KR20240018372A - 로메리진을 유효성분으로 포함하는 신경염증, 아밀로이드및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
로메리진을 유효성분으로 포함하는 신경염증, 아밀로이드및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 로메리진을 유효성분으로 포함하는 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 로메리진은 야생형 마우스에 LPS로 유도되는 미세아교세포 및 성상세포의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 신경세포에서 전염증성 사이토카인의 생산억제를 통해 신경염증을 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라, 로메리진을 투여한 알츠하이머병 발병 동물모델에서 아밀로이드 플라크, 타우 병증 및 뇌염증의 저해 활성을 확인하였고, 타우병증을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 원인인 타우(Tau) 인산화 및 타우를 인산화시키는 타우 키나아제의 발현을 억제할 수 있는 바, 본 발명의 로메리진은 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 및 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품의 제조에 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 로메리진을 유효성분으로 포함하는 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환은 나이가 들어감에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중에서도 뇌에서 발생하는 질환을 뜻하며, 주요증상과 침범되는 뇌부위를 고려해 구분할 수 있는데, 대표적으로 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)이나 파킨슨 질환 등이 포함된다. 퇴행성 뇌질환은 노화에 따른 신경퇴화와 유전적·환경적 요인들로 인해 단백질이 응집돼 신경세포의 사멸로 야기되는 것으로 알려져 있다.
또한, 퇴행성 뇌질환은 특정 뇌세포의 사멸 또는 퇴화가 일시적 또는 오랜 기간에 걸쳐 진행하는 것이 있는데, 한번 죽은 뇌세포는 재생이 되지 않기 때문에 결국 치명적인 뇌기능의 손실로 이어져 발생하는 것으로 알려져 있고, 특히, 인지기능, 감각기능, 운동기능, 전신기능의 진행성 저하를 수반하는 뇌기능 부전은 결국 성격과 행동의 변화를 가져오고, 환자들이 스스로 자신을 돌볼 수 없는 지경에 이르게 한다. 이러한 뇌세포 사멸의 주요 경로로는 산화적 스트레스에 의한 산화적 독성, 흥분적 독성, 세포자멸사(apoptosis) 등이 제시되고 있으며, 각각은 특이한 신호전달과정을 통하여 세포사멸을 유발하게 된다. 구체적으로, 뇌졸증, 뇌손상, 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD), 파킨슨 병 환자에서 뇌세포 사멸의 주원인으로 활성 산소종(Reactive Oxygen Species)의 축적 후 단백질, 핵산, 지질의 산화적인 손상이 제시되었고, 특히 자유 라디칼(free radicals)에 의한 산화적 스트레스는 체내의 각 조직에서 일어나는 세포 사멸의 주원인으로 보고되고 있으며, 뇌신경질환에서 나타나는 세포사멸의 주기전의 하나로도 제시되어 왔다(Schapira, A.H., Curr. Opin. Neurol., 9(4):260-264, 1996).
또한, 미세아교세포(microglia)와 성상세포(astrocyte)의 활성은 퇴행성 뇌신경질환의 발병과 진행에 관련되어 있다고 보고되고 있으며, 미세아교세포(microglia)는 중추신경계(CNS)에 상주하는 면역세포로 외부의 자극에 의해 활성화되어 면역반응과 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 미세아교세포(microglia)는 중추신경계에서 일차적인 면역 기능을 수행하는 세포로서, 가늘고 긴 가지와 얇은 세포체의 모양을 유지하고 있다가 외부에서 유입되거나 내부에서 발생되는 독소들이 존재하게 되면 이들 독소로부터 신경 세포를 보호하기 위해 굵고 짧은 가지와 뚱뚱한 세포체를 가지는 활성화된 모양으로 변화하게 된다.
그러나 박테리아의 내독소인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS), 인터페론-γ, 베타아밀로이드 또는 갱글리오사이드와 같은 물질로 미세아교세포가 활성화가 되면 정상상태의 미세아교세포와는 달리 포식작용을 활발히 하고, 세포증식을 하며 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 등과 같은 사이토카인, 케모카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2) 등의 유전자를 발현시켜 염증매개물질들을 생성한다. 이러한 미세아교세포의 활성화는 손상된 세포를 제거하고 외부에서 침입하는 박테리아나 바이러스로부터 신경세포를 보호하는 일면이 있으나 iNOS에 의해 생성되는 일산화질소(NO)와 COX-2에 의해 생성되는 프로스타글란딘들, TNF-α 등은 신경세포에도 독성을 나타내기 때문에 결과적으로 미세아교세포의 활성화는 신경세포의 손상을 악화시키게 된다. 따라서 미세아교세포의 적절한 활성화 억제는 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 또 다른 방법이 될 수 있다.
또한, 성상세포(astrocyte)는 뇌의 발생과정 뿐만 아니라 정상적인 뇌활동을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 뇌에서의 성상세포는 신경세포가 분비하는 신경전달물질을 적절하게 제거하거나 뇌에서의 이온농도를 조절하면서 신경세포 활성을 보조하는 역할을 하는 것으로 밝혀져 있고, 이 외에도 신경줄기세포가 신경세포로 분화하는데 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀진 바 있다.
그러나 성상세포는 뇌에 상해를 입었을 때, 증식이 활발해 지고 스웰링(swelling)이 일어나며 성상교세포증(astrogliosis)과 같은 반응성 성상세포로 활성화가 된다. 이러한 반응성 성상세포는 에이즈성 치매, 뇌 손상, 허혈성 뇌질환, 알츠하이머병 등에서 관찰되어지고 있다. 따라서 지속적인 성상세포의 활성화는 결국 신경세포의 사멸을 초래한다. 따라서 성상세포의 적절한 활성화 억제 역시 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 또 다른 방법이 될 수 있다.
또한, 타우 병리(tau pathology)도 알츠하이머병의 주요 원인이자 증상으로 알려져 있다. 타우는 미세소관을 결합시켜 안정화시키는 역할을 하지만, 타우가 인산화되면 미세소관과 결합할 수 없어 미세소관이 불안정해진다. 또한, 여러 연구에 따르면 타우 인산화와 신경섬유엉킴(NFT)이 신경염증과 관련성이 있음이 밝혀진 바 있는데, 알츠하이머병 환자의 해마 주변 피질에서 활성화된 성상세포의 수는 NFT 형성 단계와 관련이 있고 NFT 얽힘 수준이 증가된 것으로 나타났고, 다른 연구에서는 타우 인산화가 미세아교세포 활성화로 이어진다는 결과가 보고된 바 있다. 따라서 타우 병리는 미세아교세포의 활성화 및 신경염증 유발에중요한 병리학적 요인이다. 한편, 퇴행성 뇌질환의 치료법으로는 약물치료법, 수술치료법 및 물리치료법등이 있는데, 약물치료의 경우, 일반적으로 뇌에서 부족해진 도파민을 보충해주고, 도파민의 부족으로 인한 신경전달물질의 불균형을 맞춰주며, 신경세포의 파괴를 예방 또는 지연시키고자 하는 목적과 기타 우울증 등의 증상을 조절하기 위한 약물들이 사용되고 있다.
그러나 이러한 약물은 죽어버린 신경세포를 다시 살릴 수 없기 때문에 완치를 목적으로 하는 것이 아니라 증상의 조절을 목적으로 한다는 한계가 있어, 보다 효과적으로 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 로메리진(Lomerizine)은 L형과 T형 전압 개폐 칼슘 채널의 길항제로 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하는 것으로 알려져 있고, 편두통 환자에게 처방되는 항편두통 칼슘통로 차단제로 알려져 있다. 또한 최근 연구에서는 로메리진이 대장암 세포(CRC)의 성장을 억제하고 대장암 세포의 세포자멸사를 촉진시켜 잠재적인 항암제로서의 가능성이 밝혀진 바 있다.
그러나 아직까지 로메리진이 뇌에서 아밀로이드, 타우, 인지 기능 등과 관련된 신경염증(뇌염증), 아밀로이드 병변 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 병리에 영향을 미치는지에 대한 연구는 전무한 실정이다.
이에 본 발명자들은 로메리진을 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약물로 사용할 수 있음을 최초로 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
그러므로 본 발명의 목적은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은, 미세아교세포(microglia) 또는 성상세포(astrocyte)의 활성 억제; 전염증성 사이토카인의 생성 억제; 아밀로이드 플라크 억제; 타우 인산화 억제; 또는 타우 키나아제(kinase) 발현 또는 활성 억제; 효과를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 신경세포 내 염증 반응을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β, IL-6, TNF-α 또는 COX-2일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증은 LPS(Lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 만성 신경염증인 경우 성상세포의 활성화를 억제하고, 급성 신경염증인 경우 미세아교세포의 활성화를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 다발성 신경위축, 간질, 전두측두치매, 루이치매, 뇌졸중, 니만픽병, 근위축성 축삭경화증, 정서장애, 크로이츠펠트야곱병 및 타우병증(taupathy)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은, 미세아교세포(microglia) 또는 성상세포(astrocyte)의 활성 억제; 전염증성 사이토카인의 생성 억제; 아밀로이드 플라크 억제 및 타우 인산화 억제; 또는 타우 키나아제(kinase) 발현 또는 활성 억제; 효과를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 신경세포 내 염증 반응을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β, IL-6, TNF-α 또는 COX-2일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증은 LPS(Lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 만성 신경염증인 경우 성상세포의 활성화를 억제하고, 급성 신경염증인 경우 미세아교세포의 활성화를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 다발성 신경위축, 간질, 전두측두치매, 루이치매, 뇌졸중, 니만픽병, 근위축성 축삭경화증, 정서장애, 크로이츠펠트야곱병 및 타우병증(taupathy)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명은 로메리진의 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환에 대한 치료제 용도에 관한 것으로, 로메리진 처리 시, 야생형 마우스에 LPS로 유도되는 미세아교세포 및 성상세포의 활성을 효과적으로 억제할 수 있으며, 신경세포에서 전염증성 사이토카인의 생산억제를 통해 신경염증을 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라, 야생형 마우스에 LPS로 유도되는 타우병증을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 원인인 타우(Tau) 인산화 및 타우를 인산화시키는 타우 키나아제의 발현을 억제할 수 있음을 확인하였다. 나아가 알츠하이머병 동물에 로메리진을 투여한 그룹에서 아밀로이드 플라크, 타우 인산화 및 성상교세포의 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 로메리진은 신경염증, 아밀로이드 관련 질병, 타우관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환을 예방, 개선 및 치료를 위한 새로운 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 로메리진의 LPS 매개의 전염증성 사이토카인의 생성 억제 효과를 확인한 결과로, BV2 미세아교세포를 대상으로 비히클 처리군, LPS 처리군, 로메리진과 LPS 처리군에서의 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 또는 COX-2의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 미세아교세포의 형태에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, LPS(250 μg/kg, i.p.) 또는 PBS를 매일 7일 동안 투여한 다음, 미세아교세포의 마커인 anti-Iba-1 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 성상교세포증(astrogliosis)의 억제 활성을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, LPS(250 μg/kg, i.p.) 또는 PBS를 매일 7일 동안 투여한 다음, 성상교세포의 마커인 anti-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 미세아교세포 활성에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 미세아교세포의 마커인 anti-Iba-1 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 성상교세포증(astrogliosis)에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.)또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 성상교세포의 마커인 anti-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 인산화에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 타우 인산화 항체인 항-AT180 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 인산화에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 타우 인산화 항체인 항-AT100 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 키나아제인 DYRK1A의 발현수준을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 항-DYRK1A 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 아밀로이드 플라크의 마커인 항-6E10 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(E)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 아밀로이드 분해 효소인 항-NEP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 11는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에alpha-secreatase 효소인 항-ADAM17 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 타우 병변에 미치는 영향을 분석한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 타우 인산화 항-AT8 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(C)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 타우 병변에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에 타우 키나아제 항-p-GSK3 alpha/beta 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(C)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 뇌염증에 미치는 효능을 분석한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에 타우 키나아제 항-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 미세아교세포의 형태에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, LPS(250 μg/kg, i.p.) 또는 PBS를 매일 7일 동안 투여한 다음, 미세아교세포의 마커인 anti-Iba-1 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 성상교세포증(astrogliosis)의 억제 활성을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, LPS(250 μg/kg, i.p.) 또는 PBS를 매일 7일 동안 투여한 다음, 성상교세포의 마커인 anti-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 미세아교세포 활성에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진(20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 미세아교세포의 마커인 anti-Iba-1 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 성상교세포증(astrogliosis)에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.)또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 성상교세포의 마커인 anti-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 인산화에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 타우 인산화 항체인 항-AT180 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 급성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 인산화에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 타우 인산화 항체인 항-AT100 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 만성 신경염증 상태에서 로메리진 처리에 따른 LPS 매개의 타우 키나아제인 DYRK1A의 발현수준을 분석한 결과로서, (A)는 야생형 마우스에 로메리진 (20mg/kg 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 7일째 되는날 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여한 다음, 항-DYRK1A 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 영향을 분석한 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 아밀로이드 플라크의 마커인 항-6E10 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(E)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 아밀로이드 분해 효소인 항-NEP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 11는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 아밀로이드 병변(amyloid plaque)에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에alpha-secreatase 효소인 항-ADAM17 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 타우 병변에 미치는 영향을 분석한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째 되는날 타우 인산화 항-AT8 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(C)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 타우 병변에 미치는 분자기전 연구를 수행한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에 타우 키나아제 항-p-GSK3 alpha/beta 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(C)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 알츠하이머병 동물에 로메리진 처리에 따른 뇌염증에 미치는 효능을 분석한 연구 결과로서, (A)는 알츠하이머병 동물에 로메리진(30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 처리 후, 16일째에 타우 키나아제 항-GFAP 항체를 이용하여 면역형광염색을 수행한 결과를 나타낸 것이고, (B)~(D)는 이를 정량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서는 로메리진 약물을 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 치료제로 사용가능함을 최초로 규명하였다.
본 발명의 일실시예에 의하면, 로메리진이 미세아교세포(microglia) 또는 성상세포(astrocyte)의 활성을 억제하여 활성화된 미세아교세포 또는 활성화된 성상세포가 신경세포에 미치는 손상을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
미세아교세포(microglial cell)는 중추신경계(central nervous system, CNS) 내 면역반응을 조절하는 중요한 효과세포(effector cell)이다. 이들의 활성화는 약물이나 독소에 의한 이물질을 제거하고 신경 성장 인자를 분비하여 CNS의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 그러나 손상된 뉴런으로부터 발생하는 신호, 외부 자극에 의해 변형된 비정상적인 형태의 단백질의 축적, 병원체의 침투와 같은 유해한 스트레스에 노출되면 미세아교세포의 활성이 지나치게 증가되어 신경세포의 손상을 유발함으로써 알츠하이머질환, 파킨슨질환, 다발성 경화증, 뇌경색 등과 같은 퇴행성 뇌질환들을 일으킬 수 있다. 따라서 미세아교세포의 과도한 활성은 퇴행성 뇌질환의 새로운 치료 방법이 될 수 있다.
또한 과도하게 활성화된 미세아교세포는 정상 상태의 미세아교세포와는 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 등과 같은 사이토카인, 케모카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2) 등의 유전자를 발현시켜 염증매개물질들을 생성한다. 미세아교세포의 활성화는 손상된 세포를 제거하고 외부에서 침입하는 박테리아나 바이러스로부터 신경세포를 보호하는 일면이 있으나 iNOS에 의해 생성되는 일산화질소(NO)와 COX-2에 의해 생성되는 프로스타글란딘들, TNF-α 등은 신경세포에도 독성을 나타내기 때문에 결과적으로 미세아교세포의 활성화는 신경세포의 손상을 악화시키게 되며, 퇴행성 뇌질환의 원인으로 작용한다.
또한, 성상세포(astrocyte) 역시 정상적인 뇌활동을 유지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 특히 신경세포의 시냅스 형성, 시냅스 숫자 조절, 시냅스 기능, 신경줄기세포의 신경으로의 분화에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 성상세포가 과도하게 반응성을 가지게 되면, 즉 과도한 활성화 상태를 유지하게 되면 신경세포의 사멸을 초래하고 이웃한 신경세포의 사멸도 유도하는 등, 퇴행성 뇌질환의 원인으로 작용하게 된다. 따라서 과도한 성상세포의 활성화 억제 역시 퇴행성 뇌질환의 새로운 치료 방법이 될 수 있다.
상기 미세아교세포 및 성상세포의 과도한 활성화 원인물질로는 박테리아의 내독소인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS), 인터페론-γ, 베타아밀로이드 및 갱글리오사이드 등이 포함될 수 있으나, 본 발명의 일실시예에서 바람직하게는 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일실시예에서는 로메리진이 BV2 미세아교세포에서 LPS로 유도되는 염증 반응의 억제를 확인하였고, 구체적으로 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 또는 COX-2의 발현 수준을 유의적으로 억제시킬 수 있음을 확인하였다.
또한 본 발명자들은 로메리진의 신경염증 억제와 관련하여, 만성 신경염증 및 급성 신경염증 상태에서 로메리진을 각각 처리한 후, 각 신경염증 상태에서의 미세아교세포 및 성상세포의 활성화 억제 효과를 분석하였는데, 그 결과, 만성 신경염증인 경우에는 미세아교세포에 비해 성상세포의 활성화를 더 효과적으로 억제하는 것으로 나타났고, 급성 신경염증인 경우에는 성상세포에 비해 미세아교세포의 활성화를 더 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진 약물이 만성 신경염증 및 급성 신경염증을 서로 다른 방식으로 조절하고 있음을 알 수 있었다.
뿐만 아니라 본 발명의 다른 일실시예에서는 로메리진 처리에 의해, LPS로 매개되는 타우(Tau) 인산화가 억제되는 것을 확인할 수 있었고 나아가 타우 단백질을 인산화시키는 타우 키나아제 단백질의 발현도 억제할 수 있음을 확인하였다.
타우(tau) 단백질은 분자량이 50,000~70,000을 나타내는 미소관결합단백질의 일종으로서, 미소관의 안정성에 기여하고, 인산화에 의한 과도한 타우 단백질 응집은 다양한 뇌신경 질환을 유발하며, 이러한 타우로 기인하는 신경퇴행성 질병을 타우병증(taupathy)으로 일컫는다. 건강한 신경에서 타우는 축색돌기(axon)로부터의 성장 및 신경 세포 분극화(polarization)를 촉진함으로써 마이크로세관(microtubules)을 안정화하는데 역할을 한다. 그러나 병리학적으로 과인산화(hyperphosphorylation)되는 경우에, 타우는 마이크로세관으로부터 분리되어 불용성 응집물을 생성하며 불용성 필라멘트가 형성되고 이러한 필라멘트는 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFTs)이라 불리우는 고차원 구조로 결합된다. 뉴런 또는 신경교 세포 내에 PHF(paired helical filaments)와 NFT(neurofibrillary tangles)의 존재는 타우로 기인하는 퇴행성 뇌질환의 병리학적 특징이다.
본 발명에서 상기 타우 관련 질병은, 치매와 관련된 퇴행성 뇌질환으로 비정상적인 타우 단백질이 뇌에 축적되고 타우 단백질의 과인산화에 의해 생기는 질환을 말하며 타우병증이라고도 한다. 타우병증은 인간 뇌에서 타우 단백질이 신경원섬유 또는 교원섬유엉킴(NFT)으로 응집되는 것과 관련된 신경퇴행성 질환에 속한다. 엉킴은 타우(tau)로 알려진 미세소관 단백질의 과인산화에 의해 형성되어 단백질이 미세소관에서 해리되고 불용성 응집체를 형성한다.
이러한 타우 관련 질병의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 알츠하이머병(AD), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP), 피크병(Pick's disease)과 같은 타우 양성의 전두측두엽 치매(Tau positive Fronto-Temporal Dementia), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 피질기저 변성 (corticobasal degeneration), C형 니만-피크병 (Niemann-Pick type C disease), 권투선수 치매 (dementia pugilistica)를 비롯한 만성 외상성 뇌병증 및 뇌염 후유증성 파킨슨 증후군(postencephalitic parkinsonism)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
뿐만 아니라 본 발명의 다른 일실시예에서는, 알츠하이머병을 유발시킨 마우스 동물모델을 대상으로 본 발명의 로메리진을 투여한 결과, 마우스 뇌의 피질과 해마 DG 부위에서 유의미하게 아밀로이드 플라크가 감소되는 것을 확인할 수 있었고, 이러한 아밀로이드 플라크의 감소 효과는 로메리진 처리에 의한 아밀로이드 분해 효소의 발현 증진에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 로메리진은 아밀로이드 관련 질환도 효과적으로 예방, 개선 및 치료할 수 있다.
상기 아밀로이드 관련 질환은 아밀로이드의 축적, 변성 또는 그로 인한 독성에 의해 유발되는 모든 질환을 포함하나, 바람직하게는 알츠하이머병, 다운증후군, 인지장애, 기억력 감퇴 및 아밀로이드증(amyloisosis)을 포함할 수 있다.
또한, 알츠하이머병을 유발시킨 마우스에 로메리진을 투여한 군에서는 타우 인산화 감소 및 타우의 인산화를 유도하는 타우 키나아제의 발현도 효과적으로 감소되는 것으로 나타났으며, 성상교세포의 과도한 활성을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다.
그러므로 이상의 결과들을 통해 본 발명자들은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환을 예방하는 효과가 있을 뿐만 아니라 상기 질환을 효과적으로 개선 및 치료할 수 있는 새로운 치료제로서 사용이 가능하다는 것을 알 수 있었다.
따라서 본 발명은 로메리진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 로메리진 화합물은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물일 수 있고, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있다.
<화학식 1>
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 아이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 당업계에 공지된 방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유된 로메리진 화합물은 천연으로부터 추출 및 분리정제 할 수 있고, 또는 화학적으로 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에도 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 이들 약학적 조성물은 상기 기술된 바와 같이, 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환 및/또는 이와 연관된 증상을 비롯한 다양한 질환을 치료하기 위하여 본 발명의 약학적 조성물을 투여할 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일반적인투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
상기 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 신경염증 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 수술, 호로몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 퇴행성 뇌질환은 이에 제한되지는 않으나, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 다발성 신경위축, 간질, 전두측두치매, 루이치매, 뇌졸중, 니만픽병, 근위축성 축삭경화증, 정서장애, 크로이츠펠트야곱병 및 타우병증(taupathy)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
나아가 본 발명은 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병, 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환 증상의 예방 및 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 '식품'이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 '기능성 식품'이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기 '음료'란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 본 발명의 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<준비예 및 실험방법>
본 실험에서 수행한 모든 실험은 생물안전위원회(IBC)의 승인 하에 수행하였고, 한국뇌연구원(KBRI, 승인번호 IACUC-19-00049)의 승인된 동물 실험방법에 따라 수행하였다.
로메리진(Lomerizine)
로메리진은 LKT Labs(Cat.no: L5751, St. Paul, MN, USA)에서 구입한 것을 사용하였고, 시험관 내 실험에서는 1% DMSO에서 10μM의 용량으로 사용되거나 생체 내 분석에서 2% DMSO에서 20mg/kg 또는 30mg/kg으로 복강 내(i.p.) 투여되었습니다.
세포주 및 배양조건
BV2 미세아교세포(BV2 microglial cells; Dr. Kyung-Ho Suk 박사로부터 입수))를 5 % 태아 소 혈청(FBS, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)이 함유된 DMEM / 고함량 글루코스(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 배지를 이용하여 5 % CO2 배양기에서 배양하였다.
야생형 마우스(wild type mice)
모든 실험은 한국 뇌 연구원(IACUC-2016-0013)이 승인된 동물 실험 및 지침에 따라 수행하였다. C57BL6 / N 마우스는 Orient-Bio사로부터 구입하여 사용하였으며, 수컷 C57BL6/N(8 주, 25-30g) 마우스는 병원균이 없는 시설에서 22 ℃의 주위 온도에서 12 시간의 명암주기 하에 사육하였다. 또한 야생형 C57BL6 마우스(수컷, 8주령, 체중 20-25g; Orient-Bio사, 경기도, 한국)들은 무작위로 세 그룹으로 나누었다(Vehicle 처리군, LPS 처리군, LPS+로메리진(Lomerizine) 처리군; n=5/그룹). 마우스는 환경적으로 통제된 방(12시간/12시간 명암 주기)에서 사육하였고, 실험기간 동안 사료와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.
로메리진의 처리 조건
로메리진 약물(20 또는 30 mg/kg, i.p.) 또는 비히클(2% DMSO)을 야생형 마우스(8주령)에 매일 7일 동안 투여하였다. 30분 후, LPS(10 mg/kg. i.p) 또는 PBS를 i.p. 주입하였고, 8시간 후에 마우스를 관류시키고 밤새도록 4%의 파라포름알데히드로 고정시킨 후, 뇌를 4℃에서 72시간 동안 30% 수크로스에 저장하였다. 이후 뇌 조직을 30um의 두께로 절편화하였다.
항체
본 실험에서 사용한 1차 항체들은 다음과 같다: Rabbit anti-GFAP(1:500, Neuromics) 또는 Chicken anti-GFAP(1:500, Millipore) 항체, Rabbit Iba-1 항체( 1:500, Wako), mouse anti-AT100 (1:200, Invitrogen), Rabbit anti-DYRK1A (1:200, Abcam), mouse anti-AT180 (1:200, Invitrogen).
면역조직화학 및 면역형광 분석
면역조직화학을 수행하기 위해 뇌 절편을 0.2% PBST(PBS+0.2% Triton-X 100)로 세척하고 실온에서 2시간 동안 PBST(PBS+10% NGS+0.2% Triton-X 100)에서 정상 염소 혈청(NGS)으로 상온에서 2시간 동안 블록킹시켰다. 2시간 후, 조직 절편을 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새도록 반응시켰고, 다음날, 뇌 절편을 PBST로 세척한 다음, Alexa Fluor 488 또는 555와 접합된 형광 2차 염소 항 토끼 또는 항 마우스 항체로 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 2차 항체 반응 완료 후, 뇌 절편을 DAPI가 포함된 마운팅 용액으로 유리 슬라이드에 장착시켰다. 면역 염색된 조직의 형광 현미경 이미지를 얻었다(DMi8, Leica Microsystems, Wetzlar, Germany).
알츠하이머병 유발 마우스 동물모델 제작(5x FAD mice)
5xFAD 마우스 (스톡번호. 008730, B6SJL-Tg APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286V6799Vas/Mmjax) F1세대를 Jacson 연구실로부터 입수하고, 형질전환 수컷 마우스 (5xFAD)를 Jacson 연구실로부터 구매한 암컷 C57BL/6J와 함께 두었다. 5xFAD는 K670N, M671L (Swedish), I716V (Florida), 및 V717I (London)를 지닌 돌연변이 사람 APP (695)와 2개의 FAD 변이 (M146L 및 L286V)를 갖는 사람 PS1에 수반하는 사람 가족성 알츠하이머병 (Familial Alzheimer's Disease, FAD) 변이를 과발현하는 것으로 알려져 있다. 상기 형질전환은 마우스는 Thy1 프로모터에 의해 조절되어 뇌에서 과발현되도록 하였고, 5xFAD 형질전환에 대한 지노타이핑은 Jackson Lab의 지노타이핑 프로토콜에 의해 제공되는 PCR 방법으로 수행하였다.
5xFAD 마우스에 대한 지노타이핑
4주령 마우스로부터 꼬리를 잘라내고, 이로부터 유전체 DNA를 추출하였다. 꼬리를 염기성 용해 용액에서 95℃, 2시간 인큐베이션 한 후, 중성화 용액으로 반응을 종료했다. Prime Taq Premix (GeNetBio, Korea)를 사용하여 PCR 반응을 수행했하고, PCR 생성물을 1.5% 아가로스겔에서 전기영동으로 분리하였다. 본 발명에서 사용된 프라이머 서열을 다음과 같다:
전위 프라이머: 5’-AATAGAGAACGGCAGGACCA-3’
역위 프라이머: 5’-GCCATGAGGGCACTAATCAT-3’
PCR 증폭은 94℃에서 30초간 변성, 60℃에서 30초간 어닐링 및 72℃에서 90초간 연장의 사이클을 35회 반복 수행하였고, PCR 생성물을 Eco Dye (1:5000, Korea)와 함께 1.5% 아가로스겔 상에서 전기영동으로 분리하였다.
알츠하이머병 동물 모델 활용 면역형광분석
알츠하이머병 마우스 동물을 관류용액 (0.9% NaCl, Biosesang) 및 4% 파라포름알데히드 용액 (CHEMBIO)을 사용하여 관류하고 고정하였으며, 뇌조직을 동결조직절편기 (Leica)로 절단하고 (30 ㎜ 두께), 면역형광 및 면역조직화학염색을 수행하였다. 면역형광염색을 위해, 0.2 % Triton X-100 (Sigma)을 함유하는 PBS로 세척한 다음, 상온에서 10% Normal Goat Serum Blocking Solution (Vector Laboratories)로 2시간 블록킹 과정을 거친 후 다음의 일차 항체와 인큐베이션 하였다: 아밀로이드 플라크를 검출할 수 있는 항-4G8 항체, 아밀로이드 분해 효소인 항-NEP 항체, Tau 인산화 검출을 위한 항체 항-AT8, Tau 과인산화를 일으키는 키나아제 항 p-GSK3 alpha/beta를 사용하였다. 항체는 0.2 % Triton X-100을 함유하는 PBS로 희석하였고, 천천히 세이킹하면서 4℃에서 하룻밤동안 반응시켰다. 다음 날, 조직을 0.2 % Triton X-100을 함유하는 PBS로 세척하고, 2차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 조직을 슬라이드글라스 위에 올리고 DAPI-함유 마운팅 용액 (Vector Laboratories)을 위에 가한 후 커버글라스로 덮어 4℃ 냉장 보관하였다. 염색된 조직을 형광현미경 (DMi8, Leica Microsystems)으로 촬영하였다.
통계처리
모든 데이터는 양측 T-검정 또는 GraphPad Prism 8소프트웨어로 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 사후 분석은 유의성이 p<0.05로 설정된 Tukey의 다중 비교 테스트를 사용하여 수행하였다. 데이터는 평균 ± S.E.M으로 표시하였다(*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).
<실시예 1>
야생형 마우스 활용 로메리진 전처리에 따른 LPS로 유도된 전염증성 사이토카인의 수준 감소효과 분석
LPS로 유도되는 전염증성 사이토카인의 발현수준에 로메리진이 영향을 주는지를 확인하기 위해, BV2 미세아교세포에 10μM의 로메리진을 30 분간 전처리 한 후, LPS(200ng/ml) 또는 PBS로 5시간 30분 동안 처리하였다. 이후 RNA를 분리하고 염증성 사이토카인 수준을 real-time PCR를 수행하였다. 이때 mRNA 수준 분석은 염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX-2의 수준을 측정하였다.
분석 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 로메리진을 전처리 결과 LPS로 발현이 증가된 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX-2의 mRNA 수준이 로메리진 처리에 IL-1β 와 IL-6 mRNA 수준이 유의미하게 감소된 것으로 나타났다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진 약물이 BV2 미세아교세포에서 발생하는 염증 반응을 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 2>
야생형 마우스 활용 로메리진 처리에 따른 LPS 매개 미세아교세포의 활성 및 형태 조절 효과분석
<2-1> 만성 신경염증 상태의 개선 효과 분석
본 발명자들은 LPS로 매개되는 신경염증(neuroinflammation)에 대한 로메리진의 영향을 in vivo에서 확인하기 위해, 8주령의 야생형 마우스에 로메리진(20mg/kg, i.p.)을 투여한 다음, 30분 후에 LPS(250μg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여하였다. 이러한 투여 과정은 매일 7일 동안 수행하였고, 이후 항-Iba-1 항체를 이용하여 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 만성 신경염증 상태에서 LPS의 처리는 야생형 마우스에서 미세아교세포의 활성화를 유도하였고, LPS에 의한 Iba-1 양성 세포 및 이들 세포의 면적 비율이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 한편, 로메리진의 처리는 LPS로 유도된 미세아교세포의 양성세포수 및 양성세포 면적 백분율은 유의미하게 감소하였고 (도 2), 이와 더불어 LPS로 유도된 성상세포의 활성화, GFAP 양성 세포수 및 GFAP 양성 세포의 면적 백분율은 로메리진 처리에 의해 모두 유의하게 감소되는 것으로 나타났다(도 3).
<2-2> 급성 신경염증 상태의 개선 효과 분석
또한, 본 발명자들은 로메리진이 급성 신경염증 상태에서 LPS에 의한 신경염증 반응을 조절할 수 있는지를 분석하였다. 이를 위해 야생형 마우스에 매일 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)을 7일 동안 매일 주사한 후, 7일째에 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여하였다. LPS 주입 8시간 후, 야생형 마우스를 희생시키고 항-신경염증 관련 항체를 이용하여 면역형광 염색을 수행하였다. 이때 대조군으로는 LPS 대신 PBS를 투여한 군을 사용하였다.
분석 결과, 급성 신경염증 상태에서 로메리진(30mg/kg, i.p.)의 처리는 LPS에 의한 미세아교세포의 활성화, Iba-1 양성 세포수 및 Iba-1 양성 세포 면적의 백분율이 급격하게 감소되는 것으로 나타났다(도 4). 한편, 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)의 처리는 급성 신경염증 상태에서 LPS 매개 성상교세포의 활성화, Iba-1 양성 세포수와 GFAP 양성 세포 면적의 백분율이 유의미하게 감소한 것으로 나타났다(도 5).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진 약물이 급성 또는 만성 신경염증 상태에서 LPS로 야기되는 미세아교세포 또는 성상세포의 활성화 및 이들 세포의 형태학적 변화를 서로 다르게 조절하고 있다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 3>
야생형마우스 활용 로메리진의 LPS 매개 타우 인산화 억제효과 분석
<3-1> 만성 신경염증 상태에서의 타우 인산화 억제 확인
타우 인산화는 인지기능의 저하 및 신경염증의 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은 만성 신경염증 상태에서 LPS 매개의 타우 병리에 대한 로메리진의 영향을 분석하였다. 이를 위해 야생형 마우스에 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 7일 동안 매일 주사한 후, 7일째에 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여하였다. LPS 주입 8시간 후, 야생형 마우스를 희생시키고 항-AT180 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 만성 신경염증 조건에서 LPS 처리에 의해 타우 인산화(Thr231 잔기에서의 인산화)는 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(도 6). 한편, 로메리진 (30mg/kg, i.p.) 처리군의 경우, 대뇌피질과 해마 모두 타우 인산화 Thr231(AT180)이 유의하게 감소된 것을 확인하였다 (도 6).
<3-2> 급성 신경염증 상태에서의 타우 인산화 억제 확인
급성 신경염증 상태에서 LPS 매개의 타우 병리에 대한 로메리진의 영향을 분석하기 위해, 야생형 마우스(8주령)에 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)을 7일 동안 매일 주사한 후, 7일째에 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여하였다. LPS 투여 후 8시간이 경과한 다음, 마우스를 희생시키고 항- 타우 병인 관련 항체들을 이용하여 면역형광염색을 수행하였다.
그 결과, 급성 신경염증 상태에서 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)을 처리한 경우, 피질 및 해마 모두에서 Thr212/Ser214 (AT100)의 타우 인산화가 유의적으로 감소하는 것으로 나타났다(도 7).
이러한 in vivo 결과들을 통해, 본 발명자들은 로메리진이 LPS 매개의 타우인산화를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었고, 이를 통해 로메리진이 타우 관련 질병 및 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 4>
야생형마우스 활용 로메리진의 LPS 매개의 타우 키나아제 DYRK1A의 조절 분석
상기 실시예들의 결과를 통해 로메리진이 급성 및 만성 신경염증 조건에서 LPS 매개 타우 병리에 영향을 줄 수 있음을 확인하였다. 이에 본 발명자들은 로메리진의 LPS에 의한 타우 병리에 미치는 영향에 대한 분자 메커니즘을 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해, 야생형 마우스에 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)을 7일 동안 매일 주사한 후, 7일째에 LPS(10mg/kg, i.p.) 또는 PBS를 투여하였다. LPS 주입 8시간 후 관류시킨 다음, 항-DYRK1A 항체로 면역형광 염색을 수행하였다. 여기서 상기 DYRK1A는 타우 단백질을 인산화시키는 키나아제이다.
분석 결과, 로메리진(20 또는 30mg/kg, i.p.)을 처리한 군에서는 피질과 해마 모두에서 LPS 매개의 향상된 DYRK1A 단백질 발현수준이 유의하게 감소된 된 것으로 나타났다(도 8). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진이 LPS로 유도되는 타우 키나아제 DYRK1A의 단백질 발현수준을 조절할 수 있음을 알 수 있었다(도 8).
<실시예 5>
알츠하이머병 마우스 활용 로메리진의 아밀로이드 플라크 조절 분석
로메리진의 알츠하이머병에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 알츠하이머병이 유발된 마우스 동물에 로메리진(30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 매일 16일 동안 투여하였다. 이후 14일째에 마우스를 희생시키고 관류시킨 다음, 항-6E10 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물 군에서는 피질과 해마 DG 부위에서 유의미하게 아밀로이드 플라크가 감소된 것으로 나타났다(도 9). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진이 아밀로이드 플라크 억제를 통해 아밀로이드 병변을 조절할 수 있음을 알 수 있었다(도 9).
<실시예 6>
알츠하이머병 마우스 활용 로메리진의 아밀로이드 병변 분자기전 규명
본 발명자들은 로메리진의 아밀로이드 병변에 미치는 영향에 대한 분자 메커니즘을 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해, 알츠하이머병 동물에 로메리진(30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 매일 16일 동안 투여하였다. 이후 14일째에 마우스를 희생시키고 관류시킨 다음, 항-NEP 및 항-ADAM17 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물군에서는 피질 및 능선( subiculum)에서 아밀로이드 분해 효소인 NEP 발현이 유의미하게 증가함을 확인하였다(도 10). 또한, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물군에서는 피질, 능선( subiculum) 및 해마 CA1 부위에서 alpha-secreatase ADAM17 발현도 유의미하게 증가함을 확인하였다(도 11).
이를 통해 본 발명자들은 로메리진이 아밀로이드 분해 효소인 NEP와 alpha-secreatase ADAM17 발현을 상향조절시킴으로써 아밀로이드 병변을 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 7>
알츠하이머병 마우스 활용 로메리진의 타우 인산화 변화 분석
로메리진의 타우병변에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 알츠하이머병 동물에 로메리진(30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 매일 16일 동안 투여하였다. 이후 14일째에 마우스를 희생시키고 관류시킨 다음, 항-AT8 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물군에서는 피질과 해마 CA1 부위에서 유의미하게 타우 인산화가 감소되는 것으로 나타났다(도 12). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진이 타우병증 및 퇴행성 뇌질환의 원인이 되는 타우 인산화 억제를 통해 타우 병변을 조절할 수 있음을 알 수 있었다(도 12).
<실시예 8>
알츠하이머병 마우스 활용 로메리진의 타우 키나아제 변화 분석
로메리진의 타우병변에 미치는 영향에 대한 분자기전을 확인하기 위하여, 알츠하이머병 동물에 로메리진(30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 매일 16일 동안 투여하였다. 이후 14일째에 마우스를 희생시키고 관류시킨 다음, 항-p-GSK3 alpha/beta 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물군에서는 피질과 해마 CA1 부위에서 유의미하게 타우 키나아제인 p-GSK3 alpha/beta가 감소되어 있는 것으로 나타났다(도 13). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진이 타우 키나아제인 p-GSK3 alpha/beta를 저해하여 타우 병변을 조절할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 9>
알츠하이머병 마우스 활용 로메리진의 성상교세포 활성 변화 분석
로메리진의 뇌염증에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 알츠하이머병 동물에 로메리진(30mg/kg, i.p.) 또는 비히클을 매일 16일 동안 투여하였다. 이후 14일째에 마우스를 희생시키고 관류시킨 다음, 항-GFAP 항체로 면역형광 염색을 수행하였다.
분석 결과, 로메리진을 처리한 알츠하이머병 동물군에서는 피질과 해마 부위에서 유의미하게 성상교세포 활성이 감소함을 확인하였다(도 14). 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 알츠하이머병 동물 모델에서 로메리진이 뇌염증을 저해시킬 수 있는 성상교세포의 활성억제를 통해 뇌염증을 조절할 수 있음을 알 수 있었다.
이상의 결과를 통해 본 발명자들은 로메리진을 신경염증, 아밀로이드 및 타우병증 관련 질병 또는 퇴행성뇌질환의 예방, 개선 및 치료를 위한 새로운 치료제로 사용 가능함을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (14)
- 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은,
미세아교세포(microglia) 또는 성상세포(astrocyte)의 활성 억제;
전염증성 사이토카인의 생성 억제;
아밀로이드 플라크 억제;
타우 인산화 억제; 또는
타우 키나아제(kinase) 발현 또는 활성 억제; 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 신경세포 내 염증 반응을 억제하는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β 또는 IL-6 인 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 염증은 LPS(Lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 만성 신경염증인 경우 성상세포의 활성화를 억제하고, 급성 신경염증인 경우 미세아교세포의 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 다발성 신경위축, 간질, 전두측두치매, 루이치매, 뇌졸중, 니만픽병, 근위축성 축삭경화증, 정서장애, 크로이츠펠트야곱병 및 타우병증(taupathy)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 로메리진(Lomerizine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제8항에 있어서,
상기 조성물은,
미세아교세포(microglia) 또는 성상세포(astrocyte)의 활성 억제;
전염증성 사이토카인의 생성 억제;
타우 인산화 억제; 또는
타우 키나아제(kinase) 발현 또는 활성 억제; 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 조성물은 신경세포 내 염증 반응을 억제하는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제9항에 있어서,
상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β 또는 IL-6 인 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제10항에 있어서,
상기 염증은 LPS(Lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 조성물은 만성 신경염증인 경우 성상세포의 활성화를 억제하고, 급성 신경염증인 경우 미세아교세포의 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 다발성 신경위축, 간질, 전두측두치매, 루이치매, 뇌졸중, 니만픽병, 근위축성 축삭경화증, 정서장애, 크로이츠펠트야곱병 및 타우병증(taupathy)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 신경염증, 아밀로이드 및 타우 관련 질병 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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2023
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