KR20240029763A - 용질 담체 계열 9 아이소형 a3 조절 인자 2(slc9a3r2) 억제제를 이용한 고혈압 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 가지고 있는 대상체 또는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가된 대상체를 식별해내는 방법, 그리고 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 변이체 핵산 분자 및 변이체 폴리펩티드를 검출하는 방법을 제공한다.
Description
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 2022년 6월 25일 생성된, 225 킬로바이트 크기인, 18923807902SEQ로 명명된 텍스트 파일로서 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. 서열 목록은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 사용하는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 갖는 대상체, 또는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 증가된 대상체를 치료하고, 그리고 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 증가된 대상체를 식별하는 방법에 관한 것이다.
고혈압은 성인 인구의 약 10~20%가 앓고 있는 모든 심혈관 질환 중 가장 흔하다. 고혈압은 그에 따른 질환(동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 심비대 및 심부전)과 함께 악성 퇴행성 질환(암)보다 앞서, 모든 서구 산업 국가에서 가장 빈번한 질환 및 사망 원인을 나타낸다. 고혈압은 혈관의 과도한 수축 또는 신장의 체액 배설 부족으로 인해 발생한다. 다수의 중추-신경계 기전과 호르몬 시스템이 혈관 내 평활근의 근긴장도를 조절하고, 따라서 혈관 폭을 조절하고, 신장에 의한 체액 배설에도 관여한다. 위에서 언급한 메커니즘과 호르몬 시스템은 육체적 노동, 두려움, 스트레스, 흥분 등과 관련하여 생리학적으로 상승하는 혈압을 조절하고 조절한다. 이러한 시스템 중 하나 또는 이상이 탈선하면 궁극적으로 고혈압이 발생한다. 많은 경우 고혈압의 실제 원인은 알려져 있지 않는다 (본태성 고혈압). 혈압-조절 시스템과 관련된 단백질을 인코딩하는 유전자의 돌연변이로 인한 유전적 소인은 때로는 외부 요인(스트레스, 흡연, 과체중, 신체 운동 부족, 열악한 식습관)과 결합되어, 발생할 가능성이 매우 높다.
SLC9A3R2는 PDZ(PSD-95/DLG/ZO-1) 스캐폴딩 단백질의 Na+-H+ 교환기 조절 인자(NHERF) 계열의 구성원이다. 이들 단백질은 막 수용체와 수송 단백질의 막 발현과 단백질-단백질 상호작용에 결합하고 조절함으로써, 많은 세포 과정을 중재한다. SLC9A3R2는 신장에서 발현되며 원형질막 단백질을 에즈린/모에신/라디신 계열 구성원과 연결하고, 이를 통해 액틴 세포골격에 연계되어, 이들의 표면 발현의 조절을 돕는다. SLC9A3R2는 나트륨/수소 교환기 3의 활성을 조절하여 장내 나트륨 흡수에 역할을 또한 하며, 낭포성 섬유증 막횡단 조절기(CFTR) 이온 채널을 또한 조절할 수도 있고, 그리고 cAMP-매개된 인산화 및 SLC9A3 억제에 필수적이다.
본 개시내용은 고혈압을 앓고 있거나, 또는 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 일차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 일차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 이차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 이차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 저항성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 저항성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 악성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 악성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 관상동맥 심장 질환을 앓고 있거나, 또는 관상동맥 심장 질환이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 심방세동을 앓고 있거나, 또는 심방세동이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 대상체를 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제로 치료하는 방법을 또한 제공하며, 이때 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 가지고 있거나 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험에 처해 있고, 상기 방법은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플을 상기 대상체로부터 얻거나 또는 얻어둠으로써, 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 결정하고; 그리고 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자유형을 보유하는 지를 결정하기 위해 상기 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행하였고; 그리고 SLC9A3R2 기준인 대상체에게 표준 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 상기 대상체에게 투여하고; 그리고 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 용량과 동일하게 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하고 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 상기 대상체에게 투여하고; 이때 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 감소됨을 나타낸다.
본 개시내용에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 증가된 대상체를 식별하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다: SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 상기 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 안에를 결정하거나 또는 결정하였고; 이때: 상기 대상체가 SLC9A3R2 기준인 경우, 그러면 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달에 대해 증가된 위험을 갖고; 그리고 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성인 경우라면, 그러면 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생에 대해 감소된 위험을 갖는다.
본 개시내용에서는 다음의 것들을 보유하는 것으로 확인된 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료 또는 예방하는 치료제를 또한 제공하며: i) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: i) 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; ii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코드하는 mRNA 분자, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는 iii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민.
본 개시내용은 또한 다음의 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 SLC9A3R2 억제제를 제공하며; 이 대상체는 a) SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 SLC9A3R2 cDNA 분자에 대해 기준이거나; 또는 b) 다음에 대해 이형접합성이고: i) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따라 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; ii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 mRNA 분자, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는 iii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 열 식별 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민.
설명
본 개시내용의 양태와 관련된 다양한 용어는 명세서 및 청구 범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이러한 용어는 달리 표시되지 않는 한, 당 업계에서 일반적인 의미를 부여받는다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 해석되도록 의도된 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항이 청구 범위 또는 설명에서 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떤 측면에서든, 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 단계 또는 운영 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성이나 구두점에서 파생된 일반 의미, 또는 명세서에 기술된 양태의 수 또는 유형을 포함하는, 해석에 대한 임의의 가능한 표현되지 않은 기반을 유지한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은 인용된 수치가 근사치이고 작은 변이가 개시된 구현예의 실시에 크게 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 수치가 사용되는 경우, 문맥에 의해 달리 표시되지 않는 한, 용어 "약"은 수치가 ±10%까지 변할 수 있고 개시된 구현예의 범위 내에 남아있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 원하는 특정 구현예에서 "이루어지는" 또는 "로 본질적으로 이루어지는"으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산 분자 또는 폴리펩티드와 관련하여, 용어 "단리된"은 핵산 분자 또는 폴리펩티드가 혈액 및/또는 동물 조직과는 별개인 것과 같이 본래 환경과 다른 상태에 있음을 의미한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자 또는 폴리펩티드는 다른 핵산 분자 또는 다른 폴리펩티드, 특히 동물 기원의 다른 핵산 분자 또는 폴리펩티드가 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 핵산 분자 또는 폴리펩티드는 고도로 정제된 형태, 즉, 95% 초과 순수 또는 99% 초과 순수일 수 있다. 이러한 맥락에서 사용될 때, 용어 "단리된"은 대안적인 물리적 형태, 예를 들어 이량체 또는 대안적으로 인산화되거나 유도체화된 형태의 동일한 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 존재를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산", "핵산 분자", "핵산 서열", "폴리뉴클레오티드", 또는 "올리고뉴클레오티드"는 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 포함할 수 있고, DNA 및/또는 RNA를 포함할 수 있고, 단일-가닥, 이중-가닥 또는 다중 가닥일 수 있다. 핵산의 한 가닥은 또한 이의 보체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "대상체"는 상호 교환적으로 사용된다. 대상체는 포유동물을 포함하는, 임의의 동물을 포함할 수 있다. 포유동물은 농장 동물 (예를 들어, 말, 소, 돼지), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이), 실험실 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼), 및 비-인간 영장류(이를 테면, 예를 들면, 유인원 및 원숭이)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 의사의 치료를 받고 있는 대상체다.
인간에서 고혈압의 발달 위험 감소와 연관된 SLC9A3R2 유전자의 희귀한 가상 기능상실(LOF) 및 유해한 미세센스 변이체들의 부하는 본 개시내용에 따라 식별되었다. 예를 들어, SLC9A3R2 기준 게놈 핵산 분자(서열 번호:1 참조)의 위치 9,519에서 시토신이 티민으로 변경하는 유전자 변경이 이러한 변경을 갖는 대상체는 고혈압 발달 위험이 감소할 수 있음을 나타내는 것으로 관찰되었다. SLC9A3R2 유전자 또는 단백질의 어떤 변이체에도 고혈압과 알려진 연관성이 없다고 믿어진다. 전체적으로, 본원에 기술된 유전적 분석은 놀랍게도 SLC9A3R2 유전자 및, 구체적으로, SLC9A3R2 유전자의 pLOFs 및 유애한 미스센스 변이체는 고혈압 발달 위험 감소와 연관된다는 것을 나타낸다. 따라서, 고혈압 이를 테면, 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압 또는 악성 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가한 SLC9A3R2 기준인 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 예방하고, 이의 증상을 감소시키고/거나 증상의 발달을 억제하도록 치료될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 대상체에서 고혈압 이를 테면, 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압 또는 악성 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험을 확인 또는 계층화하거나, 또는 고혈압 이를 테면, 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압 또는 악성 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가한 대상체를 진단하기 위해 대상체에서 이러한 변이체의 식별을 활용하는 방법을 제공하여, 위험에 처한 대상체 또는 활동성 질환이 있는 대상체가 그에 따라 치료될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자 (이들 변이가 특정 대상체에서 동형접합성 또는 이형접합성이던 간에)는 고혈압 발달 위험의 감소와 연관되는 것이 추가 관찰되었다. 더욱이, 추가적인 변이체들과 유전자 부하 마스크 사이의 연관성을 본 개시내용에 의해 확인하는 것은 SLC9A3R2 자체(다른 유전자의 변이체와의 연계 불균형보다는)가 고혈압의 보호성 효과를 담당하고 있음을 나타낸다.
본 개시내용을 목적으로, 임의의 특정 대상체는 세 가지 SLC9A3R2 유전자형들 중 하나를 가지는 것으로 분류될 수 있다: i) SLC9A3R2 기준; ii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성; 또는 iii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성. 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 복사체를 보유하지 않는 경우, 이 대상체는 SLC9A3R2 기준이다. 대상체가 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 단일 복사체를 보유하는 경우, 이 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다. 본원에서 사용된 바와 같이, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 부분적 기능-손실, 완전한 기능-손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전한 기능-손실을 보유하는 SLC9A3R2 폴리펩티드를 인코드하는 임의의 SLC9A3R2 핵산 분자 (이를 테면, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)이다. 부분적 기능-손실 (또는 예측된 부분적 기능-손실)을 갖는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 보유하는 대상체는 SLC9A3R2에 대해 저형성(hypomorphic)이다. 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp를 인코딩하는 임의의 핵산 분자일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short를 인코드한다. 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 두 개 복사본을 보유하는 경우, 이 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성이다.
SLC9A3R2 기준인 것으로 유전형 분석되거나 결정된 대상체 또는 대상체의 경우, 이러한 대상체 또는 대상체는 고혈압, 이를 테면, 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 또는 악성 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 높다. SLC9A3R2 기준 또는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 변이체를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 유전형 분석되거나 결정된 대상체 또는 대상체의 경우, 이러한 대상체 또는 대상체는 SLC9A3R2 억제제로 치료될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 예측된 기능-손실 변이체 핵산 분자는 부분적 기능-손실, 완전 기능-손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전 기능-손실을 갖는 SLC9A3R2 폴리펩티드를 인코딩하는 임의의 SLC9A3R2 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)일 수 있다. 예를 들어, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp를 인코딩하는 임의의 핵산 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short를 인코딩한다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드는 부분적 기능-손실, 완전 기능-손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전 기능-손실을 갖는 임의의 SLC9A3R2 폴리펩티드일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드는 예를 들어, SLC9A3R2 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp를 포함하는, 본원에 기술된 SLC9A3R2 폴리펩티드 중 하나일 수 있다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드는 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short 이다.
상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들의 임의의 하나 또는 그 이상 (즉, 임의의 조합)은 대상체가 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달에 대해 증가된 위험을 갖는 지를 결정하기 위한 본원에 기술될 임의의 방법에서 이용될 수 있다. 특정 변이체의 조합은 SLC9A3R2의 특정 상관관계 및 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 감소된 위험의 통계학적 분석에 이용되는 마스크를 형성할 수 있다.
본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 고혈압은 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 또는 악성 고혈압이다. 본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 고혈압은 일차 고혈압이다. 본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 고혈압은 이차 고혈압이다. 본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 고혈압은 저항성 고혈압이다. 본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예들에서, 상기 고혈압은 악성 고혈압이다.
고혈압의 증상에는 혈압 상승, 두통, 숨가쁨, 코피, 홍조, 현기증, 흉통, 시각 변화 및/또는 혈뇨가 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
본 개시내용은 고혈압을 앓고 있거나, 또는 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 일차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 일차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 이차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 이차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 저항성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 저항성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 악성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 악성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 관상동맥 심장 질환을 앓고 있거나, 또는 관상동맥 심장 질환이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 심방세동을 앓고 있거나, 또는 심방세동이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SLC9A3R2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 억제제는 억제성 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 분자, 작은 간섭 RNA (siRNAs) 분자, 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNAs) 분자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 억제성 핵산 분자는 안티센스 분자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 억제성 핵산 분자는 siRNA 분자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 억제성 핵산 분자는 shRNA 분자를 포함한다. 이러한 억제성 핵산 분자들은 SLC9A3R2 핵산 분자의 임의의 영역, 이를 테면 mRNA 분자를 표적으로 하도록 기획될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 억제성 핵산 분자는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내 서열 또는 mRNA 분자에 혼성화되어, 상기 대상체의 세포에서 SLC9A3R2 폴리펩티드의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 억제제는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 혼성화되는 안티센스 RNA 또는 mRNA 분자를 포함하고, 상기 대상체의 세포에서 SLC9A3R2 폴리펩티드의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 억제제는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 혼성화되는 siRNA 또는 mRNA 분자를 포함하고, 상기 대상체의 세포에서 SLC9A3R2 폴리펩티드의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 억제제는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 혼성화되는 shRNA 또는 mRNA 분자를 포함하고, 상기 대상체의 세포에서 SLC9A3R2 폴리펩티드의 발현을 감소시킨다.
상기 억제성 핵산 분자들은 RNA, DNA, 또는 RNA 및 DNA를 모두 포함할 수 있다. 상기 억제성 핵산 분자들은 이를 테면 벡터내 이종성 핵산 서열, 또는 이종성 라벨에 연계될 수도 있거나, 또는 융합될 수도 있다. 예를 들면, 상기 억제성 핵산 분자들은 벡터 내에 있을 수 있고, 또는 상기 억제성 핵산 분자 및 이종성 핵산 서열을 포함하는 외인성 공여 서열로 존재할 수 있다. 상기 억제성 핵산 분자들은 이종성 라벨에 또한 연계될 수 있거나, 또는 융합될 수 있다. 상기 라벨은 직접적으로 검출가능하거나 (이를 테면, 예를 들면, 형광단) 또는 간접적으로 검출가능하다 (이를 테면, 예를 들면, 합텐, 효소, 또는 형광단 소광제). 이러한 라벨은 분광학, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단으로 검출할 수 있다. 이러한 라벨에는 예를 들어 방사성 라벨, 색소, 염료, 발색체, 스핀 라벨 및 형광 라벨이 내포된다. 상기 라벨은 또한 예를 들어, 화학발광 물질; 금속-함유 물질; 또는 효소일 수 있고, 이때 효소는 효소-의존적 2차 신호 생성이 일어난다. 용어 "라벨"은 또한 접합된 분자, 이를 테면 접합된 분자에 후속적으로 기질과 함께 첨가될 때, 검출가능한 신호를 생성하는 데 사용되도록 접합 분자에 선택적으로 결합할 수 있는 "태그" 또는 합텐을 의미할 수 있다. 예를 들면, 비오틴은 양고추냉이 과산화산염(HRP)의 아비딘 또는 스트렙타비딘 접합체와 함께 태그로 사용되어 이 태그에 결합할 수 있으며, HRP의 존재를 탐지하기 위한 열량계 기질(이를 테면, 예를 들면, 테트라메틸벤지딘(TMB)) 또는 형광성 기질을 사용하여 검사할 수 있다. 정제를 용이하게 하기 위해 태그로 사용될 수 있는 예시적인 라벨에는 myc, HA, FLAG 또는 3XFLAG, 6XHis 또는 폴리히스티딘, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 말토스 결합 단백질, 에피토프 태그 또는 면역글로불린의 Fc 부분이 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 수많은 라벨에는 예를 들어 입자, 형광단, 합텐, 효소 및 열량 측정 기질, 형광 발생 기질 및 화학발광 기질 및 기타 라벨이 내포된다.
상기 억제성 핵산 분자는 예를 들어, 뉴클레오티드 또는 비-천연 또는 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 대체물을 포함할 수 있다. 이러한 뉴클레오티드에는 변형된 염기, 당 또는 인산염 그룹을 포함하거나 구조에 비-천연 부분을 포함하는 뉴클레오티드가 내포된다. 비-천연 뉴클레오티드의 예로는 디데옥시뉴클레오티드, 바이오티닐화, 아민화, 탈아미노화, 알킬화, 벤질화 및 형광단-라벨된 뉴클레오티드가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
상기 억제성 핵산 분자들은 또한 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드 유사체들 또는 치환체들을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 염기, 당 또는 인산 모이어티에 대한 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 염기 모이어티에 대한 변형에는 A, C, G 및 T/U의 천연 변형 및 합성 변형이 뿐만 아니라 상이한 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기, 예를 들어, 슈도우리딘, 우라실-5-일, 하이포잔틴-9-일(I) 및 2-아미노아데닌-9-일이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 변형된 염기에는 5-메틸시토신 (5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌과 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌과 구아닌의 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2 -티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로(이를 테면, 5-브로모), 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
뉴클레오티드 유사체들에는 또한 당 모이어티의 변형이 내포될 수 있다. 당 모이어티에 대한 변형에는 리보스 및 데옥시 리보스의 천연 변형 뿐만 아니라 합성 변형이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다. 당 변형에는 2' 위치에서 다음의 변형이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬, 이때 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환된 또는 치환되지 않은 C1-10알킬 또는 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐일 수 있다. 예시적인 2' 당 변형에는 -O[(CH2)nO]mCH3, -O(CH2)nOCH3, -O(CH2)nNH2, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)n-ONH2, 및 -O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2이 또한 내포되며, 이때 n 및 m은 독립적으로, 1 내지 약 10이다. 2' 위치에서 기타 변형에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: C1-10알킬, 치환된 저가 알킬, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실일, RNA 절단 기, 리포터 기, 인터칼레이터(intercalator), 올리고뉴클레오티드의 약동학적 성질을 개선하기 위한 기, 또는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 성질을 개선하기 위한 기, 및 유사한 속성들을 갖는 다른 치환체. 유사한 변형은 당의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 또는 2'-5' 연계된 수 있다. 그리고 뉴클레오티드의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서도 이루어질 수 있다. 변형된 당에는 CH2 및 S와 같이 가교 고리 산소에 변형을 포함하는 것들이 또한 내포될 수도 있다. 뉴클레오티드 당 유사체는 또한 펜토푸라노실 당 대신에, 당 모방체, 이를 테면 시클로부틸 모이어티를 가질 수 있다.
뉴클레오티드 유사체들은 인산염 모이어티에서 또한 변형될 수 있다. 변형된 인산염 모이어티에는 2개의 뉴클레오티드 사이의 링키지가 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포라미데이트 및 티미노알킬포스포라미데이트를 포함한 포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르 및 보라노포스페이트를 비롯한 기타 알킬 포스포네이트를 함유하도록 변형될 수 있는 것들이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 두 개 뉴클레오티드 사이의 이들 인산염 링키지 또는 변형된 인산염 링키지는 3'-5' 링키지 또는 2'-5' 링키지일 수 있고, 상기 링키지는 역전된 극성, 이를 테면 3'-5'에서 5'-3'로, 또는 2'-5'에서 5'-2'로의 극성을 함유할 수 있다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리산 형태도 또한 내포된다. 뉴클레오티드 치환체에는 펩티드 핵산(PNAs)이 또한 내포된다.
일부 구현예들에서, 상기 안티센스 핵산 분자는 갭머(gapmers)이며, 이때 5' 단부 및 3' 말부의 처음 1~7개 뉴클레오티드는 각각 2'-메톡시에틸(2'-MOE) 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 5개 뉴클레오티드는 각각 2'-MOE 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 1~7개 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드이다. 일부 구현예들에서, 5' 단부 및 3' 단부의 처음 5개 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드이다. 일부 구현예들에서, 뉴클레오티드들 사이의 각 백본 연결은 포스포로티오에이트 링키지다.
일부 구현예들에서, siRNA 분자들은 말단 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 안티센스 가닥의 5' 단부는 인산화된다. 일부 구현예들에서, 가수분해될 수 없는 5'-인산염 유사체들, 이를 테면 5'-(E)-비닐-포스페이트 유사체가 사용된다.
일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 백본 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 연속적인 리보스 뉴클레오시드를 연계시키는 변형된 포스포디에스테르 그룹은 siRNAs의 안정성과 생체 내 생체이용률을 향상시키는 것으로 나타났다. 포스포디에스테르 결합의 비-에스테르 기(-OH, =O)는 황, 붕소 또는 아세테이트로 대체되어 포스포로티오에이트, 보라노포스페이트 및 포스포노아세테이트 결합을 생성할 수 있다. 또한, 포스포디에스테르 그룹을 포스포트리에스테르로 대체하면 음전하를 제거하여 siRNAs의 세포 흡수 및 혈청 성분의 유지를 촉진할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 당 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 당들은 탈프로톤화되어(엑소- 및 엔도뉴클레아제에 의해 촉매되는 반응), 이로 인하여 2'-히드록실은 친핵체로 작용하여 포스포디에스테르 결합에서 인접한 인을 공격할 수 있다. 이러한 대안에는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 및 2'-플루오로 변형이 내포된다.
일부 구현예들에서, 상기 siRNA 분자들은 염기 변형을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 염기는 변형된 염기, 이를 테면 슈도유리딘, 5'-메틸시티딘, N6-메틸아데노신, 이노신, N7-메틸구아노신으로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에서, siRNA 분자들은 지질에 접합된다. 지질은 siRNA의 5' 말단 또는 3' 말단에 접합되어, 혈청 지질단백질과 결합함으로써 생체 내 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 대표적인 지질에는 콜레스테롤과 비타민 E, 그리고 팔미테이트와 토코페롤과 같은 지방산이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
일부 구현예들에서, 대표적인 siRNA는 다음과 같은 공식을 갖는다:
센스: mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/
안티센스: /52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N
이때: "N"은 염기이며; "2F"는 2'-F 변형이며; "m"은 2'-O-메틸 변형이고, "I"는 내부 염기이며; 그리고 "*"는 포스포로티오에이트 백본 링키지다.
본 개시내용에서는 상기 억제성 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터들은 상기 억제성 핵산 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자와 이종성 핵산을 포함한다. 상기 벡터들은 핵산 분자를 운반할 수 있는 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 벡터일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 플라스미드 또는 코스미드 (이를 테면, 예를 들면, 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형의 이중-가닥 DNA)이다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터이며, 이때 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 연찰될 수 있다. 발현 벡터에는 플라스미드, 코스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연합된 바이러스(AAV), 콜리플라워 모자이크 바이러스 및 담배 모자이크 바이러스와 같은 식물 바이러스, 효모 인공 염색체(YACs), 엡스타인-바(EBV)-유래된 에피솜, 및 당업계에 공지된 다른 발현 벡터들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
본 개시내용에서는 상기 억제성 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 담체의 예는 폴리(락트산)(PLA) 미소구체, 폴리(D,L-락틱-글리콜-산)(PLGA) 미소구체, 리포솜, 미셀(micelles), 역상미셀, 지질 코클레에이트(cochleate) 및 지질 미세소관을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 담체는 PBS, HBSS, 등과 같은 완충 염 용액을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, SLC9A3R2 억제제는 인식 서열(들)에 하나 이상의 닉 또는 이중-가닥 브레이크를 유도하는 뉴클레아제 제제 또는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내의 인식 서열에 결합하는 DNA-결합 단백질을 포함한다. 인식 서열은 SLC9A3R2 유전자의 코딩 영역 내, 또는 유전자의 발현에 영향을 주는 조절 영역 내에 위치할 수 있다. DNA-결합 단백질 또는 뉴클레아제 제제의 인식 서열은 인트론, 엑손, 프로모터, 인핸서, 조절 영역, 또는 임의의 비-단백질 코딩 영역에 위치할 수 있다. 인식 서열은 SLC9A3R2 유전자의 시작 코돈을 포함하거나 이에 근접할 수 있다. 예를 들어, 인식 서열은 시작 코돈으로부터 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 또는 약 1,000개 뉴클레오티드에 위치할 수 있다. 다른 예로서, 두 개 이상의 뉴클레아제 제제가 사용될 수 있으며, 각각은 개시 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화한다. 또 다른 예로서, 두 개의 뉴클레아제 제제가 사용될 수 있으며, 하나는 개시 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화하고, 하나는 정지 코돈을 포함하거나 이에 근사한 뉴클레아제 인식 서열을 표적화하며, 여기서 뉴클레아제 제제에 의한 절단은 두 개의 뉴클레아제 인식 서열 사이의 부호화 영역의 결실을 초래할 수 있다. 원하는 인식 서열에 닉(nicks) 또는 이중-가닥 절단을 유도하는 임의의 뉴클레아제 제제는 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 원하는 인식 서열에 결합하는 임의의 DNA-결합 단백질은 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용하기 위한 적합한 뉴클레아제 제제 및 DNA-결합 단백질은 징크 핑거 단백질 또는 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN) 쌍, 전사 활성화제 유사 이펙터(TALE) 단백질 또는 전사 활성화제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 또는 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문 반복부(Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats)(CRISPR)/CRISPR-연관된(Cas) 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 인식 서열의 길이는 다양할 수 있고, 예를 들어, 징크 핑거 단백질 또는 ZFN 쌍에 대해 약 30-약 36bp, 각각의 ZFN에 대해 약 15-약 18bp, TALE 단백질 또는 TALEN에 대해 약 36bp, 및 CRISPR/Cas 가이드 RNA에 대해 약 20bp인 인식 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CRISPR/Cas 시스템은 세포 내 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자를 변형하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 SLC9A3R2 핵산 분자의 부위 지향 절단을 위해 CRISPR 복합체 (Cas 단백질과 복합체화된 가이드 RNA (gRNA)를 포함)를 활용함으로써 CRISPR-Cas 시스템을 이용할 수 있다.
Cas 단백질은 일반적으로 gRNAs와 상호 작용할 수 있는 적어도 하나의 RNA 인식 또는 결합 도메인을 포함한다. Cas 단백질은 또한 뉴클레아제 도메인(예를 들어, DNase 또는 RNase 도메인), DNA 결합 도메인, 헬리카제 도메인, 단백질-단백질 상호작용 도메인, 이량체화 도메인 및 기타 도메인을 포함할 수 있다. 적합한 Cas 단백질은 예를 들어, 야생형 Cas9 단백질 및 야생형 Cpf1 단백질 (예를 들어, FnCpf1)을 포함한다. Cas 단백질은 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에서 이중-가닥 절단을 생성하는 완전한 절단 활성을 가질 수 있거나 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에서 단일- 가닥 절단을 생성하는 틈내기효소(nickase)일 수 있다. Cas 단백질의 추가 예시는 Cas1, Cas1B, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas5e (CasD), Cas6, Cas6e, Cas6f, Cas7, Cas8a1, Cas8a2, Cas8b, Cas8c, Cas9 (Csn1 또는 Csx12), Cas10, Cas10d, CasF, CasG, CasH, Csy1, Csy2, Csy3, Cse1 (CasA), Cse2 (CasB), Cse3 (CasE), Cse4 (CasC), Csc1, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmr1, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csb1, Csb2, Csb3, Csx17, Csx14, Csx10, Csx16, CsaX, Csx3, Csx1, Csx15, Csf1, Csf2, Csf3, Csf4, 및 Cu1966, 및 이의 동족체 또는 변형된 버전을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. Cas 단백질은 또한 융합 단백질로서 이종 폴리펩티드에 작동 가능하게 연계될 수 있다. 예를 들면, Cas 단백질은 절단 도메인, 후성적 변형 도메인, 전사 활성화 도메인 또는 전사 억제인자 도메인에 융합될 수 있다. Cas 단백질은 임의의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, Cas 단백질은 단백질, 예컨대 gRNA로 복합체화된 Cas 단백질의 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, Cas 단백질은 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산 분자, 예를 들어 RNA 또는 DNA의 형태로 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 표적화된 유전적 변형은 세포에 Cas 단백질, 그리고 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 안에 표적 게놈 좌내 하나 또는 그 이상의 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 하나 또는 그 이상의 gRNAs를 접촉시킴으로써 생성될 수 있다. 예를 들면, gRNA 인식 서열은 서열 번호:1의 영역 내에 위치할 수 있다. 상기 gRNA 인식 서열에는 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 내포하거나, 이에 근접해 있을 수 있다. 예를 들면, 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치로부터 약 1000개, 약 500개, 약 400개, 약 300개, 약 200개, 약 100개, 약 50개, 약 45개, 약 40개, 약 35개, 약 30개, 약 25개, 약 20개, 약 15개, 약 10개, 또는 약 5개 뉴클레오티드에 위치할 수 있다. 상기 gRNA 인식 서열은 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 시작 코돈 또는 정지 코돈 포함하거나 또는 이에 근접할 수 있다. 예를 들면, 상기 gRNA 인식 서열은 시작 코돈 또는 정지 코돈으로부터 약 10개, 약 20개, 약 30개, 약 40개, 약 50개, 약 100개, 약 200개, 약 300개, 약 400개, 약 500개, 또는 약 1,000개의 뉴클레오티드에 위치할 수 있다.
SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 표적 게놈 유전자좌 내 gRNA 인식 서열은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열 가까이에 위치하고, 이는 Cas9 뉴클레아제에 의해 표적화된 DNA 서열 바로 뒤의 2-6개 염기 쌍 DNA 서열이다. 표준 PAM은 서열 5'-NGG-3'이며 여기서 "N"은 2개의 구아닌 ("G") 핵염기가 이어지는 임의의 핵염기이다. gRNA는 Cas9을 유전자 편집을 위한 게놈에서 어디로든 이동시킬 수 있지만, Cas9이 PAM을 인식하는 부위 이외의 다른 부위에서는 편집이 발생할 수 없다. 또한, 5'-NGA-3'은 인간 세포에 대한 매우 효율적인 비-표준 PAM일 수 있다. 일반적으로, PAM은 gRNA에 의해 표적화된 DNA 서열 다운스트림의 약 2 내지 약 6개의 뉴클레오티드이다. PAM은 gRNA 인식 서열 측면에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, gRNA 인식 서열은 3' 단부 상의 PAM 측면에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, gRNA 인식 서열은 5'단부 상의 PAM 측면에 있을 수 있다. 예를 들어, Cas 단백질의 절단 부위는 PAM 서열의 업스트림 또는 다운스트림의 약 1 내지 약 10 개의 염기쌍, 약 2 내지 약 5 개의 염기쌍, 또는 3 개의 염기쌍일 수 있다. 일부 구현예에서(예컨대 에스. 피오게네스(S. pyogenes)로부터의 Cas9 또는 밀접하게 관련된 Cas9가 사용되는 경우), 비상보적 가닥의 PAM 서열은 5'-NGG-3'일 수 있으며, 여기서 N은 임의의 DNA 뉴클레오티드이고 표적 DNA의 비-상보적 가닥의 gRNA 인식 서열의 근접한 3'이다. 이와 같이, 상보적 가닥의 PAM 서열은 5'-CCN-3'일 수 있고, 여기서 N은 임의의 DNA 뉴클레오티드이고, 표적 DNA의 상보적 가닥의 gRNA 인식 서열의 바로 5'이다.
gRNA는 Cas 단백질에 결합하고 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내 특정 위치로 Cas 단백질을 표적으로 하는 RNA 분자이다. 예시적인 gRNA는 Cas 효소가 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 결합하거나 또는 절단하도록 지시하는데 효과적인 gRNA이며, 이때 상기 gRNA는 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내에 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함하거나 또는 이에 근접한 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 DNA-표적화 세그먼트를 포함한다. 예를 들면, gRNA는 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치로부터 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 또는 약 1,000개 뉴클레오티드에 위치하는 gRNA 인식 서열에 혼성화되도록 선택될 수 있다. 기타 예시적인 gRNAs는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내에 존재하는 시작 코돈 또는 정지 코돈을 포함하거나 또는 이에 근접한 gRNA 인식 서열에 혼성화되는 DNA-표적화 세그먼트를 포함한다. 예를 들면, gRNA는 정지 코돈으로부터 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 또는 약 1,000개 뉴클레오티드에 위치한 gRNA 인식 서열에 혼성화되도록 선택될 수 있다. 적합한 gRNAs는 약 17 내지 약 25 뉴클레오티드, 약 17 내지 약 23 뉴클레오티드, 약 18 내지 약 22 뉴클레오티드, 또는 약 19 내지 약 21개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 gRNAs는 20개의 뉴클레오티드를 포함한다.
상기 SLC9A3R2 기준 유전자 내에 위치한 예시적인 적합한 gRNA 인식 서열은 표 1에서 서열 번호:93-112으로 제시된다.
표 1: SLC9A3R2 변이에 가까운 가이드 RNA 인식 서열
Cas 단백질과 gRNA는 복합체를 형성하고, Cas 단백질은 표적 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자를 절단한다. Cas 단백질은 gRNA의 DNA-표적화 세그먼트가 결합할 표적 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 존재하는 핵산 서열 내부 또는 외부의 부위에서 핵산 분자를 절단할 수 있다. 예를 들어, CRISPR 복합체 (gRNA 인식 서열에 혼성화하고 Cas 단백질과 복합체화되는 gRNA를 포함)의 형성은 gRNA의 DNA-표적화 세그먼트가 결합할 표적 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 존재하는 핵산 서열 또는 근처 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50개, 또는 이상의 염기 쌍 내)에서 하나 또는 두 가닥의 절단을 야기할 수 있다.
이러한 방법은 예를 들어, 서열 번호:1의 영역이 파괴되거나, 시작 코돈이 파괴되거나, 중지 코돈이 파괴되거나, 서열이 파괴되거나 결실되는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자를 야기할 수 있다. 선택적으로, 세포는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 표적 게놈 유전자좌 내 추가 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 하나 또는 그 이상의 추가 gRNA와 더 접촉될 수 있다. 세포를 하나 또는 그 이상의 추가 gRNAs (예를 들어, 제2 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 제2 gRNA)와 접촉시킴으로써, Cas 단백질에 의한 절단은 둘 이상의 이중-가닥 브레이크 또는 둘 이상의 단일-가닥 브레이크를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, SLC9A3R2 억제제는 소분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 검출하는 것을 추가로 포함한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, "SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자"는 부분적 기능-손실, 완전 기능-손실, 예측된 부분적 기능-손실, 또는 예측된 완전 기능-손실을 갖는 SLC9A3R2 폴리펩티드를 인코딩하는 임의의 SLC9A3R2 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자)이다.
본 개시내용은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 고혈압을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 고혈압 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 관상동맥 심장 질환을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 관상동맥 심장 질환 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 심방세동을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 심방세동의 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 보유하는 지를 결정하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플을 얻거나 또는 얻었던 단계, 그리고 상기 대상체가 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자형을 보유하는 지를 결정하기 위하여 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행을 마친 단계를 포함한다. 상기 대상체가 SLC9A3R2 기준인 경우, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제는 표준 투여량으로 대상체에게 투여되거나 계속 투여되고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제가 대상체에게 투여된다. 상기 대상체가 SLC9A3R2 미스센스 변이체에 대해 이형접합성인 경우, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제는 대상체 표준 투여량과 동일하거나 낮은 양으로 대상체에게 투여되거나 계속 투여되고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제가 대상체에게 투여된다. SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 대상체가 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 감소하였음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 기준이다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다.
SLC9A3R2 기준이거나 또는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 변이체를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 유전자형 분석되거나 결정된 대상체의 경우, 본원에 기술된 바와 같이, 이러한 대상체들은 SLC9A3R2 억제제로 치료될 수 있다.
대상체로부터의 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 변이체 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 검출하는 것 및/또는 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는지 결정하는 것은 본원에 기술된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 이들 구현예 중 하나에서, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체가 SLC9A3R2 기준인 경우, 대상체는 또한 표준 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하는 치료제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산에 대해 이형접합성인 경우, 대상체는 또한 표준 투여량과 동일하거나 낮은 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하는 치료제를 투여받는다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재 또는 부재를 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖지 않는 경우, 대상체는 또한 표준 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는 경우, 대상체는 표준 투여량과 동일하거나 적은 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하는 치료제를 투여받는다.
본 개시내용은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 또한 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 고혈압을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 고혈압 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 관상동맥 심장 질환을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 관상동맥 심장 질환 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 심방세동을 가지고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 심방세동의 발달 위험에 처해있다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻거나 얻었고, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행하거나 수행하여 이 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는지 검출하는 것을 포함한다. 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖지 않는 경우, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제는 대상체에게 표준 투여량으로 투여되거나 계속 투여되고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제가 대상체에게 투여된다. 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는 경우, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제는 표준 투여량과 동일하거나 낮은 양으로 대상체에게 투여되거나 계속 투여되고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제가 대상체에게 투여된다. SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재는 대상체가 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 감소하였음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖지 않는다.
대상체로부터의 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재 또는 부재를 검출하는 것 및/또는 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 갖는지 결정하는 것은 본원에 기술된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행 될 수있다. 이들 구현예 중 임의의 것에서, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
고혈압을 치료 또는 예방하는 치료제의 예시에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 티아지드 이뇨제(이를 테면,클로르탈리돈, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드 또는 메톨라존); 칼륨 보존 이뇨제(이를 테면,아밀로라이드, 스피로놀락톤 또는 트리암테렌); 루프 이뇨제(이를 테면,부메타니드, 푸로세미드 또는 토르세미드); 베타 차단제(이를 테면,아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤/히드로클로로티아지드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 솔로톨 또는 티몰롤); 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(이를 테면,베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)(이를 테면,칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄); 칼슘 채널 차단제(암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀 또는 베라파밀 등); 알파-차단제(독사조신, 프라조신 또는 테라조신 등); 알파-베타 차단제(이를 테면,카르베딜롤 또는 라베탈롤); 중추 작용제(이를 테면,메틸도파, 클로니딘 또는 구안파신); 혈관확장제(이를 테면,하이드랄라진 또는 미녹시딜); 알도스테론 수용체 길항제 (이를 테면, 에플레레논(eplerenone) 또는 스피로노락톤(spironolactone), 레닌 억제제 (이를 테면, 알리스키렌(aliskiren)).
일부 구현예들에서, 고혈압을 치료 또는 예방하는 치료제는 티아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 루프 이뇨제, 베타 차단제, ACE 억제제, ARB, 칼슘 통로 차단제, 알파 차단제, 알파 베타 차단제, 중추 작용제, 혈관 확장제, 알도스테론 수용체 길항제 또는 레닌 억제제이다. 일부 구현예들에서, 티아지드 이뇨제는 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드 또는 메톨라존이다. 일부 구현예들에서, 칼륨 보존 이뇨제는 아밀로라이드, 스피로놀락톤 또는 트리암테렌이다. 일부 구현예들에서, 루프 이뇨제는 부메타니드, 푸로세미드 또는 토르세미드이다. 일부 구현예들에서, 베타 차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤/히드로클로로티아지드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 솔로톨 또는 티몰롤이다. 일부 구현예들에서, ACE 억제제는 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 또는 트란돌라프릴이다. 일부 구현예들에서, ARB는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄이다. 일부 구현예들에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀 또는 베라파밀이다. 일부 구현예들에서, 알파-차단제는 독사조신, 프라조신 또는 테라조신이다. 일부 구현예들에서, 알파-베타 차단제는 카르베딜롤 또는 라베탈롤이다. 일부 구현예들에서, 중추 작용제는 메틸도파, 클로니딘 또는 구안파신)이다. 일부 구현예들에서, 혈관 확장제는 하이드랄라진 또는 미녹시딜이다. 일부 구현예들에서, 알도스테론 수용체 길항제는 에플레레논 또는 스피로노락톤이다. 일부 구현예들에서, 레닌 억제제는 알리스키렌이다.
일부 구현예에서, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제의 투여량은 SLC9A3R2 기준인 대상체 (표준 투여량을 받을 수 있는 사람)에 비해 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드에 대해 이형접합성인 대상체에 대해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소될 (즉, 표준 투여량보다 더 적은) 수 있다. 일부 구현예에서, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제의 투여량은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50% 감소될 수 있다. 게다가, SLC9A3R2 기준인 대상체에 비해 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제의 투여량은 덜 빈번하게 투여될 수 있다.
고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제의 투여는 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 또는 3개월 후 반복될 수 있다. 반복 투여는 동일한 용량 또는 상이한 용량일 수 있다. 투여는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상 반복될 수 있다. 예를 들어, 특정 투여 요법에 따른 대상체는 예를 들어, 6개월, 1년, 또는 이상과 같은 연장된 기간 동안 치료법을 받을 수 있다. 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 및/또는 SLC9A3R2를 방지한다. 또한, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하는 또는 방지하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하는 또는 방지하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제는 별도의 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 동일한 조성물 안에서 함께 투여될 수 있다.
고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제의 투여는 비경구, 정맥 내, 경구, 피하, 동맥 내, 두개 내, 경막 내, 복강 내, 국소, 비강 내, 또는 근육 내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 경로로 발생할 수 있다. 투여용 약학 조성물은 바람직하게는 무균이고 실질적으로 등장성이며 GMP 조건하에서 제조된다. 약학 조성물은 단위 투여 형태 (즉, 단일 투여를 위한 투여량)으로 제공될 수 있다. 약학 조성물은 하나 이상의 생리학적 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제가 제형의 다른 성분과 호환성이고 이의 수용자에게 실질적으로 해롭지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 및 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 각각, 치료 및 예방 효과와 같은 원하는 생물학적 반응을 유도하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료 효과는 제제 또는 제제를 포함하는 조성물의 투여 후 고혈압의 하락/감소, 고혈압의 심각도의 하락/감소 (예를 들어, 고혈압의 발달의 감소 또는 억제), 증상 및 고혈압-관련 효과의 하락/감소, 증상 및 고혈압-관련 효과의 발생 지연, 고혈압-관련 효과의 증상의 심각도의 감소, 급성 에피소드의 심각도 감소, 증상 및 고혈압-관련 효과의 수 감소, 증상 및 고혈압-관련 효과의 잠복기 감소, 증상 및 고혈압-관련 효과의 개선, 이차 증상 감소, 이차 감염 감소, 고혈압 재발 예방, 재발 에피소드의 수 또는 빈도 하락, 증상이 있는 에피소드 사이의 잠복기 증가, 지속적인 진행에 대한 시간 증가, 관해 촉진, 관해 유도, 관해 증대, 회복 가속화, 또는 대체 치료제의 효능 증가 또는 내성 하락, 및/또는 영향을 받은 숙주 동물의 증가된 생존 시간 중 하나 이상을 포함한다. 예방 효과는 치료 프로토콜의 투여 후, 고혈압의 완전 또는 부분적 회피/억제 또는 고혈압 발달/진행의 지연 (예를 들어, 완전 또는 부분적 회피/억제 또는 지연), 영향을 받은 숙주 동물의 증가된 생존 시간을 포함할 수 있다. 고혈압의 치료는 임의의 임상 단계 또는 발현에서 임의의 형태의 고혈압을 갖는 것으로 이미 진단받은 대상체의 치료, 고혈압의 증상 또는 징후의 발병 또는 발전 또는 가중 또는 악화의 지연, 및/또는 고혈압의 심각도를 예방하고 및/또는 감소시키는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가된 대상체를 식별하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자 (예를 들어, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및/또는 cDNA 분자)의 존재 또는 부재를 결정하거나 결정하는 것을 포함한다. 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자가 결여되면 (즉, 대상체는 SLC9A3R2 기준으로서 유전자형으로 분류됨), 그러면 이 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가한다. 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 가지면 (즉, 대상체가 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이거나 동형접합성임), 그러면 이 대상체는 SLC9A3R2 기준인 대상체와 비교하여 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 감소한다.
단일 카피의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 것은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 카피를 갖지 않는 것에 대상체와 비교하여 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달로부터 대상체를 더 많이 보호한다. 특정 이론 또는 작용 메커니즘으로 제한하려는 의도 없이, 단일 카피의 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자 (즉, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성)는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달로부터 대상체를 보호하는 것으로 생각되고, 두 카피의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 것 (즉, SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 동형접합성)은 단일 카피를 갖는 대상체에 비해 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달로부터 대상체를 더 보호할 수 있는 것으로 또한 생각된다. 따라서, 일부 구현예에서, 단일 카피의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 완전히 보호할 수 없지만, 그러나 대신에, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달로부터 대상체를 부분적으로 또는 불완전하게 보호할 수 있다. 특정 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 단일 카피의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 대상체에 여전히 존재하는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발달에 연관된 추가 인자 또는 분자가 있을 수 있고, 따라서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발달로부터 완전한 보호 수준에 미치지 않는다.
대상체가 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는지를 결정하는 것 및/또는 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는지를 결정하는 것은 본원에 기술된 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 제자리에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 이들 구현예 중 하나에서, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체가 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가한 것으로 확인되는 경우, 대상체는 본원에 기술된 바와 같이, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제로 추가로 치료된다. 예를 들어, 대상체가 SLC9A3R2 기준이므로, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가하는 경우, 이 대상체는 SLC9A3R2 억제제가 투여된다. 일부 구현예에서, 이러한 대상체는 또한 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 경우, 대상체는 표준 투여량과 동일하거나 더 적은 투여량으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제가 투여되고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 기준이다. 일부 구현예에서, 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다.
일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 임의의 방법은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험 감소와 연합된 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 및/또는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 변이체 폴리펩티드를 보유하는 대상체의 총 부하를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 총 부하는 상기 SLC9A3R2 유전자 내 모든 변이체의 합이며, 이것은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 연관성 분석에서 실시될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험 감소와 연합된 하나 또는 그 이상의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들에 대해 동형접합성이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험 감소와 연합된 하나 또는 그 이상의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들에 대해 이형접합성이다. 연합 분석의 결과에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들은 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험 감소와 연합됨이 암시된다. 상기 대상체가 저가의 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 더 높고, 상기 대상체에게 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량으로 투여하거나 또는 투여를 지속하며, 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 투여하거나 또는 투여를 지속한다. 상기 대상체가 더 큰 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 낮고, 상기 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일한 또는 이보다 더 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속한다. 총 부하가 클수록, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발달 위험은 더 낮다.
총 부하 분석에 사용할 수 있는 SLC9A3R2 변이체들은 다음 중 하나 이상 또는 조합이 포함된다:
일부 구현예들에서, 임의의 하나 또는 그 이상의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들을 갖는 대상체의 총 부하는 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자들 중 임의의 다수의 가중 합을 나타낸다. 일부 구현예들에서, 상기 총 부하는 상기 SLC9A3R2 유전자 내 또는 주변(최대 10 Mb)에 존재하는 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 100, 적어도 약 120, 적어도 약 150, 적어도 약 200, 적어도 약 250, 적어도 약 300, 적어도 약 400, 적어도 약 500, 적어도 약 1,000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000, 또는 적어도 약 1,000,000개 또는 그 이상의 유전적 변이체를 이용하여 산출하고, 여기서 유전적 부하는 대립유전자의 수에 고혈압, 관상동맥심장질환 및/또는 심방세동 또는 각 대립유전자에 대한 관련 결과와의 연관성 추정치(예를 들어, 가중 다유전성 부하 점수)를 곱한 값이다. 여기에는 유전적 연관 분석에서 고혈압-관련 특성과 0이 아닌 연관을 보이는 SLC9A3R2 유전자(이 유전자 주위 최대 10Mb)에 근접한 게놈 주석과 관계없이 모든 유전적 변이가 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 원하는 임계점 점수를 초과하는 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 원하는 임계점 점수보다 적은 총 부하를 갖는 경우, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 증가된다.
일부 구현예들에서, 총 부하는 5분위수(예를 들면, 상위 5분위수, 중간 5분위수, 하위 5분위수)로 나눌 수 있고, 이때 여기서 총 부하의 상위 5분위는 가장 낮은 위험 그룹에 해당하고, 총 부하의 하위 5분위는 최고 위험 그룹에 해당한다. 일부 구현예들에서, 더 큰 총 부하를 갖는 피험자는 피험자 모집단의 총 부하의 상위 10%, 상위 20%, 상위 30%, 상위 40% 또는 상위 50%를 포함하되, 이에 국한되지 않는 가장 높은 가중 총 부하를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 유전적 변이체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환 및/또는 심방세동과 관련이 있는 유전자 변이를 포함하며, 해당 유전자 변이는 상기 연관에 대해 p-값 범위의 상위 10%, 상위 20%, 상위 30%, 상위 40% 또는 상위 50%에 속한다. 일부 구현예들에서, 확인된 유전적 변이체 각각은 약 10-2, 약 10-3, 약 10-4, 약 10-5, 약 10-6, 약 10-7, 약 10-8, 약 10-9, 약 10-10, 약 10-11, 약 10-12, 약 10-13, 약 10-14, 약 또는 10-15을 넘지 않는 p-값으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동과 연합된 유전적 변이체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 확인된 유전적 변이체는 5 x 10-8 미만의 p-값으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동과 연합된 유전적 변이체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 확인된 유전적 변이체는 기준 집단의 나머지와 비교하였을 때 고-위험 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동과 연합된 유전적 변이체를 포함하고, 교차비 (OR)는 분포의 상위 20%에 대해 약 1.5 또는 그 이상, 약 1.75 또는 그 이상, 약 2.0 또는 그 이상, 또는 약 2.25 또는 그 이상; 또는 약 1.5 또는 그 이상, 약 1.75 또는 그 이상, 약 2.0 또는 그 이상, 약 2.25 또는 그 이상, 약 2.5 또는 그 이상, 또는 약 2.75 또는 그 이상이다. 일부 구현예들에서, 교차비 (OR)의 범위는 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 약 2.0 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 3.0, 약 3.0 내지 약 3.5, 약 3.5 내지 약 4.0, 약 4.0 내지 약 4.5, 약 4.5 내지 약 5.0, 약 5.0 내지 약 5.5, 약 5.5 내지 약 6.0, 약 6.0 내지 약 6.5, 약 6.5 내지 약 7.0, 또는 7.0보다 클 수 있다. 일부 구현예들에서, 고위험 대상체는 기준 모집단에서 하위 10분위, 5분위 또는 3분위의 총 부하를 갖는 대상체를 포함한다. 총 부하의 임계값은 의도된 실제 적용의 성격과 해당 실제 적용에 의미 있는 것으로 간주되는 위험 차이를 기반으로 결정된다.
일부 구현예들에서, 대상체가 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 증가된 것으로 확인될 때, 상기 대상체에게 본원에서 기술된 바와 같이 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 추가 투여한다. 예를 들면, 상기 대상체가 SLC9A3R2 기준이며, 그리고 이에 따라 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 발달 위험이 증가된 경우, 상기 대상체에게 SLC9A3R2 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 이러한 대상체에게 또한 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 경우, 상기 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일한 용량 또는 이보다 적은 용량으로 투여하고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC9A3R2 기준이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이다. 더욱이, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 보유하는 것에 대해 저가 총 부하를 보유하고, 따라서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달 위험이 증가된 경우, 상기 대상체에게 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 투여한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 변이체 핵산 분자를 보유하는 것에 대해 저가 총 부하를 보유하는 경우, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 변이체 핵산 분자를 보유하는 지에 대한 더 큰 총 부하를 갖는 대상체에게 투여된 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 더 많은 용량으로 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 상기 대상체에게 투여한다.
본 개시내용은 또한 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 및/또는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플의 mRNA 분자로부터 생산된 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재 또는 부재를 검출하는 방법을 제공한다. 집단 내의 유전자 서열 및 이러한 유전자에 의해 인코딩되는 mRNA 분자는 단일 뉴클레오티드 다형성과 같은 다형성(SNPs)으로 인해 달라질 수 있음이 이해된다. SLC9A3R2 변이체 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 변이체 mRNA 분자, 및 SLC9A3R2 변이체 cDNA 분자에 대해 본원에서 제공되는 서열은 단지 예시적인 서열이다. SLC9A3R2 변이체 게놈 핵산 분자, 변이체 mRNA 분자, 및 변이체 cDNA 분자에 대한 다른 서열이 또한 가능하다.
생물학적 샘플은 대상체의 모든 세포, 조직 또는 생물학적 유체에서 유래될 수 있다. 상기 생물학적 샘플은 예를 들면, 골수 샘플, 종양 생검, 미세 바늘 흡인물과 같은 임상적으로 관련된 조직, 또는 혈액, 치은 크레비스 유체, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭포액, 또는 소변과 같은 체액 샘플을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 생물학적 샘플은 협측 면봉을 포함한다. 본원에 개시된 방법에 사용되는 샘플은 분석 형식, 검출 방법의 특성 및 샘플로 사용되는 조직, 세포 또는 추출물에 따라 달라질 것이다. 생물학적 샘플은 사용되는 분석에 따라 다르게 처리될 수 있다. 예를 들어, 임의의 SLC9A3R2 변이체 핵산 분자를 검출할 때, SLC9A3R2 변이체 핵산 분자에 대한 생물학적 샘플을 단리하거나 농축하도록 설계된 예비 처리를 사용할 수 있다. 이를 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 임의의 SLC9A3R2 변이체 mRNA 분자 의 수준을 검출할 때, 상이한 기술이 mRNA 분자로 생물학적 샘플을 농축하는데 사용될 수 있다. mRNA 분자의 존재 또는 수준 또는 특정 변이체 게놈 DNA 유전자 좌의 존재를 검출하기 위한 다양한 방법이 사용될 수 있다.
본 개시내용은 대상체에서 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 또는 이의 보체를 검출하는 방법을 또한 제공한다. 상기 방법들은 생물학적 샘플에서 핵산 분자가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자인지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 수득된 생물학적 분자를 분석하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 또는 이의 보체는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자다.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 또는 이의 보체는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자다: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자, 또는 이의 보체는 생물학적 샘플 안에 mRNA 분자로부터 생성된 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자다: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:2, 또는 이의 보체 (게놈 핵산 분자의 경우)에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:22, 또는 이의 보체 (mRNA 분자의 경우)에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체 (mRNA 분자로부터 획득된 cDNA 분자의 경우)에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 세포 용해물을 포함한다. 이러한 방법은 예를 들어, SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 또는 mRNA 분자를 포함하는 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻는 것, 그리고 mRNA인 경우, 선택적으로 mRNA를 cDNA로 역전사하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 분석은 예를 들어 특정 SLC9A3R2 핵산 분자의 이들 위치의 동일성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 시험관내 방법이다.
일부 구현예에서, 상기 분석은 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부를 서열 분석하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 분석은 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 적어도 일부를 서열 분석하는 것을 포함하고, 이때 서열 분석된 일부는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치를 포함하고; 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 여기서 서열 분석된 일부는 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 해당하는 위치를 포함하고; 및/또는 생물학적 샘플에서 mRNA로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 여기서 서열 분석된 일부는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615를 포함한다. 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 핵산 분자의 서열 분석된 일부는 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 우라실, 또는 서열 번호:59에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 티민을 포함하면, 그러면 생물학적 샘플에서 SLC9A3R2 핵산 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 상기 생물학적 샘플 안에 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함한다. 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 경우, 그러면 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다. 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자의 서열화된 부분이 다음을 포함할 경우, 그러면 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자다: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다. 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 cDNA 분자의 서열화된 부분이 다음을 포함하는 경우, 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자다: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체; 위치 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는에 따른 위치에 가장 근접한 mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 위치 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클오티드 서열의 일부분 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 식별 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 SLC9A3R2: 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분을 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 우리실; 및/또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:62 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:63 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:64 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:65 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 가장 근접한 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체, 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 가장 근접한 cDNA 분자 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2: mRNA 분자, 또는 이의 보체; 및/또는 서열 번호:66 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열을 위치를 통하여 적어도 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예에서, 상기 분석은 하기 단계를 포함한다: a) 생물학적 샘플을 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부에 혼성화하는 프라이머와 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부의 위치까지 상기 프라이머를 연장하는 단계; 및 c) 프라이머의 연장 생성물이 하기를 포함하는 여부를 결정하는 단계: 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 가장 근접한 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 위치뉴클레오티드 서열의 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플에 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 가장 근접한 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계; b) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 위치뉴클레오티드 서열의 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고 c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민.
일부 구현예에서, 검정은 전체 핵산 분자를 서열 분석하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 게놈 핵산 분자만 분석된다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 mRNA만 분석된다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 mRNA로부터 얻은 SLC9A3R2 cDNA만 분석된다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 증폭된 부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키고, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 상기 다음을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하고; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: a) 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계; c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민; 그리고 d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예에서, 시료 내 핵산 분자는 mRNA이고, 상기 mRNA는 증폭 단계 이전에 cDNA로 역전사된다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계를 포함하며, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 및/또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 상기 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 다음을 포함한다: 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계.
일부 구현예들에서, 상기 SLC9A3R2 핵산 분자는 상기 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재한다.
변경-특이적 중합효소 연쇄 반응 기술을 사용하여 핵산뉴클레오티드 서열에서 SNPs와 같은 돌연변이를 검출할 수 있다. 주형과의 불일치가 존재할 때 DNA 중합효소가 확장되지 않기 때문에 변경-특이적 프라이머를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 검정은 RNA 서열 분석 (RNA-Seq)을 포함한다. 일부 구현예에서, 검정은 또한, 예를 들어 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의해, mRNA를 cDNA로 역전사하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 표적 뉴클레오티드 서열에 결합하고 SLC9A3R2 변이체 게놈 핵산 분자, 변이체 mRNA 분자, 또는 변이체 cDNA 분자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하고 및/또는 식별하기에 충분한 뉴클레오티드 길이의 프로브 및 프라이머를 활용한다. 혼성화 조건 또는 반응 조건은 이러한 결과를 얻기 위해 조작자에 의해 결정될 수 있다. 뉴클레오티드 길이는 본원에 기술되거나 예시된 임의의 분석을 포함하는, 선택된 검출 방법에 사용하기에 충분한 임의의 길이일 수 있다. 이러한 프로브 및 프라이머는 매우 엄격한 혼성화 조건하에서 표적 뉴클레오티드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있다. 표적 뉴클레오티드 서열과 다르고 표적 뉴클레오티드 서열을 특이적으로 검출하고 및/또는 식별하는 능력을 보유하는 프로브가 기존 방법으로 설계될 수 있지만, 프로브 및 프라이머는 표적 뉴클레오티드 서열 내에서 연속 뉴클레오티드의 완전 뉴클레오티드 서열 동일성을 가질 수 있다. 프로브 및 프라이머는 표적 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열과의 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 100%의 서열 동일성 또는 상보성을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:2 (게놈 핵산 분자)에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민, 서열 번호:22 (mRNA 분자)에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실, 서열 번호:59 (cDNA 분자)에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 생물학적 샘플을 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민, 또는 서열 번호:22에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 우라실, 또는 서열 번호:59에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 티민에 인접한 5' 측면 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실, 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실, 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실, 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 위치들, 그리고 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 티민, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실, 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:23 (mRNA 분자)에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:60 (cDNA 분자)에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:23에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:23에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:23에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589 에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:23에 따른 위치 589에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:23에 따른 위치 589에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:24 (mRNA 분자)에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:61 (cDNA 분자)에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:25 (mRNA 분자)에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:62 (cDNA 분자)에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:26 (mRNA 분자)에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:63 (cDNA 분자)에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:27 (mRNA 분자)에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:64 (cDNA 분자)에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:28 (mRNA 분자)에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:65 (cDNA 분자)에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 티민에 인접한3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
일부 구현예들에서, 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체가 서열 번호:29 (mRNA 분자)에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실, 또는 서열 번호:66 (cDNA 분자)에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 지를 결정하기 위해, 상기 생물학적 샘플은 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 티민에 인접한 5' 측방 서열로부터 유래된 제1 프라이머, 그리고 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 티민에 인접한 3' 측방 서열로부터 유래된 제2 프라이머가 내포된 프라이머 쌍을 이용한 증폭 방법을 겪게 되어, 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 티민을 인코딩하는 위치에서 SNP 존재를 나타내는 앰플리콘을 생산할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 앰플리콘의 길이는 프라이머 쌍과 하나의 뉴클레오티드 염기쌍을 합한 길이에서 부터 DNA 증폭 프로토콜에 의해 생산될 수 있는 임의의 길이의 앰플리콘까지 다양할 수 있다. 이 길이는 하나의 뉴클레오티드 염기 쌍으로부터 증폭 반응의 한계까지, 또는 약 2만 개의 뉴클레오티드 염기쌍까지의 범위일 수 있다. 임의선택적으로, 상기 프라이머 쌍은 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 티민, 그리고 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 우라실, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치의 티민을 포함하는 위치의 각 측면 상에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 위치들이 내포된 영역의 측면에 배치되어 있다.
유사한 앰플리콘이 mRNA 및/또는 cDNA 서열로부터 생성될 수 있다. PCR 프라이머 쌍은, 예를 들어, Vector NTI 버전 10 (Informax Inc., Bethesda Md.); PrimerSelect (DNASTAR Inc., Madison, Wis.); 및 Primer3 (Version 0.4.0.COPYRGT., 1991, Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, Mass.)의 PCR 프라이머 분석 도구와 같은, 목적을 위해 의도된 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 알려진 서열로부터 유래될 수 있다. 또한, 서열을 시각적으로 스캔하고 알려진 지침을 사용하여 프라이머를 수동으로 식별할 수 있다.
핵산 서열 분석 기술의 예시적인 예는 사슬 종결자 (Sanger) 서열 분석 및 염료 종결자 서열 분석을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 방법은 정제된 DNA, 증폭된 DNA, 및 고정된 세포 제제 (형광 제자리에서 혼성화 (FISH))에 대한 라벨된 프라이머 또는 프로브를 사용하는 것을 포함하는, 서열 분석 이외의 핵산 혼성화 방법을 포함한다. 일부 방법에서, 표적 핵산 분자는 검출 전에 또는 검출과 동시에 증폭될 수 있다. 핵산 증폭 기술의 예시적인 예는 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 리가아제 연쇄 반응 (LCR), 가닥 치환 증폭 (SDA), 및 핵산 서열 기반 증폭 (NASBA)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 방법은 리가아제 연쇄 반응, 가닥 치환 증폭, 및 고온성 SDA (tSDA)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
혼성화 기술에서, 프로브 또는 프라이머가 그 표적에 특이적으로 혼성화하도록 엄격한 조건을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 엄격한 조건하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 비-표적 서열보다 예를 들어, 배경에 대해 10-배 초과를 포함하여, 배경에 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배, 또는 그 이상 검출 가능하게 더 큰 정도로 그의 표적 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예에서, 엄격한 조건하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 뉴클레오티드 서열보다 적어도 2-배 검출 가능하게 더 큰 정도로 그 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예에서, 엄격한 조건하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 뉴클레오티드 서열보다 적어도 3-배 검출 가능하게 더 큰 정도로 그 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예에서, 엄격한 조건하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 뉴클레오티드 서열보다 적어도 4-배 검출 가능하게 더 큰 정도로 그 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 일부 구현예에서, 엄격한 조건하에서 폴리뉴클레오티드 프라이머 또는 프로브는 다른 뉴클레오티드 서열보다 배경에 대해 10-배 초과로 검출 가능하게 더 큰 정도로 그 표적 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 것이다. 엄격한 조건은 서열-의존적이며 상이한 환경에 따라 다를 것이다.
DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격한 조건, 예를 들어, 약 45℃에서 6X 염화 나트륨/시트르산 나트륨 (SSC)에 이어, 50℃에서 2X SSC 세척이 알려져 있거나 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 혼성화 및 검출을 위한 엄격한 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 약 1.5 M 미만 Na+ 이온, 일반적으로 약 0.01 내지 1.0 M Na+ 이온 농도 (또는 다른 염)이고 온도는 짧은 프로브 (예를 들어, 10 내지 50개 뉴클레오티드)에 대해 적어도 약 30℃ 및 긴 프로브 (예를 들어, 50개 초과 뉴클레오티드)에 대해 적어도 약 60℃일 것이다. 엄격한 조건은 또한 포름아미드와 같은 불안정화제를 첨가하여 달성할 수 있다. 선택적으로, 세척 완충액은 약 0.1% 내지 약 1% SDS를 포함할 것이다. 혼성화 지속 시간은 일반적으로 약 24시간 미만, 일반적으로 약 4 내지 약 12시간이다. 세척 지속 시간은 평형에 도달하기에 적어도 충분한 시간일 것이다.
본 개시내용은 또한 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에 SLC9A3R2 폴리펩티드가 기능-손실 (부분 또는 완전) 또는 예측된 기능-손실 (부분 또는 완전)을 갖는 폴리펩티드를 유발하는 하나 이상의 변이를 함유하는지를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서 분석을 수행하는 것을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드는 본원에 기술된 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드 중 하나일 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp 의 존재를 검출한다. 일부 구현예에서, 방법은 SLC9A3R2 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short의 존재를 검출한다.
일부 구현예들에서, 상기 방법들은 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 상에서 분석을 수행하여 상기 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 폴리펩티드가 다음을 포함하는 지를 결정한다: 서열 번호:86에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판; 서열 번호:87에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판; 서열 번호:88에 따른 위치 65에 상응하는 위치에 트립토판; 서열 번호:89에 따른 위치 58에 상응하는 위치에 트립토판; 서열 번호:90에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판; 서열 번호:91에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판; 또는 서열 번호:92에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 서열 번호:86 또는 서열 번호:77에 따른 위치 171; 서열 번호:87 또는 서열 번호:78에 따른 위치 171; 서열 번호:88 또는 서열 번호:79에 따른 위치 65; 서열 번호:89 또는 서열 번호:80에 따른 위치 58; 서열 번호:90 또는 서열 번호:81에 따른 위치 60; 서열 번호:91 또는 서열 번호:82에 따른 위치 60; 또는 서열 번호:92 또는 서열 번호:83에 따른 위치 60에 상응하는 위치를 포함하는 상기 SLC9A3R2 폴리펩티드의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 분석은 서열 번호:86 또는 서열 번호:77에 따른 위치 171; 서열 번호:87 또는 서열 번호:78에 따른 위치 171; 서열 번호:88 또는 서열 번호:79에 따른 위치 65; 서열 번호:89 또는 서열 번호:80에 따른 위치 58; 서열 번호:90 또는 서열 번호:81에 따른 위치 60; 서열 번호:91 또는 서열 번호:82에 따른 위치 60; 또는 서열 번호:92 또는 서열 번호:83에 따른 위치 60에 상응하는 위치를 포함하는 상기 SLC9A3R2 폴리펩티드의 존재를 탐지하기 위한 면역분석이다.
일부 구현예들에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하지 않는 경우, 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동, 또는 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 또는 악성 고혈압 중 임의의 질환 발달에 대해 증가된 위험을 갖는다. 일부 구현예들에서, 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 보유하는 경우, 이 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동, 또는 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 또는 악성 고혈압 중 임의의 고혈압의 발생 위험이 감소된다.
본 개시내용은 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자 (이를 테면 본원에서 기술된 상기 게놈 미스센스 변이체 핵산 분자, mRNA 미스센스 변이체 분자, 및 cDNA 미스센스 변이체 분자들 중 임의의 것)에 혼성화되는 단리된 핵산 분자를 또한 제공한다. 일부 구현예들에서, 이러한 단리된 핵산 분자는 엄격한 조건 하에서 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 혼성화된다. 이러한 핵산 분자는 예를 들어, 본원에서 기술되거나 예시된 바와 같이 프로브, 프라이머, 변경-특이적 프로브, 또는 변경-특이적 프라이머로서 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:2에 따른 위치 9,519, 서열 번호:22에 따른 위치 615, 또는 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:23에 따른 위치 589, 또는 서열 번호:60에 따른 위치 589에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:24에 따른 위치 353, 또는 서열 번호:61에 따른 위치 353에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:25에 따른 위치 230, 또는 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:26에 따른 위치 236, 또는 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:27에 따른 위치 236, 또는 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:28에 따른 위치 604, 또는 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다. 일부 구현예들에서, 상기 단리된 핵산 분자는 서열 번호:29에 따른 위치 126, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치가 내포된 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자의 일부분에 혼성화된다.
일부 구현예에서, 이러한 단리된 핵산 분자는 적어도 약 5, 적어도 약 8, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 22, 적어도 약 23, 적어도 약 24, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 100, 적어도 약 200, 적어도 약 300, 적어도 약 400, 적어도 약 500, 적어도 약 600, 적어도 약 700, 적어도 약 800, 적어도 약 900, 적어도 약 1000, 적어도 약 2000, 적어도 약 3000, 적어도 약 4000, 또는 적어도 약 5000개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 이러한 단리된 핵산 분자는 적어도 약 5, 적어도 약 8, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 22, 적어도 약 23, 적어도 약 24, 또는 적어도 약 25개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 적어도 약 18개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 적어도 약 15개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자 약 10 내지 약 35개, 약 10 내지 약 30개, 약 10 내지 약 25개, 약 12 내지 약 30개, 약 12 내지 약 28개, 약 12 내지 약 24개, 약 15 내지 약 30개, 약 15 내지 약 25개, 약 18 내지 약 30개, 약 18 내지 약 25개, 약 18 내지 약 24개, 또는 약 18 내지 약 22개 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 약 18 내지 약 30개 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 적어도 약 15개 뉴클레오티드 내지 적어도 약 35개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 미스센스 핵산 분자, 또는 이의 보체의 일부분의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 또는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 핵산 분자의 적어도 약 15개 인접 뉴클레오티드에 혼성화한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 100개 뉴클레오티드, 또는 약 15 내지 약 35개 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 100개 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 핵산 분자는 약 15 내지 약 35개 뉴클레오티드로 이루어지거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 일부는 다음에 해당하는 위치를 포함한다: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519; 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 또는 서열 번호:59에 따른 위치 615. 일부 구현예에서, 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 다음에 해당하는 위치를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다: 서열 번호:2 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519-9,521 또는 이의 보체; 서열 번호:22 또는 이의 보체에 따른 위치 615-617; 및/또는 서열 번호:59 또는 이의 보체에 따른 위치 615-617.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589-591; 및/또는 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589-591에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353-355; 및/또는 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353-355에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230-232; 및/또는 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230-232에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 및/또는 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 및/또는 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604-606; 및/또는 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604-606에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열의 일부분에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이때 상기 부분은 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126-128; 및/또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126-128에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 단리된 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 적어도 약 15개의 뉴클레오티드를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 미스센스 핵산 분자, 또는 이의 보체의 일부분의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519-9,521에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615-617; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589-591; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353-355; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230-232; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604-606; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126-128에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:59 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 부분은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615-617; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589-591; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353-355; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230-232; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236-238; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604-606; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126-128에 상응하는 위치를 포함한다.
일부 구현예에서, 변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머는 DNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머는 RNA를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 프로브 및 프라이머 (변경-특이적 프로브 및 변경-특이적 프라이머를 포함)는 임의의 본원에 개시된 핵산 분자, 또는 이의 보체에 특이적으로 혼성화하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 프로브 및 프라이머는 엄격한 조건하에 임의의 본원에 개시된 핵산 분자에 특이적으로 혼성화한다.
일부 구현예에서, 변경-특이적 프라이머를 포함하는, 프라이머는 2세대 서열 분석 또는 고속 처리 서열 분석에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 변경-특이적 프라이머를 포함하는, 프라이머는 변형될 수 있다. 특히, 프라이머는 예를 들어, 대규모 병렬 시그니처 서열 분석 (MPSS), 폴로니 서열 분석, 및 454 파이로서열 분석의 상이한 단계에서 사용되는 다양한 변형을 포함할 수 있다. 변형된 프라이머는 클로닝 단계에서 비오틴화 프라이머 및 비드 로딩 단계 및 검출 단계에서 사용되는 형광 라벨된 프라이머를 비롯하여, 공정의 여러 단계에서 사용될 수 있다. 폴로니 서열 분석은 일반적으로 DNA 주형의 각 분자가 약 135bp 길이인 쌍 끝 태그 라이브러리를 사용하여 수행된다. 비오틴화 프라이머는 비드 로딩 단계 및 에멀전 PCR에서 사용된다. 형광 라벨된 퇴화 노나머 올리고뉴클레오티드 검출 단계에서 사용된다. 어댑터는 DNA 라이브러리를 스트렙타비딘-코팅된 비드에 고정하기 위해 5'-비오틴 태그를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 프로브 및 프라이머는 본원에 개시된 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자 중 하나 내의 뉴클레오티드 변이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 프라이머는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자, 또는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자, 또는 이의 단편을 증폭하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들어, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 (티민보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 게놈 핵산 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:3에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 (우라실보다) 시토신에 혼성화하면, 그러면 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:22에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 615에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:22에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:40에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 (티민보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:59에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:59 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:4에 따른 위치 589에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:23에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 589에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:23에 따른 위치 589에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:41에 따른 위치 589에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:60에 따른 위치 589에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:60에 따른 위치 589에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:5에 따른 위치 353에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:24에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 353에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:24에 따른 위치 353에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:42에 따른 위치 353에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:61에 따른 위치 353에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:61에 따른 위치 353에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:6에 따른 위치 230에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:25에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 230에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:25에 따른 위치 230에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:43에 따른 위치 230에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:62에 따른 위치 230에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:62에 따른 위치 230에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:7에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:26에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 236에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:26에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:44에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:63에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:63에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:8에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:27에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 236에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:27에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:45에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:64에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:64에 따른 위치 236에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:9에 따른 위치 604에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:28에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 604에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:28에 따른 위치 604에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:46에 따른 위치 604에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:65에 따른 위치 604에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:65에 따른 위치 604에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기술된 임의의 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍을 제공한다. 예를 들면, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:10에 따른 위치 126에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 서열 번호:29에 따른 특정 SLC9A3R2 mRNA 분자에서 위치 126에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 우라실에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:29에 따른 위치 126에 해당하는 위치에서 우라실에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다. 게다가, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 핵산 분자에서 서열 번호:47에 따른 위치 126에 해당하는 위치에서 (우라실 보다) 시토신에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 반대로, 프라이머의 3'-단부 중 하나가 특정 SLC9A3R2 cDNA 분자에서 서열 번호:66에 따른 위치 126에 해당하는 위치에서 (시토신보다) 티민에 혼성화하면, 증폭된 단편의 존재는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 존재를 나타낼 것이다. 일부 구현예에서, 서열 번호:66에 따른 위치 126에 해당하는 위치에서 티민에 상보적인 프라이머의 뉴클레오티드는 프라이머의 3' 단부에 있을 수 있다.
본 개시내용의 맥락에서 "특이적으로 혼성화한다"는 프로브 또는 프라이머 (예를 들어, 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머)는 SLC9A3R2 기준 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 기준 mRNA 분자, 및/또는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자를 인코딩하는 핵산 서열에 혼성화 하지 않음을 의미한다.
본 개시내용을 통하여 기술된 임의의 구현예에서, 프로브 (예를 들어, 변경-특이적 프로브)는 라벨을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨은 형광 라벨, 방사성 라벨 또는 비오틴이다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 프로브 중 하나 이상이 부착된 기질을 포함하는 지지체를 제공한다. 고체 지지체는 분자, 예를 들어 본원에 개시된 프로브 중 하나가 결합될 수 있는 고체 상태 기질 또는 지지체이다. 고체 지지체의 형태는 어레이이다. 또 다른 형태의 고체 지지체는 어레이 검출기이다. 어레이 검출기는 여러 개의 다른 프로브가 어레이, 그리드 또는 다른 조직화된 패턴으로 결합된 고체 지지대이다. 고체 상태 기질의 형태는 표준 96 웰 유형과 같은 미세역가 접시이다. 일부 구현예에서, 일반적으로 웰당 하나의 어레이를 함유하는 멀티웰 유리 슬라이드가 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 서포트는 마이크로어래이다.
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 임의의 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체, 및 본원에 기술된 임의의 변경-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브를 포함하거나 이로 이루어진 분자 복합체를 제공한다. 일부 구현예에서, 분자 복합체에서 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체는 단일-가닥이다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자는 본원에 기술된 임의의 게놈 핵산 분자이다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자는 본원에 기술된 임의의 mRNA 분자이다. 일부 구현예에서, SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자는 본원에 기술된 임의의 cDNA 분자이다. 일부 구현예에서, 분자 복합체는 본원에 기술된 임의의 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체, 및 본원에 기술된 임의의 변경-특이적 프라이머를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 분자 복합체는 본원에 기술된 임의의 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자 (게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자), 또는 이의 보체, 및 본원에 기술된 임의의 변경-특이적 프로브를 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 구현예에서, 분자 복합체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 혼성화된 변경-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브로 구성되며, 여기서 변형-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브는 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자에 혼성화된다.
일부 구현예에서, 이 분자 복합체 내 변형-특이적 프라이머 또는 변형- 특이적 프로브는 서열 번호:2에 따른 위치 9,519-9521 내지 9,918에 해당하는 위치에서 TGG 코돈에 혼성화된다.
일부 구현예에서, 상기 분자 복합체 내 게놈 핵산 분자는 서열 번호:2를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 mRNA 분자에 혼성화되는 변경-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브를 포함하며, 이때 상기 변경-특이적 프라이머 또는 상기 변경-특이적 프로브는 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 SLC9A3R2 mRNA 분자에 혼성화된다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체 내 변경-특이적 프라이머 또는 상기 변경-특이적 프로브는 서열 번호:22에 따른 위치 615-617에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:23에 따른 위치 589-591에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:24에 따른 위치 353-355에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:25에 따른 위치 230-232에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:26에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:27에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 서열 번호:28에 따른 위치 604-606에 상응하는 위치의 UGG 코돈, 또는 서열 번호:29에 따른 위치 126-128에 상응하는 위치의 UGG 코돈에 혼성화된다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체 내 mRNA 분자는 서열 번호:22, 서열 번호:23, 서열 번호:24, 서열 번호:25, 서열 번호:26, 서열 번호:27, 서열 번호:28, 또는 서열 번호:29를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 cDNA 분자에 혼성화되는 변경-특이적 프라이머 또는 변경-특이적 프로브를 포함하고, 이때 상기 변경-특이적 프라이머 또는 상기 변경-특이적 프로브는 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 SLC9A3R2 cDNA 분자에 혼성화된다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체 내 변경-특이적 프라이머 또는 상기 변경-특이적 프로브는 서열 번호:59에 따른 위치 615-617에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:60에 따른 위치 589-591에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:61에 따른 위치 353-355에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:62에 따른 위치 230-232에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:63에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:64에 따른 위치 236-238에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 서열 번호:65에 따른 위치 604-606에 상응하는 위치의 TGG 코돈, 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126-128에 상응하는 위치의 TGG 코돈에 혼성화된다.
일부 구현예들에서, 상기 분자 복합체 내 cDNA 분자는 서열 번호:59, 서열 번호:60, 서열 번호:61, 서열 번호:62, 서열 번호:63, 서열 번호:64, 서열 번호:65, 또는 서열 번호:66을 포함한다.
일부 구현예에서, 분자 복합체는 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브 또는 변경-특이적 프라이머를 포함한다. 일부 구현예에서, 라벨은 형광 라벨, 방사성 라벨 또는 비오틴이다. 일부 구현예에서, 분자 복합체는 비-인간 중합효소를 추가로 포함한다.
SLC9A3R2 기준 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:1 (GRCh38/hg38 인간 게놈 어셈블리에서 chr16:2,026,902-2,039,026을 포괄하는 ENSG00000065054.14)에서 제시된다. 서열 번호:1을 참조하면, 위치 9,519는 시토신이다.
위치 9,519의 시토신이 티민으로 대체된 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:2에 제시되어 있다.
SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:3에 제시되어 있다. 서열 번호:3을 참조하면, 위치 615는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:4에 제시되어 있다. 서열 번호:4를 참조하면, 위치 589는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:5에 제시되어 있다. 서열 번호:5를 참조하면, 위치 353은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:6에 제시되어 있다. 서열 번호:6을 참조하면, 위치 230은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:7에 제시되어 있다. 서열 번호:7을 참조하면, 위치 236은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:7에 제시되어 있다. 서열 번호:7을 참조하면, 위치 236은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:8에 제시되어 있다. 서열 번호:8을 참조하면, 위치 236은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:9에 제시되어 있다. 서열 번호:9를 참조하면, 위치 604는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:10에 제시되어 있다. 서열 번호:10을 참조하면, 위치 126은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:11에 제시되어 있다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:12에 제시되어 있다. 서열 번호:12를 참조하면, 위치 625는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:13에 제시되어 있다. 서열 번호:13을 참조하면, 위치 622는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:14에 제시되어 있다. 서열 번호:14를 참조하면, 위치 618은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:15에 제시되어 있다. 서열 번호:15를 참조하면, 위치 527은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:16에 제시되어 있다. 서열 번호:16을 참조하면, 위치 511은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:17에 제시되어 있다. 서열 번호:17을 참조하면, 위치 649는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:18에 제시되어 있다. 서열 번호:18을 참조하면, 위치 615는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:19에 제시되어 있다. 서열 번호:19를 참조하면, 위치 602는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:20에 제시되어 있다. 서열 번호:20을 참조하면, 위치 260은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:21에 제시되어 있다. 서열 번호:21을 참조하면, 위치 259는 시토신이다.
위치 615의 시토신이 우라실으로 대체된 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:22에 제시되어 있다.
위치 589의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:23에 제시되어 있다.
위치 353의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:24에 제시되어 있다.
위치 230의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:25에 제시되어 있다.
위치 236의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:26에 제시되어 있다.
위치 236의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:27에 제시되어 있다.
위치 604의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:28에 제시되어 있다.
위치 126의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:29에 제시되어 있다.
위치 625의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:30에 제시되어 있다.
위치 622의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:31에 제시되어 있다.
위치 618의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:32에 제시되어 있다.
위치 527의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:33에 제시되어 있다.
위치 511의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:34에 제시되어 있다.
위치 649의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:35에 제시되어 있다.
위치 615의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:36에 제시되어 있다.
위치 602의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:37에 제시되어 있다.
위치 260의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:38에 제시되어 있다.
위치 259의 시토신이 우라실으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 mRNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:39에 제시되어 있다.
SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:40에 제시되어 있다. 서열 번호:40을 참조하면, 위치 615는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:41에 제시되어 있다. 서열 번호:41을 참조하면, 위치 589는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:42에 제시되어 있다. 서열 번호:42를 참조하면, 위치 353은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:43에 제시되어 있다. 서열 번호:43을 참조하면, 위치 230은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:44에 제시되어 있다. 서열 번호:44를 참조하면, 위치 236은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:45에 제시되어 있다. 서열 번호:45를 참조하면, 위치 236은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:46에 제시되어 있다. 서열 번호:46을 참조하면, 위치 604는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:47에 제시되어 있다. 서열 번호:47을 참조하면, 위치 126은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:48에 제시되어 있다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:49에 제시되어 있다. 서열 번호:49를 참조하면, 위치 625는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:50에 제시되어 있다. 서열 번호:50을 참조하면, 위치 622는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:51에 제시되어 있다. 서열 번호:51을 참조하면, 위치 618은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:52에 제시되어 있다. 서열 번호:52를 참조하면, 위치 527은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:53에 제시되어 있다. 서열 번호:53을 참조하면, 위치 511은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:54에 제시되어 있다. 서열 번호:54를 참조하면, 위치 649는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:55에 제시되어 있다. 서열 번호:55를 참조하면, 위치 615는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:56에 제시되어 있다. 서열 번호:56을 참조하면, 위치 602는 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:57에 제시되어 있다. 서열 번호:57을 참조하면, 위치 260은 시토신이다. 또다른 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:58에 제시되어 있다. 서열 번호:58을 참조하면, 위치 259는 시토신이다.
위치 615의 시토신이 티민으로 대체된 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:59에 제시되어 있다.
위치 589의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:60에 제시되어 있다.
위치 353의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:61에 제시되어 있다.
위치 230의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:62에 제시되어 있다.
위치 236의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:63에 제시되어 있다.
위치 236의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:64에 제시되어 있다.
위치 604의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:65에 제시되어 있다.
위치 126의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:66에 제시되어 있다.
위치 625의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:67에 제시되어 있다.
위치 622의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:68에 제시되어 있다.
위치 618의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:69에 제시되어 있다.
위치 527의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:70에 제시되어 있다.
위치 511의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:71에 제시되어 있다.
위치 649의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:72에 제시되어 있다.
위치 615의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:73에 제시되어 있다.
위치 602의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:74에 제시되어 있다.
위치 602의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:75에 제시되어 있다.
위치 259의 시토신이 티민으로 대체된 또다른 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 cDNA 분자가 존재한다. 이 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:76에 제시되어 있다.
상기 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및 cDNA 분자들은 임의의 유기체의 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및 cDNA 분자는 인간일 수도 있고, 다른 유기체, 이를 테면, 인간이 아닌 포유동물, 설치류, 마우스 또는 쥐 이종상동체(ortholog)일 수도 있다. 집단 내의 유전자 서열은 단일-뉴클레오티드 다형성과 같은 다형성으로 인해 달라질 수 있음이 이해된다. 본원에서 제공되는 예시들은 오로지 예시적인 서열들이다. 다른 서열들 또한 가능하다.
또한, 개시된 핵산 분자와 상호작용할 수 있는 기능적 폴리뉴클레오티드가 본원에 제공된다. 기능적 폴리뉴클레오티드의 예시는 안티센스 분자, 압타머, 리보자임, 삼중체 형성 분자, 및 외부 가이드 서열을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 기능적 폴리뉴클레오티드는 표적 분자가 보유하는 특정 활성의 작동체, 억제제, 조절제 및 자극제로 작용할 수 있거나, 기능적 폴리뉴클레오티드는 임의의 다른 분자와 관계없는 새로운(de novo) 활성을 보유할 수 있다.
본원에 개시된 단리된 핵산 분자는 RNA, DNA, 또는 RNA 및 DNA 둘 다를 포함할 수 있다. 단리된 핵산 분자는 또한 예를 들어 벡터, 또는 이종성 라벨에서 이종성 핵산 서열에 연결되거나 융합될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 단리된 핵산 분자는 벡터 내에 또는 단리된 핵산 분자 및 이종성 핵산 서열을 포함하는 외인성 공여자 서열로서 존재할 수 있다. 단리된 핵산 분자는 또한 이종성 라벨에 연결되거나 융합될 수 있다. 라벨은 직접 검출 가능하거나 (예를 들어, 형광단) 간접 검출 가능하다 (예를 들어, 합텐, 효소, 또는 형광단 소광제). 이러한 라벨은 분광학, 광화학, 생화학, 면역화학 또는 화학적 수단으로 검출 가능할 수 있다. 이러한 라벨은 예를 들어, 방사성라벨, 안료, 염료, 발색체, 스핀 라벨, 및 형광 라벨을 포함한다. 라벨은 또한 예를 들어, 화학 발광 물질; 금속 함유 물질; 또는 신호의 효소 의존 2차 생성이 발생하는 효소일 수 있다. 용어 "라벨"은 또한 접합된 분자에 선택적으로 결합할 수 있는 "태그" 또는 합텐으로 지칭될 수 있어 접합된 분자가 기질과 함께 후속적으로 첨가될 때 검출 가능한 신호를 생성하는데 사용된다. 예를 들어, 비오틴은 태그에 결합하기 위해 호스래디쉬 과산화물 (HRP)의 아비딘 또는 스트렙타비딘 접합체와 함께 태그로서 사용되고, HRP의 존재를 검출하기 위해 열량계 기질 (예를 들어, 테트라메틸벤지딘 (TMB)) 또는 형광성 기질을 사용하여 검사할 수 있다. 정제를 용이하게 하기 위해 태그로 사용될 수 있는 예시적인 라벨은 myc, HA, FLAG 또는 3XFLAG, 6XHis 또는 폴리히스티딘, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST), 말토오스 결합 단백질, 에피토프 태그, 또는 면역글로불린의 Fc 부분을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수많은 라벨은 예를 들어, 입자, 형광단, 합텐, 효소 및 이들의 열량계, 형광성 및 화학 발광 기질 및 다른 라벨을 포함한다.
상기 단리된 핵산 분자, 또는 이의 보체 또한 숙주 세포 안에 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 본원에 기술된 핵산 분자, 또는 이의 보체 중 임의의 것을 포함하는 벡터를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 핵산 분자는 상기 숙주 세포에서 활성인 프로모터에 작동가능하도록 연계된다. 일부 구현예들에서, 상기 프로모터는 외인성 프로모터다. 일부 구현예들에서, 상기 프로모터는 유도성 프로모터다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 또는 포유류 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 효모 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 곤충 세포다. 일부 구현예들에서, 상기 숙주 세포는 포유류 세포다.
개시된 핵산 분자는 예를 들어, 뉴클레오티드 또는 비-천연 또는 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 뉴클레오티드는 변형된 염기, 당, 또는 포스페이트 기를 함유하거나, 그 구조에 비-천연 모이어티를 포함하는 뉴클레오티드를 포함한다. 비-천연 뉴클레오티드의 예시는 디데옥시뉴클레오티드, 비오틴화, 아민화, 탈아미노화, 알킬화, 벤질화, 및 형광단-라벨된 뉴클레오티드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 핵산 분자는 또한 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체 또는 치환을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 염기, 당, 또는 포스페이트 모이어티에 대해 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 염기 모이어티에 대한 변형은 A, C, G, 및 T/U, 뿐만 아니라 예를 들어, 슈도우리딘, 우라실-5-일, 하이포크산틴-9-일 (I), 및 2-아미노아데닌-9-일과 같은 상이한 퓨린 또는 피리미딘 염기의 천연 및 합성 변형을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 변형된 염은 5-메틸시토신 (5-me-C), 5-히드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 다른 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로 (예를 들어, 5-브로모), 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 및 3-데아자아데닌을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
뉴클레오티드 유사체는 또한 당 모이어티의 변형을 포함할 수 있다. 당 모이어티에 대한 변형은 리보스 및 데옥시 리보스의 천연 변형뿐만 아니라 합성 변형을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 당 변형은 2' 위치에서 하기 변형을 포함하지만, 이에 한정되지 않고: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환된 또는 비치환된 C1-10알킬 또는 C2-10알케닐, 및 C2-10알키닐일 수 있다. 예시적인 2' 당 변형은 또한 n 및 m은 독립적으로, 1 내지 약 10인, -O[(CH2)nO]mCH3, -O(CH2)nOCH3, -O(CH2)nNH2, -O(CH2)nCH3, -O(CH2)n-ONH2, 및 -O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 2' 위치에서의 다른 변형은 C1-10알킬, 치환된 저급 알킬, 알카릴, 아랄킬, O-알카릴 또는 O-아랄킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단기, 리포터 그룹, 삽입제, 올리고뉴클레오티드의 약동학적 특성을 개선하기 위한 그룹, 또는 올리고뉴클레오티드의 약력학적 특성을 개선하기 위한 그룹, 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유사한 변형이 또한 당의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 상 당의 3' 위치 또는 2'-5' 연결된 올리고뉴클레오티드에서 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. 변형된 당은 또한 가교 고리 산소에서 변형, 예를 들어 CH2 및 S를 함유하는 것을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 당 유사체는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 시클로부틸 모이어티와 같은, 당 모방체를 가질 수 있다.
뉴클레오티드 유사체는 또한 포스페이트 모이어티에서 변형될 수 있다. 변형된 포스페이트 모이어티는 2개의 뉴클레오티드 사이 연결이 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로트리에스테르, 아미노알킬포스포로트리에스테르, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는, 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포로아미데이트 및 아미노알킬포스포로아미데이트를 포함하는 포스포로아미데이트, 티오노포스포로아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포로트리에스테르, 및 보라노포스페이트를 함유하도록 변형된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 2개의 뉴클레오티드 사이 이들 포스페이트 또는 변형된 포스페이트 연결은 3'-5' 연결 또는 2'-5' 연결을 통할 수 있고, 연결은 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2'와 같은 반전된 극성을 포함할 수 있다. 다양한 염, 혼합 염, 및 유리 산 형태가 또한 포함된다. 뉴클레오티드 치환체는 또한 펩티드 핵산 (PNAs)을 포함한다.
본 개시내용에서는 본원에 기술된 하나 또는 그 이상의 핵산 분자들 중 임의의 하나 또는 그 이상의 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터들은 본원에 기술된 임의의 하나 또는 그 이상의 핵산 분자 및 이종성 핵산을 포함한다. 상기 벡터들은 핵산 분자를 운반할 수 있는 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 벡터일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 플라스미드 또는 코스미드 (이를 테면, 예를 들면, 추가 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형의 이중-가닥 DNA)이다. 일부 구현예들에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터이며, 이때 추가 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 연찰될 수 있다. 발현 벡터에는 플라스미드, 코스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연합된 바이러스(AAV), 콜리플라워 모자이크 바이러스 및 담배 모자이크 바이러스와 같은 식물 바이러스, 효모 인공 염색체(YAC), 엡스타인-바(EBV)-유래된 에피솜, 및 당업계에 공지된 다른 발현 벡터들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다.
포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 예를 들어 포유동물 세포에서 높은 수준의 폴리펩티드 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 레트로바이러스 LTRs로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서, 거대세포바이러스(CMV)(예를 들어, CMV 프로모터/인핸서), 유인원 바이러스 40(SV40) (이를 테면, 예를 들면, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)), 폴리오마 및 천연 면역글로불린 및 강력한 포유동물 프로모터 이를 테면, 액틴 프로모터가 내포될 수 있다. 박테리아 세포 또는 진균 세포(예를 들어, 효모 세포)에서 폴리펩티드를 발현시키는 방법도 잘 알려져 있다. 프로모터는 예를 들면, 구성적 활성 프로모터, 조건적 프로모터, 유도성 프로모터, 일과성 제한된 프로모터 (이를 테면, 예를 들면, 발달적으로 조절된 프로모터), 또는 공간적으로 제한된 프로모터 (이를 테면, 예를 들면, 세포-특이적 또는 조직-특이적 프로모터)일 수 있다.
핵산 분자 내의 뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 내의 아미노산 서열의 특정 스트레치 간의 동일성 백분율 (또는 상보성 백분율)은 통상적으로 BLAST 프로그램 (기본 국소 정렬 검색 도구) 및 PowerBLAST 프로그램 (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656)을 사용하거나 기본 설정을 사용하여, 스미스 및 워터맨의 알고리즘 (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489)을 사용하는, Gap 프로그램 (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에서, 서열 동일성 백분율에 대한 언급이 있는 경우, 높은 백분율의 서열 동일성이 낮은 것보다 바람직하다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 단리된 핵산 분자, 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 및/또는 cDNA 분자 또는 이들 동일한 것들을 포함하는 벡터 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약학 조성물이다. 일부 구현예에서, 조성물은 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 담체의 예시는 폴리(락트산) (PLA) 미세구, 폴리(D,L-락트-코글리콜산) (PLGA) 미세구, 리포솜, 미셀, 역 미셀, 지질 코클레이트, 및 지질 미세소관을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 담체는 PBS, HBSS 등과 같은 완충염 용액을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열 또는 위치의 넘버링의 맥락에서 사용될 때 구절 "~에 해당하는" 또는 이의 문법적 변형은 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열이 참조 서열 (예를 들어, 서열 번호:1, 서열 번호:3, 또는 서열 번호:40)과 비교될 때 특정 참조 서열의 넘버링을 지칭한다. 다시 말해서, 특정 중합체의 잔기 (예를 들어, 뉴클레오티드 또는 아미노산) 번호 또는 잔기 (예를 들어, 뉴클레오티드 또는 아미노산) 위치는 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열 내 잔기의 실제 숫자적 위치라기보다는 참조 서열에 대하여 지정된다. 예를 들어, 특정 뉴클레오티드 서열은 2개의 서열 사이 잔기 일치를 최적하기 위해 갭을 도입함으로써 참조 서열에 정렬될 수 있다. 이러한 경우, 갭이 존재하지만, 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열에서 잔기의 넘버링은 그것이 정렬된 참조 서열과 대하여 이루어진다.
예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민을 포함하고, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열이 서열 번호:2의 서열에 대해 정렬되면, SLC9A3R2 서열은 서열 번호:2의 위치 9,519에 해당하는 위치에서 티민 잔기를 가짐을 의미한다. 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:22에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 우라실을 포함하고, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 SLC9A3R2 mRNA 분자 및 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:59에 따른 위치 615에 해당하는 위치에서 티민을 포함하고, SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 cDNA 분자에 대해 동일하게 적용된다. 다시 말해서, 이들 구절은 SLC9A3R2 미스센스 게놈 핵산 분자가 서열 번호:2의 위치 9,519에서 티민 잔기에 상동성인 티민 잔기를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 (또는 mRNA 분자가 서열 번호:22의 위치 615에서 우라실 잔기에 상동성인 우라실 잔기를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖거나, cDNA 분자가 서열 번호:59의 위치 615에서 티민 잔기에 상동성인 티민 잔기를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 핵산 분자를 지칭한다. 여기서, 이러한 서열은 또한 게놈 핵산 분자를 참조하면 " Arg171Trp-Long 변이체" 또는 " Arg171Trp-Long 변이체를 갖는 SLC9A3R2 서열”로서 지칭된다.
본원에 기술된 바와 같이, 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 해당하는 SLC9A3R2 미스센스 게놈 핵산 분자 내의 위치는 예를 들어, 특정 SLC9A3R2 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열과 서열 번호:2의 뉴클레오티드 서열 사이의 서열 정렬을 수행함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 서열 번호:2의 위치 9,519에 해당하는 뉴클레오티드 위치를 확인하기 위해 서열 정렬을 수행하는데 사용될 수 있는 다양한 계산 알고리즘이 존재한다. 예를 들어, NCBI BLAST 알고리즘 (Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25, 3389-3402) 또는 CLUSTALW 소프트웨어 (Sievers and Higgins, Methods Mol. Biol., 2014, 1079, 105-116)를 사용하여 서열 정렬이 수행될 수 있다. 그러나, 서열은 또한 수동으로 정렬될 수 있다.
SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:77에서 제시된다. 서열 번호:77을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 337개 아미노산이다. 서열 번호:77을 참조하면, 위치 171은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:78에서 제시된다. 서열 번호:78을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 326개 아미노산이다. 서열 번호:78을 참조하면, 위치 171은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:79에서 제시된다. 서열 번호:79를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 231개 아미노산이다. 서열 번호:79를 참조하면, 위치 65는 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:80에서 제시된다. 서열 번호:80을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 224개 아미노산이다. 서열 번호:80을 참조하면, 위치 58은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:81에서 제시된다. 서열 번호:81을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 215개 아미노산이다. 서열 번호:81을 참조하면, 위치 60은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:82에서 제시된다. 서열 번호:82를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 226개 아미노산이다. 서열 번호:82를 참조하면, 위치 60은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:83에서 제시된다. 서열 번호:83을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 450개 아미노산이다. 서열 번호:83을 참조하면, 위치 170은 아르기닌이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:84에서 제시된다. 서열 번호:84를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 122개 아미노산이다.
또다른 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호:85에서 제시된다. 서열 번호:85를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드의 길이는 151개 아미노산이다.
SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg171Trp-Long), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:86에서 제시된다. 서열 번호:86을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 337개 아미노산이다. 서열 번호:86을 참조하면, 위치 171은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg171Trp-Short), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:87에서 제시된다. 서열 번호:87을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 326개 아미노산이다. 서열 번호:87을 참조하면, 위치 171은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg65Trp), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:88에서 제시된다. 서열 번호:88을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 231개 아미노산이다. 서열 번호:88을 참조하면, 위치 65은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg58Trp), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:89에서 제시된다. 서열 번호:89를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 224개 아미노산이다. 서열 번호:89를 참조하면, 위치 58은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg60Trp-Short), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:90에서 제시된다. 서열 번호:90을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 215개 아미노산이다. 서열 번호:90을 참조하면, 위치 60은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg60Trp-Long), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:91에서 제시된다. 서열 번호:91을 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 226개 아미노산이다. 서열 번호:91을 참조하면, 위치 60은 트립토판이다.
또다른 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드가 존재하고 (Arg170Trp), 이의 아미노산 서열은 서열 번호:92에서 제시된다. 서열 번호:92를 참조하면, 상기 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드의 길이는 450개 아미노산이다. 서열 번호:92를 참조하면, 위치 60은 트립토판이다.
첨부된 서열 목록에 열거된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 뉴클레오티드 염기에 대한 표준 문자 약어, 및 아미노산에 대한 세 글자 코드를 사용하여 나타낸다. 뉴클레오티드 서열은 서열의 5' 말단에서 시작하여 3' 말단으로 앞으로 (즉, 각 라인의 왼쪽에서 오른쪽으로) 진행하는 표준 관례를 따른다. 각 뉴클레오티드 서열의 한 가닥만을 나타내지만, 상보적 가닥은 표시된 가닥에 대한 참조에 의해 포함되는 것으로 이해된다. 아미노산 서열은 서열의 아미노 말단에서 시작하여 카르복시 말단까지 앞으로 (즉, 각 라인의 왼쪽에서 오른쪽으로) 진행하는 표준 관례를 따른다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 치료 또는 방지에 사용하기 위한 (또는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료 또는 방지하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한) 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제를 제공하고, 여기서 대상체는 본원에 기술된 임의의 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 임의의 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 미스센스 변이체 cDNA 분자를 갖는다. 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 치료제는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 방지하는 본원에 기술된 임의의 치료제일 수 있다. 상기 고혈압은 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 및 악성 고혈압 중 임의의 고혈압일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 보유한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코드하는 mRNA 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자를 포함하며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민을 포함하고; 또는 서열 번호:86에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:87에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:88에 따른 위치 65에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:89에 따른 위치 58에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:90에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:91에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:92에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자를 보유하는 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민을 포함한다.
본 개시내용은 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 치료 또는 예방에 사용을 위한 (또는 고혈압, 관상동맥심장병 및/또는 심방세동을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한) SLC9A3R2 억제제를 또한 제공하며, 이때 상기 대상체는 본원에서 기술된 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 게놈 핵산 분자, 미스센스 변이체 mRNA 분자, 및/또는 미스센스 변이체 cDNA 분자 들 중 임의의 것에 대해 이형접합성이거나, 또는 이때 상기 대상체는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, mRNA 분자, 또는 cDNA 분자에 대해 기준이다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다. 상기 고혈압은 일차 고혈압, 이차 고혈압, 저항성 고혈압, 및 악성 고혈압 중 임의의 고혈압일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체가 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 SLC9A3R2 cDNA 분자에 대해 기준이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체에 대해 이형접합성이며, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 보유한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코드하는 mRNA 분자에 대해 이형접합성이며, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA 분자에 대해 이형접합성이며, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자를 포함하며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민을 포함하고; 또는 서열 번호:86에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:87에 따른 위치 171에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:88에 따른 위치 65에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:89에 따른 위치 58에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:90에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:91에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 티민을 포함하며; 또는 서열 번호:92에 따른 위치 60에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 포함한다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자에 대해 이형접합성인 것으로 확인되며, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실을 포함하고; SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 cDNA 분자, 이때 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 티민을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 대상체는 서열 번호:1을 포함하는 SLC9A3R2 기준 게놈 핵산 분자, 하나 또는 그 이상의 서열 번호:3-21을 포함하는 SLC9A3R2 기준 mRNA 분자, 하나 또는 그 이상의 서열 번호:40-58을 포함하는 SLC9A3R2 기준 cDNA 분자, 또는 하나 또는 그 이상의 서열 번호:77-85을 포함하는 SLC9A3R2 기준 폴리펩티드를 갖는 것으로 확인된다. 상기 SLC9A3R2 억제제는 본원에 기재된 SLC9A3R2 억제제들 중 임의의 것일 수 있다.
상기 또는 하기에 인용된 모든 특허 문서, 웹사이트, 기타 간행물, 수탁 번호 등은 각 개별 항목이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 통합된 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 포함된다. 상이한 버전의 서열이 상이한 시간의 수탁 번호와 연관이 된 경우, 본 출원의 유효 출원일에 수탁 번호와 연관된 버전을 의미한다. 유효 출원일은 해당되는 경우 수탁 번호를 참조하는 우선 출원의 실제 출원일 또는 출원일의 더 빠른 날짜를 의미한다. 마찬가지로, 상이한 버전의 간행물, 웹사이트 등이 상이한 시기에 출판되는 경우, 달리 명시되지 않는 한 출원의 유효 출원일에 가장 최근에 출판된 버전을 의미한다. 본 개시내용의 임의의 특징, 단계, 요소, 구현예 또는 양태는 특별히 달리 지시되지 않는 한 임의의 다른 특징, 단계, 요소, 구현예 또는 양태와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용이 명확성과 이해를 위해 예시 및 실시예로서 일부 상세하게 기술되었지만, 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
하기 실시예는 구현예를 보다 상세히 기술하기 위해 제공된다. 이들은 청구된 구현예를 제한하는 것이 아니라, 예시하기 위해 의도된다. 하기 실시예는 본원에 기술된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하고, 순전히 예시적인 것으로 의도되고 청구 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 오류 및 편차가 고려될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 부분은 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주변 온도이고, 압력은 대기 또는 그 근처이다.
실시예들
실시예 1: 더 낮은 고혈압 위험과 관련된 SLC9A3R2의 희귀 pLOF 및 유해성 미스센스 변이체
454,787명의 UKB 연구 참가자의 엑솜이 서열 분석되었으며, 이전 (Szustakowski, Advancing Human Genetics Research and Drug Discovery through Exome Sequencing of the UK Biobank. bioRxiv, 2021; 및 Van Hout et al., Nature, 2020)에 설명한 대로 표적 염기의 95.8%가 20X 이상의 깊이에 포함되었다 1,200만 개의 변이체가 18,659개 유전자의 코딩 영역에 걸쳐 3,900만 개의 염기쌍에서 식별되었다(데이터는 표시되지 않음). 확인된 변이체 중에는 동종 3,375,252개(개체당 중앙값 10,260), 미스센스 7,689,495개(개체당 9,284개) 및 889,957개(개체당 212개) 추정 기능-손실(pLOF) 변이체(데이터는 표시되지 않음)이 있었으며 그 중 약 절반은 이 데이터세트에서는 단 한 번만 관찰되었다 (싱글톤 변이체, 데이터는 표시되지 않음).
SLC9A3R2에서 고혈압 위험이 더 낮고, 희귀한 pLOF와 유해한 미스센스 변이체의 부하 사이에 새로운 연관성이 확인되었다 (5,873개 담체; OR=0.81, 95% CI 0.76 ~ 0.87, P=2.2x10-10). 또한, 낮은 수축기 혈압과도 연관성이 있었고 (SBP; 효과 = -1.85 mmHg, 95% CI = -2.22 ~ -1.48, P = 2.0x10-19) 그리고 저가 확장기 혈압 (효과 = -1.01 mmHg, 95% CI = -1.31 ~ -0.80, P = 3.7x10-18), SBP 연합은 GHS 코호트에서 복제됨 (1,517개 담체; 효과 = -0.077 SD 유닛, 95% CI -0.118 ~ -0.0356, P=2.6x10-4).
SLC9A3R2 에서 낮은 빈도 미스센스 변이체(rs139491786, Arg171Trp, MAF=0.7%)는 GWAS 혈압에서 이미 확인되었지만, 그러나 신호는 근처 PKD1 유전자 변이체에 기인한 것이다 (rs140869992, Arg2200Cys) (Giri et al., Nat Genet., 2019, 51, 51-62). UKB WES에서, Arg171Trp 뿐만 아니라 SLC9A3R2의 희귀한 pLOFs및 유해한 미스센스 변이체의 부하는 PKD1의 Arg2200Cys에 대한 조건화 후 SBP, DBP 및 고혈압과 높은 관련성을 유지한다는 것이 입증되었다 (표 2). 전반적으로, 신호는 혈압 조절에서 나트륨 균형의 잘 확립된 역할과 일치하며, 이는 SLC9A3R2를 차단하면 혈압 관리를 위한 매력적인 수단을 제공할 수 있음을 시사한다.
표 2
본원에 기술된 것들에 더하여 기술된 주제의 다양한 변경이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 출원에서 인용된 각각의 참고 문헌 (저널 기사, 미국 및 비-미국 특허, 특허 출원 공보, 국제 특허 출원 공보, 유전자 은행 수탁 번호 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Ferreira, Manuel Allen Revez
Backman, Josh
Li, Alexander
Lotta, Luca Andrea
Abecasis, Goncalo
Baras, Aris
Nielsen, Jonas
<120> Treatment Of Hypertension With Solute Carrier Family 9 Isoform A3
Regulatory Factor 2 (SLC9A3R2) Inhibitors
<130> 189238.07902 (3527) (11026WO01)
<160> 112
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 12125
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 1
gaacaggagc cgccgctgaa gccaccgccg ggtgcccagc gccgccgccg cccccgagct 60
cccccgcgcc cctgcccgcg ggcggccggt gggcagcggg cgccatggcc gcgccggagc 120
cgctgcggcc gcgcctgtgc cgcttggtgc gcggagagca gggctacggc ttccacctgc 180
acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt tcccccgccg 240
aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc aacgtggagg 300
gcgagacgca ccaccaggtg ggggccagcg ctcgcccccg gcccgccgcc ccctccccga 360
gcgcgtcccc ctggggcgag caggggtcgc acgggggccc gagggggctc ccgcggggag 420
gacgcggacg ttgtcgggag gcagcggccc ggcgccttcg gagtcccggc gcaggaagct 480
cagtcctgca cgggggtggg ggggggcatc ctggcaggga ggggcccgca ctgcggctcc 540
tggccgctgg cctcgccctt tggtcgcgtt ttggcctcag tgtgccgtga aggagggtgt 600
tgggccgcct ggagcccctc cggaaaggtg aagacctggg tgcttttgcc tgggtgtgtg 660
tgtacacgtg tgcgtgtgaa cacagctggg cgtgtgtatg caggtccctt tggggtcagc 720
catgtgtgca tgcgcctgcc tgtgcgtacc caggaggggt cgcagtaaag gcatcagtgt 780
gtctgcacct gtgtgtgctg tagtgtgtgt gtgagtatac aggtctgcac gtgtgcctgt 840
gtgtgtgcag gtctggactc ctgggcgtat gggagctggg ctctgtgtgt gtgcacgcct 900
ggctagtgta ctcatcactg tctgcaggcc ggtgagtctt tgtgtctgta ctctagtgtg 960
tcccagctgg tgtgtctggg accgggctga gttggtcatt gctggcaacc acattcctta 1020
gctacaaagg cactactcct cctcagaggc tgcctagcct ggctggggtt actggccgaa 1080
gcctcctgcc tcctggctaa ggagaacaga gccttttctc tgtgggttct gacccctgag 1140
gtgtgtctgt ctcccacagg ccagggactc cctccagacc ctggttgggg tccagcgtcc 1200
acacacccct tttcctccag gtcccctgtc cctcacagca ccgatgaatc cataacctgt 1260
ctacatggct ggtcctggaa cctagagatt agcaggttgg ttcagctgga cctggagctg 1320
gtctcctgtt tacctggtgc cttgtctgtc actctgtcgg ccggccccat gccttccacc 1380
cagagtgtct gctgtgtaag gttgtttgct gaagaatgtg gggatcaggc caggggcctg 1440
gacctgaggg attgagggta gggctgccag ggctggggcc aggctgctgt tggatagtca 1500
ctgccaccct cgccctggga acacctgctt ttccaaggcc ctgtggggct ggtctctgag 1560
gactggacac acagaccatg gtggactctc cccactgccc caggagggca agaggggcag 1620
ttactgcccc atttgacagt tgaggaaact gatgccagag attgagggta acttgtctgg 1680
gacacatagt caagaagcag ctgggcactg ggttcctctt gtctcactct gggtcatggg 1740
gagagaggag ggctggggga agatgggcct ggctcagtcc ctcctatctg ttcaccaccc 1800
ctgctgagcc cggcagctgg tggggagcct tgtccaccct cccccaggcc gcaggtggga 1860
gtagggctgc ccctcttcct gcccacttcc cagtgggcac tgctttctct ccgcgggtgt 1920
gcgctggccc cccgcgtggt ccagacactt cacaggcacc tgcacgcaca caccgacggc 1980
caccaagcca cagctgtcca caggtgcacc tgcctctccc cctcgccggc tgcacctgaa 2040
tcctgcttcc ctggctgtgt gtgggtgccc gagccaggag cccagccctt cccctctctg 2100
cagatccaga gggaatgggc ccatggccat ggcctggagg tagatataag gcctagggtc 2160
aggagtttag actcccacac tgcacggcag agaatgacgg gaatgggcac agacacactc 2220
aaactggggc ccagggagac acacctctcc ttcaaacctg gacggagaca cagactttga 2280
aacagatgga tgcatgcgcg cacagggaca ggcagactga aaacctgaag gtccactgtg 2340
caccattttt gtcacttcca gacaggactt acccagcggc cctatcctgc agccccttcc 2400
cagccccgcc tggagaagac cctgggctaa gggcaaggct ctgggagcac cctgaagccc 2460
tcacagcctg ggcctcagtg tccggagcct gagtgcagag ggagggagcc gctggagtcc 2520
gggggtgggg ggcggggccg gcaggcctct tggtgcagcc acccgcccat gcagaccagc 2580
cgcctgtccg cacgcctggg ccagcccaga gtggtgccac tgcccatgtg ctgcccggaa 2640
tgtgggccac tgacccgctc ctatcgccca ttcgccccag gtggtgcaaa ggatcaaggc 2700
tgtggagggg cagactcggc tgctggtggt ggaccaggag acagatgagg agctccgccg 2760
gcggcagctg acctgtaccg aggagatggc ccagcgaggg ctcccacccg cccacgaccc 2820
ctgggagccg aagccagact gggcacacac cggcagccac agctccgaag ctggcaagaa 2880
ggtatggcgg gcttggccca cagggaccac cctagcctct cccagaggct ctctcagctt 2940
ttgacgacga tctttgcctt tggtcacctc cagaagtctt ggtctcttct gccttttggg 3000
gctccttttc tgccccaggg accatcttgt tggccactgg gggccactgt ttctaccctc 3060
agcctgtgtt ttaaactggg tagggtcagg gcagcctggc ctgttcctct tctccaggat 3120
gctccagagc cacttgccct atcgaggggt cactctgaca agctgccgcc tccccagccc 3180
ccagcctcgt ggctgaggaa ccctgggaag aggcattcca ggtctgcgtg tgcgcagctc 3240
tgtgcctgtg ctgggtgtca tccgtggctc tgtctttgtc tctgttgaag gcgcctgcat 3300
gctgggaagg cctgggagag ggccggcctt ctccacaggc agcgccgtgg ttggggaagc 3360
ctaggaggcc actctgccag gcctggcgta ggtggggctg ggagcatggg agtggagttg 3420
ggggtccagg aggctccagg gtgagcccac tcctccccct agatacaagg gagggccctg 3480
ggaccctgtc tgctgttcct cctggactcc tgctgggtag tacttcctcc ttcccctgcc 3540
cttgctccca gccaggagac ccagaaaagt acaggggcgg cctgctccac ctcctgctag 3600
gtggccgact gggaggggcg gcctggcagg ccttggggac caggaggaac agcctgaagc 3660
tgtctgtctt atcttcctgg aggccctgat ggcattatct ccatgttctc tcctaccttt 3720
tttttttttt ttttttcatt ttcaaagaga accctggccg ggtgcggtgg ctcacgcctg 3780
taatcccaac acttcgggag gctgagatgg gtggatcacc tgaggtcagg aattttgaga 3840
ccagcttgac taatgtggtg aaacccccgt ctctactaaa aatacaaaaa tcagttgggc 3900
atggtggggc acgcctatag tcccagctac ttgggaggct gaggcaggag agtcgcttga 3960
acccggcagg cggaggtttc agtgagccga gatcccgcca tagcactcca gcctaggcga 4020
cagagtgaga ctgtctcaaa aaaaaacaaa aaaaggaaaa gaaagaaatc ccttcagggg 4080
atatgagtcc aggggttggc cagaccccac tgtgagaacc gcgcttgggg caggggtgtg 4140
ggatctggag ttctgagggt gcaggggata tacacattca ctttctccct ttcccagacg 4200
tcactgctga agctggctgc ccctaggagc tgagcccggg gggagcggct tggcagggag 4260
acagcattcc ctgtggggag cccagcctgg gcgcaggcct gcccgtggga cctgtgggac 4320
ccgttttgtt cctggggctt gagggcgggc cacagtggtg ctcagggcca aggtgcccag 4380
cccagggctg gtgggggggc tggccttgca ggggggctgg ctggtcctaa gcccctgtct 4440
ccaggctgag ggttggggcc tccctctttc ccagccacct tccctccccc aggaggaagc 4500
tccccctctg cctcaggcgt ttgtccattg atttggacac aaacgcatgg ttcaccttcc 4560
tgtggaaaaa tccggccctc ggactttatc tggagggtgc agtggcccag gcaccttgcc 4620
ttgggtggga ccttccccct ctgctatttc aggctctggg ggctgcagga agccctagga 4680
ggggcttcct ctgggtgtat ttttagagga acaaagggtg gcctgagtgg caggtccctt 4740
tgtgcatgag tctggctggg gacaggggct ccaggaggtc agggggcacc caaggaacag 4800
ggtctcccct tctctcttct ggcatcaaga cctgaggttt ctttttcttt ttctttcttg 4860
gctcactaca acctccgctg tctgggttca agcgattctc ttgcctcacc ctccccagta 4920
gctgggatta caggcgcgca ccaccacacc tgactaattt ttgtgttttt agtagagacg 4980
gggtttcacc atgttgctca agctggtctc gaactcctga tctcaggtga tctgccctcc 5040
tcgacctccc aaagttctgg gattacaggt gtgagccact gtacccggcc cctgaggtct 5100
gaggtttcat ttctttcttt cttttttttt ttttttgaga cggagtttca ctctgtcgcc 5160
caggctggag tgctgtggtg cgatctcggc tcactgcaag ctccgcctcc tgggttcaag 5220
caattcttat gtctcagcct gctgagtagc tgggattaca ggcgtgtacc accacacctg 5280
gctaattttt gtgtttttgg tagagacagg gtttcaccgt gttggccagg ctggtctcaa 5340
actcttgggc tcaagtgatc cgcctgcctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggtgt 5400
gagcccctgc gcctggctca ggacctgagg tttcttcacc tgagctccca gcatgggcag 5460
gaagaggtgg gcctcacctg acctccacag agcaggctca gatcctgccc ttctcagcct 5520
gggttcaggg catgcctcag atggtcaggg agcccaggag ggcaaagctt accttgcggg 5580
gatggctcca gtgggggcac tggtggcaga gaggcagagc tctggaaggg atgtgtgtag 5640
tttgtctttg gtgaaggatg gagagggccc aactttgggt gccccctggg agctaagggt 5700
ggctctcagt gtcctctgtc ctggctgggg ataggggagg tgggcagggg aggacactga 5760
tgtggttggc ccctcctttt gggggccgtg aaggcctagt tagtgatgac tcagccctgg 5820
gccacaccag gctgggggtg gccgcagctg cagtgcagct gatcctagta gtgacgacag 5880
gggacagccc ccaaacagag acggggtggc cagcggtgcc aggccctgga ggtggtggca 5940
gaccctgagc cctctgcccc ctgcccctag cccatgtctc cacccccatc tggagggcct 6000
tgggggctaa gagcaggtgt gaggggtgac agttctgcgg gaggcggctg tgtggttggg 6060
gcgcggtgcc tgcgggggct tccgggcttc cctggctctt gctcctctgg agcctcaaca 6120
ggaccgtcct gtgttctggg gccgggactc ctccctgtcc cctcagccct gggtcctggg 6180
gcagggcagg gccttccagc agcttccttc cttcctttct tgggacggaa gcctagctgg 6240
gtggggggcg ccaggctgga gccttcgcag gggagcgggc tcagtcatca ccctgctccc 6300
cagagtgact cagcccccac gtccccaccc atccccgggg agccagggcc gcagagggag 6360
gtagataagt ggggtggcag cctgggtcgg ccagagagtt caggccaccc cggccggacg 6420
cctgccactt gctgtcactg tgccgctgtc atggcacgct ccgggagtgc cacgccacct 6480
gcccgggctc cgggagcccc tccacggagc ccaccccaga ggctggtaca ggtcaggtgg 6540
ggtgggagga agggagggct aggaggaacc ggcagccgct cagcctcccg gggtggaagg 6600
aggggactcc gggaccttga tgtaagcagg ctggtcgctg agcaacaatg aaggcctttc 6660
tctgccaggg ctggtgcgtc accatctggg ggggtgccca gggtaccccc atgccagcct 6720
ctttgtccgg acacaggcat ggctggggga ccagggatgg tccagctctg tgctggccgc 6780
cggcagggag ggagcctgga gcccgtggga gcccgagggc ctggcgggag gcggcaggaa 6840
gtgtgtgctg agccagggca gggaggagga atgtgagcta tgaacgccgc ccgagctcct 6900
cggctctctg ggcccccctt ccccacgagc ccatgtgctg ccagcagccc accctggccc 6960
ctccattgca gcccctccac ctgaggtttt agtgctgtgc ctggcgccac tgggaccctg 7020
ctgacaatga aggggtttag gtttgatagg cagaacttct tgccttgtag agtgaaagac 7080
ggctgcttct ggacagaggc agaggggtgg ccagaatgac cctgagaaca ctgaggggtc 7140
cttggcctgg cctcagggcc ccagacaccc accagatcct gcttcctgtc tggtgccctg 7200
agaaaccctg ccccgcaggc cgctgtgcag gcgtgggaag ggctgccggg ccagcactgt 7260
ggggctggcc gcatgtgtgg gctgctgtgc gtgtttgcag gtgtgtgtgg acgtcttgtg 7320
tctgtggctg tgtgatgtgt ctttgcggac tgggcccata tcacgctccc acctcctcca 7380
ctgaattggg ctcctgtccc cacgccttcc ctgcgtccca ggccagcctg ggggccgtgc 7440
tccacctccc ctcccgaact ggactcctgt ccccacgcct tccctccgtc ccaggccagc 7500
ctgggggccg tgctccacct cccctcccga actggactcc tgtccccacg ccttccctcc 7560
gtcccaggcc agcctggggg ccgtgctcca cctcccctcc cgaactggac tcctgtcccc 7620
acgccttccc tccgtcccag gccagcctgg gggccgtgct ccacctcccc tcccgaactg 7680
ggctcctgtc cccacgcctt ccctccgtcc caggccagcc tgggggccgt gctccacctc 7740
ccctcccgaa ctggactcct gtccccacgc cttccctccg tcccaggcca gcctgggggc 7800
cgtgctccac ctcccctccc gaactgggct cctgtcccca cgccttccct ccgtcccagg 7860
ccagcctggg ggctgtgctc cacttcccct cccgaactgg actcctgtcc ccacgccttc 7920
cctgcgtccc aggccagcct gggggccgtg ctgtgactgc atccctgagg ggcactttgg 7980
tgggcaggtg tcagggtcag ccttgaagcc ccacgcctgt gccaccaggt gtgtctgggg 8040
gaggagtgag tctatgtggt ggggccctgg agattttggg ggtcttgcac cctctaattc 8100
agcccatgtg gcccagctga gcccctgtgg ggccagggag ccacaggctt gtccctggag 8160
tttctggtgt gacgggctgg gtggtggcca tgcagagagg gttcagaggg tgggcaggag 8220
gcttcagatg aggcatctgg caggctggac aggagaaggg tgttccagac caagggcagg 8280
tcctgagccc aggggacaga gcactagctg tgtggagaag gacccccttg ctcccttggc 8340
ggggcggtcc cccccgctga catggccgtt tctggtccat tggggtttgg agcgagcttg 8400
aaggtgggtg gctggagggg ttgggggtgt ctgaggcctg gagacctgcc ctcctgaggt 8460
ctgagcgccc ccttgccatg ccgccccagc cctggcctgg cctggcctgt ggtccctcag 8520
ggacacacag ggaggtagga ggtgagggaa gggccctggc agcccccagc ccgcctgcac 8580
agtctcccct gcgcacgccc tcaagcttgg cgctccctgg aaacctgagc tgcctcctgc 8640
ctgctccggc caccgccatg tttaactgag cacgggcagc cgctggccac cgccgccgca 8700
ccctggccca ccccctggct gggaggtggt cattgggcct ggccttgcct gcatggtccc 8760
ctggcccaga gccctaccgc aggatgccag aggtaacatg gggcagggcc tgggatggta 8820
gcggggggtc cttccgggca ccaggaggcc ctctgtgccc tgtccacact aagctcctgc 8880
cccagcccct gcttgctggg cccacggggg tggggcggct cattttcctg gaatgtgaaa 8940
gcaaacagag ccgccaccgc agccagcccc acggaggcct ctggagagaa aacaaaactg 9000
ctggcctagg agcgcctgcc ccacgctctg gaggagagcc cggggcaggg ggacgcacag 9060
gcagagccct cagggacaac cgccccagga ggccaacggc gacagttcat cccacctggt 9120
gcttcctccc accctgcctg tgcgccacgc tggcctcgag ccaaaggaat tctcccagca 9180
acccgggaag gcggctgggc ccgtcgggga ggcttctggg tttgaaaaca ggctttgccc 9240
aagttcccac agctaaagct ctgtcacagg cagcctgggt gcccggagtg tttgccactg 9300
agacctgggc ctgcccgtgg ggggcacggt accgagtttg ggcagtggcg gcaccaccgg 9360
ggagtggcct ctggaggcgg gaggctggag caagagactg accctgtccg ttgggcctgc 9420
aggatgtcag tgggcccctg agggagctgc gccctcggct ctgccacctg cgaaagggac 9480
ctcagggcta tgggttcaac ctgcatagtg acaagtcccg gcccggccag tacatccgct 9540
ctgtggaccc gggctcacct gccgcccgct ctggcctccg cgcccaggac cggctcattg 9600
aggtaccggc ccaccagggc tgcggggtgc cgagtgcccc gcacctgtcc acactggggc 9660
cctgggtcct tgcagggagg agggagacgc tgggaacctg agctggtgcg cctcctgctg 9720
cctcggtggg cggtggctgt gatgaatatt tgatgccaca cctggccacg cggcgttggg 9780
ggctgtctgg gcccatggcg gggctgatac atgctggtgg cggcaggtga acgggcagaa 9840
tgtggaggga ctgcgccatg ctgaggtggt ggccagcatc aaggcacggg aggacgaggc 9900
ccggctgctg gtcgtggacc ccgagacaga tgaacacttc aagcggcttc gggtcacacc 9960
caccgaggag cacgtggaag gtgggccacg gcccagggca cagggtgggt gcggtgtggt 10020
ggctgagcag ccactgacac gctgtcccca caggtcctct gccgtcaccc gtcaccaatg 10080
gaaccagccc tgcccaggta agagggtggg gtgcccatga gacacagggt gcctctgggg 10140
gtacccaggc ccgacagagg cccccttctc cctggagatc cgtcctcgag gtgtgctagt 10200
gacacccgat tttagccctg tcacctccct ttaatgcccc tgtgggtctc atcctgggtc 10260
gtgccacaca caagccacgt ggggcccctg gggtcggggc cactgccttc tgtcctctcc 10320
tgggcaccac ctggtaagga gttgccctcc agtctctgcc tcctcaggga gctggcggtg 10380
gcctcacccc aggcgttgct cacgccggcc attcctgcac ctgaaccccc tctgcaccat 10440
gagccggcca ggccacctgc ctgtcactgc caggcgcccg gtgcctgccc cgccgcatct 10500
ggagtccacc agaggcccga ggccccctgc cgagtggagg agcacacact gggggggggt 10560
gtgcctctgt gcacatgtgt gcgtgtgcag gtgttgtgtg tgtctgtgaa accacaatct 10620
gcccttggtt tcccagctca atggtggctc tgcgtgctcg tcccgaagtg acctgcctgg 10680
ttccgacaag gacactgagg tatggatgtt ctccactcct gagctcacac gtggggttgc 10740
tagaggcctt ggggtaggcg tctgtggaga tgtcagcccg ggcagtgggg tctctgttca 10800
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cttcccagtg gccaagttgg ggcgcccagc ctcttcgtgg ggaccttggg taaggccagg 11700
gaggcctgat gtggccgtag gagctgcccc tgcccacctg ccctggtgtg ggggtcccta 11760
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ctctccgagg ggcctgagga tggaggcccc acgtccccga ggagggcggc ctctggacag 11880
gcccctcatt ccgcgcggca gctcccaggc ctggggaacg taggtgtgtg agagcggcac 11940
ccgggaagga cgcctggcct ctggctcagc cctgcttggc gggctccccc gtggacaccc 12000
tgttgacttt gcacttccct cccgggcccc gcacccccga accgaccacc gatcgaccgg 12060
caccgctgtt gcctcgtaag ccatagcgca tgcgcgctct caggataaac aggccctgcc 12120
tggga 12125
<210> 2
<211> 12125
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 2
gaacaggagc cgccgctgaa gccaccgccg ggtgcccagc gccgccgccg cccccgagct 60
cccccgcgcc cctgcccgcg ggcggccggt gggcagcggg cgccatggcc gcgccggagc 120
cgctgcggcc gcgcctgtgc cgcttggtgc gcggagagca gggctacggc ttccacctgc 180
acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt tcccccgccg 240
aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc aacgtggagg 300
gcgagacgca ccaccaggtg ggggccagcg ctcgcccccg gcccgccgcc ccctccccga 360
gcgcgtcccc ctggggcgag caggggtcgc acgggggccc gagggggctc ccgcggggag 420
gacgcggacg ttgtcgggag gcagcggccc ggcgccttcg gagtcccggc gcaggaagct 480
cagtcctgca cgggggtggg ggggggcatc ctggcaggga ggggcccgca ctgcggctcc 540
tggccgctgg cctcgccctt tggtcgcgtt ttggcctcag tgtgccgtga aggagggtgt 600
tgggccgcct ggagcccctc cggaaaggtg aagacctggg tgcttttgcc tgggtgtgtg 660
tgtacacgtg tgcgtgtgaa cacagctggg cgtgtgtatg caggtccctt tggggtcagc 720
catgtgtgca tgcgcctgcc tgtgcgtacc caggaggggt cgcagtaaag gcatcagtgt 780
gtctgcacct gtgtgtgctg tagtgtgtgt gtgagtatac aggtctgcac gtgtgcctgt 840
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ggctagtgta ctcatcactg tctgcaggcc ggtgagtctt tgtgtctgta ctctagtgtg 960
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gctacaaagg cactactcct cctcagaggc tgcctagcct ggctggggtt actggccgaa 1080
gcctcctgcc tcctggctaa ggagaacaga gccttttctc tgtgggttct gacccctgag 1140
gtgtgtctgt ctcccacagg ccagggactc cctccagacc ctggttgggg tccagcgtcc 1200
acacacccct tttcctccag gtcccctgtc cctcacagca ccgatgaatc cataacctgt 1260
ctacatggct ggtcctggaa cctagagatt agcaggttgg ttcagctgga cctggagctg 1320
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gactggacac acagaccatg gtggactctc cccactgccc caggagggca agaggggcag 1620
ttactgcccc atttgacagt tgaggaaact gatgccagag attgagggta acttgtctgg 1680
gacacatagt caagaagcag ctgggcactg ggttcctctt gtctcactct gggtcatggg 1740
gagagaggag ggctggggga agatgggcct ggctcagtcc ctcctatctg ttcaccaccc 1800
ctgctgagcc cggcagctgg tggggagcct tgtccaccct cccccaggcc gcaggtggga 1860
gtagggctgc ccctcttcct gcccacttcc cagtgggcac tgctttctct ccgcgggtgt 1920
gcgctggccc cccgcgtggt ccagacactt cacaggcacc tgcacgcaca caccgacggc 1980
caccaagcca cagctgtcca caggtgcacc tgcctctccc cctcgccggc tgcacctgaa 2040
tcctgcttcc ctggctgtgt gtgggtgccc gagccaggag cccagccctt cccctctctg 2100
cagatccaga gggaatgggc ccatggccat ggcctggagg tagatataag gcctagggtc 2160
aggagtttag actcccacac tgcacggcag agaatgacgg gaatgggcac agacacactc 2220
aaactggggc ccagggagac acacctctcc ttcaaacctg gacggagaca cagactttga 2280
aacagatgga tgcatgcgcg cacagggaca ggcagactga aaacctgaag gtccactgtg 2340
caccattttt gtcacttcca gacaggactt acccagcggc cctatcctgc agccccttcc 2400
cagccccgcc tggagaagac cctgggctaa gggcaaggct ctgggagcac cctgaagccc 2460
tcacagcctg ggcctcagtg tccggagcct gagtgcagag ggagggagcc gctggagtcc 2520
gggggtgggg ggcggggccg gcaggcctct tggtgcagcc acccgcccat gcagaccagc 2580
cgcctgtccg cacgcctggg ccagcccaga gtggtgccac tgcccatgtg ctgcccggaa 2640
tgtgggccac tgacccgctc ctatcgccca ttcgccccag gtggtgcaaa ggatcaaggc 2700
tgtggagggg cagactcggc tgctggtggt ggaccaggag acagatgagg agctccgccg 2760
gcggcagctg acctgtaccg aggagatggc ccagcgaggg ctcccacccg cccacgaccc 2820
ctgggagccg aagccagact gggcacacac cggcagccac agctccgaag ctggcaagaa 2880
ggtatggcgg gcttggccca cagggaccac cctagcctct cccagaggct ctctcagctt 2940
ttgacgacga tctttgcctt tggtcacctc cagaagtctt ggtctcttct gccttttggg 3000
gctccttttc tgccccaggg accatcttgt tggccactgg gggccactgt ttctaccctc 3060
agcctgtgtt ttaaactggg tagggtcagg gcagcctggc ctgttcctct tctccaggat 3120
gctccagagc cacttgccct atcgaggggt cactctgaca agctgccgcc tccccagccc 3180
ccagcctcgt ggctgaggaa ccctgggaag aggcattcca ggtctgcgtg tgcgcagctc 3240
tgtgcctgtg ctgggtgtca tccgtggctc tgtctttgtc tctgttgaag gcgcctgcat 3300
gctgggaagg cctgggagag ggccggcctt ctccacaggc agcgccgtgg ttggggaagc 3360
ctaggaggcc actctgccag gcctggcgta ggtggggctg ggagcatggg agtggagttg 3420
ggggtccagg aggctccagg gtgagcccac tcctccccct agatacaagg gagggccctg 3480
ggaccctgtc tgctgttcct cctggactcc tgctgggtag tacttcctcc ttcccctgcc 3540
cttgctccca gccaggagac ccagaaaagt acaggggcgg cctgctccac ctcctgctag 3600
gtggccgact gggaggggcg gcctggcagg ccttggggac caggaggaac agcctgaagc 3660
tgtctgtctt atcttcctgg aggccctgat ggcattatct ccatgttctc tcctaccttt 3720
tttttttttt ttttttcatt ttcaaagaga accctggccg ggtgcggtgg ctcacgcctg 3780
taatcccaac acttcgggag gctgagatgg gtggatcacc tgaggtcagg aattttgaga 3840
ccagcttgac taatgtggtg aaacccccgt ctctactaaa aatacaaaaa tcagttgggc 3900
atggtggggc acgcctatag tcccagctac ttgggaggct gaggcaggag agtcgcttga 3960
acccggcagg cggaggtttc agtgagccga gatcccgcca tagcactcca gcctaggcga 4020
cagagtgaga ctgtctcaaa aaaaaacaaa aaaaggaaaa gaaagaaatc ccttcagggg 4080
atatgagtcc aggggttggc cagaccccac tgtgagaacc gcgcttgggg caggggtgtg 4140
ggatctggag ttctgagggt gcaggggata tacacattca ctttctccct ttcccagacg 4200
tcactgctga agctggctgc ccctaggagc tgagcccggg gggagcggct tggcagggag 4260
acagcattcc ctgtggggag cccagcctgg gcgcaggcct gcccgtggga cctgtgggac 4320
ccgttttgtt cctggggctt gagggcgggc cacagtggtg ctcagggcca aggtgcccag 4380
cccagggctg gtgggggggc tggccttgca ggggggctgg ctggtcctaa gcccctgtct 4440
ccaggctgag ggttggggcc tccctctttc ccagccacct tccctccccc aggaggaagc 4500
tccccctctg cctcaggcgt ttgtccattg atttggacac aaacgcatgg ttcaccttcc 4560
tgtggaaaaa tccggccctc ggactttatc tggagggtgc agtggcccag gcaccttgcc 4620
ttgggtggga ccttccccct ctgctatttc aggctctggg ggctgcagga agccctagga 4680
ggggcttcct ctgggtgtat ttttagagga acaaagggtg gcctgagtgg caggtccctt 4740
tgtgcatgag tctggctggg gacaggggct ccaggaggtc agggggcacc caaggaacag 4800
ggtctcccct tctctcttct ggcatcaaga cctgaggttt ctttttcttt ttctttcttg 4860
gctcactaca acctccgctg tctgggttca agcgattctc ttgcctcacc ctccccagta 4920
gctgggatta caggcgcgca ccaccacacc tgactaattt ttgtgttttt agtagagacg 4980
gggtttcacc atgttgctca agctggtctc gaactcctga tctcaggtga tctgccctcc 5040
tcgacctccc aaagttctgg gattacaggt gtgagccact gtacccggcc cctgaggtct 5100
gaggtttcat ttctttcttt cttttttttt ttttttgaga cggagtttca ctctgtcgcc 5160
caggctggag tgctgtggtg cgatctcggc tcactgcaag ctccgcctcc tgggttcaag 5220
caattcttat gtctcagcct gctgagtagc tgggattaca ggcgtgtacc accacacctg 5280
gctaattttt gtgtttttgg tagagacagg gtttcaccgt gttggccagg ctggtctcaa 5340
actcttgggc tcaagtgatc cgcctgcctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggtgt 5400
gagcccctgc gcctggctca ggacctgagg tttcttcacc tgagctccca gcatgggcag 5460
gaagaggtgg gcctcacctg acctccacag agcaggctca gatcctgccc ttctcagcct 5520
gggttcaggg catgcctcag atggtcaggg agcccaggag ggcaaagctt accttgcggg 5580
gatggctcca gtgggggcac tggtggcaga gaggcagagc tctggaaggg atgtgtgtag 5640
tttgtctttg gtgaaggatg gagagggccc aactttgggt gccccctggg agctaagggt 5700
ggctctcagt gtcctctgtc ctggctgggg ataggggagg tgggcagggg aggacactga 5760
tgtggttggc ccctcctttt gggggccgtg aaggcctagt tagtgatgac tcagccctgg 5820
gccacaccag gctgggggtg gccgcagctg cagtgcagct gatcctagta gtgacgacag 5880
gggacagccc ccaaacagag acggggtggc cagcggtgcc aggccctgga ggtggtggca 5940
gaccctgagc cctctgcccc ctgcccctag cccatgtctc cacccccatc tggagggcct 6000
tgggggctaa gagcaggtgt gaggggtgac agttctgcgg gaggcggctg tgtggttggg 6060
gcgcggtgcc tgcgggggct tccgggcttc cctggctctt gctcctctgg agcctcaaca 6120
ggaccgtcct gtgttctggg gccgggactc ctccctgtcc cctcagccct gggtcctggg 6180
gcagggcagg gccttccagc agcttccttc cttcctttct tgggacggaa gcctagctgg 6240
gtggggggcg ccaggctgga gccttcgcag gggagcgggc tcagtcatca ccctgctccc 6300
cagagtgact cagcccccac gtccccaccc atccccgggg agccagggcc gcagagggag 6360
gtagataagt ggggtggcag cctgggtcgg ccagagagtt caggccaccc cggccggacg 6420
cctgccactt gctgtcactg tgccgctgtc atggcacgct ccgggagtgc cacgccacct 6480
gcccgggctc cgggagcccc tccacggagc ccaccccaga ggctggtaca ggtcaggtgg 6540
ggtgggagga agggagggct aggaggaacc ggcagccgct cagcctcccg gggtggaagg 6600
aggggactcc gggaccttga tgtaagcagg ctggtcgctg agcaacaatg aaggcctttc 6660
tctgccaggg ctggtgcgtc accatctggg ggggtgccca gggtaccccc atgccagcct 6720
ctttgtccgg acacaggcat ggctggggga ccagggatgg tccagctctg tgctggccgc 6780
cggcagggag ggagcctgga gcccgtggga gcccgagggc ctggcgggag gcggcaggaa 6840
gtgtgtgctg agccagggca gggaggagga atgtgagcta tgaacgccgc ccgagctcct 6900
cggctctctg ggcccccctt ccccacgagc ccatgtgctg ccagcagccc accctggccc 6960
ctccattgca gcccctccac ctgaggtttt agtgctgtgc ctggcgccac tgggaccctg 7020
ctgacaatga aggggtttag gtttgatagg cagaacttct tgccttgtag agtgaaagac 7080
ggctgcttct ggacagaggc agaggggtgg ccagaatgac cctgagaaca ctgaggggtc 7140
cttggcctgg cctcagggcc ccagacaccc accagatcct gcttcctgtc tggtgccctg 7200
agaaaccctg ccccgcaggc cgctgtgcag gcgtgggaag ggctgccggg ccagcactgt 7260
ggggctggcc gcatgtgtgg gctgctgtgc gtgtttgcag gtgtgtgtgg acgtcttgtg 7320
tctgtggctg tgtgatgtgt ctttgcggac tgggcccata tcacgctccc acctcctcca 7380
ctgaattggg ctcctgtccc cacgccttcc ctgcgtccca ggccagcctg ggggccgtgc 7440
tccacctccc ctcccgaact ggactcctgt ccccacgcct tccctccgtc ccaggccagc 7500
ctgggggccg tgctccacct cccctcccga actggactcc tgtccccacg ccttccctcc 7560
gtcccaggcc agcctggggg ccgtgctcca cctcccctcc cgaactggac tcctgtcccc 7620
acgccttccc tccgtcccag gccagcctgg gggccgtgct ccacctcccc tcccgaactg 7680
ggctcctgtc cccacgcctt ccctccgtcc caggccagcc tgggggccgt gctccacctc 7740
ccctcccgaa ctggactcct gtccccacgc cttccctccg tcccaggcca gcctgggggc 7800
cgtgctccac ctcccctccc gaactgggct cctgtcccca cgccttccct ccgtcccagg 7860
ccagcctggg ggctgtgctc cacttcccct cccgaactgg actcctgtcc ccacgccttc 7920
cctgcgtccc aggccagcct gggggccgtg ctgtgactgc atccctgagg ggcactttgg 7980
tgggcaggtg tcagggtcag ccttgaagcc ccacgcctgt gccaccaggt gtgtctgggg 8040
gaggagtgag tctatgtggt ggggccctgg agattttggg ggtcttgcac cctctaattc 8100
agcccatgtg gcccagctga gcccctgtgg ggccagggag ccacaggctt gtccctggag 8160
tttctggtgt gacgggctgg gtggtggcca tgcagagagg gttcagaggg tgggcaggag 8220
gcttcagatg aggcatctgg caggctggac aggagaaggg tgttccagac caagggcagg 8280
tcctgagccc aggggacaga gcactagctg tgtggagaag gacccccttg ctcccttggc 8340
ggggcggtcc cccccgctga catggccgtt tctggtccat tggggtttgg agcgagcttg 8400
aaggtgggtg gctggagggg ttgggggtgt ctgaggcctg gagacctgcc ctcctgaggt 8460
ctgagcgccc ccttgccatg ccgccccagc cctggcctgg cctggcctgt ggtccctcag 8520
ggacacacag ggaggtagga ggtgagggaa gggccctggc agcccccagc ccgcctgcac 8580
agtctcccct gcgcacgccc tcaagcttgg cgctccctgg aaacctgagc tgcctcctgc 8640
ctgctccggc caccgccatg tttaactgag cacgggcagc cgctggccac cgccgccgca 8700
ccctggccca ccccctggct gggaggtggt cattgggcct ggccttgcct gcatggtccc 8760
ctggcccaga gccctaccgc aggatgccag aggtaacatg gggcagggcc tgggatggta 8820
gcggggggtc cttccgggca ccaggaggcc ctctgtgccc tgtccacact aagctcctgc 8880
cccagcccct gcttgctggg cccacggggg tggggcggct cattttcctg gaatgtgaaa 8940
gcaaacagag ccgccaccgc agccagcccc acggaggcct ctggagagaa aacaaaactg 9000
ctggcctagg agcgcctgcc ccacgctctg gaggagagcc cggggcaggg ggacgcacag 9060
gcagagccct cagggacaac cgccccagga ggccaacggc gacagttcat cccacctggt 9120
gcttcctccc accctgcctg tgcgccacgc tggcctcgag ccaaaggaat tctcccagca 9180
acccgggaag gcggctgggc ccgtcgggga ggcttctggg tttgaaaaca ggctttgccc 9240
aagttcccac agctaaagct ctgtcacagg cagcctgggt gcccggagtg tttgccactg 9300
agacctgggc ctgcccgtgg ggggcacggt accgagtttg ggcagtggcg gcaccaccgg 9360
ggagtggcct ctggaggcgg gaggctggag caagagactg accctgtccg ttgggcctgc 9420
aggatgtcag tgggcccctg agggagctgc gccctcggct ctgccacctg cgaaagggac 9480
ctcagggcta tgggttcaac ctgcatagtg acaagtcctg gcccggccag tacatccgct 9540
ctgtggaccc gggctcacct gccgcccgct ctggcctccg cgcccaggac cggctcattg 9600
aggtaccggc ccaccagggc tgcggggtgc cgagtgcccc gcacctgtcc acactggggc 9660
cctgggtcct tgcagggagg agggagacgc tgggaacctg agctggtgcg cctcctgctg 9720
cctcggtggg cggtggctgt gatgaatatt tgatgccaca cctggccacg cggcgttggg 9780
ggctgtctgg gcccatggcg gggctgatac atgctggtgg cggcaggtga acgggcagaa 9840
tgtggaggga ctgcgccatg ctgaggtggt ggccagcatc aaggcacggg aggacgaggc 9900
ccggctgctg gtcgtggacc ccgagacaga tgaacacttc aagcggcttc gggtcacacc 9960
caccgaggag cacgtggaag gtgggccacg gcccagggca cagggtgggt gcggtgtggt 10020
ggctgagcag ccactgacac gctgtcccca caggtcctct gccgtcaccc gtcaccaatg 10080
gaaccagccc tgcccaggta agagggtggg gtgcccatga gacacagggt gcctctgggg 10140
gtacccaggc ccgacagagg cccccttctc cctggagatc cgtcctcgag gtgtgctagt 10200
gacacccgat tttagccctg tcacctccct ttaatgcccc tgtgggtctc atcctgggtc 10260
gtgccacaca caagccacgt ggggcccctg gggtcggggc cactgccttc tgtcctctcc 10320
tgggcaccac ctggtaagga gttgccctcc agtctctgcc tcctcaggga gctggcggtg 10380
gcctcacccc aggcgttgct cacgccggcc attcctgcac ctgaaccccc tctgcaccat 10440
gagccggcca ggccacctgc ctgtcactgc caggcgcccg gtgcctgccc cgccgcatct 10500
ggagtccacc agaggcccga ggccccctgc cgagtggagg agcacacact gggggggggt 10560
gtgcctctgt gcacatgtgt gcgtgtgcag gtgttgtgtg tgtctgtgaa accacaatct 10620
gcccttggtt tcccagctca atggtggctc tgcgtgctcg tcccgaagtg acctgcctgg 10680
ttccgacaag gacactgagg tatggatgtt ctccactcct gagctcacac gtggggttgc 10740
tagaggcctt ggggtaggcg tctgtggaga tgtcagcccg ggcagtgggg tctctgttca 10800
ggaagtcctc gtgagcccca gccccagcag gcagcctctg ttggttgctc cctaggaggg 10860
gccaccgtct ggggtgtggg actagggctc actccagaca ccccacccac cgtgctcacc 10920
ccaggatggc agtgcctgga agcaagatcc cttccaggag agcggcctcc acctgagccc 10980
cacggcggcc gaggccaagg agaaggctcg agccatgcga gtcaacaagc gcgcgccaca 11040
gatggactgg aacaggaagc gtgaaatctt cagcaacttc tgagcccctt cctgcctgtc 11100
tcgggaccct gggacccctc ccgcacggac cttgggcctc agcctgcccc gagctccccc 11160
agcctcagtg gactggaggg tggtcctgcc attgcccaga aatcagcccc agccccggtg 11220
agcccccatc ctgcccctgc ccaccaggta ctgggggcct gtggcagcaa gataggggga 11280
gagagaccca gagatgtgag agagagtcag agacagagac agagagagag agagagagac 11340
acagagagag acagagagag agcgagcgag cgcgcggcag ccgcggggcg agggcctttg 11400
ctgctctgcc ggggcctgct gactgaaagg aatttgtgtt tttgcttttt ttccaaaaag 11460
atctccagct ccacacatgt ttccacttaa taccagagac cccccccctt cccctccccc 11520
ttcccctccc ccttgggacg cgctctaaat aattgcaata aaacaaacct ttctctgcaa 11580
accatttcct ccccgccccc tcccctcagc agcggccgtc ctgagtggga gtccctggga 11640
cttcccagtg gccaagttgg ggcgcccagc ctcttcgtgg ggaccttggg taaggccagg 11700
gaggcctgat gtggccgtag gagctgcccc tgcccacctg ccctggtgtg ggggtcccta 11760
ggccacaccc tgctccccac ccagctaccc tgtgcgcctg tgccctgctg ggggcctggg 11820
ctctccgagg ggcctgagga tggaggcccc acgtccccga ggagggcggc ctctggacag 11880
gcccctcatt ccgcgcggca gctcccaggc ctggggaacg taggtgtgtg agagcggcac 11940
ccgggaagga cgcctggcct ctggctcagc cctgcttggc gggctccccc gtggacaccc 12000
tgttgacttt gcacttccct cccgggcccc gcacccccga accgaccacc gatcgaccgg 12060
caccgctgtt gcctcgtaag ccatagcgca tgcgcgctct caggataaac aggccctgcc 12120
tggga 12125
<210> 3
<211> 2160
<212> RNA
<213> homo sapien
<400> 3
gaacaggagc cgccgcugaa gccaccgccg ggugcccagc gccgccgccg cccccgagcu 60
cccccgcgcc ccugcccgcg ggcggccggu gggcagcggg cgccauggcc gcgccggagc 120
cgcugcggcc gcgccugugc cgcuuggugc gcggagagca gggcuacggc uuccaccugc 180
acggcgagaa gggccgccgc gggcaguuca uccggcgcgu ggaacccggu ucccccgccg 240
aggccgccgc gcugcgcgcu ggggaccgcc uggucgaggu caacggcguc aacguggagg 300
gcgagacgca ccaccaggug gugcaaagga ucaaggcugu ggaggggcag acucggcugc 360
ugguggugga ccaggagaca gaugaggagc uccgccggcg gcagcugacc uguaccgagg 420
agauggccca gcgagggcuc ccacccgccc acgaccccug ggagccgaag ccagacuggg 480
cacacaccgg cagccacagc uccgaagcug gcaagaagga ugucaguggg ccccugaggg 540
agcugcgccc ucggcucugc caccugcgaa agggaccuca gggcuauggg uucaaccugc 600
auagugacaa gucccggccc ggccaguaca uccgcucugu ggacccgggc ucaccugccg 660
cccgcucugg ccuccgcgcc caggaccggc ucauugaggu gaacgggcag aauguggagg 720
gacugcgcca ugcugaggug guggccagca ucaaggcacg ggaggacgag gcccggcugc 780
uggucgugga ccccgagaca gaugaacacu ucaagcggcu ucgggucaca cccaccgagg 840
agcacgugga agguccucug ccgucacccg ucaccaaugg aaccagcccu gcccagcuca 900
augguggcuc ugcgugcucg ucccgaagug accugccugg uuccgacaag gacacugagg 960
auggcagugc cuggaagcaa gaucccuucc aggagagcgg ccuccaccug agccccacgg 1020
cggccgaggc caaggagaag gcucgagcca ugcgagucaa caagcgcgcg ccacagaugg 1080
acuggaacag gaagcgugaa aucuucagca acuucugagc cccuuccugc cugucucggg 1140
acccugggac cccucccgca cggaccuugg gccucagccu gccccgagcu cccccagccu 1200
caguggacug gagggugguc cugccauugc ccagaaauca gccccagccc cggugagccc 1260
ccauccugcc ccugcccacc agguacuggg ggccuguggc agcaagauag ggggagagag 1320
acccagagau gugagagaga gucagagaca gagacagaga gagagagaga gagacacaga 1380
gagagacaga gagagagcga gcgagcgcgc ggcagccgcg gggcgagggc cuuugcugcu 1440
cugccggggc cugcugacug aaaggaauuu guguuuuugc uuuuuuucca aaaagaucuc 1500
cagcuccaca cauguuucca cuuaauacca gagacccccc cccuuccccu cccccuuccc 1560
cucccccuug ggacgcgcuc uaaauaauug caauaaaaca aaccuuucuc ugcaaaccau 1620
uuccuccccg cccccucccc ucagcagcgg ccguccugag ugggaguccc ugggacuucc 1680
caguggccaa guuggggcgc ccagccucuu cguggggacc uuggguaagg ccagggaggc 1740
cugauguggc cguaggagcu gccccugccc accugcccug gugugggggu cccuaggcca 1800
cacccugcuc cccacccagc uacccugugc gccugugccc ugcugggggc cugggcucuc 1860
cgaggggccu gaggauggag gccccacguc cccgaggagg gcggccucug gacaggcccc 1920
ucauuccgcg cggcagcucc caggccuggg gaacguaggu gugugagagc ggcacccggg 1980
aaggacgccu ggccucuggc ucagcccugc uuggcgggcu cccccgugga cacccuguug 2040
acuuugcacu ucccucccgg gccccgcacc cccgaaccga ccaccgaucg accggcaccg 2100
cuguugccuc guaagccaua gcgcaugcgc gcucucagga uaaacaggcc cugccuggga 2160
<210> 4
<211> 1564
<212> RNA
<213> homo sapien
<400> 4
gccgggugcc cagcgccgcc gccgcccccg agcucccccg cgccccugcc cgcgggcggc 60
cggugggcag cgggcgccau ggccgcgccg gagccgcugc ggccgcgccu gugccgcuug 120
gugcgcggag agcagggcua cggcuuccac cugcacggcg agaagggccg ccgcgggcag 180
uucauccggc gcguggaacc cgguuccccc gccgaggccg ccgcgcugcg cgcuggggac 240
cgccuggucg aggucaacgg cgucaacgug gagggcgaga cgcaccacca gguggugcaa 300
aggaucaagg cuguggaggg gcagacucgg cugcuggugg uggaccagga gacagaugag 360
gagcuccgcc ggcggcagcu gaccuguacc gaggagaugg cccagcgagg gcucccaccc 420
gcccacgacc ccugggagcc gaagccagac ugggcacaca ccggcagcca cagcuccgaa 480
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agcaucaagg cacgggagga cgaggcccgg cugcuggucg uggaccccga gacagaugaa 780
cacuucaagc ggcuucgggu cacacccacc gaggagcacg uggaaggucc ucugccguca 840
cccgucacca auggaaccag cccugcccag cucaauggug gcucugcgug cucgucccga 900
agugaccugc cugguuccga caaggacacu gaggagagcg gccuccaccu gagccccacg 960
gcggccgagg ccaaggagaa ggcucgagcc augcgaguca acaagcgcgc gccacagaug 1020
gacuggaaca ggaagcguga aaucuucagc aacuucugag ccccuuccug ccugucucgg 1080
gacccuggga ccccucccgc acggaccuug ggccucagcc ugccccgagc ucccccagcc 1140
ucaguggacu ggaggguggu ccugccauug cccagaaauc agccccagcc ccggugagcc 1200
cccauccugc cccugcccac cagguacugg gggccugugg cagcaagaua gggggagaga 1260
gacccagaga ugugagagag agucagagac agagacagag agagagagag agagacacag 1320
agagagacag agagagagcg agcgagcgcg cggcagccgc ggggcgaggg ccuuugcugc 1380
ucugccgggg ccugcugacu gaaaggaauu uguguuuuug cuuuuuuucc aaaaagaucu 1440
ccagcuccac acauguuucc acuuaauacc agagaccccc ccccuucccc ucccccuucc 1500
ccucccccuu gggacgcgcu cuaaauaauu gcaauaaaac aaaccuuucu cugcaaacca 1560
uuuc 1564
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<212> RNA
<213> homo sapien
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augugcugcc cggaaugugg gccacugacc cgcuccuauc gcccauucgc cccagguggu 60
gcaaaggauc aaggcugugg aggggcagac ucggcugcug gugguggacc aggagacaga 120
ugaggagcuc cgccggcggc agcugaccug uaccgaggag auggcccagc gagggcuccc 180
acccgcccac gaccccuggg agccgaagcc agacugggca cacaccggca gccacagcuc 240
cgaagcuggc aagaaggaug ucagugggcc ccugagggag cugcgcccuc ggcucugcca 300
ccugcgaaag ggaccucagg gcuauggguu caaccugcau agugacaagu cccggcccgg 360
ccaguacauc cgcucugugg acccgggcuc accugccgcc cgcucuggcc uccgcgccca 420
ggaccggcuc auugagguga acgggcagaa uguggaggga cugcgccaug cugagguggu 480
ggccagcauc aaggcacggg aggacgaggc ccggcugcug gucguggacc ccgagacaga 540
ugaacacuuc aagcggcuuc gggucacacc caccgaggag cacguggaag guccucugcc 600
gucacccguc accaauggaa ccagcccugc ccagcucaau gguggcucug cgugcucguc 660
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ucccuuccag gagagcggcc uccaccugag ccccacggcg gccgaggcca aggagaaggc 780
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<212> RNA
<213> homo sapien
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agagaguuca ggccaccccg gccggacgcc ugccacuugc ugucacugug ccgcugucau 60
ggcacgcucc gggagugcca cgccaccugc ccgggcuccg ggagccccuc cacggagccc 120
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gcgaaaggga ccucagggcu auggguucaa ccugcauagu gacaaguccc ggcccggcca 240
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cgcgcggcag ccgcggggcg agggccuuug cugcucugcc ggggccugcu gacugaaagg 1080
aauuuguguu uuugcuuuuu uuccaaaaag aucuccagcu ccacacaugu uuccacuuaa 1140
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gucucgggac ccugggaccc cucccgcacg gaccuugggc cucagccugc cccgagcucc 780
cccagccuca guggacugga gggugguccu gccauugccc agaaaucagc cccagccccg 840
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gacacagaga gagacagaga gagagcgagc gagcgcgcgg cagccgcggg gcgagggccu 1020
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agagaguuca ggccaccccg gccggacgcc ugccacuugc ugucacugug ccgcugucau 60
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cccgagacag augaacacuu caagcggcuu cgggucacac ccaccgagga gcacguggaa 840
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ccgaggccgc cgcgcugcgc gcuggggacc gccuggucga ggucaacggc gucaacgugg 300
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agggacugcg ccaugcugag gugguggcca gcaucaaggc acgggaggac gaggcccggc 780
ugcuggucgu ggaccccgag acagaugaac acuucaagcg gcuucggguc acacccaccg 840
aggagcacgu ggaagguccu cugccgucac ccgucaccaa uggaaccagc ccugcccagc 900
ucaauggugg cucugcgugc ucgucccgaa gugaccugcc ugguuccgac aaggacacug 960
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aa 1622
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aaggacgccu ggccucuggc ucagcccugc uuggcgggcu cccccgugga cacccuguug 2040
acuuugcacu ucccucccgg gccccgcacc cccgaaccga ccaccgaucg accggcaccg 2100
cuguugccuc guaagccaua gcgcaugcgc gcucucagga uaaacaggcc cugccuggga 2160
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<213> homo sapien
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acacagagag agacagagag agagcgagcg agcgcgcggc agccgcgggg cgagggccuu 1440
ugcugcucug ccggggccug cugacugaaa ggaauuugug uuuuugcuuu uuuuccaaaa 1500
agaucuccag cuccacacau guuuccacuu aauaccagag accccccccc cuuccccucc 1560
cccuuccccu cccccuuggg acgcgcucua aauaauugca auaaaacaaa ccuuucucug 1620
caaaaaaaaa aaaaaaaaa 1639
<210> 32
<211> 1622
<212> RNA
<213> homo sapien
<400> 32
gccgaacagg agccgccgcu gaagccaccg ccgggugccc agcgccgccg ccgcccccga 60
gcucccccgc gccccugccc gcgggcggcc ggugggcagc gggcgccaug gccgcgccgg 120
agccgcugcg gccgcgccug ugccgcuugg ugcgcggaga gcagggcuac ggcuuccacc 180
ugcacggcga gaagggccgc cgcgggcagu ucauccggcg cguggaaccc gguucccccg 240
ccgaggccgc cgcgcugcgc gcuggggacc gccuggucga ggucaacggc gucaacgugg 300
agggcgagac gcaccaccag guggugcaaa ggaucaaggc uguggagggg cagacucggc 360
ugcugguggu ggaccaggag acagaugagg agcuccgccg gcggcagcug accuguaccg 420
aggagauggc ccagcgaggg cucccacccg cccacgaccc cugggagccg aagccagacu 480
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gggagcugcg cccucggcuc ugccaccugc gaaagggacc ucagggcuau ggguucaacc 600
ugcauaguga caaguccugg cccggccagu acauccgcuc uguggacccg ggcucaccug 660
ccgcccgcuc uggccuccgc gcccaggacc ggcucauuga ggugaacggg cagaaugugg 720
agggacugcg ccaugcugag gugguggcca gcaucaaggc acgggaggac gaggcccggc 780
ugcuggucgu ggaccccgag acagaugaac acuucaagcg gcuucggguc acacccaccg 840
aggagcacgu ggaagguccu cugccgucac ccgucaccaa uggaaccagc ccugcccagc 900
ucaauggugg cucugcgugc ucgucccgaa gugaccugcc ugguuccgac aaggacacug 960
aggauggcag ugccuggaag caagaucccu uccaggagag cggccuccac cugagcccca 1020
cggcggccga ggccaaggag aaggcucgag ccaugcgagu caacaagcgc gcgccacaga 1080
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cccccauccu gccccugccc accagguacu gggggccugu ggcagcaaga uagggggaga 1320
gagacccaga gaugugagag agagucagag acagagacag agagagagag agagagacac 1380
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cuccagcucc acacauguuu ccacuuaaua ccagagaccc ccccccuucc ccucccccuu 1560
gggacgcgcu cuaaauaauu gcaauaaaac aaaccuuucu cugcaaaaaa aaaaaaaaaa 1620
aa 1622
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<211> 1524
<212> RNA
<213> homo sapien
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gugggcagcg ggcgccaugg ccgcgccgga gccgcugcgg ccgcgccugu gccgcuuggu 60
gcgcggagag cagggcuacg gcuuccaccu gcacggcgag aagggccgcc gcgggcaguu 120
cauccggcgc guggaacccg guucccccgc cgaggccgcc gcgcugcgcg cuggggaccg 180
ccuggucgag gucaacggcg ucaacgugga gggcgagacg caccaccagg uggugcaaag 240
gaucaaggcu guggaggggc agacucggcu gcugguggug gaccaggaga cagaugagga 300
gcuccgccgg cggcagcuga ccuguaccga ggagauggcc cagcgagggc ucccacccgc 360
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uggcaagaag gaugucagug ggccccugag ggagcugcgc ccucggcucu gccaccugcg 480
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cauccgcucu guggacccgg gcucaccugc cgcccgcucu ggccuccgcg cccaggaccg 600
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cgucaccaau ggaaccagcc cugcccagcu caaugguggc ucugcgugcu caucccgaag 840
ugaccugccu gguuccgaca aggacacuga ggauggcagu gccuggaagc aagaucccuu 900
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caugcgaguc aacaagcgcg cgccacagau ggacuggaac aggaagcgug aaaucuucag 1020
caacuucuga gccccuuccu gccugucucg ggacccuggg accccucccg cacggaccuu 1080
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gcccagaaau cagccccagc cccggugagc ccccauccug ccccugccca ccagguacug 1200
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cagagacccc ccccuucccc ucccccuucc ccucccccuu gggacgcgcu cuaaauaauu 1500
gcaauaaaac aaaccuuucu cugc 1524
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<212> RNA
<213> homo sapien
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auggccgcgc cggagccgcu gcggccgcgc cugugccgcu uggugcgcgg agagcagggc 60
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gacgaggccc ggcugcuggu cguggacccc gagacagaug aacacuucaa gcggcuucgg 720
gucacaccca ccgaggagca cguggaaggu ccucugccgu cacccgucac caauggaacc 780
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<400> 35
ggagcccgag ccggaucccg aggcgacggg agccgaacag gagccgccgc ugaagccacc 60
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cggugggcag cgggcgccau ggccgcgccg gagccgcugc ggccgcgccu gugccgcuug 180
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cggcucauug aggugaacgg gcagaaugug gagggacugc gccaugcuga ggugguggcc 780
agcaucaagg cacgggagga cgaggcccgg cugcuggucg uggaccccga gacagaugaa 840
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<210> 36
<211> 2127
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<400> 36
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ugcccuggug uggggguccc uaggccacac ccugcucccc acccagcuac ccugugcgcc 1800
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ccagguggug caaaggauca aggcugugga ggggcagacu cggcugcugg ugguggacca 360
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<400> 38
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<400> 39
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ugcugucacu gugccgcugu cauggcacgc uccgggagug ccacgccacc ugcccgggcu 120
ccgggagccc cuccacggag cccaccccag aggcugguac aggaugucag ugggccccug 180
agggagcugc gcccucggcu cugccaccug cgaaagggac cucagggcua uggguucaac 240
cugcauagug acaaguccug gcccggccag uacauccgcu cuguggaccc gggcucaccu 300
gccgcccgcu cuggccuccg cgcccaggac cggcucauug aggugaacgg gcagaaugug 360
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gaggagcacg uggaaggucc ucugccguca cccgucacca auggaaccag cccugcccag 540
cucaauggug gcucugcgug cucgucccga agugaccugc cugguuccga caaggacacu 600
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acggcggccg aggccaagga gaaggcucga gccaugcgag ucaacaagcg cgcgccacag 720
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cgggacccug ggaccccucc cgcacggacc uugggccuca gccugccccg agcuccccca 840
gccucagugg acuggagggu gguccugcca uugcccagaa aucagcccca gccccgguga 900
gcccccaucc ugccccugcc caccagguac ugggggccug uggcagcaag auagggggag 960
agagacccag agaugugaga gagagucaga gacagagaca gagagagaga gagagagaca 1020
cagagagaga cagagagaga gcgagcgagc gcgcggcagc cgcggggcga gggccuuugc 1080
ugcucugccg gggccugcug acugaaagga auuuguguuu uugcuuuuuu uccaaaaaga 1140
ucuccagcuc cacacauguu uccacuuaau accagagacc cccccccuuc cccuccccc 1199
<210> 40
<211> 2160
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 40
gaacaggagc cgccgctgaa gccaccgccg ggtgcccagc gccgccgccg cccccgagct 60
cccccgcgcc cctgcccgcg ggcggccggt gggcagcggg cgccatggcc gcgccggagc 120
cgctgcggcc gcgcctgtgc cgcttggtgc gcggagagca gggctacggc ttccacctgc 180
acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt tcccccgccg 240
aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc aacgtggagg 300
gcgagacgca ccaccaggtg gtgcaaagga tcaaggctgt ggaggggcag actcggctgc 360
tggtggtgga ccaggagaca gatgaggagc tccgccggcg gcagctgacc tgtaccgagg 420
agatggccca gcgagggctc ccacccgccc acgacccctg ggagccgaag ccagactggg 480
cacacaccgg cagccacagc tccgaagctg gcaagaagga tgtcagtggg cccctgaggg 540
agctgcgccc tcggctctgc cacctgcgaa agggacctca gggctatggg ttcaacctgc 600
atagtgacaa gtcccggccc ggccagtaca tccgctctgt ggacccgggc tcacctgccg 660
cccgctctgg cctccgcgcc caggaccggc tcattgaggt gaacgggcag aatgtggagg 720
gactgcgcca tgctgaggtg gtggccagca tcaaggcacg ggaggacgag gcccggctgc 780
tggtcgtgga ccccgagaca gatgaacact tcaagcggct tcgggtcaca cccaccgagg 840
agcacgtgga aggtcctctg ccgtcacccg tcaccaatgg aaccagccct gcccagctca 900
atggtggctc tgcgtgctcg tcccgaagtg acctgcctgg ttccgacaag gacactgagg 960
atggcagtgc ctggaagcaa gatcccttcc aggagagcgg cctccacctg agccccacgg 1020
cggccgaggc caaggagaag gctcgagcca tgcgagtcaa caagcgcgcg ccacagatgg 1080
actggaacag gaagcgtgaa atcttcagca acttctgagc cccttcctgc ctgtctcggg 1140
accctgggac ccctcccgca cggaccttgg gcctcagcct gccccgagct cccccagcct 1200
cagtggactg gagggtggtc ctgccattgc ccagaaatca gccccagccc cggtgagccc 1260
ccatcctgcc cctgcccacc aggtactggg ggcctgtggc agcaagatag ggggagagag 1320
acccagagat gtgagagaga gtcagagaca gagacagaga gagagagaga gagacacaga 1380
gagagacaga gagagagcga gcgagcgcgc ggcagccgcg gggcgagggc ctttgctgct 1440
ctgccggggc ctgctgactg aaaggaattt gtgtttttgc tttttttcca aaaagatctc 1500
cagctccaca catgtttcca cttaatacca gagacccccc cccttcccct cccccttccc 1560
ctcccccttg ggacgcgctc taaataattg caataaaaca aacctttctc tgcaaaccat 1620
ttcctccccg ccccctcccc tcagcagcgg ccgtcctgag tgggagtccc tgggacttcc 1680
cagtggccaa gttggggcgc ccagcctctt cgtggggacc ttgggtaagg ccagggaggc 1740
ctgatgtggc cgtaggagct gcccctgccc acctgccctg gtgtgggggt ccctaggcca 1800
caccctgctc cccacccagc taccctgtgc gcctgtgccc tgctgggggc ctgggctctc 1860
cgaggggcct gaggatggag gccccacgtc cccgaggagg gcggcctctg gacaggcccc 1920
tcattccgcg cggcagctcc caggcctggg gaacgtaggt gtgtgagagc ggcacccggg 1980
aaggacgcct ggcctctggc tcagccctgc ttggcgggct cccccgtgga caccctgttg 2040
actttgcact tccctcccgg gccccgcacc cccgaaccga ccaccgatcg accggcaccg 2100
ctgttgcctc gtaagccata gcgcatgcgc gctctcagga taaacaggcc ctgcctggga 2160
<210> 41
<211> 1564
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 41
gccgggtgcc cagcgccgcc gccgcccccg agctcccccg cgcccctgcc cgcgggcggc 60
cggtgggcag cgggcgccat ggccgcgccg gagccgctgc ggccgcgcct gtgccgcttg 120
gtgcgcggag agcagggcta cggcttccac ctgcacggcg agaagggccg ccgcgggcag 180
ttcatccggc gcgtggaacc cggttccccc gccgaggccg ccgcgctgcg cgctggggac 240
cgcctggtcg aggtcaacgg cgtcaacgtg gagggcgaga cgcaccacca ggtggtgcaa 300
aggatcaagg ctgtggaggg gcagactcgg ctgctggtgg tggaccagga gacagatgag 360
gagctccgcc ggcggcagct gacctgtacc gaggagatgg cccagcgagg gctcccaccc 420
gcccacgacc cctgggagcc gaagccagac tgggcacaca ccggcagcca cagctccgaa 480
gctggcaaga aggatgtcag tgggcccctg agggagctgc gccctcggct ctgccacctg 540
cgaaagggac ctcagggcta tgggttcaac ctgcatagtg acaagtcccg gcccggccag 600
tacatccgct ctgtggaccc gggctcacct gccgcccgct ctggcctccg cgcccaggac 660
cggctcattg aggtgaacgg gcagaatgtg gagggactgc gccatgctga ggtggtggcc 720
agcatcaagg cacgggagga cgaggcccgg ctgctggtcg tggaccccga gacagatgaa 780
cacttcaagc ggcttcgggt cacacccacc gaggagcacg tggaaggtcc tctgccgtca 840
cccgtcacca atggaaccag ccctgcccag ctcaatggtg gctctgcgtg ctcgtcccga 900
agtgacctgc ctggttccga caaggacact gaggagagcg gcctccacct gagccccacg 960
gcggccgagg ccaaggagaa ggctcgagcc atgcgagtca acaagcgcgc gccacagatg 1020
gactggaaca ggaagcgtga aatcttcagc aacttctgag ccccttcctg cctgtctcgg 1080
gaccctggga cccctcccgc acggaccttg ggcctcagcc tgccccgagc tcccccagcc 1140
tcagtggact ggagggtggt cctgccattg cccagaaatc agccccagcc ccggtgagcc 1200
cccatcctgc ccctgcccac caggtactgg gggcctgtgg cagcaagata gggggagaga 1260
gacccagaga tgtgagagag agtcagagac agagacagag agagagagag agagacacag 1320
agagagacag agagagagcg agcgagcgcg cggcagccgc ggggcgaggg cctttgctgc 1380
tctgccgggg cctgctgact gaaaggaatt tgtgtttttg ctttttttcc aaaaagatct 1440
ccagctccac acatgtttcc acttaatacc agagaccccc ccccttcccc tcccccttcc 1500
cctccccctt gggacgcgct ctaaataatt gcaataaaac aaacctttct ctgcaaacca 1560
tttc 1564
<210> 42
<211> 1037
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 42
atgtgctgcc cggaatgtgg gccactgacc cgctcctatc gcccattcgc cccaggtggt 60
gcaaaggatc aaggctgtgg aggggcagac tcggctgctg gtggtggacc aggagacaga 120
tgaggagctc cgccggcggc agctgacctg taccgaggag atggcccagc gagggctccc 180
acccgcccac gacccctggg agccgaagcc agactgggca cacaccggca gccacagctc 240
cgaagctggc aagaaggatg tcagtgggcc cctgagggag ctgcgccctc ggctctgcca 300
cctgcgaaag ggacctcagg gctatgggtt caacctgcat agtgacaagt cccggcccgg 360
ccagtacatc cgctctgtgg acccgggctc acctgccgcc cgctctggcc tccgcgccca 420
ggaccggctc attgaggtga acgggcagaa tgtggaggga ctgcgccatg ctgaggtggt 480
ggccagcatc aaggcacggg aggacgaggc ccggctgctg gtcgtggacc ccgagacaga 540
tgaacacttc aagcggcttc gggtcacacc caccgaggag cacgtggaag gtcctctgcc 600
gtcacccgtc accaatggaa ccagccctgc ccagctcaat ggtggctctg cgtgctcgtc 660
ccgaagtgac ctgcctggtt ccgacaagga cactgaggat ggcagtgcct ggaagcaaga 720
tcccttccag gagagcggcc tccacctgag ccccacggcg gccgaggcca aggagaaggc 780
tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc acagatggac tggaacagga agcgtgaaat 840
cttcagcaac ttctgagccc cttcctgcct gtctcgggac cctgggaccc ctcccgcacg 900
gaccttgggc ctcagcctgc cccgagctcc cccagcctca gtggactgga gggtggtcct 960
gccattgccc agaaatcagc cccagccccg gtgagccccc atcctgcccc tgcccaccag 1020
gtactggggg cctgtgg 1037
<210> 43
<211> 1775
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 43
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
accccagagg ctggatgtca gtgggcccct gagggagctg cgccctcggc tctgccacct 180
gcgaaaggga cctcagggct atgggttcaa cctgcatagt gacaagtccc ggcccggcca 240
gtacatccgc tctgtggacc cgggctcacc tgccgcccgc tctggcctcc gcgcccagga 300
ccggctcatt gaggtgaacg ggcagaatgt ggagggactg cgccatgctg aggtggtggc 360
cagcatcaag gcacgggagg acgaggcccg gctgctggtc gtggaccccg agacagatga 420
acacttcaag cggcttcggg tcacacccac cgaggagcac gtggaaggtc ctctgccgtc 480
acccgtcacc aatggaacca gccctgccca gctcaatggt ggctctgcgt gctcgtcccg 540
aagtgacctg cctggttccg acaaggacac tgaggatggc agtgcctgga agcaagatcc 600
cttccaggag agcggcctcc acctgagccc cacggcggcc gaggccaagg agaaggctcg 660
agccatgcga gtcaacaagc gcgcgccaca gatggactgg aacaggaagc gtgaaatctt 720
cagcaacttc tgagcccctt cctgcctgtc tcgggaccct gggacccctc ccgcacggac 780
cttgggcctc agcctgcccc gagctccccc agcctcagtg gactggaggg tggtcctgcc 840
attgcccaga aatcagcccc agccccggtg agcccccatc ctgcccctgc ccaccaggta 900
ctgggggcct gtggcagcaa gataggggga gagagaccca gagatgtgag agagagtcag 960
agacagagac agagagagag agagagagac acagagagag acagagagag agcgagcgag 1020
cgcgcggcag ccgcggggcg agggcctttg ctgctctgcc ggggcctgct gactgaaagg 1080
aatttgtgtt tttgcttttt ttccaaaaag atctccagct ccacacatgt ttccacttaa 1140
taccagagac cccccccctt cccctccccc ttcccctccc ccttgggacg cgctctaaat 1200
aattgcaata aaacaaacct ttctctgcaa accatttcct ccccgccccc tcccctcagc 1260
agcggccgtc ctgagtggga gtccctggga cttcccagtg gccaagttgg ggcgcccagc 1320
ctcttcgtgg ggaccttggg taaggccagg gaggcctgat gtggccgtag gagctgcccc 1380
tgcccacctg ccctggtgtg ggggtcccta ggccacaccc tgctccccac ccagctaccc 1440
tgtgcgcctg tgccctgctg ggggcctggg ctctccgagg ggcctgagga tggaggcccc 1500
acgtccccga ggagggcggc ctctggacag gcccctcatt ccgcgcggca gctcccaggc 1560
ctggggaacg taggtgtgtg agagcggcac ccgggaagga cgcctggcct ctggctcagc 1620
cctgcttggc gggctccccc gtggacaccc tgttgacttt gcacttccct cccgggcccc 1680
gcacccccga accgaccacc gatcgaccgg caccgctgtt gcctcgtaag ccatagcgca 1740
tgcgcgctct caggataaac aggccctgcc tggga 1775
<210> 44
<211> 1748
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 44
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
accccagagg ctggtacagg atgtcagtgg gcccctgagg gagctgcgcc ctcggctctg 180
ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca agtcccggcc 240
cggccagtac atccgctctg tggacccggg ctcacctgcc gcccgctctg gcctccgcgc 300
ccaggaccgg ctcattgagg tgaacgggca gaatgtggag ggactgcgcc atgctgaggt 360
ggtggccagc atcaaggcac gggaggacga ggcccggctg ctggtcgtgg accccgagac 420
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gccgtcaccc gtcaccaatg gaaccagccc tgcccagctc aatggtggct ctgcgtgctc 540
gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gagagcggcc tccacctgag 600
ccccacggcg gccgaggcca aggagaaggc tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc 660
acagatggac tggaacagga agcgtgaaat cttcagcaac ttctgagccc cttcctgcct 720
gtctcgggac cctgggaccc ctcccgcacg gaccttgggc ctcagcctgc cccgagctcc 780
cccagcctca gtggactgga gggtggtcct gccattgccc agaaatcagc cccagccccg 840
gtgagccccc atcctgcccc tgcccaccag gtactggggg cctgtggcag caagataggg 900
ggagagagac ccagagatgt gagagagagt cagagacaga gacagagaga gagagagaga 960
gacacagaga gagacagaga gagagcgagc gagcgcgcgg cagccgcggg gcgagggcct 1020
ttgctgctct gccggggcct gctgactgaa aggaatttgt gtttttgctt tttttccaaa 1080
aagatctcca gctccacaca tgtttccact taataccaga gacccccccc cttcccctcc 1140
cccttcccct cccccttggg acgcgctcta aataattgca ataaaacaaa cctttctctg 1200
caaaccattt cctccccgcc ccctcccctc agcagcggcc gtcctgagtg ggagtccctg 1260
ggacttccca gtggccaagt tggggcgccc agcctcttcg tggggacctt gggtaaggcc 1320
agggaggcct gatgtggccg taggagctgc ccctgcccac ctgccctggt gtgggggtcc 1380
ctaggccaca ccctgctccc cacccagcta ccctgtgcgc ctgtgccctg ctgggggcct 1440
gggctctccg aggggcctga ggatggaggc cccacgtccc cgaggagggc ggcctctgga 1500
caggcccctc attccgcgcg gcagctccca ggcctgggga acgtaggtgt gtgagagcgg 1560
cacccgggaa ggacgcctgg cctctggctc agccctgctt ggcgggctcc cccgtggaca 1620
ccctgttgac tttgcacttc cctcccgggc cccgcacccc cgaaccgacc accgatcgac 1680
cggcaccgct gttgcctcgt aagccatagc gcatgcgcgc tctcaggata aacaggccct 1740
gcctggga 1748
<210> 45
<211> 1781
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 45
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
accccagagg ctggtacagg atgtcagtgg gcccctgagg gagctgcgcc ctcggctctg 180
ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca agtcccggcc 240
cggccagtac atccgctctg tggacccggg ctcacctgcc gcccgctctg gcctccgcgc 300
ccaggaccgg ctcattgagg tgaacgggca gaatgtggag ggactgcgcc atgctgaggt 360
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gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gatggcagtg cctggaagca 600
agatcccttc caggagagcg gcctccacct gagccccacg gcggccgagg ccaaggagaa 660
ggctcgagcc atgcgagtca acaagcgcgc gccacagatg gactggaaca ggaagcgtga 720
aatcttcagc aacttctgag ccccttcctg cctgtctcgg gaccctggga cccctcccgc 780
acggaccttg ggcctcagcc tgccccgagc tcccccagcc tcagtggact ggagggtggt 840
cctgccattg cccagaaatc agccccagcc ccggtgagcc cccatcctgc ccctgcccac 900
caggtactgg gggcctgtgg cagcaagata gggggagaga gacccagaga tgtgagagag 960
agtcagagac agagacagag agagagagag agagacacag agagagacag agagagagcg 1020
agcgagcgcg cggcagccgc ggggcgaggg cctttgctgc tctgccgggg cctgctgact 1080
gaaaggaatt tgtgtttttg ctttttttcc aaaaagatct ccagctccac acatgtttcc 1140
acttaatacc agagaccccc ccccttcccc tcccccttcc cctccccctt gggacgcgct 1200
ctaaataatt gcaataaaac aaacctttct ctgcaaacca tttcctcccc gccccctccc 1260
ctcagcagcg gccgtcctga gtgggagtcc ctgggacttc ccagtggcca agttggggcg 1320
cccagcctct tcgtggggac cttgggtaag gccagggagg cctgatgtgg ccgtaggagc 1380
tgcccctgcc cacctgccct ggtgtggggg tccctaggcc acaccctgct ccccacccag 1440
ctaccctgtg cgcctgtgcc ctgctggggg cctgggctct ccgaggggcc tgaggatgga 1500
ggccccacgt ccccgaggag ggcggcctct ggacaggccc ctcattccgc gcggcagctc 1560
ccaggcctgg ggaacgtagg tgtgtgagag cggcacccgg gaaggacgcc tggcctctgg 1620
ctcagccctg cttggcgggc tcccccgtgg acaccctgtt gactttgcac ttccctcccg 1680
ggccccgcac ccccgaaccg accaccgatc gaccggcacc gctgttgcct cgtaagccat 1740
agcgcatgcg cgctctcagg ataaacaggc cctgcctggg a 1781
<210> 46
<211> 1600
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 46
gccgccgctg aagccaccgc cgggtgccca gcgccgccgc cgcccccgag ctcccccgcg 60
cccctgcccg cgggcggccg gtgggcagcg ggcgccatgg ccgcgccgga gccgctgcgg 120
ccgcgcctgt gccgcttggt gcgcggagag cagggctacg gcttccacct gcacggcgag 180
aagggccgcc gcgggcagtt catccggcgc gtggaacccg gttcccccgc cgaggccgcc 240
gcgctggctg gggaccgcct ggtcgaggtc aacggcgtca acgtggaggg cgagacgcac 300
caccaggtgg tgcaaaggat caaggctgtg gaggggcaga ctcggctgct ggtggtggac 360
caggagacag atgaggagct ccgccggcgg cagctgacct gtaccgagga gatggcccag 420
cgagggctcc cacccgccca cgacccctgg gagccgaagc cagactgggc acacaccggc 480
agccacagct ccgaagctgg caagaaggat gtcagtgggc ccctgaggga gctgcgccct 540
cggctctgcc acctgcgaaa gggacctcag ggctatgggt tcaacctgca tagtgacaag 600
tcccggcccg gccagtacat ccgctctgtg gacccgggct cacctgccgc ccgctctggc 660
ctccgcgccc aggaccggct cattgaggtg aacgggcaga atgtggaggg actgcgccat 720
gctgaggtgg tggccagcat caaggcacgg gaggacgagg cccggctgct ggtcgtggac 780
cccgagacag atgaacactt caagcggctt cgggtcacac ccaccgagga gcacgtggaa 840
ggtcctctgc cgtcacccgt caccaatgga accagccctg cccagctcaa tggtggctct 900
gcgtgctcat cccgaagtga cctgcctggt tccgacaagg acactgagga tggcagtgcc 960
tggaagcaag atcccttcca ggagagcggc ctccacctga gccccacggc ggccgaggca 1020
aggagaaggc tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc acagatggac tggaacagga 1080
agcgtgaaat cttcagcaac ttctgagccc cttcctgcct gtctcgggac cctgggaccc 1140
ctcccgcacg gaccttgggc ctcagcctgc cccgagctcc cccagcctca gtggactgga 1200
gggtggtcct gccattgccc agaaatcagc cccagccccg gtgagccccc atcctgcccc 1260
tgcccaccag gtactggggg cctgtggcag caagataggg ggagagagac ccagagatgt 1320
gagagagagt cagagacaga gacagagaga gagagagaga gacacagaga gagacagaga 1380
gagagcgagc gagcgcgcgg cagccgcggg gcgagggcct ttgctgctct gccggggcct 1440
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tgtttccact taataccaga gacccccccc ttcccctccc ccttcccctc ccccttggga 1560
cgcgctctaa ataattgcaa taaaacaaac ctttctctgc 1600
<210> 47
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<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 47
gcagccacag ctccgaagct ggcaagaagg atgtcagtgg gcccctgagg gagctgcgcc 60
ctcggctctg ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca 120
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ctgcgtgctc gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gaggggccac 480
cgtctggggt gtgggactag ggctcactcc agacacccca cccaccgtgc tcaccccagg 540
atggcagtgc ctggaagcaa gatcccttcc aggagagcgg cctccacctg agccccacgg 600
cggccgaggc caaggagaag gctcgagcca tgcgagtcaa caagcgcgcg ccacagatgg 660
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<210> 48
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<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 48
agagagatgg aagcggccgg ccgggcggga gcctgaagca gccttaccca ggaattgcag 60
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gacgggagcc gaacatgagc cgccgctgaa gccaccgcgg ggtgcccagc gccgccgccg 60
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ttccacctgc acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt 240
tcccccgccg aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc 300
aacgtggagg gcgagacgca ccaccaggtg gtgcaaagga tcaaggctgt ggaggggcag 360
actcggctgc tggtggtgga ccaggagaca gatgaggagc tccgccggcg gcagctgacc 420
tgtaccgagg agatggccca gcgagggctc ccacccgccc acgacccctg ggagccgaag 480
ccagactggg cacacaccgg cagccacagc tccgaagctg gcaagaagga tgtcagtggg 540
cccctgaggg agctgcgccc tcggctctgc cacctgcgaa agggacctca gggctatggg 600
ttcaacctgc atagtgacaa gtcccggccc ggccagtaca tccgctctgt ggacccgggc 660
tcacctgccg cccgctctgg cctccgcgcc caggaccggc tcattgaggt gaacgggcag 720
aatgtggagg gactgcgcca tgctgaggtg gtggccagca tcaaggcacg ggaggacgag 780
gcccggctgc tggtcgtgga ccccgagaca gatgaacact tcaagcggct tcgggtcaca 840
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agccccacgg cggccgaggc caaggagaag gctcgagcca tgcgagtcaa caagcgcgcg 1080
ccacagatgg actggaacag gaagcgtgaa atcttcagca acttctgagc cccttcctgc 1140
ctgtctcggg accctgggac ccctcccgca cggaccttgg gcctcagcct gccccgagct 1200
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gagacacaga gagagacaga gagagagcga gcgagcgcgc ggcagccgcg gggcgagggc 1440
ctttgctgct ctgccggggc ctgctgactg aaaggaattt gtgtttttgc tttttttcca 1500
aaaagatctc cagctccaca catgtttcca cttaatacca gagacccccc ccccttcccc 1560
tcccccttgg gacgcgctct aaataattgc aataaaacaa acctttctct gcaaaaaaaa 1620
aaaaaaaa 1628
<210> 50
<211> 1639
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 50
gggagccgaa caggagccgc cgctgaagcc accgccgggt gcccagcgcc gccgccgccc 60
ccgagctccc ccgcgcccct gcccgcgggc ggccggtggg cagcgggcgc catggccgcg 120
ccggagccgc tgcggccgcg cctgtgccgc ttggtgcgcg gagagcaggg ctacggcttc 180
cacctgcacg gcgagaaggg ccgccgcggg cagttcatcc ggcgcgtgga acccggttcc 240
cccgccgagg ccgccgcgct gcgcgctggg gaccgcctgg tcgaggtcaa cggcgtcaac 300
gtggagggcg agacgcacca ccaggtggtg caaaggatca aggctgtgga ggggcagact 360
cggctgctgg tggtggacca ggagacagat gaggagctcc gccggcggca gctgacctgt 420
accgaggaga tggcccagcg agggctccca cccgcccacg acccctggga gccgaagcca 480
gactgggcac acaccggcag ccacagctcc gaagctggca agaaggatgt cagtgggccc 540
ctgagggagc tgcgccctcg gctctgccac ctgcgaaagg gacctcaggg ctatgggttc 600
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cggctgctgg tcgtggaccc cgagacagat gaacacttca agcggcttcg ggtcacaccc 840
accgaggagc acgtggaagg tcctctgccg tcacccgtca ccaatggaac cagccctgcc 900
cagctcaatg gtggctctgc gtgctcgtcc cgaagtgacc tgcctggttc cgacaaggac 960
actgaggatg gcagtgcctg gaagcaagat cccttccagg agagcggcct ccacctgagc 1020
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cagatggact ggaacaggaa gcgtgaaatc ttcagcaact tctgagcccc ttcctgcctg 1140
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tgctgctctg ccggggcctg ctgactgaaa ggaatttgtg tttttgcttt ttttccaaaa 1500
agatctccag ctccacacat gtttccactt aataccagag accccccccc cttcccctcc 1560
cccttcccct cccccttggg acgcgctcta aataattgca ataaaacaaa cctttctctg 1620
caaaaaaaaa aaaaaaaaa 1639
<210> 51
<211> 1622
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 51
gccgaacagg agccgccgct gaagccaccg ccgggtgccc agcgccgccg ccgcccccga 60
gctcccccgc gcccctgccc gcgggcggcc ggtgggcagc gggcgccatg gccgcgccgg 120
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cccccatcct gcccctgccc accaggtact gggggcctgt ggcagcaaga tagggggaga 1320
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aa 1622
<210> 52
<211> 1524
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 52
gtgggcagcg ggcgccatgg ccgcgccgga gccgctgcgg ccgcgcctgt gccgcttggt 60
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<210> 53
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<212> DNA
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<400> 53
atggccgcgc cggagccgct gcggccgcgc ctgtgccgct tggtgcgcgg agagcagggc 60
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<210> 54
<211> 2194
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 54
ggagcccgag ccggatcccg aggcgacggg agccgaacag gagccgccgc tgaagccacc 60
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cggtgggcag cgggcgccat ggccgcgccg gagccgctgc ggccgcgcct gtgccgcttg 180
gtgcgcggag agcagggcta cggcttccac ctgcacggcg agaagggccg ccgcgggcag 240
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cgcctggtcg aggtcaacgg cgtcaacgtg gagggcgaga cgcaccacca ggtggtgcaa 360
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cggctcattg aggtgaacgg gcagaatgtg gagggactgc gccatgctga ggtggtggcc 780
agcatcaagg cacgggagga cgaggcccgg ctgctggtcg tggaccccga gacagatgaa 840
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cccgtcacca atggaaccag ccctgcccag ctcaatggtg gctctgcgtg ctcgtcccga 960
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<210> 55
<211> 2127
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 55
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agctgcgccc tcggctctgc cacctgcgaa agggacctca gggctatggg ttcaacctgc 600
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cccgctctgg cctccgcgcc caggaccggc tcattgaggt gaacgggcag aatgtggagg 720
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accccccccc ttcccctccc ccttcccctc ccccttggga cgcgctctaa ataattgcaa 1560
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cgtaggtgtg tgagagcggc acccgggaag gacgcctggc ctctggctca gccctgcttg 1980
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ctcaggataa acaggccctg cctggga 2127
<210> 56
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<400> 56
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ccacagctcc gaagctggca agaaggatgt cagtgggccc ctgagggagc tgcgccctcg 540
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cgagacagat gaacacttca agcggcttcg ggtcacaccc accgaggagc acgtggaagg 840
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cctgagcccc acggcggccg aggccaagga gaaggctcga gccatgcgag tcaacaagcg 1020
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gggcctttgc tgctctgccg gggcctgctg actgaaagga atttgtgttt ttgctttttt 1440
tccaaaaaga tctccagctc cacacatgtt tccacttaat accagagacc ccccccttcc 1500
cctccccctt cccctccccc ttgggacgcg ctctaaataa ttgcaataaa acaaaccttt 1560
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<210> 57
<211> 759
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 57
agataagtgg ggtggcagcc tgggtcggcc agagagttca ggccaccccg gccggacgcc 60
tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc 120
ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc accccagagg ctggatgtca gtgggcccct 180
gagggagctg cgccctcggc tctgccacct gcgaaaggga cctcagggct atgggttcaa 240
cctgcatagt gacaagtccc ggcccggcca gtacatccgc tctgtggacc cgggctcacc 300
tgccgcccgc tctggcctcc gcgcccagga ccggctcatt gaggtgaacg ggcagaatgt 360
ggagggactg cgccatgctg aggtggtggc cagcatcaag gcacgggagg acgaggcccg 420
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cgaggagcac gtggaaggtc ctctgccgtc acccgtcacc aatggaacca gccctgccca 540
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tggggtggca gcctgggtcg gccagagagt tcaggccacc ccggccggac gcctgccact 60
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ctgcatagtg acaagtcccg gcccggccag tacatccgct ctgtggaccc gggctcacct 300
gccgcccgct ctggcctccg cgcccaggac cggctcattg aggtgaacgg gcagaatgtg 360
gagggactgc gccatgctga ggtggtggcc agcatcaagg cacgggagga cgaggcccgg 420
ctgctggtcg tggaccccga gacagatgaa cacttcaagc ggcttcgggt cacacccacc 480
gaggagcacg tggaaggtcc tctgccgtca cccgtcacca atggaaccag ccctgcccag 540
ctcaatggtg gctctgcgtg ctcgtcccga agtgacctgc ctggttccga caaggacact 600
gaggatggca gtgcctggaa gcaagatccc ttccaggaga gcggcctcca cctgagcccc 660
acggcggccg aggccaagga gaaggctcga gccatgcgag tcaacaagcg cgcgccacag 720
atggactgga acaggaagcg tgaaatcttc agcaacttct gagccccttc ctgcctgtct 780
cgggaccctg ggacccctcc cgcacggacc ttgggcctca gcctgccccg agctccccca 840
gcctcagtgg actggagggt ggtcctgcca ttgcccagaa atcagcccca gccccggtga 900
gcccccatcc tgcccctgcc caccaggtac tgggggcctg tggcagcaag atagggggag 960
agagacccag agatgtgaga gagagtcaga gacagagaca gagagagaga gagagagaca 1020
cagagagaga cagagagaga gcgagcgagc gcgcggcagc cgcggggcga gggcctttgc 1080
tgctctgccg gggcctgctg actgaaagga atttgtgttt ttgctttttt tccaaaaaga 1140
tctccagctc cacacatgtt tccacttaat accagagacc cccccccttc ccctccccc 1199
<210> 59
<211> 2160
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 59
gaacaggagc cgccgctgaa gccaccgccg ggtgcccagc gccgccgccg cccccgagct 60
cccccgcgcc cctgcccgcg ggcggccggt gggcagcggg cgccatggcc gcgccggagc 120
cgctgcggcc gcgcctgtgc cgcttggtgc gcggagagca gggctacggc ttccacctgc 180
acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt tcccccgccg 240
aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc aacgtggagg 300
gcgagacgca ccaccaggtg gtgcaaagga tcaaggctgt ggaggggcag actcggctgc 360
tggtggtgga ccaggagaca gatgaggagc tccgccggcg gcagctgacc tgtaccgagg 420
agatggccca gcgagggctc ccacccgccc acgacccctg ggagccgaag ccagactggg 480
cacacaccgg cagccacagc tccgaagctg gcaagaagga tgtcagtggg cccctgaggg 540
agctgcgccc tcggctctgc cacctgcgaa agggacctca gggctatggg ttcaacctgc 600
atagtgacaa gtcctggccc ggccagtaca tccgctctgt ggacccgggc tcacctgccg 660
cccgctctgg cctccgcgcc caggaccggc tcattgaggt gaacgggcag aatgtggagg 720
gactgcgcca tgctgaggtg gtggccagca tcaaggcacg ggaggacgag gcccggctgc 780
tggtcgtgga ccccgagaca gatgaacact tcaagcggct tcgggtcaca cccaccgagg 840
agcacgtgga aggtcctctg ccgtcacccg tcaccaatgg aaccagccct gcccagctca 900
atggtggctc tgcgtgctcg tcccgaagtg acctgcctgg ttccgacaag gacactgagg 960
atggcagtgc ctggaagcaa gatcccttcc aggagagcgg cctccacctg agccccacgg 1020
cggccgaggc caaggagaag gctcgagcca tgcgagtcaa caagcgcgcg ccacagatgg 1080
actggaacag gaagcgtgaa atcttcagca acttctgagc cccttcctgc ctgtctcggg 1140
accctgggac ccctcccgca cggaccttgg gcctcagcct gccccgagct cccccagcct 1200
cagtggactg gagggtggtc ctgccattgc ccagaaatca gccccagccc cggtgagccc 1260
ccatcctgcc cctgcccacc aggtactggg ggcctgtggc agcaagatag ggggagagag 1320
acccagagat gtgagagaga gtcagagaca gagacagaga gagagagaga gagacacaga 1380
gagagacaga gagagagcga gcgagcgcgc ggcagccgcg gggcgagggc ctttgctgct 1440
ctgccggggc ctgctgactg aaaggaattt gtgtttttgc tttttttcca aaaagatctc 1500
cagctccaca catgtttcca cttaatacca gagacccccc cccttcccct cccccttccc 1560
ctcccccttg ggacgcgctc taaataattg caataaaaca aacctttctc tgcaaaccat 1620
ttcctccccg ccccctcccc tcagcagcgg ccgtcctgag tgggagtccc tgggacttcc 1680
cagtggccaa gttggggcgc ccagcctctt cgtggggacc ttgggtaagg ccagggaggc 1740
ctgatgtggc cgtaggagct gcccctgccc acctgccctg gtgtgggggt ccctaggcca 1800
caccctgctc cccacccagc taccctgtgc gcctgtgccc tgctgggggc ctgggctctc 1860
cgaggggcct gaggatggag gccccacgtc cccgaggagg gcggcctctg gacaggcccc 1920
tcattccgcg cggcagctcc caggcctggg gaacgtaggt gtgtgagagc ggcacccggg 1980
aaggacgcct ggcctctggc tcagccctgc ttggcgggct cccccgtgga caccctgttg 2040
actttgcact tccctcccgg gccccgcacc cccgaaccga ccaccgatcg accggcaccg 2100
ctgttgcctc gtaagccata gcgcatgcgc gctctcagga taaacaggcc ctgcctggga 2160
<210> 60
<211> 1564
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 60
gccgggtgcc cagcgccgcc gccgcccccg agctcccccg cgcccctgcc cgcgggcggc 60
cggtgggcag cgggcgccat ggccgcgccg gagccgctgc ggccgcgcct gtgccgcttg 120
gtgcgcggag agcagggcta cggcttccac ctgcacggcg agaagggccg ccgcgggcag 180
ttcatccggc gcgtggaacc cggttccccc gccgaggccg ccgcgctgcg cgctggggac 240
cgcctggtcg aggtcaacgg cgtcaacgtg gagggcgaga cgcaccacca ggtggtgcaa 300
aggatcaagg ctgtggaggg gcagactcgg ctgctggtgg tggaccagga gacagatgag 360
gagctccgcc ggcggcagct gacctgtacc gaggagatgg cccagcgagg gctcccaccc 420
gcccacgacc cctgggagcc gaagccagac tgggcacaca ccggcagcca cagctccgaa 480
gctggcaaga aggatgtcag tgggcccctg agggagctgc gccctcggct ctgccacctg 540
cgaaagggac ctcagggcta tgggttcaac ctgcatagtg acaagtcctg gcccggccag 600
tacatccgct ctgtggaccc gggctcacct gccgcccgct ctggcctccg cgcccaggac 660
cggctcattg aggtgaacgg gcagaatgtg gagggactgc gccatgctga ggtggtggcc 720
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cacttcaagc ggcttcgggt cacacccacc gaggagcacg tggaaggtcc tctgccgtca 840
cccgtcacca atggaaccag ccctgcccag ctcaatggtg gctctgcgtg ctcgtcccga 900
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gactggaaca ggaagcgtga aatcttcagc aacttctgag ccccttcctg cctgtctcgg 1080
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tcagtggact ggagggtggt cctgccattg cccagaaatc agccccagcc ccggtgagcc 1200
cccatcctgc ccctgcccac caggtactgg gggcctgtgg cagcaagata gggggagaga 1260
gacccagaga tgtgagagag agtcagagac agagacagag agagagagag agagacacag 1320
agagagacag agagagagcg agcgagcgcg cggcagccgc ggggcgaggg cctttgctgc 1380
tctgccgggg cctgctgact gaaaggaatt tgtgtttttg ctttttttcc aaaaagatct 1440
ccagctccac acatgtttcc acttaatacc agagaccccc ccccttcccc tcccccttcc 1500
cctccccctt gggacgcgct ctaaataatt gcaataaaac aaacctttct ctgcaaacca 1560
tttc 1564
<210> 61
<211> 1037
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 61
atgtgctgcc cggaatgtgg gccactgacc cgctcctatc gcccattcgc cccaggtggt 60
gcaaaggatc aaggctgtgg aggggcagac tcggctgctg gtggtggacc aggagacaga 120
tgaggagctc cgccggcggc agctgacctg taccgaggag atggcccagc gagggctccc 180
acccgcccac gacccctggg agccgaagcc agactgggca cacaccggca gccacagctc 240
cgaagctggc aagaaggatg tcagtgggcc cctgagggag ctgcgccctc ggctctgcca 300
cctgcgaaag ggacctcagg gctatgggtt caacctgcat agtgacaagt cctggcccgg 360
ccagtacatc cgctctgtgg acccgggctc acctgccgcc cgctctggcc tccgcgccca 420
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ggccagcatc aaggcacggg aggacgaggc ccggctgctg gtcgtggacc ccgagacaga 540
tgaacacttc aagcggcttc gggtcacacc caccgaggag cacgtggaag gtcctctgcc 600
gtcacccgtc accaatggaa ccagccctgc ccagctcaat ggtggctctg cgtgctcgtc 660
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tcccttccag gagagcggcc tccacctgag ccccacggcg gccgaggcca aggagaaggc 780
tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc acagatggac tggaacagga agcgtgaaat 840
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gtactggggg cctgtgg 1037
<210> 62
<211> 1775
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 62
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
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gcgaaaggga cctcagggct atgggttcaa cctgcatagt gacaagtcct ggcccggcca 240
gtacatccgc tctgtggacc cgggctcacc tgccgcccgc tctggcctcc gcgcccagga 300
ccggctcatt gaggtgaacg ggcagaatgt ggagggactg cgccatgctg aggtggtggc 360
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cagcaacttc tgagcccctt cctgcctgtc tcgggaccct gggacccctc ccgcacggac 780
cttgggcctc agcctgcccc gagctccccc agcctcagtg gactggaggg tggtcctgcc 840
attgcccaga aatcagcccc agccccggtg agcccccatc ctgcccctgc ccaccaggta 900
ctgggggcct gtggcagcaa gataggggga gagagaccca gagatgtgag agagagtcag 960
agacagagac agagagagag agagagagac acagagagag acagagagag agcgagcgag 1020
cgcgcggcag ccgcggggcg agggcctttg ctgctctgcc ggggcctgct gactgaaagg 1080
aatttgtgtt tttgcttttt ttccaaaaag atctccagct ccacacatgt ttccacttaa 1140
taccagagac cccccccctt cccctccccc ttcccctccc ccttgggacg cgctctaaat 1200
aattgcaata aaacaaacct ttctctgcaa accatttcct ccccgccccc tcccctcagc 1260
agcggccgtc ctgagtggga gtccctggga cttcccagtg gccaagttgg ggcgcccagc 1320
ctcttcgtgg ggaccttggg taaggccagg gaggcctgat gtggccgtag gagctgcccc 1380
tgcccacctg ccctggtgtg ggggtcccta ggccacaccc tgctccccac ccagctaccc 1440
tgtgcgcctg tgccctgctg ggggcctggg ctctccgagg ggcctgagga tggaggcccc 1500
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ctggggaacg taggtgtgtg agagcggcac ccgggaagga cgcctggcct ctggctcagc 1620
cctgcttggc gggctccccc gtggacaccc tgttgacttt gcacttccct cccgggcccc 1680
gcacccccga accgaccacc gatcgaccgg caccgctgtt gcctcgtaag ccatagcgca 1740
tgcgcgctct caggataaac aggccctgcc tggga 1775
<210> 63
<211> 1748
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 63
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
accccagagg ctggtacagg atgtcagtgg gcccctgagg gagctgcgcc ctcggctctg 180
ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca agtcctggcc 240
cggccagtac atccgctctg tggacccggg ctcacctgcc gcccgctctg gcctccgcgc 300
ccaggaccgg ctcattgagg tgaacgggca gaatgtggag ggactgcgcc atgctgaggt 360
ggtggccagc atcaaggcac gggaggacga ggcccggctg ctggtcgtgg accccgagac 420
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gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gagagcggcc tccacctgag 600
ccccacggcg gccgaggcca aggagaaggc tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc 660
acagatggac tggaacagga agcgtgaaat cttcagcaac ttctgagccc cttcctgcct 720
gtctcgggac cctgggaccc ctcccgcacg gaccttgggc ctcagcctgc cccgagctcc 780
cccagcctca gtggactgga gggtggtcct gccattgccc agaaatcagc cccagccccg 840
gtgagccccc atcctgcccc tgcccaccag gtactggggg cctgtggcag caagataggg 900
ggagagagac ccagagatgt gagagagagt cagagacaga gacagagaga gagagagaga 960
gacacagaga gagacagaga gagagcgagc gagcgcgcgg cagccgcggg gcgagggcct 1020
ttgctgctct gccggggcct gctgactgaa aggaatttgt gtttttgctt tttttccaaa 1080
aagatctcca gctccacaca tgtttccact taataccaga gacccccccc cttcccctcc 1140
cccttcccct cccccttggg acgcgctcta aataattgca ataaaacaaa cctttctctg 1200
caaaccattt cctccccgcc ccctcccctc agcagcggcc gtcctgagtg ggagtccctg 1260
ggacttccca gtggccaagt tggggcgccc agcctcttcg tggggacctt gggtaaggcc 1320
agggaggcct gatgtggccg taggagctgc ccctgcccac ctgccctggt gtgggggtcc 1380
ctaggccaca ccctgctccc cacccagcta ccctgtgcgc ctgtgccctg ctgggggcct 1440
gggctctccg aggggcctga ggatggaggc cccacgtccc cgaggagggc ggcctctgga 1500
caggcccctc attccgcgcg gcagctccca ggcctgggga acgtaggtgt gtgagagcgg 1560
cacccgggaa ggacgcctgg cctctggctc agccctgctt ggcgggctcc cccgtggaca 1620
ccctgttgac tttgcacttc cctcccgggc cccgcacccc cgaaccgacc accgatcgac 1680
cggcaccgct gttgcctcgt aagccatagc gcatgcgcgc tctcaggata aacaggccct 1740
gcctggga 1748
<210> 64
<211> 1781
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 64
agagagttca ggccaccccg gccggacgcc tgccacttgc tgtcactgtg ccgctgtcat 60
ggcacgctcc gggagtgcca cgccacctgc ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc 120
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ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca agtcctggcc 240
cggccagtac atccgctctg tggacccggg ctcacctgcc gcccgctctg gcctccgcgc 300
ccaggaccgg ctcattgagg tgaacgggca gaatgtggag ggactgcgcc atgctgaggt 360
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gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gatggcagtg cctggaagca 600
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aatcttcagc aacttctgag ccccttcctg cctgtctcgg gaccctggga cccctcccgc 780
acggaccttg ggcctcagcc tgccccgagc tcccccagcc tcagtggact ggagggtggt 840
cctgccattg cccagaaatc agccccagcc ccggtgagcc cccatcctgc ccctgcccac 900
caggtactgg gggcctgtgg cagcaagata gggggagaga gacccagaga tgtgagagag 960
agtcagagac agagacagag agagagagag agagacacag agagagacag agagagagcg 1020
agcgagcgcg cggcagccgc ggggcgaggg cctttgctgc tctgccgggg cctgctgact 1080
gaaaggaatt tgtgtttttg ctttttttcc aaaaagatct ccagctccac acatgtttcc 1140
acttaatacc agagaccccc ccccttcccc tcccccttcc cctccccctt gggacgcgct 1200
ctaaataatt gcaataaaac aaacctttct ctgcaaacca tttcctcccc gccccctccc 1260
ctcagcagcg gccgtcctga gtgggagtcc ctgggacttc ccagtggcca agttggggcg 1320
cccagcctct tcgtggggac cttgggtaag gccagggagg cctgatgtgg ccgtaggagc 1380
tgcccctgcc cacctgccct ggtgtggggg tccctaggcc acaccctgct ccccacccag 1440
ctaccctgtg cgcctgtgcc ctgctggggg cctgggctct ccgaggggcc tgaggatgga 1500
ggccccacgt ccccgaggag ggcggcctct ggacaggccc ctcattccgc gcggcagctc 1560
ccaggcctgg ggaacgtagg tgtgtgagag cggcacccgg gaaggacgcc tggcctctgg 1620
ctcagccctg cttggcgggc tcccccgtgg acaccctgtt gactttgcac ttccctcccg 1680
ggccccgcac ccccgaaccg accaccgatc gaccggcacc gctgttgcct cgtaagccat 1740
agcgcatgcg cgctctcagg ataaacaggc cctgcctggg a 1781
<210> 65
<211> 1600
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 65
gccgccgctg aagccaccgc cgggtgccca gcgccgccgc cgcccccgag ctcccccgcg 60
cccctgcccg cgggcggccg gtgggcagcg ggcgccatgg ccgcgccgga gccgctgcgg 120
ccgcgcctgt gccgcttggt gcgcggagag cagggctacg gcttccacct gcacggcgag 180
aagggccgcc gcgggcagtt catccggcgc gtggaacccg gttcccccgc cgaggccgcc 240
gcgctggctg gggaccgcct ggtcgaggtc aacggcgtca acgtggaggg cgagacgcac 300
caccaggtgg tgcaaaggat caaggctgtg gaggggcaga ctcggctgct ggtggtggac 360
caggagacag atgaggagct ccgccggcgg cagctgacct gtaccgagga gatggcccag 420
cgagggctcc cacccgccca cgacccctgg gagccgaagc cagactgggc acacaccggc 480
agccacagct ccgaagctgg caagaaggat gtcagtgggc ccctgaggga gctgcgccct 540
cggctctgcc acctgcgaaa gggacctcag ggctatgggt tcaacctgca tagtgacaag 600
tcctggcccg gccagtacat ccgctctgtg gacccgggct cacctgccgc ccgctctggc 660
ctccgcgccc aggaccggct cattgaggtg aacgggcaga atgtggaggg actgcgccat 720
gctgaggtgg tggccagcat caaggcacgg gaggacgagg cccggctgct ggtcgtggac 780
cccgagacag atgaacactt caagcggctt cgggtcacac ccaccgagga gcacgtggaa 840
ggtcctctgc cgtcacccgt caccaatgga accagccctg cccagctcaa tggtggctct 900
gcgtgctcat cccgaagtga cctgcctggt tccgacaagg acactgagga tggcagtgcc 960
tggaagcaag atcccttcca ggagagcggc ctccacctga gccccacggc ggccgaggca 1020
aggagaaggc tcgagccatg cgagtcaaca agcgcgcgcc acagatggac tggaacagga 1080
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ctcccgcacg gaccttgggc ctcagcctgc cccgagctcc cccagcctca gtggactgga 1200
gggtggtcct gccattgccc agaaatcagc cccagccccg gtgagccccc atcctgcccc 1260
tgcccaccag gtactggggg cctgtggcag caagataggg ggagagagac ccagagatgt 1320
gagagagagt cagagacaga gacagagaga gagagagaga gacacagaga gagacagaga 1380
gagagcgagc gagcgcgcgg cagccgcggg gcgagggcct ttgctgctct gccggggcct 1440
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tgtttccact taataccaga gacccccccc ttcccctccc ccttcccctc ccccttggga 1560
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<210> 66
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<212> DNA
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<400> 66
gcagccacag ctccgaagct ggcaagaagg atgtcagtgg gcccctgagg gagctgcgcc 60
ctcggctctg ccacctgcga aagggacctc agggctatgg gttcaacctg catagtgaca 120
agtcctggcc cggccagtac atccgctctg tggacccggg ctcacctgcc gcccgctctg 180
gcctccgcgc ccaggaccgg ctcattgagg tgaacgggca gaatgtggag ggactgcgcc 240
atgctgaggt ggtggccagc atcaaggcac gggaggacga ggcccggctg ctggtcgtgg 300
accccgagac agatgaacac ttcaagcggc ttcgggtcac acccaccgag gagcacgtgg 360
aaggtcctct gccgtcaccc gtcaccaatg gaaccagccc tgcccagctc aatggtggct 420
ctgcgtgctc gtcccgaagt gacctgcctg gttccgacaa ggacactgag gaggggccac 480
cgtctggggt gtgggactag ggctcactcc agacacccca cccaccgtgc tcaccccagg 540
atggcagtgc ctggaagcaa gatcccttcc aggagagcgg cctccacctg agccccacgg 600
cggccgaggc caaggagaag gctcgagcca tgcgagtcaa caagcgcgcg ccacagatgg 660
actggaacag gaagcgtgaa atcttcagca acttctgagc cccttcctgc ctgtctcggg 720
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<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 67
gacgggagcc gaacatgagc cgccgctgaa gccaccgcgg ggtgcccagc gccgccgccg 60
cccccgagct cccccgcgcc cctgcccgcg ggcggccggt gggcagcggg cgccatggcc 120
gcgccggagc cgctgcggcc gcgcctgtgc cgcttggtgc gcggagagca gggctacggc 180
ttccacctgc acggcgagaa gggccgccgc gggcagttca tccggcgcgt ggaacccggt 240
tcccccgccg aggccgccgc gctgcgcgct ggggaccgcc tggtcgaggt caacggcgtc 300
aacgtggagg gcgagacgca ccaccaggtg gtgcaaagga tcaaggctgt ggaggggcag 360
actcggctgc tggtggtgga ccaggagaca gatgaggagc tccgccggcg gcagctgacc 420
tgtaccgagg agatggccca gcgagggctc ccacccgccc acgacccctg ggagccgaag 480
ccagactggg cacacaccgg cagccacagc tccgaagctg gcaagaagga tgtcagtggg 540
cccctgaggg agctgcgccc tcggctctgc cacctgcgaa agggacctca gggctatggg 600
ttcaacctgc atagtgacaa gtcctggccc ggccagtaca tccgctctgt ggacccgggc 660
tcacctgccg cccgctctgg cctccgcgcc caggaccggc tcattgaggt gaacgggcag 720
aatgtggagg gactgcgcca tgctgaggtg gtggccagca tcaaggcacg ggaggacgag 780
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gcccagctca atggtggctc tgcgtgctcg tcccgaagtg acctgcctgg ttccgacaag 960
gacactgagg atggcagtgc ctggaagcaa gatcccttcc aggagagcgg cctccacctg 1020
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ccacagatgg actggaacag gaagcgtgaa atcttcagca acttctgagc cccttcctgc 1140
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ggggagagag acccagagat gtgagagaga gtcagagaca gagacagaga gagagagaga 1380
gagacacaga gagagacaga gagagagcga gcgagcgcgc ggcagccgcg gggcgagggc 1440
ctttgctgct ctgccggggc ctgctgactg aaaggaattt gtgtttttgc tttttttcca 1500
aaaagatctc cagctccaca catgtttcca cttaatacca gagacccccc ccccttcccc 1560
tcccccttgg gacgcgctct aaataattgc aataaaacaa acctttctct gcaaaaaaaa 1620
aaaaaaaa 1628
<210> 68
<211> 1639
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 68
gggagccgaa caggagccgc cgctgaagcc accgccgggt gcccagcgcc gccgccgccc 60
ccgagctccc ccgcgcccct gcccgcgggc ggccggtggg cagcgggcgc catggccgcg 120
ccggagccgc tgcggccgcg cctgtgccgc ttggtgcgcg gagagcaggg ctacggcttc 180
cacctgcacg gcgagaaggg ccgccgcggg cagttcatcc ggcgcgtgga acccggttcc 240
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accgaggaga tggcccagcg agggctccca cccgcccacg acccctggga gccgaagcca 480
gactgggcac acaccggcag ccacagctcc gaagctggca agaaggatgt cagtgggccc 540
ctgagggagc tgcgccctcg gctctgccac ctgcgaaagg gacctcaggg ctatgggttc 600
aacctgcata gtgacaagtc ctggcccggc cagtacatcc gctctgtgga cccgggctca 660
cctgccgccc gctctggcct ccgcgcccag gaccggctca ttgaggtgaa cgggcagaat 720
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cggctgctgg tcgtggaccc cgagacagat gaacacttca agcggcttcg ggtcacaccc 840
accgaggagc acgtggaagg tcctctgccg tcacccgtca ccaatggaac cagccctgcc 900
cagctcaatg gtggctctgc gtgctcgtcc cgaagtgacc tgcctggttc cgacaaggac 960
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cccacggcgg ccgaggccaa ggagaaggct cgagccatgc gagtcaacaa gcgcgcgcca 1080
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tgctgctctg ccggggcctg ctgactgaaa ggaatttgtg tttttgcttt ttttccaaaa 1500
agatctccag ctccacacat gtttccactt aataccagag accccccccc cttcccctcc 1560
cccttcccct cccccttggg acgcgctcta aataattgca ataaaacaaa cctttctctg 1620
caaaaaaaaa aaaaaaaaa 1639
<210> 69
<211> 1622
<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 69
gccgaacagg agccgccgct gaagccaccg ccgggtgccc agcgccgccg ccgcccccga 60
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aa 1622
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<213> homo sapien
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gtgggcagcg ggcgccatgg ccgcgccgga gccgctgcgg ccgcgcctgt gccgcttggt 60
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<400> 71
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<210> 72
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<400> 72
ggagcccgag ccggatcccg aggcgacggg agccgaacag gagccgccgc tgaagccacc 60
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cggctcattg aggtgaacgg gcagaatgtg gagggactgc gccatgctga ggtggtggcc 780
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<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 73
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gcgagacgca ccaccaggtg gtgcaaagga tcaaggctgt ggaggggcag actcggctgc 360
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ggagacagat gaggagctcc gccggcggca gctgacctgt accgaggaga tggcccagcg 420
agggctccca cccgcccacg acccctggga gccgaagcca gactgggcac acaccggcag 480
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ctggcccggc cagtacatcc gctctgtgga cccgggctca cctgccgccc gctctggcct 660
ccgcgcccag gaccggctca ttgaggtgaa cgggcagaat gtggagggac tgcgccatgc 720
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ccgggctccg ggagcccctc cacggagccc accccagagg ctggatgtca gtgggcccct 180
gagggagctg cgccctcggc tctgccacct gcgaaaggga cctcagggct atgggttcaa 240
cctgcatagt gacaagtcct ggcccggcca gtacatccgc tctgtggacc cgggctcacc 300
tgccgcccgc tctggcctcc gcgcccagga ccggctcatt gaggtgaacg ggcagaatgt 360
ggagggactg cgccatgctg aggtggtggc cagcatcaag gcacgggagg acgaggcccg 420
gctgctggtc gtggaccccg agacagatga acacttcaag cggcttcggg tcacacccac 480
cgaggagcac gtggaaggtc ctctgccgtc acccgtcacc aatggaacca gccctgccca 540
gctcaatggt ggctctgcgt gctcgtcccg aagtgacctg cctggttccg acaaggacac 600
tgaggatggc agtgcctgga agcaagatcc cttccaggag agcggcctcc acctgagccc 660
cacggcggcc gaggccaagg agaaggctcg agccatgcga gtcaacaagc gcgcgccaca 720
gatggactgg aacaggaagc gtgaaatctt cagcaactt 759
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<212> DNA
<213> homo sapien
<400> 76
tggggtggca gcctgggtcg gccagagagt tcaggccacc ccggccggac gcctgccact 60
tgctgtcact gtgccgctgt catggcacgc tccgggagtg ccacgccacc tgcccgggct 120
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ctgcatagtg acaagtcctg gcccggccag tacatccgct ctgtggaccc gggctcacct 300
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<212> PRT
<213> homo sapien
<400> 77
Met Ala Ala Pro Glu Pro Leu Arg Pro Arg Leu Cys Arg Leu Val Arg
1 5 10 15
Gly Glu Gln Gly Tyr Gly Phe His Leu His Gly Glu Lys Gly Arg Arg
20 25 30
Gly Gln Phe Ile Arg Arg Val Glu Pro Gly Ser Pro Ala Glu Ala Ala
35 40 45
Ala Leu Arg Ala Gly Asp Arg Leu Val Glu Val Asn Gly Val Asn Val
50 55 60
Glu Gly Glu Thr His His Gln Val Val Gln Arg Ile Lys Ala Val Glu
65 70 75 80
Gly Gln Thr Arg Leu Leu Val Val Asp Gln Glu Thr Asp Glu Glu Leu
85 90 95
Arg Arg Arg Gln Leu Thr Cys Thr Glu Glu Met Ala Gln Arg Gly Leu
100 105 110
Pro Pro Ala His Asp Pro Trp Glu Pro Lys Pro Asp Trp Ala His Thr
115 120 125
Gly Ser His Ser Ser Glu Ala Gly Lys Lys Asp Val Ser Gly Pro Leu
130 135 140
Arg Glu Leu Arg Pro Arg Leu Cys His Leu Arg Lys Gly Pro Gln Gly
145 150 155 160
Tyr Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Arg Pro Gly Gln Tyr Ile
165 170 175
Arg Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg Ala
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Gln Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu Arg
195 200 205
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Leu Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu Arg
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Val Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro Val
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Thr Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys Ser
260 265 270
Ser Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Asp Gly Ser
275 280 285
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Thr Ala Ala Glu Ala Lys Glu Lys Ala Arg Ala Met Arg Val Asn Lys
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<212> PRT
<213> homo sapien
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Met Ala Ala Pro Glu Pro Leu Arg Pro Arg Leu Cys Arg Leu Val Arg
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Gly Glu Gln Gly Tyr Gly Phe His Leu His Gly Glu Lys Gly Arg Arg
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Gly Gln Phe Ile Arg Arg Val Glu Pro Gly Ser Pro Ala Glu Ala Ala
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Ala Leu Arg Ala Gly Asp Arg Leu Val Glu Val Asn Gly Val Asn Val
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Tyr Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Arg Pro Gly Gln Tyr Ile
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325
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<212> PRT
<213> homo sapien
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Pro Asp Trp Ala His Thr Gly Ser His Ser Ser Glu Ala Gly Lys Lys
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<212> PRT
<213> homo sapien
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Ala Ala Glu Ala Lys Glu Lys Ala Arg Ala Met Arg Val Asn Lys Arg
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<213> homo sapien
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Met Ala Arg Ser Gly Ser Ala Thr Pro Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala
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Pro Pro Arg Ser Pro Pro Gln Arg Leu Val Gln Asp Val Ser Gly Pro
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Leu Arg Glu Leu Arg Pro Arg Leu Cys His Leu Arg Lys Gly Pro Gln
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Gly Tyr Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Arg Pro Gly Gln Tyr
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65 70 75 80
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<213> homo sapien
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Met Ala Arg Ser Gly Ser Ala Thr Pro Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala
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Met Ala Ala Pro Glu Pro Leu Arg Pro Arg Leu Cys Arg Leu Val Arg
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Gly Glu Gln Gly Tyr Gly Phe His Leu His Gly Glu Lys Gly Arg Arg
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Gly Gln Phe Ile Arg Arg Val Glu Pro Gly Ser Pro Ala Glu Ala Ala
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Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Arg Pro Gly Gln Tyr Ile Arg
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Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln
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Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu Arg His
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Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro Val Thr
245 250 255
Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys Ser Ser
260 265 270
Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Asp Gly Ser Ala
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Trp Lys Gln Asp Pro Phe Gln Glu Ser Gly Leu His Leu Ser Pro Thr
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Ala Ala Glu Ala Arg Arg Arg Leu Glu Pro Cys Glu Ser Thr Ser Ala
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Ala Asp
450
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<212> PRT
<213> homo sapien
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Met Trp Arg Asp Cys Ala Met Leu Arg Trp Trp Pro Ala Ser Arg His
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<212> PRT
<213> homo sapien
<400> 85
Met Gly Thr Gln Gly Ala Met Ala Gln Glu Ala Ala Gln Arg Arg Ala
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Leu Cys Leu Gly Gly Gly Arg Gly Ala Gln Pro Arg Ala Pro Glu Arg
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<213> homo sapien
<400> 86
Met Ala Ala Pro Glu Pro Leu Arg Pro Arg Leu Cys Arg Leu Val Arg
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Gly Glu Gln Gly Tyr Gly Phe His Leu His Gly Glu Lys Gly Arg Arg
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<400> 88
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<213> homo sapien
<400> 89
Met Ala Arg Ser Gly Ser Ala Thr Pro Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala
1 5 10 15
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Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln
65 70 75 80
Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu Arg His
85 90 95
Ala Glu Val Val Ala Ser Ile Lys Ala Arg Glu Asp Glu Ala Arg Leu
100 105 110
Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu Arg Val
115 120 125
Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro Val Thr
130 135 140
Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys Ser Ser
145 150 155 160
Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Asp Gly Ser Ala
165 170 175
Trp Lys Gln Asp Pro Phe Gln Glu Ser Gly Leu His Leu Ser Pro Thr
180 185 190
Ala Ala Glu Ala Lys Glu Lys Ala Arg Ala Met Arg Val Asn Lys Arg
195 200 205
Ala Pro Gln Met Asp Trp Asn Arg Lys Arg Glu Ile Phe Ser Asn Phe
210 215 220
<210> 90
<211> 215
<212> PRT
<213> homo sapien
<400> 90
Met Ala Arg Ser Gly Ser Ala Thr Pro Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala
1 5 10 15
Pro Pro Arg Ser Pro Pro Gln Arg Leu Val Gln Asp Val Ser Gly Pro
20 25 30
Leu Arg Glu Leu Arg Pro Arg Leu Cys His Leu Arg Lys Gly Pro Gln
35 40 45
Gly Tyr Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Trp Pro Gly Gln Tyr
50 55 60
Ile Arg Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ala Gln Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu
85 90 95
Arg His Ala Glu Val Val Ala Ser Ile Lys Ala Arg Glu Asp Glu Ala
100 105 110
Arg Leu Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu
115 120 125
Arg Val Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro
130 135 140
Val Thr Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys
145 150 155 160
Ser Ser Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Glu Ser
165 170 175
Gly Leu His Leu Ser Pro Thr Ala Ala Glu Ala Lys Glu Lys Ala Arg
180 185 190
Ala Met Arg Val Asn Lys Arg Ala Pro Gln Met Asp Trp Asn Arg Lys
195 200 205
Arg Glu Ile Phe Ser Asn Phe
210 215
<210> 91
<211> 226
<212> PRT
<213> homo sapien
<400> 91
Met Ala Arg Ser Gly Ser Ala Thr Pro Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala
1 5 10 15
Pro Pro Arg Ser Pro Pro Gln Arg Leu Val Gln Asp Val Ser Gly Pro
20 25 30
Leu Arg Glu Leu Arg Pro Arg Leu Cys His Leu Arg Lys Gly Pro Gln
35 40 45
Gly Tyr Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Trp Pro Gly Gln Tyr
50 55 60
Ile Arg Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ala Gln Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu
85 90 95
Arg His Ala Glu Val Val Ala Ser Ile Lys Ala Arg Glu Asp Glu Ala
100 105 110
Arg Leu Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu
115 120 125
Arg Val Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro
130 135 140
Val Thr Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys
145 150 155 160
Ser Ser Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Ala Trp Lys Gln Asp Pro Phe Gln Glu Ser Gly Leu His Leu Ser
180 185 190
Pro Thr Ala Ala Glu Ala Lys Glu Lys Ala Arg Ala Met Arg Val Asn
195 200 205
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210 215 220
Asn Phe
225
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<213> homo sapien
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Met Ala Ala Pro Glu Pro Leu Arg Pro Arg Leu Cys Arg Leu Val Arg
1 5 10 15
Gly Glu Gln Gly Tyr Gly Phe His Leu His Gly Glu Lys Gly Arg Arg
20 25 30
Gly Gln Phe Ile Arg Arg Val Glu Pro Gly Ser Pro Ala Glu Ala Ala
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Ser His Ser Ser Glu Ala Gly Lys Lys Asp Val Ser Gly Pro Leu Arg
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Glu Leu Arg Pro Arg Leu Cys His Leu Arg Lys Gly Pro Gln Gly Tyr
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Gly Phe Asn Leu His Ser Asp Lys Ser Trp Pro Gly Gln Tyr Ile Arg
165 170 175
Ser Val Asp Pro Gly Ser Pro Ala Ala Arg Ser Gly Leu Arg Ala Gln
180 185 190
Asp Arg Leu Ile Glu Val Asn Gly Gln Asn Val Glu Gly Leu Arg His
195 200 205
Ala Glu Val Val Ala Ser Ile Lys Ala Arg Glu Asp Glu Ala Arg Leu
210 215 220
Leu Val Val Asp Pro Glu Thr Asp Glu His Phe Lys Arg Leu Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Thr Glu Glu His Val Glu Gly Pro Leu Pro Ser Pro Val Thr
245 250 255
Asn Gly Thr Ser Pro Ala Gln Leu Asn Gly Gly Ser Ala Cys Ser Ser
260 265 270
Arg Ser Asp Leu Pro Gly Ser Asp Lys Asp Thr Glu Asp Gly Ser Ala
275 280 285
Trp Lys Gln Asp Pro Phe Gln Glu Ser Gly Leu His Leu Ser Pro Thr
290 295 300
Ala Ala Glu Ala Arg Arg Arg Leu Glu Pro Cys Glu Ser Thr Ser Ala
305 310 315 320
Arg His Arg Trp Thr Gly Thr Gly Ser Val Lys Ser Ser Ala Thr Ser
325 330 335
Glu Pro Leu Pro Ala Cys Leu Gly Thr Leu Gly Pro Leu Pro His Gly
340 345 350
Pro Trp Ala Ser Ala Cys Pro Glu Leu Pro Gln Pro Gln Trp Thr Gly
355 360 365
Gly Trp Ser Cys His Cys Pro Glu Ile Ser Pro Ser Pro Gly Glu Pro
370 375 380
Pro Ser Cys Pro Cys Pro Pro Gly Thr Gly Gly Leu Trp Gln Gln Asp
385 390 395 400
Arg Gly Arg Glu Thr Gln Arg Cys Glu Arg Glu Ser Glu Thr Glu Thr
405 410 415
Glu Arg Glu Arg Glu Arg His Arg Glu Arg Gln Arg Glu Ser Glu Arg
420 425 430
Ala Arg Gly Ser Arg Gly Ala Arg Ala Phe Ala Ala Leu Pro Gly Pro
435 440 445
Ala Asp
450
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<220>
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<400> 112
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Claims (99)
- 고혈압을 앓고 있거나, 또는 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 일차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 일차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 이차 고혈압을 앓고 있거나, 또는 이차 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 저항성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 저항성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 악성 고혈압을 앓고 있거나, 또는 악성 고혈압이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 관상동맥 심장 질환을 앓고 있거나, 또는 관상동맥 심장 질환이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 심방세동을 앓고 있거나, 또는 심방세동이 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 억제제는 억제성 핵산 분자를 포함하는, 방법.
- 청구항 8에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 SLC9A3R2 핵산 분자에 혼성화되는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 억제제는 Cas 단백질 및 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는 방법.
- 청구항 10항에 있어서, 상기 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인, 방법.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, gRNA 인식 서열에는 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치가 포함되거나, 또는 이에 근접한 방법.
- 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치로부터 약 1000개, 약 500개, 약 400개, 약 300개, 약 200개, 약 100개, 약 50개, 약 45개, 약 40개, 약 35개, 약 30개, 약 25개, 약 20개, 또는 약 15개, 약 10개, 또는 약 5개의 뉴클레오티드에 위치하는, 방법.
- 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 6개 뉴클레오티드 다운스트림에 위치한, 방법.
- 청구항 10 내지 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17개 뉴클레오티드 내지 약 23개 뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 10 내지 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:93-112 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
- 청구항 1 내지 16 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 17에 있어서, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하며, 이때 상기 생물학적 샘플 안에 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 존재하지 않는, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량과 동일한 용량 또는 이보다 적은 용량을 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성인 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 청구항 17 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp를 인코드하는, 방법.
- 청구항 17 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short를 인코드하는, 방법.
- 청구항 20에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 다음과 같은, 방법:
서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자;
다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는
mRNA 분자로부터 생성된 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 17 내지 22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 시험관 내에서 수행되는 방법.
- 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 경우, 그러면 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자인, 방법.
- 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126;
이때 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자의 서열화된 부분의 서열화된 부분은 다음을 포함한다: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그러면 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자인, 방법. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함하고,
이때 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 cDNA 분자의 서열화된 부분이 다음을 포함하는 경우, 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자인, 방법:
서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 식별 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 뉴클레오티드 서열 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 지를 결정하는 단계. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 24 내지 29 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 전체 핵산 분자를 서열 분석하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하며;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 33에 있어서, 이때 상기 샘플에서 핵산 분자는 mRNA이고 mRNA는 증폭 단계 전 cDNA로 역전사되는 방법.
- 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 17 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제로 대상체를 치료하는 방법에서, 이때 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 가지고 있거나, 또는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달의 위험이 있고, 상기 방법은 다음을 포함하는, 방법:
상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담계 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2(SLC9A3R2)를 갖는 지를 다음과 같이 결정하는 단계:
상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻거나 또는 얻었던 단계; 그리고
상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 포함하는 유전자형을 보유하는 지를 결정하기 위해 상기 생물학적 샘플 상에서 서열 분석을 수행하거나 또는 수행하였던 단계; 그리고
SLC9A3R2 기준인 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량을 투여하거나 또는 투여를 지속하였고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; 그리고
상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 이형접합성인 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 및/또는 SLC9A3R2 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계;
이때 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자를 갖는 유전자형의 존재는 상기 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 감소됨을 나타낸다. - 청구항 38에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC9A3R2 기준이며, 상기 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량을 투여하거나 또는 투여를 지속하고, 그리고 SLC9A3R2 억제제를 투여하는 방법.
- 청구항 38에 있어서, 이때 상기 대상체는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이며, 상기 대상체에게 상기 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양을 투여하거나 또는 투여를 지속하였고, SLC9A3R2 억제제를 투여하는 방법.
- 청구항 38 내지 40 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp를 인코드하는, 방법.
- 청구항 38 내지 40 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short를 인코드하는, 방법.
- 청구항 41에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 다음과 같은, 방법:
서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자;
다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA: 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는
mRNA 분자로부터 생성된 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는, 방법: 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기분석은 상기 생물학적 샘플 안에 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함하는, 방법;
이때 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 서열화된 부분은 서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 경우, 그러면 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자다. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 적어도 일부분의 서열화를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126을 포함하고;
이때 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자의 서열화된 부분의 서열화된 부분은 다음을 포함한는, 방법: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그러면 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자이다. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 서열화하는 것을 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함하고;
이때 상기 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 cDNA 분자의 서열화된 부분이 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민을 포함하면; 그러면 상기 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 cDNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 cDNA 분자인, 방법. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 식별 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 뉴클레오티드 서열 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 지를 결정하는 단계. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 44 내지 48 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 전체 핵산 분자를 서열 분석하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하며;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 53에 있어서, 이때 상기 샘플에서 핵산 분자는 mRNA이고 mRNA는 증폭 단계 전 cDNA로 역전사되는 방법.
- 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 38 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 서열 분석은 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 38 내지 57 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 핵산 분자는 인간 대상체로부터 얻은 세포 내에 존재하는 방법.
- 청구항 38 내지 58 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 억제제는 억제성 핵산 분자를 포함하는, 방법.
- 청구항 59에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 SLC9A3R2 핵산 분자에 혼성화되는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)를 포함하는, 방법.
- 청구항 38 내지 58 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 억제제는 Cas 단백질 및 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는 방법.
- 청구항 61에 있어서, 이때 상기 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인 방법.
- 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함하거나 이에 근접한 방법.
- 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치로부터 약 1000개, 약 500개, 약 400개, 약 300개, 약 200개, 약 100개, 약 50개, 약 45개, 약 40개, 약 35개, 약 30개, 약 25개, 약 20개, 또는 약 15개, 약 10개, 약 5개의 뉴클레오티드에 위치하는, 방법.
- 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 이때 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개 뉴클레오티드 다운스트림에 위치한, 방법.
- 청구항 61 내지 65 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA는 약 17 내지 약 23개의 뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 61 내지 66 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 gRNA 인식 서열은 서열 번호:93-112 중 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는 방법.
- 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 증가된 대상체를 식별해내는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 방법:
상기 대상체로부터 획득한 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 미스센스 변이체 핵산 분자의 존재 또는 부재를 결정하거나 또는 결정하였던 단계;
이때:
상기 대상체가 SLC9A3R2 기준이면, 그러면 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동 발달에 대해 증가된 위험을 갖고; 그리고
상기 대상체가 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성이면, 그러면 상기 대상체는 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 발생 위험이 감소된다. - 청구항 68에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long, Arg171Trp-Short, Arg65Trp, Arg58Trp, Arg60Trp-Short, Arg60Trp-Long, 또는 Arg170Trp을 인코드하는, 방법.
- 청구항 68에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 Arg171Trp-Long 또는 Arg171Trp-Short을 인코드하는, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 이때 상기 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자는 다음과 같은, 방법:
서열 번호:2에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 게놈 핵산 분자;
다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 mRNA: 서열 번호:22에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는
mRNA 분자로부터 생성된 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 서열 번호:59에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 68 내지 71 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 결정 단계는 시험관 내에서 수행되는 방법.
- 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 결정 단계는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화하는 단계를 포함하고, 이때 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함하고;
이때 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 서열화된 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 경우, 그러면 상기 생물학적 샘플 내 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자인, 방법. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 결정 단계는 상기 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치를 포함하고;
이때 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자의 서열화된 부분의 서열화된 부분은 다음을 포함하는, 방법: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그러면 상기 생물학적 샘플내 SLC9A3R2 mRNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 mRNA 분자다. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 결정 단계는 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 적어도 일부분을 서열화를 포함하고, 이때 상기 서열화된 부분은 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126를 포함하고;
이때 생물학적 샘플 내 SLC9A3R2 cDNA 분자의 서열화된 부분이 다음을 포함하는 경우, 상기 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자는 SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코딩하는 SLC9A3R2 미스센스 변이체 cDNA 분자인, 방법: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 상기 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 식별 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 상응하는 뉴클레오티드 서열 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 지를 결정하는 단계. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 상기 생물학적 샘플에 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 근접한 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체의 일부분에 혼성화되는 프라이머를 접촉시키는 단계;
b) 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 보체의 위치를 통하여 적어도 상기 프라이머를 연장시키는 단계; 그리고
c) 상기 프라이머의 연장 산물이 다음을 포함하는 지를 결정하는 단계: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 73 내지 78 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 결정 단계는 전체 핵산 분자를 서열 분석하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 부분은 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하며;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
a) 생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체의 적어도 일부분을 증폭시키는 단계, 이때 상기 일부분은 다음을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민;
b) 상기 증폭된 핵산 분자에 검출가능한 라벨으로 라벨링시키는 단계;
c) 상기 라벨링된 핵산 분자에 변경-특이적 프로브를 포함하는 서포트를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 상기 증폭된 핵산 분자의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하며: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
d) 상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 82에 있어서, 이때 상기 샘플에서 핵산 분자는 mRNA이고 mRNA는 증폭 단계 전 cDNA로 역전사되는 방법.
- 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 안에 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브는 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 이의 보체의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 68 내지 72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 검출 단계는 다음을 포함하는, 방법:
생물학적 샘플 내 mRNA 분자로부터 생성된 SLC9A3R2 cDNA 분자, 또는 이의 보체에 검출가능한 라벨을 포함하는 변경-특이적 프로브를 접촉시키는 단계, 이때 상기 변경-특이적 프로브 엄격한 조건 하에서 다음을 포함하는 SLC9A3R2 cDNA 분자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 보체에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민; 그리고
상기 검출가능한 라벨을 검출하는 단계. - 청구항 68 내지 86 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체가 SLC9A3R2 기준이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제의 표준 투여량을 투여하고, 그리고 상기 대상체에게 SLC9A3R2 억제제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 68 내지 86 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체가 SLC9A3R2 미스센스 변이체 핵산 분자에 대해 이형접합성이며, 그리고 상기 방법은 상기 대상체에게 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제를 표준 투여량과 동일하거나 또는 이보다 적은 양으로 투여하고, 그리고 상기 대상체에게 SLC9A3R2 억제제를 투여하는, 방법.
- 다음의 것들을 보유하는 것으로 확인된 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 치료 또는 예방에 사용을 위한 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동을 치료하거나 또는 예방하는 치료제:
용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 보유하고;
SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코드하는 mRNA 분자, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는
SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 대상체에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 및/또는 심방세동의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용질 담체 계열 9 아이소형 A3 조절 인자 2 (SLC9A3R2) 억제제: 이때 대상체는
a) SLC9A3R2 게놈 핵산 분자, SLC9A3R2 mRNA 분자, 또는 SLC9A3R2 cDNA 분자에 대해 기준이거나; 또는
b) 다음에 대해 이형접합성이며:
i) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 게놈 핵산 분자, 또는 이의 보체, 이때 상기 게놈 핵산 분자는 서열 번호:2, 또는 이의 보체에 따른 위치 9,519에 티민을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 보유하며;
ii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드를 인코드하는 mRNA 분자 또는 이의 보체, 이때 상기 mRNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:22, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:23, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:24, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:25, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:26, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:27, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에 우라실; 서열 번호:28, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에 우라실; 또는 서열 번호:29, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에 우라실; 또는
iii) SLC9A3R2 예측된 기능-손실 폴리펩티드, 또는 이의 보체를 인코딩하는 cDNA 분자, 이때 상기 cDNA 분자는 다음을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖고: 서열 번호:59, 또는 이의 보체에 따른 위치 615에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:60, 또는 이의 보체에 따른 위치 589에 상응하는 위치에 티민; 서열 번호:61, 또는 이의 보체에 따른 위치 353에 티민; 서열 번호:62, 또는 이의 보체에 따른 위치 230에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:63, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:64, 또는 이의 보체에 따른 위치 236에 상응하는 위치에서 티민; 서열 번호:65, 또는 이의 보체에 따른 위치 604에 상응하는 위치에서 티민; 또는 서열 번호:66, 또는 이의 보체에 따른 위치 126에 상응하는 위치에서 티민. - 청구항 90에 있어서, 억제성 핵산 분자인, SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 91에 있어서, 이때 상기 억제성 핵산 분자는 SLC9A3R2 핵산 분자에 혼성화되는 안티센스 핵산 분자, 작은 간섭 RNA (siRNA), 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA)인, SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 90에 있어서, Cas 단백질 및 SLC9A3R2 게놈 핵산 분자 내 gRNA 인식 서열에 혼성화하는 가이드 RNA (gRNA)를 포함하는, SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 93에 있어서, 이때 Cas 단백질은 Cas9 또는 Cpf1인, SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 93 또는 청구항 94에 있어서, 이때 상기 gRNA 인식 서열에는 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 상응하는 위치를 포함하거나 이에 근접한, SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 93 또는 청구항 94에 있어서, 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:1에 따른 위치 9,519에 해당하는 위치의 약 1000개, 약 500개, 약 400개, 약 300개, 약 200개, 약 100개, 약 50개, 약 45개, 약 40개, 약 35개, 약 30개, 약 25개, 약 20개, 약 15개, 약 10개, 또는 약 5개 뉴클레오티드로부터 위치하는 SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 93 또는 청구항 94에 있어서, 상기 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM) 서열은 gRNA 인식 서열의 약 2 내지 약 6개 뉴클레오티드 다운스트림인 SLC9A3R2 억제제.
- 청구항 93 내지 97 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 약 17 내지 약 23개 뉴클레오티드를 포함하는, SLC9A3R2 억제제,
- 청구항 93 내지 98 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 gRNA 인식 서열은 서열 번호:93-112 중 임의의 하나에 따른 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 상기 SLC9A3R2 억제제.
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