JP2011527575A - Notchシグナル伝達のインヒビターでの処置に感受性であるがんの同定 - Google Patents
Notchシグナル伝達のインヒビターでの処置に感受性であるがんの同定 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011527575A JP2011527575A JP2011517443A JP2011517443A JP2011527575A JP 2011527575 A JP2011527575 A JP 2011527575A JP 2011517443 A JP2011517443 A JP 2011517443A JP 2011517443 A JP2011517443 A JP 2011517443A JP 2011527575 A JP2011527575 A JP 2011527575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heyl
- gene expression
- notch
- level
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
この出願は、 2008年7月11日に出願された米国仮特許出願番号第61/080,122号および2009年1月27日に出願された米国出願番号第12/360,790号への優先権およびその利益を主張し、各々の全容は、参照によって本明細書に援用される。
本発明の分野は、分子生物学および腫瘍学である。
大部分のがん薬物は、ある患者には有効であるが、他の患者には有効ではない。このことは、腫瘍間の遺伝的バリエーションから生じ、同じ患者内の腫瘍間ですら観察され得る。変動し得る患者応答は、標的化治療に関して特に顕著である。従って、標的化治療の完全な可能性は、どの患者がどの薬物から利益を受けるかを決定するための適切な生体マーカーなしでは現実化できない。国立衛生研究所(NIH)は、生体マーカーを以下のように定義する:
インジケーター、または通常の生物学的もしくは病原性プロセス、または治療的介入への薬理学的応答として客観的に測定かつ評価される形質。
がんの診断および処置を改善するために、生体マーカーおよびその使用の迅速な開発が、非常に必要とされている(非特許文献1)。
難題は、がん生体マーカーを発見することである。分子標的化薬剤を使用して、いくつかの腫瘍タイプ(例えば、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、肺がんおよび多形性神経膠芽腫)の分子的に定義されたサブセットを標的化することにおいて臨床的に成功してきたが、このような成功をより広い状況において適用する能力は、患者において標的化薬剤を評価するために効率的なストラテジーがないことによって、厳しく制限されている。問題は、主に、これら刺激的な新薬を評価する臨床試験のために、分子的に定義されたがんを有する患者を選択することができないことにある。その解決法は、特定の薬剤から利益を受ける可能性が最も高い患者を確実に同定する生体マーカーを必要とする(非特許文献2)。
このような見解は、臨床的に有用な生体マーカーおよびそのような生体マーカーに基づく診断法の発見の必要性の認識を示す。
本発明は、特定の哺乳動物のがんに由来する組織サンプル中のHeyL遺伝子発現の上昇したレベルがNotch受容体活性化のインヒビターでの処置に対する感受性を示すという発見に一部基づく。
(生体マーカー)
がん生体マーカーには3種の異なるタイプがある:(1)予後生体マーカー、(2)推定生体マーカー、および(3)薬力学的(PD)生体マーカー。予後生体マーカーは、がん(例えば、固形腫瘍)を、攻撃性(すなわち、増殖および/もしくは転移の速度)、および処置への治療抵抗性(refractiveness)に従って分類するために使用される。これは、ときおり、「良好な結果」の腫瘍の、「悪い結果」の腫瘍からの区別といわれる。推定生体マーカーは、特定の患者が特定の薬物での処置から利益を得る可能性を評価するために使用される。例えば、ERBB2(HER2もしくはNEU)遺伝子が増幅される乳がんを有する患者は、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))での処置から利益を受ける可能性があるのに対して、ERBB2遺伝子増幅がない患者は、トラスツズマブでの処置から利益を受ける見込みはない。PD生体マーカーは、患者が薬物を摂取している間の、上記患者に対する上記薬物の効果の指標である。よって、PD生体マーカーは、しばしば、新薬の臨床開発の初期段階の間に、投与レベルおよび投与頻度をガイドするために使用される。がん生体マーカーの考察については、例えば、Sawyers,2008,Nature 452:548−552を参照のこと。
本明細書で使用される場合、HeyL遺伝子発現の「上昇したレベル」とは、適切な比較の標準(すなわち、ベースライン値)より有意に高い、RNAレベルもしくはタンパク質レベルで測定されるHeyL遺伝子発現のレベルを意味する。
HeyL(YRPWモチーフ様関連へアリー/スプリットのエンハンサー(hairy/enhancer−of−split related with YRPW motif−like))として公知のヒト遺伝子は、328アミノ酸のポリペプチドをコードし、ベーシックヘリックス−ループ−ヘリックス(bHLH)タイプ転写因子のHESR(へアリーおよびスプリットのエンハンサー関連(hairy and enhancer of split−related))ファミリーに属する。Hey1およびHey2とともに、HeyLは、上記HESRファミリー内のHERP(HES関連リプレッサータンパク質(HES−related repressor protein))サブファミリーに属する。Hey1およびHey2と共通して、上記HeyLタンパク質は、保存されたbHLHドメインおよびOrangeドメインを含む。HeyLは、Notchシグナル伝達の下流エフェクターであり、乳がんにおいて頻繁に過剰発現されるといわれている。HeyLは、細胞周期インヒビターp15を(転写的に)標的化して、p15の影響を低下させ、細胞周期を細胞が進む速度を増大させると言われている。例えば、WO 2007/136856を参照のこと。上記HERPファミリーおよびHESファミリーは、密接に、構造的におよび機能的に関連しているが、HeyLのみが(他のHESファミリー遺伝子、またはHey1もしくはHey2のいずれでもなく)、示されたがんにおけるNotchシグナル伝達の阻害に対する感受性の生体マーカーとして働く。
Notch受容体活性化を阻害する種々の薬剤は、公知である。例えば、TNFα変換酵素の低分子インヒビター(TACEインヒビター)(ADAM10およびADAM17が挙げられる)(Mossら,2008,Curr Pharm Biotechnol.9:2−8)、およびγ−セクレターゼインヒビター(DeStrooperら,1999,Nature 398:518−522)は、上記Notch受容体のタンパク質分解切断を阻害することによって、Notch受容体活性化を阻害する。Notchリガンドを隔離する(sequester)可溶性受容体のおとり(decoy)は、Notch受容体活性化を阻害するために使用され得る(Funahashiら,2008,Cancer Res.68:4727−4735)。また、Notch受容体へのリガンド結合を阻害する可溶性リガンド(Noguera−Troiseら,2006,Nature 444:1032−1037)が使用され得る。Notchリガンドに結合する抗体(Ridgwayら,2006,Nature 444:1083−1087;Noguera−Troiseら,前出)もしくはNotch受容体に結合する抗体(Liら,2008,J.Biol.Chem IEP January 8,2008)は、Notch受容体活性化を阻害するために使用され得る。さらに、上記γ−セクレターゼ複合体の成分(例えば、ニカストリン)に結合する抗体が使用され得る。
本発明の方法は、哺乳動物(例えば、実験マウスもしくはヒト患者)における癌性組織からサンプルを提供し、その結果、HeyL遺伝子発現のレベルが、上記サンプル中で決定され得ることを包含する。上記サンプルの形態および上記サンプルを得るための方法は、関与する癌性組織のタイプに依存する。
本発明を実施するにあたって、上記HeyL遺伝子発現のレベルの決定は、任意の適切な方法(例えば、mRNAベースの方法もしくはタンパク質ベースの方法)によって行われ得る。目的の遺伝子の発現レベルを決定するための種々の方法は、当該分野で公知である。このような方法は、一般に、上記HeyL遺伝子発現のレベルを決定することにおいて適用され得る。本発明の目的のために、HeyL遺伝子発現は、mRNAレベルにおいて、もしくはポリペプチドレベルにおいて決定され得る。
mRNAレベルとしてHeyL遺伝子発現のレベルを決定するための方法の例としては、従来のマイクロアレイ分析および定量的ポリメラーゼ連鎖反応(QPCR)が挙げられる。RNAは、標準的プロトコルを使用して、目的の細胞、腫瘍もしくは組織から抽出され得る。
複数遺伝子についてのmRNAのレベルは、従来のマイクロアレイ発現プロフィール分析を使用して決定され得る。機器、マイクロアレイチップ、試薬およびプロトコルは、当該分野で公知であり、商業的供給源から入手可能である。目的のサンプルから単離されるRNAは、製造業者のプロトコル(例えば、AgilentもしくはAffymetrix)を使用して単離され得、任意の特定のマイクロアレイプラットフォームに必要な標識物質に変換され得る。マイクロアレイハイブリダイゼーションは、上記マイクロアレイ上のプローブによって表される、全ての遺伝子の発現の相対的なレベルを決定するために定量化され得る。比較は、単一のサンプル内の異なる遺伝子間で、または複数サンプル(コントロールサンプルを含む)の間での同じ遺伝子間で、行われ得る。
特定の遺伝子(HeyLを含む)についてのmRNAのレベルは、従来の定量的RT−PCR技術を使用して測定され得る。定量的PCRのための組織サンプルの処理に関するガイダンスは、種々の情報源から入手可能である。例えば、www.Qiagen.com;またはwww.ambion.comを参照のこと。定量的PCRが本発明を実施するにあたって使用される場合、目的の遺伝子(例えば、ヒトHeyL)に対して特異的なプライマーは、上記遺伝子のcDNA配列に基づく。商業的技術(例えば、SYBR greenもしくはTaqManTM)は、業者の説明書に従って使用され得る。メッセンジャーRNAレベルは、ハウスキーピング遺伝子(例えば、B−アクチンもしくはGAPDH)のレベルを比較することによって、サンプル間でのローディングの差異について正規化され得る。上記mRNA発現のレベルは、任意の単一のコントロールサンプル(例えば、正常もしくは非腫瘍の組織もしくは細胞に由来するmRNA)と比較して、表わされ得る。あるいは、上記mRNA発現のレベルは、腫瘍サンプルもしくは腫瘍細胞株のプールに由来するか、またはコントロールmRNAの市販のセット(例えば、Stratageneから市販される参照RNA)に由来するmRNAと比較して、表わされ得る。
タンパク質レベルにおいてHeyL遺伝子発現のレベルを決定するための方法の例としては、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)および免疫組織化学(IHC)が挙げられる。
HeyL ELISAを行うには、少なくとも1種の抗HeyL抗体(すなわち、検出抗体)が必要である。分析されるべきサンプルからのHeyLタンパク質は、ポリスチレンマイクロタイタープレートのような固体支持体上に固定される。この固定は、上記HeyLの非特異的結合によって、すなわち、表面への吸着を介して、であり得る。あるいは、固定化は、特異的結合によって(すなわち、「サンドイッチ」ELISAにおいて捕捉抗体(検出抗体とは異なる抗HeyL抗体)によって上記サンプルからのHeyLタンパク質の結合を介して)、であり得る。上記HeyLが固定化された後に、上記検出抗体が添加され、上記検出抗体は、結合したHeyLと複合体を形成する。上記検出抗体は、直接的もしくは間接的のいずれかで、例えば、上記検出抗体を特異的に認識する2次抗体を介して酵素に連結される。代表的には、各工程の間に、結合したHeyLを有する上記プレートは、マイルドな界面活性剤溶液で洗浄される。代表的なELISAプロトコルはまた、1回以上のブロッキング工程を包含し、上記工程は、上記プレートへのタンパク質試薬の所望されない非特異的結合をブロックするために、非特異的結合タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)の使用を伴う。最終洗浄工程の後に、上記プレートは、適切な酵素基質の添加によって発色(develop)させられ、目に見えるシグナルを生じ、上記シグナルは、上記サンプル中のHeyLの量を示す。上記基質は、例えば、色素生成基質もしくは蛍光生成基質であり得る。ELISA法、試薬および装置は、当該分野で周知であり、市販されている。
IHCによるHeyLのアッセイは、少なくとも1種の抗HeyL抗体を必要とする。標準的なアプローチを使用して、上記抗HeyL抗体は、腫瘍から得られた切片(パラフィン包埋切片および凍結腫瘍切片を含む)においてHeyLタンパク質の存在を検出するために使用され得る。代表的には、上記腫瘍切片は、上記腫瘍物質を収集かつ保護する最初のプロセスにおいて固定された、タンパク質の抗原性構造を回復させるような方法で最初に処理される。次いで、スライドはブロッキングされて、上記抗HeyL検出抗体による非特異的結合が妨げられる。次いで、HeyLタンパク質の存在は、上記HeyLタンパク質への上記抗HeyL抗体の結合によって検出される。上記検出抗体は、直接的もしくは間接的のいずれかで、例えば、上記検出抗体を特異的に認識する2次抗体を介して、酵素に連結される。代表的には、上記腫瘍切片は、各工程の間に洗浄され、非特異的タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)でブロッキングされる。上記スライドは、適切な酵素基質を使用して発色させられて、目に見えるシグナルが生じ、次いで、上記サンプルは、ヘマトキシリンで対比染色される。
上昇したHeyL発現は、Notchアンタゴニストに対する感受性の定性的な生体マーカーであるだけではない。本発明はまた、定量的生体マーカーとしてのHeyL発現レベルの使用を提供する。HeyL遺伝子発現のレベルが高くなるほど:(a)感受性を推定し得る信頼性が高くなり、かつ(b)Notchアンタゴニストに対する感受性の程度が高くなる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。実施例は、例示目的でのみ提供されるのであって、本発明の範囲もしくは趣旨を限定するとは少しも解釈されない。
可溶性形態のNotchリガンド細胞外ドメイン(ECD)は、Notch受容体への通常のNotchリガンドの結合を妨害し、それによって、Notchシグナル伝達のアンタゴニストとして作用することが、以前に示された。従って、上記NotchリガンドJag1の可溶性形態を、以下に記載される実験における使用のために構築した。これを、PCRを使用して、ヒトJagged1の細胞外ドメインを増幅し、これをヒトIgG1に由来するFcドメインに結合することによって行った。上記構築物を、pEE14.4ベクター(Lonza)へとクローニングし、CHOK1SV細胞へとトランスフェクトし、安定な発現クローンを作製するために選択した。Jag1−Fcタンパク質を、上記細胞上清から精製し、定量し、使用時まで−80℃で凍結した。
可溶性Jag1−Fcインヒビターを用いた増殖アッセイを、以下の細胞株について行った:HPAC、Panc10.05、PL45、PANC−1、CAPAN−1、CAPAN−2、AsPC−1、HPAF II、SW1990、BxPC−3、MiaPaCa−2、Hs766T(膵臓がん細胞株);HCT−116、LS−1034、SW−480、DLD1、HCT−15、HT−29、COLO−205(結腸がん細胞株);DU4475、MCF12A(乳がん細胞株);Karpas45(T−ALL細胞株);およびNCI−H187(肺がん細胞株)。
細胞を、2mLの培地中で、6ウェルプレートに播種した。細胞の複製ウェルを、播種の直後に、1μM、3μM、および6μMのγセクレターゼインヒビター(GSI;Sigma L−685,458)、もしくはDMSO(Sigma D2650)(ビヒクルコントロール)で処理した。細胞を、処理後、37℃、5% CO2において20時間にわたってインキュベートし、次いで、収集し、PBS(Invitrogen 14040−133)ですすぎ、細胞ペレットを、ドライアイスで凍結させ、−80℃において貯蔵した。その後、RNAを、Qiagen RNeasyTM miniprepカラム(Qiagen GR8RNA)を使用して手動で調製し、qRT−PCRを、標準的プロトコル(Qiagen Quantitect SYBR GREEN RT−PCR kit 204245)に従って、Notch標的遺伝子発現を分析するために行った。定量的RT−PCRを、Applied Biosystems 7900HT Sequence Detection Systemで行った。結果を、比較Ct法を使用して分析した。βアクチンを、ハウスキーピング遺伝子として使用し、Stratagene Universal Human Reference RNA(Stratagene Cat.No.740000)を、外部参照サンプルとして使用して、Notch標的遺伝子Hes1、Hes5、Hes6、Hes7、Hey1、Hey2、HeyL、およびHeltの発現のレベルを決定した。
本明細書で言及される特許文書および科学論文の各々の開示全体は、全ての目的で、参照によって援用される。
本発明は、その趣旨もしくはその本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。従って、前述の実施形態は、全ての観点において、本明細書に記載される発明に対する限定ではなく、例示として解釈されるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内にある全ての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (9)
- Notch受容体活性化を阻害する薬剤での処置に感受性のヒトもしくはマウスのがん組織を同定するための方法であって、該方法は、
(a)該がん組織に由来するサンプル中のHeyL遺伝子発現のレベルを測定する工程;および
(b)該HeyL遺伝子発現のレベルを、標準値に対して比較し、それによって、HeyL遺伝子発現のみに基づいて、Notch受容体活性化を阻害する薬剤での処置に対して感受性のがん組織を同定する工程であって、ここで該サンプル中のHeyL遺伝子発現の上昇したレベルは、該がん組織が該薬剤での処置に感受性であることを示す、工程、
を包含する、方法。 - 前記がん組織が、固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が、乳房腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、および膵臓腫瘍からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記がん組織が、血液および骨髄からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記HeyL遺伝子発現の上昇したレベルが、適切なコントロールサンプル中のHeyL遺伝子発現のレベルと比較して、少なくとも2倍である、請求項1に記載の方法。
- 前記HeyL遺伝子発現のレベルが、mRNAを検出することによって測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記mRNA検出が、マイクロアレイによるものである、請求項6に記載の方法。
- 前記mRNA検出が、定量的PCRによるものである、請求項6に記載の方法。
- 前記HeyL遺伝子発現のレベルが、HeyLポリペプチド検出によって測定される、請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8012208P | 2008-07-11 | 2008-07-11 | |
US61/080,122 | 2008-07-11 | ||
US12/360,790 US7544476B1 (en) | 2008-07-11 | 2009-01-27 | Identifying cancers sensitive to treatment with inhibitors of notch signaling |
US12/360,790 | 2009-01-27 | ||
PCT/US2009/045479 WO2010005644A1 (en) | 2008-07-11 | 2009-05-28 | Identifying cancers sensitive to treatment with inhibitors of notch signaling |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011527575A true JP2011527575A (ja) | 2011-11-04 |
JP2011527575A5 JP2011527575A5 (ja) | 2012-07-12 |
Family
ID=40688675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011517443A Pending JP2011527575A (ja) | 2008-07-11 | 2009-05-28 | Notchシグナル伝達のインヒビターでの処置に感受性であるがんの同定 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7544476B1 (ja) |
EP (1) | EP2313526A4 (ja) |
JP (1) | JP2011527575A (ja) |
AU (1) | AU2009269081A1 (ja) |
CA (1) | CA2730215A1 (ja) |
WO (1) | WO2010005644A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007136856A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | The Johns Hopkins University | Heyl as a therapeutic target and a diagnostic marker for neoplasia and uses therefor |
JP5386364B2 (ja) | 2006-12-18 | 2014-01-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗Notch3アンタゴニスト抗体とNotch3関連疾患の予防及び治療におけるその使用 |
US20120082659A1 (en) * | 2007-10-02 | 2012-04-05 | Hartmut Land | Methods And Compositions Related To Synergistic Responses To Oncogenic Mutations |
ES2737649T3 (es) | 2012-12-19 | 2020-01-15 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos anti-Notch3 |
DK3448420T3 (da) | 2016-04-29 | 2022-12-12 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anti-notch3-antistof |
EP3462349A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of notch cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
EP3502279A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of mapk-ap 1 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006092062A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | The Hospital For Sick Children | Methods for cancer prognosis |
WO2007070671A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with dll4 antagonists |
WO2007136856A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | The Johns Hopkins University | Heyl as a therapeutic target and a diagnostic marker for neoplasia and uses therefor |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006047878A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | British Columbia Cancer Agency Branch | Cancer therapeutics and methods for their use |
-
2009
- 2009-01-27 US US12/360,790 patent/US7544476B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-28 JP JP2011517443A patent/JP2011527575A/ja active Pending
- 2009-05-28 CA CA2730215A patent/CA2730215A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-28 AU AU2009269081A patent/AU2009269081A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-28 WO PCT/US2009/045479 patent/WO2010005644A1/en active Application Filing
- 2009-05-28 EP EP09794862A patent/EP2313526A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006092062A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | The Hospital For Sick Children | Methods for cancer prognosis |
WO2007070671A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with dll4 antagonists |
WO2007136856A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | The Johns Hopkins University | Heyl as a therapeutic target and a diagnostic marker for neoplasia and uses therefor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013064284; Current cancer drug targets. 2006, Vol.6, No.4, p.313-323 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2730215A1 (en) | 2010-01-14 |
EP2313526A1 (en) | 2011-04-27 |
WO2010005644A1 (en) | 2010-01-14 |
AU2009269081A1 (en) | 2010-01-14 |
EP2313526A4 (en) | 2011-08-31 |
US7544476B1 (en) | 2009-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ni et al. | Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer | |
AU2013226323B2 (en) | Cancer patient selection for administration of Wnt signaling inhibitors using RNF43 mutation status | |
JP2017184729A (ja) | 前立腺癌マーカーとしてのホスホジエステラーゼ4d7 | |
US11674182B2 (en) | Biomarker for HER2-positive cancer and anti-HER2 therapy and applications thereof | |
JP2011527575A (ja) | Notchシグナル伝達のインヒビターでの処置に感受性であるがんの同定 | |
AU2009262420A1 (en) | HER3 as a determinant for the prognosis of melanoma | |
JP6675300B2 (ja) | 抗egfr薬を用いた胃癌の処置のための、egfrバイオマーカーの使用 | |
JP6860919B2 (ja) | 間葉系kras変異型がん治療剤 | |
He et al. | HOXA5 is amplified in glioblastoma stem cells and promotes tumor progression by transcriptionally activating PTPRZ1 | |
WO2017064159A1 (en) | Trpv2 as a biomarker and as a therapeutic target for melanoma | |
JP6858563B2 (ja) | Braf変異検出によるegfr阻害剤の効果予測 | |
Kim et al. | KIF5B-RET fusion gene may coincide oncogenic mutations of EGFR or KRAS gene in lung adenocarcinomas | |
Li et al. | Expression of protocadherin8: Function as a tumor suppressor in hypopharyngeal carcinoma | |
US20230184775A1 (en) | Kindlin-1 as a marker of sensitivity to egfr/ras pathway inhibitors | |
EP3126520B1 (en) | Amg-337 for use in the treatment of cancers having a met amplification | |
US10426777B2 (en) | Methods used to treat cancer | |
EP2542692B1 (en) | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor | |
US8609354B2 (en) | Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor | |
EP4257146A1 (en) | Cystic lymphangioma treatment drug | |
KR20240023045A (ko) | 암 치료를 위한 진단 방법 및 조성물 | |
US10624895B2 (en) | Methods of sensitizing a patient with glioma to a therapeutic agent by administering small hairpin RNA targeting PDZ-RHOGEF | |
US9283195B2 (en) | Methods used to characterize and treat glioblastoma | |
WO2015006543A1 (en) | Method for predicting and detecting tumor metastasis in kidney cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131227 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140325 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140425 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140526 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141111 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150407 |