KR20240025513A - 신규 항-cd276 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항-CD276 항체, 및 항-CD276/PD-L1 이중특이적 항체 분자, 이를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
Description
본 개시 내용은 일반적으로 신규 항-CD276 항체에 관한 것이다.
B7-H3(CD276, 인간 아미노산 서열에 대한 UniProt ID: Q5ZPR3 및 마우스 아미노산 서열에 대한 UniProt ID: Q8VE98)은 B7 및 CD28 계열의 중요한 새로 발견된 면역 체크포인트 구성원이며, 이는 세포 외 도메인에 의해 결정되는 두 가지 아이소형으로 존재하는 유형 I 막 횡단 공자극 분자이다. 마우스에서 세포 외 도메인은 단일 쌍의 면역글로불린 가변(IgV) 유사 및 면역글로불린 불변(IgC) 유사 도메인으로 이루어지는 반면, 인간에서는 한 쌍(2Ig-B7-H3) 또는 엑손 복제로 인한 두 개의 동일한 쌍(4Ig-B7-H3)으로 이루어진다. B7-H3 mRNA는 대부분의 조직에 널리 분포되어 있다. 대조적으로, B7-H3 단백질은 마이크로RNA에 의한 전사 후 조절로 인해 정상 조직에서 발현이 매우 제한적이다. 그러나 B7-H3 단백질은 많은 다양한 암 유형(전체 암의 60%)에서 높은 빈도로 발현된다("B7-H3: an attractive target for antibody-based immunotherapy". Clinical Cancer Research: clincanres.2584.2020).
B7-H3의 기능은 논란의 여지가 있어 왔다. 이는 종양 항원 특이적 면역 반응을 억제하는 T 세포 활성화를 위한 공자극 분자로서, 또는 이동 촉진, 종양 성장, 침습, 전이, 악성 단계, 재발률, 혈관 신생, 화학내성, 상피에서 중간엽으로의 전이, 및 종양 세포 대사에 대한 영향과 같은 비면역학적 역할로서 분류되었다. B7-H3에 대한 수용체는 B7-H3에 결합하고 특히 CD8 T 세포의 활성화를 공자극하는 골수 세포(TREM) 유사 전사체 2(TLT-2 또는 TREML2)에서 발현되는 수용체를 유발하는 것으로 보고되었다. B7-H3은 또한 알려지지 않은 수용체(들)을 연결함으로써 NK 세포 및 골모세포에 대한 억제제로 보고되어 있다(The contrasting role of B7-H3, PNAS July 29, 2008, 105 (30) 10277-10278). B7-H3을 차단하는 단클론항체를 이용한 치료는 암 치료의 주요 면역치료 전략이다.
억제성 면역 체크포인트 차단(CTLA-4, PD-1 및 PD-L1)의 임상적 성공에 기초하여, CD276에 대한 mAb는 개발할 가치가 있는 유망한 치료 전략인 것으로 보인다. 고형 종양에 대한 선택적 발현으로 인해 여러 그룹에서 에노블리투주맙(MGA271), 옴부르타맙, MGD009, MGC018, DS-7300a 및 CAR T 세포와 같은 항-CD276 항체를 생성하였고("B7-H3: an attractive target for antibody-based immunotherapy". Clinical Cancer Research: clincanres.2584.2020), 시험관 내 및 생체 내에서 종양 성장 억제를 관찰하였다. CD276은 또한 혈액 종양 세포에서 발현되는 것으로 보고되어 있으며(Wei Zhang et al., B7 Family Members in Lymphoma: Promising Novel Targets for Tumor Immunotherapy? Front. Oncol., 31 March 2021참조), 이는 CD276이 또한 혈액암 치료를 위한 잠재적인 표적일 수 있음을 나타낸다.
CD276을 표적화하는 치료법의 개발에도 불구하고, 신규 항-CD276 항체에 대한 상당한 요구가 존재한다.
발명의 간략한 요약
본 개시 내용 전반에 걸쳐, 관사 "a", "an" 및 "the"는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, "항체"는 하나의 항체 또는 하나 초과의 항체를 의미한다.
본 개시 내용은 신규 항-CD276 항체 분자, 이의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 및 이의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 서열 번호 1-3, 9-11, 17-19, 25-27, 33-35, 41-43, 49-51, 57-59, 65-67, 73-75, 81-83, 89-91, 97-99, 105-107, 113-115, 121-123, 129-131, 137-139, 145-147, 153-155, 161-163, 169-171, 177-179, 185-187, 193-195, 201-203, 209-211, 217-219, 225-227, 233-235, 241-243, 249-251, 257-259, 265-267, 273-275, 281-283, 289-291, 297-299, 305-307, 313-315, 321-323, 329-331, 337-339 및 374-375로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 서열, 및/또는 서열 번호 4-6, 12-14, 20-22, 28-30, 36-38, 44-46, 52-54, 60-62, 68-70, 76-78, 84-86, 92-94, 100-102, 108-110, 116-118, 124-126, 132-134, 140-142, 148-150, 156-158, 164-166, 172-174, 180-181, 188-190, 196-198, 204-206, 212-214, 220-222, 228-230, 236-238, 244-246, 252-254, 260-262, 268-270, 276-278, 284-286, 292-294, 300-302, 308-310, 316-318, 324-326, 332-334, 340-342 및 376-377로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 포함한다:
a) 서열 번호 1-3으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 9-11로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 17-19로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 25-27로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 33-35로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 41-43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 49-51로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 57-59로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 65-67로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 73-75로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 81-83으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 89-91로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 97-99로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 105-107로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 113-115로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 121-123으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 129-131로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 137-139로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 145-147로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 153-155로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 161-163으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 169-171로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 177-179로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 185-187로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 193-195로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 201-203으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 209-211로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 217-219로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 225-227로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 233-235로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 241-243으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 249-251로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 257-259로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 265-267로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 273-275로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 281-283으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 289-291로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 297-299로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 305-307로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 313-315로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 321-323으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 329-331로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 337-339로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
rr) 서열 번호 9, 374 및 375로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함한다:
a) 서열 번호 4-6으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 12-14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 20-22로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 28-30으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 36-38로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 44-46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 52-54로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 60-62로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 68-70으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 76-78로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 84-86으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 92-94로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 100-102, 108-110으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 108-110으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 116-118로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 124-126으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 132-134로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 140-142로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 148-150으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 156-158로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 164-166으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 172-174로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 180-181로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 188-190으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 196-198로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 204-206으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 212-214로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 220-222로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 228-230으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 236-238로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 244-246으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 252-254로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 260-262로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 268-270으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 276-278로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 284-286으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 292-294로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 300-302로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 308-310으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 316-318로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 324-326으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 332-334로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 340-342로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
rr) 서열 번호 376, 13 및 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
ss) 서열 번호 377, 45 및 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 9, 서열 번호 10, 및 서열 번호 11로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 12, 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 17, 서열 번호 18, 및 서열 번호 19로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 20, 서열 번호 21 및 서열 번호 22로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 25, 서열 번호 26, 및 서열 번호 27로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 28, 서열 번호 29, 및 서열 번호 30으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 33, 서열 번호 34, 및 서열 번호 35로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 44, 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 49, 서열 번호 50, 및 서열 번호 51로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 52, 서열 번호 53, 및 서열 번호 54로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 57, 서열 번호 58, 및 서열 번호 59로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 60, 서열 번호 61, 및 서열 번호 62로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 65, 서열 번호 66, 및 서열 번호 67로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 68, 서열 번호 69, 및 서열 번호 70으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 73, 서열 번호 74, 및 서열 번호 75로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 76, 서열 번호 77, 및 서열 번호 78로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 81, 서열 번호 82, 및 서열 번호 83으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 84, 서열 번호 85, 및 서열 번호 86으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 92, 서열 번호 93, 및 서열 번호 94로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 97, 서열 번호 98, 및 서열 번호 99로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 100, 서열 번호 101, 및 서열 번호 102로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 105, 서열 번호 106, 및 서열 번호 107로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 108, 서열 번호 109 및 서열 번호 110으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 113, 서열 번호 114, 및 서열 번호 115로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 116, 서열 번호 117, 및 서열 번호 118로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 121, 서열 번호 122, 및 서열 번호 123으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 124, 서열 번호 125, 및 서열 번호 126으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 129, 서열 번호 130, 및 서열 번호 131로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 132, 서열 번호 133, 및 서열 번호 134로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 137, 서열 번호 138, 및 서열 번호 139로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 140, 서열 번호 141, 및 서열 번호 142로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 145, 서열 번호 146, 및 서열 번호 147로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 148, 서열 번호 149, 및 서열 번호 150으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 153, 서열 번호 154, 및 서열 번호 155로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 156, 서열 번호 157, 및 서열 번호 158로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 161, 서열 번호 162, 및 서열 번호 163으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 164, 서열 번호 165, 및 서열 번호 166으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 169, 서열 번호 170, 및 서열 번호 171로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 172, 서열 번호 173, 및 서열 번호 174로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 177, 서열 번호 178, 및 서열 번호 179로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 180, 서열 번호 181, 및 서열 번호 182로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 185, 서열 번호 186, 및 서열 번호 187로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 188, 서열 번호 189, 및 서열 번호 190으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 193, 서열 번호 194, 및 서열 번호 195로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 196, 서열 번호 197 및 서열 번호 198로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 201, 서열 번호 202, 및 서열 번호 203으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 204, 서열 번호 205, 및 서열 번호 206으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 209, 서열 번호 210, 및 서열 번호 211로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 212, 서열 번호 213, 및 서열 번호 214로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 217, 서열 번호 218, 및 서열 번호 219로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 220, 서열 번호 221, 및 서열 번호 222로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 225, 서열 번호 226, 및 서열 번호 227로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 228, 서열 번호 229, 및 서열 번호 230으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 233, 서열 번호 234, 및 서열 번호 235로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 236, 서열 번호 237, 및 서열 번호 238로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 241, 서열 번호 242, 및 서열 번호 243으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 244, 서열 번호 245, 및 서열 번호 246으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 249, 서열 번호 250, 및 서열 번호 251로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 252, 서열 번호 253, 및 서열 번호 254로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 257, 서열 번호 258, 및 서열 번호 259로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 260, 서열 번호 261, 및 서열 번호 262로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 265, 서열 번호 266, 및 서열 번호 267로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 268, 서열 번호 269, 및 서열 번호 270으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 273, 서열 번호 274, 및 서열 번호 275로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 276, 서열 번호 277, 및 서열 번호 278로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 281, 서열 번호 282, 및 서열 번호 283으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 284, 서열 번호 285 및 서열 번호 286으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 289, 서열 번호 290, 및 서열 번호 291로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 292, 서열 번호 293, 및 서열 번호 294로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 297, 서열 번호 298, 및 서열 번호 299로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 300, 서열 번호 301, 및 서열 번호 302로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 305, 서열 번호 306, 및 서열 번호 307로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 308, 서열 번호 309, 및 서열 번호 310으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 313, 서열 번호 314, 및 서열 번호 315로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 316, 서열 번호 317, 및 서열 번호 318로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 321, 서열 번호 322, 및 서열 번호 323으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 324, 서열 번호 325, 및 서열 번호 326으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 329, 서열 번호 330, 및 서열 번호 331로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 332, 서열 번호 333, 및 서열 번호 334로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 337, 서열 번호 338, 및 서열 번호 339로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 340, 서열 번호 341, 및 서열 번호 342로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역; 또는
rr) 서열 번호 9, 서열 번호 374, 및 서열 번호 375로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 376, 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역; 또는
ss) 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 377, 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 서열 번호 63, 서열 번호 71, 서열 번호 79, 서열 번호 87, 서열 번호 95, 서열 번호 103, 서열 번호 111, 서열 번호 119, 서열 번호 127, 서열 번호 135, 서열 번호 143, 서열 번호 151, 서열 번호 159, 서열 번호 167, 서열 번호 175, 서열 번호 183, 서열 번호 191, 서열 번호 199, 서열 번호 207, 서열 번호 215, 서열 번호 223, 서열 번호 231, 서열 번호 239, 서열 번호 247, 서열 번호 255, 서열 번호 263, 서열 번호 271, 서열 번호 279, 서열 번호 287, 서열 번호 295, 서열 번호 303, 서열 번호 311, 서열 번호 319, 서열 번호 327, 서열 번호 335, 서열 번호 343, 서열 번호 347, 및 서열 번호 349 및 이의 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성의 상동체 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 8, 서열 번호 16, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 서열 번호 64, 서열 번호 72, 서열 번호 80, 서열 번호 88, 서열 번호 96, 서열 번호 104, 서열 번호 112, 서열 번호 120, 서열 번호 128, 서열 번호 136, 서열 번호 144, 서열 번호 152, 서열 번호 160, 서열 번호 168, 서열 번호 1756, 서열 번호 184, 서열 번호 192, 서열 번호 200, 서열 번호 208, 서열 번호 216, 서열 번호 224, 서열 번호 232, 서열 번호 240, 서열 번호 248, 서열 번호 256, 서열 번호 264, 서열 번호 272, 서열 번호 280, 서열 번호 288, 서열 번호 296, 서열 번호 304, 서열 번호 312, 서열 번호 320, 서열 번호 328, 서열 번호 336, 서열 번호 344, 서열 번호 348, 및 서열 번호 350 및 이의 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성의 상동체 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a) 서열 번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 15를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 23을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 31을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 55를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 63을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64를 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 71을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72를 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 79를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 80을 포함하는 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 87을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 88을 포함하는 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 95를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 103을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 104를 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 111을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 112를 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 119를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 127을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 128을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 135를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 136을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 143을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 144를 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 151을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 152를 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 159를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 160을 포함하는 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 167을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168을 포함하는 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 175를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176을 포함하는 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 183을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184를 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 191을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 192를 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 199를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 200을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 207을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 215를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 216을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 223을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 224를 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 231을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 232를 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 239를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 240을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 247을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 248을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 255를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 256을 포함하는 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 263을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 264를 포함하는 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 271을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 272를 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 279를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 280을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 287을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 288을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 295를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 296을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 303을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 304를 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 311을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 312를 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 319를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 320을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 327을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 328을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 335를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 336을 포함하는 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 343을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 344를 포함하는 경쇄 가변 영역;
rr) 서열 번호 347을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 348을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
ss) 서열 번호 349를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 350을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 378( EVQLVESGGGLXQPGXSLRLSCXTSGFTLSDYYMSWVRQXPGKGLEWVXFMRNKANXYTTEYSASVRGRFTISRDTSKSXIYLQMNSLXXEDTAVYYCVRDRXGRPFAYWGQGTLVTVSS)을 포함하는 중쇄 가변 영역(여기서 서열 번호 378의 위치 i(i=12, 16, 23, 40, 49, 57, 80, 89, 90 및 103)의 X는 XHi로 지칭되며, 여기서 XH12는 V 또는 I이고, XH16은 G 또는 R이고, XH23은 A 또는 T이고, XH40은 A 또는 P이고, XH49는 G 또는 S이고, XH57은 A 또는 G이고, XH80은 I 또는 T이고, XH89는 R 또는 K이고, XH90은 A 또는 T이고, XH103은 D 또는 E임); 및 서열 번호 379(DIXMTQSPXSLXXXXGXXXXIXCKSSQSLLNXINQKNFLTWYXQKPGXXPXLLIYWASTRESGVPXRFSGSGSGTDFTLXISXXXXEDLXXYYCQNDYTYPLTFGQGTKLEIK)를 포함하는 경쇄 가변 영역(여기서 서열 번호 379의 위치 i(i=3, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 32, 43, 48, 49, 51, 66, 80, 83, 84, 85, 86, 90 및 91)의 X는 XLi로 지칭되며, 여기서 XL3은 V 또는 Q이고, XL9는 D, L 또는 S이고, XL12는 A, S 또는 P이고, XL13은 A 또는 V이고, XL14는 S 또는 T이고, XL15는 L, V 또는 P이고, XL17은 D 또는 E이고, XL18은 R 또는 P이고, XL19는 A 또는 V이고, XL20은 S 또는 T이고, XL22는 N, T 또는 S이고, XL32는 A 또는 S이고, XL43은 Q 또는 L이고, XL48은 Q 또는 K이고, XL49는 A, P 또는 S이고, XL51은 K 또는 Q이고, XL66은 S 또는 D이고, XL80은 K 또는 T이고, XL83은 R 또는 S이고, XL84는 L 또는 V이고, XL85는 Q 또는 E이고, XL86은 A 또는 P이고, XL90은 A 또는 G이고, XL91은 T 또는 V임)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 380(QVQLQESGPGLVKPSXTLSLTCXVXGYSITSDYAWNWIRQXPGKGLEWIGYISHSGSTSYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSLGRRWYFDVWGQGTTVTVSS)을 포함하는 중쇄 가변 영역(여기서 서열 번호 380의 위치 i(i= 16, 23, 25 및 41)의 X는 XHi로 지칭되며, 여기서 XH16은 E 또는 Q이고, XH23은 A 또는 T이고, XH25는 S 또는 Y이고, XH41은 H 또는 P임); 및 서열 번호 381(DIXMTQSPXSLXXXXGXXXXIXCKSSQSLLXSSTQKNYLAWYXQKPGXXPXLLIYFASTRDSGVPXRFSGSGSGTDFTLXISXXXXEDLXXYFCQQHYIIPFTFGQGTKLEIK)을 포함하는 경쇄 가변 영역(여기서 서열 번호 381의 위치 i(i=3, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 31, 43, 48, 49, 51, 66, 80, 83, 84, 85, 86, 90 및 91)의 X는 XLi로 지칭되며, 여기서 XL3은 V 또는 Q이고, XL9는 D, L 또는 S이고, XL12는 A, S 또는 P이고, XL13은 A 또는 V이고, XL14는 S 또는 T이고, XL15는 L, V 또는 P이고, XL17은 D 또는 E이고, XL18은 R 또는 P이고, XL19는 A 또는 V이고, XL20은 S 또는 T이고, XL22는 N, T 또는 S이고, XL31은 N 또는 Q이고, XL43은 Q 또는 L이고, XL48은 Q 또는 K이고, XL49는 A, P 또는 S이고, XL51은 K 또는 Q이고, XL66은 S 또는 D이고, XL80은 K 또는 T이고, XL83은 R 또는 S이고, XL84는 L 또는 V이고, XL85는 Q 또는 E이고, XL86은 A 또는 P이고, XL90은 A 또는 G이고, XL91은 T 또는 V임)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(i) 각각 서열 번호 9, 서열 번호 10 또는 374(MRNKANAYTT), 및 서열 번호 11 또는 375(VRDREGRPFAY)로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열 번호 12 또는 376(QSLLNAINQKNF), 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역; 또는
(ii) 각각 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열 번호 44 또는 377(QSLLQSSTQKNY), 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 351, 353, 355, 357, 358, 360, 362, 364, 365, 367 및 370으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 352, 354, 356, 359, 361, 363, 366, 368, 369, 371, 372 및 373으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
a) 서열 번호 351을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 352를 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 353을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 354를 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 355를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 352를 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 355를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 356을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 357을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 352를 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 357을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 354를 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 358을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 359를 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 360을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 361을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 362를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 359를 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 362를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 363을 포함하는 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 364를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 359를 포함하는 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 364를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 361을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 365를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 366을 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 368을 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 369를 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 366을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 370을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 369를 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 370을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 366을 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 365를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 371을 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 372를 포함하는 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 373을 포함하는 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 367을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 371을 포함하는 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 370을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 373을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
x) 서열 번호 370을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 371을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함하지만 인간 CD276에 대한 특이적 결합 친화도를 유지한다.
일부 실시 양태에서, 치환이 하나 이상의 CDR 서열에 있고/있거나, VH 또는 VL 서열 중 하나 이상에는 있지만 CDR 서열 중 어느 것에도 존재하지 않는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역글로불린 불변 영역, 경우에 따라 인간 Ig의 불변 영역, 또는 경우에 따라 인간 IgG의 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 실시 양태에서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라이거나 인간화된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 이황화 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 단쇄 항체 분자(scFv), 카멜화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체이다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체에 연결된다. 일부 실시 양태에서, 접합체는 직접적으로 또는 링커를 통해 공유적으로 부착된다. 일부 실시 양태에서, 접합체는 청소율 변경제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린 결합제, 또는 기타 항암제를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 CD276에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, CD276은 인간으로부터 유래된다. 일부 실시 양태에서, CD276은 재조합 CD276 또는 세포 표면에 발현된 CD276이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 하나 이상의 면역억제 분자에 대한 길항제이다.
일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이다.
일부 실시 양태에서, PD-L1 길항제는 PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키는 방법으로서, 본원에 제공된 벡터가 발현되는 조건하에서 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276 활성의 조절로부터 이익을 얻을 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 질환 또는 병태는 CD276 관련 질환 또는 병태이다.
일부 실시 양태에서, 질환 또는 병태는 암, 적응성 면역 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 감염성 질환이다.
일부 실시 양태에서, 암은 부신 종양, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상 세포 종양, 방광암, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 유방암, 경동맥소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 대장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유원증, 뼈의 섬유 이형성증, 담낭 또는 담관암, 위암, 임신성 영양막 질환, 생식세포 종양, 두경부암, 간세포 암종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 림프종, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발 내분비샘 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 갑상선 유두 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 신장 전이암, 횡문양 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위장암, 윤활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이암, 및 자궁암이며, 경우에 따라 여기서 암은 화학내성이다.
일부 실시 양태에서, 질환 또는 병태는 B 세포 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 리히터 증후군, 버킷 림프종 또는 여포성 림프종으로부터 선택된 혈액암이다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료 유효량의 하나 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 치료제는 화학요법제, 방사선 치료제, 호르몬 치료제, 독소 또는 면역요법제이다.
일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이다.
일부 실시 양태에서, PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 실시 양태에서, 투여는 경구, 비강, 정맥 내, 피하, 설하 또는 근육 내 투여를 통해 이루어진다.
일부 실시 양태에서, 상기 방법은 화학요법, 면역요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 암 요법의 실시를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276 발현 세포에서 CD276 활성을 조절하는 방법으로서, CD276 발현 세포를 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 노출시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 검출하는 방법으로서, 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하는 방법으로서, a) 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b) 대상체로부터 얻은 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; c) 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계; 및 d) CD276의 존재 또는 양을 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태의 존재 또는 상태와 연관시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시 양태에서, 약제는 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 화학요법제, 방사선 치료제, 호르몬 치료제, 독소 또는 면역요법제이다.
일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시 양태에서, PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에 있어 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276, 경우에 따라 재조합 CD276, 세포 표면에 발현된 CD276, 또는 CD276 발현 세포를 검출하는 데 유용한, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 항원 결합 도메인, 막 횡단 도메인, 공자극 신호전달 영역, 및 TCR 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하며, 여기서 항원 결합 도메인은 CD276에 특이적으로 결합하고 본원에 제공된 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항원 결합 단편은 Fab 또는 scFv이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 CAR은 이중특이적이다.
일부 실시 양태에서, CAR은 CD276 외의 제2 항원, 또는 CD276 상의 제2 에피토프에 추가로 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제2 항원은 종양 항원이다.
일부 실시 양태에서, TCR 신호전달 도메인은 CD3ζ, FccRIγ, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR들의 세포 내 신호 영역 서열, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 막 횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막 횡단 영역을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 키메라 항원 수용체(CAR)를 코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 핵산 서열을 포함하는 세포를 제공한다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 세포는 면역 세포이고, 경우에 따라 면역 세포는 T 림프구, NK 세포, 단핵구, 대식세포 또는 NKT 림프구이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 포유동물에서 CD276 발현 세포 또는 조직에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 본원에 제공된 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276 관련 질환 또는 병태를 갖는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 제공된 세포를 포유동물에게 투여하여 포유동물을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 세포는 자가 T 세포이다.
일부 실시 양태에서, CD276 관련 질환 또는 병태는 암이다.
일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간 대상체이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 포유동물에서 CD276 발현 세포 또는 조직에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 자극하기 위한 약제의 제조에서 있어 본원에 제공된 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 CD276 관련 질환 또는 병태를 갖는 포유동물을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 제공된 세포의 용도를 제공한다.
도면은 제한을 위한 것이 아니라 단지 설명을 위한 것이다.
[도 1]은 FAC 분석에 의해 측정된 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 결합 친화도를 보여준다.
[도 2A-2E]는 FACS 분석에 의해 측정된 B7H3을 발현하는 여러 암 세포주에 대한 6-D8-E7-A11의 결합을 보여준다.
[도 3A-3C]는 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 ADCC 효과를 보여준다.
[도 4A 및 4B]는 CHO-S-hCD276 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 CDC 효과를 보여준다.
[도 5A-5E]는 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 간접적인 ADC 세포독성 효과를 보여준다.
[도 6]은 MC-38-hCD276(B7H3) 종양 세포가 접종된 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는 데 있어 본원에 제공된 항-CD276 항체의 생체 내 효능을 보여준다.
[도 7]은 balb/c 누드 마우스의 피하 calu-6 모델에서 종양 성장에 대한 효과를 보여준다(평균± sem).
[도 8]은 MLR 분석에서 T 세포 활성화에 의한 IL2 방출을 보여준다.
[도 9]는 MLR 분석에서 T 세포 활성화에 의한 IFNγ 방출을 보여준다.
[도 10]은 30-C7-C11-D4로부터 유래된 인간화 항체의 SKOV3에 대한 결합 친화도를 보여준다.
[도 11]은 10-G6-C4-B2로부터 유래된 인간화 항체의 SKOV3에 대한 결합 친화도를 보여준다.
[도 12]는 Balb/c 누드 마우스의 피하 Calu-6 모델에서 종양 성장에 대한 효과를 보여준다(평균 ± SEM).
[도 1]은 FAC 분석에 의해 측정된 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 결합 친화도를 보여준다.
[도 2A-2E]는 FACS 분석에 의해 측정된 B7H3을 발현하는 여러 암 세포주에 대한 6-D8-E7-A11의 결합을 보여준다.
[도 3A-3C]는 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 ADCC 효과를 보여준다.
[도 4A 및 4B]는 CHO-S-hCD276 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 CDC 효과를 보여준다.
[도 5A-5E]는 SKOV3 세포에 대한 본원에 제공된 항-CD276 항체의 간접적인 ADC 세포독성 효과를 보여준다.
[도 6]은 MC-38-hCD276(B7H3) 종양 세포가 접종된 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는 데 있어 본원에 제공된 항-CD276 항체의 생체 내 효능을 보여준다.
[도 7]은 balb/c 누드 마우스의 피하 calu-6 모델에서 종양 성장에 대한 효과를 보여준다(평균± sem).
[도 8]은 MLR 분석에서 T 세포 활성화에 의한 IL2 방출을 보여준다.
[도 9]는 MLR 분석에서 T 세포 활성화에 의한 IFNγ 방출을 보여준다.
[도 10]은 30-C7-C11-D4로부터 유래된 인간화 항체의 SKOV3에 대한 결합 친화도를 보여준다.
[도 11]은 10-G6-C4-B2로부터 유래된 인간화 항체의 SKOV3에 대한 결합 친화도를 보여준다.
[도 12]는 Balb/c 누드 마우스의 피하 Calu-6 모델에서 종양 성장에 대한 효과를 보여준다(평균 ± SEM).
본 개시 내용의 다음 설명은 단지 본 개시 내용의 다양한 실시 양태를 예시하기 위한 것이다. 따라서, 논의된 구체적인 변형은 본 개시 내용의 범위에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 개시 내용의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 균등물, 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명하며, 이러한 균등한 실시 양태도 본원에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 간행물, 특허 및 특허 출원을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "항체"는 특정 항원에 결합하는 임의의 면역글로불린, 단클론 항체, 다클론 항체, 다가 항체, 2가 항체,또는 1가 항체를 포함한다. 본래의 온전한 항체는 2개의 중쇄(H)와 2개의 경쇄(L)를 포함한다. 포유류 중쇄는 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 분류되며, 각 중쇄는 가변 영역(VH)과 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 불변 영역(각각 CH1, CH2, CH3)으로 이루어진다. 포유동물의 경쇄는 κ 또는 λ로 분류되는 한편, 각 경쇄는 가변 영역(VL)과 불변 영역으로 이루어진다. 항체는 "Y" 모양을 가지며, Y의 줄기는 이황화 결합을 통해 서로 결합된 2개의 중쇄의 두 번째 및 세 번째 불변 영역으로 이루어진다. Y의 각 아암은 단일 경쇄의 가변 영역과 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역과 첫 번째 불변 영역을 포함한다. 경쇄와 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다. 두 사슬의 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 3개의 매우 가변적인 루프를 포함한다(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 CDR). 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 도메인에 대한 CDR 경계는 Kabat, IMGT, AbM, Chothia, 또는 Al-Lazikani(Al-Lazikani, B., Chothia, C., Lesk, A. M., J. Mol. Biol., 273(4), 927 (1997); Chothia, C. et al., J Mol Biol. Dec 5;186(3):651-63 (1985); Chothia, C. and Lesk, A.M., J.Mol.Biol., 196,901 (1987); N. R. Whitelegg et al, Protein Engineering, v13(12), 819-824 (2000); Chothia, C. et al., Nature. Dec 21-28;342(6252):877-83 (1989) ; Kabat E.A. et al., National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Marie-Paule Lefranc et al, Developmental and Comparative Immunology, 27: 55-77 (2003); Marie-Paule Lefranc et al, Immunome Research, 1(3), (2005); Marie-Paule Lefranc, Molecular Biology of B cells (2판), 26장, 481-514, (2015))의 관례에 의해 정의되거나 식별될 수 있다. 3개의 CDR은 프레임워크 영역(FR)으로 알려진 측면 스트레치 사이에 삽입되어 있으며, 이는 CDR보다 더 잘 보존되어 초가변 루프를 지원하는 스캐폴드를 형성한다. 중쇄와 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 관여하지 않지만 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 기준으로 분류된다. 항체의 5가지 주요 클래스 또는 아이소형은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이며 이들은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤 중쇄의 존재를 특징으로 한다. 몇몇 주요 항체 클래스는 IgG1(감마1 중쇄), IgG2(감마2 중쇄), IgG3(감마3 중쇄), IgG4(감마4 중쇄), IgA1(알파1 중쇄) 또는 IgA2(알파2 중쇄)와 같은 하위클래스로 분류된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "항체 분자"는 적어도 하나의 항체 단편(예컨대 CDR 및/또는 가변 영역 서열)을 포함하는 항원 결합 단백질 또는 폴리펩티드를 의미한다. 항체 분자에는 예를 들어 단클론 항체, 항체 단편 또는 도메인, 항체 단편 또는 도메인을 포함하는 융합 단백질, 항체 단편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드 복합체 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "항원 결합 도메인"(예를 들어 CD276-결합 도메인)은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 항체 단편, 또는 항원에 결합하지만 온전한 천연 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원 결합 도메인의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 단쇄 항체 분자(scFv), 카멜화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체 및 2가 도메인 항체가 제한 없이 포함된다. 항원 결합 도메인은 모 항체가 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 항원 결합 도메인은 하나 이상의 상이한 인간 항체로부터의 프레임워크 영역에 이식된 특정 인간 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 항원 결합 도메인의 더 자세한 형식에 대해서는 문헌[Spiess et al, 2015, and Brinkman et al., mAbs, 9(2), pp.182-212 (2017)]에 설명되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
항체와 관련하여 "Fab"은 이황화 결합에 의해 단일 중쇄의 가변 영역과 첫 번째 불변 영역에 결합된 단일 경쇄(가변 영역 및 불변 영역 모두)로 이루어진 항체의 해당 부분을 의미한다.
"Fab'"은 힌지 영역의 일부를 포함하는 Fab 단편을 의미한다.
"F(ab')2"는 Fab'의 이량체를 의미한다.
항체와 관련하여 "Fd(fragment difficult)"는 경쇄와 결합되어 Fab를 형성할 수 있는 중쇄 단편의 아미노 말단 절반을 의미한다. 예를 들어, Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인으로 이루어질 수 있다.
항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 보유하는 항체의 가장 작은 단편을 의미한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 영역에 결합된 단일 경쇄의 가변 영역으로 이루어진다. 두 도메인 사이의 회합이 도입된 이황화 결합에 의해 강화되는 dsFv를 포함하여 다수의 Fv 설계가 제공되었고, scFv는 2개의 도메인을 단일 폴리펩티드로서 함께 결합시키는 펩티드 링커를 사용하여 형성될 수 있다. 상응하는 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄의 가변 및 불변 도메인과 연관된 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 사슬의 가변 도메인을 함유하는 Fv 구축물도 생산되었다.
"단쇄 Fv 항체" 또는 "scFv"는 직접적으로 또는 펩티드 링커 서열을 통해 서로 연결된 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역으로 이루어진 조작된 항체를 의미한다(Huston JS et al. Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)).
"dsFv"는 단일 경쇄의 가변 영역과 단일 중쇄의 가변 영역 사이의 연결이 이황화 결합인 이황화 안정화된 Fv 단편을 의미한다. 일부 실시 양태에서, "(dsFv)2" 또는 "(dsFv-dsFv')"는 3개의 펩티드 사슬을 포함한다: 2개의 VH 모이어티가 펩티드 링커(예를 들어, 긴 가요성 링커)에 의해 연결되고 이황화 가교에 의해 2개의 VL 모이어티에 각각 결합된다. 일부 실시 양태에서, dsFv-dsFv'는 각각의 이황화 쌍을 이루는 중쇄 및 경쇄는 서로 다른 항원 특이성을 갖는 이중특이적이다.
항체와 관련하여 "Fc"는 이황화 결합을 통해 두 번째 중쇄의 두 번째 및 세 번째 불변 영역에 결합된 첫 번째 중쇄의 두 번째 및 세 번째 불변 영역으로 이루어진 항체의 해당 부분을 의미한다. 항체의 Fc 부분은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 다양한 이펙터 기능을 담당하지만 항원 결합에는 기능을 하지 않는다.
"카멜화 단일 도메인 항체", "중쇄 항체" 또는 "HCAb"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄는 함유하지 않는 항체를 지칭한다(Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10;231(1-2):25-38 (1999); Muyldermans S., J Biotechnol. Jun;74(4):277-302 (2001); WO94/04678; WO94/25591; 미국 특허 제6,005,079호). 중쇄 항체는 원래 낙타과(낙타, 단봉낙타, 라마)에서 유래되었다. 경쇄가 결여되어 있음에도 불구하고, 카멜화 항체는 확실한 항원 결합 레퍼토리를 갖는다(Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3;363(6428):446-8 (1993); Nguyen VK. et al. "Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation," Immunogenetics. Apr;54(1):39-47 (2002); Nguyen VK. et al. Immunology. May;109(1):93-101 (2003)). 중쇄 항체의 가변 도메인(VHH 도메인)은 적응성 면역 반응에 의해 생성된 가장 작은 알려진 항원 결합 단위를 나타낸다(Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov;21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007)).
"나노바디"는 중쇄 항체의 VHH 도메인과 2개의 불변 도메인, CH2 및 CH3으로 이루어진 항체 단편을 의미한다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 항체 단편을 의미한다. 특정 경우에, 2개 이상의 VH 도메인은 펩티드 링커와 공유적으로 연결되어 2가 또는 다가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 도메인은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "키메라"는 한 종으로부터 유래된 중쇄 및/또는 경쇄의 일부, 및 상이한 종으로부터 유래된 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분을 갖는 항체 또는 항원 결합 도메인을 의미한다. 예시적인 예로, 키메라 항체는 인간으로부터 유래된 불변 영역 및 비인간 동물, 예컨대 마우스로부터 유래된 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 비인간 동물은 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 기니피그 또는 햄스터이다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "인간화된"은 항체 또는 항원 결합 도메인이 비인간 동물로부터 유래된 CDR, 인간으로부터 유래된 FR 영역, 및 적용 가능한 경우 인간으로부터 유래된 불변 영역을 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "작동 가능하게 연결한다" 또는 "작동 가능하게 연결된"은 스페이서, 링커 또는 개재 서열이 있거나 없이, 2개 이상의 관심의 생물학적 서열이 의도된 방식으로 기능을 하도록 허용하는 관계에 있는 방식으로 병치된 것을 의미한다. 폴리펩티드와 관련하여 사용되는 경우, 이는 연결된 생성물이 의도된 생물학적 기능을 갖도록 허용하는 방식으로 폴리펩티드 서열이 연결된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 항체 가변 영역은 항원 결합 활성을 갖는 안정한 생성물을 제공하기 위해 불변 영역에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 또 다른 예를 들어, 항원 결합 도메인은 사이에 개재 서열을 갖는 또 다른 항원 결합 도메인에 작동 가능하게 연결될 수 있고, 이러한 개재 서열은 스페이서일 수 있거나 훨씬 더 긴 서열, 예컨대 항체의 불변 영역을 포함할 수 있다. 이 용어는 폴리뉴클레오티드와 관련하여 사용될 수도 있다. 예를 들어, 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 조절 서열(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 사일런서 서열 등)에 작동 가능하게 연결되는 경우, 이는 폴리뉴클레오티드 서열이 폴리뉴클레오티드로부터 폴리펩티드의 조절된 발현을 허용하는 방식으로 연결된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
아미노산 서열(예를 들어, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질)과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "융합" 또는 "융합된"은 예를 들어 화학적 결합 또는 재조합 수단에 의해 2개 이상의 아미노산 서열을 자연적으로 존재하지 않는 단일 아미노산 서열로의 조합을 의미한다. 융합 아미노산 서열은 2개의 코딩 폴리뉴클레오티드 서열의 유전적 재조합에 의해 생산될 수 있으며, 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 구축물을 숙주 세포에 도입하는 방법에 의해 발현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "항원"은 세포 배양 또는 동물에서 항체의 생성 또는 T 세포 반응을 자극할 수 있는 화합물, 조성물, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 물질을 의미하며, 세포 배양물(하이브리도마 등)에 첨가되거나 동물에 주입 또는 흡수되는 조성물(예컨대 암 특이적 단백질을 포함하는 것)을 포함한다. 항원은 이종 항원에 의해 유도된 것을 포함하여 특정 체액성 또는 세포성 면역 산물(예컨대 항체)과 반응한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "CD276 단백질" 또는 "B7-H3 단백질"은 임의의 형태의 CD276, 예를 들어 1) 천연 미가공 CD276 분자, "전장" CD276 사슬 또는 CD276의 자연 발생 변이체(예를 들어 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함); 2) 세포 내 가공으로 인해 발생하는 모든 형태의 CD276; 또는 3) 재조합 방법을 통해 생성된 CD276 서브유닛의 전체 길이, 단편(예를 들어, 절단된 형태, 세포 외/막 횡단 도메인) 또는 변형된 형태(예를 들어, 돌연변이 형태, 글리코실화/PEG화, His 태그/면역형광 융합 형태)를 포함하도록 의도된다.
용어 "항-CD276 항체", "항-CD276 결합 도메인" 또는 "CD276 결합 도메인"은 CD276(예를 들어 인간, 원숭이 또는 마우스 CD276)에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 항원 결합 도메인을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하다"는 예를 들어 항체와 항원 사이와 같은 두 분자 사이의 비-무작위 결합 반응을 의미한다.
세포 표면에 발현된 재조합 CD276 또는 CD276에 대한 항체의 결합은 또한 "최대 유효 농도의 절반"(EC50) 값으로 표시될 수 있으며, 이는 최대 효과(예를 들어, 결합 또는 억제 등)의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 지칭한다. EC50 값은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 ELISA와같은 샌드위치 분석, 웨스턴 블롯, 유동 세포측정 분석, 및 기타 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 세포측정 분석에 의해 0.05 nM 이하, 0.06 nM 이하, 0.07 nM 이하, 0.07 nM 이하, 0.08 nM 이하, 0.09 nM 이하, 0.1 nM 이하, 0.2 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.9 nM 이하, 1 nM 이하, 1.5 nM 이하, 2 nM 이하, 2.5 nM 이하, 3.5 nM 이하, 3 nM 이하, 4 nM 이하, 4.5 nM 이하, 5 nM 이하, 6 nM 이하, 7 nM 이하, 8 nM 이하, 9 nM 이하, 또는 10 nM 이하의 EC50(즉, 50% 결합 농도)로 재조합 인간 CD276에 특이적으로 결합한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "결합을 차단"하거나 "동일한 에피토프에 대해 경쟁하는" 능력은 2개의 분자(예를 들어 인간 CD276과 이의 결합 리간드, 예를 들어 TLT-2) 사이의 결합 상호작용을 감지할 수 있는 정도까지 억제하는 능력을 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 2개의 분자 사이의 결합을 차단하는 항체 또는 항원 결합 도메인은 2개의 분자 사이의 결합 상호작용을 적어도 85%, 또는 적어도 90% 억제한다. 특정 실시 양태에서, 이러한 억제는 85% 초과, 또는 90% 초과일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원 상의 원자 또는 아미노산의 특정 그룹을 의미한다. 에피토프는 연속 아미노산(선형 또는 순차 에피토프라고도 함) 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 비연속 아미노산(배열 또는 입체구조적 에피토프라고도 함)으로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 일반적으로 단백질의 1차 아미노산 잔기를 따라 선형으로 배열되며, 인접한 아미노산의 작은 세그먼트는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자와 결합하는 항원으로부터 분해되거나 변성 용매에 노출되어 유지될 수는 있지만 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매로 처리하면 소실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 입체형태에 적어도 3개, 더 일반적으로는 적어도 5개, 약 7개, 또는 약 8-10개의 아미노산을 포함한다. 2개의 항체가 항원에 대해 경쟁적 결합을 나타내는 경우 항원 내에서 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 도메인이 항원에 대한 참조 항체의 결합을 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 차단한다면, 항체 또는 항원 결합 도메인은 참조 항체와 동일한/밀접하게 관련된 에피토프에 결합하는 것으로 간주될 수 있다.
아미노산 서열과 관련하여 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 물리화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 예를 들어, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기(예를 들어, Met, Ala, Val, Leu 및 Ile) 사이에서, 중성 친수성 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어 Cys, Ser, Thr, Asn 및 Gln) 사이에서, 산성 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어 Asp, Glu) 사이에서, 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어 His, Lys 및 Arg)에서, 또는 방향족 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, Trp, Tyr 및 Phe) 사이에서 보존적 치환이 이루어질 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 보존적 치환은 일반적으로 단백질 입체형태 구조에 상당한 변화를 일으키지 않으므로 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "상동체" 및 "상동성"은 상호교환 가능하며, 최적으로 정렬될 때 또 다른 서열과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열(또는 이의 상보성 가닥) 또는 아미노산 서열을 지칭한다.
아미노산 서열(또는 핵산 서열)과 관련하여 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 동일한 아미노산(또는 핵산)의 최대 개수를 달성하도록 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 갭을 도입한 후 참조 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기의 백분율로 정의된다. 아미노산 잔기의 보존적 치환은 동일한 잔기로 간주될 수도 있고 간주되지 않을 수도 있다. 퍼센트 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 도구 예컨대 BLASTN, BLASTp(미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI)의 웹사이트에서 이용 가능함, 또한 Altschul S.F. et al, J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Stephen F. et al, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997) 참조), ClustalW2(유럽 생명정보학 연구소(European Bioinformatics Institute)의 웹사이트에서 이용 가능함, 또한 Higgins D.G. et al, Methods in Enzymology, 266:383-402 (1996); Larkin M.A. et al, Bioinformatics (Oxford, England), 23(21): 2947-8 (2007) 참조), 및 ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 도구에 의해 제공되는 기본 매개변수를 사용할 수 있거나, 예를 들어 적합한 알고리즘을 선택함으로써 정렬에 적절하게 매개변수를 맞춤화할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "이펙터 기능"은 C1 복합체, Fc 수용체 및 이펙터 세포(예를 들어, 대식세포)와 같은 이펙터들에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 이펙터 기능에는 C1 복합체의 C1q 와 항체의 상호작용에 의해 유도되는 보체 의존성 세포독성(CDC); 이펙터 세포의 Fc 수용체에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 의해 유도되는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC); 및 항체의 Fc 영역이 식균작용에 결합함으로써 유도되는 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)이 포함된다. Fc-CH2 도메인의 보존된 이중 안테나 글리칸과 연관된 특정 글리칸 구조가 ADCC 및 ADCP를 매개하는 FcγR과의 상호작용, 및 CDC로 이어지는 초기 결합 이벤트인 C1q 결합과의 상호작용에 강하게 영향을 미칠 수 있다는 것이 잘 확립되었다(Reusch D, Tejada ML. Fc glycans of therapeutic antibodies as critical quality attributes. Glycobiology 2015; 25: 1325-34 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이 병태를 "치료하는" 또는 병태의 "치료"에는 병태의 예방 또는 완화, 병태의 발병 또는 발병 속도의 지연, 병태의 발병의 위험 감소, 병태와 관련된 증상 발병의 예방 또는 지연, 병태와 관련된 증상의 감소 또는 종료, 병태의 완전 또는 부분 퇴행의 생성, 병태의 치료 또는 이들의 일부 조합이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자"는 질환 또는 장애의 진단, 예후, 개선, 예방 및/또는 치료가 필요한 포유동물 또는 영장류를 비롯한 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 포유동물 대상체에는 인간, 원숭이, 가축, 농장 동물, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 돼지, 소, 곰 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "벡터"는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 작동 가능하게 삽입되어 해당 단백질의 발현을 가져올 수 있는 비히클을 의미한다. 벡터는 숙주 세포 내에서 운반하는 유전 요소의 발현을 가져오기 위해 숙주 세포를 형질전환, 형질도입 또는 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 벡터의 예에는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 및 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC), 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC)와 같은 인공 염색체, 람다 파지 또는 M13 파지와 같은 박테리오파지, 및 동물 바이러스가 포함된다. 벡터로서 사용되는 동물 바이러스의 범주에는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 단순 포진 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종바이러스, 및 파포바바이러스(예를 들어, SV40)가 포함된다. 벡터에는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선별 가능 요소 및 리포터 유전자를 포함하여 발현 조절을 위한 다양한 요소가 포함될 수 있다. 또한, 벡터에는 복제 기원이 포함될 수 있다. 벡터는 또한 바이러스 입자, 리포솜, 또는 단백질 코팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 내로의 진입을 돕는 물질을 포함할 수 있다. 벡터는 발현 벡터 또는 클로닝 벡터일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 어구 "숙주 세포"는 외인성 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터가 도입되는 세포를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "CD276 관련" 질환 또는 병태는 CD276의 발현 또는 활성의 증가 또는 감소에 의해 유발되거나, 악화되거나, 그렇지 않으면 이와 연관된 임의의 질환 또는 병태를 의미한다. 일부 실시 양태에서, CD276 관련 병태는 예를 들어 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 감염성 질환과 같은 면역 관련 장애이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "암"은 악성 세포 성장 또는 신생물, 비정상적인 증식, 침윤 또는 전이를 특징으로 하는 임의의 의학적 상태를 의미하며, 고형 종양 및 백혈병과 같은 비고형 암(혈액 악성 종양)을 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "고형 종양"은 신생물 및/또는 악성 세포의 고형 덩어리를 의미한다. 암 또는 종양의 예로는 부신 종양, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상 세포 종양, 방광암, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 유방암, 경동맥소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 대장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유원증, 뼈의 섬유 이형성증, 담낭 또는 담관암, 위암, 임신성 영양막 질환, 생식세포 종양, 두경부암, 간세포 암종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 림프종, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발 내분비샘 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 갑상선 유두 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 신장 전이암, 횡문양 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위장암, 윤활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이암, 및 자궁암이 포함된다.
특정 실시 양태에서, 혈액 악성종양에는 B 세포 림프종, 경우에 따라 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 리히터 증후군, 버킷 림프종 또는 여포성 림프종이 포함된다.
특정 실시 양태에서, 암은 위암, 유방암, 두경부암, 췌장암 및 결장암으로부터 선택된다. 특정 실시 양태에서, 암은 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 B 세포 림프종으로부터 선택된다.
특정 실시 양태에서, 암은 화학내성이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "화학내성 암"은 화학요법의 효과에 반응하지 않는 유형의 암을 의미한다. 예를 들어, 화학요법이나 다양한 화학요법의 조합에 반응하던 암이 갑자기 자라기 시작하면 화학요법 내성 암이라고 할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 지정된 담체, 비히클, 희석제, 부형제(들) 및/또는 염이 일반적으로 제제를 구성하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 양립할 수 있고 이의 수용자와 생리학적으로 양립할 수 있음을 나타낸다.
항-CD276 항체
본 개시 내용은 항-CD276 항체 9-E8-F9-C10, 10-G6-C4-B2, 18-F9-D8-G7, 9-G2-H6-E4, 20-F8-B5-G2, 30-C7-C11-D4, 23-F10-G4-F11, 6-H11-G5-D8, 27-E7-D8-C7, 30-E2-G7-G7, 5-D1-G6-D9, 3-C2-C3-E7, 11-G10-B4-B11, 16-C6-F7-F5, 22-E11-C3-F2, 24-C10-F9-G7, 25-C8-D7-C5, 4-D5-B9-B11, 10-B9-D10-A12, 15-G1-D1-E3, 8-B4-F5-E11, 6-F3-G2-G1, 9-B9-H11-G7, 9-G12-D6-A11, 13-A8-C4-G1, 15-C8-B5-G7, 28-G2-E6-B10, 3-G7-D8-D3, 14-E7-G9-D4, 20-C5-D7-D3, 8-C3-E3-F3, 2-A7-B10-A3, 26-D2-D6-B12, 11-C12-F4-F6, 16-G3-D10-C10, 27-F8-E10-E11, 7-E1-F8-F6, 25-D3-G4-C6, 13-E4-G9-A4, 20-A2-D10-G8, 3-F2-E7-F9, 6-D8-E7-A11, 및 21-B3-B1-H5의 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 CDR 서열을 포함하는 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 CD276에 특이적으로 결합할 수 있다. 경우에 따라, CD276은 인간, 원숭이 또는 마우스로부터 유래된다. 특정 실시 양태에서, CD276은 재조합 CD276 또는 세포 표면에 발현된 CD276이다.
본원에 제공된 모든 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 마우스 단클론 항체이다. 표 1은 IMGT 번호 체계에 따른 이들 43개의 항-CD276 항체의 CDR 서열을 보여준다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열도 아래에 제공된다.
[표 1]
9-E8-F9-C10, 10-G6-C4-B2, 18-F9-D8-G7, 9-G2-H6-E4, 20-F8-B5-G2, 30-C7-C11-D4, 23-F10-G4-F11, 6-H11-G5-D8, 27-E7-D8-C7, 30-E2-G7-G7, 5-D1-G6-D9, 3-C2-C3-E7, 11-G10-B4-B11, 16-C6-F7-F5, 22-E11-C3-F2, 24-C10-F9-G7, 25-C8-D7-C5, 4-D5-B9-B11, 10-B9-D10-A12, 15-G1-D1-E3, 8-B4-F5-E11, 6-F3-G2-G1, 9-B9-H11-G7, 9-G12-D6-A11, 13-A8-C4-G1, 15-C8-B5-G7, 28-G2-E6-B10, 3-G7-D8-D3, 14-E7-G9-D4, 20-C5-D7-D3, 8-C3-E3-F3, 2-A7-B10-A3, 26-D2-D6-B12, 11-C12-F4-F6, 16-G3-D10-C10, 27-F8-E10-E11, 7-E1-F8-F6, 25-D3-G4-C6, 13-E4-G9-A4, 20-A2-D10-G8, 3-F2-E7-F9, 6-D8-E7-A11, 및 21-B3-B1-H5 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열은 표 2에 제공된다.
[표 2]
CDR은 항원 결합을 담당하는 것으로 알려져 있지만, 6개의 CDR 모두가 필수불가결하거나 변경 불가능한 것은 아닌 것으로 밝혀졌다. 즉, 항-CD276 항체 9-E8-F9-C10, 10-G6-C4-B2, 18-F9-D8-G7, 9-G2-H6-E4, 20-F8-B5-G2, 30-C7-C11-D4, 23-F10-G4-F11, 6-H11-G5-D8, 27-E7-D8-C7, 30-E2-G7-G7, 5-D1-G6-D9, 3-C2-C3-E7, 11-G10-B4-B11, 16-C6-F7-F5, 22-E11-C3-F2, 24-C10-F9-G7, 25-C8-D7-C5, 4-D5-B9-B11, 10-B9-D10-A12, 15-G1-D1-E3, 8-B4-F5-E11, 6-F3-G2-G1, 9-B9-H11-G7, 9-G12-D6-A11, 13-A8-C4-G1, 15-C8-B5-G7, 28-G2-E6-B10, 3-G7-D8-D3, 14-E7-G9-D4, 20-C5-D7-D3, 8-C3-E3-F3, 2-A7-B10-A3, 26-D2-D6-B12, 11-C12-F4-F6, 16-G3-D10-C10, 27-F8-E10-E11, 7-E1-F8-F6, 25-D3-G4-C6, 13-E4-G9-A4, 20-A2-D10-G8, 3-F2-E7-F9, 6-D8-E7-A11, 및 21-B3-B1-H5 에서 하나 이상의 CDR을 대체하거나 변경 또는 변형하지만, CD276에 대한 특이적 결합 친화도를 실질적으로 유지하는 것이 가능하다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 항원 결합 단편은 항-CD276 항체 9-E8-F9-C10, 10-G6-C4-B2, 18-F9-D8-G7, 9-G2-H6-E4, 20-F8-B5-G2, 30-C7-C11-D4, 23-F10-G4-F11, 6-H11-G5-D8, 27-E7-D8-C7, 30-E2-G7-G7, 5-D1-G6-D9, 3-C2-C3-E7, 11-G10-B4-B11, 16-C6-F7-F5, 22-E11-C3-F2, 24-C10-F9-G7, 25-C8-D7-C5, 4-D5-B9-B11, 10-B9-D10-A12, 15-G1-D1-E3, 8-B4-F5-E11, 6-F3-G2-G1, 9-B9-H11-G7, 9-G12-D6-A11, 13-A8-C4-G1, 15-C8-B5-G7, 28-G2-E6-B10, 3-G7-D8-D3, 14-E7-G9-D4, 20-C5-D7-D3, 8-C3-E3-F3, 2-A7-B10-A3, 26-D2-D6-B12, 11-C12-F4-F6, 16-G3-D10-C10, 27-F8-E10-E11, 7-E1-F8-F6, 25-D3-G4-C6, 13-E4-G9-A4, 20-A2-D10-G8, 3-F2-E7-F9, 6-D8-E7-A11, 및 21-B3-B1-H5 중 하나의 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 항원 결합 단편은 서열 번호 3, 11, 19, 27, 35, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91, 99, 107, 115, 123, 131, 139, 147, 155, 163, 171, 179, 187, 195, 203, 211, 219, 227, 235, 243, 251, 259, 267, 275, 283, 291, 299, 307, 315, 323, 331, 및 339로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 중쇄 CDR3 영역은 항원 결합 부위의 중앙에 위치하므로 항원과 가장 많이 접촉하고 대부분의 자유 에너지를 항원에 대한 항체의 친화도에 제공하는 것으로 생각된다. 또한, 중쇄 CDR3은 다중 다양화 메커니즘에 의해 길이, 아미노산 조성 및 형태의 측면에서 항원 결합 부위의 가장 다양한 CDR인 것으로 여겨진다(Tonegawa S. Nature. 302:575-81). 중쇄 CDR3의 다양성은 대부분의 항체 특이성(Xu JL, Davis MM. Immunity. 13:37-45)뿐만 아니라 바람직한 항원 결합 친화도(Schier R, etc. J Mol Biol. 263:551-67)를 생성하기에 충분하다.
특정 실시 양태에서, 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편이 CD276에 특이적으로 결합할 수 있는 한, 본원에 제공된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편은 적합한 프레임워크 영역(FR) 서열을 포함한다. 표 1에 제공된 CDR 서열은 마우스 항체로부터 얻어지지만, 특히 재조합 기술과 같은 당업계에 공지된 적합한 방법을 사용하여 마우스, 인간, 래트, 토끼와 같은 임의의 적합한 종의 임의의 적합한 FR 서열에 이식될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편은 PTM 최적화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, PTM 최적화는 잠재적인 응집, 활성 손실 또는 기타 위험을 피하는 것을 목표로 하는 번역 후 변형을 의미한다. 예시적인 PTM 최적화 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편에는 각각 10-G6-C4-B2 및 30-C7-C11-D4로부터 유래된 mVH5-mVL4-10 및 mVH-mVL1-30이 포함된다. mVH5-mVL4-10 및 mVH-mVL1-30의 가변 영역 서열은 표 3에 표시되어 있으며, 여기서 모든 CDR 영역에는 밑줄 표시되어 있다.
[표 3]
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 인간에서 면역원성이 감소된다는 점에서 바람직하다. 비인간 CDR 서열이 인간 또는 실질적으로 인간 FR 서열에 이식되기 때문에 인간화 항체는 가변 영역에서 키메라이다. 항체 또는 항원 결합 단편의 인간화는 본질적으로 인간 면역글로불린 유전자의 상응하는 인간 CDR 유전자를 비인간(예를 들어, 뮤린) CDR 유전자로 대체함으로써 수행될 수 있다(예를 들어 Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536).
적합한 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이러한 목적을 달성하도록 선택될 수 있다. 예시적인 예에서, 비인간(예를 들어, 설치류) 항체 가변 도메인 서열이 공지된 인간 가변 도메인 서열의 데이터베이스에 대해 스크리닝되거나 BLAST되는 "최적 적합" 접근법이 사용될 수 있고, 비인간 질의 서열에 가장 가까운 인간 서열이 식별되어 비인간 CDR 서열을 이식하기 위한 인간 스캐폴드로 사용된다(예를 들어, Sims et al, (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mot. Biol. 196:901). 대안적으로, 모든 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크는 비-인간 CDR의 이식을 위해 사용될 수 있다(예를 들어, Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol.,151:2623). 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 비인간인 CDR 서열을 제외하고 실질적으로 모든 인간 서열로 구성된다. 일부 실시 양태에서, 가변 영역 FR 및 존재하는 경우 불변 영역은 전체적으로 또는 실질적으로 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 FR 서열 및 인간 불변 영역 서열은 상이한 인간 면역글로불린 유전자로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, FR 서열은 하나의 인간 항체로부터 유래되고 불변 영역은 또 다른 인간 항체로부터 유래된다.
하기 표 4는 hVH2-hVL1-10, hVH3-hVL3-10, hVH4-hVL1-10, hVH4-hVL2-10, hVH5-hVL1-10, hVH5-hVL3-10, 10-G6-C4-B2_hVH2-VL1_PTM, 10-G6-C4-B2_hVH3-VL3_PTM, 10-G6-C4-B2_hVH4-VL1_PTM, 10-G6-C4-B2_hVH4-VL2_PTM, 10-G6-C4-B2_hVH5-VL1_PTM, 10-G6-C4-B2_hVH5-VL3_PTM, hVH1-hVL5-30, hVH2-hVL1-30, hVH3-hVL2-30, hVH3-hVL5-30, hVH4-hVL2-30, hVH4-hVL5-30, 30-C7-C11-D4_hVH1-hVL5_PTM, 30-C7-C11-D4_hVH2-hVL1_PTM, 30-C7-C11-D4_hVH3-hVL2_PTM, 30-C7-C11-D4_hVH3-hVL5_PTM, 30-C7-C11-D4_hVH4-hVL2_PTM 및 30-C7-C11-D4_hVH4-hVL5_PTM(여기서 모든 CDR 영역은 밑줄 표시됨)로 지정된 10-G6-C4-B2 및 30-C7-C11-D4에 대한 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 보여준다.
[표 4]
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비인간인 CDR 서열을 제외하고 실질적으로 모든 인간 서열로 구성된다. 일부 실시 양태에서, 가변 영역 FR 및 존재하는 경우 불변 영역은 전체적으로 또는 실질적으로 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 FR 서열 및 인간 불변 영역 서열은 다양한 인간 면역글로불린 유전자로부터 유래될 수 있다. 예를 들어 FR 서열은 하나의 인간 항체로부터 유래되고 불변 영역은 또 다른 인간 항체로부터 유래될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 중쇄 HFR1-4 및/또는 경쇄 LFR1-4를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 인간으로부터 유래된 FR 영역은 그것이 유래되는 인간 면역글로불린과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 인간 FR의 하나 이상의 아미노산 잔기는 모 비인간 항체의 상응하는 잔기로 치환된다. 이는 특정 실시 양태에서 결합 특성을 최적화(예를 들어, 결합 친화도 증가)시키기 위해서 인간화 항체 또는 이의 단편을 비-인간 모 항체 구조에 매우 가깝게 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각의 인간 FR 서열에서 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환 또는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 모든 FR 서열에서 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아미노산 잔기의 이러한 변화는 중쇄 FR 영역에만, 경쇄 FR 영역에만, 또는 두 사슬 모두에 존재할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 인간 FR 서열의 하나 이상의 아미노산은 결합 친화도를 증가시키기 위해 무작위로 돌연변이된다. 특정 실시 양태에서, 인간 FR 서열의 하나 이상의 아미노산은 결합 친화도를 증가시키기 위해 모 비인간 항체의 상응하는 아미노산(들)으로 역돌연변이된다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 단편은 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 면역글로불린 불변 영역은 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지 및/또는 CH2-CH3 영역을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 중쇄 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 경쇄 불변 영역은 Cκ 또는 Cλ를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 면역글로불린(Ig), 경우에 따라 인간 Ig, 경우에 따라 인간 IgG의 불변 영역을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다.
인간 IgG 아이소형(성숙 감마 글로불린 클래스 G 항체의 서브클래스; IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)은 이펙터 기능을 동원하는 차등적 능력을 나타낸다. 예를 들어, ADCC는 IgG1 및 IgG3에 의해 촉진되고, ADCP는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4에 의해 촉진되고, CDC는 IgG1 및 IgG3에 의해 촉진된다. 이러한 이펙터 기능의 아이소형 특이적 참여는 별개의 면역 세포의 Fc 수용체에 대한 선택성과 C1q에 결합하여 막 공격 복합체(MAC)의 조립을 활성화하는 능력을 기반으로 한다. 다양한 아이소형 중에서 FcγRI, FcγRIIa/b/c 및 FcγRIIIa/b를 포함하는 Fcγ 수용체에 대한 상대적 친화도는 IgG1 및 IgG3에 대해 높다. 그러나 FcγRIIa H131 다형성을 제외하고는 IgG2에 대한 Fcγ 친화도가 상당히 낮으며 IgG4는 FcγRI에 대해 측정 가능한 친화도만 갖는다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ADCC, CDC 또는 ADCP를 유도할 수 있는 인간 IgG1 아이소형의 불변 영역, 또는 이펙터 기능이 감소되거나 고갈된 IgG4 또는 IgG2 아이소형의 불변 영역을 포함한다. ADCC 및 CDC와 같은 이펙터 기능은 CD276을 발현하는 세포에 세포독성을 유발할 수 있다. 이펙터 기능은 Fc 수용체 결합 분석, C1q 결합 분석 및 세포 용해 분석과 같은 다양한 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ADCC, CDC 또는 ADCP를 유도할 수 있는 마우스 IgG2 이소형의 불변 영역을 포함한다.
항체
변이체
본 개시 내용은 또한 본원에 제공된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편의 다양한 변이체를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본원에 제공된 예시적인 항체, 즉 서열 번호 3, 11, 19, 27, 35, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91, 99, 107, 115, 123, 131, 139, 147, 155, 163, 171, 179, 187, 195, 203, 211, 219, 227, 235, 243, 251, 259, 267, 275, 283, 291, 299, 307, 315, 323, 331, 339 또는 375로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3 서열을 갖는 항체의 다양한 유형의 변이체를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 항체 변이체는 표 1에 제공된 바와 같은 하나 이상의 CDR 서열, 하나 이상의 FR 서열, 표 2에 제공된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 및/또는 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)에 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함한다. 이러한 변이체는 모 항체의 CD276에 대한 특이적 결합 친화도를 유지하지만, 변형(들) 또는 치환(들)에 의해 부여되는 하나 이상의 바람직한 특성을 가지고 있다. 예를 들어, 항체 변이체는 개선된 항원 결합 친화도, 개선된 글리코실화 패턴, 글리코실화의 감소된 위험, 감소된 탈아미노화, 감소 또는 고갈된 이펙터 기능(들), 개선된 FcRn 수용체 결합, 증가된 약동학적 반감기, pH 민감도 및 /또는 접합에 대한 적합성(예를 들어, 하나 이상의 도입된 시스테인 잔기)을 가질 수 있다.
모 항체 서열은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 "알라닌 스캐닝 돌연변이 유발"을 사용하여 변형 또는 치환될 적합하거나 바람직한 잔기를 식별하기 위해 스크리닝될 수 있다(예를 들어, Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085). 간략하게, 표적 잔기(예를 들어, Arg, Asp, His, Lys 및 Glu와 같은 하전된 잔기)를 식별하고 중성 또는 음전하를 띤 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체할 수 있으며, 변형된 항체를 생산하고 관심 속성에 대해 스크리닝한다. 특정 아미노산 위치에서의 치환이 관심의 기능적 변화를 입증하는 경우, 해당 위치는 변형 또는 치환을 위한 잠재적인 잔기로 식별될 수 있다. 잠재적인 잔기는 다른 유형의 잔기(예를 들어, 시스테인 잔기, 양전하를 띤 잔기 등)로 치환시켜 추가로 평가할 수 있다.
친화도
변이체
친화도 변이체는 표 1에 제공된 바와 같은 하나 이상의 CDR 서열, 하나 이상의 FR 서열, 또는 표 2, 3 또는 4에 제공된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열에 변형 또는 치환을 함유할 수 있다. 친화도 변이체는 모 항체의 CD276에 대한 특이적 결합 친화도를 유지하거나 심지어 모 항체에 비해 개선된 CD276 특이적 결합 친화도를 갖는다. 특정 실시 양태에서, CDR 서열, FR 서열, 또는 가변 영역 서열의 치환(들) 중 적어도 하나(또는 전부)는 보존적 치환을 포함한다.
당업자는 표 1에 제공된 CDR 서열 및 FR 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환될 수 있지만 생성된 항체 또는 항원 결합 단편은 여전히 CD276에 대한 결합 친화도를 유지하거나 심지어는 개선된 결합 친화도를 갖는다. 이러한 목적을 달성하기 위해 당업계에 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체 변이체(예컨대 Fab 또는 scFv 변이체)의 라이브러리를 생성하고 파지 디스플레이 기술로 발현시킨 다음, 인간 CD276에 대한 결합 친화도에 대해 스크리닝할 수 있다. 또 다른 예를 들어, 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 인간 CD276에 대한 항체의 결합을 가상으로 시뮬레이션하고 결합 인터페이스를 형성하는 항체 상의 아미노산 잔기를 식별할 수 있다. 이러한 잔기는 결합 친화도의 감소를 방지하기 위해 치환에서 회피되거나, 더 강한 결합을 제공하기 위해 치환의 표적이 될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 CDR 서열 및/또는 하나 이상의 FR 서열에 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 친화도 변이체는 CDR 서열 및/또는 FR 서열에서 총 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 치환을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나열된 것(또는 것들)과 적어도 80%(예를 들어 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 갖는 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하고, 그 동안 CD276에 대한 결합 친화도를 모 항체와 유사하거나 그보다 훨씬 높은 수준으로 유지한다.
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나열된 것(또는 것들)과 적어도 80%(예를 들어 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 가변 영역 서열을 포함하고, 그 동안 CD276에 대한 결합 친화도를 모 항체와 유사하거나 그보다 훨씬 높은 수준으로 유지한다. 일부 실시 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 표 1에 나열된 것(또는 것들)으로부터 선택된 서열에서 치환, 삽입 또는 결실되었다. 일부 실시 양태에서, 치환, 삽입 또는 결실은 CDR외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다.
글리코실화
변이체
본원에 제공된 항-CD276 항체 및 항원 결합 단편은 또한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 글리코실화 정도를 증가시키거나 감소시키기 위해 획득될 수 있는 글리코실화 변이체를 포함한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 탄수화물 모이어티(예를 들어 올리고당 구조)가 부착될 수 있는 측쇄를 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체의 글리코실화는 일반적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기, 예를 들어 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌과 같은 트리펩티드 서열의 아스파라긴 잔기(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)의 측쇄에 부착되는 것을 의미한다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나가 히드록시아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 의미한다. 천연 글리코실화 부위의 제거는 예를 들어 서열에 존재하는 상기한 트리펩티드 서열 중 하나(N-연결된 글리코실화 부위의 경우) 또는 세린 또는 트레오닌 잔기(O-연결된 글리코실화 부위의 경우) 중 하나가 치환되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다. 새로운 글리코실화 부위는 이러한 트리펩티드 서열이나 세린 또는 트레오닌 잔기를 도입함으로써 유사한 방식으로 생성될 수 있다.
시스테인 조작
변이체
본원에 제공된 항-CD276 항체 및 항원 결합 단편은 또한 하나 이상의 도입된 유리 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 시스테인 조작 변이체를 포함한다.
유리 시스테인 잔기는 이황화 다리의 일부가 아닌 잔기이다. 시스테인 조작 변이체는 예를 들어 말레이미드 또는 할로아세틸을 통해 조작된 시스테인 부위에서 예를 들어 특히 세포독성 및/또는 영상화 화합물, 표지, 또는 방사성 동위원소와의 접합에 유용하다. 유리 시스테인 잔기를 도입하기 위해 항체 또는 항원 결합 단편을 조작하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2006/034488을 참조한다.
Fc
변이체
본원에 제공된 항-CD276 항체 및 항원 결합 단편은 또한 Fc 영역 및/또는 힌지 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기 변형 또는 치환을 포함하는 Fc 변이체를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 또는 항원 결합 단편은 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 pH 의존적 결합을 향상시키는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이러한 변이체는 산성 pH에서 FcRn에 결합하여 리소좀 내 분해로부터 피한 후 전위되어 세포 밖으로 방출되기 때문에 연장된 약동학적 반감기를 가질 수 있다. FcRn과의 결합 친화도를 향상시키기 위해 항체 및 이의 항원 결합 단편을 조작하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Vaughn, D. et al, Structure, 6(1): 63-73, 1998; Kontermann, R. et al, Antibody Engineering, Volume 1, Chapter 27: Engineering of the Fc region for improved PK, published by Springer, 2010; Yeung, Y. et al, Cancer Research, 70: 3269-3277 (2010); 및 Hinton, P. et al, J. Immunology, 176:346-356 (2006)]을 참조한다.
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 또는 항원 결합 단편은 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 변경하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. Fc 영역의 CH2 도메인에 있는 특정 아미노산 잔기는 향상된 ADCC 활성을 제공하기 위해 치환될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체의 탄수화물 구조를 변경하여 ADCC 활성을 향상시킬 수 있다. 항체 공학에 의해 ADCC 활성을 변경하는 방법은 당업계에 설명되었으며, 예를 들어 문헌[Shields RL. et al., J Biol Chem. 2001. 276(9): 6591-604; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2000.164(8):4178-84; Steurer W. et al., J Immunol. 1995, 155(3): 1165- 74; Idusogie EE. et al., J Immunol. 2001, 166(4): 2571-5; Lazar GA. et al., PNAS, 2006, 103(11): 4005-4010; Ryan MC. et al., Mol. Cancer Ther., 2007, 6: 3009-3018; Richards JO,. et al., Mol Cancer Ther. 2008, 7(8): 2517-27; Shields R. L. et al, J. Biol. Chem, 2002, 277: 26733-26740; Shinkawa T. et al, J. Biol. Chem, 2003, 278: 3466-3473]을 참조한다.
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 또는 항원 결합 단편은 예를 들어 C1q 결합 및/또는 CDC를 향상시키거나 감소시킴으로써 보체 의존성 세포독성(CDC)을 변경하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다(예를 들어, WO99/51642; Duncan & Winter Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제5,648,260호; 미국 특허 제 5,624,821호); 및 Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 WO94/29351 참조).
특정 실시 양태에서, 항-CD276 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이종이량체화를 용이하게 하고/거나 촉진하기 위해 Fc 영역의 경계면에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이들 변형은 제1 Fc 폴리펩티드에 돌기 도입 및 제2 Fc 폴리펩티드에 공동 도입을 포함하며, 여기서 돌기는 공동에 위치하여 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드의 상호작용을 촉진하여 이종이량체 또는 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 변형을 갖는 항체를 생성하는 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,731,168호에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
항원 결합 단편
항-CD276 항원 결합 단편도 본원에 제공된다. 다양한 유형의 항원 결합 단편이 당업계에 공지되어 있고 본원에 제공된 항-CD276에 기초로 하여 개발될 수 있으며, 예를 들어 CDR 및 FR 서열이 표 1에 제시된 예시적인 항체 및 이들의 다양한 변이체(예컨대 친화도 변이체, 글리코실화 변이체, Fc 변이체, 시스테인 조작 변이체 등)가 포함된다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항-CD276 항원 결합 단편은 카멜화된 단일 도메인 항체, 단쇄 Fv 단편(scFv), dsFv, α(dsFv)2, Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, 나노바디, 도메인 항체, 단일 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체이다.
이러한 항원 결합 단편의 생산을 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 예시적인 방법에는 온전한 항체의 효소적 분해(예를 들어, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81 (1985) 참조), 이. 콜라이(E. Coli)와 같은 숙주 세포에 의한 재조합 발현(예를 들어 Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편의 경우), 위에서 논의된 바와 같은 파지 디스플레이 라이브러리로부터의 스크리닝(예를 들어 ScFv의 경우), 및 두 Fab'-SH 단편을 화학적으로 커플링하여 F(ab')2 단편의 생성(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))이 포함된다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 숙련된 실무자에게 명백할 것이다.
특정 실시 양태에서, 항원 결합 단편은 scFv이다. scFv의 생성은 예를 들어 WO 93/16185; 미국 특허 제 5,571,894호; 및 제5,587,458호에 기술되어 있다. scFv는 융합 단백질을 제공하기 위해 아미노 또는 카르복시 말단에서 이펙터 단백질에 융합될 수 있다(예를 들어, Antibody Engineering, ed. Borrebaeck 참조).
접합체
일부 실시 양태에서, 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체에 연결되고, 경우에 따라 접합체는 직접적으로 또는 링커를 통해 공유적으로 부착된다. 접합체는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 부착될 수 있는 비단백질성 모이어티이다. 다양한 접합체가 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편에 연결될 수 있는 것으로 고려된다(예를 들어, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989) 참조)). 이들 접합체는 다른 방법 중에서 공유 결합, 친화성 결합, 삽입, 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩 또는 첨가에 의해 항체 또는 항원 결합 단편에 연결될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 접합체는 청소율 변경제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린 결합제 또는 기타 항암제를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체에 대한 결합에 이용될 수 있는 에피토프 결합 부분 외부의 특정 부위를 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 이러한 부위는 접합체에 대한 공유 결합을 촉진하기 위해 하나 이상의 반응성 아미노산 잔기, 예를 들어 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 포함할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 항체는 간접적으로 또는 또 다른 접합체를 통해 접합체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편은 비오틴에 접합된 다음 아비딘에 접합된 제2 접합체에 간접적으로 접합될 수 있다. 접합체는 독소(예를 들어, 화학요법제), 검출 가능한 표지(예를 들어, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지 또는 효소-기질 표지)일 수 있다.
"독소"는 세포에 유해하거나 세포를 손상시키거나 살해할 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 독소의 예에는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로 테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 퓨로마이신 및 이의 유사체, 항 대사 산물(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5- 플루오로우라실, 데카르바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오테파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 시클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전의 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전의 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)) 및 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)이 제한 없이 포함된다.
검출 가능한 표지의 예에는 검출을 위한 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 단실, 피코에리트린 또는 텍사스 레드), 효소 기질 표지(예를 들어, 고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 루시퍼라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당류 산화효소 또는 β-D-갈락토시다제), 방사성 동위원소(예를 들어, 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 및 32P, 기타 란타나이드, 발광 표지), 발색 모이어티, 디곡시게닌, 비오틴/아비딘, DNA 분자 또는 금이 포함될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 접합체는 항체의 반감기를 증가시키는 데 도움이 되는 약동학적 변형 모이어티일 수 있다. 예시적인 예에는 PEG, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등과 같은 수용성 중합체가 포함된다. 중합체는 임의의 분자량을 가질 수 있으며 분지형이거나 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 하나 초과의 중합체가 부착되는 경우에는 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다.
특정 실시 양태에서, 접합체는 자기 비드와 같은 정제 모이어티일 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편은 접합체를 위한 염기로 사용된다.
폴리뉴클레오티드 및 재조합 방법
본 개시 내용은 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 단클론 항체를 코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여) 쉽게 단리되고 서열분석된다. 코딩 DNA는 합성 방법을 통해서도 얻을 수 있다.
항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 재조합 기술을 사용하여 추가 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위해 벡터에 삽입될 수 있다. 많은 벡터가 이용 가능하다. 벡터 구성요소에는 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터(예를 들어, SV40, CMV, EF-1α), 및 전사 종결 서열 중 하나 이상이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 포유동물, 박테리아, 효모 시스템 등을 포함하고, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pCMV, pEGFP, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO,pVIVO, pMAL, pMD18-T, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS420, pLexA, pACT2.2 등과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 플라스미드, 및 기타 실험실 및 상업적으로 이용 가능한 벡터를 포함한다. 적합한 벡터에는 플라스미드 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)가 포함될 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 클로닝 또는 유전자 발현을 위해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 본원의 벡터 내 DNA를 클로닝하거나 발현하는데 적합한 숙주 세포는 상기한 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포이다. 이러한 목적에 적합한 원핵생물에는 진정세균, 예를 들어 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어 장내세균과, 예를 들어 에세리키아(Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(salmonella), 예를 들어 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans) 및 시겔라(Shigella)뿐만 아니라 바실리(Bacilli),예를 들어, B. 서브틸리스(B. subtilis) 및 B. 리체니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들어 P. 에루지노사(P. aeruginosa) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)가 포함된다.
원핵생물 이외에, 사상성 진균 또는 효모와 같은 진핵 미생물은 항-CD276 항체 코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반적인 빵 효모는 하등 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어 K. 락티스(K. lactis), K. 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), K. 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), K. 위케라미(K. wickeramii)(ATCC 24,178), K. 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), K. 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), 및K. 테르모톨레란스(K. thermotolerans) 및 K. 마르시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402,226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코데르마 리시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 쉬완니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis)와 같은 쉬완니마이세스; 및 사상성 진균, 예를 들어 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스퍼질러스(Aspergillus) 숙주, 예를 들어 A. 니둘란스(A. nidulans) 및 A. 니게르(A. niger)와 같은 다수의 다른 속, 종 및 계통이 일반적으로 이용 가능하고 유용하다.
본원에 제공된 글리코실화된 항체 또는 항원 단편의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예로는 식물 세포와 곤충 세포가 있다. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(모충), 에데스 에집티(Aedes aegypti)(모기), 에데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리) 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변종과 해당하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스주, 예를 들어 오토그라파 캘리포티카(Autographa californica) NPV의 L-1 변종 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 주가 공개적으로 이용 가능하며, 이러한 바이러스가 특히 스포돕테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위한, 본 발명에 따라 본원의 바이러스로서 사용될 수 있다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 피튜니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로 활용될 수 있다.
그러나 척추동물 세포에 대한 관심이 가장 컸으며, 배양(조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식이 일상적인 절차가 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59(1977)); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 세포주(Hep G2)이다.
숙주 세포는 항-CD276 항체 생산을 위한 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자 증폭에 적합하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다. 또 다른 실시 양태에서, 항체는 당업계에 공지된 상동성 재조합에 의해 생산될 수 있다.
본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 생산하는 데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 숙주세포 배양에는 Ham's F10(Sigma), Minimal Essential Medium(MEM)(Sigma), RPMI-1640(Sigma), 및 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)(Sigma)과 같은 시판 배지가 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 제 4,767,704호; 제4,657,866호; 제4,927,762호; 제4,560,655호; 또는 제5,122,469호; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에 기술된 임의의 배지가 숙주 세포를 위한 배양 배지로 사용될 수 있다. 임의의 이러한 배지는 필요에 따라 호르몬 및/또는 기타 성장 인자(예컨대 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 인산염), 완충제(HEPES 등), 뉴클레오티드(예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대 GENTAMYCINTM 약물), 미량 원소(보통 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로 정의됨) 및 글루코오스 또는 동등한 에너지원이 보충될 수 있다. 임의의 다른 필수 보충제도 당업자에게 공지된 적절한 농도로 포함될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 당업자에게는 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 세포 내, 주변세포질 공간에서 생산되거나 배지로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포 내에서 생산되는 경우 첫 번째 단계로 숙주 세포 또는 용해된 단편인 미립자 잔해가 예를 들어 원심분리 또는 한외여과를 통해 제거된다. 문헌[Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)]은 이. 콜라이의 주변세포질 공간으로 분비되는 항체를 분리하는 절차를 설명한다. 간략하게, 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 세포 페이스트가 해동된다. 세포 잔해물은 원심분리를 통해 제거될 수 있다. 항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액은 일반적으로 시판되는 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 장치를 사용하여 먼저 농축된다. 단백질분해를 억제하기 위해 임의의 전술한 단계에 PMSF와 같은 프로테아제 억제제가 포함될 수 있으며, 외래성 오염물질의 성장을 방지하기 위해 항생제가 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 항-CD276 항체 및 이의 항원 결합 단편은 예를 들어 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, DEAE-셀룰로오스 이온 교환 크로마토그래피, 황산암모늄 침전, 염석 및 친화성을 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 선호되는 정제 기술이다.
특정 실시 양태에서, 고체상에 고정된 단백질 A는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 면역친화성 정제에 사용된다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 아이소형에 따라 달라진다. 단백질 A는 인간 감마1, 감마2 또는 감마4 중쇄에 기반한 항체를 정제하는 데 사용될 수 있다(Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 아이소형과 인간 감마3에 권장된다(Guss et al., EMBO J. 5:1567 1575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 대부분 아가로스이지만 다른 매트릭스도 사용할 수 있다. 제어된 기공 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정적인 매트릭스를 사용하면 아가로스로 달성할 수 있는 것보다 더 빠른 유속과 더 짧은 처리 시간이 가능하다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우 Bakerbond ABX.TM. 수지(J. T. Baker, 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)가 정제에 유용하다. 이온 교환 컬럼 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSETM 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대 폴리아스파르트산 컬럼)의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전과 같은 단백질 정제를 위한 기타 기술도 회수하려는 항체에 따라 가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 관심 항체와 오염물질을 포함하는 혼합물에 약 2.5-4.5 사이의 pH에서 용리 완충액을 사용하여 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피를 실시할 수 있으며, 바람직하게는 낮은 염 농도(예를 들어 약 0-0.25M 염)에서 수행된다.
CAR
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 항원 결합 도메인, 막 횡단 도메인, 공자극 신호전달 영역, 및 TCR 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하며, 여기서 항원 결합 도메인은 CD276에 특이적으로 결합하고 본원에 제공된 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 항원 결합 단편은 Fab 또는 scFv이다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 CAR은 이중특이적이다. CAR은 CD276 외의 제2 항원 또는 CD276의 제2 에피토프에 추가로 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 제2 항원은 위에서 언급한 바와 같은 종양 항원, 종양 관련 항원, 또는 면역 관련 표적이다. TCR 신호전달 도메인은 CD3ζ, FccRIγ, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR들의 세포 내 신호 영역 서열, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 막 횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막 횡단 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 제2 항원은 PD-L1, SIRPα, CD47 또는 B2M과 같은 면역억제 분자이다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 상기 언급된 바와 같은 CAR을 코딩하는 핵산 서열뿐만 아니라 이러한 핵산 서열을 포함하는 세포 또는 벡터 또는 본원에 제공된 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포를 제공한다. 세포는 면역 세포일 수 있으며, 경우에 따라 면역 세포는 T 림프구, NK 세포, 단핵구, 대식세포 또는 NKT 림프구이다.
약학 조성물
본 개시 내용은 항-CD276 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 액체, 겔 또는 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁제/분산제, 격리제 또는 킬레이팅제, 희석제, 보조제, 부형제 또는 무독성 보조 물질, 당업계에 공지된 기타 성분, 또는 이들의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
적합한 성분에는 예를 들어 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 또는 안정제, 예컨대 설탕 및 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 적합한 항산화제에는 예를 들어 메티오닌, 아스코르브산, EDTA, 티오황산나트륨, 백금, 카탈라아제, 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및/또는 프로필 갈레이트가 포함될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편 및 접합체를 포함하는 조성물에 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함시키면 항체 또는 항원 결합 단편의 산화가 감소된다. 이러한 산화 감소는 결합 친화도 손실을 방지하거나 감소시켜 항체 안정성을 향상시키고 보관 기간을 최대화한다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 본원 개시된 바와 같은 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함하는 조성물이 제공된다. 항체 또는 항원 결합 단편을 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제와 혼합함으로써 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편의 산화를 방지하고/거나, 보관 기간을 연장하고/거나 효능을 개선하는 방법이 추가로 제공된다.
추가로 예시하자면, 약학적으로 허용 가능한 담체에는 예를 들어. 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제, 또는 덱스트로스 및 젖산 링거 주사제와 같은 수성 비히클, 식물성 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 또는 땅콩유와 같은 비수성 비히클, 정균 또는 정진균 농도의 항균제, 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장제, 인산염 또는 구연산염 완충제와 같은 완충제, 황산수소나트륨과 같은 항산화제, 프로카인 염산염과 같은 국소 마취제, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제 및 분산제, 폴리소르베이트 80(TWEEN-80)와 같은 유화제, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산)와 같은 격리제 또는 킬레이팅제, 에틸알코올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수산화나트륨, 염산, 구연산, 또는 젖산이 포함될 수 있다. 담체로 사용되는 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함하는 다회 용량 용기의 약학 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이 포함될 수 있다. 적합한 무독성 보조 물질에는 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해도 강화제, 또는 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 또는 시클로덱스트린과 같은 작용제가 포함될 수 있다.
약학 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 환제, 캡슐, 정제, 지속 방출 제제 또는 분말일 수 있다. 경구 제제에는 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체가 포함될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 약학 조성물은 주사용 조성물로 제제화된다. 주사용 약학 조성물은 임의의 통상적인 형태, 예를 들어 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 생성하기에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 주사용 제제에는 주사용으로 준비된 멸균 및/또는 비발열성 용액, 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 동결건조 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품(피하주사용 정제 포함), 주사용으로 준비된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합할 준비가 된 멸균 건조 불용성 제품, 및 멸균 및/또는 비발열성 에멀젼이 포함될 수 있다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
특정 실시 양태에서, 단위 용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에 알려져 있고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 하며 발열성이 없어야 한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편을 적합한 용매에 용해시켜 멸균 동결건조 분말을 제조한다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 기타 약리학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 물, 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 기타 적합한 작용제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용매는 구연산염, 인산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 완충제 또는 한 실시 양태에서 대략 중성 pH의 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 이어서 용액을 멸균 여과한 후 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 동결건조하여 바람직한 제제를 제공한다. 한 실시 양태에서, 생성된 용액은 동결건조용 바이알에 분배될 것이다. 각 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 항-CD276 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 조성물을 함유할 수 있다. 정확한 샘플 회수 및 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 용량 또는 용량 설정에 필요한 것보다, 소량(예를 들어, 약 10%)을 바이알에 과도하게 채우는 것이 허용된다. 동결건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건에서 보관될 수 있다.
동결건조된 분말을 주사용수로 재구성하여 비경구 투여에 사용하기 위한 제제를 제공한다. 한 실시 양태에서, 재구성을 위해 멸균 및/또는 비발열수 또는 기타 적합한 액체 담체가 동결건조된 분말에 첨가된다. 정확한 양은 선택된 치료법에 따라 다르며 경험적으로 결정될 수 있다.
사용 방법
본 개시 내용은 또한 치료 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 CD276 관련 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, CD276 관련 질환 또는 병태는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 적응성 면역 질환 또는 감염성 질환이다.
암의 예에는 비소세포폐암(편평/비편평), 소세포폐암, 신세포암, 대장암, 결장암, 난소암, 유방암(기저 유방 암종, 관암종 및 소엽 유방 암종 포함), 췌장암, 위암종, 방광암, 식도암, 중피종, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 육종, 전립선암, 교모세포종, 자궁경부암, 흉선암종, 흑색종, 골수종, 균상식육종, 메르켈세포암, 간세포암종(HCC), 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종 및 기타 육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 림프성 악성종양, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 갑상선 수질 암종, 갑상선 유두 암종, 크롬친화세포종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 수질 암종, 기관지 유래 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 정상피종, 고전적 호지킨 림프종(CHL), 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, T세포/조직구 풍부 B세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 비만세포 유래 종양, EBV 양성 및 음성 PTLD, 및 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 형질모세포 림프종, 림프절외 NK/T세포 림프종, 비인두 암종, HHV8 관련 원발성 삼출성 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄질환, 골수이형성 증후군, 털세포백혈병 및 골수이형성증, 원발성 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시 양태에서, 암은 부신 종양, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상 세포 종양, 방광암, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 유방암, 경동맥소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 대장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골성 불완전 섬유원증, 뼈의 섬유 이형성증, 담낭 또는 담관암, 위암, 임신성 영양막 질환, 생식세포 종양, 두경부암, 간세포 암종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 림프종, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발 내분비샘 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 갑상선 유두 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 신장 전이암, 횡문양 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위장암, 윤활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이암, 및 자궁암이다. 특정 실시 양태에서, 암은 화학내성이다.
특정 실시 양태에서, 질환 또는 병태는 B 세포 림프종으로부터 선택된 혈액암이다. B 세포 림프종의 예에는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 리히터 증후군, 버킷 림프종 또는 여포성 림프종이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 질환에는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS, 자가면역 성분을 지닌 바이러스성 질환), 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 림프증식 증후군(ALPS), 자가면역 혈소판 감소성 자반증(ATP), 베체트병, 심근병증, 복강 스프루-포진성 피부염; 만성 피로 면역 기능 장애 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증(CIPD), 반흔성 천포창, 한랭응집소병, 능선 증후군, 크론병, 데고스병, 소아 피부근염, 원판상 루푸스, 본태성 혼합 한랭 글로불린혈증, 섬유근통-섬유근염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), IgA신증, 인슐린 의존 당뇨병, 소아 만성 관절염(스틸병), 소아 류마티스 관절염, 메니에르병, 혼합 섬유조직병 다발성 경화증, 중증 근육 무력증, 악성 빈혈, 결절 다발 동맥염, 다연골염, 다선증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근염 및 피부근염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 피부경화증(전신 경화증(SS)으로도 알려진 진행성 전신 경화증(PSS)), 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 궤양성 결장염, 포도막염, 백반증 및 베게너병 육아종증이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
염증성 장애에는 예를 들어 만성 및 급성 염증성 장애가 포함된다. 염증성 장애의 예로는 알츠하이머병, 천식, 아토피성 알레르기, 알레르기, 죽상동맥경화증, 기관지 천식, 습진, 사구체신염, 이식편대숙주병, 용혈성 빈혈, 골관절염, 패혈증, 뇌졸중, 조직 및 장기 이식, 혈관염, 당뇨병성 망막증 및 인공호흡기로 인한 폐 손상이 포함된다. 일부 실시 양태에서, CD276 관련 병태는 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 장 점막 염증, 결장염과 관련된 소모성 질환, 다발성 경화증, 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 및 염증성 장 질환, 건선, 전신성 피부 경화증, 자가면역 당뇨병 등과 같은 염증 질환이다.
감염성 질환에는 진균 감염, 기생충/원충 감염 또는 만성 바이러스 감염, 예를 들어 말라리아, 콕시디오이데스진균증 임미티스, 히스토플라스마증, 조갑진균증, 아스페르길루스증, 분아균증, 칸디다증 알비칸스, 파라콕시디오데스진균증, 미포자충증, 아칸타아메바 각막염, 아메바증, 회충증, 바베시아증, 발란티디움증, 베일리사스카리아증, 샤가스병, 클로노르키아증, 코클리오미아, 크립토스포리디움증, 디필로보트리아증, 드라쿤쿨리아증, 에키노코쿠스증, 상피증, 요충증, 간질증, 비대흡충증, 필라리아증, 편모충증, 악구충증, 왜소조충증, 이소스포라증, 카타야마열, 레슈마니아증, 라임병, 요코가와흡충증, 구더기증, 회선사상충증, 이감염증, 옴, 주혈흡충증, 수면병, 분선충증, 조충증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 선모충증, 편모충증, 트리파노소마증, 연충 감염, B형 간염(HBV) 감염, C형 간염(HCV), 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, HIV, 거대세포 바이러스, 단순 포진 바이러스 유형 I, 단순 포진 바이러스 유형 II, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 I, 인간 면역결핍 바이러스 II, 카포시 웨스트 육종 관련 헤르페스 바이러스 전염병, 얇은 고리 바이러스(토크테노바이러스), 인간 T 림프 영양 바이러스 I, 인간 T 림프영양성 바이러스 II, 수두 대상포진, JC 바이러스 또는 BK 바이러스가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시 양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 측면에서, CD276 활성의 조절로부터 이익을 얻을 대상체의 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "질환 또는 병태"는 "CD276 관련 질환 또는 병태"라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 유효량은 당업계에 공지된 다양한 요인, 예를 들어 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물, 대상체의 건강 상태, 및 교차 반응, 알레르기, 민감성 및 유해 부작용의 가능성은 물론 투여 경로와 질환 발병 정도에 따라 결정될 것이다. 투여량은 이러한 상황 및 요건 및 기타 상황 또는 요건에 따라 지시되는 바와 같이 당업자(예를 들어 의사 또는 수의사)에 의해 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(예를 들어, 약 0.01 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg)의 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 이들 중 특정 실시 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50 mg/kg 이하의 투여량으로 투여되고, 이들 중 특정 실시 양태에서 투여량은 10 mg/kg 이하, 5 mg/kg 이하, 3 mg/kg 이하, 1 mg/kg 이하, 0.5 mg/kg 이하, 또는 0.1 mg/kg 이하이다. 특정 실시 양태에서, 투여 용량은 치료 과정에 걸쳐 변경될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시 양태에서, 초기 투여 용량은 후속 투여 용량보다 높을 수 있다. 특정 실시 양태에서, 투여 용량은 대상체의 반응에 따라 치료 과정에 걸쳐 달라질 수 있다.
최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하기 위해 투여량 요법은 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량이 투여될 수 있거나, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있다.
본원에 개시된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 당업계에 공지된 임의의 경로, 예를 들어 비경구(예를 들어, 피하, 복강 내, 정맥 내(정맥 내 주입 포함), 근육 내 또는 피 내 주사) 또는 비경구가 아닌(예를 들어, 경구, 비강 내, 안구 내, 설하, 직장 또는 국소) 경로로 투여될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료 수단 또는 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 합 단편은 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제2 치료제, 예를 들어 화학요법제 또는 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 면역억제 분자, 예를 들어 CD24, CD47, SIRPα, PD-L1, 또는 주요 조직 적합성 클래스 I 복합체의 베타-2 마이크로글로불린 서브유닛(B2M)의 길항제와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 "길항제"는 면역 억제 신호의 유도를 방지하기 위해 CD24, CD47, SIRPα, PD-L1 또는 B2M의 각각의 결합 파트너에 대한 결합을 차단하거나 억제하는 임의의 소분자, 소형 또는 마이크로 RNA, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PD-L1 길항제, 예컨대 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다.
용어 "항-PD-L1 항체"는 WO2019196309A1에 개시된 바와 같은 YN035 및 WO2010077634A1에 개시된 바와 같은 MPDL3280A를 제한 없이 포함하는 임의의 공지된 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭할 수 있다.
이들 중 특정 실시 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 동시에 투여될 수 있으며, 이들 중 특정 실시 양태에서는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 추가적인 치료제(들)는 동일한 약학 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 그러나, 다른 치료제와 "조합하여" 투여되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 해당 치료제와 동시에 또는 동일한 조성물로 투여될 필요는 없다. 다른 치료제 이전 또는 이후에 투여된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 제2 치료제가 상이한 경로를 통해 투여되더라도 본원에서 사용되는 문구와 같이 해당 치료제와 "조합하여" 투여되는 것으로 간주된다. 가능한 경우, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는 추가 치료제는 추가 치료제의 제품 정보 시트에 나열된 일정에 따라 또는 미국 의사용 탁상 편람(Physicians' Desk Reference, 57판; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57판(2002년 11월)) 또는 해당 분야에 잘 알려진 프로토콜에 따라 투여된다.
일부 실시 양태에서, 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 검출하는 방법으로서, 본 개시 내용은 샘플을 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하는 방법으로서, a) 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b) 대상체로부터 얻은 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; c) 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계; 및 d) CD276의 존재를 대상체의 CD276 관련 질환 또는 병태와 연관시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 또한 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에 있어, 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 CD276 발현 세포에서 CD276 활성을 조절하는 방법으로서, CD276 발현 세포를 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 노출시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 검출하는 방법으로서, 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 또한 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태의 존재를 진단하는 방법으로서, a) 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b) 대상체로부터 얻은 샘플을 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; c) 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계; 및 d) CD276의 존재 또는 양을 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태의 존재 또는 상태와 연관시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제 제조에 있어 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 약제는 제2 치료제, 예를 들어 PD-L1 길항제를 추가로 포함할 수 있으며, 경우에 따라 PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에 있어 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 CD276, 경우에 따라 재조합 CD276, 세포 표면에 발현된 CD276, 또는 CD276 발현 세포를 검출하는 데 유용한, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 본원에 사용되는 바와 같이 "재조합"은 생물학적 분자(들)을 자연 상태가 아닌 어떤 것으로 만들기 위해 하나 이상의 분자 생물학 기술을 사용하여 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 분자와 같은 하나 이상의 생물학적 분자를 인공적으로 조작하는 것을 의미한다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 포유동물에서 CD276 발현 세포 또는 조직에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 항원 결합 도메인, 막 횡단 도메인, 공자극 신호전달 영역, 및 TCR 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 항원 결합 도메인은 CD276에 특이적으로 결합하고 본원에 제공된 항원 결합 단편을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 항원 결합 단편은 Fab 또는 scFv이다. 특정 실시 양태에서, 본원에 제공된 CAR은 이중특이적이다. CAR은 CD276 외의 제2 항원 또는 CD276의 제2 에피토프에 추가로 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 제2 항원은 위에서 언급한 바와 같은 종양 항원이다. TCR 신호전달 도메인은 CD3ζ, FccRIγ, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR들의 세포 내 신호 영역 서열, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 막 횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막 횡단 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 제2 항원은 면역억제 분자, 예를 들어 PD-L1, SIRPα, CD24, CD47 또는 B2M이다.
또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 또한 CD276 관련 질환 또는 병태에 걸린 포유동물의 치료 방법으로서, 본원에 제공된 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포(예를 들어, 자가 T 세포)의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하여 포유동물을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시 양태에서, CD276 관련 질환 또는 병태는 암이다. 특정 실시 양태에서, 포유동물은 인간 대상체이다.
다음 실시예는 청구된 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 아래에 기재된 모든 특정 구성, 재료 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 범위에 속한다. 이들 특정 구성, 재료 및 방법은 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 단지 본 발명의 범위 내에 속하는 특정 실시 양태를 예시하기 위한 것이다. 당업자는 독창적인 능력을 발휘하지 않고 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 동등한 구성, 재료 및 방법을 개발할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있으면서 본원에 기재된 절차에 많은 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러한 변형이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 발명자의 의도이다.
실시예
실시예
1:
하이브리도마
개발
1.
방법
1.1
면역화 및 혈청
역가
결정
1.1.1 면역원 및 면역화 전략
세포 면역화
인간 CD276 단백질(UniProt ID: Q5ZPR3, 즉 CHO-S-hCD276) 또는 마우스 CD276 단백질(UniProt ID: Q8VE98, 즉 CHO-S-hCD276)을 과발현하는 CHO-S 세포를 면역원으로 사용하였다.
단백질 면역화
재조합 인간 CD276 단백질(서열 번호 346): 재조합 인간 CD276 단백질은 인간 CD276 단백질을 엔테로키나아제로 분해하여 제조하였으며, 인간 CD276의 세포 외 도메인은 6xHis 태그 및 DDDDK(서열 번호 345)와 융합하였다.
재조합 인간 CD276 단백질(서열 번호 346):
LEVQVPEDPVVALVGTDATLCCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFAEGQDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYQGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSILRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHSSVTITPQRSPTGAVEVQVPEDPVVALVGTDATLRCSFSPEPGFSLAQLNLIWQLTDTKQLVHSFTEGRDQGSAYANRTALFPDLLAQGNASLRLQRVRVADEGSFTCFVSIRDFGSAAVSLQVAAPYSKPSMTLEPNKDLRPGDTVTITCSSYRGYPEAEVFWQDGQGVPLTGNVTTSQMANEQGLFDVHSVLRVVLGANGTYSCLVRNPVLQQDAHGSVTITGQPMTFPPEAHHHHHHDDDDK.
Balb/c 및 SJL 마우스는 아래와 같이 면역화하였다. 1차 면역화에 이어 동물이 하이브리도마 개발에 적합한 만족스러운 항혈청 역가를 나타낼 때까지 여러 차례 부스트 면역화하였다.
1.1.2 면역화 일정
면역화 일정(그룹 1)
면역화 일정(그룹 2)
면역화 일정(그룹 3)
면역화 일정(그룹 4)
면역화 일정(그룹 5)
1.1.3 테스트 채혈 항혈청 분석
스크리닝 - 테스트 채혈을 수행하고 인간 및/또는 마우스 CD276(CHO-S-hCD276 및/또는 CHO-S-mCD276)을 안정적으로 과발현하는 CHO-S 세포주에 대해 FACS를 사용하여 테스트함으로써 평가하였다.
스크리닝 - 테스트 채혈을 수행하고 재조합 인간 CD276 단백질의 세포 외 도메인을 이용한 Elisa를 사용하여 테스트함으로써 평가하였다.
1.2
하이브리도마
생성 및 스크리닝
1.2.1. 세포 융합 및 스크리닝
융합- 테스트 채혈 FACS에 의해 결정된 바와 같이 면역화에 가장 잘 반응한 마우스에 대해 비장 세포 융합을 수행하였다. 비장 및 림프절의 림프구를 최적화된 전기융합 프로토콜을 사용하여 Sp2/0 세포주에 융합시켰다. 세포 융합의 성공을 보장하기 위해 다중 융합을 수행하였다.
스크리닝 및 확장 - 융합체를 96웰 플레이트 스택에 플레이팅하였다(웰당 2x104 내지 105). 플레이트를 성장에 대해 모니터링하고 매주 공급하였다. 세포 성장이 있는 웰을 FACS 및/또는 Elisa와 같은 다른 실행 가능한 분석을 사용하여 10-14일 내에 1차 스크리닝 분석으로 스크리닝하였다. 각 표적화 항원에 대한 다중 융합을 수행하고 스크리닝하였다. 1차 스크리닝에서 CHO-S-CD276과의 양성 결합 및 양성 Elisa 신호를 나타낸 양성 모 클론을 2차 스크리닝을 위해 24웰 플레이트로 확장시켰다.
추가 항체 스크리닝 - 1차 스크리닝 후, 24웰 플레이트로 확장된 양성 모 클론을 아래 하이브리도마 스크리닝 깔때기에 기재된 분석에 의해 다시 스크리닝하였다.
서브클로닝을 진행하기 위해 관심의 하이브리도마를 선택하였다.
1.2.2
하이브리도마
서브클로닝
, 스크리닝 및 냉동보존
서브클로닝 - 상기 스크리닝 깔대기로부터 원하는 반응성 및 아이소형을 갖는 모 하이브리도마를 단클론이 얻어질 때까지 여러 차례의 제한 희석 또는 단일 세포 분류에 의해 서브클로닝하였다.
스크리닝 및 확장 - 서브클로닝 플레이트를 단백질 또는 세포 기반 Elisa로 스크리닝하고, 결합 능력이 우수한 서브클론을 확인 테스트를 위해 24웰로 확장하였다. 이들 서브클론의 특이성과 교차반응성을 FACS 분석을 통해 확인하였다. 간략하게, 모 CHO-S 세포, CHO-S-hCD276, Macaca_fascularis CD276을 안정적으로 과발현하는 CHO-S 세포주, CHO-K1 S, 마우스 CD276을 안정적으로 과발현하는 세포주를 각각 각 서브클론에 의해 생성된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 형광염료가 접합된 2차 항체를 사용하여 1차 항체와 세포의 결합을 검출하였다. FACS 분석으로 형광 강도 중앙값을 측정하였다.
동결보존 - 원하는 서브클론 세포주의 서열을 분석하고 동결보존을 위해 배양 플라스크 내로 추가로 확장시켰다. 0.5-13.0 x106개 세포/바이알로 세포주당 4~6개의 바이알을 처음에 냉동보존하였다. 원할 경우 선별된 가장 가치 있는 세포주에 대해 마스터 세포 은행과 작업 세포 은행을 확립하였다.
2.
결과
우리는 인간 CD276 단백질을 안정적으로 과발현하는 CHO-S 세포(CHO-S-hCD276)와 양성 결합을 나타내지만 모 CHO-S 세포에는 결합하지 않는 독특한 서열을 갖는 43개의 항체를 발견했는데, 이는 이들 항체가 인간 CD276 인식 항체임을 시사한다. 그 중 42개의 항체는 시노몰구스 원숭이 CD276과 결합할 수 있었고, 11개의 항체는 마우스 CD276 단백질과 결합할 수 있었다. FACS에 의해 검출된 CHO-S, CHO-S-hCD276, CHO-S-mCD276, CHO-S-Macaca_fascularis CD276(CHO-S-cynoCD276)을 염색한 마우스 항체의 MFI를 아래 표에 요약하였다(표 5).
[표 5]
실시예
2: 항체 특성화: 친화도
1.
방법
1.1
SKOV3
암 세포주에 대한 세포 기반 결합 친화도
인간 IgG1 키메라 항체를 생성하고 생산하기 위해 표 5의 31개 마우스 항체의 서열을 선택하였다. 이들 항체와 벤치마크 항체인 에노블리투주맙(US8802091 참조, 특히 hBRCA84D-2로 지정된 구축물을 갖는 MGA271) 및 MGC018(mAb MGA017(인간 IgG1)이 절단성 링커를 통해 분열 및 비분열 세포 모두에서 DNA를 손상시켜 세포 사멸을 유발할 수 있는 알킬화제인 전구약물 seco-듀오카마이신 히드록시벤즈아미드 아자인돌(DUBA)에 접합된 항체-약물-접합체)의 인간 환자 유래 난소암 세포주인 SKOV3과의 결합 친화도를 FACS 분석에 의해 결정하였다.
FAC 분석을 위한 프로토콜을 다음과 같이 기재한다:
1. 트립신(1X)을 사용하여 분해된 세포; 수거된 세포를 300g에서 3분간 원심분리하고 상층액을 버린다.
2. 300g에서 3분 동안 원심분리하고 세포를 FACS 완충액으로 2회 세척하고 상청액을 폐기한다.
3. 세포를 재현탁하고, 2Х105개 세포/웰을 50 μl FACS 완충액이 있는 분석 플레이트에 접종한 후, 50 μl 1차 항체(1차 항체 최종 농도: 5.00, 1.67, 0.56, 0.19, 0.06, 0.02, 0.01, 0.00 μg/ml 또는 20.00, 6.67, 2.22, 0.74, 0.25, 0.08, 0.03, 0.00 μg/ml)를 첨가한다. 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
4. 단계 2의 조건을 사용하여 세포를 2회 세척한다. 세포를 100 μl/웰의 희석된 2차 항체로 재현탁하고, 어두운 곳에서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
5. 단계 2의 조건을 사용하여 세포를 2회 세척한다. 세포를 100 μl/웰의 FACS 완충액으로 재현탁한다. FACS 분석을 위해 세포를 어두운 곳에서 보관한다.
SKOV3에 대한 선택된 항체의 결합 친화도는 벤치 마크 항체 에노불리투주맙보다 더 높거나, 더 낮거나, 그와 비슷하다(표 6 및 도 1 참조).
[표 6]
2.
Biacore(ChemPartner)에
의한 단백질 기반 친화도 테스트
테스트 조건:
분석물: B7H3
실행 완충액: HBS-EP+
유속: 30 μL/분
포획: Abs, 60초 동안 10 μL/min
연속 희석된 B7H3 주입
접촉 시간: 180초
해리 시간: 400초
재생: pH1.5 Gly, 30초 동안 30 μL/min
방법: 포획을 이용한 다중 주기 동역학/친화도
기기 모델: Biacore 8K(GE)
분석 온도: 25℃
표 7은
Biacore(ChemPartner)에
의한
hB7H3에
대한
키메라
항체의 결합
친화도를
보여준다.
[표 7]
3.
여러 암 세포주에서
B7H3의
발현 패턴
B7H3 발현은 6-D8-E7-A11을 이용한 FACS에 의해 검출하였다. BxPC3(췌장), MCF7(유방), Dentroit562(두경부), RKO(결장) 및 SUN620(위)과 같은 여러 암 세포주에서 B7H3의 높은 발현 수준이 발견되었다(도 2 참조).
실시예
3. 항체 특성화:
ADCC
1.
방법
항-CD276 항체의 ADCC를 결정하기 위해, 1x105개/웰의 SKOV3를 96웰 편평 바닥 멸균 플레이트에 접종한 다음, 이펙터 세포로서 2x104개 Jurkat-NFAT-Luciferase-CD16을 첨가하였다. 그 후, 연속적으로 희석된 항체를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 루시퍼라제 활성을 검출하여 항체의 ADCC 활성을 평가하였다.
2.
결과
우리의 모든 항체는 SKOV3 세포(인간 난소암 세포주)에 강력한 ADCC 효과를 나타냈다. 일부 항체는 벤치 마크 항체인 에노블리투주맙과 비교하여 더 낮거나 비슷한 EC50을 나타냈는데(표 8 및 도 3), 이는 이들이 에노블리투주맙(MGA271)보다 SKOV3 세포에 대한 ADCC 효과를 매개하는 데 있어 더 강력하다는 것을 나타낸다.
[표 8]
실시예
4. 항체 특성화:
CDC
1.
방법
항-CD276 항체의 CDC를 결정하기 위해, CHO-S-hCD276 세포를 세포 배양 배지에 4E5개 세포/mL로 재현탁한 다음 96웰 불투명 벽 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하였다. 항-CD276 항체를 완전 F-12K 배지로 희석하고 96웰 불투명 벽 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하였다. 인간 혈청 보체를 세포 배양 배지로 희석하고 동일한 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하였다. 혼합물을 37℃의 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 독성을 측정하기 위한 CellTiter-Glo 시약을 50 μL/웰로 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 판독기에서 생존 세포의 발광 신호를 기록하였다.
2.
결과
모든 항-CD276 항체는 CHO-S-hCD276 세포에 강력한 CDC 효과를 나타냈고 벤치마크 항체인 에노블리투주맙(MGA271)과 비교하여 더 낮은 EC50을 나타냈다(표 9 및 도 4 참조).
[표 9]
실시예
5. 항체 특성화: 간접
ADC
세포독성
1.
방법
Fab-ZAP는 염소 항-인간 1가 항체(2차 항체)와 리보솜-불활성화 단백질인 사포린의 화학적 접합체이다. Fab-ZAP를 사용하여 항체의 내재화 능력을 결정한다. 이 분석에서, 80 μL SKOV-3 세포를 96웰 플레이트에 2000개 세포/웰로 플레이팅하고 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그런 다음 항-CD276 항체를 40 μL/웰로 첨가하였다. Fab-ZAP 인간 희석액을 40 μL/웰로 첨가하고 37℃의 CO2 인큐베이터에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 세포의 세포독성을 측정하기 위한 CellTiter-Glo 시약을 100 μL/웰로 첨가하고 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 판독기에서 생존 세포의 발광 신호를 기록하였다.
2.
결과
모든 항-CD276 항체는 벤치 마크 항체인 MGC018과 비교하여 더 낮거나 비슷한 IC50으로 SKOV3 세포에 대한 강력한 간접 ADC 효과를 나타냈는데(표 10, 도 5), 이는 이들이 ADC를 만들기 위한 잠재적 후보임을 나타낸다.
[표 10]
실시예
6. 암컷
C57BL
/6 마우스의 피하 MC-38-
hCD276
마우스 결장
암종
치료에서 항체 생체 내 효능
1.
연구 설계 및 방법
생체 내 효능 연구를 위해 마우스 IgG2a Fc를 갖는 여러 단클론 항체를 구축하고 발현시켰다.
1. MC-38-hCD276(B7H3) 종양 세포를 10% 우태 혈청이 보충된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 공기 중 5% CO2 분위기에서 시험관 내에서 유지시켰다. 기하급수적 성장 단계의 세포를 수거하고 종양 접종 전에 세포 계수기로 정량화하였다.
2. 종양 발생을 위해 0.1 ml의 PBS 중 MC-38-hCD276(B7H3) 종양 세포(1 x 10^6)를 각 마우스의 오른쪽 뒤 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 무작위 배정 날짜는 제0일로 표시하였으며, 투여는 제0일부터 시작한다.
3. 평균 종양 크기가 대략 50-60 mm3에 도달하면 무작위 배정을 시작한다. 60마리의 마우스가 본 연구에 등록되었다. 모든 동물을 7개의 연구 그룹에 무작위로 할당하였다. 무작위화 블록 설계를 기반으로 무작위 배정을 수행하였다.
4. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 주당 2회 측정하였으며, 부피는 다음 공식을 사용하여 mm3로 표시하였다: V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이고 W는 종양 너비(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 투여뿐만 아니라 종양 크기 및 체중 측정도 층류식 무균 작업대에서 수행하였다(표 11, 도 6 참조).
5. 아테졸리주맙(항-PD-L1 항체, Tecentriq 또는 MPDL3280A로도 명명됨, WO2010077634A1 참조) 및 Antengene-084M(마우스 IgG2a로 구축된 MGA271의 Fab 서열(US8802091B 참조))을 대조군으로 사용하였다.
[표 11]
2. 결과
[도 6]에 도시된 바와 같이, 항-CD276 항체 중 일부는 강력한 생체 내 효능을 나타냈다. 특히, 25-C8-D7-C5 마우스 IgG2a는 Antengene-084M 마우스 IgG2a보다 더 높은 종양 억제를 나타냈다.
실시예
7: 항체의
ADC
생체 내 효능 테스트
1. 연구 설계 및 방법
항체의 ADC 잠재력을 평가하기 위해, ChemPartner에서 VC-MMAE와의 항체 접합을 수행하였다. 일련의 VC-MMAE 접합 항체를 얻었다. 자세한 내용은 표 12에 나타낸다.
[표 12]
Calu-6 연구를 위한 각각의 Balb/c 누드 마우스에 종양 발생을 위해 0.1 ml의 PBS 중 Calu-6 종양 세포(5 x 106)를 오른쪽 앞 옆구리 영역에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 122 mm3에 도달하면 무작위 배정을 시작한다. 60마리의 마우스가 연구에 등록되었다. 무작위 배정 날짜는 제0일로 표시하였으며, 투여는 제0일부터 시작한다.
2. 결과
본 연구에서 Balb/c 누드 마우스에서 피하 인간 폐암 Calu-6의 치료에 있어 테스트 물품의 치료 효능을 조사하였다. 효능 연구 동안 설계된 투여 요법에서 명백한 체중 감소, 사망 또는 독성 반응은 관찰되지 않았다. 제24일에, 단일 작용제로서 3 mg/kg의 MGC018, 10-G6-C4-B2, 16-C6-F7-F5, 15-C8-B5-G7 및 18-F9-D8-G7 은 각각 Balb/c 누드 마우스의 Calu-6 모델에 대한 유의한 항-종양 효능을 나타낸다. 결과는 [도 7] 및 표 13에 나타낸다.
[표 13]
실시예
8: 항체의 T 세포 활성화(
MLR
분석) 테스트
1. 연구 설계 및 방법
DC 유도
단핵구 세포를 2 U/ml의 수지상 세포 배양 인자가 보충된 3 ml 완전 배지에 5 x 106개로 재현탁한 후 6웰 플레이트에서 세포를 배양하였다. 둘째 날에는 2 U/ml의 수지상 세포 배양 인자가 보충된 2 ml/웰의 새로운 완전 배지를 추가하고 추가 3일 동안 배양하였다. 그 후 단핵구는 미성숙 수지상 세포(iDC)로 분화되었다. 2 U/ml의 수지상 세포 성숙 인자로 48시간 동안 자극한 후, iDC는 성숙한 수지상 세포로 분화되었다.
항체 분해
25 μg의 hIgG1과 3 μl의 10X Glyco 완충액을 합한 다음 PBS를 첨가하여 30 μl의 총 반응 부피를 만들었다. 1 μl의 IdeZ 프로테아제를 첨가한 후 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 10 μl 단백질 A/G 비드를 1 mL PBS에 첨가하고 2회 세척하였다. 비드를 상기 단계의 반응 용액으로 재현탁하였다.
튜브를 실온에서 1분 동안 자석 위에 두었고, F(ab)2는 상청액에 있고 Fc는 비드에 의해 포획되었다.
MLR
분석
20만 개의 세포/웰의 T 세포 및 20백만 개의 세포/웰의 mDC를 접종하였다.
세포를 PBS, IgG1, 25-C8-D7-C5, 30-C7-C11-D4, BMK(MGA271) 또는 이들의 Fab(최종 농도 5 μg/ml)로 처리하였다. 24시간 후, 상청액을 수집하고 인간 IL-2 및 IFNγ를 Elisa로 테스트하였다.
2. 결과
[도 8 및 9]에 도시된 바와 같이, 30-C7-C11-D4는 T 세포 활성화를 활성화할 수 있는 반면, 25-C8-D7-C5 및 BMK(MGA271)는 활성화할 수 없다.
실시예
9: 항체 인간화 및
PTM
최적화
9.1
FACS에
의한 인간화 항체의 세포 기반 친화도 테스트
인간화 및 PTM 최적화를 수행하기 위해 10-G6-C4-B2 및 30-C7-C11-D4를 선택하였다. 인간화 후보 및 최적화된 PTM 서열의 친화도를 FACS로 평가하였다.
결과는 [도 10 및 11]에 제시한다. 모든 서열은 모 항체와 유사한 친화도를 나타내었다.
9.2
Biacore(ChemPartner)에
의한 단백질 기반 친화도 테스트
테스트 조건:
분석물: B7H3. 실행 완충액: HBS-EP+. 유속: 30 μL/분. 포획: Abs, 60초 동안 10 μL/min. 연속 희석된 B7H3 주입. 접촉 시간 180초, 해리 시간 400초. 재생: pH1.5 Gly, 30초 동안 30 μL/min. 방법: 포획을 이용한 다중 주기 동역학/친화도. 기기 모델: Biacore 8K(GE). 분석 온도: 25℃.
결과를 표 14에 나타낸다.
[표 14]
9.3 생체 내에서 인간화 10-G6-C4-B2 항체의
ADC
치료 능력 테스트
인간화 10-G6-C4-B2 항체의 생체 내 ADC 치료 능력을 평가하였다. ChemPartner에서 VC-MMAE와의 항체 접합을 구축하였다. 일련의 VC-MMAE 접합 항체를 얻었으며, 그 세부사항은 표 15에 나타내었다.
[표 15]
Calu-6 연구를 위한 각각의 Balb/c 누드 마우스에 종양 발생을 위해 0.1 ml의 PBS 중 Calu-6 종양 세포(5 x 106)를 오른쪽 앞 옆구리 영역에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 약 122 mm3에 도달하면 무작위 배정을 시작한다. 60마리의 마우스가 연구에 등록되었다. 무작위 배정 날짜를 제0일로 표시하였고, 투여는 제0일부터 시작한다.
본 연구에서 Balb/c 누드 마우스에서 피하 인간 폐암 Calu-6의 치료에 있어 테스트 항목의 치료 효능을 조사하였다. 효능 연구 동안 설계된 투여 요법에서 명백한 체중 감소, 사망 또는 독성 반응은 관찰되지 않았다.
결과는 [도 12] 및 표 16에 제시한다. 제26일에, 단일 작용제로서 3 mg/kg의 거의 모든 테스트 항목은 각각 Balb/c 누드 마우스에서 Calu-6 모델에 대해 유의한 항종양 효능을 나타낸다.
[표 16]
SEQUENCE LISTING
<110> SHANGHAI ANTENGENE CORPORATION LIMITED
ANTENGENE INVESTMENT LIMITED
<120> NOVEL ANTI-CD276 ANTIBODIES AND THE USES THEREOF
<130> 068016-8009WO03
<150> PCT/CN2021/093157
<151> 2021-05-11
<150> PCT/CN2022/089645
<151> 2022-04-27
<160> 381
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
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65 70 75 80
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Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu
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50 55 60
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Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Val Arg Phe
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Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
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Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe
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50 55 60
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Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Thr Met His Trp Val Lys Glu Ser His Ala Gln Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ala Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
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1 5 10 15
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Leu Ala Trp Tyr Phe Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Phe Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ala Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Lys Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ser Pro Val
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Gly Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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100 105 110
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Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly
145 150 155 160
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Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr
195 200 205
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225 230 235 240
Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile
245 250 255
Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly
260 265 270
Arg Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp
275 280 285
Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val
290 295 300
Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly
305 310 315 320
Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser
325 330 335
Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr
340 345 350
Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val
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Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met
420 425 430
Thr Phe Pro Pro Glu Ala His His His His His His Asp Asp Asp Asp
435 440 445
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Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Arg Glu Gly Arg Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> synthetic
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Ile Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
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100 105 110
Lys
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Met Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
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100 105 110
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Ile Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
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100 105 110
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
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1 5 10 15
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20 25 30
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Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Phe Met Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Arg Glu Gly Arg Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Leu Gly Arg Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
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35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Lys
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1 5 10 15
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20 25 30
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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1 5 10 15
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Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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50 55 60
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Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
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100 105 110
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
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100 105 110
Lys
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Tyr Ile Ile Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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Val Arg Asp Arg Glu Gly Arg Pro Phe Ala Tyr
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<220>
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<220>
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<223> Xaa can be Val or Ile
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<223> Xaa can be Gly or Arg
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<222> (23)..(23)
<223> Xaa can be Ala or Thr
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Xaa Gln Pro Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Xaa Thr Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Xaa Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Xaa Phe Met Arg Asn Lys Ala Asn Xaa Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Xaa
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Xaa Xaa Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Arg Xaa Gly Arg Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be Val or Gln
<220>
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<223> Xaa can be Ala, Ser or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Arg or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
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<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be Asn, Thr or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa can be Ala or Ser
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Gln or Leu
<220>
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<220>
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<223> Xaa can be Ala, Pro or Ser
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be Lys or Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> Xaa can be Ser or Asp
<220>
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<223> Xaa can be Lys or Thr
<220>
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<223> Xaa can be Arg or Ser
<220>
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<222> (84)..(84)
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<221> misc_feature
<222> (85)..(85)
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<220>
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<223> Xaa can be Ala or Pro
<220>
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<223> Xaa can be Ala or Gly
<220>
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<223> Xaa can be Thr or Val
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Asp Ile Xaa Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Xaa
20 25 30
Ile Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Xaa Gln Lys Pro Gly Xaa
35 40 45
Xaa Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Xaa Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Xaa
65 70 75 80
Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asp Leu Xaa Xaa Tyr Tyr Cys Gln Asn
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Asp Tyr Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa can be Ser or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> Xaa can be His or Pro
<400> 380
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Xaa
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Xaa Val Xaa Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Xaa Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Gly Arg Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 113
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<220>
<223> synthetic
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<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be Val or Gln
<220>
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<222> (9)..(9)
<223> Xaa can be Asp, Leu or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa can be Ala, Ser or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa can be Leu, Val or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa can be Asp or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> Xaa can be Arg or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa can be Ala or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be Ser or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be Asn, Thr or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be Asn or Gln
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<220>
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<223> Xaa can be Gln or Lys
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa can be Lys or Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> Xaa can be Ser or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> Xaa can be Lys or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (83)..(83)
<223> Xaa can be Arg or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be Leu or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (85)..(85)
<223> Xaa can be Gln or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (86)..(86)
<223> Xaa can be Ala or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> Xaa can be Ala or Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa can be Thr or Val
<400> 381
Asp Ile Xaa Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Xaa Ser
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Xaa Gln Lys Pro Gly Xaa
35 40 45
Xaa Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Xaa Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Xaa
65 70 75 80
Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asp Leu Xaa Xaa Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Tyr Ile Ile Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
Claims (67)
- CD276에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열 번호 1-3, 9-11, 17-19, 25-27, 33-35, 41-43, 49-51, 57-59, 65-67, 73-75, 81-83, 89-91, 97-99, 105-107, 113-115, 121-123, 129-131, 137-139, 145-147, 153-155, 161-163, 169-171, 177-179, 185-187, 193-195, 201-203, 209-211, 217-219, 225-227, 233-235, 241-243, 249-251, 257-259, 265-267, 273-275, 281-283, 289-291, 297-299, 305-307, 313-315, 321-323, 329-331, 337-339 및 374-375로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 서열, 및/또는 서열 번호 4-6, 12-14, 20-22, 28-30, 36-38, 44-46, 52-54, 60-62, 68-70, 76-78, 84-86, 92-94, 100-102, 108-110, 116-118, 124-126, 132-134, 140-142, 148-150, 156-158, 164-166, 172-174, 180-181, 188-190, 196-198, 204-206, 212-214, 220-222, 228-230, 236-238, 244-246, 252-254, 260-262, 268-270, 276-278, 284-286, 292-294, 300-302, 308-310, 316-318, 324-326, 332-334, 340-342 및 376-377로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하는, CD276에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열 번호 1-3으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 9-11로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 17-19로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 25-27로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 33-35로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 41-43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 49-51로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 57-59로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 65-67로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 73-75로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 81-83으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 89-91로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 97-99로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 105-107로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 113-115로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 121-123으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 129-131로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 137-139로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 145-147로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 153-155로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 161-163으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 169-171로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 177-179로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 185-187로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 193-195로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 201-203으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 209-211로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 217-219로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 225-227로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 233-235로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 241-243으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 249-251로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 257-259로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 265-267로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 273-275로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 281-283으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 289-291로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 297-299로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 305-307로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 313-315로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 321-323으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 329-331로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 337-339로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
rr) 서열 번호 9, 374 및 375로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열 번호 4-6으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 12-14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 20-22로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 28-30으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 36-38로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 44-46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 52-54로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 60-62로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 68-70으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 76-78로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 84-86으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 92-94로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 100-102으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 108-110으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 116-118로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 124-126으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 132-134로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 140-142로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 148-150으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 156-158로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 164-166으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 172-174로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 180-181로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 188-190으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 196-198로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 204-206으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 212-214로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 220-222로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 228-230으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 236-238로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 244-246으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 252-254로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 260-262로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 268-270으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 276-278로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 284-286으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 292-294로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 300-302로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 308-310으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 316-318로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 324-326으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 332-334로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 340-342로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
rr) 서열 번호 376, 13 및 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
ss) 서열 번호 377, 45 및 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 9, 서열 번호 10, 및 서열 번호 11로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 12, 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 17, 서열 번호 18, 및 서열 번호 19로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 20, 서열 번호 21 및 서열 번호 22로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 25, 서열 번호 26, 및 서열 번호 27로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 28, 서열 번호 29, 및 서열 번호 30으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 33, 서열 번호 34, 및 서열 번호 35로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 36, 서열 번호 37, 및 서열 번호 38로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 44, 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 49, 서열 번호 50, 및 서열 번호 51로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 52, 서열 번호 53, 및 서열 번호 54로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 57, 서열 번호 58, 및 서열 번호 59로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 60, 서열 번호 61, 및 서열 번호 62로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 65, 서열 번호 66, 및 서열 번호 67로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 68, 서열 번호 69, 및 서열 번호 70으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 73, 서열 번호 74, 및 서열 번호 75로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 76, 서열 번호 77, 및 서열 번호 78로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 81, 서열 번호 82, 및 서열 번호 83으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 84, 서열 번호 85, 및 서열 번호 86으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 89, 서열 번호 90, 및 서열 번호 91로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 92, 서열 번호 93, 및 서열 번호 94로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 97, 서열 번호 98, 및 서열 번호 99로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 100, 서열 번호 101, 및 서열 번호 102로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 105, 서열 번호 106, 및 서열 번호 107로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 108, 서열 번호 109 및 서열 번호 110으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 113, 서열 번호 114, 및 서열 번호 115로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 116, 서열 번호 117, 및 서열 번호 118로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 121, 서열 번호 122, 및 서열 번호 123으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 124, 서열 번호 125, 및 서열 번호 126으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 129, 서열 번호 130, 및 서열 번호 131로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 132, 서열 번호 133, 및 서열 번호 134로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 137, 서열 번호 138, 및 서열 번호 139로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 140, 서열 번호 141, 및 서열 번호 142로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 145, 서열 번호 146, 및 서열 번호 147로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 148, 서열 번호 149, 및 서열 번호 150으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 153, 서열 번호 154, 및 서열 번호 155로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 156, 서열 번호 157, 및 서열 번호 158로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 161, 서열 번호 162, 및 서열 번호 163으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 164, 서열 번호 165, 및 서열 번호 166으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 169, 서열 번호 170, 및 서열 번호 171로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 172, 서열 번호 173, 및 서열 번호 174로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 177, 서열 번호 178, 및 서열 번호 179로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 180, 서열 번호 181, 및 서열 번호 182로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 185, 서열 번호 186, 및 서열 번호 187로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 188, 서열 번호 189, 및 서열 번호 190으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 193, 서열 번호 194, 및 서열 번호 195로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 196, 서열 번호 197 및 서열 번호 198로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 201, 서열 번호 202, 및 서열 번호 203으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 204, 서열 번호 205, 및 서열 번호 206으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 209, 서열 번호 210, 및 서열 번호 211로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 212, 서열 번호 213, 및 서열 번호 214로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 217, 서열 번호 218, 및 서열 번호 219로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 220, 서열 번호 221, 및 서열 번호 222로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 225, 서열 번호 226, 및 서열 번호 227로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 228, 서열 번호 229, 및 서열 번호 230으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 233, 서열 번호 234, 및 서열 번호 235로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 236, 서열 번호 237, 및 서열 번호 238로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 241, 서열 번호 242, 및 서열 번호 243으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 244, 서열 번호 245, 및 서열 번호 246으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 249, 서열 번호 250, 및 서열 번호 251로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 252, 서열 번호 253, 및 서열 번호 254로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 257, 서열 번호 258, 및 서열 번호 259로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 260, 서열 번호 261, 및 서열 번호 262로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 265, 서열 번호 266, 및 서열 번호 267로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 268, 서열 번호 269, 및 서열 번호 270으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 273, 서열 번호 274, 및 서열 번호 275로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 276, 서열 번호 277, 및 서열 번호 278로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 281, 서열 번호 282, 및 서열 번호 283으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 284, 서열 번호 285 및 서열 번호 286으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 289, 서열 번호 290, 및 서열 번호 291로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 292, 서열 번호 293, 및 서열 번호 294로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 297, 서열 번호 298, 및 서열 번호 299로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 300, 서열 번호 301, 및 서열 번호 302로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 305, 서열 번호 306, 및 서열 번호 307로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 308, 서열 번호 309, 및 서열 번호 310으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 313, 서열 번호 314, 및 서열 번호 315로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 316, 서열 번호 317, 및 서열 번호 318로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 321, 서열 번호 322, 및 서열 번호 323으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 324, 서열 번호 325, 및 서열 번호 326으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 329, 서열 번호 330, 및 서열 번호 331로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 332, 서열 번호 333, 및 서열 번호 334로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 337, 서열 번호 338, 및 서열 번호 339로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 340, 서열 번호 341, 및 서열 번호 342로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역;
rr) 서열 번호 9, 서열 번호 374, 및 서열 번호 375로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 376, 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역; 또는
ss) 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 377, 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서열 번호 7, 서열 번호 15, 서열 번호 23, 서열 번호 31, 서열 번호 39, 서열 번호 47, 서열 번호 55, 서열 번호 63, 서열 번호 71, 서열 번호 79, 서열 번호 87, 서열 번호 95, 서열 번호 103, 서열 번호 111, 서열 번호 119, 서열 번호 127, 서열 번호 135, 서열 번호 143, 서열 번호 151, 서열 번호 159, 서열 번호 167, 서열 번호 175, 서열 번호 183, 서열 번호 191, 서열 번호 199, 서열 번호 207, 서열 번호 215, 서열 번호 223, 서열 번호 231, 서열 번호 239, 서열 번호 247, 서열 번호 255, 서열 번호 263, 서열 번호 271, 서열 번호 279, 서열 번호 287, 서열 번호 295, 서열 번호 303, 서열 번호 311, 서열 번호 319, 서열 번호 327, 서열 번호 335, 서열 번호 343, 서열 번호 347, 및 서열 번호 349 및 이의 적어도 80% 서열 동일성의 상동체 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 서열 번호 8, 서열 번호 16, 서열 번호 24, 서열 번호 32, 서열 번호 40, 서열 번호 48, 서열 번호 56, 서열 번호 64, 서열 번호 72, 서열 번호 80, 서열 번호 88, 서열 번호 96, 서열 번호 104, 서열 번호 112, 서열 번호 120, 서열 번호 128, 서열 번호 136, 서열 번호 144, 서열 번호 152, 서열 번호 160, 서열 번호 168, 서열 번호 1756, 서열 번호 184, 서열 번호 192, 서열 번호 200, 서열 번호 208, 서열 번호 216, 서열 번호 224, 서열 번호 232, 서열 번호 240, 서열 번호 248, 서열 번호 256, 서열 번호 264, 서열 번호 272, 서열 번호 280, 서열 번호 288, 서열 번호 296, 서열 번호 304, 서열 번호 312, 서열 번호 320, 서열 번호 328, 서열 번호 336, 서열 번호 344, 서열 번호 348, 및 서열 번호 350 및 이의 적어도 80% 서열 동일성의 상동체 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열 번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 15를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 23을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 31을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 39를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 40을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 47을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 48을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 55를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 56을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 63을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 64를 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 71을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 72를 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 79를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 80을 포함하는 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 87을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 88을 포함하는 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 95를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 96을 포함하는 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 103을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 104를 포함하는 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 111을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 112를 포함하는 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 119를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 127을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 128을 포함하는 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 135를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 136을 포함하는 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 143을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 144를 포함하는 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 151을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 152를 포함하는 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 159를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 160을 포함하는 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 167을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168을 포함하는 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 175를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176을 포함하는 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 183을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184를 포함하는 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 191을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 192를 포함하는 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 199를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 200을 포함하는 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 207을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 208을 포함하는 경쇄 가변 영역;
aa) 서열 번호 215를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 216을 포함하는 경쇄 가변 영역;
bb) 서열 번호 223을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 224를 포함하는 경쇄 가변 영역;
cc) 서열 번호 231을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 232를 포함하는 경쇄 가변 영역;
dd) 서열 번호 239를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 240을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ee) 서열 번호 247을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 248을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ff) 서열 번호 255를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 256을 포함하는 경쇄 가변 영역;
gg) 서열 번호 263을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 264를 포함하는 경쇄 가변 영역;
hh) 서열 번호 271을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 272를 포함하는 경쇄 가변 영역;
ii) 서열 번호 279를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 280을 포함하는 경쇄 가변 영역;
jj) 서열 번호 287을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 288을 포함하는 경쇄 가변 영역;
kk) 서열 번호 295를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 296을 포함하는 경쇄 가변 영역;
ll) 서열 번호 303을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 304를 포함하는 경쇄 가변 영역;
mm) 서열 번호 311을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 312를 포함하는 경쇄 가변 영역;
nn) 서열 번호 319를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 320을 포함하는 경쇄 가변 영역;
oo) 서열 번호 327을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 328을 포함하는 경쇄 가변 영역;
pp) 서열 번호 335를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 336을 포함하는 경쇄 가변 영역;
qq) 서열 번호 343을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 344를 포함하는 경쇄 가변 영역;
rr) 서열 번호 347을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 348을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
ss) 서열 번호 349를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 350을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 인간화된 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 서열 번호 378(EVQLVESGGGLXQPGXSLRLSCXTSGFTLSDYYMSWVRQXPGKGLEWVXFMRNKANXYTTEYSASVRGRFTISRDTSKSXIYLQMNSLXXEDTAVYYCVRDRXGRPFAYWGQGTLVTVSS)을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, 서열 번호 378의 위치 i(i=12, 16, 23, 40, 49, 57, 80, 89, 90 및 103)의 X는 XHi로 지칭되며, 여기서 XH12는 V 또는 I이고, XH16은 G 또는 R이고, XH23은 A 또는 T이고, XH40은 A 또는 P이고, XH49는 G 또는 S이고, XH57은 A 또는 G이고, XH80은 I 또는 T이고, XH89는 R 또는 K이고, XH90은 A 또는 T이고, XH103은 D 또는 E인 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 379(DIXMTQSPXSLXXXXGXXXXIXCKSSQSLLNXINQKNFLTWYXQKPGXXPXLLIYWASTRESGVPXRFSGSGSGTDFTLXISXXXXEDLXXYYCQNDYTYPLTFGQGTKLEIK)를 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, 서열 번호 379의 위치 i(i=3, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 32, 43, 48, 49, 51, 66, 80, 83, 84, 85, 86, 90 및 91)의 X는 XLi로 지칭되며, 여기서 XL3은 V 또는 Q이고, XL9는 D, L 또는 S이고, XL12는 A, S 또는 P이고, XL13은 A 또는 V이고, XL14는 S 또는 T이고, XL15는 L, V 또는 P이고, XL17은 D 또는 E이고, XL18은 R 또는 P이고, XL19는 A 또는 V이고, XL20은 S 또는 T이고, XL22는 N, T 또는 S이고, XL32는 A 또는 S이고, XL43은 Q 또는 L이고, XL48은 Q 또는 K이고, XL49는 A, P 또는 S이고, XL51은 K 또는 Q이고, XL66은 S 또는 D이고, XL80은 K 또는 T이고, XL83은 R 또는 S이고, XL84는 L 또는 V이고, XL85는 Q 또는 E이고, XL86은 A 또는 P이고, XL90은 A 또는 G이고, XL91은 T 또는 V인 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제8항에 있어서, 서열 번호 380(QVQLQESGPGLVKPSXTLSLTCXVXGYSITSDYAWNWIRQXPGKGLEWIGYISHSGSTSYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSLGRRWYFDVWGQGTTVTVSS)을 포함하는 중쇄 가변 영역으로서, 서열 번호 380의 위치 i(i= 16, 23, 25 및 41)의 X는 XHi로 지칭되며, 여기서 XH16은 E 또는 Q이고, XH23은 A 또는 T이고, XH25는 S 또는 Y이고, XH41은 H 또는 P인 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 381(DIXMTQSPXSLXXXXGXXXXIXCKSSQSLLXSSTQKNYLAWYXQKPGXXPXLLIYFASTRDSGVPXRFSGSGSGTDFTLXISXXXXEDLXXYFCQQHYIIPFTFGQGTKLEIK)을 포함하는 경쇄 가변 영역으로서, 서열 번호 381의 위치 i(i=3, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 31, 43, 48, 49, 51, 66, 80, 83, 84, 85, 86, 90 및 91)의 X는 XLi로 지칭되며, 여기서 XL3은 V 또는 Q이고, XL9는 D, L 또는 S이고, XL12는 A, S 또는 P이고, XL13은 A 또는 V이고, XL14는 S 또는 T이고, XL15는 L, V 또는 P이고, XL17은 D 또는 E이고, XL18은 R 또는 P이고, XL19는 A 또는 V이고, XL20은 S 또는 T이고, XL22는 N, T 또는 S이고, XL31은 N 또는 Q이고, XL43은 Q 또는 L이고, XL48은 Q 또는 K이고, XL49는 A, P 또는 S이고, XL51은 K 또는 Q이고, XL66은 S 또는 D이고, XL80은 K 또는 T이고, XL83은 R 또는 S이고, XL84는 L 또는 V이고, XL85는 Q 또는 E이고, XL86은 A 또는 P이고, XL90은 A 또는 G이고, XL91은 T 또는 V인 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제8항에 있어서, 다음을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(iii) 각각 서열 번호 9, 서열 번호 10 또는 374(MRNKANAYTT), 및 서열 번호 11 또는 375(VRDREGRPFAY)로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열 번호 12 또는 376(QSLLNAINQKNF), 서열 번호 13, 및 서열 번호 14로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역; 또는
(iv) 각각 서열 번호 41, 서열 번호 42, 및 서열 번호 43으로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열 번호 44 또는 377(QSLLQSSTQKNY), 서열 번호 45, 및 서열 번호 46으로 나타낸 1, 2, 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역. - 제8항에 있어서, 서열 번호 351, 353, 355, 357, 358, 360, 362, 364, 365, 367 및 370으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호 352, 354, 356, 359, 361, 363, 366, 368, 369, 371, 372 및 373으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함하지만 인간 CD276에 대한 특이적 결합 친화도를 유지하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치환이 하나 이상의 CDR 서열에 있고/있거나, VH 또는 VL 서열 중 하나 이상에는 있지만 CDR 서열 중 어느 것에도 존재하지 않는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역글로불린 불변 영역, 경우에 따라 인간 Ig의 불변 영역, 또는 경우에 따라 인간 IgG의 불변 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제10항에 있어서, 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키메라인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 이황화 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 단쇄 항체 분자(scFv), 카멜화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체에 연결되고, 경우에 따라 접합체는 직접적으로 또는 링커를 통해 공유적으로 부착되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제19항에 있어서, 접합체는 청소율 변경제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란타나이드, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린 결합제, 또는 기타 항암제를 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, CD276은 인간으로부터 유래되고, 경우에 따라 CD276은 재조합 CD276 또는 세포 표면에 발현된 CD276인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제23항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하고, 경우에 따라 제2 치료제는하나 이상의 면역억제 분자에 대한 길항제인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이고, 경우에 따라 PD-L1 길항제는 PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제26항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제27항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키는 방법으로서, 제27항의 벡터가 발현되는 조건하에서 제28항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- CD276 활성의 조절로부터 이익을 얻을 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제24항 또는 제25항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 질환 또는 병태는 CD276 관련 질환 또는 병태인 방법.
- 제30항에 있어서, 질환 또는 병태는 암, 적응성 면역 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 감염성 질환인 방법.
- 제32항에 있어서, 암은 부신 종양, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상 세포 종양, 방광암, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 유방암, 경동맥소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 대장암, 피부 양성 섬유성 조직구종, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골섬유 불완전 형성증, 뼈의 섬유 이형성증, 담낭 또는 담관암, 위암, 임신성 영양막 질환, 생식세포 종양, 두경부암, 간세포 암종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 림프종, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발 내분비샘 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 갑상선 유두 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 신장 전이암, 횡문양 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위장암, 윤활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이암, 및 자궁암이며, 경우에 따라 암은 화학내성인 방법.
- 제32항에 있어서, 질환 또는 병태는 B 세포 림프종, 경우에 따라 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종(MM), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 리히터 증후군, 버킷 림프종 또는 여포성 림프종으로부터 선택된 혈액암인 방법.
- 제30항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 제30항에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 치료제는 화학요법제, 방사선 치료제, 호르몬 치료제, 독소 또는 면역요법제인 방법.
- 제37항에 있어서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이고, 경우에 따라 PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여는 경구, 비강, 정맥 내, 피하, 설하 또는 근육 내 투여를 통해 이루어지는 것인 방법.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학요법, 면역요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 암 요법의 실시를 추가로 포함하는 방법.
- CD276 발현 세포에서 CD276 활성을 조절하는 방법으로서, CD276 발현 세포를 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
- 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 검출하는 방법으로서, 샘플을 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계, 및 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하는 방법으로서, a) 대상체로부터 샘플을 얻는 단계; b) 대상체로부터 얻은 샘플을 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; c) 샘플 내 CD276의 존재 또는 양을 결정하는 단계; 및 d) CD276의 존재 또는 양을 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태의 존재 또는 상태와 연관시키는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체에서 CD276 관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
- 제44항에 있어서, 약제는 제2 치료제를 추가로 포함하고, 경우에 따라 제2 치료제는 하나 이상의 면역억제 분자에 대한 길항제인 용도.
- 제45항에 있어서, 제2 치료제는 PD-L1 길항제이고, 경우에 따라 PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 용도.
- CD276 관련 질환 또는 병태를 진단하기 위한 진단 시약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
- CD276, 경우에 따라 재조합 CD276, 세포 표면에 발현된 CD276, 또는 CD276 발현 세포를 검출하는 데 유용한, 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트.
- 항원 결합 도메인, 막 횡단 도메인, 공자극 신호전달 영역, 및 TCR 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 항원 결합 도메인은 CD276에 특이적으로 결합하고 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 키메라 항원 수용체(CAR).
- 제49항에 있어서, 항원 결합 단편은 Fab 또는 scFv인 CAR.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 이중특이적인 CAR.
- 제51항에 있어서, CD276 외의 제2 항원, 또는 CD276 상의 제2 에피토프에 추가로 특이적으로 결합할 수 있는 CAR.
- 제52항에 있어서, 제2 항원은 종양 항원인 CAR.
- 제49항에 있어서, TCR 신호전달 도메인은 CD3ζ, FccRIγ, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR의 세포 내 신호 영역 서열, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 CAR.
- 제49항에 있어서, 막 횡단 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 막 횡단 영역을 포함하는 것인 CAR.
- 제49항 내지 제55항 중 어느 하나의 항의 키메라 항원 수용체(CAR)를 코딩하는 핵산 서열.
- 제56항의 핵산 서열을 포함하는 세포.
- 제49항 내지 제55항 중 어느 하나의 항의 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포.
- 제58항에 있어서, 세포는 면역 세포이고, 경우에 따라 면역 세포는 T 림프구, NK 세포, 단핵구, 대식세포 또는 NKT 림프구인 세포.
- 제56항의 핵산 서열을 포함하는 벡터.
- 포유동물에서 CD276 발현 세포 또는 조직에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 제49항 내지 제55항 중 어느 하나의 항의 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- CD276 관련 질환 또는 병태를 갖는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제57항 또는 제58항의 세포를 포유동물에게 투여하여 포유동물을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
- 제62항에 있어서, 세포는 자가 T 세포인 방법.
- 제62항에 있어서, CD276 관련 질환 또는 병태는 암인 방법.
- 제62항에 있어서, 포유동물은 인간 대상체인 방법.
- 포유동물에서 CD276 발현 세포 또는 조직에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 자극하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제49항 내지 제55항 중 어느 하나의 항의 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 용도.
- CD276 관련 질환 또는 병태를 갖는 포유동물을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제57항 또는 제58항의 세포의 용도.
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