KR20240025637A - 당지질 카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

당지질 카르복실산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

당지질 카르복실산의 제조 방법
본 발명은 효소에 의한 상응하는 에스테르의 선택적 가수분해에 의해 화학식 I의 당지질 카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 환경 친화적이고 견고하며 경제적이며 간단하고 편리한 방법으로 높은 수율로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식I

Description

당지질 카르복실산의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조: 본 출원은 2021년 6월 25일에 출원된 인도 임시 특허 출원 번호 202141028550에 대한 우선권을 주장한다. 앞서 언급한 출원의 전체 내용은 참조로 본원에 구체적으로 포함된다.
본 개시내용은 합성 유기 화학에 관한 것이다. 본 발명은 당지질 카르복실산 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 효소를 사용하여 당지질 카르복실산 에스테르의 선택적 가수분해하는 것을 포함한다. 특히, 이 방법은 효소를 사용하여 당지질 카르복실산 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 선택적으로 가수분해함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 이 방법은 복합 유기 화합물을 높은 수율로 제조하기 위한 경제적이고 환경 친화적인 접근 방식을 제공한다.
당지질은 당과 지질 부분으로 구성된 세포막의 필수 구성 요소이다. 당지질이 세포 응집, 해리 및 특정 세포 접촉 및 신호 전달에도 중요하다는 것은 널리 알려져 있다. 이는 또한 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 치료제에서 유망한 전달 시스템 역할을 한다. 이 적용은 모든 유전자를 가역적으로 침묵시키는 잠재적인 치료법으로 널리 사용되며 연구에 박차를 가하고 있다. RNAi의 임상적 잠재력을 달성하려면 짧은 간섭 RNA(short interfering RNA, siRNA)를 표적 조직 세포의 작용 부위로 운반하는 전달 물질이 필요하다.
N-아세틸갈락토사민(N-Acetylgalactosamine, GalNAc) 및 이의 유도체와 같은 당지질은 약물 전달을 위한 상기 화합물 중 중요한 물질이다. 이의 접합체는 전달 물질을 siRNA카고(cargo)에 직접 접합하여 개발되었다. 이 접근 방식은 전달 물질과 siRNA의 등몰량만을 사용하는 잘 정의된 단일 성분 시스템으로 이어진다. 치료제는 원치 않는 부작용과 투여량을 최소화하기 위해 깨끗한 형태의 화합물을 필요로 한다. 그러나 특히 상기 복잡한 분자의 경우 깨끗한 화합물을 얻는 것은 어려운 일이다.
N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 또는 이의 유도체는 큰 구조와 쉽게 영향을 받는 작용기로 인해 민감한 당지질이다.
Migawa, Michael T. 등의 "A convenient synthesis of 5'-triantennary N-acetyl-galactosamine clusters based on nitromethanetrispropionic acid."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters　26.9 (2016): 2194-2197는 니트로메탄트리스프로피온산(nitromethanetrispropionic acid) 코어를 기반으로 하는 여러 3가지-안테나형(triantennary) GalNAc 클러스터를 합성하는 방법이 개발되었다고 보고한다. 합성적 접근에는 다양한 3가지-안테나형 GalNAc 접합 ASO를 제조하기 위한 원-팟(one-pot), 7개 반응 절차에 사용할 수 있는 펜타플루오로페놀성 에스테르(pentafluorophenolic ester) 중간체가 포함된다.
WO 2014/025805Al은 3가지-안테나형 GalNAc 유도체의 생산을 보고한다.
그러나, 상기 화합물을 제조하는 선행 기술 방법은 가혹한 반응 조건, 다중 단계, 목적 화합물의 낮은 수율을 수반한다. 기존의 제조방법은 대량 생산이 어렵고 또한 비경제적이다.
당지질 화합물의 중요성을 고려하면, 상기 복합 당지질 및 이의 잠재적 중간체를 제조하기 위한 견고하고 경제적이며 환경 친화적인 방법을 개발하는 것이 필요하다. 본 발명자들은 놀랍게도 상기 요구사항을 충족하고 선행 기술의 단점을 개선하는 당지질 카르복실산 및 이의 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발했다.
본 발명의 목적은 당지질 카르복실산 및 이의 유도체의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 견고하고, 경제적이며, 간단하고, 더 적은 단계를 포함하며 환경 친화적인 효율적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 당지질 카르복실산 및 이의 유도체를 높은 수율 및 순도로 제공하는 효율적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면 당지질 카르복실산 및 이의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 제조된 당지질 카르복실산 및 유도체는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 효소를 사용한 선택적 가수분해를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다. 화학식 I의 화합물은 치료적으로 중요한 당지질의 제조에서 주요 중간체로 채택될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 I'.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 (1-e)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물이 제공된다.
첨부 도면을 참조한 하기 설명은 본 발명의 예시적인 실시예의 포괄적인 이해를 돕기 위해 제공된다. 이는 이해를 돕기 위한 다양한 구체적인 세부 사항을 포함하지만 이는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
따라서, 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 설명된 실시예의 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 잘 알려진 기능 및 구성에 대한 설명은 명확성과 간결성을 위해 생략하였다.
이하의 설명 및 특허청구범위에 사용된 용어와 단어는 서지적 의미로 제한되지 않으며, 단지 발명자가 발명을 명확하고 일관되게 이해할 수 있도록 하기 위해 사용된 것일 뿐이다. 따라서, 본 발명의 예시적인 실시예에 대한 이하의 설명은 단지 설명의 목적으로 제공되는 것이지 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 목적으로 제공되는 것이 아니라는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
단수형 "하나(a)", "한(an)" 및 "그(the)"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 실시예에 관해 설명 및/또는 예시된 특징은 하나 이상의 다른 실시예 및/또는 다른 실시예의 특징과 조합되거나 그 대신에 동일한 방식 또는 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)/포함하는(comprising)"이라는 용어는 명시된 특징, 단계 또는 구성 요소의 존재를 명시하기 위해 사용되지만 하나 이상의 다른 특징, 단계, 구성 요소 또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 점을 강조해야 한다.
본 발명은 효소를 이용한 당지질 카르복실산 에스테르의 선택적 가수분해 방법에 관한 것이다. 특히, 이 방법은 효소를 사용하여 상응하는 당지질 카르복실산 에스테르를 선택적으로 가수분해함으로써 화학식 I의 당지질 카르복실산 및 이의 유도체를 제조하는 것을 포함한다. 이 방법은 복합 유기 화합물을 높은 수율로 제조하기 위한 경제적이고 환경 친화적인 접근법을 제공한다.
본 발명은 에스테르를 산으로 효소적으로 가수분해하고, 효소 공정을 통해 화학식 I의 화합물을 제조하는 효율적인 방법을 제공한다.
반응식 A
본 발명은
(a) 화학식 Ia의 화합물을 효소 및 물의 존재 하에 가수분해시키는 단계;
화학식 Ia
상기 식에서 R은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 기로부터 선택되고,
(b) 단계 (a)의 반응 혼합물을 교반한 후 농축, 건조 및 용매로 희석하는 단계;
(c) 단계 (b)의 반응 혼합물로부터 효소 고체 침전물을 제거한 후 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서:
"n"은 1 내지 15 범위이고;
A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 H 또는 로부터 선택되나, A1, A2 및 A3는 함께 H가 아니며;
G는 하기 기(groups)로부터 선택되고:
또는 ;
X는 하기 기로부터 선택되며:
; ;;
또는 ;
Y는 로부터 선택되고; 및
Z는 하기 기로부터 선택되며:
또는 ;
R2는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬 기로부터 선택되고;
"l", "m" 및 "p"는 각각 독립적으로 0 내지 15 범위이다.
일 실시예에서, A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 이고 치환기 는 하기 기(group)로부터 선택된다:
상기 식에서 R2는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬 기로부터 선택되고;
"l", "m" 및 "p" 및 "q"는 각각 독립적으로 0 내지 15 범위이다.
일 실시예에서, 단계 (a)에서 효소는 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제, 트립신, 파파인 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 효소는 리파아제이다.
일 실시예에서, 단계 (a)에서 효소는 1 내지 100 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일 실시예에서, 단계 (a)에서 효소적 가수분해는 20 내지 45℃에서 1 내지 48시간 동안 수행된다.
일 실시예에서, 단계 (b)에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올 이소프로필알코올 메틸터트-부틸에테르, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 기는 할로겐, 니트로, 아민, 알데히드, 카르보닐, 히드록실 등으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 작용기로 치환되거나 치환되지 않은 선형, 분지형, 환형일 수 있다.
일 실시예에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 터트-부틸 등이다.
일 실시예에서, 아릴 기는 페닐, 나프틸 기 등이다.
일 실시예에서, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬은 벤질, p-메톡시 벤질 등이다.
바람직하게는, 본 발명은 효소 가수분해에 의해 하기 화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서 G, X, Y, Z, R2는 위에 정의된 바와 같다.
반응식 B
자세한 공정 단계는 아래 반응식 C로 표시된다:
반응식C
또 다른 실시예에서, 화학식의 당지질 아민은
화학식 (z-bb)
당지질 카르복실산 대신 출발 반응물로 사용되고 단계 2 및 단계 3의 동일한 공정 단계를 거쳐 당지질 카르복실산(화학식 I'의 화합물)을 얻는다.
공정은
(i). 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산 또는 화학식 (z-bb)의 당지질 아민 화합물로부터 선택된 반응물을 화학식 (z-c)의 에스테르와 커플링시켜 화학식 Ia'의 화합물을 형성하는 단계;
화학식(z-b)
화학식 (z-bb)
화학식 (z-c)
화학식 (Ia)'
(ii). 화학식 Ia'의 에스테르 화합물을 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 I'의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 커플링제, 용매, 온도, pH, 반응 시간과 같은 반응 매개변수는 효소 및 화학식 I 또는 이의 유도체의 표적 화합물에 따라 다양하다.
또 다른 실시예에서, 반응의 pH는 2 내지 9 사이로 유지되고; 반응 온도는 0℃ 내지 150℃ 사이에서 다양할 수 있다. 반응 시간은 2~72시간 또는 반응이 완료될 때까지 다양하다.
또 다른 실시예에서, 반응을 위한 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 적절한 비율에서 이들의 조합으로부터 선택되고; 여기서 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필알코올이고, 비양성자성 용매는 메틸터트-부틸에테르, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴이다.
일 실시예에서, 단계 (i)에서 커플링은 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 헥사플루오로인산염 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HBTU), 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염(EDC. HCL) 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 커플링제 존재 하에서 진행된다.
일 실시예에서, 단계 (i)에서 커플링 반응은 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행된다.
일 실시예에서, 단계 (i)에서 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산은 화학식 (z-a)의 당지질 카르복실산 에스테르를 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산을 얻는 단계에 의해 얻어진다:
화학식 (z-a).
실시예:
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시된 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 A:
실험방법:
자세한 공정 단계는 반응식 C로 표시된다:
일반 절차 A (단계-1):
물(5V) 중 당지질 카르복실 에스테르(1 eq) 용액에 20-25℃에서 효소(20 중량%)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 24-72시간 동안 교반했다. 반응 완료는 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 35℃에서 감압하여 건조되도록 농축했다. 얻어진 잔류물을 DCM(15V)으로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체 침전물(효소)을 여과하여 제거하고 여과액을 35℃에서 감압 농축하여 당지질 카르복실산을 얻었다.
일반 절차 B (단계 -2):
DCM(10V) 중 당지질 카르복실산(4.5 eq) 용액에 0 내지 5℃에서 HOBt(0.1 eq), DIPEA(10 eq) 및 EDC.HCl(4.5 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10 내지 15분간 교반한 후 DMF: DCM(1:5) 중 용해된 아민(1.0 eq)을 한 방울씩 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 35℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 덩어리를 농축하여 건조시키고 MTBE(10V X 3)로 슬러리화하여 디캔팅했다. 잔류물을 DCM(10V)에 용해하고 물(5V X 2)로 세척한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 화학식 (Ia)'의 화합물을 얻었다.
일반 절차 C ((단계-3):
물(5V) 중 당지질 카르복실산 에스테르(1 eq) 용액에 20 내지 25℃에서 효소(5% 중량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 12 내지 24시간 동안 교반했다. 반응 완료는 TLC로 모니터링했다. 반응 혼합물을 35℃에서 감압하여 건조되도록 농축했다. 얻어진 잔류물을 DCM(15V)으로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체 침전물(효소)을 여과하여 제거하고 여과액을 35℃에서 감압 농축하여 당지질 카르복실산(화학식 I'의 화합물)을 얻었다.
또 다른 실시예에서, 화학식의 당지질 아민을
화학식 (z-bb)
당지질 카르복실산 대신 출발 반응물로 사용하고 일반 절차 B 및 일반 절차 C와 동일한 공정 단계를 거쳐 당지질 카르복실산(화학식 I'의 화합물)을 얻었다.
가수분해에는 표 1에 제시된 목록에서 선택된 다양한 시판 효소가 채택된다. 또 다른 실시예에서, 반응을 위한 효소 로드(load)는 반응물과 비교하여 1 내지 100 중량/중량% 사이에서 다양할 수 있다.
Sr.No 리파아제(Lipase) 명칭 소스(미생물)
1 Lipase CL "Amano" Aspergillus oryzae
2 Lipase from porcine pancreas Porcine pancreas lipase (PPL)
3 Lipase AY "Amano"30SD Candida cylindracea
4 Lipase R "Amano" Penicilliumroqueforti
5 Lipase A "Amano"12 Aspergillus niger
6 Lipase MER "Amano" Rhizopusoryzae
7 Lipase DF "Amano"15 Rhizopusoryzae
8 Newlase F Rhizopusniveus
9 Lipase MH "Amano"10SD Mucorjavanicus
10 Lipase G "Amano"50Mono, Di-glyceride Lipase Penicilliumcamembertii
11 Lipase PS "Amano" Burkholderiacepacia
12 Lipase AK "Amano" Burkholderiacepacia
13 Lipase PS "Amano"IME
14 Novozym 435 (CALB lipase) Candida antarctica B
15 Lipozyme TL IM Thermomyceslanuginosus
16 Novozym 40086 Rhizomucormehei
17 Lipozyme TL 100L Thermomyceslanuginosus
18 Novocor AD L (CALA) Candida antarctica A
19 Resinase HT Aspergillus oryzae
20 Palatase 20000 L Rhizomucormiehei
21 Novozym 51032 Aspergillus micro-organism
22 Subtilisin A Bacillus subtilis
23 Alcalase
24 Savinase
25 Esperase
26 Neutrase Bacillus amyloliquefaciens
27 rTrypsin
28 SPRIN imibond THERMOLYSIN Geobacillus sp.
29 SPRIN epobond THERMOLYSIN Geobacillus sp.
30 Protease from Bacillus Licheniformis Bacillus licheniformis
31 Novozym 388 Rhizomucormiehei
32 Lipex 100L Aspergillus oryzae
33 Acylase "Amano" Aspergillus melleus
34 Esperase 8.0 L Bacillus lentus
35 Lipase AK "Amano" 20
36 Protease N "Amano" Bacillus subtilis
37 Protease S "Amano" Bacillus sp.
38 Lipase AS "Amano" Aspergillus niger
39 Lipase PS "Amano" SD Bulkholderiacepacia
40 Neutrase 0.8 L Bacillus amyloliquefaciens
41 Savinase 16L, Type EX Bacillus lentus
42 ASSEMBLASE liquid Escherichia coli
43 Lipase AY "Amano" 30SD-K Candida rugosa
44 Lipase MH "Amano" 10SD Mucorjavanicus
45 Lipase A "Amano" 12-K Aspergillus niger
46 Lipase DF "Amano" 15-K Rhizopusoryzae
47 Papain from papaya latex, P3375-25G Carica papaya
48 Alcalase Bacillus licheniformis
49 Trypsin from bovine pancreas cat: 93610 Bostaurus
50 Lipase PS "Amano"IME
51 Lipase IME ( 90 )
52 Lipase IME ( 95 )
53 Klietase ( amylase)
54 Amano enzyme CES NL-1
55 Amano enzyme CES NL-2
56 Amano enzyme CES L-1
57 Amano enzyme CES L-2
58 Amano enzyme CES L-3
59 Amano enzyme CES L-4
60 Amano enzyme CES L-5
61 Amano enzyme CES L-6
62 Amano enzyme CES L-7
표 1: 본 발명에 따른 선택적 가수분해에 사용되는 효소 목록
실시예-1:
단계 1: 5-{[4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜탄산 (5-{[4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentanoic acid) (1-b)의 제조
1-a로부터 출발하여 일반 절차 A에 따라 화합물 1-b를 백색 고체(50g, 89%)로 얻었다.
단계 2: 메틸 11-{[1,3-비스(2-{[3-(5-{[4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시} 펜탄아미도)프로필]카바모일}에톡시)-2-[(2-{[3-(5-{[4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일] 옥시}펜탄아미도)프로필]카바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]카바모일}운데카노에이트 (methyl 11-{[1,3-bis(2-{[3-(5-{[4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-2-[(2-{[3-(5-{[4,5-bis (acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentanamido)propyl]carbamoyl} ethoxy)methyl]propan-2-yl]carbamoyl}undecanoate) (1-d) 의 제조
1-b부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 1-d를 백색 고체(1.5g, 80%)로 얻었다.
단계 3: 11-{[1,3-비스(2-{[3-(5-{[4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜탄아미도)프로필]카바모일}에톡시)-2-[(2-{[3-(5-{[4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜탄아미도)프로필]카바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]카바모일}운데칸산 (11-{[1,3-bis(2-{[3-(5-{[4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-2-[(2-{[3-(5-{[4,5-bis (acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentanamido)propyl] carbamoyl} ethoxy)methyl]propan-2-yl]carbamoyl}undecanoic acid) (1-e)의 제조.
1-d부터 일반 절차 C에 따라 화합물 1-e를 회백색의 거품성 고체(25g, 98%)로 얻었다.
실시예-2:
단계 1: 3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]프로판산 (3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]propanoic acid) (2-b)의 제조
2-a로부터 출발하여 일반 절차 A에 따라 화합물 2-b를 백색 고체(1.0 g, 86%)로 얻었다.
단계 2: 메틸 11-{[1,3-비스({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]프로판아미도}프로필)카바모일]에톡시})-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]프로판아미도}프로필)카바모일]에톡시}메틸)프로판-2-일]카바모일}운데카노에이트 (methyl 11-{[1,3-bis({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]propanamido}propyl)carbamoyl]ethoxy})-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]propanamido}propyl)carbamoyl]ethoxy}methyl)propan-2-yl]carbamoyl}undecanoate) (2-d)의 제조
2-a로부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 2-d를 백색 고체(1.7 g, 85%)로 얻었다.
감압 하에 화합물 (2-d) 1.7 g(85%)을 회백색 폼으로 얻었다.
단계 3: 11-{[1,3-비스({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]프로판아미도}프로필)카바모일]에톡시})-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]프로판아미도}프로필)카바모일]에톡시}메틸)프로판-2-일]카바모일}운데칸산 (11-{[1,3-bis({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]propanamido} propyl)carbamoyl]ethoxy})-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]propanamido}propyl) carbamoyl]ethoxy}methyl)propan-2-yl]carbamoyl}undecanoic acid) (2-e)의 제조.
2-d부터 일반 절차 C에 따라 화합물 2-e를 회백색 거품성 고체(500 mg, 97%)로 얻었다.
실시예-3:
단계 1: 3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로판산 (3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanoic acid) (3-b)의 제조
3-a로부터 출발하여 일반 절차 A에 따라 화합물 3-b를 백색 고체(2.0 g, 88%)로 얻었다.
단계 2: 메틸 4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미도-4-(포르밀옥시)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로판아미도)프로필]카바모일}에톡시)-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로판아미도)프로필]카바모일}에톡시)-2-({2-[(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3- 아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)카바모일]에톡시}메틸)프로판-2-일]카바모일}부타노에이트 (methyl 4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamido-4-(formyloxy)oxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-2-({2-[(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanoyl)carbamoyl]ethoxy}methyl)propan-2-yl]carbamoyl}butanoate) (3-d)의 제조
3-b로부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 3-d를 회백색 폼(4.0 g, 87%)으로 얻었다.
단계 3: 4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미도-4-(포르밀옥시)옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로판아미도)프로필]카바모일}에톡시)-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2) -{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로판아미도)프로필]카바모일}에톡시 )-2-({2-[(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에톡시]에톡시}프로파노일)카바모일]에톡시}메틸)프로판-2-일]카바모일}부탄산 (4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamido-4-(formyloxy)oxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethoxy)-2-({2-[(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}propanoyl)carbamoyl]ethoxy}methyl)propan-2-yl]carbamoyl}butanoic acid) (3-e)의 제조.
3-d부터 시작하여 일반 절차 C에 따라 화합물 3-e를 회백색 거품성 고체(1.5 g, 96%)로 얻었다.
실시예-4:
단계 1: 메틸 12-{[1,3-비스(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에톡시)-2-[(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]카바모일}도데카노에이트 (methyl 12-{[1,3-bis(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethoxy)-2-[(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethoxy)methyl]propan-2-yl]carbamoyl}dodecanoate) (4-c)의 제조
4-a로부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 4-c를 회백색의 거품성 고체(3.5g, 94%)로 얻었다.
단계 2: 12-{[1,3-비스(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2 -일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에톡시)-2-[(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에톡시)메틸]프로판-2-일]카바모일}도데칸산 (12-{[1,3-bis(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethoxy)-2-[(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethoxy)methyl]propan-2-yl]carbamoyl}dodecanoic acid) (4-d)의 제조.
4-c로부터 출발하여 일반 절차 C에 따라 화합물 4-d를 회백색 거품성 고체(1.8 g, 99%)로 얻었다.
실시예-5:
단계 1: 메틸 12-({1,5-비스[(5-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜틸)카바모일]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜틸)카바모일]에틸}펜탄-3-일}카바모일)도데카노에이트 (methyl 12-({1,5-bis[(5-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentyl)carbamoyl]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentyl)carbamoyl]ethyl}pentan-3-yl}carbamoyl)dodecanoate) (5-c)의 제조
5-a로부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 5-c를 회백색 거품성 고체(4.0 g, 98%)로 얻었다.
단계 2: 12-({1,5-비스[(5-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜틸)카바모일]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}펜틸)카바모일]에틸}펜탄-3-일}카바모일)도데칸산 (12-({1,5-bis[(5-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentyl)carbamoyl]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}pentyl)carbamoyl]ethyl}pentan-3-yl}carbamoyl)dodecanoic acid) (5-d)의 제조.
5-c부터 출발하여 일반 절차 C에 따라 화합물 5-d를 회백색 거품성 고체(1.5 g, 95%)로 얻었다.
실시예-6:
단계 1: 3-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}프로판산 (3-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}propanoic acid) (6-b)의 제조
6-a부터 시작하여 일반 절차 A에 따라 화합물 6-b를 백색 고체(10g, 90%)로 얻었다.
단계 2: 메틸 12-{[1,5-비스({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2- 일]옥시}프로판아미도)프로필]카바모일})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}프로판아미도)프로필]카바모일}에틸)펜탄-3-일]카바모일}도데카노에이트 (methyl 12-{[1,5-bis({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}propanamido)propyl]carbamoyl})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethyl)pentan-3-yl]carbamoyl}dodecanoate) (6-d)의 제조
6-b부터 시작하여 일반 절차 B에 따라 화합물 6-d를 백색 고체(2.5 g, 82%)로 얻었다.
단계 3: 12-{[1,5-비스({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}프로판아미도)프로필]카바모일})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}프로판아미도)프로필]카바모일}에틸)펜탄-3-일]카바모일}도데칸산 (12-{[1,5-bis({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}propanamido)propyl]carbamoyl})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}propanamido)propyl]carbamoyl}ethyl)pentan-3-yl]carbamoyl}dodecanoic acid) (6-e)의 제조.
6-d부터 시작하여 일반 절차 C에 따라 화합물 6-e를 회백색 거품성 고체(0.8 g, 94%)로 얻었다.
실시예-7:
단계 1: 메틸 12-{[1,5-비스({[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2- 일]옥시}에톡시)에틸]카바모일})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에틸)펜탄-3-일]카바모일}도데카노에이트 (methyl 12-{[1,5-bis({[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethyl)pentan-3-yl]carbamoyl}dodecanoate) (7-c)의 제조
7-a로부터 출발하여 일반 절차 B에 따라 화합물 7-c를 회백색 거품성 고체(20.0 g, 93%)로 얻었다.
단계 2: 12-{[1,5-비스({[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]-3-아세트아미두옥산-2-일]옥시}에톡시)에틸]카바모일}에틸)펜탄-3-일]카바모일}도데칸산 (12-{[1,5-bis({[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-bis(acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-3-acetamidooxan-2-yl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}ethyl)pentan-3-yl]carbamoyl}dodecanoic acid) (7-d)의 제조.
7-c부터 출발하여 일반 절차 C에 따라 화합물 7-d를 회백색 거품성 고체(15 g, 94%)로 얻었다.
따라서, 본 발명은 간단한 시약을 사용하여 환경 친화적인 접근법에 의해 고수율로 당지질 카르복실산을 선택적으로 가수분해하여 제조하는 손쉬운 방법을 제공한다.
본 발명은 당업자에 의해 수정, 변경 및 적응될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러한 수정, 변경, 적응은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (13)

  1. (a) 화학식 Ia의 화합물을 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제, 트립신, 파파인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 효소 및 물의 존재 하에 가수분해시키는 단계;

    화학식 Ia
    상기 식에서 R은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 기로부터 선택되고,
    (b) 단계 (a)의 반응 혼합물을 교반한 후 농축, 건조 및 용매로 희석하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 반응 혼합물로부터 효소 고체 침전물을 제거한 후 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

    상기 식에서:
    "n"은 1 내지 15 범위이고;
    A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로 H 또는 로부터 선택되나, A1, A2 및 A3는 함께 H가 아니며;
    G는 하기 기(groups)로부터 선택되고:
    또는 ;
    X는 하기 기로부터 선택되며:
    ; ;;
    또는 ;
    Y는 로부터 선택되고; 및
    Z는 하기 기로부터 선택되며:
    또는 ;
    R2는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬 기로부터 선택되고;
    "l", "m" 및 "p"는 각각 독립적으로 0 내지 15 범위이다.
  2. 제1항에 있어서, A1, A2 및 A3는각각 독립적으로 이고 치환기 는 하기 기(group)로부터 선택되는 방법:

    상기 식에서 R2는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬 기로부터 선택되고;
    "l", "m" 및 "p" 및 "q"는 각각 독립적으로 0 내지 15 범위이다.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 효소는 1 내지 100 중량% 범위의 양으로 존재하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 효소적 가수분해는 20 내지 45℃에서 1 내지 48시간 동안 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올 이소프로필알코올 메틸터트-부틸에테르, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
  6. (i). 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산 또는 화학식 (z-bb)의 당지질 아민 화합물로부터 선택된 반응물을 화학식 (z-c)의 에스테르와 커플링시켜 화학식 Ia'의 화합물을 형성하는 단계;
    화학식(z-b)
    화학식 (z-bb)

    화학식 (z-c)

    화학식(Ia)'
    (ii). 화학식 Ia'의 에스테르 화합물을 리파아제, 프로테아제, 아밀라아제, 트립신, 파파인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 I'의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법:


    화학식 I'
    상기 식에서:
    "n"은 1 내지 15 범위이고;
    G는 하기 기로부터 선택되며:
    또는 ;
    X는 하기 기로부터 선택되고:
    ; ;;
    또는 ;
    Y는 로부터 선택되며; 및
    Z는 하기 기로부터 선택되고:
    또는 ;
    R2는 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬 기로부터 선택되며;
    "l", "m" 및 "p"는 각각 독립적으로 0 내지 15 범위이다.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 커플링은 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 헥사플루오로인산염 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HBTU), 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 염산염(EDC. HCL) 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 커플링제 존재 하에서 진행되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 커플링 반응은 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산은 화학식 (z-a)의 당지질 카르복실산 에스테르를 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 (z-b)의 당지질 카르복실산을 얻는 단계에 의해 얻어지는 방법:

    화학식(z-a).
  10. 제6항에 있어서, 화학식 I'의 화합물이 하기로부터 선택되는 방법:
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ; 또는
    .
  11. (i) 화학식 1-a의 당지질 카르복실산 에스테르를 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 1-b의 당지질 카르복실산을 형성하는 단계;


    (ii) 화학식 1-b의 화합물을 화학식 1-c의 에스테르와 커플링하여 화학식 1-d의 화합물을 형성하는 단계


    (iii) 화학식 1-d의 에스테르 화합물을 효소 및 물의 존재 하에 가수분해하여 화학식 1-e의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1-e의 화합물의 제조 방법:
    .
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 I의 화합물.
  13. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 I'의 화합물.
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