CN117545487A - 一种糖脂羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过酶选择性水解相应酯制备式I糖脂羧酸的方法。该方法通过一种环境友好、稳健、经济、简单、方便的方法以高产率提供式I化合物的制备。
Description
相关申请的交叉引用：本申请要求2021年6月25日提交的印度临时专利申请202141028550的优先权。上述申请的全部内容通过引用具体并入本文。
技术领域
本发明涉及合成有机化学。本发明涉及一种糖脂羧酸及其衍生物的制备方法。该方法包括使用酶选择性水解糖脂羧酸酯。具体地说，该方法涉及通过使用酶将糖脂羧酸酯选择性地水解为相应的羧酸来制备式I的化合物。该方法为高产率制备复杂有机化合物提供了一种经济、环境友好的方法。
背景技术
糖脂是细胞膜的基本成分，由糖和脂质组成。众所周知，糖脂对于细胞聚集、解离以及特定的细胞接触和信号转导都很重要。在RNA干扰(RNAi)治疗中，它也是一种很有前途的递送系统。这种应用被广泛用作可逆地沉默任何基因的潜在治疗方法，并在研究中获得了推动力。为了实现RNAi的临床潜力，递送材料需要将短干扰RNA(siRNA)运输到靶组织细胞中的作用位点。
糖脂，如N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)及其衍生物是上述化合物中用于递送药物的重要材料。通过将递送材料直接偶联到siRNA货物上，已经开发出它的偶联物。这种方法产生了定义良好的单组分系统，只使用等摩尔量的递送材料和siRNA。治疗方法要求化合物的原始形式，以最大限度减少不良的副作用，剂量。然而，获得原始化合物是一个挑战，特别是对于上述复杂分子。
N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)及其衍生物由于结构大，官能团易受影响，是一类敏感的糖脂类物质。
Migawa，Michael T.等人的“一种基于硝基甲烷三丙酸的5’-三触角型N-乙酰半乳糖胺簇的便捷合成”(生物有机与药物化学快报26.9(2016):2194-2197)报道了一种基于硝基甲烷三丙酸核心合成几种三触角型GalNAc簇的方法。该合成方法涉及五氟酚酯中间体，其可用于在一锅、七步反应过程中制备多种三触角型GalNAc偶联ASOs。
WO 2014/025805A1报道了三触角型GalNAc衍生物的合成。
然而，制备所述化合物的现有技术方法涉及苛刻的反应条件、多步骤、目标化合物的产率低。传统的制备方法难以大规模生产，也不经济。
考虑到糖脂化合物的重要性，有必要开发一种稳健、经济和环保的方法来制备上述复合糖脂及其潜在的中间体。本发明出人意料地开发了一种制备糖脂羧酸及其衍生物的有效方法，该方法满足上述要求并改善了现有技术的缺点。
发明目的
本发明的目的是提供一种制备糖脂羧酸及其衍生物的有效方法。
本发明的另一个目的是提供一种稳健、经济、简单、涉及较少步骤和环境友好的有效方法。
本发明的另一个目的是提供一种以高产率和高纯度提供糖脂羧酸及其衍生物的有效方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备式I化合物的方法。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种制备糖脂羧酸及其衍生物的方法。所制备的糖脂羧酸及其衍生物为N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
根据本发明的另一方面，提供了一种涉及使用酶选择性水解的制备式I及其中间体化合物的方法。式I化合物可作为制备具有重要治疗意义的糖脂的关键中间体。
根据本发明的一个方面，提供了一种制备式(I)化合物的方法:
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式(I’)化合物的方法：
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备式(1-e)化合物的方法：
根据本发明的另一个方面，提供了一种式(I)化合物和式(I’)化合物。
具体实施方法
提供以下参考附图的描述以帮助全面理解本发明的示例性实施例。它包括有助于这种理解的各种具体细节，但这些仅被视为示例。
因此，本领域普通技术人员将认识到，可以在不脱离本发明范围的情况下对本文所述的实施例进行各种更改和修改。此外，为了清晰和简洁，省略了对众所周知的功能和结构的描述。
以下说明及权利要求书中所使用的术语及词语并不限于文献意义，而是仅由发明人使用以使对本发明有清晰及一致的理解。因此，本领域技术人员应该明白，以下对本发明的示例性实施例的描述仅用于说明目的，而不是为了限制所附权利要求书及其等同物所定义的本发明的范围。
应当理解，单数形式“一”“一”和“该”包括复数指代，除非上下文明确另有规定。
就一个实施例所描述和/或说明的特征可以在一个或多个其他实施例中以相同或类似的方式使用，和/或与其他实施例的特征结合使用或代替其他实施例的特征。
应该强调的是，术语“包括/包括”在本说明书中使用时，用于指定所述特征、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、步骤、组件或其组的存在或添加。
本发明涉及一种使用酶选择性水解糖脂羧酸酯的方法。具体地说，该方法涉及通过使用酶选择性水解相应的糖脂羧酸酯来制备糖脂羧酸及其式I的衍生物。该方法为高产率制备复杂有机化合物提供了一种经济、环境友好的方法。
本发明提供了酯到酸的酶水解以及通过酶工艺制备式I化合物的有效方法。
方案A
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法。
其中：
“n”选自1-15；
A1、A2和A3各自独立地选自H或前提是A1、A2和A3不同时为H；
G选自下组：
X选自下组：
Y选自和
Z选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”和“p”各自独立地选自0-15；
包括下列步骤：
(a)将式(Ia)化合物在酶和水的存在下水解，其中R选自烷基、芳基或芳烷基；
(b)搅拌步骤(a)的反应混合物，然后浓缩、干燥、用溶剂稀释；
(c)从步骤(b)的反应混合物中除去酶固体沉淀物，然后纯化得到式(I)化合物。
在一实施方式中，A1、A2和A3各自独立地为其中取代基/>选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”、“n”、“p”和“q”各自独立地选自0-15。
在一实施方式中，步骤(a)的酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合。在一实施方式中，酶是脂肪酶。
在一实施方式中，步骤(a)中的酶的存在量为按重量计的1％-100％。
在一实施方式中，步骤(a)的酶水解在20-45℃下进行1-48小时。
在一实施方式中，步骤(b)的溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈，或其组合物。
在一实施方式中，所述基团可以是直链的、支链的、环状的、取代或未取代的，取代基包括但不限于卤素、硝基、胺、醛、羰基、羟基等。
在一实施方式中，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
在一实施方式中，芳基为苯基、萘基等。
在一实施方式中，所述芳烷基或取代的芳烷基为苄基、对甲氧基苄基等。
优选地，本发明提供了一种通过酶水解制备式(I’)化合物的方法:
其中G、X、Y、Z、R2的定义均如上文所定义。
方案B
详细的工艺步骤如下的方案C所示:
方案C
在另一实施方式中，使用式(z-bb)的糖脂胺
代替糖脂羧酸作为起始反应物，并经过与步骤2和步骤3相同的工艺步骤，生成糖脂羧酸(式I’化合物)。
工艺包括下列步骤：
(i)将选自式(z-b)的糖脂羧酸
或式(z-bb)的糖脂胺化合物
与式(z-c)的酯偶联
形成式(Ia)’化合物，和
(ii)将式(Ia)’的酯化合物在酶和水的存在下水解，得到式(I)’化合物。
在一实施方式中，偶联剂、溶剂、温度、pH、反应时间等反应参数根据酶和式I的靶化合物或其衍生物而变化。
在另一实施方式中，反应的pH值保持在2-9之间；反应温度在0℃-150℃之间变化。反应时间在2-72小时之间变化，或直到反应完成。
在另一实施方式中，用于反应的溶剂选自质子溶剂或非质子溶剂或其适当比例的组合；其中，质子溶剂为水、甲醇、乙醇异丙醇，非质子溶剂为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈。
在一实施方式中，步骤(i)中的偶联有偶联剂存在，偶联剂选自下组：羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸盐苯并三唑四甲基尿鎓(HBTU)、乙基-(N',N'-二甲氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)或其组合。
在一实施方式中，步骤(i)中的偶联反应是在选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的碱的存在下进行的。
在一实施方式中，步骤(i)中式(z-b)的糖脂羧酸的得到是通过；
将式(z-a)糖脂羧酸酯
在酶和水存在下水解，得到式(z-b)糖脂羧酸。
实施例
下面的实施例旨在说明本发明。所提供的实施例是对本发明的举例，不应视为限制了本发明的范围。
实施例A
实验:
具体的工艺步骤如方案C所示:
一般过程A(步骤-1):
在20-25℃下，向糖脂羧酸酯(1eq)的水溶液(5V)中添加酶(20重量％)。将反应混合物在20-25℃下搅拌24-72小时。用薄层色谱法监测反应的完成情况。反应混合物在35℃下减压浓缩至干燥。得到的残渣用DCM(15V)稀释，搅拌20分钟。过滤除去固体沉淀物(酶)，滤液在35℃下减压浓缩，得到糖脂羧酸。
一般过程B(步骤-2):
向糖脂羧酸(4.5eq)的DCM(10V)溶液中添加HOBt(0.1eq)、DIPEA(10eq)和EDC.HCl(4.5eq)在0-5℃。将反应混合物在相同温度下搅拌10-15分钟，然后滴加DMF:DCM(1:5)溶解的胺(1.0eq)。将得到的反应混合物在20-35℃下搅拌16小时。将反应物浓缩至干燥，用MTBE(10V x 3)搅匀，倾析。将残留物溶解于DCM(10V)中，用水(5V x 2)洗涤，有机层在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，得到式(Ia)'化合物。
一般过程C(步骤-3):
在20-25℃下向糖脂羧酸酯(1eq)的水溶液(5V)中添加酶(5重量％)。将反应混合物在20-25℃下搅拌12-24小时。用薄层色谱法监测反应的完成情况。反应混合物在35℃下减压浓缩至干燥。得到的残渣用DCM(15V)稀释，搅拌20分钟。过滤除去固体沉淀物(酶)，滤液在35℃下减压浓缩，得到糖脂羧酸(式I′化合物)。
在另一实施方式中，将式(z-bb)的糖脂胺
代替糖脂羧酸作为起始反应物，并经过与一般过程B和一般过程C相同的工艺步骤，以产生糖脂羧酸(式I'的化合物)。
采用从表1所列清单中选出的各种市售酶进行水解。在另一实施方式中，用于反应的酶负荷可在与反应物相比的1-100％wt/wt之间变化。
表1：根据本发明用于选择性水解酶的清单
实施例-1
步骤1：制备5-{[4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基-2-基]氧}戊酸(1-b)
从1-a开始，根据一般过程A获得化合物1-b，为白色固体(50g,89％)。
步骤2：制备甲基11-{[1,3-双(2-{3-(5-{4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基-2-[(2-{3-(5-{4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十一酸酯(1-d)
从1-b开始，根据一般过程B获得化合物1-d，为白色固体(1.5g,80％)。
步骤3：制备11-{[1,3-双(2-{3-(5-{4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基-2-[(2-{3-(5-{4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十一烷酸(1-e)。
从1-d开始，根据一般过程C得化合物1-e，为灰白色泡沫状固体(25g,98％)。
步骤1：制备3-[2-(2-{(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧}乙氧基)乙氧基]丙酸(2-b)
从2-a开始，根据一般过程A获得化合物2-b，为白色固体(1.0g,86％)。
步骤2：制备甲基11-{[1,3-双({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基]丙酰胺基}丙基)氨甲酰基}乙氧基-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰胺基}丙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十一酸酯(2-d)
从2-a开始，根据一般过程B获得化合物2-d，为白色固体(1.7g,85％)。
在减压下浓缩，获得1.7g(85％)化合物(2-d)，为灰白色泡沫。
步骤3：制备11-{[1,3-双({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基]丙酰胺基}丙基)氨甲酰基}乙氧基-2-({2-[(3-{3-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰胺基}丙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十一烷酸(2-e)。
从2-d开始，根据一般程序C获得化合物2-e，为灰白色泡沫状固体(500mg,97％)。
实施例-3
步骤1：制备3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸(3-b)
从3-a开始，根据一般过程A获得化合物3-b，为白色固体(2.0g,88％)。
步骤2：制备甲基4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基-4-(甲酸基)噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰胺基}丙基)氨甲酰基}乙氧基-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基)-2-({2-[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰基)氨甲酰基]乙氧基}甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}丁酸酯(3-d)
从3-b开始，根据一般过程B获得化合物3-d，为灰白色泡沫(4.0g,87％)。
步骤3：制备4-{[1-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-5-(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基-4-(甲酸基)噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰胺基}丙基)氨甲酰基}乙氧基-3-(2-{[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基}乙氧基}-2-({2-[3-(3-{2-[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酰基)氨甲酰基]乙氧基}甲基)丙基-2-基]氨甲酰基}丁酸(3-e)。
从3-d开始，根据一般过程C获得化合物3-e，为灰白色泡沫状固体(1.5g,96％)。
实施例-4：
步骤1：制备甲基12-{[1,3-双(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙氧基-2-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十二酸酯(4-c)
从4-a开始，根据一般过程B获得化合物4-c，为灰白色泡沫状固体(3.5g,94％)。
步骤2：制备12-{[1-3-双(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙氧基-2-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙氧基)甲基]丙基-2-基]氨甲酰基}十二烷酸(4-d)。
从4-c开始，根据一般过程C获得化合物4-d，为灰白色泡沫状固体(1.8g,99％)。
实施例-5
步骤1：制备甲基12-{[1,5-双(2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊基)氨甲酰基]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊基)氨甲酰基]乙基}戊基-3-基]氨甲酰基)十二酸酯(5-c)
从5-a开始，根据一般过程B获得化合物5-c，为灰白色泡沫状固体(4.0g,98％)。
步骤2：制备12-{[1,5-双(2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊基)氨甲酰基]-3-{2-[(5-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}戊基)氨甲酰基]乙基}戊基-3-基]氨甲酰基)十二烷酸(5-d)。
从5-c开始，根据一般过程C获得化合物5-d，为灰白色泡沫状固体(1.5g,95％)。
实施例-6
步骤1：制备3-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}丙酸(6-b)
从6-a开始，根据一般过程A获得化合物6-b，为白色固体(10g,90％)。
步骤2：制备甲基12-{[1,5-双({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基]乙基}戊基-3-基]氨甲酰基)十二酸酯(6-d)
从6-b开始，根据一般过程B获得化合物6-d，为白色固体(2.5g,82％)。
步骤3：制备12-{[1,5-双({[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基})-3-(2-{[3-(3-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}丙酰胺基)丙基]氨甲酰基]乙基}戊基-3-基]氨甲酰基)十二烷酸(6-e)。
从6-d开始，根据一般过程C获得化合物6-e，为灰白色泡沫状固体(0.8g,94％)。
实施例-7
步骤1：制备甲基12-{[1,5-双(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙基)戊基-3-基]氨甲酰基}十二酸酯(7-c)
从7-a开始，根据一般过程B获得化合物7-c，为灰白色泡沫状固体(20.0g,93％)。
步骤2：制备12-{[1,5-双(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基})-3-(2-{[2-(2-{[(2R,5R)-4,5-双(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]-3-乙酰氨基噁烷基-2-基]氧基}乙氧基)乙基]氨甲酰基}乙基)戊基-3-基]氨甲酰基}十二烷酸(7-d)。
从7-c开始，根据一般过程C获得化合物7-d，为灰白色泡沫状固体(15g,94％)。
因此，本发明提供了一种通过选择性水解制备糖脂类羧酸的简便方法，该方法使用简单的试剂，以环境友好的方式高产率地进行。
应当理解，本发明可由本领域技术人员进行修改、改动和调整。这样的修改、改动、改编落在本发明的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种制备式(I)化合物的方法
其中：
“n”选自1-15；
A1、A2和A3各自独立地选自H或前提是A1、A2和A3不同时为H；G选自下组：
X选自下组：
Y选自和
Z选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”和“p”各自独立地选自0-15；
包括下列步骤：
(a)将式(Ia)化合物在酶和水的存在下水解，酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合，其中R选自烷基、芳基或芳烷基；
(b)搅拌步骤(a)的反应混合物，然后浓缩、干燥、用溶剂稀释；
(c)从步骤(b)的反应混合物中除去酶固体沉淀物，然后纯化得到式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述A1、A2和A3各自独立地为其中取代基/>选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”、“n”、“p”和“q”各自独立地选自0-15。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的酶的存在量为按重量计的1％-100％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶水解在20-45℃下进行1-48小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)的溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈，或其组合物。
6.一种制备式(I’)化合物的方法：
其中：
“n”选自1-15；
其中G选自下组：
X选自下组：
Y选自和
Z选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；“l”、“m”和“p”各自独立地选自0-15；
包括下列步骤：
(i)将选自式(z-b)的糖脂羧酸
或式(z-bb)的糖脂胺化合物
与式(z-c)的酯偶联
形成式(Ia)’化合物
(ii)将式(Ia)’的酯化合物在酶和水的存在下水解，得到式(I)’化合物，其中酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的偶联有偶联剂存在，偶联剂选自下组：羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸盐苯并三唑四甲基尿鎓(HBTU)、乙基-(N’,N’-二甲氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，或其组合。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的偶联反应是在选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的碱的存在下进行的。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中式(z-b)的糖脂羧酸的得到是通过：
将式(z-a)糖脂羧酸酯
在酶和水存在下水解，得到式(z-b)糖脂羧酸。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(I)’的化合物选自：
11.一种制备式(1-e)化合物的方法
包括如下步骤：
(i)将式(1-a)的糖脂羧酸酯在酶和水存在下水解；
生成式(1-b)的糖脂羧酸
(ii)式(1-b)化合物与式(1-c)的酯偶联
生成式(1-d)化合物
(iii)将式(1-d)的酯化合物在酶和水存在下水解，得到式(1-e)化合物。
12.通过如权利要求1-5任一项所述的方法得到的式(I)化合物。
13.通过如权利要求6-10任一项所述的方法得到的式(I)’化合物。
Claims (14)
1.一种制备式(I)化合物的方法
其中：
“n”选自1-15；
A1、A2和A3各自独立地选自H或前提是A1、A2和A3不同时为H；G选自下组：
X选自下组：
Y选自和
Z选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”和“p”各自独立地选自0-15；
包括下列步骤：
(a)将式(Ia)化合物在酶和水的存在下水解，其中R选自烷基、芳基或芳烷基；
(b)搅拌步骤(a)的反应混合物，然后浓缩、干燥、用溶剂稀释；
(c)从步骤(b)的反应混合物中除去酶固体沉淀物，然后纯化得到式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述A1、A2和A3各自独立地为其中取代基/>选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；
“l”、“m”、“n”、“p”和“q”各自独立地选自0-15。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的酶的存在量为按重量计的1％-100％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶水解在20-45℃下进行1-48小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)的溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈，或其组合物。
7.一种制备式(I’)化合物的方法：
其中：
“n”选自1-15；
其中G选自下组：
X选自下组：
Y选自和
Z选自下组：
其中R2选自烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或芳基烷基；“l”、“m”和“p”各自独立地选自0-15；
包括下列步骤：
(i)将选自式(z-b)的糖脂羧酸
或式(z-bb)的糖脂胺化合物
与式(z-c)的酯偶联
形成式(Ia)’化合物
(ii)将式(Ia)’的酯化合物在酶和水的存在下水解，得到式(I)’化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的偶联有偶联剂存在，偶联剂选自下组：羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸盐苯并三唑四甲基尿鎓(HBTU)、乙基-(N’,N’-二甲氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，或其组合。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的偶联反应是在选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的碱的存在下进行的。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中式(z-b)的糖脂羧酸的得到是通过：
将式(z-a)糖脂羧酸酯
在酶和水存在下水解，得到式(z-b)糖脂羧酸。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(I)’的化合物选自：
12.一种制备式(1-e)化合物的方法
包括如下步骤：
(i)将式(1-a)的糖脂羧酸酯在酶和水存在下水解；
生成式(1-b)的糖脂羧酸
(ii)式(1-b)化合物与式(1-c)的酯偶联
生成式(1-d)化合物
(iii)将式(1-d)的酯化合物在酶和水存在下水解，得到式(1-e)化合物。
13.通过如权利要求1-6任一项所述的方法得到的式(I)化合物。
14.通过如权利要求7-11任一项所述的方法得到的式(I)’化合物。
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