KR20240024062A - Pkc-세타 조정제 - Google Patents

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앤토니 브레들리
사이먼 리차즈
카타리나 산토스
제레미 베즈나드
제롬 메네이롤
버지니 수차우드
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엑스사이언티아 에이아이 리미티드
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Abstract

PKC-세타의 조정에 의해 영향을 받은 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 화학식 I에 의해 나타내어지며, 여기서 가변기는 본원에 정의된다.

Description

PKC-세타 조정제
본 개시내용은 PKC-세타 인산화 활성을 조정할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 인산화 활성은 본원에 기재된 화합물에 의해 억제될 수 있다. 본 발명은 추가로 화합물의 합성 및 PKC-세타 조정이 유익할 수 있는 질환 또는 장애에서의 의약으로서의 그의 용도를 기재한다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다 (문헌 [Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995] 참조).
비정상적 단백질 인산화와 질환 사이의 연관성은 널리 공지되어 있다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 중요한 군이다 (예를 들어, 문헌 [Cohen, Nature, vol. 1 (2002), pp 309-315, Gaestel et al. Curr. Med. Chem, 2007, pp 2214-223; Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. vol. 9(12), 2010, pp 956-970] 참조).
단백질 키나제 C (이하 PKC)는 세린- 및 트레오닌-특이적 단백질 키나제의 패밀리이다. PKC 패밀리 구성원은 매우 다양한 단백질 표적을 인산화하고, 다양한 세포 신호전달 경로에 관여하는 것으로 공지되어 있다. PKC 패밀리의 각각의 구성원은 특이적 발현 프로파일을 갖고, 별개의 역할을 갖는 것으로 여겨진다.
PKC 구성원은 3개의 군으로 분류될 수 있다: 군 I (Ca2+ 및 디아실글리세롤 (DAG) 의존성): PKC-알파, PKC-βI, PKC-βII 및 PKC-γ; 군 II (Ca2+ 비의존성): PKC-δ (이하 PKC-델타), PKC-e, PKC-η (또는 PKC-에타) 및 PKC-θ (이하 PKC-세타); 군 III (Ca2+ 및 DAG 비의존성): PKC-i, PKC-ζ 및 PKC-μ (Brezar et al., 2015, Frontiers Immunol., 6:530).
PKC의 PKC-세타 이소형의 발현은 T 림프구에서 풍부하고, T-세포의 T-세포 수용체 (TCR)-촉발 활성화에서 중요한 역할을 한다. PKC-세타는 NF-κB, NFAT 및 AP-1을 포함한 전사 인자를 통해 신호를 전달하여, 시토카인 예컨대 IL-2 및 IFN-감마의 방출, 및 후속적으로 T-세포 증식, 분화 및 생존으로 이어진다 (Brezar et al., 2015, Frontiers Immunol., 6:530). 칼시뉴린 억제제에 의해 나타나는 것을 포함한 보다 넓은 생체면역억제 메카니즘과 달리, PKC-세타 억제는 면역계에 대한 선택적 효과를 입증하였다 (Brezar et al., 2015, Frontiers Immunol., 6:530). PKC-세타 활성이 결여된 마우스에서는 항바이러스 반응이 무손상으로 유지된다 (Zhang et al., Adv Pharm. 2013 ; 66: 267-31). 조절 T-세포 (Treg)에서, PKC-세타 신호전달은 활성화 및 기능에 절대적으로 요구되지 않는다 (Zhang et al. Adv Pharmacol. 2013 ; 66: 267-31). Prkcq-/- 마우스는 감소되었지만 유의한 비율의 순환 Treg를 가지며, Prkcq-/- 마우스로부터 단리된 Treg는 억제 활성을 보유한다 (Gupta, et al., Mol Immunol., 2008, 46(2):213-24). PKC-세타의 약리학적 억제는 TNFα에 의한 불활성화로부터 Treg을 보호하고, 염증성 결장염으로부터 마우스의 보호를 증진시켰다 (Zanin-Zhorov, et al., Science, 2010, 328 (5976):372-6). 실제로, PKC-세타가 Treg 기능의 음성 조절인자라는 증거가 대두되었다 (Zhang et al., Adv Pharm. 2013; 66: 267-31).
인간 질환에서, Prkcq 유전자좌 특이적 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 연관성은 게놈-전반 연관성 연구에 의해 제1형 당뇨병 (T1D), 류마티스 관절염 (RA), 및 복강 질환으로 확인되었다 (GWAS; Brezar et al., 2015, Frontiers Immunol., 6:530). 추가로, PKC-세타의 약리학적 억제는 류마티스 관절염 환자로부터의 Treg의 결함 활성을 구제하였다 (Zanin-Zhorov, et al., Science, 2010, 328 (5976):372-6).
PKC-세타 활성은 Th2 (알레르기성 질환) 및 Th17 (자가면역 질환) 반응 및 분화에서 결정적으로 중요하다 (Zhang et al., Adv Pharm., 2013; 66: 267-31). Prkcq-/- 마우스는 알레르기성 폐 염증 및 기생충 감염의 Th2 모델에서 보호된다. 마찬가지로, PKC-세타 활성의 결여는 Th17-유도 마우스 모델, 예컨대 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 아주반트-유도 관절염 및 결장염에서 보호적이다.
PKC-세타는 또한 다양한 유형의 암, 및 암 개시 및 진행을 제어하는 PKC-세타-매개 신호전달 사건에 연루된다. 이러한 유형의 암에서, 높은 PKC-세타 발현은 비정상적인 세포 증식, 이동 및 침습을 초래하여 악성 표현형을 가져온다 (Nicolle, A et al., Biomolecules, 2021, 11, 221). PKC-세타의 억제는 또한 PKC-세타가 관련된 암의 치료에 유익할 수 있다.
PKC-세타의 소분자 억제제는 공지되어 있으며, 예를 들어 피라졸로피리미딘 스캐폴드를 기재로 하는 억제제는 WO 2011/139273에 기재되어 있고, WO 2015/095679는 디아미노피리미딘 코어를 기재로 하는 PKC-세타 억제제를 기재한다.
지금까지, PKC-세타의 억제에 기초한 이용가능한 효과적이고 승인된 의학적 치료는 주로 다른 이소형, 특히 PKC 패밀리 (군 2)에서의 PKC-델타 및 다른 키나제에 비해 PKC-세타 이소형에 대한 적합한 선택성과 함께 강력한 억제를 확보하기에 어려움이 있어 존재하지 않는다.
본 발명은 상기 관찰을 염두에 두고 고안되었다.
본 발명의 한 측면에서, 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 동위원소 형태, 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합이 제공된다.
Figure pct00001
여기서:
A는 N, C-Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 (예를 들어 Me, Et) 및 CN으로부터 선택되고;
B는 N; C-H, C-F 및 C-(C1-3 알킬) (예를 들어 C-Me, C-Et)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 N; C-H; C-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br)으로부터 선택됨); C1-3 알킬 (예를 들어, Me, Et); 및 C1-3 할로알킬 (예를 들어, CHF2, CF3)로부터 선택되고;
G는 CR1R2; NR1; 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br); C1-3 알킬 (예를 들어 Me, Et); C3-7 시클로알킬 (예를 들어 cPr, cHex); C1-3 알콕실 (예를 들어 OMe, OEt); C2-6 시클로알콕실 (예를 들어 옥세탄, 푸란); C2-6 알킬 알콕실 (예를 들어 CH2OMe, (CH2)2OMe); 히드록실; C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어 CH2OH, (CH2)2OH); 아미노; C1-3 알킬 아미노 (예를 들어 CH2NH2, (CH2)2NH2); C1-4 아미노 알킬 (예를 들어 NMe2, NMeEt); C2-7 알킬 아미노 알킬 (예를 들어 CH2NMe2, (CH2)2NEt2); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CHF2, CF3, CH2CHF2); 아릴 (예를 들어 페닐); 헤테로아릴 (예를 들어 피리딘, 티아졸); 알킬 아릴 (예를 들어 벤질) 및 알킬 헤테로아릴 (예를 들어 CH2-피리딘, CH2-티아졸)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 3-5원 임의로 치환된 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 시클로프로판, 시클로부텐, 시클로펜탄, 옥세탄, 푸란, 피롤리딘, 피페리딘)를 형성하고;
R3은 수소, C1-2 알킬 (예를 들어 Me, Et), OMe 및 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소; C1-5 알킬 (예를 들어 Me, Et); C3-7 시클로알킬 (예를 들어 cPr, cHex); C1-5 할로알킬 (예를 들어 CHF2, CF3, CF2Me, CH2CHF2); C1-5 알콕실 (예를 들어 OMe, OEt); C1-5 할로알콕실 (예를 들어 OCHF2, OCF3, OCH2CHF2); 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe, (CH2)2OMe); C2-6 헤테로시클로알킬 (예를 들어 피페리딘, 피페라진); CN 및 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N; C-H; C-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br)임); 히드록실; C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어 CH2OH, (CH2)2OH); C1-3 알킬 아미노 (예를 들어 CH2NH2, (CH2)2NH2); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2F, CHF2, CF3, CH2CHF2); C2-6 알킬 알콕실 (예를 들어 CH2OMe, (CH2)2OMe); 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; C2-5 알킬 (예를 들어 Me, Et); C1-C5 아미노 알킬 (예를 들어 NMe2, NMeEt); 4-8-원 아미노 알킬 고리 (예를 들어 피페리딘, 피페라진); C1-9 알킬 알콕시 (예를 들어 (CH2)2OEt; CH2OMe); C1-9 알킬 아미노 알킬 (예를 들어 (CH2)2NMe2; CH2NHMe)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된, 임의로 가교된 고리 Z를 형성하고, 여기서 고리 Z는 C3-10 헤테로시클로알킬 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 (예를 들어 cPr, 옥세탄, cHex, 피페리딘, 피페라진, 1,4 디아자시클로헵탄)이거나; 또는
E, R5 및 R6은 함께 J이고, 여기서 J는 N-Rd; C(=O)Rd; SO2Rd; O-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 4-8-원 아미노 알킬 고리 (예를 들어 피페리딘, 피페라진)이다.
실시양태에서, 고리 Z는 화학식 Ia를 갖는, 임의로 치환된, 임의로 가교된, 4-8-원 아미노 알킬 고리이고;
Figure pct00002
여기서 R7은 수소; C1-3 알킬 (예를 들어 Me, Et); 및 C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2CHF, CH2CHF2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 고리 Z는 하기이고:
Figure pct00003
여기서
R8, R9, R10, R11, R13 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 (예를 들어 Me, Et), C1-3 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe); C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어 CH2OH); 아미노; C1-3 알킬 아미노 (예를 들어 CH2NH2); C1-6 알킬 아미노 알킬 (예를 들어 CH2NMe2); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CHF2, CF3, CH2CHF2); 알킬 헤테로아릴 (예를 들어 CH2-피리딘, CH2-티아졸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소; C1-3 알킬 (예를 들어 Me, Et); 및 C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2CHF, CH2CHF2)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있고;
n은 0; 1; 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 적합하게는 n은 1 또는 2이다.
실시양태에서, n=0인 경우에, E는 N; C-H; C-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br); 히드록시; C1-3 알킬 히드록시 (예를 들어 CH2OH); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CHF2, CF3, CH2CHF2); C2-5 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe); C2-5 알킬 니트릴 (예를 들어 CH2CN)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 고리 Z는 하기이다:
Figure pct00004
실시양태에서, G는 CR1R2이고, 고리 Z는 하기이고:
Figure pct00005
여기서:
A는 C-H, C-F, C-Cl 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N, C-F 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, Me; Et; OMe; OEt; OH; NH2 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소, Me, Et, CF2H; CF3; CF2Me; OMe; OEt; OCF2H; OCF3; CN; Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서:
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; Me; Et; CH2OH; CHMeOH; CMe2OH; CH2OMe; CH2F 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; Me, Et, CH2OH, CHMeOH, CMe2OH, CH2OMe, CH2F, CHF2; CH2CF3 및 CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소; 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
여기서:
R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R21, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있다.
실시양태에서:
a) R8 및 R9 중 1개는 R10 및 R11 중 1개에 연결되어 [6,3]-, [6,4]-, [6,5]-, [6,7]- 또는 [6,8]-비시클릭 구조를 형성하는 것;
b) R8 및 R9 중 1개는 R13에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]- 또는 [6,8,8]-, 가교된 구조를 형성하는 것;
c) R10 및 R11 중 1개는 R13에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]- 또는 [6,8,6]-가교된 구조를 형성하는 것;
d) R10 및 R11 중 1개는 R21에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]-, [6,8,8]- 가교된 구조를 형성할 수 있는 것;
e) R8 및 R9 중 1개는 R21에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]-, [6,8,6]-, 가교된 구조를 형성할 수 있는 것;
f) R8은 R9에 연결되어 [6,3]-, [6,4-], [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-스피로 구조를 형성하는 것; 또는
g) R10은 R11에 연결되어 [6,3]-, [6,4-], [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-스피로 구조를 형성하는 것.
실시양태에서, 고리 Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시양태에서, 고리 Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
화학식 I의 대안적 실시양태에서, G는 CR1R2이고, 고리 Z는 하기이고:
Figure pct00010
여기서:
A는 C-H, C-F, C-Cl 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N; C-H 및 CF로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소; Me; Et, OMe; OEt; OH; NH2 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 특히 4-5원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 F이고;
R4는 Me; Et; CF2H; CF3; CF2Me; OMe; OEt; OCF2H; CN; Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14, R15, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, Me 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서:
a) R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20 각각은 수소인 것;
b) R14, R15, R17, R18 및 R20 중 1개가 Me인 경우에, R16 및 R19는 수소인 것;
c) R18이 F인 경우에, R14, R15, R16, R17, R19 및 R20은 수소인 것;
d) R18이 F이고 R19가 Me인 경우에, R14, R15, R16, R17 및 R19는 수소인 것;
e) R18 및 R19는 둘 다 F이고, R14, R15, R17 및 R20은 수소인 것; 또는
f) E가 C-H인 경우에, R14 또는 R20은 F인 것.
실시양태에서, 고리 Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
실시양태에서, G가 N-H인 경우에, B는 N이다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 표 1에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 또는 제2 측면의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 자가면역 장애 및/또는 염증성 질환 및/또는 종양성 질환 및/또는 암 및/또는 HIV 감염 및 복제로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1 또는 제2 측면의 화합물 또는 제3 측면의 제약 조성물을 제공한다.
실시양태에서, 장애 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 화합물은 PKC-세타의 억제제이다.
실시양태에서, 용도는 화합물을 경구로; 국소로; 흡입에 의해; 비강내 투여에 의해; 또는 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 전신으로 투여하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 용도는 제1 또는 제2 측면에 따른 1종 이상의 화합물을 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 적합하게는, 투여는 제1 또는 제2 실시양태 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 용도는 대상체에게 유효량의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 대상체의 혈액 또는 그의 성분 중 약 5 nM 내지 약 10 μM이다.
제5 측면에서, 본 발명은 제1 또는 제2 측면의 화합물 또는 제3 측면의 제약 조성물을 사용하는, 자가면역 장애 및/또는 염증성 질환 및/또는 종양성 질환 및/또는 암 및/또는 HIV 감염 및 복제로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, 장애 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 화합물은 PKC-세타의 억제제이다.
본 출원의 범주 내에서, 상기 단락, 청구범위 및/또는 하기 설명 및 도면에 제시된 다양한 측면, 실시양태, 실시예 및 대안, 및 특히 그의 개별 특색은 독립적으로 또는 임의의 조합으로 취해질 수 있는 것으로 명백하게 의도된다. 즉, 임의의 실시양태의 모든 실시양태 및/또는 특색은, 이러한 특색이 비상용성이 아닌 한, 임의의 방식 및/또는 조합으로 조합될 수 있다. 보다 특히, 임의의 측면의 임의의 실시양태는 임의의 다른 측면의 실시양태를 형성할 수 있고, 모든 이러한 조합은 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 구체적으로 의도된다. 본 출원인은 임의의 본래 출원된 청구항을 변경하거나 또는 임의의 새로운 청구항을 출원할 권리를 보유하며, 따라서 그러한 방식으로 본래 청구되지 않았더라도 임의의 다른 청구항의 임의의 특징에 의존하고/거나 이를 포함하도록 임의의 본래 출원된 청구항을 수정할 권리를 포함한다.
화합물 및 조성물 (예를 들어, 유기 분자, 연구 도구, 제약 제제 및 치료제); 본 개시내용의 화합물 및 조성물에 대한 용도 (시험관내 및 생체내); 뿐만 아니라 진단, 치료 또는 연구 적용을 위한 상응하는 방법이 본원에 기재된다. 본 개시내용의 화합물의 화학적 합성 및 생물학적 시험이 또한 기재된다. 유익하게는, 화합물, 조성물, 용도 및 방법은 동물, 예컨대 인간에서의 질환 또는 장애의 연구 및/또는 치료에 유용성을 갖는다. PKC-세타 조정으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 장애는, 예를 들어 자가면역 장애, 염증성 질환, 암 및/또는 종양성 질환 및/또는 HIV 감염 및 복제, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 천식, 아토피성 피부염 및 크론병을 포함한다.
화합물은 또한 또는 대안적으로 원하는 경우에 1개 이상의 개선된 유익한 약물 특성을 가질 수 있는 추가의 유도체의 선택, 스크리닝 및 개발을 위한 리드 분자로서 유용할 수 있다. 이러한 추가의 선택 및 스크리닝은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 출원인의 이전 공개 특허 출원 WO 2011/061548에 기재된 독점적 컴퓨터 진화 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 염, 용매화물 및 기능적 유도체를 포괄한다. 이들 화합물은 본원에서 확인된 PKC-세타 조정으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 장애, 염증성 질환, 암 및/또는 종양성 질환 및/또는 HIV 감염 및 복제의 치료에 유용할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 (예를 들어, 유기, 물리적 또는 이론적 화학; 생화학 및 분자 생물학에서) 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실시는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있는, 화학 및 화학적 방법, 생화학, 분자 생물학, 제약 제제, 및 환자를 위한 전달 및 치료 요법에서의 통상적인 기술을 사용한다. 이러한 기술은 또한 본원에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 본 개시내용에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 상세한 설명을 제시하기 전에, 본 개시내용의 이해를 도울 다수의 정의가 제공된다.
본 개시내용에 따르면, 용어 '분자' 또는 '분자들'은 용어 '화합물' 또는 '화합물들', 및 때때로 용어 '화학 구조'와 상호교환가능하게 사용된다. 용어 '약물'은 전형적으로 의학적 유의성의 공지된 또는 예측된 생리학적 또는 시험관내 활성을 갖는 제약, 제약 조성물, 의약 등과 관련하여 사용되지만; 이러한 특징 및 품질은 본 개시내용의 분자 또는 화합물에서 배제되지 않는다. 따라서, 용어 '약물'은 대안적 용어 및 어구 '치료 (작용제)', '제약 (작용제)', 및 '활성 (작용제)'와 상호교환가능하게 사용된다. 본 개시내용에 따른 치료제는 또한 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물 및 제약 제제를 포괄한다.
본 개시내용의 화합물의 전구약물 및 용매화물은 또한 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다. 용어 '전구약물'은 생체내에서 변환되어 본 개시내용의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 생성하는 화합물 (예를 들어 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대 가수분해성 결합의 가수분해에 의해, 예를 들어 혈액에서 발생할 수 있다 (문헌 [Higuchi & Stella (1987), "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; (1987), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press] 참조). 따라서, 본 개시내용의 조성물 및 의약은 본 개시내용의 화합물의 전구약물을 포함할 수 있다. 일부 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 그 자체로 생체내 대사되어 치료상 유효한 화합물을 제공할 수 있는 전구약물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 각각 화학식 I, II 또는 III (본원에 정의된 상응하는 하위화학식 포함)을 포함한 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 호변이성질체 형태 (상기 정의된 바와 같은 하위화학식 포함)의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 각각 화학식 (I), (II), 또는 (III) (본원에 정의된 상응하는 하위화학식 포함)을 포함한 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 호변이성질체 형태 (상기 정의된 바와 같은 하위화학식 포함)의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화 물질, 예컨대 알킬 기는 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능한 메틸-d3-아민, 카탈로그 번호 489,689-2 참조).
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는, 본 발명의 각각 화학식 (I), (II) 또는 (III) (본원에 정의된 상응하는 하위화학식 포함)을 포함한 본원에 개시된 임의의 화학식에 언급된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 호변이성질체 형태 (상기 정의된 바와 같은 하위화학식 포함)와 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.
본 개시내용의 문맥에서, 용어 '개체', '대상체' 또는 '환자'는 의학적 (병리학적) 상태를 앓을 수 있고 본 개시내용의 분자, 제약 약물, 의학적 치료 또는 치료적 치료 요법에 반응성일 수 있는 동물을 나타내기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 동물은 적합하게는 포유동물, 예컨대 인간, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 박쥐, 마우스 또는 래트이다. 특히, 대상체는 인간일 수 있다.
용어 '알킬'은 1가의 임의로 치환된 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 임의의 수의 탄소 원자가 존재할 수 있지만, 전형적으로 알킬 기 내의 탄소 원자의 수는 1 내지 약 20, 1 내지 약 12, 1 내지 약 6 또는 1 내지 약 4일 수 있다. 유용하게는, 탄소 원자의 수는 표시되며, 예를 들어 C1-12 알킬 (또는 C1-12 알킬)은 쇄에 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄 (즉, 선형), 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. '저급 알킬'은 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 지칭하고, 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 저급 알킬 라디칼의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀 (C5H11), sec-부틸, tert-부틸, sec-아밀, tert-펜틸, 2-에틸부틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. '고급 알킬'은 그의 분지형 변형과 함께, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등을 비롯한 7개 이상의 탄소의 알킬을 지칭한다. 예컨대 4 내지 6개의 탄소의 선형 탄소 쇄는 분지 상에 존재하는 임의의 탄소를 포함하지 않는 쇄 길이를 지칭하는 반면, 분지형 쇄에서는 총 수를 지칭할 것이다. 알킬 및 다른 기에 대한 임의적인 치환기는 하기 기재되어 있다.
용어 '치환된'은 (탄소 또는 헤테로원자에 부착된) 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 치환기의 군으로부터의 선택으로 대체되며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 것을 의미한다. 기는 본 발명의 범주 내에 속하는 화합물의 제조를 유의하게 방해하지 않는 위치에서 및 치환(들)이 화합물의 생물학적 활성 또는 구조적 안정성에 유의하게 유해한 영향을 미치지 않는다는 이해 하에 특정한 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. '안정한 화합물' 또는 '안정한 구조'란, 반응 혼합물 및/또는 제제로부터 효과적인 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다. '임의로 치환된'은 관련된 기가 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소 원자가 명시된 치환기, 라디칼 또는 모이어티 중 1개로 대체된 것을 의미한다.
치환 (또는 임의로 치환)될 수 있는 본원에 기재된 임의의 라디칼 / 기 / 모이어티는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환기로 치환될 수 있고, 이는 독립적으로 지정된 치환기 군으로부터 선택된다. 따라서, 치환기는 달리 나타내지 않는 한 할로겐 (또는 '할로', 예를 들어 F, Cl 및 Br), 히드록실 (-OH), 아미노 또는 아미닐 (-NH2), 티올 (-SH), 시아노 (-CN), (저급) 알킬, (저급) 알콕시, (저급) 알케닐, (저급) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (저급) 알킬티오, 옥소, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로 (-NO2), 포스페이트, 아지도 (-N3), 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬카르복시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬의 군으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 치환기가 아릴 또는 다른 시클릭 고리계 상에 있는 경우에, 2개의 인접한 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기로 치환될 수 있다. 보다 적합하게는, 치환기는 할로겐, 히드록시, 아미노, 티올, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬티오, 옥소, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 니트로, 포스페이트, 아지도, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알킬카르복시, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, 아릴술피닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디(C1-C6)알킬카르바모일, 아릴카르바모일, (C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, (C1-C6)시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된다. 보다 더 적합하게는, 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C5-C6)아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, (C4-C6)시클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 시아노, (C1-C6)알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH((C1-C6)시클로알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OC(O)-(C1-C6)알킬, -OC(O)-(C5-C6)아릴, -OC(O)-(C1-C6)시클로알킬, 카르복시 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬 중 1개 이상으로부터 선택된다. 가장 적합하게는, 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중 1개 이상으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 1개 이상의 클로로에 의해 임의로 치환된다. 특히 바람직한 치환기는 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시이다.
용어 '할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로로부터 선택된 1가 할로겐 라디칼을 지칭한다. '할로겐화' 화합물은 1개 이상의 할로 치환기로 치환된 것이다. 바람직한 할로 기는 F, Cl 및 Br이고, 가장 바람직한 것은 F이다.
모 모이어티의 1개 이상의 치환기로의 치환과 관련하여 본원에 사용된 용어 '독립적으로'는 모 모이어티가 열거된 치환기 중 임의의 것으로 개별적으로 또는 조합되어 치환될 수 있고, 임의의 수의 화학적으로 가능한 치환기가 사용될 수 있음을 의미한다. 임의의 실시양태에서, 기가 치환되는 경우에, 이는 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 1 및 2개의 치환기를 함유할 수 있다. 비제한적 예로서, 유용한 치환기는 1개 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 치환기로 독립적으로 치환된 페닐 또는 피리딘, 예컨대 클로로페닐, 디클로로페닐, 트리클로로페닐, 톨릴, 크실릴, 2-클로로-3-메틸페닐, 2,3-디클로로-4-메틸페닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 '알킬렌' 또는 '알킬레닐'은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다. '저급 알킬렌'은 쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 의미하고, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬렌 기는 임의로 치환된다.
용어 '알케닐'은 1가의 임의로 치환된 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 알케닐은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 (C=C)을 갖는다. 알케닐 기 내의 탄소 원자의 수는, 예컨대 2 내지 약 20으로 표시될 수 있다. 예를 들어, C2-12 알케닐 (또는 C2-12 알케닐)은 구조 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄 (즉, 선형), 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. '저급 알케닐'은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알케닐을 지칭하고, 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 저급 알케닐 라디칼의 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 이소프로페닐, 이소부테닐 등을 포함한다. 고급 알케닐은 그의 분지형 변형과 함께, 7개 이상의 탄소의 알케닐, 예컨대 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-도데세닐, 1-테트라데세닐, 1-헥사데세닐, 1-옥타데세닐, 1-에이코세닐 등을 지칭한다. 임의의 치환기는 다른 곳에 기재되어 있다.
'알케닐렌'은 상기 정의된 알케닐 기로부터 수소의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알케닐렌의 비제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
'알키닐' 및 '저급 알키닐'은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 것을 제외하고는 용어 '알케닐'과 유사하게 정의된다.
용어 '알콕시'는 화학식 RO-의 1가 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 알콕시 기는 본원에 기재된 임의의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. '저급 알콕시'는 화학식 RO-를 가지며, 여기서 R 기는 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 대표적인 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 이소펜틸옥시, 아밀옥시, sec-부톡시, tert-부톡시, tert-펜틸옥시 등을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시이다.
본원에 사용된 용어 '아릴'은 5 내지 약 15개의 탄소 원자; 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 아릴 기는 오직 1개의 개별 탄소 고리를 가질 수 있거나, 또는 적어도 1개의 고리가 사실상 방향족인 1개 이상의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 페닐'은 벤젠 고리로부터 수소 원자의 제거에 의해 형성된 라디칼이고, 치환 또는 비치환될 수 있다. 따라서, '페녹시' 기는 화학식 RO-의 라디칼이며, 여기서 R은 페닐 라디칼이다. '벤질'은 화학식 R-CH2-의 라디칼이고, 여기서 R은 페닐이며, '벤질옥시'는 화학식 RO-의 라디칼이고, 여기서 R은 벤질이다. 아릴 라디칼의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 벤질, 비페닐, 푸라닐, 피리디닐, 인다닐, 안트라퀴놀릴, 테트라히드로나프틸, 벤조산 라디칼, 푸란-2-카르복실산 라디칼 등을 포함한다.
'헤테로아릴' 기는 본원에서 고리 구조 내의 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황으로 대체된 치환 또는 비치환된 '아릴' 기로서 정의된다. 일반적으로, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로원자는 N이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 푸란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 피롤, 인돌, 이소인돌, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 피라졸, 인다졸, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라진, 퀴녹살린, 아크리딘, 피리미딘, 퀴나졸린, 피리다진 및 신놀린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 '헤테로사이클' 또는 '헤테로시클릭' 기는 약 4- 내지 약 15- 고리 원자, 바람직하게는 4-, 5- 또는 6,7- 고리원의 1가 라디칼을 지칭한다. 일반적으로 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로원자는 N이다. 헤테로시클릭 기는 오직 1개의 개별 고리를 가질 수 있거나, 또는 적어도 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 이는 완전 포화 또는 부분 포화일 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴 기의 경우에서와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 오직 1개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5-원 헤테로사이클의 대표적인 예는 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-푸라닐, 및 2- 또는 3-티오페닐을 포함한다. 상응하는 부분 포화 또는 완전 포화 라디칼은 3-피롤린-2-일, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-테트라히드로푸라닐, 및 2- 또는 3-테트라히드로티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 갖는 대표적인 불포화 5-원 헤테로시클릭 라디칼은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 등을 포함한다. 상응하는 완전 포화 및 부분 포화 라디칼이 또한 포함된다. 오직 1개의 헤테로원자를 갖는 불포화 6-원 헤테로사이클의 대표적인 예는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다. 상응하는 부분 포화 또는 완전 포화 라디칼은 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐 등을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 갖는 대표적인 불포화 6-원 헤테로시클릭 라디칼은 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 모르폴리노 등을 포함한다. 상응하는 완전 포화 및 부분 포화 라디칼, 예를 들어 2-피페라진이 또한 포함된다. 헤테로시클릭 라디칼은 헤테로시클릭 고리 내의 이용가능한 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 실체에 직접 또는 링커 예컨대 알킬렌, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌을 통해 결합된다.
달리 정의되지 않는 한, '실온'은 약 18 내지 28℃, 전형적으로 약 18 내지 25℃, 보다 전형적으로 약 18 내지 22℃의 온도를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 어구 '실온'은 'rt' 또는 'RT'로 단축될 수 있다.
분자 및 화합물
구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 동위원소 형태, 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합이 본원에 개시된다.
Figure pct00012
여기서:
A는 N, C-Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
B는 N; C-H, C-F 및 C-(C1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 N; C-H; C-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐; C1-3 알킬; C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
G는 CR1R2; NR1; 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬 (예를 들어, CH2 cPr); C1-3 알콕실 (예를 들어, OMe); C2-6 시클로알콕실 (예를 들어, OcPr); C2-6 알킬 알콕시 (예를 들어, CH2OMe), 히드록실, C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어, CH2OH), 아미노, C1-3 알킬 아미노 (예를 들어, CH2NH2); C1-4 아미노 알킬 (예를 들어, NHMe 또는 N(Me)2), C2-7 알킬 아미노 알킬 (예를 들어, CH2NHMe 또는 CH2NH(Me)2); C1-3 할로알킬; 아릴 (예를 들어, 페닐); 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딘); 알킬 아릴 (예를 들어, 벤질) 및 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 3-5원 임의로 치환된 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 특히 4-5원 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리를 형성하고; 여기서 실시양태에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리는 비치환되고; 여기서 대안적 실시양태에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리는 C1-2 알킬, 할로겐; C1-2 할로알킬; 히드록시; 및 C1-2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고; R3은 수소, C1-2 알킬, -OMe 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소; C1-5 알킬 (예를 들어 Me, Et); C3-7 시클로알킬 (예를 들어 cPr, cHex); C1-5 할로알킬 (예를 들어 CHF2, CF3, CF2Me, CH2CHF2); C1-5 알콕실 (예를 들어 OMe, OEt); C1-5 할로알콕실 (예를 들어 OCHF2, OCF3, OCH2CHF2); 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe, (CH2)2OMe); C2-6 헤테로시클로알킬 (예를 들어 피페리딘, 피페라진); CN 및 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N; C-H; C-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 할로겐 (예를 들어 F, Cl, Br)임); 히드록실; C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어 CH2OH, (CH2)2OH); C1-3 알킬 아미노 (예를 들어 CH2NH2, (CH2)2NH2); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2F, CHF2, CF3, CH2CHF2); C2-6 알킬 알콕실 (예를 들어 CH2OMe, (CH2)2OMe); 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; C2-5 알킬; C1-C5 아미노 알킬 (예를 들어 -(CH2)2NH2); 4-8-원 아미노 알킬 고리 (예를 들어 피페리딘, 적합하게는 4-피페리딘); C1-9 알킬 알콕시; (예를 들어 -CH2OMe); C1-9 알킬 아미노 알킬 (예를 들어 -(CH2)2NHMe 또는 -(CH2)2N(Me)2)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된, 임의로 가교된, C3-10 헤테로시클로알킬 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 (이전에 고리 Z로서 정의됨)를 형성하거나; 또는
E, R5 및 R6은 함께 J이고, 여기서 J는 N-Rd; C(=O)Rd; SO2Rd; O-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 4-8-원 아미노 알킬 고리이다.
특정 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 연결되어 화학식 Ia를 갖는, 임의로 치환된, 임의로 가교된, 4-8-원, 적합하게는 5-7-원, 아미노 알킬 고리 (이전에 고리 Z로서 기재됨)를 형성하고;
Figure pct00013
여기서 R7은 수소; C1-3 알킬 (예를 들어 Me); 및 C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2CHF, CH2CHF2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 화학식 Ia는 임의로 치환된, 임의로 가교된 아미노 알킬 고리, 즉 화학식 II이다.
Figure pct00014
여기서
A, B, D, E, G 및 R3 및 R4는 화학식 I에 대한 것과 같고; 여기서
R8, R9, R10, R11, R13 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe), C1-3 알킬 히드록실 (예를 들어 CH2OH, CHMeOH, CMe2OH), 아미노, C1-3 알킬 아미노 (예를 들어 CH2NH2, CHMeNH2, CMe2NH2), C1-6 알킬 아미노 알킬 (예를 들어 CH2NHMe 또는 CH2NH(Me)2); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2F); 알킬 헤테로아릴 (예를 들어 CH2-피리딜, 적합하게는 CH2-3-피리딜; 또는 CH2-티아졸)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소; C1-3 알킬; 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있고;
n은 0; 1; 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 적합하게는 n은 1 또는 2이다.
n=0인 실시양태에서, E는 적합하게는 N; C-H; C-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 할로겐; 알콕시; C1-3 알킬히드록시 (예를 들어 CH2OH); C1-3 할로알킬 (예를 들어 CH2F); C2-5 알킬 알콕시 (예를 들어 CH2OMe); C2-5 알킬 니트릴 (예를 들어 CH2CN)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 II의 구체적 실시양태에서, 고리 Z로서 상기 정의된 고리는 하기이고:
Figure pct00015
여기서 R은 이와 관련하여 하기와 같은 화학식 I 또는 II의 나머지 구조에 관한 것이다:
Figure pct00016
화학식 II의 특정 실시양태에서, G는 CR1R2이고, n은 1이고, 즉 화학식 IIa의 화합물이다.
Figure pct00017
여기서:
A는 C-H, C-F, C-Cl; 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N, C-F 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, Me, Et, OMe, OEt, OH, NH2, NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소, Me, Et; 적합하게는 Me로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 특히 4-5원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소; Me, Et, CF2H; CF3; CF2Me; OMe, OEt, OCF2H; OCF3, CN, Cl; 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서:
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, Me, Et, CH2OH, CHMeOH, CMe2OH, CH2OMe, 및 CH2F; 및 할로겐 (예를 들어, E가 CH인 경우에 F임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, Me, Et, CH2OH, CHMeOH, CMe2OH, CH2OMe, CH2F; CHF2, CH2-헤테로아릴 (예를 들어 피리딜 및 티아졸), 및 CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 수소; 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
여기서:
R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R21, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 구체적 실시양태에서, 고리 Z로서 상기 정의된 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00018
Figure pct00019
여기서 R은 이와 관련하여 하기와 같은 화학식 II (또는 G가 CR1R2인 경우 화학식 IIa)의 나머지 구조에 관한 것이다:
Figure pct00020
화학식 II 또는 IIa의 추가의 구체적 실시양태에서, R8 내지 R13 또는 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8 내지 R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있다. 실시양태에서, R8 및 R9 중 1개는 R10 및 R11 중 1개에 연결되어 [6,3]-, [6,4]-, [6,5]-, [6,7]-, [6,8]-비시클릭 구조를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9 중 1개는 R13에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]-, [6,8,8]-, 가교된 구조를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 1개는 R13에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]-, [6,8,6]-가교된 구조를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R10 및 R11 중 1개는 R21에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]-, [6,8,8]-가교된 구조를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9 중 1개는 R21에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]-, [6,8,6]-, 가교된 구조를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9가 연결될 수 있거나, 또는 R10 및 R11이 연결되어 [6,3]-, [6,4-], [6,5]-, [6,6]-, [6,7]- 스피로 구조를 형성할 수 있다.
적합한 비시클릭, 가교된 또는 스피로 구조는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00021
여기서 R은 이와 관련하여 하기와 같이 정의되는 화학식 II (또는 G가 CR1R2인 경우 화학식 IIa)의 부분이다:
Figure pct00022
화학식 II의 특정 실시양태에서, G는 CR1R2이고, n은 2이고, 즉 화학식 IIb의 구조를 갖는 화합물이다.
Figure pct00023
여기서:
A는 C-H, C-F, C-Cl; 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 N; CH; 및 C-F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, Me, Et, OMe, OEt, OH, NH2, NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 수소, Me, Et; 적합하게는 Me로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는,
R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 특히 4-5원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리를 형성하고;
R3은 수소 또는 할로겐 (예를 들어 F)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 Me, Et, CF2H; CF3; CF2Me; OMe, OEt, CN, OCF2H; OCF3, Cl; F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14, R15, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소; 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R16은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIb의 구체적 실시양태에서, 각각의 R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 H이다. 화학식 IIb의 또 다른 구체적 실시양태에서, E가 N인 경우에, R14, R15, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 IIb의 또 다른 구체적 실시양태에서, R14, R15, R17, R18 및 R20 중 1개가 Me인 경우에, R16 및 R19는 수소이다. 화학식 IIb의 추가의 구체적 실시양태에서, R18이 F인 경우에, R14, R15, R16, R17, R19 및 R20은 H이다. 화학식 IIb의 또 다른 구체적 실시양태에서, R18이 F이고 R19가 Me인 경우에, R14, R15, R16, R17 및 R19는 수소이다. 화학식 IIb의 또 다른 구체적 실시양태에서, R18 및 R19는 둘 다 플루오로이고, R14, R15, R17 및 R20은 수소이다. 화학식 IIb의 또 다른 구체적 실시양태에서, E가 C-H인 경우에, R14 또는 R20은 플루오로이다.
화학식 IIb의 구체적 실시양태에서, 고리 Z 이전에 본원에 정의된 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00024
여기서 R은 이와 관련하여 하기와 같이 정의되는 화학식 II (또는 G가 R1R2인 경우 화학식 IIb)의 부분이다:
Figure pct00025
화학식 I, II 및/또는 III의 추가의 구체적 실시양태에서, G가 N-H인 경우에, B는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, G는 CR1R2이고, E, R5 및 R6은 함께 J이고, 여기서 J는 N-Rd; C(=O)Rd; SO2Rd; O-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 4-8-원 아미노 알킬 고리, 예를 들어, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.
Figure pct00026
여기서
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I, II, IIa 또는 IIb 중 임의의 것에 대한 것과 같고;
여기서:
K는 N 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
K가 N인 경우에, J는 CH2; CHMe; CMe2; CO; 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
K가 C-H인 경우, J는 O 및 N-Re로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Re는 수소; Me; Et; 프로필; CH2CF3; CH2CH2F; CH2CH2OMe; CH2-옥세탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22, R23, R24, R25, R26은 각각 독립적으로 수소; 플루오로 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R22, R23, R24, R25, R26은 각각 독립적으로 수소; J가 C-H이고 E가 NRe인 경우에만 Me 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다르게는 R22, R23, R24, R25, R26은 각각 독립적으로 수소; 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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표 1: 본 개시내용의 구체적 PKC-세타 억제제 화합물.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 개시내용에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화합물의 PKC-세타 활성, 전구약물 및 대사물
PKC-세타는 T 림프구에서 선택적으로 발현되고, 성숙 T 세포의 T 세포 항원 수용체 (TCR)-촉발 활성화, 및 시토카인 예컨대 IL-2의 후속 방출 및 T 세포 증식에서 중요한 역할을 한다 (Isakov and Altman, Annu. Rev. Immunol., 2002, 20, 761-94). 따라서, IL-2 수준의 감소는 본원에 기재된 바와 같은 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 및 종양학적 질환의 치료를 제공할 수 있는 바람직한 반응을 나타낸다.
T-세포 활성화에서의 그의 관여로 인해, PKC-세타의 선택적 억제는 바이러스-감염된 세포를 제거하는 T 세포의 능력을 감소시키지 않으면서 Th17 (자가면역 질환을 매개함) 또는 Th2 (알레르기 유발)에 의해 매개되는 유해 염증을 감소시킬 수 있다 (Madouri et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology. 139 (5): 2007, pp 1650-1666). 억제제는 T-세포 매개 적응 면역 반응에 사용될 수 있다. PKC-세타의 억제는 전사 인자 (NF-κB, NF-AT)를 하향조절하고, IL-2의 생산을 낮춘다. PKC-세타가 없는 동물은 일부 자가면역 질환에 내성인 것으로 관찰되었다. (Zanin-Zhorov et al., Trends in Immunology. 2011, 32(8): 358-363). 따라서, PKC-세타는 잠재적 암 및 자가면역 요법을 위한 흥미로운 표적이다.
PKC-세타-결핍 마우스에서의 연구는 항바이러스 반응이 PKC-세타 활성과 무관하지만, 자가면역 질환과 연관된 T 세포 반응이 PKC-세타-의존성임을 입증하였다 (Jimenez et al., J. Med. Chem. 2013, 56(5) pp 1799-1810). 따라서, PKC-세타의 강력하고 선택적인 억제는 항바이러스 면역을 손상시키지 않으면서 자가면역 T 세포 반응을 차단할 것으로 예상된다. 그러나, PKC 이소형, 특히 PKC-델타의 유사성, 및 다른 단백질 키나제에 대한 선택성은 임상 용도에 적합한 PKC-억제제의 개발에 대한 챌린지를 나타낸다.
이러한 우려를 다루기 위해, 측면 및 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 (또는 '활성제')은 다른 PKC-이소형, 예컨대 PKC-델타 및 다른 키나제에 비해 강력하고 선택적인 (적합한 검정에서 적합한 측정, 예컨대 pIC50에 의해 5배 초과, 바람직하게는 20배 초과의 선택성을 가짐) PKC-세타 억제를 유익하게 제공할 수 있다.
본 발명의 활성제 또는 화합물은 본 개시내용의 화합물의 전구약물로서 제공될 수 있다.
용어 '활성제'는 전형적으로, 특히 생리학적 조건 하에 PKC-세타에 대한 억제 활성을 갖는 본 개시내용에 따른 화합물을 지칭하는 데 사용된다. 그러나, 예를 들어 용해도, 반감기 또는 많은 다른 화학적 또는 생물학적 이유로 인해, 활성제가 관련 생리학적 부위에 투여 또는 전달되기 어려울 수 있는 경우가 종종 있다. 따라서, 약물 효율 및/또는 독성에서 생리화학적, 생물학적 또는 다른 장벽을 극복하기 위해 활성제의 '전구약물'을 사용하는 것이 공지되어 있다.
활성제는 생체내 약물의 대사에 의해, 및/또는 생체내 전구약물의 화학적 또는 효소적 절단에 의해 본 개시내용의 화합물 또는 전구약물로부터 형성될 수 있다. 전형적으로, 전구약물은 그의 치료 효과를 갖는 것으로 의도되는 신체 내부에서 효과적인 활성제가 되기 위해 화학적 또는 효소적 변환을 필요로 하는 약리학상 불활성 화합물일 수 있다. 한편, 전구약물은 일부 실시양태에서 활성제와 매우 밀접한 구조적 유사성을 가질 수 있기 때문에, 일부 이러한 실시양태에서 전구약물은 또한 PKC-세타 표적에 대한 활성을 가질 수 있다. 이는 특히 활성제가 대사 또는 부차적 화학적 변환에 의해 본 개시내용의 전구약물의 화합물로부터 형성되어, 대사물이 모 화합물 / 전구약물과 밀접하게 관련되는 경우일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 전구약물은 PKC-세타의 활성 억제제일 수 있다. 그러나, 적합하게는, 이러한 전구약물은 본 개시내용의 전구약물로부터 유래된 약물/활성제보다 PKC-세타에 대해 더 낮은 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
다른 한편으로는, 치료 효과가 보다 큰 화학 물질로부터의 활성제의 방출로부터 유래되는 경우에, 최종 활성제 / 화합물 / 약물은 그것이 유래된 전구약물과 비교하여 유의한 구조적 차이를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 전구약물은 활성제의 형태(들)를 효과적으로 '차폐'할 수 있고, 이러한 경우에 전구약물은 생리학적 조건 하에 완전히 (또는 본질적으로) 완전히 불활성일 수 있다.
투여 형태, 의약 및 제약
본 개시내용의 화합물, 분자 또는 작용제는 1종 이상의 질환, 감염 또는 장애를 치료 (예를 들어, 치유, 완화 또는 예방)하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따르면, 화합물 및 분자는 의약으로 제조될 수 있거나, 또는 제약 조성물로 혼입 또는 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 분자, 화합물 및 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들어 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 질내, 경피, 직장으로, 흡입에 의해, 또는 피부에 국소로를 포함한다. 전달 시스템은 또한, 예를 들어 리포솜, 마이크로겔, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에서의 캡슐화를 포함하는 것으로 공지되어 있다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 전달 시스템이 또한 사용 중에 고려된다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 투여 방식은 진료의의 판단에 따를 수 있다.
투여되는 투여량은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 활성제의 약역학적 특성; 선택된 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 치료될 질환 또는 장애의 성질; 증상의 정도; 임의의 동시 또는 공동 치료; 치료 빈도; 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 약 0.001 내지 약 1,000 mg/kg 체중의 활성제의 1일 투여량이 예상될 수 있다. 일부 적용을 위해, 투여량은 적합하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg; 약 0.1 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 10 mg/kg의 범위 내일 수 있다.
공지된 인자, 예컨대 상기 언급된 것들에 따라, 활성제의 요구되는 투여량은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 예를 들어 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 적합하게는, 본 개시내용에 따른 치료적 치료 요법은 단일 1일 용량 또는 2회 용량의 분할 1일 용량에 대해 고안된다.
투여에 적합한 본 개시내용의 제약 조성물의 투여 형태는 단위당 약 1 mg 내지 약 2,000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 전형적으로, 화합물의 1일 투여량은 인간 용량당 적어도 약 10 mg 및 최대 약 1,500 mg; 예컨대 약 25 내지 1,250 mg 또는 적합하게는 약 50 내지 1,000 mg일 수 있다. 전형적으로, 화합물의 1일 투여량은 최대 약 1000 mg일 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
'유효량' 또는 '치료 유효량'은 치료될 질환 또는 장애의 유해 효과를 치유, 억제, 완화, 감소 또는 예방하는 데 효과적인 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 양, 또는 생리학적 또는 생화학적으로-검출가능한 효과를 달성하는 데 필요한 양을 기재하는 것으로 의도된다. 따라서, 유효량에서, 화합물 또는 작용제는 질환 또는 장애와 관련하여 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성할 수 있다. 유익하게는, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 유효량은 PKC-세타를 억제하는 효과를 가질 수 있다. PKC-세타 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 장애는, 예를 들어 자가면역 장애, 염증성 질환, 암 및/또는 종양성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군 및 전신 홍반성 루푸스 또는 혈관염성 상태, 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예컨대 만성 골수 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물 / 활성제의 유효량 또는 치료 유효량은 대상체의 혈액에서 적어도 약 50 nM 또는 적어도 약 100 nM; 전형적으로 적어도 약 200 nM 또는 적어도 약 300 nM일 수 있다. 유효량 또는 치료 유효량은 대상체의 혈액에서 최대 약 5 μM, 최대 약 3 μM, 적합하게는 최대 약 2 μM, 전형적으로 최대 약 1 μM일 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 최대 약 500 nM, 예컨대 약 100 nM 내지 500 nM일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 화합물의 양은 대상체의 혈청에서 측정되고, 이어서 상기 농도는 본 개시내용의 화합물의 혈청 농도에 적용될 수 있다.
대상체에게 투여되는 경우에, 본 개시내용의 화합물은 적합하게는 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체 (예컨대 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클)는 제약 조성물에서 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 본 개시내용의 제약 제제 및 조성물은 규제 표준에 따르도록 및 선택된 투여 경로에 따라 제제화된다.
허용되는 제약 비히클은 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 제약 비히클은 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 대상체에게 투여되는 경우에, 제약상 허용되는 비히클은 일반적으로 멸균된다. 물이 화합물이 정맥내로 투여되는 경우에 적합한 비히클이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 비히클로서, 특히 주사가능한 용액에 사용될 수 있다. 적합한 제약 비히클은 또한 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우에, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 완충제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 의약 및 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠릿, 분말, 겔, 캡슐 (예를 들어, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐), 변형-방출 제제 (예컨대 느린 또는 지속-방출 제제), 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약 비히클의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., 19th ed., 1995]에 기재되어 있으며, 예를 들어 페이지 1447-1676을 참조한다.
적합하게는, 본 개시내용의 치료 조성물 또는 의약은 경구 투여 (보다 적합하게는 인간에 대해)에 적합화된 제약 조성물로서 상용 절차에 따라 제제화된다. 경구 전달을 위한 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 비히클은 캡슐, 정제 또는 환제이다.
경구 투여되는 조성물은 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파르탐 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 조성물이 정제 또는 환제의 형태인 경우에, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 연장된 기간에 걸쳐 활성제의 지속 방출을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 또한 경구 투여된 조성물에 적합하다. 이들 투여 형태에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 이는 팽윤되어 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이들 투여 형태는 즉시 방출 제제의 스파이킹된 프로파일과는 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 바람직하게는 제약 등급의 것이다. 경구 제제의 경우, 방출 위치는 위, 소장 (십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 위에서 용해되지 않지만 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출할 제제를 제조할 수 있다. 적합하게는, 방출은 화합물 (또는 조성물)의 보호에 의해, 또는 화합물 (또는 조성물)이 위 환경, 예컨대 장을 지나서 방출되는 것에 의해 위 환경의 유해 효과를 피하게 된다. 완전한 위 내성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0에 대해 불투과성인 코팅이 필수적일 것이다. 장용 코팅으로서 사용되는 보다 통상적인 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 유드라짓(Eudragit) L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 쉘락(Shellac)이며, 이들은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 치료 조성물 및/또는 화합물을 경구 투여에 적합한 형태로, 예를 들어 환자 순응도를 개선시키고 투여의 용이성을 위해 제공하는 것이 유익할 수 있지만, 일부 실시양태에서 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 장 염증을 유발할 수 있으며, 이는 치료적 치료 요법의 조기 종결로 이어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료적 치료 요법은 '치료 휴지기', 예를 들어 1일 이상의 비-투여를 수용하도록 적합화된다. 예를 들어, 본 개시내용의 치료 요법 및 치료 방법은 치료 조성물 또는 화합물을 연속 수일 동안 투여한 후, 1일 이상의 연속 치료 휴일을 포함하는 반복적 과정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 치료 요법은 연속 1일 내지 49일, 2일 내지 42일, 3일 내지 35일, 4일 내지 28일, 5일 내지 21일, 6일 내지 14일, 또는 7일 내지 10일 동안의 치료 조성물 또는 화합물의 투여; 이어서 연속 1일 내지 14일, 1일 내지 12일, 1일 내지 10일, 또는 1일 내지 7일 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일)의 치료 휴일의 반복 사이클을 포함할 수 있다.
치료제의 수성 환경으로의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트를 포함할 수 있다. 양이온성 세제가 사용될 수 있고, 이는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토뮴 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제제에 포함될 수 있는 잠재적 비이온성 세제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는, 사용되는 경우에, 화합물 또는 유도체의 제제 중에 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 존재할 수 있다.
전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 치료 조성물에 대한 또 다른 적합한 투여 경로는 폐 또는 비강 전달을 통한 것이다.
본 개시내용의 치료제의 세포 흡수를 증진시키기 위한 첨가제, 예컨대 지방산 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이 포함될 수 있다.
본 개시내용의 치료제는 또한 대상체의 피부에의 국소 적용을 위한 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명이 조합하여 사용하기 위한 1종 초과의 활성 화합물 / 작용제를 제공하는 경우에, 일반적으로 작용제는 관련된 각각의 작용제에 대해 처방된 가장 적합한 투여 요법에 따라 개별적으로 또는 단일 투여 형태로 제제화될 수 있다. 치료제가 개별적으로 제제화되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 다른 1종 이상의 치료제와의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 수반하는 치료 요법에 사용될 수 있다. 다른 치료제(들)는 본 개시내용의 화합물 또는 관련 기술분야에 공지된 치료제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 중추 신경계 (CNS)로의 투여 및/또는 혈액-뇌 장벽 (BBB)의 횡단을 위해 제제화되고 그에 적합할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 기재될 것이다.
실시예
물질 및 방법
샘플 제조: 분말을 DMSO-d6 중에 가용화시키고, 용액이 투명해질 때까지 격렬히 볼텍싱하고, 데이터 획득을 위해 NMR 튜브로 옮겼다.
NMR 분광법:
액체-상태 NMR 실험은 삼중-공명 1H,15N,13C CP-TCI 5 mm 크리오프로브 (브루커 바이오스핀(Bruker Biospin), 독일)를 사용하여 600 MHz (14.1 테슬라) 브루커 아반스(Bruker Avance) III NMR 분광계 (1H에 대해 600 MHz, 13C에 대해 151 MHz)에서 기록하였다.
액체-상태 NMR 실험은 이중 공명 BBI 5 mm 프로브 (브루커 바이오스핀, 독일)를 사용하여 500 MHz (11.75 테슬라) 브루커 아반스 I NMR 분광계 (1H에 대해 500 MHz, 13C에 대해 125 MHz)에서 기록하였다.
액체-상태 NMR 실험은 SEI 5 mm 프로브 (브루커 바이오스핀, 독일)를 사용하여 400 MHz (9.4 테슬라) 브루커 아반스 NEO NMR 분광계 (1H에 대해 400 MHz, 13C에 대해 100 MHz)에서 기록하였다.
공명 할당 절차 및 생성물 구조 (1D 1H, 2D 1H-1H-COSY, 2D 1H-1H-ROESY, 2D 1H-13C-HSQC, 2D 1H-13C-HMBC)의 규명에 사용된 모든 실험은 300 K에서 기록하였다. 1H 화학적 이동은 δ (ppm)로 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), m (다중선) 또는 br s (넓은 단일선)로서 보고된다.
LCMS 크로마토그래피:
LCMS 크로마토그래피를 하기 장치를 사용하여 기록하였다:
- 워터스 HPLC: 얼라이언스 2695, UV: PDA 996, MS: ZQ (심플 쿼드) ZQ2
- 워터스 UPLC: 액퀴티, UV: 액퀴티 PDA, MS: Qda
- 워터스 UPLC: 액퀴티, UV: 액퀴티 TUV, MS: Qda
- 워터스 UPLC: 액퀴티, UV: 액퀴티 PDA, MS: QDa, ELSD
장치를 워터스 HPLC에 대해 칼럼 제미니 NX-C18 페노메넥스 (30 x 2 mm) 3μm 또는 UPLC 워터스에 대해 CSH C18 워터스 (50 x 2.1 mm), 1.7 μm을 사용하여 시험하였다. 이들 모두는 하기 용리액: H2O + 0.05% TFA (v/v) 및 ACN + 0.035% TFA (v/v)의 조합 및 이온화 모드로서의 양성 전기분무 ES+를 사용하였다. UV 검출은 220 및 254 nm에서 설정하였다.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어진다. 하기 실시예에 사용된 반응물은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 이들은 본원에 기재된 바와 같은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 모든 화합물은 본원에 기재된 실시예에 따라 합성된다. 본원에 기재된 반응의 진행은 예를 들어 LC, GC 또는 TLC에 의해 적절하게 이어졌고, 통상의 기술자가 용이하게 인지할 바와 같이, 반응 시간 및 온도는 그에 따라 조정될 수 있다.
키랄 정제:
방법 A:
기기: 워터스 정제용 SFC80;
고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm, 250 x 21mm
이동상: CO2 / (EtOH + 0.5% IPAm) 80/20
유량: 50 mL/분
UV 검출: λ=210 nm
온도: 40℃ - 압력: 100 bar
방법 B:
기기: 워터스 정제용 SFC80;
고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm, 250 x 20mm
이동상: CO2 / (EtOH + 0.5% IPAm) 70/30
유량: 50 mL/분
UV 검출: λ=210 nm
온도: 40℃ - 압력: 100 bar
약어
상기 정의 이외에도, 하기 약어가 상기 합성 반응식 및 하기 실시예에서 사용된다. 본원에 사용된 약어가 정의되지 않은 경우에, 이는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
BzBr 벤질 브로마이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et 에틸
EtI 에틸 아이오다이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
H2O 물
HCl 염산
KOAc 아세트산칼륨
KOtBu 포타슘 ter부톡시드
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiBH4 수소화붕소리튬
min 분
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeO 또는 OMe 메톡시
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MS 질량 분석법
NaBH3CN 소듐 시아노보로히드라이드
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 소듐 ter부톡시드
Na2CO3 탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
nBuLi n-부틸 리튬
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4HCO2 포름산암모늄
ovnt 밤새
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
Pd(OH)2 수산화팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)
Ph 페닐
Pyr 피리딘
rt 실온 (18 내지 22℃)
t-BuLi ter부틸 리튬
t-BuOH ter부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
실시예 1 - 화학적 합성 경로
스캐폴드
디메틸 스캐폴드 합성
4-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00096
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (33 mL, 33.4 mmol, 3.8 당량)을 -78℃에서 무수 THF (44 mL, 0.2 N) 중 4-브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.00 g, 8.92 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (1.4 mL, 22.3 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄/ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 연황색 분말 (63% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.26 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H); m/z = 241.2, 243.2 [M+H]+.
4-브로모-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00097
20 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 3,4-디히드로-2H-피란 (0.68 mL, 7.47 mmol, 3 당량)을 무수 톨루엔 (12 mL, 0.2 N) 중 4-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (600 mg, 2.49 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (95 mg, 0.498 mmol, 0.2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (750mg, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.56 (qd, J=11.2, 10.8, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (qd, J=13.7, 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), m/z = 325.2, 327.0 [M+H]+.
3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00098
밀봉된 바이알에 질소 하에 무수 디옥산 (8 mL, 0.3 N) 중 4-브로모-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (0.75 g, 2.31mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.88 g, 3.46 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (715 mg, 6.92 mmol, 3 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (193 mg, 0.231 mmol, 0.1 당량)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 조 물질을 암색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (490mg, 57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.35 (s, 12H). m/z = 373.4 [M+H]+.
에틸/메틸 스캐폴드 합성
3,4-디브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00099
tert-부탄올 (16 mL, 0.13 N) 중 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (460 mg, 2.07 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 브로마이드-퍼브로마이드 (1.46 g, 4.56 mmol, 2.2 당량)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. t-부탄올을 진공 하에 제거하였다. 물에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고진공 하에 농축시켜 3,4-디브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (660mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H); (생성물은 LCMS에서 안정하지 않음)
4-브로모-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00100
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서, 아연 분말 (847 mg, 13.0 mmol, 2 당량)을 메탄올 (30 mL) 및 아세트산 (15 mL)의 혼합물 중 3,4-디브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.00 g, 6.01 mmol)의 교반 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 수용액으로 pH=6까지 중화시켰다. 용액을 여과하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-브로모-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.08g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J=5.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.6 Hz, 3H); m/z = 227.1, 229.1 [M+H]+.
4-브로모-3-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (MeEt)의 합성
Figure pct00101
-78℃에서, 아르곤 스트림 하에, 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (2.2 mL, 2.16 mmol, 2 당량)을 무수 테트라히드로푸란 (2.7 mL, 0.4 N) 중 4-브로모-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (350 mg, 1.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도에탄 (0.087 mL, 1.08 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 스트림 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 1N의 수용액을 천천히 첨가하여 pH 6-7에 도달한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-3-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (155mg, 56% 수율)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.77 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.50 (t, J = 7.4 Hz, 3H); m/z = 255.1, 257.1 [M+H]+.
2종의 거울상이성질체를 SFC 조건 하에 라세미 혼합물의 키랄 분리로부터 수득하였다.
기기: 노바셉 SFC 슈퍼프렙
고정상: 키랄팩 AD-H 20 μm, 300 x 50mm
이동상: CO2 / MeOH 73/27
유량: 1000 g/분 UV 검출: λ=295 nm
온도: 45℃
압력: 130 bar
샘플: MeOH 중 용해
rt (MeEt 이성질체 1) = 4.74분 및 rt (MeEt 이성질체 2) = 7.06분
S-이성질체는 임의로 MeEt 이성질체 1로서 할당되었고, R-이성질체는 임의로 MeEt 이성질체 2로서 할당되었다. 모든 관련 유도체를 기재하기 위해 동일한 명명법이 사용되었다.
다음 단계는 라세미 혼합물 및 순수한 거울상이성질체에 대해 동일하였다. 보론산 에스테르 합성은 라세미 혼합물에 대해 기재될 것이다.
4-브로모-3-에틸-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00102
50 mL 바이알에 무수 톨루엔 (34 mL, 0.2 N) 중 4-브로모-3-에틸-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.14 g, 6.79 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (1.9 mL, 20.4 mmol, 3 당량), 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (271 mg, 1.43 mmol, 0.2 당량)을 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-3-에틸-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.45 g, 62.951% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.86 (pd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.18 (ddh, J = 15.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.81 (dqd, J = 14.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 0.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z = 338.9, 340.8 [M+H]+.
3-에틸-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00103
20 mL 마이크로웨이브-바이알에 무수 디옥산 (43 mL, 0.1 N) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (2.19 g, 8.61 mmol, 2 당량), 아세트산칼륨 (1.33 g, 12.9 mmol, 3 당량), 4-브로모-3-에틸-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1460 mg, 4.30 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (352 mg, 0.430 mmol, 0.1 당량)을 도입하였다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 디칼라이트 패드를 통해 여과하였다. 디칼라이트를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 3-에틸-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.08 g, 52% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.93 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 6H), 1.34 (s, 12 H), 0.38 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z = 387.0 [M+H]+.
Me/OH 스캐폴드 합성
4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (OHMe)의 합성
Figure pct00104
둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60%, 203 mg, 5.09 mmol, 1.1 당량)을 N2 하에 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (13 mL) 중 4-브로모-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.05 g, 4.62 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 개방하고, 밤새 실온에서 공기에 두었다. 이어서, HCl 1N의 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 생성물을 DCM으로 연화처리하여 4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (697mg, 62% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.11 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 1.50 (s, 3H); m/z = 243.1, 245.1 [M+H]+.
2종의 거울상이성질체를 SFC 조건에서 라세미 혼합물의 키랄 분리로부터 수득하였다.
기기: 워터스 정제용 SFC 슈퍼셉
고정상: 키랄팩 AD-H 20 μm, 250 x 50mm
이동상: CO2 / MeOH 87/13
유량: 1000g/분 UV 검출: λ=290 nm
온도: 40℃
압력: 150 bar
샘플: MeOH 중 용해
rt (OHMe 이성질체 1) = 6.05분 및 rt (OHMe 이성질체 2) = 8.34분
S-이성질체는 OHMe 이성질체 1로서 임의로 할당되었고, R-이성질체는 OHMe 이성질체 2로서 임의로 할당되었다. 모든 관련 유도체를 기재하기 위해 동일한 명명법이 사용되었다.
다음 단계는 라세미 혼합물 및 순수한 거울상이성질체에 대해 동일하였다. 보론산 에스테르 합성은 OHMe 이성질체 1로부터 출발하여 기재될 것이다.
(3R)-4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00105
밀봉된 바이알에서, 3,4-디히드로-2H-피란 (3.0 mL, 32.9 mmol, 4 당량)을 무수 톨루엔 (27 mL, 0.3 N) 중 (3R)-4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.00 g, 8.23 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (313 mg, 1.65 mmol, 0.2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 4 M 염화수소 (4.1 mL, 16.5 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 증발시켜 (3R)-4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.02g, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.07 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=5.7, 0.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.54 (td, J=11.0, 10.6, 3.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 1.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 7H); m/z = 327.0, 328.9 [M+H]+.
(3R)-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00106
바이알에 무수 디옥산 (5.6 mL, 0.3N) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (640 mg, 2.52 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (521 mg, 5.04 mmol, 3 당량), (3R)-4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (0.55 g, 1.68 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (140 mg, 0.168 mmol, 0.1 당량)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 조 물질을 암색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 (3R)-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (211mg, 28% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.86 (q, J=13.4, 12.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 7H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 12H); m/z = 293.2 [M+H]+.
Me/OMe 스캐폴드 합성
(3R)-4-브로모-3-메톡시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00107
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서, 질소 하에, 수소화나트륨 (60%, 378 mg, 9.44 mmol, 1.5 당량)을 무수 DMF (32 mL, 0.2 N) 중 (3R)-4-브로모-3-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.06 g, 6.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸메틸 에테르 중 2 M 아이오도메탄 (6.3 mL, 12.6 mmol, 2 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 실온에서 45분 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 (3R)-4-브로모-3-메톡시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 오렌지색 검 (1.49g, 63% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1H), 5.42 (dt, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 7H); m/z = 341.1, 343.1 [M+H]+.
(3R)-3-메톡시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00108
반응 바이알에 질소 분위기 하에 트리시클로헥실포스판 (459 μL, 0.290 mmol, 0.075 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.96 g, 7.73 mmol, 4 당량), (3R)-4-브로모-3-메톡시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.45 g, 3.87 mmol) 및 무수 디옥산 (19 mL, 0.2 N)을 채웠다. 이어서, 아세트산칼륨 (767 mg, 7.73 mmol, 4 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (186 mg, 0.193 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 이어서, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 (3R)-3-메톡시-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (665 mg, 43% 수율)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J=11.4, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 1.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 7H), 1.33 (d, J=2.6 Hz, 12H); m/z = 307.2 [M+H]+ (산 형태).
Et/OH 스캐폴드 합성
3-브로모-4-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00109
tert-부탄올 (106 mL, 0.13 N) 중 4-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 히드로클로라이드 (3.00 g, 13.8 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 브로마이드-퍼브로마이드 (11.05 g, 34.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. tert-부탄올을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 물로 연화처리하고, 여과하여 3-브로모-4-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.95g, 77% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 0.62 (t, J=7.4 Hz, 3H)
4-클로로-3-에틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00110
실온에서 THF (33 mL, 0.3 N) 중 3-브로모-4-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.95 g, 10.7 mmol)의 교반 현탁액에 아연 (1.05 g, 16.1 mmol)에 이어서 물 (0.58 mL, 32.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디칼라이트 하에 여과하여 아연의 모든 잔류물을 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-클로로-3-에틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.1g, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; m/z = 197.1, 199.1 [M+H]+.
4-클로로-3-에틸-3-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00111
수산화나트륨 10N의 수용액 (2.7 mL, 26.7 mmol)을 에탄올 (49 mL, 0.2 N) 중 4-클로로-3-에틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.10 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, NH4Cl 및 MeTHF의 수용액의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-3-에틸-3-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.2 g, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.13 (tt, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 0.55 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z = 213.1, 215.1 [M+H]+.
2종의 거울상이성질체를 SFC 조건에서 라세미 혼합물의 키랄 분리로부터 수득하였다:
기기: 워터스 정제용 SFC200
고정상: 키랄팩 IC 5 μm, 250 x 30mm
이동상: CO2 / MeOH 80/20
유량: 100 mL/분 UV 검출: λ=210 nm
온도: 40℃
압력: 100 bar
샘플: MeOH 중 용해
rt (OHEt 이성질체 1) = 4.82분 및 rt (OHEt 이성질체 2) = 6.74분
S-이성질체는 OHEt 이성질체 1로서 임의로 할당되었고, R-이성질체는 OHEt 이성질체 2로서 임의로 할당되었다. 모든 관련 유도체를 기재하기 위해 동일한 명명법이 사용되었다.
하기 프로토콜은 라세미 혼합물에 대해 기재되었다.
4-브로모-3-에틸-3-히드록시-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00112
밀봉된 바이알에서, 3,4-디히드로-2H-피란 (0.59 mL, 6.50 mmol)을 무수 톨루엔 (11 mL, 0.2 N) 중 4-브로모-3-에틸-3-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (0.56 g, 2.17 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 (82 mg, 0.433 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 4 M 염화수소 (1.1 mL, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. DCM 및 NaHCO3의 수용액을 첨가하였다. 화합물을 유리 염기 형태 하에 재가용화시키고, 수성 상을 DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / AcOEt의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 24g 칼럼 상의 디칼라이트 상에서 고체 휴지기를 통해 옮겼다. 분획을 수집하고, 증발시켜 4-브로모-3-에틸-3-히드록시-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (200mg, 26% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. m/z = 341.0, 343.0 [M+H]+.
3-에틸-3-히드록시-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00113
반응 바이알에 질소 분위기 하에 비스(피나콜레이토)디보론 (223 mg, 0.879 mmol, 4 당량), 4-브로모-3-에틸-3-히드록시-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (200 mg, 0.586 mmol) 및 무수 디옥산 (1.9 mL, 0.3 N)을 채웠다. 이어서, 아세트산칼륨 (182 mg, 1.76 mmol, 4 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (49 mg, 0.0586 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 3-에틸-3-히드록시-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (97mg, 42.62% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. m/z = 307.1 [M+H]+ (산 형태).
다른 스캐폴드
7-브로모-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00114
4-브로모피리딘-2,3-디아민 (5.00 g, 25.3 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.19 g, 50.5 mmol)을 밀봉된 바이알에 도입하였다. THF (140 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 플라스크를 빙조로 5분 동안 냉각시켰다. 침전물을 유리-프릿을 통해 여과하고, 차가운 THF에 이어서 물로 1회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 7-브로모-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온을 갈색 분말 (5.14g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.60 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.7 Hz, 1H); m/z = 214.0, 216.0 [M+H]+.
7-브로모-3-테트라히드로피란-2-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00115
무수 THF (17.5 mL, 0.1 N) 중 7-브로모-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (500 mg, 2.34 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (0.64 mL, 7.01 mmol, 3 당량) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (89 mg, 0.467 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 3,4-디히드로-2H-피란 (0.64 mL, 7.01 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 물로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 디칼라이트 상의 고체 침착물을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-3-테트라히드로피란-2-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (452 mg, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.77 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.58 (td, J=11.3, 3.4 Hz, 1H), 2.94 (qd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.45 (m, 4H); m/z = 298.0; 300.0 [M+H]+.
3-테트라히드로피란-2-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00116
무수 디옥산 (10 mL, 0.1 N) 중 7-브로모-3-테트라히드로피란-2-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (300 mg, 1.01 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (420 mg, 4.02 mmol, 4 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (767 mg, 3.02 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (78 mg, 0.101 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 3-테트라히드로피란-2-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (1.1 g, 57% 수율)을 암색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 264.1 [M+H]+. (보론산).
7-브로모-1-메틸-3-테트라히드로피란-2-일-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00117
0℃에서 무수 DMF (8.3 mL, 0.1N) 중 7-브로모-3-테트라히드로피란-2-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (502 mg, 1.63 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (78 mg, 1.95 mmol, 1.2 당량, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (125 μL, 2.01 mmol, 1.2 당량)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 7-브로모-1-메틸-3-테트라히드로피란-2-일-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (0.40 g, 77% 수율)을 분홍색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 2.92 (qd, J=13.5, 13.0, 4.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.41 (m, 4H); m/z = 312.1, 314.1 [M+H]+.
7-브로모-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00118
2-아미노-4-브로모피리딘-3-올 (200 mg, 1.01 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.33 g, 2.01 mmol, 2 당량)을 밀봉된 바이알에 도입하였다. THF (6 mL, 0.2 N)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 DCM으로 연화처리하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 7-브로모-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온을 갈색 분말 (140mg, 32% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.85 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.8 Hz, 1H).
4,5-디브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00119
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서, N-브로모숙신이미드 (236 mg, 1.33 mmol, 1.6 당량)를 아세트산 (1 mL, 0.8 N) 중 4-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (200 mg, 0.830 mmol) 및 아세트산나트륨 (34 mg, 0.415 mmol, 0.5 당량)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Na2S2O3의 1M 수용액으로 켄칭하였다. 수득된 고체를 유리-프릿을 통해 여과하여 4,5-디브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (223.1 mg, 82% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 1.40 (s, 6H).
4-브로모스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-2-온의 합성
Figure pct00120
무수 THF (7.8 mL, 0.3N) 중 4-브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (500 mg, 2.35 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (8.2 mL, 8.21 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 1,4-디아이오도부탄 (371 μL, 2.82 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ EtOAC의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 실리카 상에서 고체 상을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 농축시켜 4-브로모스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-2-온 (258 mg, 41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 6H); m/z = 267.1, 269.1 [M+H]+.
4'-브로모-1'-테트라히드로피란-2-일-스피로[시클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'-온의 합성
Figure pct00121
3,4-디히드로-2H-피란 (0.26 mL, 2.90 mmol, 3 당량)을 무수 톨루엔 (4.8 mL, 0.2 N) 중 4-브로모스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-2-온 (258 mg, 0.966 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (37 mg, 0.193 mmol, 0.2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4'-브로모-1'-테트라히드로피란-2-일-스피로[시클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'-온 (238mg, 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 5.37 (dd,J= 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (d,J= 11.3 Hz, 1H), 3.53 (td,J= 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.17 (dd,J= 13.2, 5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 7H), 1.69 - 1.50 (m, 4H); m/z = 351.2-353.2 [M+H]+.
1'-테트라히드로피란-2-일-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[시클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'-온의 합성
Figure pct00122
바이알에 무수 디옥산 (2.2 mL, 0.3 N) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (258 mg, 1.02 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (210 mg, 2.03 mmol, 3 당량), 4'-브로모-1'-테트라히드로피란-2-일-스피로[시클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'-온 (238 mg, 0.68 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (57 mg, 0.068 mmol, 0.1 당량)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 조 물질을 암색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 1'-테트라히드로피란-2-일-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[시클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'-온 (190 mg, 35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.52 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.69 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 3.00 (qd, J=13.1, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 9H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.35 (s, 12H); m/z = 399.4 [M+H]+.
3,3-디브로모-4-클로로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성
Figure pct00123
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.00 g, 5.35 mmol)이 들은 플라스크에 tert-부탄올 (62 mL)을 첨가하였다. 피리디늄 브로마이드-퍼브로마이드 (4.84 mg, 15.1 mmol, 3.5 당량)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 피리딘 (1.24 mL)을 첨가하여 용해도를 보조하였다. 생성된 용액을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 황색 고체에 물을 첨가하여 황색 현탁액을 생성하였다. 유기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 분리한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기부를 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 농축시켜 최종 화합물을 회백색 고체로서 합성의 후속 단계로 진행하기에 충분한 순도로 수득하였다. m/z = 347.7, 349.7 [M-H]-
4-클로로-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성
Figure pct00124
3,3-디브로모-4-클로로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.90 g, 3.84 mmol)이 들은 플라스크에 메탄올 (18 mL) 및 아세트산 (18 mL)을 첨가하였다. 아연 (628 mg, 9.60 mmol, 2.5 당량)을 3분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 천천히 중화시켰다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기 층을 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 물 중 현탁액으로서 옮기고, 부흐너 여과에 의해 여과하였다. 생성된 고체를 차가운 에테르, 헵탄으로 연화처리한 다음, 1시간 동안 오븐-건조시켰다. 이와 같이 하여, 최종 생성물을 베이지색 고체 (494 mg, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 3.70 (s, 2H); m/z = 192.1, 194.1 [M-H]-
4-클로로-3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성
Figure pct00125
4-클로로-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (494 mg, 2.04 mmol)이 들은 플라스크에 질소 하에 무수 THF (7 mL, 0.3 N)를 첨가하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. THF 중 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (7.7 mL, 7.66 mmol, 3.75 당량)을 3분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.31 mL, 4.90 mmol, 2.4 당량)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄을 적가하여 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 TBME의 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 목적 화합물을 황색 고체 (195 mg, 43%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 1.58 (s, 6H); m/z = 222.0-224.0 [M+H]+
4-브로모-5-클로로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00126
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서, N-클로로숙신이미드 (133 mg, 0.996 mmol, 1.6 당량)를 아세트산 (0.8 mL, 0.8 N) 중 4-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (150 mg, 0.622 mmol) 및 아세트산나트륨 (26 mg, 0.311 mmol, 0.5 당량)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. N-클로로숙신이미드 (133 mg, 0.996 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Na2S2O3 1M의 수용액으로 켄칭하였다. 수득된 고체를 유리-프릿을 통해 여과하여 4-브로모-5-클로로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (143mg, 82% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 1.41 (s, 6H); m/z = 275.0, 277.0 [M+H]+
4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00127
둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서, 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (38 mL, 37.7 mmol, 3.7 당량)을 무수 2-메틸테트라히드로푸란 (26 mL, 0.4 N) 중 4-클로로-5-플루오로-1H,2H,3H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (2.00 g, 10.2 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (1.6 mL, 25.5 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 녹색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디이소프로필에테르 / Et2O (50/50)의 혼합물로 연화처리하고, 여과하여 4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (1.8 g, 78% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.32 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H). m/z = 215.2, 217.2 [M+H]+
4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00128
20 mL 바이알에 4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (830 mg, 3.87 mmol), 무수 톨루엔 (13 mL, 0.3 N), p-톨루엔 술폰산 수화물 (147 mg, 0.773 mmol, 0.2 당량) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (1.1 mL, 11.6 mmol, 3 당량)을 연속적으로 채웠다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 3,4-디히드로-2H-피란 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (785 mg, 67% 수율)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (qd, J = 13.7, 12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), m/z = 299.2, 301.2 [M+H]+
5-플루오로-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00129
반응 바이알에 질소 분위기 하에 트리시클로헥실포스판 (284 μL, 0.180 mmol, 0.075 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.22 g, 4.79 mmol, 2 당량), 4-클로로-5-플루오로-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (715 mg, 2.39 mmol) 및 무수 디옥산 (12 mL, 0.2 N)을 채웠다. 이어서, 아세트산칼륨 (475 mg, 4.79 mmol, 2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (115 mg, 0.120 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 조 물질을 흑색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 5-플루오로-3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (670mg, 22% 수율)을 황색 고체 (생성물 및 탈브로민화된 것의 혼합물)로서 수득하였다. m/z = 391.4 [M+H]+
5-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00130
디옥산 중 4 M 염화수소 (1.0 mL, 4.00 mmol, 5 당량)를 무수 디옥산 (2 mL, 0.3 N) 중 tert-부틸 5-플루오로-3-메틸-2-옥소-3H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.752 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시켜 5-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 히드로클로라이드 (139 mg, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.03 (t, J=1.83 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.20, 8.31 Hz, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.58 Hz, 3H); m/z = 167.1 [M+H]+
3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00131
2-5 mL 바이알에서, 0℃에서, 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (1.7 mL, 1.71 mmol, 3.8 당량)을 무수 2-메틸테트라히드로푸란 (1.5 mL, 0.3 N) 중 5-플루오로-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 히드로클로라이드 (98 mg, 0.445 mmol)의 교반 현탁액에 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (0.065 mL, 0.813 mmol, 1.8 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 HCl의 수용액을 사용하여 pH=5로 산성화시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (104 mg, 90% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z = 195.2 [M+H]+
3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 합성
Figure pct00132
2-5 mL 바이알에 무수 톨루엔 (1.7 mL, 0.3 N) 중 3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (126 mg, 0.519 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.14 mL, 1.56 mmol, 3 당량) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물 (20 mg, 0.104 mmol, 0.2 N)을 채웠다. 생성된 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (80 mg, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 8.17-8.18 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.51 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H) ; m/z = 279.2 [M+H]+.
5-에틸-3-플루오로-5-메틸-7-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-시클로펜타[b]피리딘-6-온의 합성
Figure pct00133
2-5 mL 바이알에서, 밀봉하고, N2 하에 -60℃에서, 1 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (0.60 mL, 0.600 mmol, 2.3 당량)을 무수 THF (2 mL, 0.1 N) 중 3-에틸-5-플루오로-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (78 mg, 0.256 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (0.15 mL, 0.650 mmol, 2.5 당량)를 -60℃에서 적가하였다. 반응물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온되도록 하였다. 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (0.60 mL, 0.512 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가한 다음, 10분 동안 교반한 후, 아세트산 (0.015 mL, 0.269 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하였다. 용매를 N2 스트림 하에 부분적으로 증발시키고, 용액을 NaOH 5%의 수용액으로 추출하였다. 생성된 수성 층을 수집하고, 0℃에서 3N HCl의 적가에 의해 pH=6으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 5-에틸-3-플루오로-5-메틸-7-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7H-시클로펜타[b]피리딘-6-온 (50 mg, 26% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. m/z = 323.2 [M+H]+ (산 형태) (불순)
스캐폴드 커플링 - 일반적 절차 (피리딘)
피페리딘 대신에 가교된 피페리딘 구조, 비시클릭 피페리딘 구조 및 디아자시클로헵탄이 이 반응식에 포함된다.
1. 치환
마이크로웨이브 튜브에 피페라진 I' (1.08 mmol, 1 당량), 피리딘 I (1.08 mmol, 1 당량), 탄산수소나트륨 (1.08 mmol, 1 당량) 및 무수 DMF (3 mL, 0.35 N)를 채웠다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 시클로헥산/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 II를 수득하였다.
실시예 1: tert-부틸 (3R)-4-(6-브로모-4-클로로-2-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (R1 = Cl, R2 = R4 = R5 = H; R3 = Me, X=Br)의 합성
베이지색 고체; 수율 48%, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 79.1, 12.8 Hz, 3H), 3.19 - 2.81 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); m/z=390.0, 392.0 [M+H]+
2. 스즈키 커플링
반응 바이알에 DMF (1.6 mL) 및 물 (0.4 mL)의 혼합물 중 치환된 피리딘 II (0.201 mmol, 1당량), 보론산 에스테르 II' (0.201 mmol, 1 당량) 및 탄산이나트륨 (0.604 mmol, 3 당량)을 채웠다. 반응물을 탈기하고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.0201 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, DCM 중에 용해시켰다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이것을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 스즈키 커플링 생성물 III을 수득하였다.
실시예 1: tert-부틸 (3R)-4-[4-클로로-6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딜]-3-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (R1 = Cl, R2 = R4 = R5 = H; R3 = Me, G= CMe2, X=Br)의 합성
백색 발포체; 수율 46%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 1.97 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 - 1.19 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H); m/z = 556.2, 558.1 [M+H]+
3. 탈보호
무수 메탄올 (0.46 mL, 0.2N) 중 스즈키 커플링 생성물 III (0.093 mmol)의 용액에 4 M 염화수소 (3.70 mmol, 40 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 물 중에 가용화시켰다. 이어서, 이 수성 상을 DCM으로 세척하고, 증발시켜 염 형태 하의 예상된 최종 생성물 IV를 수득하였다.
실시예 1: 4-[4-클로로-6-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-2-피리딜]-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;디히드로클로라이드 (R1 = Cl, R2 = R4 = R5 = H; R3 = Me, G= CMe2)의 합성
녹색 분말; 수율 79%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 이동 11.13 (s, 1H), 9.42 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 8.98 (br d, J=9.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.72 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, J=5.70 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 4.28 (br d, J=13.45 Hz, 1H), 3.12-3.32 (m, 4H), 2.92-3.02 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.11 Hz, 6H); m/z = 372.1, 374.1
스캐폴드 커플링 - 구체적 실시예
피리딘 I을 상업적 공급원으로부터 입수하거나, 또는 하기 절차에 따라 표준 기술에 의해 합성하였다.
2,6-디클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (특정 피리딘 1)의 합성
Figure pct00135
실온에서, 1-(2,6-디클로로-4-피리딜)에타논 (300 mg, 1.50 mmol)을 무수 DCE (4.5 mL, 0.3 N) 중 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.50 mmol, 1 당량), N,N-디에틸에탄아민 트리히드로플루오라이드 (0.50 mL, 3.00 mmol, 2 당량) 및 Xtal 플루오르 (687 mg, 3.00 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 수용액으로 켄칭하고, 포화 디클로로메탄을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2,6-디클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (124mg, 38% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.81 (s, 2H), 2.01 (t, J=19.3 Hz, 3H); m/z = 212.1, 214.1.
tert-부틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 단계) (특정 피리딘 2)의 합성
Figure pct00136
단계 1: O1-tert-부틸 O3-에틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
2-6 mL 마이크로웨이브 바이알에 0℃에서 {O}1-tert-부틸 {O}3-에틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (436 mg, 1.70 mmol, 1.5 당량), 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (250 mg, 1.13 mmol), 무수 THF (6.25 mL, 0.18N) 및 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (2.3 mL, 2.27 mmol, 2 당량)을 연속적으로 채웠다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 부었다. 디클로로메탄을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이것을 고체 상을 통해 이솔루트 HM-N으로 옮겼다. O1-tert-부틸 O3-에틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (408mg, 82% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.0 Hz, 9H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z = 323.2, 325.2 [M+H-Boc]+
단계 2: tert-부틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
O1-tert-부틸 O3-에틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (200 mg, 0.421 mmol)를 무수 THF (2 mL, 0.2 N) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2 M 수소화붕소리튬 용액 (0.42 mL, 0.842 mmol, 2 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 로쉘 염 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 tert-부틸 3-[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 9H); m/z = 325-327[M+H-tBu]+.
tert-부틸 rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4a,5,7,8,8a-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 (특정 피리딘 3)의 합성
Figure pct00137
단계 1: rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,3,4,4a,5,7,8,8a-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진의 합성
마이크로웨이브 튜브에 무수 DMF (1.4 mL, 0.34 N) 중 2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (150 mg, 0.467 mmol), (4aR,8aR)-옥타히드로-2H-피리도[4,3-b]모르폴린 (70 mg, 0.467 mmol), 탄산수소나트륨 (39 mg, 0.467 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,3,4,4a,5,7,8,8a-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진 (124mg, 72% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 12.7, 9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 1H); m/z = 366.0, 368.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4a,5,7,8,8a-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트의 합성
무수 DCM (1.7 mL, 0.2 N) 중 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (111 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4.2 mg, 0.0339 mmol)의 용액에 rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-2,3,4,4a,5,7,8,8a-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진 (124 mg, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄/AcOEt의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 rac-(4aR,8aR)-6-[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4a,5,7,8,8a-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트 (126mg, 77% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 6.97 (m, 2H), 4.40 - 3.77 (m, 4H), 3.68 (d,J= 14.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (t,J= 10.5 Hz, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.45 (d,J= 6.6 Hz, 9H); m/z = 466.0, 468.0 [M+H]+.
3-[[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (특정 피리딘 4)의 합성
Figure pct00138
마이크로웨이브 튜브에 무수 DMF (1.3 mL, 0.34 M) 중 2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (145 mg, 0.45 mmol), tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (84 mg, 0.452 mmol), 탄산수소나트륨 (38 mg, 0.452 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 15분 더 교반하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 15분 더 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[[6-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (108mg, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.41 (d, J = 2.6 Hz, 9H); m/z = 353.9, 355.9 [M+H]+.
tert-부틸 4-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2 단계) (피리미딘)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
10 mL 반응-바이알에 무수 DMF (2.9 mL, 0.4 M) 중 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (16 mL, 1.11 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.21 g, 1.11 mmol), 및 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.32 mmol, 3 당량)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음, 물에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 시클로헥산/ EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 시클로헥산 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (295mg, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (s, 1 H), 3.57 - 3.95 (m, 4 H), 3.36 - 3.52 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H); m/z = 367.1 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 4-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
5mL 반응-바이알에 DMF (1.9 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 3,3-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (81 mg, 0.218 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (50 mg, 0.0436 mmol, 0.1 당량), tert-부틸 4-[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.218 mmol) 및 탄산이나트륨 (69 mg, 0.65 mmol, 3 당량)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 이어서, 물을 첨가하였다. 수득된 고체를 유리-프릿을 통해 여과하고, 물로 세척하여 조 물질을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 시클로헥산/ EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 디칼라이트 상의 고체 침착물을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (66.4mg, 52% 수율)를 연황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (td, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.70 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.37 (m, 15H). m/z = 577.2 [M+H]+
단계 3: 3,3-디메틸-4-[2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드의 합성
마이크로웨이브-바이알에 메탄올 (0.56 mL, 0.2 N) 중 tert-부틸 4-[4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-테트라히드로피란-2-일-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (66 mg, 0.113 mmol) 및 디옥산 중 4 M 염화수소 (0.85 mL, 3.39 mmol, 30 당량)를 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 진공 하에 농축시켜 3,3-디메틸-4-[2-피페라진-1-일-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드 (42.5mg, 77% 수율)를 연황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.85 - 9.93 (m, 2 H), 8.22 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.95 - 4.16 (m, 4 H), 3.16 - 3.30 (m, 4 H), 1.45 (s, 6 H); m/z = 393.0 [M+H]+.
스캐폴드 커플링 - 일반적 절차 (페닐 1)
Figure pct00140
스즈키 커플링
마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (4 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 브로민 스캐폴드 I (0.467 mmol, 1 당량), 탄산이칼륨 (1.40 mmol, 3 당량) 및 보론산 에스테르 I' (0.701 mmol, 1.5 당량)를 연속적으로 채웠다. 혼합물을 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (95%, 0.0467 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 조사하고, 140℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 상 분리기에 통과시켜 물을 제거하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 흑색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 THF 또는 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화합물 II를 수득하였다.
실시예 1: 7-[3-[(디메틸아미노)메틸]페닐]-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 (R1=H, G=NH)의 합성
베이지색 분말; 32% 수율; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.17 (s, 6H); m/z = 269.2 [M+H]+
스캐폴드 커플링 - 일반적 절차 (페닐 2)
Figure pct00141
보론산 에스테르의 합성 (실시예 32 (X=C, R1=F, R=CH2)의 경우에만, 다른 것들이 시판되었음)
무수 디옥산 (5.4 mL, 0.1N) 중 tert-부틸 4-[(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.536 mmol) I의 용액에 아세트산칼륨 (158 mg, 1.61 mmol, 3 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (275 mg, 1.07 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 용액을 N2의 유동으로 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (39 mg, 0.0536 mmol, 0.1 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이를 95℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 디칼라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 II를 흑색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. m/z = 421.5 [M+H]+
스즈키 커플링
DMF (3 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 보론산 에스테르 II (481 mg, 0.458 mmol, 1.2 당량)의 용액에 브로민 스캐폴드 I' (90 mg, 0.373 mmol) 및 탄산이나트륨 (119 mg, 1.12 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기한 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (43 mg, 0.0373 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 헹구고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 DCM/MeOH의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 스즈키 커플링 생성물 III을 수득하였다.
실시예 32: tert-부틸 4-[[3-(3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-플루오로-페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (X=C, R1=F, R=CH2, A=CMe2)의 합성
황색 오일; 15% 수율, 1H NMR(클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 8.13 (t, J=5.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 6H); m/z = 455.4 [M+H]+
탈보호
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.11 mL, 0.447 mmol, 10 당량)을 메탄올 (0.22 mL, 0.2N) 중 스즈키 커플링 생성물 III (0.0447 mmol))의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 최종 화합물을 염산 염 IV로서 수득하였다.
실시예 32: 4-[3-플루오로-5-(피페라진-1-일메틸)페닐]-3,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;디히드로클로라이드 (X=C, R1=F, R=CH2, A=CMe2)의 합성
황색 고체; 93% 수율; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.81-12.85 (m, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.52 (br s, 2H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61-7.78 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.33 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.95-4.33 (m, 7H), 3.11-3.34 (m, 3H), 1.10 (s, 6H); M/Z = 355.1 [M+H]+
스캐폴드 커플링 - 일반적 절차 (페닐 3)
Figure pct00142
부흐발트 반응
반응 바이알에 N2 하에 Xantphos (0.022 mmol), 0.03 당량), Pd(OAc)2 (7.5 μmol, 0.01 당량) 및 NaOtBu (1.12 mmol, 1.5 당량)를 채웠다. 무수 톨루엔 (1.9 mL, 0.4 M)을 첨가하고, 이어서 디브로모벤젠 생성물 I (0.786 mmol, 1.05 당량) 및 상응하는 피페라진 I' (0.749 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 II를 수득하였다.
실시예: tert-부틸 (3S)-4-(3-브로모페닐)-3-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (R1 = R2 = R4 = R5 = R5 = H; R3 = Me)의 합성
황색 오일; 72% 수율, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.15 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.03 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.75 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H); M/Z = 357.1 [M+H]+
1. 보론산 에스테르의 합성
10 mL 반응 바이알에 무수 디옥산 (1.8 mL, 0.3 M) 중 이전 화합물 II (0.538 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.645 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산칼륨 (1.62 mmol, 3 당량)을 도입하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.0538 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질 III을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
실시예: tert-부틸 (3S)-3-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (R1 = R2 = R4 = R5 = R5 = H; R3 = Me)의 합성
흑색 오일; m/z = 403.2 [M+H]+
2. 스즈키 커플링
10 mL 반응 바이알에 DMF (2.6 mL) 및 물 (0.5 mL)의 용액 중 브로민 스캐폴드 II' (0.327 mmol, 1 당량), 보론산 에스테르 III (0.523 mmol, 1.6 당량), Na2CO3 (0.981 mmol, 3 당량)를 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.0327 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 디칼라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 DCM으로 연화처리하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 목적 화합물 IV를 수득하였다.
실시예: tert-부틸 (3S)-3-메틸-4-[3-(2-옥소-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (G=NH; R = X = H; R1 = R2 = R4 = R5 = R5 = H; R3 = Me)의 합성
분홍색 분말; 22% 수율; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.39 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.01 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H); m/z = 410.2 [M+H]+
3. 탈보호
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.366 mmol, 5 당량)을 메탄올 (0.7 mL, 0.1M) 중 스즈키 커플링 생성물 IV (0.0733 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 DCM 중에서 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 염산 염 형태 상의 목적 생성물 V를 수득하였다.
실시예 8: 7-[3-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]페닐]-1,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드 (G=NH; R = X = H; R1 = R2 = R4 = R5 = H; R3 = Me)의 합성
갈색 분말; 80% 수율; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.53 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.17-4.41 (m, 1H), 3.63 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.18-3.37 (m, 4H), 3.03-3.13 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H); m/z = 310.2 [M+H]+
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 1)
tert-부틸 4-[3-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 DMF (7.2 mL) 및 물 (1.4 mL)의 용액 중 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (103 mg, 0.0892 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (284 mg, 2.68 mmol, 3 당량), tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (433 mg, 1.07 mmol, 1.2 당량)를 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 4-브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (200 mg, 0.892 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 디칼라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 증발시켜 tert-부틸 4-[3-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (266mg, 75% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. m/z = 395.2 [M+H]+.
tert-부틸 4-[3-(3-에틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
-78℃에서, 아이오도에탄 (0.085 mL, 1.05 mmol, 3 당량)을 무수 THF (0.88 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민 (0.16 mL, 1.05 mmol, 3 당량)의 용액에 적가한 다음, 이어서 1.6 M 부틸리튬 용액 (0.66 mL, 1.05 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[3-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.351 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 두었다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM /EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 DCM 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(3-에틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (20mg, 32% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 4H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.40 (m, 1H), 0.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z = 423.3 [M+H]+.
3-에틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;디히드로클로라이드의 합성
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.05 mL, 0.2 mmol, 4 당량)을 메탄올 (0.5 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-[3-(3-에틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (21 mg, 0.050 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 3-에틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;디히드로클로라이드 (11.8mg, 60% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.10 (s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.44 (br d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 13.8, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.31-1.44 (m, 1H), 0.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); m/z = 323.2 [M+H]+.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 2)
Figure pct00144
tert-부틸 4-[3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 DMF (4.2 mL) 및 물 (0.8351 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (264 mg, 0.654 mmol, 1.5 당량), 4-클로로-5-메틸-5H,6H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (80 mg, 0.436 mmol), 탄산이나트륨 (139 mg, 1.31 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (51 mg, 0.0436 mmol, 0.1 당량)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 멈추고, 반응 혼합물을 디칼라이트 패드를 통해 여과한 다음, EtOAc로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질을 적색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 시클로헥산/ 아세톤의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 디칼라이트 상의 고체 포즈를 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (53.1mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz, 3H); m/z = 410.3 [M+H]+.
3-에틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;디히드로클로라이드의 합성
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.32 mL, 1.3 mmol, 10 당량)을 메탄올 (1.2 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-[3-(5-메틸-6-옥소-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 DCM 중에서 연화처리하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 5-메틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-5,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 디히드로클로라이드 (34.3 mg, 66% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.69 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.17 (br dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.29 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45 (br d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.23 (br s, 4H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H); m/z = 310.3 [M+H]+.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 3)
(방법은 4-아미노피페리딘 변형을 제공하였다. 3-아미노피페리딘 변형을 동일한 방법에 의해 제조하였다)
Figure pct00145
tert-부틸 4-(3-브로모아닐리노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 무수 톨루엔 (3.63 mL, 0.4 N) 중 디아세톡시팔라듐 (3.3 mg, 0.0145 mmol, 0.01 당량), Xantphos (25 mg, 0.0436 mmol, 0.03 당량) 및 포타슘 tert-부틸레이트 (245 mg, 2.18 mmol, 1.5 당량)를 채우고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 1,3-디브로모벤젠 (360 mg, 1.53 mmol, 1.05 당량) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.45 mmol)를 반응물에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 디아세톡시팔라듐 (0.01 당량), Xantphos (0.03 당량), 포타슘 tert-부틸레이트 (1 당량) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 당량)를 다시 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 헵탄/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(3-브로모아닐리노)피페리딘-1-카르복실레이트 (304mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.85 (dd, J=12.8, 3.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 - 1.12 (m, 2H); m/z = 355.0 [M+H]+
tert-부틸 4-[3-브로모-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 무수 메탄올 (4 mL, 0.2 N) 중 tert-부틸 4-(3-브로모아닐리노)피페리딘-1-카르복실레이트 (293 mg, 0.808 mmol), 옥세탄-3-카르브알데히드 (110 mg, 1.21 mmol, 1.5 당량) 및 아세트산 (0.046 mL, 0.808 mmol, 1 당량)을 채웠다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 소듐 시아노보로히드라이드 (1010 mg, 2.02 mmol, 2.5 당량) (수지)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 옥세탄-3-카르브알데히드를 수회 첨가하여 7일 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 헵탄/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-브로모-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐리노]피페리딘-1-카르복실레이트 (194mg, 56% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J=13.8, 8.2, 1.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J=7.9, 5.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.72 (td, J=9.7, 7.9, 5.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.11 (hept, J=6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 1.62 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.49 (qd, J=12.1, 4.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); m/z = 425.1, 427.1 [M+H]+
후속 단계는 일반적 절차 - 페닐 3과 유사하였다.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 4)
Figure pct00146
tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
바이알에 N2 하에 Xantphos (17 mg, 0.0300 mmol, 0.03 당량), Pd(OAc)2 (2.3 mg, 9.98 μmol, 0.01 당량) 및 NaOtBu (107 mg, 0.474 mmol, 1.5 당량)를 채웠다. 무수 톨루엔 (118 mL, 0.4N)을 첨가한 다음, 이어서 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (12.6 g, 49.7 mmol, 1.05 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (9 g, 47.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgCl2의 수용액으로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 오렌지색 오일 (20.8 g, 정량적 수율)로서 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); m/z = 305.0 [M+H-tBu]+
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
500 mL 밀봉된 바이알에 무수 디옥산 (156 mL, 0.3 N) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (81%, 20.81 g, 46.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (14.3 g, 56.3 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산칼륨 (14.69 g, 0.141 mol, 3 당량)을 도입하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (3.84 g, 4.69 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/ EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 실리카 상의 고체 침착물을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 갈색 발포체 (8.67 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (s, 12H); m/z = 407.1 [M+H]+
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
50mL 밀봉된 튜브에 DMF (17.5 mL) 및 물 (5 mL)의 용액 중 4-브로모-1,3-디히드로-2H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (500 mg, 2.35 mmol), tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (1.05 g, 2.58 mmol, 1.1 당량), 탄산이나트륨 (746 mg, 7.04 mmol, 3 당량)을 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (542 mg, 0.469 mmol, 0.1 N)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 잔류물을 조 물질을 황색빛 분말로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄/EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 오렌지색 분말 (631 mg, 42%)로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.08 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (dd, J=3.8, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); m/z = 413.2 [M+H]+
구체적 절차 (특정한 페닐 4a)
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로프로판]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (n=1)의 합성
9 mL 반응 바이알에 DMF-무수 (2.1 mL, 0.2 N) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (166 mg, 0.36 mmol), 디페닐비닐술포늄 트리플레이트 (127 mg, 0.33 mmol, 0.9 당량), 아연 트리플루오로메탄술포네이트 (276 mg, 0.74 mmol, 2 당량) 및 분자체 (100mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (167 μL, 1.11 mmol, 3 당량)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 오일로서 수득하였다. 조 물질을 TFA 조건 하에 정제용 HPLC (트리플루오로아세트산 이동상을 사용한 정제용 HPLC)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로프로판]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 54%)를 황색빛 분말로서 수득하였다. m/z = 439.1 [M+H]+.
4-(3-플루오로-5-피페라진-1-일-페닐)스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로프로판]-2-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (n=1)의 합성
반응 바이알에서, 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 2.03 mmol, 10 당량)을 무수 DCM (2 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로프로판]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켜 생성물을 황색 분말로서 수득하였다. 조 물질을 TFA 조건 하에 정제용 HPLC (트리플루오로아세트산 이동상을 사용한 정제용 HPLC)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 DCM/MeOH의 혼합물에 녹이고, 교반 하에, 수지 PL-HCO3를 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 여과하고, 농축시킨 다음, 진공 하에 밤새 건조시켜 4-(3-플루오로-5-피페라진-1-일-페닐)스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로프로판]-2-온;2,2,2-트리플루오로아세트산 (13.2mg, 14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 11.32 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.91 (br dt, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.18-3.23 (m, 4H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.22 (q, J = 4.0 Hz, 2H). m/z = 339.1 [M+H]+.
구체적 절차 (특정한 페닐 4b)
tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로부탄]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (n=2)의 합성
무수 THF (6.4 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (327 mg, 0.64 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (1.4 mL, 1.41 mmol, 2.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 1,3-디아이오도프로판 (0.098 mL, 0.835 mmol, 1.3 당량)을 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하여 이것이 실온으로 상승하도록 하였다. 혼합물을 NH4Cl의 수용액에 의해 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 TFA 조건 하에 정제용 HPLC (트리플루오로아세트산 이동상을 사용한 정제용 HPLC)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로부탄]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (39mg, 12%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 11.00 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.42 (d, J=3.8 Hz, 9H), 1.30 - 1.17 (m, 1H); m/z = 453.2 [M+H]+
4-(3-플루오로-5-피페라진-1-일-페닐)스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로부탄]-2-온 (n=2)의 합성
무수 DCM (0.4 mL, 0.2N) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-5-(2-옥소스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로부탄]-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.0767 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (57 μL, 0.767 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 TFA 조건 하에 정제용 HPLC (트리플루오로아세트산 이동상을 사용한 정제용 HPLC)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 DCM/MeOH의 혼합물에 녹이고, 수지 PL-HCO3를 pH = 8까지 첨가하였다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-(3-플루오로-5-피페라진-1-일-페닐)스피로[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,1'-시클로부탄]-2-온 (11mg, 34%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 - 11.39 (m, 1 H), 8.04 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 2 H), 6.80 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 3.10 - 3.14 (m, 4 H), 2.76 - 2.81 (m, 4 H), 2.21 - 2.37 (m, 4 H), 1.73 - 1.90 (m, 1 H), 1.12 - 1.31 (m, 1 H); m/z = 353.1 [M+H]+
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 5)
tert-부틸 3-(3-브로모페닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00147
마이크로웨이브 플라스크에서, N2 하에 0℃에서, 수소화알루미늄리튬 (0.68 mL, 1.35 mmol, 2 당량)을 무수 THF (6.8 mL, 0.1 N) 중 3-(3-브로모페닐)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-카르복실산 (250 mg, 0.675 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 20%로쉘 염 및 2% NaHCO3의 수용액으로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 무색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM / MeOH의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 DCM 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(3-브로모페닐)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (169 mg, 38%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. m/z = 300.0, 302.0 [M+H-tBu]+
다음 단계는 일반적 절차 - 페닐 2와 유사하였다.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 6)
tert-부틸 N-[[3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일]메틸]카르바메이트의 합성
Figure pct00148
둥근 바닥 플라스크에서, 실온에서, 4-디메틸아미노 피리딘 (0.13 g, 1.03 mmol, 1 당량)을 DCM (5 mL, 0.2 N) 중 [3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일]메탄아민 (0.25 g, 1.03 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (0.34 g, 1.55 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM/ MeOH의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 고체 상을 통해 디칼라이트 상에 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일]메틸]카르바메이트 (0.166g, 47% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.62-4.77 (m, 4H), 3.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H); m/z = 286.1, 288.1 [M+H-tBu]+.
다음 단계는 일반적 절차 - 페닐 2와 유사하였다.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 7)
tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
무수 디옥산 (5.8 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (293 mg, 1.15 mmol, 1.5 당량) 및 아세트산칼륨 (171 mg, 1.73 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (42 mg, 0.0576 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (501mg, 88% 수율)를 암색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다. m/z = 332.3 [M+H-tBu]+
tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 DMF (3.3 mL) 및 물 (0.9 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (39%, 501 mg, 0.506 mmol, 1.2 당량), 4-클로로-3-메틸-1H,2H,3H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (81 mg, 0.421 mmol) 및 탄산이나트륨 (134 mg, 1.26 mmol, 3 당량)을 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (49 mg, 0.0421 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 헵탄/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (150mg, 65% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z = 408.4 [M+H]+
tert-부틸 4-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
반응 바이알에 무수 THF (1.4 mL, 0.2N) 중 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (0.88 mL, 0.885 mmol, 3.3 당량)을 채웠다. 혼합물을 N2 하에 -78℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (0.034 mL, 0.541 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (74%, 149 mg, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 상승되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화의 수용액 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 헵탄/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (25mg, 21% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR(클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 8.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.89 - 2.63 (m, 3H), 1.86 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.64 (tt, J=12.9, 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 6H); m/z = 422.4 [M+H]+.
3,3-디메틸-4-[3-(4-피페리딜)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드의 합성
메탄올 (0.3 mL, 0.2 N) 중 tert-부틸 4-[3-(3,3-디메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.0575 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.14 mL, 0.575 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3,3-디메틸-4-[3-(4-피페리딜)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드 (21.3mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 11.13 (s, 1H), 8.55-8.87 (m, 2H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.36 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 1.96 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); m/z = 322.1 [M+H]+.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 8)
tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
마이크로웨이브 플라스크에서, 실온에서, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (509 mg, 0.440 mmol, 0.1 당량)을 DMF (3.6 mL) 및 물 (0.70 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (214 mg, 0.528 mmol, 1.2 당량) 및 4-브로모-3-메틸-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (100 mg, 0.440 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 탄산이나트륨 (140 mg, 1.32 mmol, 3 당량)을 아르곤 하에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 / EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 DCM 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (132mg, 56% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. m/z = 409.4 [M+H]+
tert-부틸 4-[3-(3-벤질-3-메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
마이크로웨이브 플라스크에서, -78℃에서 N2 하에 1 M 리튬 [비스(트리메틸실릴)아미드] 용액 (1.5 mL, 1.50 mmol, 4.7 당량)을 무수 THF (3.2 mL, 0.1 N) 중 tert-부틸 4-[3-(3-메틸-2-옥소-1,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.318 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 브로모메틸벤젠 (0.045 mL, 0.382 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl의 수용액으로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 조 물질을 암황색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 톨루엔 / 아세톤의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 DCM 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[3-(3-벤질-3-메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (128mg, 74% 수율)를 황색빛 발포체로서 수득하였다. m/z = 499.2 [M+H]+.
3-벤질-3-메틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드의 합성
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (0.6 mL, 2.5 mmol, 10 당량)을 메탄올 (2.5 mL, 0.1 당량) 중 tert-부틸 4-[3-(3-벤질-3-메틸-2-옥소-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.251 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 3-벤질-3-메틸-4-(3-피페라진-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 디히드로클로라이드 (58.6mg, 49.337% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (ppm) 10.91 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H), 8.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 5.25 (br s, 1H), 3.36-3.50 (m, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H); m/z = 399.1 [M+H]+.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 9)
Figure pct00151
tert-부틸 3-옥소-1-(3-피리딜)-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-카르복실레이트의 합성
50mL 둥근 바닥 플라스크에서, -78℃에서, 1.6 M tert-부틸리튬 용액 (14.9 mL, 23.86 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 3-브로모피리딘 (1.17 mL, 11.93 mmol, 5 당량)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 -78℃에서 무수 THF (20 mL) 중 디tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카르복실레이트 (750 mg, 2.39 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 이어서, 잔류물을 무수 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 무수 THF (20 mL) 중 수소화나트륨 60% (95 mg, 2.38 mmol, 1 당량)의 불균질 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 오렌지색 검으로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하였다. 이를 DCM 중 액체 주입을 통해 옮겼다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2종의 부분입체이성질체 형태 하에 tert-부틸 3-옥소-1-(3-피리딜)-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-카르복실레이트 (220 mg, 19% 수율)를 연오렌지색 검으로서 수득하였다. m/z = 394[M+H]+.
tert-부틸 3-(3-피리딜메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
4 mL 바이알에 무수 에탄올 (4.5 mL, 0.1N) 중 포름산암모늄 (57 mg, 0.909 mmol, 2 당량), tert-부틸 3-옥소-1-(3-피리딜)-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-카르복실레이트 (220 mg, 0.455 mmol) 및 디히드록시팔라듐 (20%, 32 mg, 0.0455 mmol, 0.1 당량)을 연속적으로 채웠다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 디히드록시팔라듐 (20%, 16 mg) 및 포름산암모늄 (29 mg)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 tert-부틸 3-(3-피리딜메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (185mg, 94% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.45 - 8.40 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.37 (d, J=17.4 Hz, 9H); m/z = 278.3 [M+H]+.
후속 단계는 일반적 절차 - 페닐 3과 유사하였다.
스캐폴드 커플링 - 구체적 절차 (특정한 페닐 10)
Figure pct00152
2-[4-(3-브로모페닐)피페라진-2-일]프로판-2-올의 합성
반응 바이알에 무수 톨루엔 (2.6 mL, 0.4 N) 중 디아세톡시팔라듐 (2.4 mg, 0.0106 mmol, 0.01 당량), Xantphos (19 mg, 0.0318 mmol, 0.03 당량) 및 포타슘 tert-부톡시드 (178 mg, 1.59 mmol, 1.5 당량)를 채웠다. 이어서, 1,3-디브로모벤젠 (128 μL, 1.06 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (259 mg, 1.06 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 DCM/MeOH의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-[4-(3-브로모페닐)피페라진-2-일]프로판-2-올 (163 mg, 51% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=12.9, 8.1, 1.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (td, J=11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 2.34 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z = 299.1; 301.0 [M+H]+
7-(3-브로모페닐)-1,1-디메틸-5,6,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온의 합성
무수 DCM (4 mL, 0.2 N) 중 2-[4-(3-브로모페닐)피페라진-2-일]프로판-2-올 (239 mg, 0.799 mmol)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (197 mg, 1.60 mmol, 2 당량) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (349 mg, 1.60 mmol, 2 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이것을 실리카 겔 칼럼, 고체 침착물 상에서 헵탄/EtOAc의 구배로 정제하였다. 관련 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 7-(3-브로모페닐)-1,1-디메틸-5,6,8,8a-테트라히드로옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온 (190mg, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J=12.2, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (dd, J=11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.07 (td, J=12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); m/z = 325.0; 327.0 [M+H]+
후속 단계는 일반적 절차 - 페닐 3과 유사하였다.
실시예 2 - 생물학적 검정
PKC-세타 및 PKC-델타 억제 검정
PKC-세타 및 PKC-델타 생화학적 활성을 PKC-세타 HTRF KinEASEkit 키트를 제조업체의 지침 (시스바이오(Cisbio), 카탈로그 번호 61ST1PEJ)에 따라 사용하여 측정하였다. 간략하게, 키트의 키나제 완충제 성분을 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.1% 트윈(Tween) 20으로 보충하였다. PKC-세타 검정을 위해, STK 기질 및 ATP를 첨가하여 각각 525 nM 및 6.5 μM의 최종 검정 농도를 제공하였다. PKC-델타 검정을 위해, STK 기질 및 ATP를 첨가하여 각각 243 nM 및 5.7 μM의 최종 검정 농도를 제공하였다. 스트렙타비딘_XL665 및 STK 항체-크립테이트 검출 시약을 제조업체의 지침에 따라 혼합하였다. 시험 화합물을 일련의 10 세미-로그 단계 용량으로 DMSO 중에 희석하고; 각각의 화합물 용량 10 nL을 384 웰 플레이트에 분배하였다. 재조합 인간 PKC-세타 (His-태그부착된 362-706) 또는 PKC-델타 (His-태그부착된 345-676)를 키나제 완충제로 희석하여 10 ng/mL의 최종 검정 농도를 제공하고, 얼음 상에서 30분 동안 시험 화합물에 첨가하였다. 기질 및 ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 각각 PKC-세타 및 PKC-델타 검정을 위해 25℃에서 30분 또는 20분 동안 인큐베이션하였다. 검출 시약을 첨가하고, 플레이트를 암실에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. HTRF 모드에서 665 nM에서의 여기 및 620 nM에서의 방출을 위한 광학 셋업을 갖는 엔비전 2103 플레이트 판독기 상에서 형광을 측정하였다. 수용자 및 공여자 방출 신호의 비를 각각의 웰에 대해 계산하였다. 퍼센트 억제 값을 상이한 용량에서의 HTRF 비로부터 계산하고, 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하여 IC50 값을 결정하였다 (표 2 참조).
이펙터 기억 T 세포 IL-2 방출 검정
T 세포에서의 NFκB 신호전달의 시험 화합물-매개 억제를 처리 및 자극 시 인간 이펙터 기억 T 세포 (TEM)에 의한 IL-2 분비의 정량화에 의해 평가하였다. 인간 TEM 세포를 프랑스 혈액 은행으로부터 수득된 건강한 공여자의 백혈구 연층으로부터 단리하였다. 먼저, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 400 x g에서 20분 동안 판콜(Pancoll) (판 바이오테크(PAN BIOTECH), cat#P04-60500) 밀도 구배 원심분리에 의해 DPBS (깁코(Gibco), cat# 14190-094)로 1:1 희석된 백혈구 연층으로부터 정제하였다. TEM 세포를 인간 CD4+ 이펙터 기억 T 세포 단리 키트 (밀테니(Miltenyi), cat#130-094-125)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 음성 면역-자기 세포 분류에 의해 추가로 풍부화시켰다. 3 x 10E6개의 정제된 TEM 세포의 분취액을 사용할 때까지 기체상 질소 내에서 Cryo-SFM 배지 (프로모셀(PromoCell), cat#C-29912) 내에서 동결 상태로 유지하였다. 세포 순도는 모노클로날 항체 항-CD4-PerCP-Cy5.5 (비디 파미젠(BD Pharmigen), cat#332772), 항-CD8-V500 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), cat#561617), 항-CD14-퍼시픽 블루 (바이오레전드(Biolegend), cat#325616), 항-CD45 RA-FITC (바이오레전드, cat#304106) 및 항-CCR7-APC (CD4+ 이펙터 기억 T 세포 단리 키트 내, 밀테니, cat#130-094-125)로 사전 표지된 200,000개의 PFA-고정된 세포의 유동 세포측정법 분석으로 확인하였다.
TEM 세포를 RPMI 1640 (깁코, cat#31870-025), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (시그마(Sigma), cat#F7524), 2 mM 글루타맥스 (깁코, cat#35050-038), 1 mM 피루브산나트륨 100X (깁코, cat#11360-039), 1% MEM 비-필수 아미노산 용액 (깁코, cat#11140-035) 및 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), cat#11074440001)으로 구성된 완전 RPMI 배지 중에 재현탁시켰다. 웰당 5,000개 세포를 편평한 투명 바닥 384 웰 플레이트 (코닝(Corning), cat#3770) 상에 플레이팅하였다. 5,000 디나비즈 인간 T-활성화제 CD3/CD28 (깁코, cat#11132D)을 세포 자극을 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 최종적으로, 원래 연속 세미-로그 단계 희석에 의해 DMSO에서 제조된 10회 용량의 시험 화합물을 또한 삼중 웰 내의 세포에 첨가하였다. 웰에서의 최종 DMSO 농도는 100 μL 완전 배지의 총 부피 중 0.1%였다. 플레이트를 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 세포 현탁액을 400 x g에서 원심분리하고, 배양 상청액을 회수하고, -80℃에서 저장하였다. 세포를 고정가능 생존율 염료 이플루오르 780 (인비트로젠, cat# 65-0865-14)으로 염색한 후에 세포 생존율을 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. HTRF 인간 IL-2 검출 키트 (시스바이오, cat# 62HIL02PEH)를 사용하여 세포 상청액에서 IL-2 수준을 결정하였다. 상이한 화합물 용량에서의 IL-2 데이터를 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하여 IC50 값을 결정하였으며, 이는 각각의 실험에서 관찰된 최대 IL-2 수준의 50% 감소를 유도하는 화합물 농도에 상응한다. IL-2 감소의 원인으로서 세포독성을 배제하기 위해 생존율 데이터를 유사하게 분석하였다 (표 1 참조).
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
표 2: 본 개시내용의 대표적인 화합물에 대한 생화학적 데이터. 나타낸 칼럼에서, 데이터는 측정된 값에 따라 하기 나타낸 바와 같이 A 내지 H의 카테고리로 구간화되었다.
PKC-세타 HTRF의 경우:
A는 9.0 내지 9.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
B는 8.5 내지 9.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
C는 8.0 내지 8.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
D는 7.5 내지 8.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
E는 7.0 내지 7.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
F는 6.5 내지 7.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
G는 6.0 내지 6.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
H는 측정된 pIC50 <6.0을 의미한다.
PKC-세타 CD4Tc IL-2의 경우:
A는 8.5 내지 9.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
B는 8.0 내지 8.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
C는 7.5 내지 8.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
D는 7.0 내지 7.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
E는 6.5 내지 7.0의 측정된 pIC50을 의미하고;
F는 6.0 내지 6.5의 측정된 pIC50을 의미하고;
G는 측정된 pIC50 <6.0을 의미한다.
PKC-세타/PKC-델타 선택성의 경우:
A는 50 내지 120의 비를 의미하고;
B는 30 내지 50의 비를 의미하고;
C는 20 내지 30의 비를 의미하고;
D는 10 내지 20의 비를 의미하고;
E는 5 내지 10의 비를 의미하고;
F는 1 내지 5의 비를 의미하고;
G는 0 대 1의 비를 의미한다.
첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 상기 실시예에 대해 변형이 이루어질 수 있다.

Claims (22)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 동위원소 형태, 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합.
    Figure pct00159

    여기서:
    A는 N, C-Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    B는 N; C-H; C-F 및 C-(C1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D는 N; C-H; C-Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐; C1-3 알킬; 및 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
    G는 CR1R2; NR1; 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬; C3-7 시클로알킬; C1-3 알콕실; C2-6 시클로알콕실; C2-6 알킬 알콕시; 히드록실; C1-3 알킬 히드록실; 아미노; C1-3 알킬 아미노; C1-4 아미노 알킬; C2-7 알킬 아미노 알킬; C1-3 할로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 알킬 아릴 및 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 3-5원 임의로 치환된 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 수소, C1-2 알킬, OMe 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소; C1-5 알킬; C3-7 시클로알킬; C1-5 할로알킬; C1-5 알콕실; C1-5 할로알콕실; 알킬 알콕시; C2-6 헤테로시클로알킬; CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 N; C-H; C-Rc로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 할로겐; 히드록실; C1-3 알킬 히드록실; C1-3 알킬 아미노; C1-3 할로알킬; C2-6 알킬 알콕실; 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; C2-5 알킬; C1-C5 아미노 알킬; 4-8-원 아미노 알킬 고리; C1-9 알킬 알콕시; C1-9 알킬 아미노 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된, 임의로 가교된 고리 Z를 형성하고, 여기서 고리 Z는 C3-10 헤테로시클로알킬 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이거나; 또는
    E, R5 및 R6은 함께 J이고, 여기서 J는 N-Rd; C(=O)Rd; SO2Rd; O-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 4-8-원 아미노 알킬 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 Z가 화학식 Ia를 갖는, 임의로 치환된, 임의로 가교된, 4-8-원 아미노 알킬 고리이고:
    Figure pct00160

    여기서 R7은 수소; C1-3 알킬; 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 Z가 하기이고:
    Figure pct00161

    여기서
    R8, R9, R10, R11, R13 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알킬 알콕시; C1-3 알킬 히드록실; 아미노; C1-3 알킬 아미노; C1-6 알킬 아미노 알킬; C1-3 할로알킬; 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소; C1-3 알킬; 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있고;
    n은 0; 1; 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n=0이고;
    E는 N; C-H; C-Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rd는 할로겐; 알콕시; C1-3 알킬히드록시; C1-3 할로알킬; C2-5 알킬 알콕시; C2-5 알킬 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  5. 제4항에 있어서, 고리 Z가
    Figure pct00162
    인
    화합물.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, G가 CR1R2이고, 고리 Z가 하기이고:
    Figure pct00163

    여기서:
    A는 C-H, C-F, C-Cl 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 N, C-F 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, Me; Et; OMe; OEt; OH; NH2 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, Me, Et, CF2H; CF3; CF2Me; OMe; OEt; OCF2H; OCF3; CN; Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서:
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; Me; Et; CH2OH; CHMeOH; CMe2OH; CH2OMe; CH2F 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; Me, Et, CH2OH, CHMeOH, CMe2OH, CH2OMe, CH2F, CHF2; CH2CF3 및 CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 수소; 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    여기서:
    R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R21 중 어느 하나는 또 다른 상이한 R8, R9, R10, R11, R21, R13 또는 R21에 연결되어 3-7-원 스피로 또는 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조, 및/또는 3-6원 가교된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 형성할 수 있는 것인
    화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기인 화합물:
    a) R8 및 R9 중 1개는 R10 및 R11 중 1개에 연결되어 [6,3]-, [6,4]-, [6,5]-, [6,7]- 또는 [6,8]-비시클릭 구조를 형성하는 것;
    b) R8 및 R9 중 1개는 R13에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]- 또는 [6,8,8]-, 가교된 구조를 형성하는 것;
    c) R10 및 R11 중 1개는 R13에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]- 또는 [6,8,6]- 가교된 구조를 형성하는 것;
    d) R10 및 R11 중 1개는 R21에 연결되어 [6,5,5]-, [6,6,6]-, [6,7,7]-, [6,8,8]-, 가교된 구조를 형성할 수 있는 것;
    e) R8 및 R9 중 1개는 R21에 연결되어 [6,6,4]-, [6,7,5]-, [6,8,6]-, 가교된 구조를 형성할 수 있는 것;
    f) R8은 R9에 연결되어 [6,3]-, [6,4-], [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-스피로 구조를 형성하는 것; 또는
    g) R10은 R11에 연결되어 [6,3]-, [6,4-], [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-스피로 구조를 형성하는 것.
  8. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Z가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00164

    Figure pct00165
  9. 제1항, 제2항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Z가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00166
  10. 제2항 또는 제3항에 있어서, G가 CR1R2이고, 고리 Z가 하기이고:
    Figure pct00167

    여기서:
    A는 C-H, C-F, C-Cl 및 C-Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B 및 D는 각각 독립적으로 N 및 C-H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 N; C-H 및 C-F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소; Me; Et, OMe; OEt; OH; NH2 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, Me 및 Et로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 3-6원 스피로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 특히 4-5원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 스피로 고리를 형성하고;
    R3은 수소 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 Me; Et; CF2H; CF3; CF2Me; OMe; OEt; OCF2H; CN; Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14, R15, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, Me 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 수소 및 Me로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  11. 제10항에 있어서, 하기인 화합물:
    a) R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20 각각은 수소인 것;
    b) R14, R15, R17, R18 및 R20 중 1개가 Me인 경우에, R16 및 R19는 수소인 것;
    c) R18이 F인 경우에, R14, R15, R16, R17, R19 및 R20은 수소인 것;
    d) R18이 F이고 R19가 Me인 경우에, R14, R15, R16, R17 및 R19는 수소인 것;
    e) R18 및 R19는 둘 다 F이고, R14, R15, R17 및 R20은 수소인 것; 또는
    f) E가 C-H인 경우에, R14 또는 R20은 F인 것.
  12. 제1항 또는 제10항에 있어서, 고리 Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00168
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N-H인 경우에, B가 N인 화합물.
  14. 표 1에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 제약 활성 대사물, 또는 그의 조합, 및 1개 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 장애 및/또는 염증성 질환 및/또는 종양성 질환 및/또는 암 및/또는 HIV 감염 및 복제로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 장애 또는 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화합물이 PKC-세타의 억제제인 화합물 또는 제약 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경구로; 국소로; 흡입에 의해; 비강내 투여에 의해; 또는 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 전신으로 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 투여가 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 대상체의 혈액 중 약 5 nM 내지 약 10 μM인 화합물 또는 제약 조성물.
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