CN117795075A - 使用溶质载剂家族27成员3(slc27a3)抑制剂治疗哮喘的方法 - Google Patents

使用溶质载剂家族27成员3(slc27a3)抑制剂治疗哮喘的方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中的受试者的方法，以及鉴定具有增加的发展出哮喘的风险的受试者的方法。

Description

使用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂治疗哮喘的方法
序列表的引用
本申请包括以电子方式作为文本文件提交的序列表，其命名为18923807702SEQ，创建于2022年6月25日，大小为137千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开总体涉及用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中的受试者，以及鉴定具有增加的发展出哮喘的风险的受试者的方法。
背景技术
哮喘是一种慢性肺部病症，影响着全世界数百万人。2018年，美国有近2500万人患有哮喘，其中包括大约550万儿童。全球估计有3.39亿人患有哮喘。气道炎症，包括支气管高反应性和气道重塑是哮喘(一种表型异质性慢性呼吸道疾病)的主要特征。有重要证据表明异常的支气管上皮细胞和免疫细胞活性在典型哮喘中发挥作用。
目前治疗哮喘和其他炎症性肺部疾病的方法分为两大类：用于实现和维持对持续性疾病的控制的长期控制药物，以及用于治疗急性症状和病情加重的快速缓解药物，其中大多数需要靶细胞通过口服或雾化递送被动吸收药物。虽然对许多患者有效，但越来越多的患者难以用当前的方法治疗，需要更改进的治疗策略来控制疾病。最近的支气管热成形术是将射频能量应用于严重哮喘患者的气道，该方法也在临床上使用，但会在目标部位引起炎症，并与痉挛和严重哮喘恶化相关。
溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)是整合膜蛋白基因家族的成员，并且编码参与脂质代谢的蛋白质。此蛋白质对长链和极长链脂肪酸具有酰基辅酶A连接酶活性。此基因在衍生自诱导多能干细胞的人神经干细胞中的表达增加，表明它在早期大脑发育中发挥着重要作用。此基因自然发生的突变与自闭症谱系障碍相关。
发明内容
本公开提供了治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有过敏性哮喘或处于发展出过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有非过敏性哮喘或处于发展出非过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有运动诱发的支气管收缩或处于发展出运动诱发的支气管收缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征(ACOS)或处于发展出ACOS的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有嗜酸性粒细胞性哮喘或处于发展出嗜酸性粒细胞性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有儿童哮喘或处于发展出儿童哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有职业性哮喘或处于发展出职业性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了用治疗或预防哮喘的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；并且对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的基因型；以及i)以标准剂量量向作为SLC27A3参考的受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向受试者施用SLC27A3抑制剂；ii)以同于或低于标准剂量量的量向对于SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向受试者施用SLC27A3抑制剂；或iii)以同于或低于标准剂量量的量向对于SLC27A3变体核酸分子是纯合的受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂；其中具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出哮喘的风险。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出哮喘的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子；当受试者是SLC27A3参考时，则受试者具有增加的发展出哮喘的风险；并且当受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则受试者具有降低的发展出哮喘的风险。
本公开还提供了治疗或预防哮喘的治疗剂，其用于治疗或预防具有以下各项的受试者的哮喘：编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。
本公开还提供了用于治疗或预防受试者的哮喘的SLC27A3抑制剂，所述受试者：a)对于SLC27A3基因组核酸分子、SLC27A3 mRNA分子或SLC27A3 cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；ii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或iii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有特别地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决不意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％且仍在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，根据需要，在特定实施方案中，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，关于核酸分子或多肽的术语“分离的”意指核酸分子或多肽处于不同于其天然环境的条件下，诸如远离血液和/或动物组织。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可呈高度纯化的形式，即大于95％纯或大于99％纯。当在此上下文中使用时，术语“分离的”不排除存在呈替代物理形式，例如二聚体或可替代地磷酸化或衍生化形式的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还是指其互补序列。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如例如，马、牛、猪)、伴侣动物(诸如例如，狗、猫)、实验室动物(诸如例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，所述人是在医生护理下的患者。
根据本公开观察到，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(无论这些变异在特定受试者中是纯合的还是杂合的)与降低的发展出哮喘的风险相关。据信，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子与哮喘无关。此外，通过本公开对另外的变体和基因负荷掩码之间的关联的鉴定表明SLC27A3本身(而不是与另一基因中的变体的连锁不平衡)负责哮喘的保护作用。
因此，可用SLC27A3抑制剂治疗作为SLC27A3参考或对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者，从而抑制或预防哮喘，减轻或预防其症状，和/或抑制或预防症状的发展。还据信患有哮喘的此类受试者可进一步用治疗或预防哮喘的治疗剂进行治疗。
出于本公开的目的，任何特定的受试者诸如人都可归类为具有以下三种SLC27A3基因型之一：i)SLC27A3参考；ii)对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的；或iii)对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的。当受试者不具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的拷贝时，所述受试者是SLC27A3参考。当受试者具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的单个拷贝时，所述受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的。编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的变体SLC27A3多肽的任何核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有具备部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的SLC27A3多肽的受试者对于SLC27A3是亚等位基因的。当受试者具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的两个拷贝(相同的或不同的)时，所述受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的。
对于基因分型或确定为SLC27A3参考的受试者，此类受试者具有增加的发展出哮喘，诸如过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘的风险。对于基因分型或确定为SLC27A3参考或对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者，可用SLC27A3抑制剂治疗此类受试者。
在本文所述的任何实施方案中，通过施用SLC27A3抑制剂来预防哮喘的受试者可以是处于发展出哮喘的风险中的任何受试者，包括但不限于具有过敏、呼吸道感染、哮喘遗传倾向的受试者或肥胖受试者。在一些实施方案中，任何受试者可处于发展出哮喘的风险中。在一些实施方案中，可进行施用SLC27A3抑制剂以预防已经患有哮喘的受试者中发展出另外的哮喘。
在本文所述的任何实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子可以是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的SLC27A3变体多肽的任何核酸分子(诸如例如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。在一些实施方案中，与参考SLC27A3相比，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子与对SLC27A3配体的体外反应降低相关。在一些实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是与人参考基因组序列相比导致或预测会导致SLC27A3多肽过早截短的SLC27A3变体。在一些实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是通过体外预测算法，诸如Polyphen、SIFT或类似算法预测有害的变体。在一些实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是在SLC27A3中导致或预测会导致非同义氨基酸取代的变体，并且其等位基因频率在从中选择受试者的群体中小于1/100等位基因。在一些实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是任何罕见变体(等位基因频率<0.1％；或1,000个等位基因中有1个)，或任何剪接位点、终止获得、起始丧失、终止丧失、移码或同框插入缺失，或其他移码SLC27A3变体。
在本文所述的任何实施方案中，SLC27A3预测的功能丧失多肽可以是具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何SLC27A3多肽。
在本文所述的任何实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子可包括使用SLC27A3参考基因组核酸分子的核苷酸序列(SEQ ID NO:1；ENSG00000143554.14，位于GRCh38/hg38人类基因组组装中的chr1:153,774,354-153,780,157处)作为参考序列的染色体1的位置处的变异。
编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子中的任一种或多种(即，任何组合)可用于本文所述的任何方法中以确定受试者是否具有增加的发展出哮喘的风险。特定变体的组合可形成用于统计分析SLC27A3的特定相关性和降低发展出哮喘的风险的掩码。
在本文所述的任何实施方案中，哮喘是过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘。在一些实施方案中，哮喘是过敏性哮喘。在一些实施方案中，哮喘是非过敏性哮喘。在一些实施方案中，哮喘是运动诱发的支气管收缩。在一些实施方案中，哮喘是ACOS。在一些实施方案中，哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。在一些实施方案中，哮喘是儿童哮喘。在一些实施方案中，哮喘是职业性哮喘。
过敏性哮喘的症状包括但不限于呼吸短促、胸闷、咳嗽(尤其是在夜间)和喘息。
非过敏性哮喘的症状包括但不限于呼吸短促、胸闷、咳嗽(尤其是在夜间)和喘息。
运动诱发的支气管收缩的症状包括但不限于呼吸短促、胸闷、咳嗽。
ACOS的症状包括但不限于呼吸困难、粘液过多(比平常多)、感觉疲倦、频繁咳嗽、经常呼吸短促和喘息。
嗜酸性粒细胞性哮喘的症状包括但不限于呼吸短促、胸闷、咳嗽(尤其是在夜间)、喘息、慢性鼻和鼻窦炎症以及鼻息肉。
儿童哮喘的症状包括但不限于睡眠时咳嗽、反复出现支气管炎或肺炎、因笑、哭或玩耍而咳嗽或喘息，以及呼吸大声或急促。
职业性哮喘的症状包括但不限于喘息、呼吸短促、流鼻涕、鼻塞、眼睛刺激和胸闷，所述症状在工作中接触刺激物时可能会加重。
本公开提供了治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有过敏性哮喘或处于发展出过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有非过敏性哮喘或处于发展出非过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有运动诱发的支气管收缩或处于发展出运动诱发的支气管收缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有ACOS或处于发展出ACOS的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有嗜酸性粒细胞性哮喘或处于发展出嗜酸性粒细胞性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有儿童哮喘或处于发展出儿童哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
本公开还提供了治疗患有职业性哮喘或处于发展出职业性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。
在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂包含抑制性核酸分子。抑制性核酸分子的实例包括但不限于反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)。此类抑制性核酸分子可以设计成靶向SLC27A3核酸分子的任何区域。在一些实施方案中，反义RNA、siRNA或shRNA与SLC27A3基因组核酸分子或mRNA分子内的序列杂交，并降低受试者细胞中SLC27A3多肽的表达。在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的SLC27A3多肽的表达的反义分子。在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的SLC27A3多肽的表达的siRNA。在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子或mRNA分子杂交并降低受试者的细胞中的SLC27A3多肽的表达的shRNA。
抑制性核酸分子可包括RNA、DNA、或RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，抑制性核酸分子可在包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的载体内或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(诸如例如荧光团)或间接可检测的(诸如例如半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
抑制性核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素酰化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰(诸如CH2和S)的那些糖。核苷酸糖类似物还可具有替代呋喃戊糖的糖模拟物诸如环丁基部分。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有以下的修饰的磷酸酯部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
在一些实施方案中，反义核酸分子是间隔体(gapmer)，由此在5'和3'端的前一至七个核苷酸各自具有2'-甲氧基乙基(2'-MOE)修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸各自具有2'-MOE修饰。在一些实施方案中，5'和3'端的前一至七个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，5'和3'端的前五个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个骨架键联是硫代磷酸酯键联。
在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5’端被磷酸化。在一些实施方案中，使用不能水解的5’-磷酸酯类似物，诸如5’-(E)-乙烯基膦酸酯。
在一些实施方案中，siRNA分子具有骨架修饰。在一些实施方案中，已证明连接连续核糖核苷的修饰的磷酸二酯基团会增强siRNA的稳定性和体内生物利用率。磷酸二酯键联的非酯类基团(-OH、＝O)可被硫、硼或乙酸酯替换，得到硫代磷酸酯、硼酸磷酸酯和膦酰基乙酸酯键联。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清组分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，糖被去质子化(由外切和内切核酸酶催化的反应)，由此2’-羟基可充当亲核试剂并攻击磷酸二酯键中相邻的磷。此类替代方案包括2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基和2’-氟修饰。
在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可被修饰的碱基，诸如假尿苷、5’-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷取代。
在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可缀合到siRNA的5'或3'末端，以通过允许它们与血清脂蛋白缔合来提高它们的体内生物利用率。代表性的脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，诸如棕榈酸酯和生育酚。
在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：
有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
其中：“N”是碱基；“2F”是2'-F修饰；“m”是2'-O-甲基修饰，“I”是内部碱基；并且“*”是硫代磷酸酯骨架键联。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的载体。在一些实施方案中，载体包含抑制性核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(诸如例如可将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
本公开还提供了包含抑制性核酸分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可包括缓冲盐溶液，诸如PBS、HBSS等。
在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂包含在(多个)识别序列处诱导一个或多个切口或双链断裂的核酸酶剂或与SLC27A3基因组核酸分子内的识别序列结合的DNA结合蛋白。识别序列可位于SLC27A3基因的编码区内或影响所述基因的表达的调控区内。DNA结合蛋白或核酸酶剂的识别序列可位于内含子、外显子、启动子、增强子、调节区域或任何非蛋白质编码区中。识别序列可包括或接近SLC27A3基因的起始密码子。例如，识别序列可位于距起始密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。作为另一实例，可使用两种或更多种核酸酶剂，每种核酸酶剂均靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列。作为另一实例，可使用两种核酸酶剂，一种靶向包括或接近起始密码子的核酸酶识别序列，且一种靶向包括或接近终止密码子的核酸酶识别序列，其中核酸酶剂的切割可导致两个核酸酶识别序列之间的编码区的缺失。将切口或双链断裂诱导到所需识别序列中的任何核酸酶剂均可用于本文公开的方法和组合物中。结合所需识别序列的任何DNA结合蛋白均可用于本文公开的方法和组合物中。
用于本文的合适的核酸酶剂和DNA结合蛋白包括但不限于锌指蛋白或锌指核酸酶(ZFN)对、转录激活因子样效应物(TALE)蛋白或转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)，或成簇规则散布的短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关(Cas)系统。识别序列的长度可变化，并且包括例如对于锌指蛋白或ZFN对为约30-36bp、对于每个ZFN为约15-18bp、对于TALE蛋白或TALEN为约36bp且对于CRISPR/Cas指导RNA为约20bp的识别序列。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas系统可用于修饰细胞内的SLC27A3基因组核酸分子。本文公开的方法和组合物可通过利用CRISPR复合物(包含与Cas蛋白复合的指导RNA(gRNA))而使用CRISPR-Cas系统，用于SLC27A3核酸分子的位点定向切割。
Cas蛋白通常包含至少一个可与gRNA相互作用的RNA识别或结合结构域。Cas蛋白还可包含核酸酶结构域(诸如例如DNA酶或RNA酶结构域)、DNA结合结构域、解旋酶结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域、二聚化结构域和其他结构域。合适的Cas蛋白包括例如野生型Cas9蛋白和野生型Cpf1蛋白(诸如例如FnCpf1)。Cas蛋白可具有完全切割活性以在SLC27A3基因组核酸分子中产生双链断裂，或者其可以是在SLC27A3基因组核酸分子中产生单链断裂的切口酶。Cas蛋白的另外的实例包括但不限于Cas1、Cas1B、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas5e(CasD)、Cas6、Cas6e、Cas6f、Cas7、Cas8a1、Cas8a2、Cas8b、Cas8c、Cas9(Csn1或Csx12)、Cas10、Cas10d、CasF、CasG、CasH、Csy1、Csy2、Csy3、Cse1(CasA)、Cse2(CasB)、Cse3(CasE)、Cse4(CasC)、Csc1、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmr1、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csb1、Csb2、Csb3、Csx17、Csx14、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csx1、Csx15、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和Cu1966，以及它们的同源物或修饰型式。Cas蛋白也可作为融合蛋白可操作地连接至异源多肽。例如，Cas蛋白可与切割结构域、表观遗传修饰结构域、转录激活结构域或转录抑制结构域融合。Cas蛋白可以任何形式提供。例如，Cas蛋白可以蛋白，诸如与gRNA复合的Cas蛋白的形式提供。替代地，Cas蛋白可以编码Cas蛋白的核酸分子，诸如RNA或DNA的形式提供。
在一些实施方案中SLC27A3基因组核酸分子的靶向遗传修饰可通过使细胞与Cas蛋白和一种或多种gRNA接触来产生，所述一种或多种gRNA与所述SLC27A3基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的一个或多个gRNA识别序列杂交。例如，gRNA识别序列可位于SEQID NO:1的区域内。gRNA识别序列可包括或接近SLC27A3基因组核酸分子的起始密码子或SLC27A3基因组核酸分子的终止密码子。例如，gRNA识别序列可位于距起始密码子或终止密码子约10、约20、约30、约40、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处。
SLC27A3基因组核酸分子中的靶基因组基因座内的gRNA识别序列位于原间隔序列邻近基序(PAM)序列附近，PAM序列是紧随Cas9核酸酶靶向的DNA序列之后的2-6个碱基对的DNA序列。经典PAM是序列5'-NGG-3'，其中“N”是后接两个鸟嘌呤(“G”)核碱基的任何核碱基。gRNA可将Cas9转运至基因组中的任何位置用于基因编辑，但在除了Cas9识别PAM的位点之外的任何位点都不会发生编辑。另外，5'-NGA-3'可作为人体细胞的高效非经典PAM。一般地，PAM在gRNA靶向的DNA序列下游约2-6个核苷酸处。PAM可侧接gRNA识别序列。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在3’端被PAM侧接。在一些实施方案中，gRNA识别序列可在5’端被PAM侧接。例如，Cas蛋白的切割位点可在PAM序列上游或下游约1个至约10个、约2个至约5个碱基对，或三个碱基对处。在一些实施方案中(诸如当使用来自酿脓链球菌(S.pyogenes)的Cas9或密切相关的Cas9时)，非互补链的PAM序列可为5'-NGG-3'，其中N是任何DNA核苷酸并且紧邻靶DNA的非互补链的gRNA识别序列的3'。因而，互补链的PAM序列将是5'-CCN-3'，其中N是任何DNA核苷酸并紧邻靶DNA的互补链的gRNA识别序列的5'。
gRNA是与Cas蛋白结合并将Cas蛋白靶向SLC27A3基因组核酸分子内的特定位置的RNA分子。示例性gRNA是有效引导Cas酶结合或切割SLC27A3基因组核酸分子的gRNA，其中gRNA包含与SLC27A3基因组核酸分子内的gRNA识别序列杂交的DNA靶向片段。示例性gRNA包含与SLC27A3基因组核酸分子内存在的gRNA识别序列杂交的DNA靶向片段，所述gRNA识别序列包括或接近起始密码子或终止密码子。例如，可选择gRNA以使其与位于距起始密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处或位于距终止密码子约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约200、约300、约400、约500或约1,000个核苷酸处的gRNA识别序列杂交。合适的gRNA可包含约17至约25个核苷酸、约17至约23个核苷酸、约18至约22个核苷酸或约19至约21个核苷酸。在一些实施方案中，gRNA可包含20个核苷酸。
位于人SLC27A3参考基因内的合适gRNA识别序列的实例在表1中作为SEQ ID NO:39-58列出。
表1：SLC27A3基因附近的指导RNA识别序列
链 gRNA识别序列 SEQ ID NO:
+ ATCAACTACACAGGACAGCG 39
+ GAGACATATGGACTGACAGA 40
+ GACGGTGTTCCAGTACATTG 41
- CCAGCAGGGAACCGGACATG 42
- GCAAATCGCTAATTCCAGCA 43
- AGTCCCAGCCTAGCGCACGT 44
+ CCTTTCTCATTCACGGCTCG 45
- CGTGTCTGTTATGCTCTGGG 46
+ CCATCAACTACACAGGACAG 47
+ TGGACTGACAGAGGGCAACG 48
+ GGAGACATATGGACTGACAG 49
- AATCGCTAATTCCAGCAGGG 50
- CTGTCCTGTGTAGTTGATGG 51
+ GCGGCGCGGAGTTTGCCGGA 52
+ CCGACCCGGAAGGTCCCGAG 53
+ CAGGGCTTCTATCAGCTGTG 54
- GTGAATGAGAAAGGTGTGCG 55
- GGACATGTGGTAGAGTGGGA 56
- TGGGCACAAAGGCAGTGCGC 57
- GACTGATCCGAGCAGCCTTG 58
Cas蛋白和gRNA形成复合物，并且Cas蛋白切割靶SLC27A3基因组核酸分子。Cas蛋白可在gRNA的DNA靶向区段将与之结合的靶SLC27A3基因组核酸分子中存在的核酸序列内或外的位点处切割核酸分子。例如，CRISPR复合物(包含与gRNA识别序列杂交并与Cas蛋白复合的gRNA)的形成可导致在gRNA的DNA靶向区段将结合的SLC27A3基因组核酸分子中存在的核酸序列中或附近(诸如例如来自所述核酸序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、50个或更多个碱基对内)的一条或两条链的切割。
此类方法可产生例如SLC27A3基因组核酸分子，其中SEQ ID NO:1的区域被破坏，起始密码子被破坏，终止密码子被破坏，或者编码序列被破坏或缺失。任选地，细胞可进一步与一种或多种另外的gRNA接触，所述另外的gRNA与SLC27A3基因组核酸分子中靶基因组基因座内另外的gRNA识别序列杂交。通过使所述细胞与一种或多种另外的gRNA(诸如例如与第二gRNA识别序列杂交的第二gRNA)接触，由Cas蛋白切割可产生两个或更多个双链断裂或者两个或更多个单链断裂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防的方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子。如本公开通篇所用，“编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的SLC27A3多肽的任何SLC27A3核酸分子(诸如例如，基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。
本公开还提供了用治疗或预防哮喘的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子：从所述受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的基因型。在一些实施方案中，所述方法还包括以标准剂量量向作为SLC27A3参考的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括以同于或低于标准剂量量的量向对于所述SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向所述受试者施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括以同于或低于标准剂量量的量向对于所述SLC27A3变体核酸分子是纯合的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂。具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的基因型的存在指示受试者具有降低的发展出哮喘的风险。在一些实施方案中，受试者是SLC27A3参考。在一些实施方案中，受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的。
对于基因分型或确定为SLC27A3参考或对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者，可向此类受试者施用SLC27A3抑制剂，如本文所述。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者是SLC27A3参考时，以标准剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防方法还包括检测来自受试者的生物样品中SLC27A3预测的功能丧失多肽的存在或不存在。在一些实施方案中，当受试者不具有SLC27A3预测的功能丧失多肽时，还以标准剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者具有SLC27A3预测的功能丧失多肽时，还以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。
本公开还提供了用治疗或预防哮喘的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中。在一些实施方案中，所述方法包括通过以下方式确定受试者是否具有SLC27A3预测的功能丧失多肽：从受试者获得或已经获得生物样品，并且对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有SLC27A3预测的功能丧失多肽。当受试者不具有SLC27A3预测的功能丧失多肽时，以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向受试者施用SLC27A3抑制剂。当受试者具有SLC27A3预测的功能丧失多肽时，以同于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向受试者施用SLC27A3抑制剂。SLC27A3预测的功能丧失多肽的存在指示受试者具有降低的发展出哮喘的风险。在一些实施方案中，受试者具有SLC27A3预测的功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有SLC27A3预测的功能丧失多肽。
检测来自受试者的生物样品中存在或不存在SLC27A3预测的功能丧失多肽和/或确定受试者是否具有SLC27A3预测的功能丧失多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂是小分子。在一些实施方案中，SLC27A3抑制剂是抗SLC27A3抗体。
治疗或预防哮喘的治疗剂的实例包括但不限于吸入类固醇(诸如莫米松、环索奈德、氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、倍氯米松和曲安西龙(triamcinolone))；组合药物(诸如氟替卡松(fluticasome)和沙美特罗(salmeterol)、莫米松(mometasone)和福莫特罗(formoterol)、布地奈德(budesonide)和福莫特罗、以及糠酸氟替卡松和维兰特罗(vilanterol)组合)；抗胆碱能维持药物(诸如阿地铵、格隆铵、异丙托铵、噻托铵和芜地铵)；白三烯调节剂(诸如扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast))和齐留通(zileuton))；和生物免疫调节剂(诸如美泊利珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)和杜匹鲁单抗(dupilumab))。
在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂是吸入类固醇。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂是组合药物。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂是抗胆碱能维持药物。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂是白三烯调节剂。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂是生物免疫调节剂。
在一些实施方案中，吸入类固醇是莫米松。在一些实施方案中，吸入类固醇是环索奈德。在一些实施方案中，吸入类固醇是氟替卡松。在一些实施方案中，吸入类固醇是布地奈德。在一些实施方案中，吸入类固醇是氟尼缩松。在一些实施方案中，吸入类固醇是倍氯米松。在一些实施方案中，吸入类固醇是曲安西龙。在一些实施方案中，组合药物是氟替卡松和沙美特罗。在一些实施方案中，组合药物是莫米松和福莫特罗。在一些实施方案中，组合药物是布地奈德和福莫特罗。在一些实施方案中，组合药物是糠酸氟替卡松和维兰特罗。在一些实施方案中，抗胆碱能维持药物是阿地铵。在一些实施方案中，抗胆碱能维持药物是格隆铵。在一些实施方案中，抗胆碱能维持药物是异丙托铵。在一些实施方案中，抗胆碱能维持药物是噻托铵。在一些实施方案中，抗胆碱能维持药物是芜地铵。在一些实施方案中，白三烯调节剂是扎鲁司特。在一些实施方案中，白三烯调节剂是孟鲁司特。在一些实施方案中，白三烯调节剂是齐留通。在一些实施方案中，生物免疫调节剂是美泊利珠单抗。在一些实施方案中，生物免疫调节剂是瑞利珠单抗。在一些实施方案中，生物免疫调节剂是贝那利珠单抗。在一些实施方案中，生物免疫调节剂是奥马珠单抗。在一些实施方案中，生物免疫调节剂是杜匹鲁单抗。
在一些实施方案中，与作为SLC27A3参考的受试者(其可接受标准剂量量)相比，对于对编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者，治疗或预防哮喘的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，低于标准剂量量)。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与作为SLC27A3参考的受试者相比，可以较低频率向对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者进行施用。
在一些实施方案中，与对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者相比，对于对编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的受试者，治疗或预防哮喘的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％。在一些实施方案中，治疗或预防哮喘的治疗剂的剂量可减少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。另外，与对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者相比，在对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的受试者中，治疗或预防哮喘的治疗剂的剂量可以较低频率施用。
治疗或预防哮喘的治疗剂和/或SLC27A3抑制剂的施用可例如在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月后重复。重复施用可按相同的剂量或按不同的剂量。施用可重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受较长时间段的治疗，诸如例如6个月、1年或更长时间。
治疗或预防哮喘的治疗剂和/或SLC27A3抑制剂的施用可通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即单次施用的剂量)提供。药物组合物可使用一种或多种生理上和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制。制剂取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或助剂与制剂的其他成分相容，且对其接受者基本上无害。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，在施用所述剂或包含所述剂的组合物后，治疗效果包括以下中的一种或多种：哮喘的降低/减轻，哮喘的严重程度的降低/减轻(诸如例如减轻或抑制哮喘的发展)，症状和哮喘相关效应的降低/减轻，延迟症状和哮喘相关效应的发作，减轻哮喘相关效应的症状的严重程度，减少症状和哮喘相关效应的数目，减少症状和哮喘相关效应的潜伏期，症状和哮喘相关效应的改善，减少继发性症状，减少继发性感染，预防哮喘复发，降低复发发作的次数或频率，增加症状发作间隔的潜伏期，增加持续进展的时间，加速恢复，或增加替代治疗剂的功效或降低对替代治疗剂的抗性，和/或增加受影响宿主动物的存活时间。预防效果可包括在治疗方案的施用后完全或部分避免/抑制或延迟哮喘发展/进展(诸如例如完全或部分避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。哮喘的治疗涵盖治疗已经被诊断为患有处于任何临床阶段或表现的任何形式的哮喘的受试者，延迟哮喘的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，和/或预防和/或减轻哮喘的严重程度。
本公开还提供了鉴定具有增加的发展出哮喘的风险的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)。当受试者缺乏编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为SLC27A3参考)时，则受试者具有增加的发展出哮喘的风险。当受试者具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(即，受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的或纯合的)时，则受试者具有降低的发展出哮喘的风险。
与不具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的拷贝相比，具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的单个拷贝更能保护受试者免于发展出哮喘。无意受限于任何特定的理论或作用机制，据信编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的单个拷贝(即，对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的)保护受试者免于发展出哮喘，并且还据信具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的两个拷贝(即，对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的)相对于具有单个拷贝的受试者可更能保护受试者免于发展出哮喘。因此，在一些实施方案中，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的单个拷贝可能不具完全保护性，而是可能部分或不完全地保护受试者免于发展出哮喘。虽然不希望受任何特定理论约束，但可能存在涉及哮喘的发展的其他因子或分子，其仍存在于具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子的单个拷贝的受试者中，因此导致对哮喘的发展的保护不太完全。
在来自受试者的生物样品中确定受试者是否具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子和/或确定受试者是否具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可原位进行。在一些实施方案中，这些方法可在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为具有增加的发展出哮喘的风险时，如本文所述向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或SLC27A3抑制剂。例如，当受试者是SLC27A3参考，并因此具有增加的发展出哮喘的风险时，向受试者施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂，并且还施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，受试者是SLC27A3参考。在一些实施方案中，受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的。在一些实施方案中，受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是纯合的。
在一些实施方案中，本文所述的任何方法还可包括确定受试者具有与发展出哮喘的风险降低相关的编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子和/或SLC27A3预测的功能丧失变体多肽的总负荷。总负荷是SLC27A3基因中所有变体的总和，其可在与哮喘的关联分析中进行。在一些实施方案中，受试者对于与发展出哮喘的风险降低相关的编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的一个或多个SLC27A3变体核酸分子是纯合的。在一些实施方案中，受试者对于与发展出哮喘的风险降低相关的编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的一个或多个SLC27A3变体核酸分子是杂合的。关联分析的结果表明，编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子与发展出哮喘的风险降低相关。当受试者具有较小总负荷时，受试者发展出哮喘的风险较高，并且以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或SLC27A3抑制剂。当受试者具有较大的总负荷时，受试者发展出哮喘的风险较低，并且以同于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或预防哮喘的治疗剂。总负荷越大，发展出哮喘的风险就越低。
可用于总负荷分析的SLC27A3变体包括以下任一项或多项或任意组合：
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在一些实施方案中，受试者具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的任何一个或多个SLC27A3变体核酸分子的总负荷代表多个编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的任何SLC27A3变体核酸分子的加权和。在一些实施方案中，使用存在于SLC27A3基因中或其周围(至多10Mb)的至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约10、至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约100、至少约120、至少约150、至少约200、至少约250、至少约300，至少约400、至少约500、至少约1,000、至少约10,000、至少约100,000或至少约或大于1,000,000种遗传变体计算总负荷，其中遗传负荷是等位基因的数量乘以与哮喘的关联估计或每个等位基因的相关结果(例如加权多基因负荷分数)。这可包括靠近SLC27A3基因(基因周围至多10Mb)的任何遗传变体，无论其基因组注释如何，所述变体在遗传关联分析中显示出与哮喘相关性状的非零关联。在一些实施方案中，当受试者具有高于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有降低的发展出哮喘的风险。在一些实施方案中，当受试者具有低于所需阈值分数的总负荷时，受试者具有增加的发展出哮喘的风险。
在一些实施方案中，总负荷可分为五分位数，例如最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中总负荷的最高五分位数对应于最低风险组，且总负荷的最低五分位数对应于最高风险组。在一些实施方案中，具有较大总负荷的受试者包括最高加权总负荷，包括但不限于受试者群体的总负荷的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％。在一些实施方案中，遗传变体包括在相关性p值范围的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％中的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，每个鉴定的遗传变体包括与哮喘相关的遗传变体，其p值不大于约10-2、约10-3、约10-4、约10-5、约10-6、约10-7、约10-8、约10-9、约10-10、约10-11、约10-12、约10-13、约10-14或约10-15。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括p值小于5×10-8的与哮喘相关的遗传变体。在一些实施方案中，鉴定的遗传变体包括与高风险受试者的哮喘相关的遗传变体，与参考群体的剩余部分相比具有以下比值比(OR)：对于分布的前20％为约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、或约2.25或更大；或约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大、约2.5或更大、或约2.75或更大。在一些实施方案中，比值比(OR)的范围可为约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、约2.0至约2.5、约2.5至约3.0、约3.0至约3.5、约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.0至约5.5、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5、约6.5至约7.0、或大于7.0。在一些实施方案中，高风险受试者包括具有参考群体中的最低十分位数、五分位数或三分位数的总负荷的受试者。总负荷的阈值是根据预期实际应用的性质以及会被认为对所述实际应用有意义的风险差异来确定的。
在一些实施方案中，当受试者被鉴定为具有增加的发展出哮喘的风险时，如本文所述进一步向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或SLC27A3抑制剂。例如，当受试者是SLC27A3参考，并因此具有增加的发展出哮喘的风险时，向受试者施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，还向此类受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的时，以同于或低于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂，并且还施用SLC27A3抑制剂。在一些实施方案中，受试者是SLC27A3参考。在一些实施方案中，受试者对于编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的。此外，当受试者因具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子而具有较低的总负荷，并因此具有增加的发展出哮喘的风险时，向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者因具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子而具有较低的总负荷时，以同于或高于向因具有编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子而具有较大的总负荷的受试者施用的标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或预防哮喘的治疗剂。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(即，基因组核酸分子、mRNA分子、或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性诸如单核苷酸多态性而变化。本文提供的SLC27A3变体基因组核酸分子、SLC27A3变体mRNA分子和SLC27A3变体cDNA分子的序列仅为示例性序列。SLC27A3变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子的其他序列也是可能的。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。生物样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的生物样品可基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子时，可采用被设计用于分离基因组DNA或使生物样品富集所述基因组DNA的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何SLC27A3变体mRNA分子的水平时，可使用不同的技术富集生物样品的mRNA分子。可使用各种方法来检测mRNA分子的存在或水平或特定变体基因组DNA位点的存在。
在一些实施方案中，检测受试者中编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行序列分析以确定生物样品中的SLC27A3基因组核酸分子、和/或生物样品中的SLC27A3 mRNA分子、和/或由生物样品中的mRNA分子产生的SLC27A3 cDNA分子是否包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子(诸如例如基因组核酸分子、mRNA分子和/或由受试者中的mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定的核苷酸序列。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括，例如，从受试者获得包含SLC27A3基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果是mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括，例如确定特定SLC27A3核酸分子的这些位置的身份。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的SLC27A3基因组核酸分子、SLC27A3 mRNA分子或SLC27A3 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序的部分包含导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的一种或多种变异。
在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析SLC27A3基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析SLC27A3 mRNA。在一些实施方案中，仅分析获自SLC27A3mRNA的SLC27A3 cDNA。
改变特异性聚合酶链反应技术可用于检测核酸序列中的突变，诸如SNP。可使用改变特异性引物是因为当与模板存在失配时，DNA聚合酶将不延伸。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA，并且在扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，所述测定包括使生物样品与引物或探针，诸如改变特异性引物或改变特异性探针接触，所述引物或探针在严格条件下与SLC27A3变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列特异性杂交，而不是与对应的SLC27A3参考序列特异性杂交，以及确定是否发生杂交。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)扩增编码SLC27A3多肽的核酸分子的至少一部分；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)使标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触；以及d)检测可检测标记。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括诸如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，所述方法利用核苷酸长度足以与靶核苷酸序列结合并特异性地检测和/或鉴定包含SLC27A3变体基因组核酸分子、变体mRNA分子或变体cDNA分子的多核苷酸的探针和引物。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以实现此结果。核苷酸长度可为足以用于所选择的检测方法(包括本文描述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
核酸测序技术的说明性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其他非靶序列的杂交大诸如至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多倍(相对于背景)，包括大超过10倍(相对于背景)。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少2倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少3倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少4倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大超过10倍(相对于背景)。严格条件是序列依赖性的且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件(例如6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，在约45℃下，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的或可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其他盐)，并且温度对于短探针(诸如例如10至50个核苷酸)是至少约30℃，且对于较长探针(诸如例如大于50个核苷酸)是至少约60℃。还可通过添加去稳定剂诸如甲酰胺来实现严格条件。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常为约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将是至少足以达到平衡的时间长度。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约18个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个或约18个至约22个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸至至少约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，此类分离的核酸分子在严格条件下与SLC27A3变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)杂交。此类核酸分子可用作例如本文描述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其各自在本文其他各处更详细地描述，并且可用于本文所述的任何方法中。
在一些实施方案中，分离的核酸分子与同SLC27A3变体基因组核酸分子、SLC27A3变体mRNA分子和/或SLC27A3变体cDNA分子具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性的核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或由其组成。
在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针和改变特异性引物包含RNA。
在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的任何核酸分子或其互补序列特异性杂交的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述探针和引物在严格条件下与本文公开的任何核酸分子特异性地杂交。
在一些实施方案中，引物(包括改变特异性引物)可用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，可修饰引物，包括改变特异性引物。特别地，引物可包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。可在所述过程的几个步骤中使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用生物素酰化的引物，并且在珠粒装载步骤和检测步骤中使用荧光标记的引物。通常使用双端测序(paired-end)标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度为约135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚物寡核苷酸。衔接子可含有用于将DNA文库固定到链霉亲和素包被的珠粒上的5'-生物素标签。
本文所述的探针和引物可用于检测本文所公开的SLC27A3变体错义基因组核酸分子、SLC27A3变体mRNA分子和/或SLC27A3变体cDNA分子中的任一种内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增SLC27A3变体基因组核酸分子、SLC27A3变体mRNA分子或SLC27A3变体cDNA分子，或其片段。
在本公开的上下文中，“特异性杂交”意指探针或引物(诸如例如，改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码SLC27A3参考基因组核酸分子、SLC27A3参考mRNA分子和/或SLC27A3参考cDNA分子的核酸序列杂交。
在一些实施方案中，探针(诸如例如，改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基底的支持物。固体支持物是分子(诸如本文公开的探针中的任一种)可与其结合的固态基底或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测物。阵列检测物是多种不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基底的一种形式是微量滴定皿，诸如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
SLC27A3参考基因组核酸分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:1中(ENSG00000143554.14包含GRCh38/hg38人类基因组组装中的chr1:153,774,354-153,780,157)。
SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:2中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:3中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:4中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:5中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:6中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:7中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:8中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:9中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:10中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:11中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:12中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:13中。另一种SLC27A3参考mRNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:14中。
SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:15中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:16中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:17中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:18中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:19中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:20中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:21中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ IDNO:22中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:23中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:24中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:25中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:26中。另一种SLC27A3参考cDNA分子的核苷酸序列列示于SEQ ID NO:27中。
SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:28中，并且长度为811个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:29中，并且长度为683个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:30中，并且长度为648个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:31中，并且长度为640个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:32中，并且长度为730个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:33中，并且长度为288个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:34中，并且长度为700个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:35中，并且长度为399个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:36中，并且长度为152个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:37中，并且长度为144个氨基酸。另一种SLC27A3参考多肽的氨基酸序列列示于SEQ ID NO:38中，并且长度为229个氨基酸。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直系同源物。应理解，群体内的基因序列可由于多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。
本文还提供了可与所公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部指导序列。功能性多核苷酸可充当靶分子所具有的特定活性的影响剂、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可具有独立于任何其他分子的全新活性。
本文公开的分离的核酸分子可包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。所述分离的核酸分子还可连接或融合至异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记。例如，本文所公开的分离的核酸分子可在载体中或作为包含分离的核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。分离的核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(诸如例如荧光团)或间接可检测的(诸如例如半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可指“标签”或半抗原，其可选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(诸如例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来促进纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。
分离的核酸分子或其互补序列也可存在于宿主细胞内。在一些实施方案中，宿主细胞可包含载体，所述载体包含本文所述的任何核酸分子或其互补序列。在一些实施方案中，核酸分子可操作地连接至在宿主细胞中具有活性的启动子。在一些实施方案中，启动子是外源启动子。在一些实施方案中，启动子是诱导型启动子。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是酵母细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是昆虫细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。
所公开的核酸分子可包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团的核苷酸，或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素酰化的、胺化的、脱氨基的、烷基化的、苄化的和荧光团标记的核苷酸。
本文公开的核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如例如假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
核苷酸类似物还可包括对糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于在2’位置处的以下修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1-10烷基或C2-10烯基和C2-10炔基。示例性的2’糖修饰还包括但不限于-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)n-ONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m独立地为1至约10。2’位置处的其他修饰包括但不限于C1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰(诸如CH2和S)的那些糖。核苷酸糖类似物还可具有替代呋喃戊糖的糖模拟物诸如环丁基部分。
核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸酯部分包括但不限于可被修饰以使得两个核苷酸之间的键联含有以下的修饰的磷酸酯部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可通过3’-5’键联或2’-5’键联，并且所述键联可含有反转的极性，诸如3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。
本公开还提供包含本文公开的核酸分子中的任一者或多者的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的任何一种或多种核酸分子和异源核酸。所述载体可为能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(诸如例如可将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。
用于哺乳动物宿主细胞表达的所需调控序列可包括例如引导哺乳动物细胞中的高水平多肽表达的病毒元件，例如衍生自逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(诸如例如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(诸如例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(诸如例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤病毒和哺乳动物强启动子(诸如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。在细菌细胞或真菌细胞(诸如例如酵母细胞)中表达多肽的方法也是众所周知的。启动子可为例如组成型活性启动子、条件启动子、诱导型启动子、时间受限型启动子(诸如例如发育调控型启动子)或空间受限型启动子(诸如例如细胞特异性或组织特异性启动子)。
核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定伸长段之间的同一性百分比(或互补性百分比)可使用BLAST程序(基本局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人,J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包,用于Unix的版本8,GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用默认设置(其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489))来常规确定。在本文中，如果对序列同一性百分比进行参考，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。
如本文所用，当在对特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的语境中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列进行比较时对指定参考序列的编号(诸如例如SEQ ID NO:1)。换句话说，特定聚合物的残基(诸如例如核苷酸或氨基酸)编号或残基(诸如例如核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而不是通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，特定核苷酸序列可通过引入缺口以优化两个序列之间的残基匹配来与参考序列比对。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号是相对于其所比对的参考序列来进行的。
所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。所述核苷酸序列遵循从序列的5’端开始且前进(即在每一行中从左到右)至3’端的标准惯例。仅示出了每一个核苷酸序列的一条链，但应理解的是，互补链是通过对所展示链的任何参考而被包括在内的。氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始且前进(即在每一行中从左到右)至羧基末端的标准惯例。
本公开还提供了治疗或预防哮喘的治疗剂，其用于治疗或预防具有以下各项的受试者的哮喘：编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。本文所述的治疗或预防哮喘的任何治疗剂均可用于这些方法中。哮喘可以是过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘。
本公开还提供了治疗或预防哮喘的治疗剂的用途，所述治疗剂用于制备用于治疗或预防具有以下各项的受试者的哮喘的药物：编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。本文所述的治疗或预防哮喘的任何治疗剂均可用于这些方法中。哮喘可以是过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘。
本公开还提供了用于治疗或预防受试者的哮喘的SLC27A3抑制剂，所述受试者：a)对于SLC27A3基因组核酸分子、SLC27A3 mRNA分子或SLC27A3 cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；ii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或iii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。本文所述的任何SLC27A3抑制剂均可用于这些方法中。哮喘可以是过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘。
本公开还提供了SLC27A3抑制剂在制备用于治疗或预防受试者的哮喘的药物中的用途，所述受试者：a)对于SLC27A3基因组核酸分子、SLC27A3 mRNA分子或SLC27A3 cDNA分子是参考；或b)对于以下各项是杂合的：i)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；ii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或iii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。本文所述的任何SLC27A3抑制剂均可用于这些方法中。哮喘可以是过敏性哮喘、非过敏性哮喘、运动诱发的支气管收缩、ACOS、嗜酸性粒细胞性哮喘、儿童哮喘和/或职业性哮喘。
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提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的且不意图限制任何权利要求的范围。已经努力确保关于数字(诸如例如量、温度等)的准确性，但可考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：SLC27A3中罕见的pLOF和有害变体的负荷与较低的儿童哮喘风险相关
如前所述，对454,787名UKB研究参与者的外显子组进行了测序，95.8％的目标碱基覆盖深度为20倍或更大(Szustakowski,Advancing Human Genetics Research andDrug Discovery through Exome Sequencing of the UK Biobank.bioRxiv,2021；和VanHout等人,Nature,2020)。在18,659个基因的编码区的3900万个碱基对中发现了1200万个变体(数据未示出)，这是TOPMed3和gnomAD4组合数据集中包含的编码变异(950万个变体)的约1.3倍，并且是UKB研究中通过插补得出的编码变异(160万变体)的约8倍。在已鉴定的变体中，有3,375,252个(每个个体中位数为10,260个)同义变体、7,689,495个(每个个体9,284个)错义变体和889,957个(每个个体212个)推定功能丧失(pLOF)变体(数据未示出)，其中约一半是在此数据集中仅观察到一次(单例变体；数据未示出)。
在较低的儿童哮喘风险与SLC27A3中的罕见pLOF和有害变体的负荷之间发现了一种新的关联(3,787名携带者；OR＝0.65，95％ CI 0.55至0.76，P＝8.2x10-8)。SLC27A3编码一种酰基辅酶A合成酶，其可激活长链脂肪酸，在动脉、脂肪和肺组织中表达最高，并且在肺癌中表达上调。以下额外观察结果支持了与哮喘的关联。首先，罕见pLOF和有害变体的负荷也与较低的血液嗜酸性粒细胞计数相关(5,227名携带者；效应＝-0.045SD单位，95％ CI-0.070至-0.020，P＝4.4x10-4)，所述血液嗜酸性粒细胞是一种在过敏性哮喘中具有关键效应功能的细胞类型。其次，GHS队列与哮喘(1,354名携带者；OR＝0.87，95％ CI 0.754至1.006，P＝0.060)和嗜酸性粒细胞计数(1,755名携带者；效应＝-0.052SD单位，95％ CI-0.096至-0.008，P＝0.021)均存在一致的保护性关联。这些结果表明，SLC27A3具有功能丧失变体，与保护免于哮喘和较高的哮喘风险相关。
除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也意图落在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均通过引用以其整体且出于所有目的并入本文中。
序列表
<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
M·A·R·费雷拉(Ferreira, Manuel Allen Revez)
J·巴克曼(Backman, Josh)
A·李(Li, Alexander)
G·阿贝卡西斯(Abecasis, Goncalo)
J·霍罗威茨(Horowitz, Julie)
K·西米诺维奇(Siminovitch, Katherine)
A·巴拉斯(Baras, Aris)
<120> 使用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂治疗哮喘的方法
<130> 189238.07702 (3535) (11025WO01)
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5804
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 1
aaaaggtctg tcatcctcca gttgaagtct gtgtgcctac caagaatggc cggaggactc 60
gctgcttgac gggagggatg ctccagcttg gtctccaggg acaactgtac ctggagataa 120
agtctggata ccagggaggg acagagatgc tcttccttcc acagtgtggc cacttgctgg 180
gccatgtgaa ccagcagagg agagttcctt ggctatgctg ttgttccccc gctgtccagg 240
gagaatggag gtggactgag gagtgaagtt tgggcgaact gcacagagct gctcctcttc 300
accccgaaaa tttgtctttt tacagaatcc aggttctccc ctccctcatc actgctgttg 360
cttcctttga aagtctaaac cactggaggc ttctttttcc ttcctctctc cttccccagt 420
ttcctctgtc ccaattaaaa ccaggatgga gagcatttgc tggctggccc caattattgt 480
acccttgccc aaagggaggg gcctctgtcg tgacccctca gaaatctggc agtctgggtt 540
tccacctttc ccctatttaa ctctcagccc ccacccatcc cctggggttg cggctggcag 600
gccgggactt gcagaaccaa atgggccagg ggccaagttc attcttttgg gagagagcaa 660
tggtaccttc ccttaacggg aaaacgagaa atattgaggg gaagatggac tgcgatccaa 720
acgccctggc tctcaggcct ggactctagg gcttagccag atgcctaaac cgcccaagcc 780
gagaaacaac ttagaagaca gacataaccc tgggattcag ggaaggcgcg agcaccgccc 840
aggacctggt agggtgcgag ccgcgagcag tccgggaggg agcgcgccta gggcggagcg 900
taggctgtgg ggggagggct gggagtccgg ggccgcccca cacccgcact cctcccgggt 960
ttctgctctc cgcccgtgtg gagtggtggg ggcctgggtg ggaatgggcg tgtgccagcg 1020
cacgcgcgct ccctggaagg agaagtctca gctagaacga gcggccctag gttttcggaa 1080
gggaggatca gggatgtttg cgagcggctg gaaccagacg gtgccgatag aggaagcggg 1140
ctccatggct gccctcctgc tgctgcccct gctgctgttg ctaccgctgc tgctgctgaa 1200
gctacacctc tggccgcagt tgcgctggct tccggcggac ttggcctttg cggtgcgagc 1260
tctgtgctgc aaaagggctc ttcgagctcg cgccctggcc gcggctgccg ccgacccgga 1320
aggtcccgag gggggctgca gcctggcctg gcgcctcgcg gaactggccc agcagcgcgc 1380
cgcgcacacc tttctcattc acggctcgcg gcgctttagc tactcagagg cggagcgcga 1440
gagtaacagg gctgcacgcg ccttcctacg tgcgctaggc tgggactggg gacccgacgg 1500
cggcgacagc ggcgagggga gcgctggaga aggcgagcgg gcagcgccgg gagccggaga 1560
tgcagcggcc ggaagcggcg cggagtttgc cggaggggac ggtgccgcca gaggtggagg 1620
agccgccgcc cctctgtcac ctggagcaac tgtggcgctg ctcctccccg ctggcccaga 1680
gtttctgtgg ctctggttcg ggctggccaa ggccggcctg cgcactgcct ttgtgcccac 1740
cgccctgcgc cggggccccc tgctgcactg cctccgcagc tgcggcgcgc gcgcgctggt 1800
gctggcgcca ggtaaggctg gagctccgaa ctgactaagg cggggccagc cacagaaggg 1860
ggcgtgtcgg agaccacaga aaggcttggt ctcatccctg ggcctgggaa gaagccgact 1920
atcccttggg gttcgaaagt gggtggagat aggagtctcc gggtttgaga agggatgagg 1980
ctgaatcttt ggtgccccaa ggatccccaa ggagtcgagt tccaggcctc agacccaaga 2040
tggaatgtcc atacccttca ccctcatcca agagcagtgt gggctgggat agggagggga 2100
catgggtcat aggctcttct aggtagagcc agggccccgg cgttgtgctt tcccaccctt 2160
ctagagtttc tggagtccct ggagccggac ctgcccgccc tgagagccat ggggctccac 2220
ctgtgggctg caggcccagg aacccaccct gctggaatta gcgatttgct ggctgaagtg 2280
tccgctgaag tggatgggcc agtgccagga tacctctctt ccccccagag cataacagac 2340
acgtgcctgt acatcttcac ctctggcacc acgggtgagg gccgggcacc atacttagct 2400
ccccgaaacc aaggcagagg aaggcagggg tctgctccca gaccactcct tcaaagcccc 2460
cagagaggat gctgatttca ttggcacatc ctttttctcc ccatcatttc actccccagt 2520
ctcctcacct cctactcatt tctccacctc ccccagacca cccatatttc caggacagcc 2580
tggtctcggt cctcagcttc tgtcctgcct ccgcctcttt ctgtgggaaa cccagcgggg 2640
gtgcaaacag ataggtagag cttggagttt gcccttcccc tgatcgtccc ataactgcca 2700
ccccacaggc ctccccaagg ctgctcggat cagtcatctg aagatcctgc aatgccaggg 2760
cttctatcag ctgtgtggtg tccaccagga agatgtgatc tacctcgccc tcccactcta 2820
ccacatgtcc ggttccctgc tgggcatcgt gggctgcatg ggcattggtc agtctcccca 2880
accccacctt cattaattca tccagtagac atttattaag cacgtactat ggtgtgagtc 2940
ctccagggta gataatctag aggacggatg gggcagagcc ctactcacca ggagctctgt 3000
acaatagggc aatgtcacct gcctagacct acagactgag gaacggtgag gggggccata 3060
cagccacata actccaggct gcagggtcaa aggcagggaa ggactgtgtc agtccaggaa 3120
caggcaagta agagaagagg gagagagaga caaggaagtg agagtgtgga ggatgagatc 3180
tttggggctg ggaagtaggg aaagggcatt cacctcttct aaggctgggg acaggggccg 3240
ggggagggga aagagggcca gcacggcttc ctgacggtgt gactcccaca gtgggccctt 3300
cccagggaaa gactacagtg atggctgggg tctggaaaga ggggcttggg ctccccactc 3360
tgctcctaat cttacctccc ttcttccccc ctgcccactt ctggcagggg ccacagtggt 3420
gctgaaatcc aagttctcgg ctggtcagtt ctgggaagat tgccagcagc acagggtgac 3480
ggtgttccag tacattgggg agctgtgccg ataccttgtc aaccagcccc cggtgcgtgg 3540
gcacagatcc tgggcagagc tgctgacaca gggctagctc acggggagca ggacagttga 3600
caggagacag ggagttggag ggagaagcag caagaagaaa atggcagtgt aagataagga 3660
gccagagatg gcctaggcca tctgatgctt acggcctctg aaggaggtca cagtaggagg 3720
gggttctggg gaatggggaa caggaattca cttccgggag cgggcatctt gatgctgaag 3780
ctccggcccc tctcccactc atctcagagc aaggcagaac gtggccataa ggtccggctg 3840
gcagtgggca gcgggctgcg cccagatacc tgggagcgtt ttgtgcggcg cttcgggccc 3900
ctgcaggtgc tggagacata tggactgaca gagggcaacg tggccaccat caactacaca 3960
ggacagcggg gcgctgtggg gcgtgcttcc tggctttaca aggtgagggg cagagaggaa 4020
actgaaaacc cgtggaacag cagagggctg gcaggagagg gggctcatgt gactgcaatg 4080
atccagtacc caggtctccc tttccccagc atatcttccc cttctccttg attcgctatg 4140
atgtcaccac aggagagcca attcgggacc cccaggggca ctgtatggcc acatctccag 4200
gttggtggtg ttctggtggg gtgggcgggg tgctgaagct ggcacaggag gactggaatt 4260
ggagactggg gtggatgggg gcagaaggct ctgggaaagg tgacaccact cctgaccctg 4320
gtgactctgc caggtgagcc agggctgctg gtggccccgg taagccagca gtccccattc 4380
ctgggctatg ctggcgggcc agagctggcc caggggaagt tgctaaagga tgtcttccgg 4440
cctggggatg ttttcttcaa cactggggac ctgctggtct gcgatgacca aggttttctc 4500
cgcttccatg atcgtactgg agacaccttc aggtatctgt ccataactgg tttttcatcc 4560
tggacatctg atctctgtga tccaaagctt ctgaacctca actctctaat ctgccacctc 4620
aacctgggtc ctaagctaat ctctcattct cagatctcac catttcatcc ctgtgacact 4680
gacctctgac ctcatctccc caccaagccc ataaggccct gacccctgac tcccagtttc 4740
agatctctgc tctctgacag gtggaagggg gagaatgtgg ccacaaccga ggtggcagag 4800
gtcttcgagg ccctagattt tcttcaggag gtgaacgtct atggagtcac tgtgccaggt 4860
gcctaggcat ggaaggtggg ggaggcaccc agccaccacc ccgaattggt agtacttggg 4920
cgcagggagc acgaggcctt cgtggtggtc agccatggag gggcttactc tgtctcccac 4980
acccaccagg gcatgaaggc agggctggaa tggcagccct agttctgcgt cccccccacg 5040
ctttggacct tatgcagctc tacacccacg tgtctgagaa cttgccacct tatgcccggc 5100
cccgattcct caggctccag gtaaccggcc acttcccccg ccggcccctc accccatata 5160
tcctcacccc acatatccac cccgtgtatc aacttaggag tttgatggct cccaaactcc 5220
acaaagggac ccccaacgta atacactccg tgaagagaaa aaacacggag acacaagctc 5280
ttcaccccac ttctttcctt atccctgcct tcttctggcc tggctctttc tcctccctgt 5340
cacctcctcc cctaaacctt gacctcacac tccctttccc aagacttgct ccttaacaaa 5400
attcaggcaa ctcccctgaa ccacgtgggc agagtcccct tccctccaaa tccctgaccc 5460
tcctgtcccc aggagtcttt ggccaccaca gagaccttca aacagcagaa agttcggatg 5520
gcaaatgagg gcttcgaccc cagcaccctg tctgacccac tgtacgttct ggaccaggct 5580
gtaggtgcct acctgcccct cacaactgcc cggtacagcg ccctcctggc aggaaacctt 5640
cgaatctgag aacttccaca cctgaggcac ctgagagagg aactctgtgg ggtgggggcc 5700
gttgcaggtg tactgggctg tcagggatct tttctatacc agaactgcgg tcactatttt 5760
gtaataaatg tggctggagc tgatccagct gtctctgacc taca 5804
<210> 2
<211> 3351
<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 2
aaaaggucug ucauccucca guugaagucu gugugccuac caagaauggc cggaggacuc 60
gcugcuugac gggagggaug cuccagcuug gucuccaggg acaacuguac cuggagauaa 120
agucuggaua ccagggaggg acagagaugc ucuuccuucc acaguguggc cacuugcugg 180
gccaugugaa ccagcagagg agaguuccuu ggcuaugcug uuguuccccc gcuguccagg 240
gagaauggag guggacugag gagugaaguu ugggcgaacu gcacagagcu gcuccucuuc 300
accccgaaaa uuugucuuuu uacagaaucc agguucuccc cucccucauc acugcuguug 360
cuuccuuuga aagucuaaac cacuggaggc uucuuuuucc uuccucucuc cuuccccagu 420
uuccucuguc ccaauuaaaa ccaggaugga gagcauuugc uggcuggccc caauuauugu 480
acccuugccc aaagggaggg gccucugucg ugaccccuca gaaaucuggc agucuggguu 540
uccaccuuuc cccuauuuaa cucucagccc ccacccaucc ccugggguug cggcuggcag 600
gccgggacuu gcagaaccaa augggccagg ggccaaguuc auucuuuugg gagagagcaa 660
ugguaccuuc ccuuaacggg aaaacgagaa auauugaggg gaagauggac ugcgauccaa 720
acgcccuggc ucucaggccu ggacucuagg gcuuagccag augccuaaac cgcccaagcc 780
gagaaacaac uuagaagaca gacauaaccc ugggauucag ggaaggcgcg agcaccgccc 840
aggaccuggu agggugcgag ccgcgagcag uccgggaggg agcgcgccua gggcggagcg 900
uaggcugugg ggggagggcu gggaguccgg ggccgcccca cacccgcacu ccucccgggu 960
uucugcucuc cgcccgugug gagugguggg ggccugggug ggaaugggcg ugugccagcg 1020
cacgcgcgcu cccuggaagg agaagucuca gcuagaacga gcggcccuag guuuucggaa 1080
gggaggauca gggauguuug cgagcggcug gaaccagacg gugccgauag aggaagcggg 1140
cuccauggcu gcccuccugc ugcugccccu gcugcuguug cuaccgcugc ugcugcugaa 1200
gcuacaccuc uggccgcagu ugcgcuggcu uccggcggac uuggccuuug cggugcgagc 1260
ucugugcugc aaaagggcuc uucgagcucg cgcccuggcc gcggcugccg ccgacccgga 1320
aggucccgag gggggcugca gccuggccug gcgccucgcg gaacuggccc agcagcgcgc 1380
cgcgcacacc uuucucauuc acggcucgcg gcgcuuuagc uacucagagg cggagcgcga 1440
gaguaacagg gcugcacgcg ccuuccuacg ugcgcuaggc ugggacuggg gacccgacgg 1500
cggcgacagc ggcgagggga gcgcuggaga aggcgagcgg gcagcgccgg gagccggaga 1560
ugcagcggcc ggaagcggcg cggaguuugc cggaggggac ggugccgcca gagguggagg 1620
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guuucugugg cucugguucg ggcuggccaa ggccggccug cgcacugccu uugugcccac 1740
cgcccugcgc cggggccccc ugcugcacug ccuccgcagc ugcggcgcgc gcgcgcuggu 1800
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gcuccaccug ugggcugcag gcccaggaac ccacccugcu ggaauuagcg auuugcuggc 1920
ugaagugucc gcugaagugg augggccagu gccaggauac cucucuuccc cccagagcau 1980
aacagacacg ugccuguaca ucuucaccuc uggcaccacg ggccucccca aggcugcucg 2040
gaucagucau cugaagaucc ugcaaugcca gggcuucuau cagcugugug guguccacca 2100
ggaagaugug aucuaccucg cccucccacu cuaccacaug uccgguuccc ugcugggcau 2160
cgugggcugc augggcauug gggccacagu ggugcugaaa uccaaguucu cggcugguca 2220
guucugggaa gauugccagc agcacagggu gacgguguuc caguacauug gggagcugug 2280
ccgauaccuu gucaaccagc ccccgagcaa ggcagaacgu ggccauaagg uccggcuggc 2340
agugggcagc gggcugcgcc cagauaccug ggagcguuuu gugcggcgcu ucgggccccu 2400
gcaggugcug gagacauaug gacugacaga gggcaacgug gccaccauca acuacacagg 2460
acagcggggc gcuguggggc gugcuuccug gcuuuacaag cauaucuucc ccuucuccuu 2520
gauucgcuau gaugucacca caggagagcc aauucgggac ccccaggggc acuguauggc 2580
cacaucucca ggugagccag ggcugcuggu ggccccggua agccagcagu ccccauuccu 2640
gggcuaugcu ggcgggccag agcuggccca ggggaaguug cuaaaggaug ucuuccggcc 2700
uggggauguu uucuucaaca cuggggaccu gcuggucugc gaugaccaag guuuucuccg 2760
cuuccaugau cguacuggag acaccuucag guggaagggg gagaaugugg ccacaaccga 2820
gguggcagag gucuucgagg cccuagauuu ucuucaggag gugaacgucu auggagucac 2880
ugugccaggg caugaaggca gggcuggaau ggcagcccua guucugcguc ccccccacgc 2940
uuuggaccuu augcagcucu acacccacgu gucugagaac uugccaccuu augcccggcc 3000
ccgauuccuc aggcuccagg agucuuuggc caccacagag accuucaaac agcagaaagu 3060
ucggauggca aaugagggcu ucgaccccag cacccugucu gacccacugu acguucugga 3120
ccaggcugua ggugccuacc ugccccucac aacugcccgg uacagcgccc uccuggcagg 3180
aaaccuucga aucugagaac uuccacaccu gaggcaccug agagaggaac ucuguggggu 3240
gggggccguu gcagguguac ugggcuguca gggaucuuuu cuauaccaga acugcgguca 3300
cuauuuugua auaaaugugg cuggagcuga uccagcuguc ucugaccuac a 3351
<210> 3
<211> 2298
<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 3
agaacgagcg gcccuagguu uucggaaggg aggaucaggg auguuugcga gcggcuggaa 60
ccagacggug ccgauagagg aagcgggcuc cauggcugcc cuccugcugc ugccccugcu 120
gcuguugcua ccgcugcugc ugcugaagcu acaccucugg ccgcaguugc gcuggcuucc 180
ggcggacuug gccuuugcgg ugcgagcucu gugcugcaaa agggcucuuc gagcucgcgc 240
ccuggccgcg gcugccgccg acccggaagg ucccgagggg ggcugcagcc uggccuggcg 300
ccucgcggaa cuggcccagc agcgcgccgc gcacaccuuu cucauucacg gcucgcggcg 360
cuuuagcuac ucagaggcgg agcgcgagag uaacagggcu gcacgcgccu uccuacgugc 420
gcuaggcugg gacuggggac ccgacggcgg cgacagcggc gaggggagcg cuggagaagg 480
cgagcgggca gcgccgggag ccggagaugc agcggccgga agcggcgcgg aguuugccgg 540
aggggacggu gccgccagag guggaggagc cgccgccccu cugucaccug gagcaacugu 600
ggcgcugcuc cuccccgcug gcccagaguu ucuguggcuc ugguucgggc uggccaaggc 660
cggccugcgc acugccuuug ugcccaccgc ccugcgccgg ggcccccugc ugcacugccu 720
ccgcagcugc ggcgcgcgcg cgcuggugcu ggcgccagag uuucuggagu cccuggagcc 780
ggaccugccc gcccugagag ccauggggcu ccaccugugg gcugcaggcc caggaaccca 840
cccugcugga auuagcgauu ugcuggcuga aguguccgcu gaaguggaug ggccagugcc 900
aggauaccuc ucuucccccc agagcauaac agacacgugc cuguacaucu ucaccucugg 960
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ccugucugac ccacuguacg uucuggacca ggcuguaggu gccuaccugc cccucacaac 2100
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<213> 智人(homo sapien)
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ccagacggug ccgauagagg aagcgggcuc cauggcugcc cuccugcugc ugccccugcu 120
gcuguugcua ccgcugcugc ugcugaagcu acaccucugg ccgcaguugc gcuggcuucc 180
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cuuuagcuac ucagaggcgg agcgcgagag uaacagggcu gcacgcgccu uccuacgugc 420
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<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
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cuaccucgcc cucccacucu accacauguc cgguucccug cugggcaucg ugggcugcau 1560
gggcauuggu cagucucccc aaccccaccu ucauuaauuc auccaguaga cauuuauuaa 1620
gcacguacua uggugugagu ccuccagggu agauaaucua gaggacggau ggggcagagc 1680
ccuacucacc aggagcucug uacaauaggg caaugucacc ugccuagacc uacagacuga 1740
ggaacgguga ggggggccau acagccacau aacuccaggc ugcaggguca aaggcaggga 1800
aggacugugu caguccagga acaggcaagu aagagaagag ggagagagag acaaggaagu 1860
gagagugugg aggaugagau cuuuggggcu gggaaguagg gaaagggcau ucaccucuuc 1920
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gugacuccca cagugggccc uucccaggga aagacuacag ugauggcugg ggucuggaaa 2040
gaggggcuug ggcuccccac ucugcuccua aucuuaccuc cuuccuucuu cccccugccc 2100
acuucuggca ggggccacag uggugcugaa auccaaguuc ucggcugguc aguucuggga 2160
agauugccag cagcacaggg ugacgguguu ccaguacauu ggggagcugu gccgauaccu 2220
ugucaaccag cccccggugc gugggcacag auccugggca gagcugcuga cacagggcua 2280
gcucacgggg agcaggacag uugacaggag acagggaguu ggagggagaa gcagcaagaa 2340
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ucugaaggag gucacaguag gaggggguuc uggggaaugg ggaacaggaa uucacuuccg 2460
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agcuggcaca ggaggacugg aauuggagac ugggguggau gggggcagaa ggcucuggga 3000
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ucaccauuuc aucccuguga cacugaccuc ugaccucauc uccccaccaa gcccauaagg 3420
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ucccaagacu ugcuccuuaa caaaauucag gcaacucccc ugaaccacgu gggcagaguc 4140
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gaccuac 4507
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<212> RNA
<213> 智人(homo sapien)
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gggaggagaa gucucagcua gaacgagcgg cccuagguuu ucggaaggga ggaucaggga 60
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<210> 17
<211> 2193
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 17
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<212> DNA
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aggctgctcg gatcagtcat ctgaagatcc tgcaatgcca gggcttctat cagctgtgtg 1140
gtgtccacca ggaagatgtg atctacctcg ccctcccact ctaccacatg tccggttccc 1200
tgctgggcat cgtgggctgc atgggcattg gggccacagt ggtgctgaaa tccaagttct 1260
cggctggtca gttctgggaa gattgccagc agcacagggt gacggtgttc cagtacattg 1320
gggagctgtg ccgatacctt gtcaaccagc ccccgagcaa ggcagaacgt ggccataagg 1380
tccggctggc agtgggcagc gggctgcgcc cagatacctg ggagcgtttt gtgcggcgct 1440
tcgggcccct gcaggtgctg gagacatatg gactgacaga gggcaacgtg gccaccatca 1500
actacacagg acagcggggc gctgtggggc gtgcttcctg gctttacaag catatcttcc 1560
ccttctcctt gattcgctat gatgtcacca caggagagcc aattcgggac ccccaggggc 1620
actgtatggc cacatctcca ggtgagccag ggctgctggt ggccccggta agccagcagt 1680
ccccattcct gggctatgct ggcgggccag agctggccca ggggaagttg ctaaaggatg 1740
tcttccggcc tggggatgtt ttcttcaaca ctggggacct gctggtctgc gatgaccaag 1800
gttttctccg cttccatgat cgtactggag acaccttcag gtggaagggg gagaatgtgg 1860
ccacaaccga ggtggcagag gtcttcgagg ccctagattt tcttcaggag gtgaacgtct 1920
atggagtcac tgtgccaggg catgaaggca gggctggaat ggcagcccta gttctgcgtc 1980
ccccccacgc tttggacctt atgcagctct acacccacgt gtctgagaac ttgccacctt 2040
atgcccggcc ccgattcctc aggctccagg agtctttggc caccacagag accttcaaac 2100
agcagaaagt tcggatggca aatgagggct tcgaccccag caccctgtct gacccactgt 2160
acgttctgga ccaggctgta ggtgcctacc tgcccctcac aactgcccgg tacagcgccc 2220
tcctggcagg aaaccttcga atctgagaac ttccacacct gaggcacctg agagaggaac 2280
tctgtggggt gggggccgtt gcaggtgtac tgggctgtca gggatctttt ctataccaga 2340
actgcggtca ctattttgta ataaatgtgg ctggagctga tccagctgtc tctgacctaa 2400
aaaaaaaaaa aaaa 2414
<210> 22
<211> 4507
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 22
ctctccgccc gtgtggagtg gtgggggcct gggtgggaat gggcgtgtgc cagcgcacgc 60
gcgctccctg gaaggagaag tctcagctag aacgagcggc cctaggtttt cggaagggag 120
gatcagggat gtttgcgagc ggctggaacc agacggtgcc gatagaggaa gcgggctcca 180
tggctgccct cctgctgctg cccctgctgc tgttgctacc gctgctgctg ctgaagctac 240
acctctggcc gcagttgcgc tggcttccgg cggacttggc ctttgcggtg cgagctctgt 300
gctgcaaaag ggctcttcga gctcgcgccc tggccgcggc tgccgccgac ccggaaggtc 360
ccgagggggg ctgcagcctg gcctggcgcc tcgcggaact ggcccagcag cgcgccgcgc 420
acacctttct cattcacggc tcgcggcgct ttagctactc agaggcggag cgcgagagta 480
acagggctgc acgcgccttc ctacgtgcgc taggctggga ctggggaccc gacggcggcg 540
acagcggcga ggggagcgct ggagaaggcg agcgggcagc gccgggagcc ggagatgcag 600
cggccggaag cggcgcggag tttgccggag gggacggtgc cgccagaggt ggaggagccg 660
ccgcccctct gtcacctgga gcaactgtgg cgctgctcct ccccgctggc ccagagtttc 720
tgtggctctg gttcgggctg gccaaggccg gcctgcgcac tgcctttgtg cccaccgccc 780
tgcgccgggg ccccctgctg cactgcctcc gcagctgcgg cgcgcgcgcg ctggtgctgg 840
cgccaggtaa ggctggagct ccgaactgac taaggcgggg ccagccacag aagggggcgt 900
gtcggagacc acagaaaggc ttggtctcat ccctgggcct gggaagaagc cgactatccc 960
ttggggttcg aaagtgggtg gagataggag tctccgggtt tgagaaggga tgaggctgaa 1020
tctttggtgc cccaaggatc cccaaggagt cgagttccag gcctcagacc caagatggaa 1080
tgtccatacc cttcaccctc atccaagagc agtgtgggct gggataggga ggggacatgg 1140
gtcataggct cttctaggta gagccagggc cccggcgttg tgctttccca cccttctaga 1200
gtttctggag tccctggagc cggacctgcc cgccctgaga gccatggggc tccacctgtg 1260
ggctgcaggc ccaggaaccc accctgctgg aattagcgat ttgctggctg aagtgtccgc 1320
tgaagtggat gggccagtgc caggatacct ctcttccccc cagagcataa cagacacgtg 1380
cctgtacatc ttcacctctg gcaccacggg cctccccaag gctgctcgga tcagtcatct 1440
gaagatcctg caatgccagg gcttctatca gctgtgtggt gtccaccagg aagatgtgat 1500
ctacctcgcc ctcccactct accacatgtc cggttccctg ctgggcatcg tgggctgcat 1560
gggcattggt cagtctcccc aaccccacct tcattaattc atccagtaga catttattaa 1620
gcacgtacta tggtgtgagt cctccagggt agataatcta gaggacggat ggggcagagc 1680
cctactcacc aggagctctg tacaataggg caatgtcacc tgcctagacc tacagactga 1740
ggaacggtga ggggggccat acagccacat aactccaggc tgcagggtca aaggcaggga 1800
aggactgtgt cagtccagga acaggcaagt aagagaagag ggagagagag acaaggaagt 1860
gagagtgtgg aggatgagat ctttggggct gggaagtagg gaaagggcat tcacctcttc 1920
taaggctggg gacaggggcc gggggagggg aaagagggcc cagcacggct tcctgacggt 1980
gtgactccca cagtgggccc ttcccaggga aagactacag tgatggctgg ggtctggaaa 2040
gaggggcttg ggctccccac tctgctccta atcttacctc cttccttctt ccccctgccc 2100
acttctggca ggggccacag tggtgctgaa atccaagttc tcggctggtc agttctggga 2160
agattgccag cagcacaggg tgacggtgtt ccagtacatt ggggagctgt gccgatacct 2220
tgtcaaccag cccccggtgc gtgggcacag atcctgggca gagctgctga cacagggcta 2280
gctcacgggg agcaggacag ttgacaggag acagggagtt ggagggagaa gcagcaagaa 2340
gaaaatggca gtgtaagata aggagccaga gatggcctag gccatctgat gcttacggcc 2400
tctgaaggag gtcacagtag gagggggttc tggggaatgg ggaacaggaa ttcacttccg 2460
ggagcgggca tcttgatgct gaagctccgg cccctctccc actcatctca gagcaaggca 2520
gaacgtggcc ataaggtccg gctggcagtg ggcagcgggc tgcgcccaga tacctgggag 2580
cgttttgtgc ggcgcttcgg gcccctgcag gtgctggaga catatggact gacagagggc 2640
aacgtggcca ccatcaacta cacaggacag cggggcgctg tggggcgtgc ttcctggctt 2700
tacaaggtga ggggcagaga ggaaactgaa aacccgtgga acagcagagg gctggcagga 2760
gagggggctc atgtgactgc aatgatccag tacccaggtc tccctttccc cagcatatct 2820
tccccttctc cttgattcgc tatgatgtca ccacaggaga gccaattcgg gacccccagg 2880
ggcactgtat ggccacatct ccaggttggt ggtgttctgg tggggtgggc ggggtgctga 2940
agctggcaca ggaggactgg aattggagac tggggtggat gggggcagaa ggctctggga 3000
aaggtgacac cactcctgac cctggtgact ctgccaggtg agccagggct gctggtggcc 3060
ccggtaagcc agcagtcccc attcctgggc tatgctggcg ggccagagct ggcccagggg 3120
aagttgctaa aggatgtctt ccggcctggg gatgttttct tcaacactgg ggacctgctg 3180
gtctgcgatg accaaggttt tctccgcttc catgatcgta ctggagacac cttcaggtat 3240
ctgtccataa ctggtttttc atcctggaca tctgatctct gtgatccaaa gcttctgaac 3300
ctcaactctc taatctgcca cctcaacctg ggtcctaagc taatctctca ttctcagatc 3360
tcaccatttc atccctgtga cactgacctc tgacctcatc tccccaccaa gcccataagg 3420
ccctgacccc tgactcccag tttcagatct ctgctctctg acaggtggaa gggggagaat 3480
gtggccacaa ccgaggtggc agaggtcttc gaggccctag attttcttca ggaggtgaac 3540
gtctatggag tcactgtgcc aggtgcctag gcatggaagg tgggggaggc acccagccac 3600
caccccgaat tggtagtact tgggcgcagg gagcacgagg ccttcgtggt ggtcagccat 3660
ggaggggctt actctgtctc ccacacccac cagggcatga aggcagggct ggaatggcag 3720
ccctagttct gcgtcccccc cacgctttgg accttatgca gctctacacc cacgtgtctg 3780
agaacttgcc accttatgcc cggccccgat tcctcaggct ccaggtaacc ggccacttcc 3840
cccgccggcc cctcacccca tatatcctca ccccacatat ccaccccgtg tatcaactta 3900
ggagtttgat ggctcccaaa ctccacaaag ggacccccag cgtaatacac tccgtgaaga 3960
gaaaaaacac ggagacacaa gctcttcacc ccacttcttt ccttatccct gccctcttct 4020
ggcctggctc tttctcctcc ctgtcacctc ctcccctaaa ccttgacctc acactccctt 4080
tcccaagact tgctccttaa caaaattcag gcaactcccc tgaaccacgt gggcagagtc 4140
cccttccctc caaatccctg accctcctgt ccccaggagt ctttggccac cacagagacc 4200
ttcaaacagc agaaagttcg gatggcaaat gagggcttcg accccagcac cctgtctgac 4260
ccactgtacg ttctggacca ggctgtaggt gcctacctgc ccctcacaac tgcccggtac 4320
agcgccctcc tggcaggaaa ccttcgaatc tgagaacttc cacacctgag gcacctgaga 4380
gaggaactct gtggggtggg ggccgttgca ggtgtactgg gctgtcaggg atcttttcta 4440
taccagaact gcggtcacta ttttgtaata aatgtggctg gagctgatcc agctgtctct 4500
gacctac 4507
<210> 23
<211> 2314
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 23
gggaggagaa gtctcagcta gaacgagcgg ccctaggttt tcggaaggga ggatcaggga 60
tgtttgcgag cggctggaac cagacggtgc cgatagagga agcgggctcc atggctgccc 120
tcctgctgct gcccctgctg ctgttgctac cgctgctgct gctgaagcta cacctctggc 180
cgcagttgcg ctggcttccg gcggacttgg cctttgcggt gcgagctctg tgctgcaaaa 240
gggctcttcg agctcgcgcc ctggccgcgg ctgccgccga cccggaaggt cccgaggggg 300
gctgcagcct ggcctggcgc ctcgcggaac tggcccagca gcgcgccgcg cacacctttc 360
tcattcacgg ctcgcggcgc tttagctact cagaggcgga gcgcgagagt aacagggctg 420
cacgcgcctt cctacgtgcg ctaggctggg actggggacc cgacggcggc gacagcggcg 480
aggggagcgc tggagaaggc gagcgggcag cgccgggagc cggagatgca gcggccggaa 540
gcggcgcgga gtttgccgga ggggacggtg ccgccagagg tggaggagcc gccgcccctc 600
tgtcacctgg agcaactgtg gcgctgctcc tccccgctgg cccagagttt ctgtggctct 660
ggttcgggct ggccaaggcc ggcctgcgca ctgcctttgt gcccaccgcc ctgcgccggg 720
gccccctgct gcactgcctc cgcagctgcg gcgcgcgcgc gctggtgctg gcgccagagt 780
ttctggagtc cctggagccg gacctgcccg ccctgagagc catggggctc cacctgtggg 840
ctgcaggccc aggaacccac cctgctggaa ttagcgattt gctggctgaa gtgtccgctg 900
aagtggatgg gccagtgcca ggatacctct cttcccccca gagtataaca gacacgtgcc 960
tgtacatctt cacctctggc accacgggcc tccccaaggc tgctcggatc agtcatctga 1020
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acctcgccct cccactctac cacatgtccg gttccctgct gggcatcgtg ggctgcatgg 1140
gcattggggc cacagtggtg ctgaaatcca agttctcggc tggtcagttc tgggaagatt 1200
gccagcagca cagggtgacg gtgttccagt acattgggga gctgtgccga taccttgtca 1260
accagccccc gagcaaggca gaacgtggcc ataaggtccg gctggcagtg ggcagcgggc 1320
tgcgcccaga tacctgggag cgttttgtgc ggcgcttcgg gcccctgcag gtgctggaga 1380
catatggact gacagagggc aacgtggcca ccatcaacta cacaggacag cggggcgctg 1440
tggggcgtgc ttcctggctt tacaagcata tcttcccctt ctccttgatt cgctatgatg 1500
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agccagggct gctggtggcc ccggtaagcc agcagtcccc attcctgggc tatgctggcg 1620
ggccagagct ggcccagggg aagttgctaa aggatgtctt ccggcctggg gatgttttct 1680
tcaacactgg ggacctgctg gtctgcgatg accaaggttt tctccgcttc catgatcgta 1740
ctggagacac cttcaggtgg aagggggaga atgtggccac aaccgaggtg gcagaggtct 1800
tcgaggccct agattttctt caggaggtga acgtctatgg agtcactgtg ccagggcatg 1860
aaggcagggc tggaatggca gccctagttc tgcgtccccc ccacgctttg gaccttatgc 1920
agctctacac ccacgtgtct gagaacttgc caccttatgc ccggccccga ttcctcaggc 1980
tccaggagtc tttggccacc acagagacct tcaaacagca gaaagttcgg atggcaaatg 2040
agggcttcga ccccagcacc ctgtctgacc cactgtacgt tctggaccag gctgtaggtg 2100
cctacctgcc cctcacaact gcccggtaca gcgccctcct ggcaggaaac cttcgaatct 2160
gagaacttcc acacctgagg cacctgagag aggaactctg tggggtgggg gccgttgcag 2220
gtgtactggg ctgtcaggga tcttttctat accagaactg cggtcactat tttgtaataa 2280
atgtggctgg agctgatcca gctgtctctg acct 2314
<210> 24
<211> 2333
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 24
gttttcggaa gggaggatca gggatgtttg cgagcggctg gaaccagacg gtgccgatag 60
aggaagcggg ctccatggct gccctcctgc tgctgcccct gctgctgttg ctaccgctgc 120
tgctgctgaa gctacacctc tggccgcagt tgcgctggct tccggcggac ttggcctttg 180
cggtgcgagc tctgtgctgc aaaagggctc ttcgagctcg cgccctggcc gcggctgccg 240
ccgacccgga aggtcccgag gggggctgca gcctggcctg gcgcctcgcg gaactggccc 300
agcagcgcgc cgcgcacacc tttctcattc acggctcgcg gcgctttagc tactcagagg 360
cggagcgcga gagtaacagg gctgcacgcg ccttcctacg tgcgctaggc tgggactggg 420
gacccgacgg cggcgacagc ggcgagggga gcgctggaga aggcgagcgg gcagcgccgg 480
gagccggaga tgcagcggcc ggaagcggcg cggagtttgc cggaggggac ggtgccgcca 540
gaggtggagg agccgccgcc cctctgtcac ctggagcaac tgtggcgctg ctcctccccg 600
ctggcccaga gtttctgtgg ctctggttcg ggctggccaa ggccggcctg cgcactgcct 660
ttgtgcccac cgccctgcgc cggggccccc tgctgcactg cctccgcagc tgcggcgcgc 720
gcgcgctggt gctggcgcca gagtttctgg agtccctgga gccggacctg cccgccctga 780
gagccatggg gctccacctg tgggctgcag gcccaggaac ccaccctgct ggaattagcg 840
atttgctggc tgaagtgtcc gctgaagtgg atgggccagt gccaggatac ctctcttccc 900
cccagagcat aacagacacg tgcctgtaca tcttcacctc tggcaccacg ggcctcccca 960
aggctgctcg gatcagtcat ctgaagatcc tgcaatgcca gggcttctat cagctgtgtg 1020
gtgtccacca ggaagatgtg atctacctcg ccctcccact ctaccacatg tccggttccc 1080
tgctgggcat cgtgggctgc atgggcattg gggccacagt ggtgctgaaa tccaagttct 1140
cggctggtca gttctgggaa gattgccagc agcacagggt gacggtgttc cagtacattg 1200
gggagctgtg ccgatacctt gtcaaccagc ccccgagcaa ggcagaacgt ggccataagg 1260
tccggctggc agtgggcagc gggctgcgcc cagatacctg ggagcgtttt gtgcggcgct 1320
tcgggcccct gcaggtgctg gagacatatg gactgacaga gggcaacgtg gccaccatca 1380
actacacagg acagcggggc gctgtggggc gtgcttcctg gctttacaag catatcttcc 1440
ccttctcctt gattcgctat gatgtcacca caggagagcc aattcgggac ccccaggggc 1500
actgtatggc cacatctcca ggtgagccag ggctgctggt ggccccggta agccagcagt 1560
ccccattcct gggctatgct ggcgggccag agctggccca ggggaagttg ctaaaggatg 1620
tcttccggcc tggggatgtt ttcttcaaca ctggggacct gctggtctgc gatgaccaag 1680
gttttctccg cttccatgat cgtactggag acaccttcag gtggaagggg gagaatgtgg 1740
ccacaaccga ggtggcagag gtcttcgagg ccctagattt tcttcaggag gtgaacgtct 1800
atggagtcac tgtgccaggg catgaaggca gggctggaat ggcagcccta gttctgcgtc 1860
ccccccacgc tttggacctt atgcagctct acacccacgt gtctgagaac ttgccacctt 1920
atgcccggcc ccgattcctc aggctccagg agtctttggc caccacagag accttcaaac 1980
agcagaaagt tcggatggca aatgagggct tcgaccccag caccctgtct gacccactgt 2040
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tcctggcagg aaaccttcga atctgagaac ttccacacct gaggcacctg agagaggaac 2160
tctgtggggt gggggccgtt gcaggtgtac tgggctgtca gggatctttt ctataccaga 2220
actgcggtca ctattttgta ataaatgtgg ctggagctga tccagctgtc tctgacctac 2280
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2333
<210> 25
<211> 1380
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 25
cccaccctgc tggaattagc gatttgctgg ctgaagtgtc cgctgaagtg gatgggccag 60
tgccaggata cctctcttcc ccccagagca taacagacac gtgcctgtac atcttcacct 120
ctggcaccac gggcctcccc aaggctgctc ggatcagtca tctgaagatc ctgcaatgcc 180
agggcttcta tcagctgtgt ggtgtccacc aggaagatgt gatctacctc gccctcccac 240
tctaccacat gtccggttcc ctgctgggca tcgtgggctg catgggcatt ggggccacag 300
tggtgctgaa atccaagttc tcggctggtc agttctggga agattgccag cagcacaggg 360
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aggcagaacg tggccataag gtccggctgg cagtgggcag cgggctgcgc ccagatacct 480
gggagcgttt tgtgcggcgc ttcgggcccc tgcaggtgct ggagacattt ggactgacag 540
agggcaacgt ggccaccatc aactacacag gacagcgggg cgctgtgggg cgtgcttcct 600
ggctttacaa gcatatcttc cccttctcct tgattcgcta tgatgtcacc acaggagagc 660
caattcggga cccccagggg cactgtatgg ccacatctcc aggtgagcca gggctgctgg 720
tggccccggt aagccagcag tccccattcc tgggctatgc tggcgggcca gagctggccc 780
aggggaagtt gctaaaggat gtcttccggc ctggggatgt tttcttcaac actggggacc 840
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gagaacttcc acacctgagg cacctgagag aggaactctg tggggtgggg gccgttgcag 1260
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atgtggctgg agctgatcca gctgtctctg acctacaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1380
<210> 26
<211> 457
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 26
caattcggga cccccagggg cactgtatgg ccacatctcc agctggccca ggggaagttg 60
ctaaaggatg tcttccggcc tggggatgtt ttcttcaaca ctggggacct gctggtctgc 120
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gtgaacgtct atggagtcac tgtgccaggg catgaaggca gggctggaat ggcagcccta 300
gttctgcgtc ccccccacgc tttggacctt atgcagctct acacccacgt gtctgagaac 360
ttgccacctt atgcccggcc ccgattcctc aggctccagg agtctttggc caccacagag 420
accttcaaac agcagaaagt tcggatggca aatgagg 457
<210> 27
<211> 433
<212> DNA
<213> 智人(homo sapien)
<400> 27
gtgggcagcg ggctgcgccc agatacctgg gagcgttttg tgcggcgctt cgggcccctg 60
caggtgctgg agacatatgg actgacagag ggcaacgtgg ccaccatcaa ctacacagga 120
cagcggggcg ctgtggggcg tgcttcctgg ctttacaagc atatcttccc cttctccttg 180
attcgctatg atgtcaccac aggagagcca attcgggacc cccaggggca ctgtatggcc 240
acatctccag gttttctccg cttccatgat cgtactggag acaccttcag gtggaagggg 300
gagaatgtgg ccacaaccga ggtggcagag gtcttcgagg ccctagattt tcttcaggag 360
gtgaacgtct atggagtcac tgtgccaggg catgaaggca gggctggaat ggcagcccta 420
gttctgcgtc ccc 433
<210> 28
<211> 811
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 28
Met Pro Lys Pro Pro Lys Pro Arg Asn Asn Leu Glu Asp Arg His Asn
1 5 10 15
Pro Gly Ile Gln Gly Arg Arg Glu His Arg Pro Gly Pro Gly Arg Val
20 25 30
Arg Ala Ala Ser Ser Pro Gly Gly Ser Ala Pro Arg Ala Glu Arg Arg
35 40 45
Leu Trp Gly Glu Gly Trp Glu Ser Gly Ala Ala Pro His Pro His Ser
50 55 60
Ser Arg Val Ser Ala Leu Arg Pro Cys Gly Val Val Gly Ala Trp Val
65 70 75 80
Gly Met Gly Val Cys Gln Arg Thr Arg Ala Pro Trp Lys Glu Lys Ser
85 90 95
Gln Leu Glu Arg Ala Ala Leu Gly Phe Arg Lys Gly Gly Ser Gly Met
100 105 110
Phe Ala Ser Gly Trp Asn Gln Thr Val Pro Ile Glu Glu Ala Gly Ser
115 120 125
Met Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu
130 135 140
Leu Leu Lys Leu His Leu Trp Pro Gln Leu Arg Trp Leu Pro Ala Asp
145 150 155 160
Leu Ala Phe Ala Val Arg Ala Leu Cys Cys Lys Arg Ala Leu Arg Ala
165 170 175
Arg Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Asp Pro Glu Gly Pro Glu Gly Gly
180 185 190
Cys Ser Leu Ala Trp Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gln Gln Arg Ala Ala
195 200 205
His Thr Phe Leu Ile His Gly Ser Arg Arg Phe Ser Tyr Ser Glu Ala
210 215 220
Glu Arg Glu Ser Asn Arg Ala Ala Arg Ala Phe Leu Arg Ala Leu Gly
225 230 235 240
Trp Asp Trp Gly Pro Asp Gly Gly Asp Ser Gly Glu Gly Ser Ala Gly
245 250 255
Glu Gly Glu Arg Ala Ala Pro Gly Ala Gly Asp Ala Ala Ala Gly Ser
260 265 270
Gly Ala Glu Phe Ala Gly Gly Asp Gly Ala Ala Arg Gly Gly Gly Ala
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<400> 32
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195 200 205
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210 215 220
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Phe Leu Glu Ser Leu Glu Pro Asp Leu Pro Ala Leu Arg Ala Met Gly
245 250 255
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325 330 335
Glu Asp Val Ile Tyr Leu Ala Leu Pro Leu Tyr His Met Ser Gly Ser
340 345 350
Leu Leu Gly Ile Val Gly Cys Met Gly Ile Gly Ala Thr Val Val Leu
355 360 365
Lys Ser Lys Phe Ser Ala Gly Gln Phe Trp Glu Asp Cys Gln Gln His
370 375 380
Arg Val Thr Val Phe Gln Tyr Ile Gly Glu Leu Cys Arg Tyr Leu Val
385 390 395 400
Asn Gln Pro Pro Ser Lys Ala Glu Arg Gly His Lys Val Arg Leu Ala
405 410 415
Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp Glu Arg Phe Val Arg Arg
420 425 430
Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Tyr Gly Leu Thr Glu Gly Asn
435 440 445
Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg Gly Ala Val Gly Arg Ala
450 455 460
Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe Ser Leu Ile Arg Tyr Asp
465 470 475 480
Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro Gln Gly His Cys Met Ala
485 490 495
Thr Ser Pro Gly Glu Pro Gly Leu Leu Val Ala Pro Val Ser Gln Gln
500 505 510
Ser Pro Phe Leu Gly Tyr Ala Gly Gly Pro Glu Leu Ala Gln Gly Lys
515 520 525
Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp Val Phe Phe Asn Thr Gly
530 535 540
Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe Leu Arg Phe His Asp Arg
545 550 555 560
Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala Thr Thr Glu
565 570 575
Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu Val Asn Val
580 585 590
Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly Met Ala Ala
595 600 605
Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp Leu Met Gln Leu Tyr Thr
610 615 620
His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala Arg Pro Arg Phe Leu Arg
625 630 635 640
Leu Gln Glu Ser Leu Ala Thr Thr Glu Thr Phe Lys Gln Gln Lys Val
645 650 655
Arg Met Ala Asn Glu Gly Phe Asp Pro Ser Thr Leu Ser Asp Pro Leu
660 665 670
Tyr Val Leu Asp Gln Ala Val Gly Ala Tyr Leu Pro Leu Thr Thr Ala
675 680 685
Arg Tyr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Asn Leu Arg Ile
690 695 700
<210> 35
<211> 399
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 35
His Pro Ala Gly Ile Ser Asp Leu Leu Ala Glu Val Ser Ala Glu Val
1 5 10 15
Asp Gly Pro Val Pro Gly Tyr Leu Ser Ser Pro Gln Ser Ile Thr Asp
20 25 30
Thr Cys Leu Tyr Ile Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Leu Pro Lys Ala
35 40 45
Ala Arg Ile Ser His Leu Lys Ile Leu Gln Cys Gln Gly Phe Tyr Gln
50 55 60
Leu Cys Gly Val His Gln Glu Asp Val Ile Tyr Leu Ala Leu Pro Leu
65 70 75 80
Tyr His Met Ser Gly Ser Leu Leu Gly Ile Val Gly Cys Met Gly Ile
85 90 95
Gly Ala Thr Val Val Leu Lys Ser Lys Phe Ser Ala Gly Gln Phe Trp
100 105 110
Glu Asp Cys Gln Gln His Arg Val Thr Val Phe Gln Tyr Ile Gly Glu
115 120 125
Leu Cys Arg Tyr Leu Val Asn Gln Pro Pro Ser Lys Ala Glu Arg Gly
130 135 140
His Lys Val Arg Leu Ala Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp
145 150 155 160
Glu Arg Phe Val Arg Arg Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Phe
165 170 175
Gly Leu Thr Glu Gly Asn Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg
180 185 190
Gly Ala Val Gly Arg Ala Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe
195 200 205
Ser Leu Ile Arg Tyr Asp Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro
210 215 220
Gln Gly His Cys Met Ala Thr Ser Pro Gly Glu Pro Gly Leu Leu Val
225 230 235 240
Ala Pro Val Ser Gln Gln Ser Pro Phe Leu Gly Tyr Ala Gly Gly Pro
245 250 255
Glu Leu Ala Gln Gly Lys Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp
260 265 270
Val Phe Phe Asn Thr Gly Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe
275 280 285
Leu Arg Phe His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu
290 295 300
Asn Val Ala Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe
305 310 315 320
Leu Gln Glu Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly
325 330 335
Arg Ala Gly Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp
340 345 350
Leu Met Gln Leu Tyr Thr His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala
355 360 365
Arg Pro Arg Phe Leu Arg Leu Gln Ala Val Gly Ala Tyr Leu Pro Leu
370 375 380
Thr Thr Ala Arg Tyr Ser Ala Leu Leu Ala Gly Asn Leu Arg Ile
385 390 395
<210> 36
<211> 152
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 36
Gln Phe Gly Thr Pro Arg Gly Thr Val Trp Pro His Leu Gln Leu Ala
1 5 10 15
Gln Gly Lys Leu Leu Lys Asp Val Phe Arg Pro Gly Asp Val Phe Phe
20 25 30
Asn Thr Gly Asp Leu Leu Val Cys Asp Asp Gln Gly Phe Leu Arg Phe
35 40 45
His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala
50 55 60
Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu
65 70 75 80
Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly
85 90 95
Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro Pro His Ala Leu Asp Leu Met Gln
100 105 110
Leu Tyr Thr His Val Ser Glu Asn Leu Pro Pro Tyr Ala Arg Pro Arg
115 120 125
Phe Leu Arg Leu Gln Glu Ser Leu Ala Thr Thr Glu Thr Phe Lys Gln
130 135 140
Gln Lys Val Arg Met Ala Asn Glu
145 150
<210> 37
<211> 144
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 37
Val Gly Ser Gly Leu Arg Pro Asp Thr Trp Glu Arg Phe Val Arg Arg
1 5 10 15
Phe Gly Pro Leu Gln Val Leu Glu Thr Tyr Gly Leu Thr Glu Gly Asn
20 25 30
Val Ala Thr Ile Asn Tyr Thr Gly Gln Arg Gly Ala Val Gly Arg Ala
35 40 45
Ser Trp Leu Tyr Lys His Ile Phe Pro Phe Ser Leu Ile Arg Tyr Asp
50 55 60
Val Thr Thr Gly Glu Pro Ile Arg Asp Pro Gln Gly His Cys Met Ala
65 70 75 80
Thr Ser Pro Gly Phe Leu Arg Phe His Asp Arg Thr Gly Asp Thr Phe
85 90 95
Arg Trp Lys Gly Glu Asn Val Ala Thr Thr Glu Val Ala Glu Val Phe
100 105 110
Glu Ala Leu Asp Phe Leu Gln Glu Val Asn Val Tyr Gly Val Thr Val
115 120 125
Pro Gly His Glu Gly Arg Ala Gly Met Ala Ala Leu Val Leu Arg Pro
130 135 140
<210> 38
<211> 229
<212> PRT
<213> 智人(homo sapien)
<400> 38
Met Ala Ala Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Lys Leu His Leu Trp Pro Gln Leu Arg Trp Leu Pro Ala Asp
20 25 30
Leu Ala Phe Ala Val Arg Ala Leu Cys Cys Lys Arg Ala Leu Arg Ala
35 40 45
Arg Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Asp Pro Glu Gly Pro Glu Gly Gly
50 55 60
Cys Ser Leu Ala Trp Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gln Gln Arg Ala Ala
65 70 75 80
His Thr Phe Leu Ile His Gly Ser Arg Arg Phe Ser Tyr Ser Glu Ala
85 90 95
Glu Arg Glu Ser Asn Arg Ala Ala Arg Ala Phe Leu Arg Ala Leu Gly
100 105 110
Trp Asp Trp Gly Pro Asp Gly Gly Asp Ser Gly Glu Gly Ser Ala Gly
115 120 125
Glu Gly Glu Arg Ala Ala Pro Gly Ala Gly Asp Ala Ala Ala Gly Ser
130 135 140
Gly Ala Glu Phe Ala Gly Gly Asp Gly Ala Ala Arg Gly Gly Gly Ala
145 150 155 160
Ala Ala Pro Leu Ser Pro Gly Ala Thr Val Ala Leu Leu Leu Pro Ala
165 170 175
Gly Pro Glu Phe Leu Trp Leu Trp Phe Gly Leu Ala Lys Ala Gly Leu
180 185 190
Arg Thr Ala Phe Val Pro Thr Ala Leu Arg Arg Gly Pro Leu Leu His
195 200 205
Cys Leu Arg Ser Cys Gly Ala Arg Ala Leu Val Leu Ala Pro Gly Lys
210 215 220
Ala Gly Ala Pro Asn
225
<210> 39
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 39
atcaactaca caggacagcg 20
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 40
gagacatatg gactgacaga 20
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 41
gacggtgttc cagtacattg 20
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 42
ccagcaggga accggacatg 20
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 43
gcaaatcgct aattccagca 20
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 44
agtcccagcc tagcgcacgt 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 45
cctttctcat tcacggctcg 20
<210> 46
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 46
cgtgtctgtt atgctctggg 20
<210> 47
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 47
ccatcaacta cacaggacag 20
<210> 48
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 48
tggactgaca gagggcaacg 20
<210> 49
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 49
ggagacatat ggactgacag 20
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 50
aatcgctaat tccagcaggg 20
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 51
ctgtcctgtg tagttgatgg 20
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 52
gcggcgcgga gtttgccgga 20
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 53
ccgacccgga aggtcccgag 20
<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 54
cagggcttct atcagctgtg 20
<210> 55
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 55
gtgaatgaga aaggtgtgcg 20
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 56
ggacatgtgg tagagtggga 20
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 57
tgggcacaaa ggcagtgcgc 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<220>
<223> 合成序列；gRNA识别序列
<400> 58
gactgatccg agcagccttg 20

Claims (113)

1.一种治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
2.一种治疗患有过敏性哮喘或处于发展出过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
3.一种治疗患有非过敏性哮喘或处于发展出非过敏性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
4.一种治疗患有运动诱发的支气管收缩或处于发展出运动诱发的支气管收缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
5.一种治疗患有哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)或处于发展出哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
6.一种治疗患有嗜酸性粒细胞性哮喘或处于发展出嗜酸性粒细胞性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
7.一种治疗患有儿童哮喘或处于发展出儿童哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
8.一种治疗患有职业性哮喘或处于发展出职业性哮喘的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ IDNO:1内。
14.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
16.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:39-58中任一个的核苷酸序列。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其还包括检测从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子。
18.根据权利要求17所述的方法，其还包括以标准剂量量向受试者施用治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂，其中所述SLC27A3变体核酸分子不存在于所述生物样品中。
19.根据权利要求17所述的方法，其还包括以同于或低于标准剂量量的剂量量向对于所述SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者施用治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3预测的变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或同框插入缺失变体，或编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽的变体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述SLC27A3变体核酸分子编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽。
22.一种用治疗或预防哮喘的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经获得生物样品；并且
对所述生物样品进行或已经进行序列分析以确定所述受试者是否具有包含所述SLC27A3变体核酸分子的基因型；以及以标准剂量量向作为SLC27A3参考的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向所述受试者施用SLC27A3抑制剂；
以同于或低于标准剂量量的量向对于所述SLC27A3变体核酸分子是杂合的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂，和/或向所述受试者施用SLC27A3抑制剂；或
以同于或低于标准剂量量的量向对于所述SLC27A3变体核酸分子是纯合的受试者施用或继续施用所述治疗或预防哮喘的治疗剂；
其中具有编码所述SLC27A3预测的功能丧失多肽的所述SLC27A3变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者具有降低的发展出哮喘的风险。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者是SLC27A3参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂，并且施用SLC27A3抑制剂。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者对于SLC27A3变体核酸分子是杂合的，并且以同于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用所述治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂，并且施用SLC27A3抑制剂。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或同框插入缺失变体，或编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽的变体。
26.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3变体核酸分子编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
29.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ IDNO:1内。
32.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
34.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:39-58中任一个的核苷酸序列。
35.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
36.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是非过敏性哮喘。
37.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩。
38.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)。
39.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。
40.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是儿童哮喘。
41.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是职业性哮喘。
42.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是过敏性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
43.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是非过敏性哮喘，并且治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
44.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
45.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
46.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
47.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是儿童哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任意组合。
48.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述哮喘是职业性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
49.一种鉴定具有增加的发展出哮喘的风险的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子；
其中：
当所述受试者是SLC27A3参考时，则所述受试者具有增加的发展出哮喘的风险；并且
当所述受试者对于编码所述SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体核酸分子是杂合的或纯合的时，则所述受试者具有降低的发展出哮喘的风险。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述SLC27A3变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体或同框插入缺失变体，或编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽的变体。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述SLC27A3变体核酸分子编码截短的SLC27A3预测的功能丧失多肽。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中所述受试者是SLC27A3参考，并且以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂，和/或施用SLC27A3抑制剂。
53.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中所述受试者对于SLC27A3变体核酸分子是杂合的，并且以同于或低于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用所述治疗、预防或抑制哮喘的治疗剂，和/或施用SLC27A3抑制剂。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述抑制性核酸分子包含反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
56.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法，其中所述gRNA识别序列位于SEQ IDNO:1内。
59.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
60.根据权利要求55至59中任一项所述的方法，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
61.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQID NO:39-58中任一个的核苷酸序列。
62.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
63.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是非过敏性哮喘。
64.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩。
65.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)。
66.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。
67.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是儿童哮喘。
68.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是职业性哮喘。
69.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是过敏性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
70.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是非过敏性哮喘，并且治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
71.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
72.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
73.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
74.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是儿童哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任意组合。
75.根据权利要求49至61中任一项所述的方法，其中所述哮喘是职业性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
76.一种治疗或预防哮喘的治疗剂，其用于治疗或预防具有以下各项的受试者的哮喘：
编码溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；
编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或
编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。
77.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
78.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是非过敏性哮喘。
79.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩。
80.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)。
81.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。
82.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是儿童哮喘。
83.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是职业性哮喘。
84.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是过敏性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
85.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是非过敏性哮喘，并且治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
86.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
87.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
88.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
89.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是儿童哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
90.根据权利要求76所述的治疗剂，其中所述哮喘是职业性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
91.一种溶质载剂家族27成员3(SLC27A3)抑制剂，其用于治疗或预防受试者的哮喘，所述受试者：
a)对于SLC27A3基因组核酸分子、SLC27A3 mRNA分子或SLC27A3 cDNA分子是参考；或
b)对于以下各项是杂合的：
i)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体基因组核酸分子；
ii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体mRNA分子；或
iii)编码SLC27A3预测的功能丧失多肽的SLC27A3变体cDNA分子。
92.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是过敏性哮喘。
93.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是非过敏性哮喘。
94.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩。
95.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)。
96.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。
97.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是儿童哮喘。
98.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是职业性哮喘。
99.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是过敏性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
100.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是非过敏性哮喘，并且治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
101.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是运动诱发的支气管收缩，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
102.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
103.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
104.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是儿童哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
105.根据权利要求91所述的SLC27A3抑制剂，其中所述哮喘是职业性哮喘，并且所述治疗剂选自吸入类固醇、抗胆碱能维持药物、白三烯调节剂和生物免疫调节剂或其任何组合。
106.根据权利要求91至105中任一项所述的SLC27A3抑制剂，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3核酸分子杂交的抑制性核酸分子。
107.根据权利要求106所述的SLC27A3抑制剂，其中所述抑制性核酸分子包含反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。
108.根据权利要求91至105中任一项所述的SLC27A3抑制剂，其中所述SLC27A3抑制剂包含与SLC27A3基因组核酸分子内的指导RNA(gRNA)识别序列杂交的Cas蛋白和gRNA。
109.根据权利要求108所述的SLC27A3抑制剂，其中所述Cas蛋白是Cas9或Cpf1。
110.根据权利要求108或权利要求109所述的SLC27A3抑制剂，其中所述gRNA识别序列位于SEQ ID NO:1内。
111.根据权利要求108或权利要求109所述的SLC27A3抑制剂，其中原间隔序列邻近基序(PAM)序列在所述gRNA识别序列下游约2至约6个核苷酸处。
112.根据权利要求108至111中任一项所述的SLC27A3抑制剂，其中所述gRNA包含约17至约23个核苷酸。
113.根据权利要求108至112中任一项所述的SLC27A3抑制剂，其中所述gRNA识别序列包含根据SEQ ID NO:39-58中任一个的核苷酸序列。
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