KR20240023045A

KR20240023045A - 암 치료를 위한 진단 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20240023045A
Application number: KR1020237043609A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 나탈리; 티나 가르얀테스; 패트릭 무니
Original assignee: 리니어스 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2021-05-19
Filing date: 2022-05-18
Publication date: 2024-02-20
Also published as: CN117651869A; IL308642A; EP4341695A2; CA3219305A1; WO2022245899A2; JP2024522257A; WO2022245899A8; WO2022245899A3; AU2022275860A1

Abstract

본 개시내용은 정상 및 암성 세포 및 조직에 존재하는 암 표적에 대한 작용제 요법을 포함하여, 암 요법을 사용하는 치료에 순응하는 환자 및 암을 식별하는 데 유용한 진단 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

암 치료를 위한 진단 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 5월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/190,484호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

기술 분야

본 개시내용은, 예를 들어 암을 포함하는 신생물 장애의 치료에 유용한 진단 방법 및 조성물에 관한 것이다.

암은 많은 선진국과 미국의 많은 도시 중심에서 가장 큰 사망 원인으로서 심혈관 질환을 대체하였다. 최근의 면역 및 표적 요법의 발전이 많은 진행성 암 환자에 대해 개선된 결과를 가져 왔지만, 지속적인 반응은 소수의 환자에서만 달성되고, 치료는 종종 유의한 부작용에 의해 제한되며, 암 표적의 레퍼토리가 제한된다.

새로운 암 표적 및 암 치료제, 특히 생물학적 제제보다 비용 효과적일 수 있는 소분자에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다. 또한, 주어진 항암 치료에 반응할 가능성이 있는 환자를 식별하고 선택하는 방법에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다.

본 개시내용은, 비-고전적 에스트로겐 수용체인 G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1(GPER, G protein-coupled estrogen receptor 1)과 같은 정상 및 암 세포 및 조직 모두에 존재하는 암 표적에 대한 작용제 요법을 포함하여, 암 요법을 이용한 치료에 순응하는 환자 및 암을 식별하는 데 유용한 진단 방법 및 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 GPER 수용체를 통해 매개되는 질환 상태 및 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 개시내용의 일 측면은, 표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 시험 화합물을 투여하기 전에 환자로부터 제1 비암성 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 양을 투여하는 단계; 시험 화합물을 투여한 후 환자로부터 제2 비암성 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 시험 화합물의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 건강한 대상체에서의 측정 가능한 변화에 대응하는 경우, 환자를 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 시험 화합물을 투여하기 전에 환자로부터 제1 비암성 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 양을 투여하는 단계; 시험 화합물을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 시험 화합물의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 비암성 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 암 약물에 반응한 하나 이상의 암 환자에서의 측정 가능한 변화와 실질적으로 유사한 경우, 암 환자를 암 약물을 사용하는 치료에 적합한 것으로 식별하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 시험 화합물은 암 표적의 작용제, 암 표적의 길항제, 또는 암 약물을 포함하고, 일부 실시예에서, 바이오마커는 암 약물의 암 표적이고, 일부 실시예에서, 바이오마커는 암 약물의 암 표적이 아니다.

본 개시내용의 일 측면은, LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1 (GPER) 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계; GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계; GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은, LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1 (GPER) 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 야생형 GPER에 대해 이형접합체(heterozygous) 또는 동형접합체(homozygous)인 환자에서 GPER 활성의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계; GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계; GPER 활성의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 GPER 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 GPER 활성의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계; GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계; GPER 활성의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 분석하여 환자가 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계; GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 분석하여 환자가 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계; 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 분석하여 GPER이 핵 내에 국소화되는지 여부를 결정하는 단계; GPER이 핵 내에 국소화되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 분석하여 환자가 GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계; GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 적합하지 않은 암 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 샘플을 분석하여 환자가 GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계; GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 적합하지 않은 환자로서 선택하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, GPER 돌연변이체는 P16L 돌연변이를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 LNS8801을 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 프로락틴의 측정 가능한 증가를 생성하는 데 효과적인 LNS8801의 양을 투여하는 단계; LNS8801을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; LNS8801의 투여 후 제1 생물학적 샘플에 비해 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 100% 초과의 프로락틴 증가에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계; 프로락틴에서 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 증가가 측정되는 경우 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응하는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 LNS8801을 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 프로락틴의 측정 가능한 증가를 생성하는 데 효과적인 LNS8801의 양을 투여하는 단계; LNS8801을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; LNS8801의 투여 후 제1 샘플에 비해 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 프로락틴 증가에 대해 샘플을 분석하는 단계; 프로락틴에서 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 증가가 측정되는 경우, LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 프로락틴 증가는 LNS8801 투여 후 약 4, 약 7 및 약 10시간 차의 평균 혈청 프로락틴 농도를 투여 전 평균 프로락틴 농도, 및 투여 후 약 0.5, 약 1 및 약 2시간 차의 평균 프로락틴 농도로 나눔으로써 계산된다.

본 개시내용의 일 측면은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자가 샘플로부터 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지 여부를 결정하는 단계; 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자가 LNS8801을 사용하는 치료에 순응하는 것으로 결정하는 단계; 및 LNS8801의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 GPER 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1(GPER) 작용제의 양을 투여하는 단계; GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계; GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 샘플을 분석하는 단계; GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자가 LNS8801을 사용하는 치료에 순응하는 것으로 결정하는 단계; 및 LNS8801의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, GPER 작용제는 2-메톡시에스트라디올, 알도스테론, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, LNS8801, G-1, 제니스타인, 히드록시티로졸, 니아신, 니코틴아미드, 퀘르세틴, 및 레스베라트롤을 포함하고, 일부 실시예에서, GPER 작용제는 LNS8801이다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 환자는 야생형 GPER에 대해 동형접합체이고, 일부 실시예에서, 환자는 GPER 돌연변이에 대해 동형접합체이다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 시험 화합물, GPER 작용제, 및 LNS8801은 1회 투여량 또는 2회 이상의 투여량으로 투여되고, 시험 화합물의 유효량은 임상 투여량, 준임상 투여량, 또는 미세 투여량일 수 있다. 일부 실시예에서, 준임상 투여량은 임상 투여량의 약 1.1% 내지 99.9%를 포함하고, 일부 실시예에서, 미세투여량은 임상 투여량의 약 0.01% 내지 1%를 포함한다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 암성이 아닌 하나 이상의 세포 및/또는 조직을 포함하고, 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 모두 비암성인 세포 및/또는 조직을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 생물학적 샘플은 시험 화합물, GPER 작용제, 또는 LNS8801을 투여하기 30일 이내에 수득되고, 일부 실시예에서, 제1 생물학적 샘플은 제2 생물학적 샘플과 하루 중 동일한 시간에 수집된다. 일부 실시예에서, 시험 화합물, GPER 작용제, 및 LNS8801 활성의 바이오마커는 하나 이상의 분자 바이오마커, 이미징 바이오마커 또는 비침습적으로 측정 가능한 바이오마커를 포함하며, 바이오마커는 실시예에서, 순환하는 바이오마커 및/또는 전신 바이오마커, 및/또는 제1 및/또는 제2 생물학적 샘플에 국소화된 바이오마커를 포함한다.

유효량의 GPER 작용제 또는 LNS8801을 투여하는 단계를 포함하는 일부 실시예에서, 바이오마커는 순환하는 바이오마커를 포함하며, 이는 프로락틴 수준, 인슐린 수준, c-Myc 및/또는 포도당 수준의 변화를 포함하고, 이러한 변화는, 실시예에서, 프로락틴 수준 또는 활성의 증가, 인슐린 수준 또는 활성의 증가 또는 c-Myc 수준 또는 활성의 감소를 포함한다. 일부 실시예에서, (LNS88801을 포함하는) GPER 작용제 활성의 바이오마커는 순환하는 프로락틴 수준의 증가이다.

(LNS88801을 포함하는) GPER 작용제 활성의 바이오마커가 순환하는 프로락틴 수준의 증가인 일부 실시예에서, 프로락틴은 LNS8801을 포함하여, 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.25배 유도, 약 1.30배 유도, 약 1.35배 유도, 약 1.40배 유도, 약 1.45배 유도, 약 1.50배 유도, 약 1.55배 유도, 약 1.60배 유도, 약 1.65배 유도, 약 1.70배 유도, 약 1.75배 유도, 약 1.80배 유도, 약 1.85배 유도, 약 1.90배 유도, 약 1.95배 유도, 약 2.0배 유도를 나타낸다.

(LNS88801을 포함하는) GPER 작용제 활성의 바이오마커가 순환하는 프로락틴 수준의 증가인 일부 실시예에서, 프로락틴은 투여 전과 투여 후 30분, 1시간 및 2시간에 프로락틴의 평균 농도로 나눈 평균 약 4시간(+/- 20분), 약 7시간(+/- 45분) 및 약 12시간(+/- 2시간)의 임계치 초과로 증가하며, 증가는 단독요법의 경우 25% 초과 또는 단독요법의 경우 40% 초과이고, PD-1 억제제와의 병용요법의 경우에는 그 미만이다.

암을 치료하는 방법을 제공하는 본 개시내용의 측면의 일부 실시예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, INCMGA00012 (MGA012), AMP-224, 및 AMP-514 중 하나 이상을 포함하여, PD-1 억제제를 동시에(concurrently), 동시발생적으로(coincidently) 또는 순차적으로(sequentially) 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙을 포함한다.

도 1은 10, 40 및 125 mg 캡슐 코호트로부터의 1일차(도 1a) 및 3일차(도 1b)에 LNS8801의 약동학을 도시한다.
도 2a는 포도막 흑색종 환자 생검에서 c-Myc 면역조직화학의 대표적인 치료 전 및 치료 중 이미지를 보여준다. 도 2b는 치료 전 및 치료 중 생검에 대한 c-Myc 면역조직화학 점수의 변화율을 보여준다.
도 3은 LNS8801 단일요법 후 프로락틴 유도 대 최상의 RECIST 반응을 보여준다.
도 4는 프로락틴 반응자 대 비-프로락틴 반응자에서 최상의 RECIST 반응을 보여준다. Mann-Whitney 검정을 사용하여 결정된 통계적 유의성.
도 5는 특정 암에서의 활성을 갖는 GPER-관련 생화학적 경로를 나타내는 개략도를 도시한다.

본 발명자들은 비고전적인 에스트로겐 수용체인 GPER이 흑색종을 포함하여, 성 스테로이드 반응성인 것으로 고전적으로 알려지지 않은 암에 대한 치료 표적인 것으로 예기치 않게 결정하였다. 또한, GPER 작용제는, 암세포를 살해하기 위한 목적으로 활성화된 종양유전자의 수용체를 억제함으로써 작용하는 표준 길항제 항암 요법과는 대조적으로, (1) 세포독성 T 세포에 의해 인식되는 분화 항원의 발현 증가 및 (2) HLA 클래스 I 단백질의 발현 증가와 연관된 특정 세포 유형에서 분화를 유도하기 위해 GPER를 활성화시키는 것으로 결정되었다. 종합하면, 이러한 효과는 종양 세포를 더 항원성으로 만들고 면역 세포에 의한 사멸에 취약하게 한다. 예기치 않게, GPER 작용제에 대한 전신 반응(예를 들어, 암에 있지 않음)을 측정하는 것은 작용제에 대한 환자의 암의 반응에 대한 신뢰할 수 있는 예측 인자이다. c-myc 발현과 같은 종양에서의 반응을 측정하는 것도 환자 반응을 예측한다.

정의

본원에서 사용되는 바와 같이, 아래의 용어는 표시된 의미를 갖는다.

본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약”은 그것이 사용되고 있는 수치의 ±20%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 40% 내지 60% 범위의 평균이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포괄하는(including)"은 동의어로 사용되며, 하나 이상의 인용된 요소는 구체적으로 인용되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 폴리펩티드 서열을 "포함하는" 또는 "포괄하는" 조성물은 단독으로 또는 다른 서열 또는 성분과 조합하여 서열을 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “~로 이루어지다(consists of)” 또는 “~로 이루어지는(consisting of)”은 화합물, 조성물, 제형 또는 방법이 특정 청구된 실시예 또는 청구범위에 구체적으로 인용된 요소, 단계 또는 성분만을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “~로 필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)” 또는 “~로 필수적으로 이루어지다(consists essentially of)”는 화합물, 조성물, 제형 또는 방법이 특정 청구된 실시예 또는 청구범위에 구체적으로 인용된 요소, 단계 또는 성분만을 포함하고, 선택적으로 특정 실시예 또는 청구범위의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소, 단계 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 특정 병태(예를 들어, 암 및/또는 비만)를 치료하는 제형 또는 방법에서의 유일한 활성 성분은 특정 실시예 또는 청구범위에서 구체적으로 인용된 치료제이다.

본 명세서를 해석하기 위해, 다음의 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우, 단수로 사용된 용어도 복수를 포함할 것이고, 그 반대일 것이다. 아래에 명시된 정의가 참조로서 본원에 통합된 임의의 문서와 상충하는 경우, 아래에 명시된 정의가 우선한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “환자”, “대상체” 및 “개체”는 상호 교환 가능하며, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 취해질 수 있다. 이와 같이, 용어 “환자” 및 “대상체”는 임의의 비인간 포유동물, 영장류 또는 인간을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, “환자” 또는 “대상체”는 성인, 아동, 영아 또는 태아이다. 일부 실시예에서, “환자” 또는 “대상체”는 인간이다. 일부 실시예에서, “환자” 또는 “대상체”는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 또는 인간과 같은 포유동물이다.

본원에서 사용되는 용어 “생물학적 샘플”, “샘플”, 및 “시험 샘플”은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성에 기초하여 특성화 및/또는 식별되어야 하는 세포 및/또는 다른 분자 실재물을 함유하는 관심 환자 또는 대상체로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 일 실시예에서, 이러한 정의는 생물학적 기원의 혈액 및 다른 액체 샘플 및 조직 샘플, 예컨대 생검 시편 또는 조직 배양물 또는 이로부터 유래된 세포를 포함한다. 조직 샘플의 공급원은 신선하고, 동결되고/되거나 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터 유래된 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성성분; 체액; 및 대상체 또는 혈장의 임신 또는 발생 중 임의의 시점에서 유래된 세포일 수 있다.

용어 “생물학적 샘플”, “샘플”, 및 “시험 샘플”은, 특정 구성성분, 예를 들어 단백질 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 시약 처리, 가용화, 또는 농축, 또는 절편화 목적으로 반-고체 또는 고체 매트릭스에 삽입(embedding)과 같이 조달 후 임의의 방식으로 조작된 샘플을 포함한다. 본원의 목적을 위해, 조직 샘플의 “절편”은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 조직 샘플로부터 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스를 의미한다. 샘플은 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 또는 체액을 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 여기서 “체액”은 임의의 유용한 유체일 수 있으며, 말초 혈액, 혈청, 혈장, 복수, 소변, 뇌척수액(CSF), 가래, 타액, 골수, 윤활액, 안방수, 양수, 귀지, 모유, 기관지 폐포 세척액, 정자, 전립선 유체, 땀, 대변, 모발, 눈물, 낭액, 흉막 및 복막액, 심낭액, 림프, 유미즙, 유미, 담즙, 간질액, 월경혈, 고름, 피지, 토사물, 질 분비물, 점막 분비액, 대변수, 췌장액, 부비강으로부터의 세정 유체, 기관지폐 흡인물, 및 제대혈, 조직 배양 배지, 조직 추출물 예를 들어 균질화된 조직, 종양 조직, 세포 추출물 및 이들의 조합 중 하나 이상을 제한 없이 포함한다. 일부 실시예에서, 체액은 혈액, 혈청을 포함한다.

“생검”은 진단 또는 예후 평가를 위해 조직 샘플을 제거하는 과정, 및 조직 시편 자체를 지칭한다. 당 기술분야에 공지된 임의의 생검 기술은 본 발명의 진단 및 예후 방법에 적용될 수 있다. 적용되는 생검 기술은 다른 인자들 중에서도, 평가될 조직 유형(예를 들어, 폐 등), 종양의 크기 및 유형에 따라 달라진다. 대표적인 생검 기술은 절제 생검, 절개 생검, 바늘 생검, 수술 생검, 및 골수 생검을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. “절제 생검”은 전체 종양 덩어리를 둘러싸는 정상 조직의 작은 마진을 갖는 전체 종양 덩어리의 제거를 지칭한다. “절개 생검”은 종양 내로부터 조직 쐐기를 제거하는 것을 지칭한다. 내시경 또는 방사선 가이드에 의한 진단 또는 예후는 대체적으로 표적 조직 내에서 세포의 현탁액을 수득하는 “코어-바늘 생검”, 또는 “미세-바늘 흡인 생검”을 필요로 할 수 있다. 생검 기술은, 예를 들어 문헌 Harrison's Principles of Internal Medicine, Kasper 등, 편집, 제16판, 2005, Chapter 70, 및 Part V 전체에 걸쳐 논의된다.

일부 실시예에서, 샘플은 진단 분석에 사용된다. 일부 실시예에서, 샘플은 정상 야생형 세포 및/또는 조직을 포함한다. 즉, 샘플은 암성이거나 암-유사 특성을 나타내는 세포(“비암성 생물학적 샘플”)가 없고, 여기서 “암-유사 특성”은 비암성 세포 또는 조직보다 암에 더 일반적인 활성 또는 풍부도를 나타내는 하나 이상의 바이오마커를 포함하며, 솔직히 말해서 암을 포함하며, 여기서 세포 또는 조직은 조절되지 않는 증식, 불멸성, 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식 속도, 및 특정 특징적인 형태학적 특징과 같은 특성 중 하나 이상을 나타낸다. 일부 실시예에서, 비암성 생물학적 샘플은 생식선 세포, 체세포, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시예에서, 샘플은 원발성 또는 전이성 종양으로부터 수득된다. 조직 생검은 종종 종양 조직의 대표적인 조각을 수득하는 데 사용된다. 대안적으로, 종양 세포는 관심 종양 세포를 함유하는 것으로 알려지거나 여겨지는 조직 또는 유체의 형태로 간접적으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 폐암 병변의 샘플은 절제, 기관지경 검사, 미세 바늘 흡인, 기관지 솔질, 또는 가래, 흉막액 또는 혈액으로부터 수득될 수 있다.

일부 실시예에서, “시험 화합물”은 “암 표적”에 “특이적으로 또는 선택적으로 결합하여” “표적 경로”에서 암 표적 또는 암 표적의 하류에 있는 바이오마커에서 “기능적 효과” 또는 “측정 가능한 변화”를 야기할 수 있도록 투여되며, 용어 모두는 본원의 다른 곳에서 정의된다. 시험 화합물은, 예를 들어 (항-)암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801일 수 있다.

일부 실시예에서, 샘플은 시험 화합물의 투여 또는 예를 들어, (항-)암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801을 이용한 치료 과정 전에 수득된다. 시험 화합물 또는 요법 과정의 투여 전에 채취한 샘플은 “기준 샘플”로서 기능할 수 있다. 보다 일반적으로, “기준 샘플”은 비교 목적으로 사용되는 임의의 샘플, 표준, 또는 수준을 지칭한다. 일 실시예에서, 기준 샘플은 동일한 대상체 또는 환자의 신체의 건강한 및/또는 비질환 부위(예를 들어, 조직 또는 세포)로부터 수득된다. 다른 실시예에서, 기준 샘플은 동일한 대상체 또는 환자의 신체의 비치료 조직 및/또는 세포로부터 수득된다. 또 다른 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 개체의 신체의 건강하고/하거나 비질환 부위(예를 들어, 조직 또는 세포)로부터 수득된다. 또 다른 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 개체의 신체의 비치료 조직 및/또는 세포 부분으로부터 수득된다.

특정 실시예에서, 기준 샘플은 시험 샘플이 수득될 때와 하나 이상의 상이한 시점에 수득된 동일한 대상체 또는 환자로부터의 단일 샘플 또는 다수의 샘플의 조합이다. 예를 들어, 기준 샘플은 시험 샘플이 수득될 때와 동일한 대상체 또는 환자로부터 더 이른 시점에 수득된다. 이러한 기준 샘플은, 기준 샘플이 암의 초기 진단 동안 수득되고 시험 샘플이 치료 과정의 1회 이상의 투여가 투여된 후에 나중에 수득되는 경우에 유용할 수 있다.

특정의 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 하나 이상의 개체로부터 수득된 용어 “생물학적 샘플” 하에 위에서 정의된 바와 같은 모든 유형의 샘플을 포함한다. 특정 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 신생물 장애(예를 들어, 암)가 있거나 없는 하나 이상의 개체로부터 수득된다.

특정 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 하나 이상의 건강한 개체로부터의 다수의 샘플의 조합이다. 특정 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 질환 또는 장애(예를 들어, 암과 같은 혈관신생 장애)를 가진 하나 이상의 개체로부터의 다수의 샘플의 조합이다. 특정 실시예에서, 기준 샘플은 정상 조직으로부터의 풀링된 RNA 샘플 또는 대상체 또는 환자가 아닌 하나 이상의 개체로부터의 풀링된 혈장 또는 혈청 샘플이다. 특정 실시예에서, 기준 샘플은 대상체 또는 환자가 아닌 질환 또는 장애(예를 들어, 암과 같은 혈관신생 장애)를 가진 하나 이상의 개체로부터의 종양 조직 또는 풀링된 혈장 또는 혈청 샘플로부터의 풀링된 RNA 샘플이다.

실시예에서, 샘플은 시험 화합물의 적어도 1회 투여 또는 GPER 작용제, LNS8801 또는 암 요법을 사용한 적어도 1회 치료 후에 대상체 또는 환자로부터 수득된다. 일부 실시예에서, 샘플은 암이 전이되기 전에 환자로부터 수득된다. 특정 실시예에서, 샘플은 암이 전이된 후에 환자로부터 수득된다.

용어 “마커” 또는 “바이오마커”는 세포에 존재하거나(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 유전자 서열), 세포에서 발현되거나, 암 세포의 표면에서 발현되거나 암이 아닌 세포와 비교하여 암세포에 의해 분비되는 분자(통상적으로 단백질, 핵산, 탄수화물, 또는 지질)를 지칭하며, 이는 암의 진단, 예후 제공, 및 암 세포에 대한 약리학적 제제의 우선적인 표적화에 유용하다. 이러한 마커는 종종 암이 아닌 세포와 비교하여 암 세포에서 과발현되는 분자, 예를 들어 정상 세포와 비교하여 2배 과발현, 3배 과발현, 10배 과발현, 또는 그 이상으로 과발현되는 분자이다. 또한, 마커는 암 세포에서 부적절하게 합성되는 분자, 예를 들어, 정상 세포에서 발현된 분자와 비교하여 결실, 첨가(증폭/다중 카피 포함), 또는 돌연변이를 함유하는 분자일 수 있다. 대안적으로, 이러한 바이오마커는 암이 아닌 세포와 비교하여 암 세포에서 과소발현되는 분자, 예를 들어, 2배 과소발현, 3배 과소발현, 10배 과소발현, 또는 그 이상으로 과소발현되는 분자이다. 정상 세포와 암성 세포 또는 전암성 세포 간의 발현 및/또는 조절의 이러한 차이는 또한 “차등적으로 발현된” 또는 “차등적으로 조절된”으로 지칭될 수 있다. 또한, 마커는 암에서 부적절하게 합성되는 분자, 예를 들어, 정상 세포에서 발현된 분자와 비교하여 결실, 첨가, 또는 돌연변이를 함유하는 분자일 수 있다.

용어 “분자 바이오마커”는 생물학적 샘플(예를 들어, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 기관지 폐포 세척액, 생검, 소변)에서 측정을 가능하게 하는 생물물리학적 특성을 갖는 비-이미징 바이오마커를 지칭하며, 유전자 돌연변이 또는 다형성 및 정량적 유전자 발현 분석과 같은 핵산-기반 바이오마커, 및 펩티드, 단백질, 지질 대사산물, 및 다른 소분자의 존재, 풍부도 및/또는 활성을 포함한다.

용어 “이미징 바이오마커”는 이미지에서 검출 가능한 바이오마커, 예를 들어, x-선, 컴퓨터 단층촬영(CT, computerized tomography) 또는 자기 공명 영상(MRI, magnetic resonance imaging)을 지칭한다.

용어 “비침습적으로 측정 가능한 바이오마커”는 혈액 샘플의 채취를 위한 정맥천자와 같은 침습적 채취 기술을 필요로 하지 않는 비-이미징 바이오마커를 지칭한다. 예는, 예를 들어 혈압, 플러싱(flushing), 호흡 등을 포함한다.

당 기술분야의 숙련자는 바이오마커가 다른 바이오마커와 조합하여 사용될 수 있거나 본원에 개시된 임의의 용도, 예를 들어 암의 예측, 진단 또는 예후, 특정 치료에 대한 암의 적응성 등에 대한 시험을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.

바이오마커의 발현 수준/양, 및, 예를 들어, 바이오마커의 돌연변이는 mRNA, cDNA, 단백질, 및 단백질 단편을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당 기술분야에 공지된 임의의 적절한 기준에 기초하여 정성적으로 및/또는 정량적으로 결정될 수 있다. 바이오마커의 “측정 가능한 변화”는 샘플 사이에서 정성적으로 및/또는 정량적으로 측정 가능한 바이오마커의 차이를 지칭한다. 바이오마커에서의 측정 가능한 변화는 시험 화합물, GPER 작용제, LNS8801, 암 약물/요법의 투여로부터 기인할 수 있다. 측정 가능한 변화는 또한 샘플 내의 하나 이상의 전암성 또는 암성 세포에서의 존재로부터 기인할 수 있다.

용어 “표적 경로”는 정상 세포의 암세포로의 세포 형질전환 과정 또는 암세포의 전파에 관여하는(또는 관여하는 것으로 가정되는) 것으로 알려진 생화학적 경로를 지칭한다. 예를 들어, 혈관신생은 VEGF/VEGR 수용체 경로를 통해 많은 암에서 자극된다. VEGF는 VEGF 수용체에 결합하며, 이는 결국 PI3K 및 Akt/PKB를 통해 작용하여 내피 세포 생존 및 혈관 투과성을 향상시킨다. VEGF 및 VEGF 수용체는 또한 PKC, SPK, Ras, Raf, MEK 및 ERK를 통해 작용하여 내피 세포 증식을 촉진한다. 함께, 혈관신생이 증가하여 암세포를 공급한다. 다른 예가 도 5에 도시되어 있다. GPER 상향 조절은 c-Myc를 하향 조절하는 PKA를 자극한다. c-Myc 하향 조절은 HLA의 상향 조절(억제 감소) 및 PD-L1 및 세포 주기 자극의 하향 조절(상향 조절 감소)을 초래한다. 이러한 활성의 결과는 특정 암성 세포의 면역 인식의 증가이다.

예시적인 경로에서, 잠재적으로 기술된 단백질(또는 이와 연관된 유전자, mRNA 등) 중 어느 하나는 적절한 “암 표적”일 수 있다. 암 표적은 “시험 화합물”, 예를 들어 암 표적이 단백질인 암 표적 작용제 또는 길항제의 첨가를 통해 기능 및/또는 풍부도가 변경되는 분자일 수 있다. 암 표적은 또한 시험 화합물을 사용하지 않고 본 개시내용의 실시예에 따라 선택되고 사용될 수 있다. 암 표적은 바이오마커뿐만 아니라 암 표적의 하류 효과로서 기능할 수 있다. 도 5와 관련하여, GPER의 작용은, 예를 들어, 프로락틴의 상향 조절 및 (향상된 분해에 의한) c-Myc의 하향 조절을 초래한다. 이 경우, GPER 경로는 “표적 경로”이고, GPER은 “암 표적”으로서 기능할 수 있고, 프로락틴 또는 c-Myc는 바이오마커로서 기능할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “RECIST”는 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)을 지칭하며, 치료 동안 암 환자의 종양이 개선되거나(“반응”), 동일하게 유지되거나(“안정화”), 악화되는(“진행”) 때를 정의하는 일련의 공개된 규칙(유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer), 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute of the United States), 및 캐나다 국립 암 연구소 임상 시험 그룹(National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group)을 포함하는 국제 협력에 의함)이다. RECIST는 (1) "표적" 및 "비표적" 병변의 베이스라인 문서화, (2) 표적 영역(예를 들어, 완전 반응(CR, complete response), 부분 반응(PR, partial response), 안정 질환(SD, stable disease) 및 진행성 질환(PD, progressive disease)), 비표적 영역에 의한 반응 평가, 및 치료 시작부터 질환 진행/재발까지 기록된 최상의 전체 반응의 평가를 포함하는 종양-중심(환자-중심의 반대) 평가 기준을 제공한다.

단백질, 핵산, 항체, 또는 소분자 화합물을 지칭할 경우에서의 “특이적으로(또는 선택적으로) 결합하는”이라는 문구는 단백질 또는 핵산의 존재를 결정하는 결합 반응, 예를 들어 GPER에 대한 LNS8801의 결합을 지칭한다.

암 표적을 조절하는 화합물을 시험하기 위한 검정의 맥락에서의 문구 “기능적 효과”는, 간접적으로 또는 직접적으로 암 표적의 영향 하에 있는 파라미터의 결정을 포함한다. 기능적 효과는 리간드 결합 활성, 전사 활성화 또는 억제, 증식하는 세포의 능력, 이동 능력 등을 포함한다. “기능적 효과”는 시험관 내, 생체 내, 및 생체 외 활성을 포함한다.

“기능적 효과의 결정”은 간접적으로 또는 직접적으로 본 개시내용의 암 표적의 영향 하에 있는 파라미터를 증가시키거나 감소시키는 화합물에 대한 검정, 예를 들어 물리적 및 화학적 또는 표현형 효과를 측정하는 것을 의미한다. 이러한 기능적 효과는, 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 임의의 수단에 의해 측정된 다음과 같은 특성의 변화로 측정될 수 있다: 예를 들어, 분광 특성(예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률); 유체역학적(예를 들어, 형상) 특성, 크로마토그래피 특성; 또는 단백질에 대한 용해도 특성; 리간드 결합 검정, 예를 들어 항체에 대한 결합 특성; 유도성 마커 또는 마커의 전사 활성화의 측정; 효소 활성 변화의 측정; 세포 증식, 세포자멸사, 세포 주기 정지를 증가시키거나 감소시키는 능력, 세포 표면 마커의 변화 측정. 기능적 효과는 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 많은 수단, 예를 들어, 형태학적 특징의 변화에 대한 정량적 또는 정성적 측정을 위한 현미경 측정, RNA 또는 단백질 수준의 변화의 측정, RNA 안정성의 측정, 예를 들어, 화학발광, 형광, 비색 반응, 항체 결합, 유도성 마커, 등을 통한, 하류 또는 리포터 유전자 발현(CAT, 루시페라아제, β-gal, GFP 등)의 식별에 의해 평가될 수 있다.

용어 “단백질”, “폴리펩티드”, 및 “펩티드”는 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 해당 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다.

특정 실시예에서, “상관시키다(correlate)” 또는 “상관시키는(correlating)”이란, 임의의 방식으로, 제1 시험, 분석 또는 프로토콜의 성능 및/또는 결과를 제2 시험, 분석 또는 프로토콜의 성능 및/또는 결과와 비교하는 것을 의미한다. 예를 들어, 제2 시험 또는 프로토콜을 수행하는 데 제1 시험, 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있고/있거나 제2 시험 또는 분석 또는 프로토콜이 수행되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 제1 시험, 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다. 유전자 발현 또는 단백질 기능 시험, 분석 또는 프로토콜의 실시예와 관련하여, 특정 치료 요법이 수행되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 유전자 발현 또는 단백질 기능 시험, 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다.

"장애"는 만성 및 급성 장애 또는 해당 장애에 포유동물을 걸리게 하는 병리학적 병태를 포함하는 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 병태이다. 장애는 신생물 장애를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “신생물 장애”는 비정상적인 세포 성장을 수반하는 임의의 병태를 지칭한다. 본원에서 치료될 혈관신생 장애의 비제한적인 예는 악성 및 양성 종양; 백혈병 및 림프구성 악성 종양; 및 종양(암) 전이를 포함한다.

동물에서의 용어 “암”은 조절되지 않은 증식, 불멸, 전이 가능성, 급속한 성장 및 증식 속도, 및 특정 특징적인 형태학적 특징과 같은, 암-유발 세포의 전형적인 특징을 갖는 세포의 존재를 지칭한다. 종종, 암세포는 종양의 형태일 것이지만, 이러한 세포는 동물 내에 단독으로 존재할 수 있거나, 백혈병 세포와 같은 독립적인 세포로서 혈류에서 순환할 수 있다. 본 개시에서 관심 대상은 암의 발생, 진행, 및/또는 요법에 대한 반응은 내인성 및/또는 GPER 신호 전달의 약리학적 활성화(암의 예방, 암의 재발 예방, 및 암의 진행 억제)에 의해 영향을 받을 수 있는 “암”이며, 흑색종, 췌장암, 림프종, 포도막 흑색종, 비소세포 폐암, 유방암, 생식 및 기타 호르몬 의존성 암, 백혈병, 결장암, 전립선암, 및 방광암을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, “비정상적인 세포 성장”은 정상적인 조절 메커니즘과 독립적인 세포 성장(예를 들어, 접촉 억제의 손실)을 지칭한다.

본원에 사용된 "질환"이라는 용어는 "장애", "증후군" 및 "병태"(의학적 병태에서와 같이)라는 용어와 일반적으로 동의어이며 상호교환적으로 사용되도록 의도되며, 이들 모두는 인간이나 동물의 신체 또는 정상적인 기능을 손상시키는 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하고, 일반적으로 뚜렷한 징후와 증상으로 나타나며 인간이나 동물의 수명이나 삶의 질을 감소시키는 원인이 된다.

마커의 “억제제”, “활성화제”, 및 “조절제”는 암 표적 및 바이오마커의 시험관 내 및 생체 내 검정을 사용하여 식별된 활성화, 억제(억제성), 또는 조절 분자를 지칭하는 데 사용된다. 억제제는, 예를 들어, 암 표적 및 바이오마커의 활성 또는 발현에 결합하거나, 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성을 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 하향 조절하는 화합물이다. “활성화제”는 암 표적 및 바이오마커, 예를 들어, 작용제의 활성을 증가시키거나, 개방시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 활성화를 강화시키거나, 감작화시키거나, 이에 작용하거나 상향 조절하는 화합물이다. 억제제, 활성화제, 또는 조절제는 또한 암 표적 및 바이오마커의 유전적으로 변형된 버전, 예를 들어, 변경된 활성을 갖는 버전뿐만 아니라 자연 발생 및 합성 리간드, 길항제, 작용제, 항체, 펩티드, 고리형 펩티드, 핵산, 안티센스 분자, 리보자임, RNAi 및 siRNA 분자, 작은 유기 분자 등을 포함한다. 억제제 및 활성화제에 대한 이러한 검정은, 예를 들어, 시험관 내에서, 세포 또는 세포 추출물에서 암 표적 및/또는 바이오마커를 발현시키는 단계, 추정 조절제 화합물을 적용하는 단계, 및 이어서 전술한 바와 같이 활성에 대한 기능적 효과를 결정하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 “유전자형”은 유전자(또는 특정 염색체 영역)의 하나의 대립유전자 또는 양쪽 대립유전자 중 어느 하나의 특정 뉴클레오티드 변이체 마커(또는 유전자좌)에서의 뉴클레오티드 문자를 의미한다. 관심 유전자의 특정 뉴클레오티드 위치와 관련하여, 하나 또는 둘 모두의 대립유전자에서의 해당 유전자좌에서의 뉴클레오티드 또는 이의 등가물은 해당 유전자좌에서의 유전자의 유전자형을 형성한다. 유전자형은 동형접합체 또는 이형접합체, 예를 들어, GPER 유전자의 2개의 야생형 카피(동형접합체 야생형), 하나의 야생형 GPER 대립유전자 및 하나의 돌연변이체 대립유전자(이형접합체) 또는 2개의 GPER 돌연변이체 대립유전자(동형접합체 돌연변이체)일 수 있다. 따라서, “유전자형 분석”은 유전자형, 즉 특정 유전자좌에서의 뉴클레오티드를 결정하는 것을 의미한다. 유전자형 분석은 또한 상응하는 뉴클레오티드 변이체를 추론하는 데 사용될 수 있는 단백질의 특정 위치에서 아미노산 변이체를 결정함으로써 수행될 수 있다.

“돌연변이”는 게놈 위치에서의 특이적 변화, 즉 염색체, 시작, 정지, 기준 염기, 대체 염기, 변이체 유형(SNP, INS, DEL) 등으로 본원에서 정의된다. 돌연변이의 변경된 유전적 위치(유전자) 또는 mRNA 또는 단백질 산물은 “돌연변이체”로서 지칭될 수 있다.

“검출”, “검출 가능한” 및 이의 문법적 등가물은 표적 핵산 서열(예를 들어, 유전자, mRNA) 또는 이로부터 생성된 단백질 서열의 존재 및/또는 양 및/또는 동일성을 결정하는 방법을 지칭한다. 일부 실시예에서, 검출은 표적 핵산 서열을 증폭시키는 것에 의해 발생한다. 다른 실시예에서, 표적 핵산의 시퀀싱은 표적 핵산을 “검출”하는 것을 특징으로 할 수 있다. 프로브에 부착된 표지는, 예를 들어 화학적 또는 물리적 수단에 의해 검출될 수 있는 당 기술분야에 공지된 다양한 상이한 표지 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 프로브에 부착될 수 있는 표지는, 예를 들어 형광 및 발광 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 검출은 단백질 활성 평가(직접 또는 간접 단백질 활성의 측정) 또는 단백질 분리 기술(예를 들어, 등전 집중, 크로마토그래피 기술, 전기영동 기술), 웨스턴 블롯팅 또는 단백질 식별(예를 들어, 데노보 펩티드 서열분석, 펩티드 질량 지문분석)에 의해 발생한다.

용어 "유효량", "~에 유효한 양" 등은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 측정 가능한 임상적, 생물학적 또는 의학적 변화 또는 바이오마커, 세포, 조직, 시스템 또는 환자에서의 반응을 유도하는 활성제, 약학적 화합물 또는 조성물 또는 시험 화합물의 양을 지칭할 수 있다.

“약학적 유효량”은, 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있는 측정 가능한 임상적, 생물학적 또는 의학적 반응을 기술하기 위해 사용된다: (1) 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 해당 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것, (2) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 억제하거나 질환, 병태 또는 장애의 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 억제하는 것, 및 (3) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애를 개선하거나 개채가 경험하거나 나타내는 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것.

“예방적 유효량”은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여량으로 효과적인 양을 지칭한다. 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 예방적 용량은 질환의 이전 단계 또는 초기 단계에서 대상체에게 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다. 예방적 유효량은 이익, 예를 들어 임상적 이익을 부여하기에 충분한 양을 포함한다.

전암성, 양성, 초기 또는 후기 종양의 경우, 암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고; 원발성 종양 크기를 감소시킬 수 있고; 말초 장기 내로의 암세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지)할 수 있고; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 중단)할 수 있고; 어느 정도까지 종양 성장 또는 종양 진행을 억제하거나 지연시킬 수 있고/있거나; 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 방지하고/하거나 기존의 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 이는 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 생체 내 효능은, 예를 들어 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP, time to disease progression), 반응률(RR, response rate), 반응 지속기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다.

용어 “병용 요법”은 본 개시내용에 기술된 의학적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 활성 성분의 고정된 비율을 갖는, 단일 캡슐 또는 투여량 제시와 같은 실질적으로 동시에 또는 각각의 활성 성분에 대해 다수의 별도의 캡슐로 이들 치료제의 공동 투여를 포함한다. 예를 들어, LNS8801과 PD-1 억제제의 투여는 본 개시내용 및 청구범위에 따른 병용 요법이다. 또한, 이러한 투여는 또한 동일한 환자에서 순차적 방식으로 각각의 유형의 치료제의 사용을 포함하며, 개별 치료제의 전달은 1 내지 24시간, 1 내지 7일, 또는 1주 이상 간격을 두고 이루어진다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기술된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 “투여하다”, “투여하는” 또는 “투여”는 화합물 또는 화합물 또는 조성물의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.

용어 “치료하는”은 특정 장애, 질환 또는 병태의 예방, 특정 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상의 완화 및/또는 특정 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상의 예방을 의미하도록 취해질 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 용어는 장애, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나 특정 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시예에서, 이러한 용어는 특정 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시예에서, 이러한 용어는 특정 장애, 질환 또는 병태와 연관된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시예에서, 이러한 용어는 특정 장애, 장애 또는 병태로 인해 손상되거나 상실된 기능을 회복하는 것을 지칭한다.

용어 “예방하는”은 특정 장애, 질환 또는 병태를 예방하고/하거나 특정 장애, 질환 또는 병태의 재발을 방지하는 것을 의미하도록 취해질 수 있다.

본 발명은, 이들이 다양할 수 있기 때문에, 기술된 특정 공정, 제형, 화합물, 조성물, 또는 방법론에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 버전 또는 실시예를 설명하기 위한 것이며 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본원의 실시예의 범주를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당 기술분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본원의 실시예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 그 전체가 참조로서 통합된다. 본원의 어떠한 내용도 본원의 실시예가 이전 발명으로 인해 이러한 개시내용을 변경할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되고 당 기술분야의 숙련자에 의해, 예를 들어, 하기와 같은 문헌에 기술된 널리 사용되는 방법론과 같이 통상적인 방법론을 사용하여 일반적으로 사용된다: Sambrook 등 Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel 등 eds., (2003)); the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames 및 G. R. Taylor eds. (1995)), Harlow 및 Lane, eds. (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL, 및 ANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather 및 P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, 및 D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley 및 Sons; Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir 및 C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller 및 M. P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan 등, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley 및 Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway 및 P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd 및 C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow 및 D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti 및 J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVita 등, eds., J.B. Lippincott Company, 1993).

방법:

일반적으로, 암 약물/요법, 일반적으로 GPER 작용제뿐만 아니라 LNS8801, 특히 (“1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-8-일)에탄-1-온” 및 “SRR G-1”)에도 일반적으로 반응할 수 있는 환자 및 암을 선택, 식별 및 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일 측면에서, 본 개시내용은 표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 시험 화합물을 투여하기 전에 환자로부터 제1 비암성 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 양을 투여하는 단계; 시험 화합물을 투여한 후 환자로부터 제2 비암성 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 시험 화합물의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및 표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 건강한 대상체에서의 측정 가능한 변화에 대응하는 경우, 환자를 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

실시예에서, 생물학적 샘플은 비암성일 수 있고, 즉 무시할 만한 수(예를 들어, < 5%, < 2%, < 1%)의 암성 세포(또는 세포 생성물 등)를 함유하거나 임의의 암성 세포 또는 세포 생성물을 함유하지 않을 수 있다. 이러한 생물학적 샘플은 “정상” 샘플의 반응을 반영하도록 의도되며, 이는 실시예에서, 암이 시험 화합물에 어떻게 반응할 수 있는지에 관한 통찰력을 제공한다. GPER은 예시적인 예를 제공한다. 정상 숙주 조직에서의 GPER 신호 전달은 종양에서의 항암 효과와 상관 관계가 있었다. 즉, 정상 조직과 암성 조직 둘 모두는 반응하거나 반응하지 않는다. 따라서, 생식선 변이는 이러한 연관성의 근원일 가능성이 있다. 시험 화합물이 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 표적 경로에서 암 표적에 결합할 때, 암 표적 및 표적 경로가 정상 세포에도 또한 존재하는 경우, 덜 침습적이고 쉽게 접근 가능한 샘플(예를 들어, 타액, 뺨 세포 등)이 표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 적합한 암 환자 또는 암이 반응할 수 있는 환자로서 암 환자를 식별하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시예에서, 시험 화합물은 암 표적의 작용제, 또는 암 표적의 길항제, 또는 암 약물을 포함한다. 일부 실시예에서, 바이오마커는 암 약물의 암 표적이고, 실시예에서, 바이오마커는 암 약물의 암 표적이 아니다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 GPER 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계; GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계; GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양은 야생형 GPER, 즉 기준 샘플에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 환자에서 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 것으로 알려진 양이다. 전술한 바와 같이, 기준 샘플은 (예를 들어, 이전 치료로부터 GPER 대립유전자 상태에 대한 이전 지식을 가진) 환자로부터 유래될 수 있거나 (1) 환자가 아니고 (2) 알려진 대립유전자 구성(야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체)을 갖고 (3) 원하는 효과를 생성하는 것으로 관찰된 알려진 이전 투여 정보를 가진 하나 이상의 사람들로부터 유래될 수 있다.

일부 실시예에서, 환자가 GPER 작용에 대해 정상 반응을 나타내는지 여부를 결정하는 단계는 LNS8801 이외의 GPER 작용제를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, GPER 작용제는, 예를 들어, 2-메톡시에스트라디올, 알도스테론, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, G-1, 제니스타인, 히드록시티로졸, 니아신, 니코틴아미드, 퀘르세틴, 또는 레스베라트롤일 수 있다. 하나 이상의 바이오마커의 반응이 기능하는 GPER 경로를 나타내는 경우, 환자는 LNS8801을 사용하는 치료를 위해 선택될 수 있다.

일부 실시예에서, 불응성은 완전하거나 부분적일 수 있다. 돌연변이체 GPER에 대해 동형접합체인 환자 또는 암은 LNS8801 치료에 대해 완전히 불응성일 가능성이 있고; 반면, 야생형 GPER에 대해 이형접합체인 환자 또는 암은 부분 불응성을 나타내거나 동형접합체 야생형 GPER 환자 또는 암의 반응과 더 유사한 반응을 나타낼 수 있다. 이형접합체인 환자 또는 암은 다른 인자, 예를 들어 GPER 작용제에 대한 프로락틴 반응의 견고성에 따라 LNS8801을 사용하는 치료에 적합하거나 적합하지 않은 것으로 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, GPER 돌연변이체는 P16L 돌연변이를 포함한다.

본 개시내용의 일 측면은 LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 LNS8801을 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 환자에서 프로락틴의 측정 가능한 증가를 생성하는 데 효과적인 LNS8801의 양을 투여하는 단계; LNS8801을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 수득하는 단계; LNS8801의 투여 후 제1 샘플에 비해 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 프로락틴 증가에 대해 샘플을 분석하는 단계; 프로락틴에서 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 증가가 측정되는 경우 LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.

질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법은, LNS8801의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 LNS8801을 사용하는 치료는 수술 요법, 화학요법, 항-PD-1 요법, 표적화된 분자 또는 항증식 요법 또는 고주파 절제 요법으로부터 선택된 하나 이상의 추가 요법 이전에, 이와 함께, 또는 이 이후에 보조제로서 작용한다.

본 개시내용의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료 또는 예방, 암의 재발 예방, 암의 진행 억제, 추가 요법 전에 암의 수축, 또는 추가 요법 전에 순환하는 종양 세포 또는 전이의 감소 방법을 제공하며, 이러한 방법은 본원에 개시된 임의의 실시예에 따라, 암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 암은 생식암, 호르몬 의존성 암, 백혈병, 결장직장암, 전립선암, 유방암, 난소 암종, 자궁내막암, 자궁 암종, 위암, 직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경관암, 자궁체암, 난소암, 고환암, 방광암, 신장암, 뇌/CNS 암, 두경부암, 인후암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 급성 백혈병, 림프구성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 융모암종, 횡문근육종, 빌름스 종양, 신경아세포종, 입/인두의 암, 식도암, 후두암, 신장암, 림프종, 버킷 림프종, 육종, 혈관육종, 교모세포종, 수모세포종, 성상세포종, 및 메르켈 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시예에서, 이러한 방법은 하나 이상의 추가 치료제의 공동 투여(동시, 동시발생 또는 순차 투여)를 포함할 수 있다. 실시예에서, 공동 투여는 본원에 기술된, 거울상 이성질체로 정제된 LNS8801(SRR G-1), 또는 이의 유도체를 포함하는 동일한 약학적 조성물, 또는 거울상 이성질체로 정제된 LNS8801, 또는 이의 유도체를 포함하는 별도의 약학적 조성물의 일부일 수 있다. 실시예에서, 공동 투여는 본원에 기술된 조성물의 투여 전 또는 후에 동시에, 실질적으로 동일한 시간일 수 있다.

추가 치료제는 면역요법제(예를 들어, 면역 관문 치료제), 화학요법제, 표적 키나아제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 항감염제, 브로모도메인 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

면역요법제는 PD-1 억제제(펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, INCMGA00012(MGA012), AMP-224, 항-PD-1 및 AMP-514), PD-L1 억제제(즉 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 항-PD-L1), CTLA-4 억제제(즉 이필리무맙, 항-B7-1/B7-2, 항-CTLA-4), IL-2, IL-7, IL-12, 종양용해성 바이러스(Oncolytic Viruses)(탈리모겐 라허파렙벡(Talimogene Laherparepvec)), 시토신 포스페이트-구아노신, 올리고데옥시뉴클레오티드, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체를 표적으로 하는 항체(TIGIT), 유도성 공동 자극제(ICOS, inducible co-stimulator), 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3, Lymphocyte activation gene 3), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 분자 3(TIM3, T-cell immunoglobulin and Mucin domain containing molecule 3), T 세포 활성 억제의 V-도메인 함유 IG 억제제(VISTA, V-domain containing IG supressor of T cell activation), OX40, 글루코코르티코이드-유도 TNF 수용체(GITR, Glucocorticoid-induced TNF receptor), CD40, CD47, CD94/NKG2A, 살해 면역글로불린 수용체(KIR, Killer immunoglobulin receptor), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

화학요법제는 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 도세탁셀, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 에토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴린산, 옥살리플라틴, 테모졸로마이드, 탁산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

표적화된 키나아제 억제제는 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 반데타닙, SU6656, 수니티닙, 소라페닙, 셀루메티닙, 룩소리티닙, 페갑타닙, 파조파닙, 니트로티닙, 뮤브리티닙, 렌바티닙, 라파티닙, 이마티닙, 이브루티닙, 게피티닙, 포스타마티닙, 엘로티닙, 에르다피티닙, 다사티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 코비메티닙, 세툭시맙, 보수티닙, 비니메티닙, 엑시티닙, 아파티닙, 아다보세르팁, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

히스톤 탈아세틸화효소 억제제는 보리노스타트, 로미텝신, 치다미드, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 발프론산, 기비노스타트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

항감염제는 오리타반신(Orbactiv), 달바반신(Dalvance), 테디졸리드 포스페이트(Sivextro), 클린다마이신, 리네졸리드(Zyvox), 무피로신(Bactroban), 트리메토프림, 설파메톡사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸(Septra 또는 Bactrim), 테트라사이클린, 반코마이신, 답토마이신, 플루오로퀴놀린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

브로모도메인 억제제는 OTX015/MK-8628, CPI-0610, BMS-986158, ZEN003694, GSK2820151, GSK525762, INCB054329, INCB057643, ODM-207, RO6870810, BAY1238097, CC-90010, AZD5153, FT-1101, ABBV-744, RVX-000222, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본원의 다양한 측면의 일부 실시예에서, GPER 작용제는 2-메톡시에스트라디올, 알도스테론, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, LNS8801, G-1, 제니스타인, 히드록시티로졸, 니아신, 니코틴아미드, 퀘르세틴, 및 레스베라트롤을 포함하고, 일부 실시예에서, GPER 작용제는 LNS8801이다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 환자는 야생형 GPER에 대해 동형접합체이고, 일부 실시예에서, 환자는 GPER 돌연변이에 대해 동형접합체이다. 야생형 GPER에 대해 동형접합체인 환자는 이들의 고유 활성을 상향 조절함으로써 GPER 작용제에 반응한다. 유전자 돌연변이체는, 일단 전사되고 번역되면, 통상적으로 고유 기능을 감소시키거나 제거한다. 그러나, 일부 실시예에서, GPER 돌연변이체는 GPER 작용제에 결합할 때 “천연” GPER 활성의 상향조절을 초래할 수 있다. 본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 환자는 야생형 GPER에 대해 이형접합체, 즉 하나의 야생형 GPER 대립유전자 및 하나의 돌연변이체 GPER 대립유전자를 갖는다.

야생형 또는 돌연변이체 GPER에 대한 동형접합체 및 GPER에 대한 이형접합체(대립유전자 상태)는 당 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따른 유전자형 분석에 의해 결정될 수 있고, 예를 들어, 게놈 DNA의 제한 단편 길이 다형성 식별(RFLPI, restriction fragment length polymorphism identification), 게놈 DNA의 무작위 증폭 다형성 검출(RAPD, random amplified polymorphic detection), 증폭된 단편 길이 다형성 검출(AFLPD, amplified fragment length polymorphism detection), 중합효소 연쇄 반응(PCR, polymerase chain reaction), DNA 서열분석, 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드(ASO, allele specific oligonucleotide) 프로브, DNA 마이크로어레이 또는 비드에 대한 혼성화에 의해 결정될 수 있다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 시험 화합물, 암 약물, GPER 작용제, 및 LNS8801은 1회 투여량 또는 2회 이상의 투여량으로 투여된다. 당 기술분야의 숙련자는, 1회 초과 투여량이 단일 투여량보다 바람직한지 여부를 결정하는, 특정 시험 화합물, 암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801의 약동학적 및 약력학적 특성을 결정할 수 있다.

본 개시내용의 다양한 측면의 실시예에서, 시험 화합물, GPER 작용제, LNS8801 또는 암 약물의 유효량은 임상 투여량(치료적 유효량), 준임상 투여량, 또는 미세투여량일 수 있고, 임상 투여량은 may be 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 900 mg, 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 약 0.01 mg 내지 약 700 mg, 약 0.01 mg 내지 약 600 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 900 mg, 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 0.1 mg 내지 약 700 mg, 약 0.1 mg 내지 약 600 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 400 mg, 약 0.1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 900 mg, 약 1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 mg 내지 약 700 mg, 약 1 mg 내지 약 600 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, from 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 50 mg 내지 약 120 mg 또는 이들 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 특정 예는, 예를 들어, 약 1000 mg, 약 900 mg, 약 800 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 175 mg, 약 150 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 110 mg, 약 100 mg, 약 90 mg, 약 80 mg, 약 70 mg, 약 60 mg, 약 50 mg, 약 30 mg, 약 20 mg, 약 10 mg, 약 5 mg, 약 1 mg, 약 0.1 mg, 약 0.01 mg, 또는 상기 개시된 범위 사이의 임의의 값을 포함한다. 일부 실시예에서, 준임상 투여량은 임상 투여량의 약 1.1% 내지 99.9%를 포함하고, 일부 실시예에서, 미세투여량은 임상 투여량의 약 0.01% 내지 1%를 포함한다.

일부 실시예에서, 임상 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물 또는 조성물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, LNS8801과 같은 GPER 작용제를 포함하는 약학적 조성물 중 화합물 또는 조성물의 비율 또는 농도는 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 조성물은 비경구 투여용 화합물 또는 조성물의 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리학적 완충 수용액에 제공될 수 있다. 화합물 또는 조성물에 대한 일부 통상적인 투여량 범위는 하루 당 약 1 μg/체중 kg 내지 약 1 g/체중 kg이다. 일부 실시예에서, 투여량 범위는 하루 당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물 또는 조성물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 개시내용의 다양한 측면의 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 암성이 아닌 하나 이상의 세포 및/또는 조직, 암성 세포(또는 세포 생성물 등)의 무시할 만한 수(예를 들어, < 5%, < 2%, < 1%)를 포함하고, 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 모두 비암성인 세포 및/또는 조직을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 생물학적 샘플은 시험 화합물, 암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801을 투여하기 전 30일 이내에 수득되고, 일부 실시예에서, 제1 생물학적 샘플은 제2 생물학적 샘플과 하루 중 동일한 시간에 수집된다. 일부 실시예에서, 제1 생물학적 샘플은 시험 화합물, 암 약물, GPER 작용제, 또는 LNS8801의 투여 직전에 수득된다. 일부 실시예에서, 시험 화합물, 암 약물, GPER 작용제, 및 LNS8801 활성의 바이오마커는 하나 이상의 분자 바이오마커, 이미징 바이오마커 또는 비침습적으로 측정 가능한 바이오마커를 포함하며, 바이오마커는, 실시예에서, 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 순환하는 바이오마커 및/또는 전신 바이오마커, 및/또는 제1 및/또는 제2 생물학적 샘플에 국소화된 바이오마커를 포함한다.

(LNS88801을 포함하는) GPER 작용제 활성의 바이오마커가 순환하는 프로락틴 수준의 증가인 일부 실시예에서, 프로락틴은 투여 전 및 30분, 투여 후 1시간 및 2시간에서의 평균 프로락틴 농도로 나눈, 약 4시간(+/- 20분), 약 7시간(+/- 45분) 및 약 12시간(+/- 2시간)에서, 또는, 일부 실시예에서, 약 10시간에서 임계치를 초과하여 증가하며, 증가는 단독요법의 경우 25% 초과 또는 단독요법의 경우 40% 초과이고, PD-1 억제제와의 병용요법의 경우에는 그 미만이다.

다음은 단지 예시를 위해 제공되며, 전술한 광범위한 용어로 기술된 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 본 개시내용에서 인용된 모든 참조 문헌은 참조로서 본원에 통합된다.

예:

예 1: LNS8801 약동학

진행성 암 환자에게 10, 40 및 125 mg의 LNS8801을 캡슐로 연속 3일/주로 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 7, 10 및 24시간 차에 환자로부터 혈액을 채취하였다. 샘플을 질량 분광분석으로 LNS8801의 농도에 대해 분석하였다. 도 1(a)는 투여 1일차에 LNS8801의 약동학을 도시하고, 도 1(b)는 투여 3일차에 LNS8801의 약동학을 도시한다. LNS8801은 잘 흡수되어, 평가된 최저 투여량에서도 효과적일 것으로 예측되는 혈장 노출을 생성한다. 인간에서의 반감기는 약 10시간이다.

예 2: LNS8801-유도된 c-Myc 고갈

치료 전 생검을 치료 개시 후 28일 이내에 채취하였고, 치료 중 생검을 LNS8801 치료가 시작된 후 8 내지 19일에 채취하였다. 종양 샘플을 포르말린-고정하고, 파라핀-포매하고, 절단하고, 맹검 병리학자에 의한 면역조직화학에 의해 c-Myc 양성 종양 세포에 대해 평가하였다. 도 2(a)는 c-Myc에 대해 염색된 치료 전 및 치료 중 생검의 대표적인 이미지를 도시하고(치료 중 c-Myc의 유의한 감소를 나타냄; 포도막 흑색종은 본 예에 도시됨), 도 2(b)는 치료 후 c-Myc 양성 종양 세포의 변화 백분율의 정량화를 도시한다.

현재까지 시험된 생검에서, 대부분의 샘플에서 LNS8801 투여 후 c-Myc 양성 종양 세포에서 극적인 고갈이 관찰되었다. c-Myc 고갈이 없는 샘플은 임의의 GPER 단백질 발현을 갖지 않았거나, 유도가 GPER 신호 전달을 필요로 하는 GPER 활성의 전신 마커인 프로락틴에 대해 음성이었다. LNS8801 치료는 안정적 질환 또는 안정적 표적 병변을 나타낸 환자에서 프로락틴을 유도하며, 이는 예후 바이오마커로서 프로락틴의 사용을 뒷받침한다.

예 3: LNS8801 단일요법 후 프로락틴 유도 대 최상의 RECIST 반응

투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 7, 및 10시간차에 환자로부터 혈액을 채취하고 프로락틴의 농도에 대해 분석하였다. 프로락틴 유도는 4시간 내지 10시간 시점의 평균을 투여 전 시점의 평균으로 2시간 시점으로 나눔으로써 계산하였다. 프로락틴-유도를 표적 병변의 최상의 RECIST 반응으로 도표화하고, 선형 회귀를 수행하였다.

RECIST 하에서 진행성 질환을 가진 환자는 일반적으로 치료 중에 프로락틴 수준의 감소를 나타내거나 변화를 나타내지 않았다(도 3, 상부 좌측 육분의). 대조적으로, 안정적 질환 또는 안정적 표적 병변을 나타내는 환자는 일반적으로 치료 중에 프로락틴의 실질적인 유도(적어도 1.25배)를 나타냈다(도 3, 중심 우측 및 하부 우측 육분의). 또한, 안정적 질환(즉, 가장 유리한 예후)을 나타내는 환자는 일반적으로 안정적 표적 병변(즉, 덜 유리한 예후)을 나타내는 환자보다 더 강한 프로락틴 유도를 나타냈다.

예 4: 프로락틴 반응자 대 비반응자에서의 RECIST 반응

투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 7, 및 10시간차에 환자로부터 혈액을 채취하고 프로락틴(PRLX)의 농도에 대해 분석하였다. 프로락틴 유도는 4시간 내지 10시간 시점의 평균을 투여 전 시점의 평균으로 2시간 시점으로 나눔으로써 계산하였다. 표적 병변의 최상의 RECIST 반응은 프로락틴 반응이 없고(<1.25배 PRLX 유도) 프로락틴 반응이 있는(>1.25배 PRLX 유도) 환자에서 도표화하였으며, 통계는 Mann-Whitney 검정을 사용하여 수행하였다.

일반적으로, 프로락틴 수준은 하루 종일 일주기성 리듬으로 인해 떨어지거나 안정적이다. 결과적으로, 질환 안정화를 나타낸 모든 환자는 ≥1.25배 유도를 나타냈고; 반면 유도가 없는 환자는 질환 안정화를 나타내지 않았다는 것은 주목할 만하다. 프로락틴-반응자 대 비-프로락틴-반응자에 기초하여 데이터를 계층화하는 것은 LNS8801 치료 후 최상의 RECIST 반응에서 매우 유의한 차이를 나타낸다(도 4). 평가 가능한 환자에서, 환자의 35%에서 프로락틴 반응의 결여가 관찰되었으며, 프로락틴 반응이 결여된 모든 환자는 LNS8801에서 진행성 질환을 가졌는데, 이는 기능적 GPER 경로의 결여를 나타낸다.

본 발명을 상세히 그리고 이의 특정 측면 및/또는 실시예를 참조하여 설명하였으므로, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형 및 변경이 가능하다는 것이 명백할 것이다. 본 개시내용의 추가적인 측면 및 실시예가 아래의 청구범위에 제공되며, 이는 임의의 수로 조합될 수 있으며, 기술적으로 또는 논리적으로 일관되지 않은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명의 일부 측면이 본원에서 특히 유리한 것으로 식별될 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 이들 특정 측면에 한정되지 않는 것으로 고려된다.

Claims

표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
시험 화합물을 투여하기 전에 환자로부터 제1 비암성 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 양을 투여하는 단계;
시험 화합물을 투여한 후 환자로부터 제2 비암성 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
제1 샘플과 비교하여 시험 화합물의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 비암성 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및
표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 건강한 대상체에서의 측정 가능한 변화에 대응하는 경우, 환자를 암 약물을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
표적 경로에서 암 표적에 결합하는 암 약물을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 식별하는 방법으로서,
시험 화합물을 투여하기 전에 환자로부터 제1 비암성 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 양을 투여하는 단계;
시험 화합물을 투여한 후 환자로부터 제2 비암성 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
제1 샘플과 비교하여 시험 화합물의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 비암성 생물학적 샘플을 분석하는 단계; 및
표적 경로에서 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 암 약물에 반응한 하나 이상의 암 환자에서의 측정 가능한 변화와 실질적으로 유사한 경우, 암 환자를 암 약물을 사용하는 치료에 적합한 것으로 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물은 암 표적의 작용제를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물은 암 표적의 길항제를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물은 암 약물을 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물의 유효량은 1회 투여량으로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물의 유효량은 2회 이상의 투여량으로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물의 유효량은 임상 투여량, 준임상 투여량, 또는 미세투여량으로부터 선택되는, 방법.
제8항에 있어서, 준임상 투여량은 임상 투여량의 약 1.1% 내지 99.9%를 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 미세투여량은 임상 투여량의 약 0.01% 내지 1%를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 생물학적 샘플은 시험 화합물을 투여하기 전 30일 이내에 수득되는, 방법
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 생물학적 샘플은 제2 생물학적 샘플과 하루 중 동일한 시간에 수집되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 화합물 활성의 바이오마커는 하나 이상의 분자 바이오마커, 이미징 바이오마커 또는 비침습적으로 측정 가능한 바이오마커를 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 분자 바이오마커는 순환하는 바이오마커를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 바이오마커는 암 약물의 암 표적인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 바이오마커는 암 약물의 암 표적이 아닌, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커는 전신 바이오마커 및/또는 순환하는 바이오마커인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커는 제1 및/또는 제2 생물학적 샘플에 국소화되는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1(GPER) 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계;
GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계;
GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1(GPER) 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계;
GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계;
GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법으로서,
GPER 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 GPER 작용제의 양을 투여하는 단계;
GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
제1 샘플과 비교하여 GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계;
GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, LNS8801을 사용하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플을 분석하여 환자가 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계;
GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법으로서,
생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플을 분석하여 환자가 야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계;
GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 환자를 식별하는 방법으로서,
생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플을 분석하여 GPER이 핵 내에 국소화되는지 여부를 결정하는 단계;
GPER이 핵 내에 국소화되는 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플을 분석하여 환자가 GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계;
GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 불응성일 수 있는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 적합하지 않은 암 환자를 선택하는 방법으로서,
생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플을 분석하여 환자가 GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인지를 결정하는 단계;
GPER 돌연변이체에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 적합하지 않은 환자로서 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, GPER 돌연변이체는 P16L 돌연변이를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응할 수 있는 환자를 식별하는 방법으로서,
LNS8801을 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
환자에서 프로락틴의 측정 가능한 증가를 생성하는 데 효과적인 LNS8801의 양을 투여하는 단계;
LNS8801을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
LNS8801의 투여 후 제1 생물학적 샘플에 비해 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 100% 초과의 프로락틴 증가에 대해 제2 샘플을 분석하는 단계;
프로락틴에서 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 증가가 측정되는 경우 환자를 LNS8801을 사용하는 치료에 암이 반응하는 환자로서 식별하는 단계를 포함하는, 방법.
LNS8801을 사용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 방법으로서,
LNS8801을 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
환자에서 프로락틴의 측정 가능한 증가를 생성하는 데 효과적인 LNS8801의 양을 투여하는 단계;
LNS8801을 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
LNS8801의 투여 후 제1 샘플에 비해 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 프로락틴 증가에 대해 샘플을 분석하는 단계;
프로락틴에서 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 100% 초과의 증가가 측정되는 경우 LNS8801을 사용하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 25% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 30% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 35% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 40% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 45% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 50% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 55% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 60% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 65% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 70% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 75% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 80% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 85% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 90% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 95% 초과인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 샘플에서의 프로락틴의 증가는 제1 생물학적 샘플에 비해 약 100% 초과인, 방법.
제19항 내지 제23항 또는 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 야생형 GPER에 대해 동형접합체인, 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, 환자는 GPER 돌연변이에 대해 동형접합체인, 방법.
제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴의 증가는 LNS8801 투여 후 약 4, 약 7 및 약 10시간 차에서의 평균 혈청 프로락틴 농도를 투여 전 평균 프로락틴 농도, 및 투여 후 약 0.5, 약 1 및 약 2시간의 평균 프로락틴 농도로 나눔으로써 계산되는, 방법.
암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
샘플로부터 야생형 GPER에 대해 환자가 이형접합체 또는 동형접합체인지 여부를 결정하는 단계;
야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 경우, 환자가 LNS8801을 사용하는 치료에 순응하는 것으로 결정하는 단계; 및
LNS8801의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
GPER 작용제를 투여하기 전에 환자로부터 제1 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
야생형 GPER에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 환자에서 GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 G 단백질-결합 에스트로겐 수용체 1(GPER) 작용제의 양을 투여하는 단계;
GPER 작용제를 투여한 후 환자로부터 제2 생물학적 샘플을 1회 이상 수득하는 단계;
GPER 작용제의 투여 후 바이오마커에서의 변화에 대해 샘플을 분석하는 단계;
GPER 활성의 하나 이상의 바이오마커에서의 측정 가능한 변화가 측정되는 경우, 환자가 LNS8801을 사용하는 치료에 순응하는 것으로 결정하는 단계; 및
LNS8801의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제49항 또는 제50항에 있어서, 환자가 야생형 GPER에 대해 동형접합체인, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 작용제의 유효량이 1회 투여량으로 투여되는, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 작용제의 유효량이 2회 이상의 투여량으로 투여되는, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 작용제의 유효량이 임상 투여량, 준임상 투여량 또는 미세투여량으로부터 선택되는, 방법.
제54항에 있어서, 준임상 투여량이 임상 투여량의 약 1.1% 내지 99.9%를 포함하는, 방법.
제54항에 있어서, 미세투여량이 임상 투여량의 약 0.01% 내지 1%를 포함하는, 방법.
제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 작용제가 2-메톡시에스트라디올, 알도스테론, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, LNS8801, G-1, 제니스타인, 히드록시티로졸, 니아신, 니코틴아미드, 퀘르세틴, 및 레스베라트롤을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, GPER 작용제가 LNS8801인, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 생물학적 샘플이 GPER 작용제를 투여하기 전 30일 이내에 수득되는, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 생물학적 샘플이 제2 생물학적 샘플과 하루 중 동일한 시간에 수집되는, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 활성의 바이오마커가 하나 이상의 분자 바이오마커, 이미징 바이오마커 또는 비침습적으로 측정 가능한 바이오마커를 포함하는, 방법.
제61항에 있어서, 분자 바이오마커는 순환하는 바이오마커를 포함하는, 방법.
제61항 또는 제62항에 있어서, 분자 바이오마커는 프로락틴 수준, 인슐린 수준, c-Myc 및/또는 포도당 수준의 변화를 포함하는, 방법.
제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 바이오마커는 프로락틴 수준 또는 활성의 증가, 인슐린 수준 또는 활성의 증가, 또는 c-Myc 수준 또는 활성의 감소를 포함하는, 방법.
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, GPER 활성의 바이오마커는 순환하는 프로락틴 수준의 증가인, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.25배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.3배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.35배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.4배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.45배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.5배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.55배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.6배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.65배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.7배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.75배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.8배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.85배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 1.9배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴이 유효량의 GPER 작용제의 투여 후 약 2.0배 유도를 나타내는, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴은 투여 전과 투여 후 30분, 1시간 및 2시간에 프로락틴의 평균 농도로 나눈 평균 약 4시간(+/- 20분), 약 7시간(+/- 45분) 및 약 12시간(+/- 2시간)의 임계치 초과로 증가하고,
여기서 증가는 단일요법의 경우 25% 초과이고 PD-1 억제제와의 병용요법의 경우 그 미만인, 방법.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 프로락틴은 투여 전과 투여 후 30분, 1시간 및 2시간에 프로락틴의 평균 농도로 나눈 평균 약 4시간(+/- 20분), 약 7시간(+/- 45분) 및 약 12시간(+/- 2시간)의 임계치 초과로 증가하고,
여기서 증가는 단일요법의 경우 40% 초과이고 PD-1 억제제와의 병용요법의 경우 그 미만인, 방법.
제61항에 있어서, 비침습적으로 측정 가능한 바이오마커는 플러싱 또는 혈압 변화를 포함하는, 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, INCMGA00012(MGA012), AMP-224, 및 AMP-514 중 하나 이상을 포함하는 PD-1 억제제를 동시에, 동시발생적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제84항에 있어서, PD-1 억제제가 펨브롤리주맙을 포함하는, 방법.
제85항에 있어서, PD-1 억제제가 펨브롤리주맙인, 방법.
제19항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플은 암성이 아닌 하나 이상의 세포 및/또는 조직을 포함하는, 방법.