KR20240012472A - 요로상피암 치료에 있어서 면역관문 억제제와 병용투여되는 항체-약물 접합체의 용도 - Google Patents
요로상피암 치료에 있어서 면역관문 억제제와 병용투여되는 항체-약물 접합체의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 요로상피암, 특히 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료용 의약품의 제조에 있어서, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 같은 면역관문 억제제와 병용투여되는, Her2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체의 용도를 제공한다. 두 약물 중 어느 하나를 단독 투여한 치료에 비해 두 약물을 병용투여한 치료는 현저한 상승 효과와 유의한 치료 효과를 나타낸다. 또한, HER2 IHC 발현이 낮은(1+) 환자의 경우 병용 치료는 양호한 유효성을 나타냈다.
Description
우선권 출원 정보
본 출원은 2021년 5월 21일자로 출원된 중국 출원 제202110559728.8호의 우선권의 이익을 주장하며, 해당 출원의 내용은 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
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본 개시내용은 암의 정밀 치료 분야에 관한 것으로서, 요로상피암 치료에 있어서 면역관문 억제제와 병용투여되는, HER2(인간 표피성장인자 수용체 2)를 표적으로 하는 항체-약물 접합체(ADC)의 용도에 관한 것이다.
요로상피암종(UC; 또는 이행세포암종, TCC)은 일반적으로 비뇨계(신장, 방광, 및 부속 기관)에서 발생하는 암의 한 유형이다. 방광암뿐만 아니라 요관암, 요도암, 요도암의 가장 흔한 유형이다. 두 번째로 흔한 유형의 신장암으로 모든 원발성 신장 악성종양의 5~10%를 차지한다(en.wikipedia.org:https://en.wikipedia.org/wiki/Transitional_cell_carcinoma).
요로상피(이행상피라고도 함)는 방광, 요관 및 요도의 내측면과 신우(소변이 수되는 신장 부분)의 내벽이다. 요로상피는 요로상피 세포와 이행 세포로 구성되어 있다. 이들 세포는 암 세포, 즉 요로상피암(또는 이행세포암종)으로 알려진 세포로 변할 수 있다.
암 세포의 침습성에 따라, 요로상피암은 비침습성(방광의 내벽에만 존재) 또는 침습성(방광벽의 다른 층으로 성장)일 수 있다. 이 중 비침습성 요로상피암은 방광 내막에서만 성장하며 방광벽 깊이까지 성장하지는 않는다. 진단 시, 요로상피암 환자 50~60%의 종양은 비침습성이다. 비침습성 요로상피암의 종류로는 비침습성 편평 요로상피암(상피내암종이라고도 함); 고분화도 비침습성 유두상 요로상피암; 및 저분화도 악성 종양이 있는 비침습성 유두상 요로상피암 등이 있으며, 악성 가능성이 낮은 비침습성 유두상 요로상피 종양은 침습성 암으로 발전할 가능성이 낮다.
대조적으로, 침습성 요로상피암은 방광의 내막으로부터 방광벽의 더 깊은 층, 예컨대 결합조직(고유판이라고도 함) 및 근육층으로 성장한다. 진단 시, 요로상피암 환자 40~50%의 종양은 침습성이다.
이론적으로, 요로상피암은 신장 골반, 요관, 방광 또는 요도를 포함하되 이에 국한되지 않는 요로의 어느 곳에서나 시작될 수 있다.
관련 종양 세포가 전이되지 않은 경우 외과적 절제가 선호되는 치료 옵션이다. 전이성 종양 환자에 대해서는 일반적으로 항암제 치료가 필요하다. 현재 1차 치료는 젬시타빈과 시스플라틴의 병용 요법이다. 그러나 방사선 요법은 요로상피암에서는 효과가 좋지 않아 일반적으로 보조 요법으로 사용된다. 신우/요관 상피의 암종을 치료하는 경우, BCG 주사 요법(마이코박테리움 보비스의 카테터 주사)이 사용될 수 있다.
요로상피암은 전이되고 자주 재발한다. 근육을 침범한 종양이 있는 환자의 경우 근치방광절제술이 첫 번째 선택이며, 수술 후 엄격하고 정기적인 감시가 필요하다. 따라서 치료가 어렵고 재발률도 높다. (Li Xuesong, Wang Gang, and Zhang Qian, eds., Essence of Urology Cases, Peking University Medical Press, 2017). 미토마이신(화학요법 약물)을 수술 후 이른 시간(24시간 이내)에 단회 투여로 또는 수술 후 수주 후에 6회 투여 요법으로 방광에 투여하는 것도 일부 환자의 치료 옵션이다.
빈플루닌은 진행성 또는 전이성 요로상피 TCC의 치료용으로 유럽에서 허가되었다(Bellmunt, J. et al., J Clin Oncol. 27(27): 4454-4461 (2009)). 몇몇 제제는 단일제 요법으로 시험했을 때 중앙 생존 기간이 5~10개월인 중등도의 활성을 나타냈다(Yafi, F.A. et al., Current Oncol. 18(1): e25-e34 (2011)). 전이 환경에서 도세탁셀이 완화적 옵션으로 이행세포암종 환자에게 투여되었다(NCCN 2014). 또한, 미국 및 캐나다 의료계는 2상 연구(WO2016/064649A1)의 증거를 바탕으로 도세탁셀을 진행성 질환의 치료 요법으로 허가하였다.
최근 몇 년 동안, 요로상피암 치료용 주요 신약은 하기와 같다.
1. Roche사의 아테졸리주맙(2016)은 유럽 연합에서 최초로 허가된 항PD-L1 암 면역요법 약물로서 전이성 요로상피암의 치료에 유용하다. 실험군에 배정된 환자의 객관적 관해율(ORR)은 63%인 반면, 화학요법군 환자의 ORR은 21%였다. IMvigor210 연구의 코호트 결과는 아테졸리주맙군에서 15.9개월의 중앙 전체 생존기간(OS)을 보여주었다. 아테졸리주맙의 흔한 이상반응으로는 피로, 식욕 감소, 메스꺼움, 호흡곤란, 설사(18.6%), 발열, 발진, 구토, 관절통, 쇠약, 가려움증 등이 있었다.
2. Bristol-Myers Squibb사의 니볼루맙(2017)은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자용으로 미국 FDA의 허가를 받았다. 니볼루맙은 항PD-1 단일클론 항체이다. 임상 자료에 따르면 객관적 관해율(ORR)은 19.6%, 치료 기간 중앙값은 3.3개월(시간 범위: 0~13.4개월)이며, 환자의 54%가 중대한 이상반응을 경험한 것으로 나타났다. 발생률이 2% 이상인 가장 흔한 중대한 이상반응에는 요로 감염, 패혈증, 설사, 장 폐색 및 전반적인 건강 악화가 포함되었다. 가장 흔한 이상반응으로는 피로, 근육·뼈의 통증, 메스꺼움, 식욕 감소 등이 있었다. 17%의 환자에서 이상반응으로 인해 니볼루맙 요법이 중단되었고, 46%의 환자에서 이상반응으로 인해 투여가 지연되었다. 4명의 환자에서 폐렴 또는 심혈관계 부전으로 인한 요법 관련 사망이 발생하였다.
3. Johnson & Johnson사의 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 티로신 키나아제 억제제인 얀센 에르다피티닙은 요로상피암 치료용으로 미국 FDA(2018)의 허가를 받았다. 연구 결과에 따르면, 에르다피티닙은 종양에 FGFR 돌연변이가 있는 59명의 재발/치료 불응 전이성 요로상피암 환자를 대상으로 42%의 객관적 관해율(ORR)을 보인 것으로 나타났다(얀센, 전이성 요로상피암 치료에 있어서 에르다피티닙이 미국 FDA의 혁신 요법으로 지정 발표).
4. 이전에 PD-1/L1 억제제 치료를 받고 선행/보조 요법 또는 국소 진행성 또는 전이성 질환 치료에서 백금 기반 화학요법을 받은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자용으로 2019년 12월 미국 FDA의 허가를 받은 파드셉(엔포르투맙 베도틴). 자료에 따르면 파드셉 요법은 대부분의 환자에서 종양을 급속하게 수축시켰으며, 객관적 관해율 44%(55/125, 95% CI: 35.1~53.2), 완전 관해율 12%(15/125), 및 관해 기간 증앙값 7.6개월(범위: 0.95~11.3+)을 보였다. 파드셉은 방광암에서 고발현되는 세포 표면 단백질을 표적으로 하는 새로운 기전의 ADC 신약이다. 이 약물은 Nectin-4를 표적으로 하는 인간 IgG1 단일클론 항체인 엔포르투맙을 세포독성제인 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E, 미세관 차단제)와 접합시켜 제조한다.
5. HER2 표적에 특이적으로 결합할 수 있고 약물 모이어티가 MMAE인 항체-약물 접합체(즉, 디시타맙 베도틴)는 중국 특허 공개 번호 CN105008398A에 개시되어 있다. 현재, 이 약물은 유방암을 포함한 다양한 HER2 발현(IHC 1+ 이상) 암 적응증, 예컨대 위암 및 요로 상피암, 그리고 HER2 저발현(IHC 2+/FISH- 또는 IHC 1+) 암 적응증, 예컨대 HER2 저발현 유방암에 대한 치료제로서 연구되고 있다. 2020년 9월 미국 FDA는 HER2 발현(IHC 2+ 또는 IHC 3+) 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 적응증의 2차 치료용으로 디시타맙 베도틴을 혁신 요법으로 지정하였다.
현재 전이성 요로상피암(mUC)에 대한 1차 화학요법의 ORR은 약 50%이며, 백금 비내약성 환자의 1차 치료를 위한 엔포르투맙 베도틴 병용 면역요법(EV-103 연구)의 ORR은 해외에서 73.3%로 보고되었다.
특허 출원, 특허 간행물, 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하여 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 참고문헌이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일하게 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 항HER2 항체-약물 접합체(ADC) 및 면역관문 억제제를 사용하여 요로상피암 환자를 치료하는 방법 및 용도를 제공한다. 이들 방법 및 용도는 본 명세서에 제시된 동물 모델 및 임상 자료의 심층 분석에 적어도 부분적으로 기초하며, 상기 자료는 HER2 항체-약물 접합체(ADC)와 면역관문 억제제의 병용 투여가 요로상피암 치료, 특히 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 치료에서 상승 효과를 지니며 기존 표준 요법과 비교하여 임상적 유익성을 갖는다는 출원인의 놀라운 발견을 입증한다. ORR은 HER2 또는 PD-L1의 발현이 높을수록 증가하였다. 또한, HER2 IHC 발현이 낮은(1+) 환자의 경우 병용 치료의 유효성은 여전히 좋았다.
예를 들어, 디시타맙 베도틴과 PD-L1 항체의 병용은 피하 이식된 HT-29 종양의 증식 억제에 상승 효과를 나타냈다. 더욱이, PD-1 항체(토리팔리맙)와 병용투여된 디시타맙 베도틴의 임상 시험 결과, 병용 요법은 특히 PFS와 관련하여 단독 요법에 비해 개선된 환자 결과를 보이는 것으로 나타났다.
요로상피암 환자 치료용 약제의 제조에 있어서 면역관문 억제제와 병용투여되는 항체-약물 접합체(ADC)의 용도가 본 명세서에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지고, 상기 식에서 Ab는 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고; 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며; 상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
또한, 요로상피암 환자에게 유효량의 항체-약물 접합체(ADC) 및 면역관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 요로상피암 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지고, 상기 식에서 Ab는 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고; 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며; 상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
상기 모두 중 일부 실시양태에서, 환자는 HER2 발현에 대해 양성이다. 상기 모두 중 일부 실시양태에서, 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체는 HER2 양성이다. 상기 모두 중 일부 실시양태에서, 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체는 면역조직화학(IHC) 분석에 따라 HER2 양성이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체에서의 HER2 발현은 IHC 3+ 또는 IHC 2+이다. 상기 모두 중 일부 실시양태에서, 환자는 PD-L1 또는 PD-1 발현에 대해 양성이다.
상기 모두 중 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 GYTFTDYY(서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS(서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH(서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 QDVGTA(서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS(서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT(서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 상기 모두 중 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 DYYIH(서열 번호:31)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD(서열 번호:32)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW(서열 번호:33)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA(서열 번호:34)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT(서열 번호:35)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT(서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 상기 모두 중 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다. 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하며; 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG 항체이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1, IgG2 및 IgG4 항체이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1이고, 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2이다.
상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 평균 DAR(즉, 약물 대 항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수이다. 위 모두의 일부 실시양태에서, 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
상기 모두의 일부 실시양태에서, 면역관문 억제제는 PD-1 항체이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, PD-1 항체는 토리팔리맙, 도스탈리맙, 프롤골리맙, 티슬레리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 펜풀리맙, 제놀림주맙, 짐베렐리맙, 또는 발스틸리맙이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 면역관문 억제제는 PD-L1 항체이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 면역관문 억제제는 PD-L1 항체인 두르발리무맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 엔바폴리맙 또는 RC98이다.
상기 모두의 일부 실시양태에서, 환자는 과거에 하나 이상의 이전 치료, 예컨대 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 또는 내분비 요법을 받은 적이 있다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자는 외과적으로 절제 불가능한 국소 진행성 요로상피암 환자, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, HER2 양성 요로상피암 환자, HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, 또는 백금 기반 화학요법에 내약성이 없는 요로상피암 환자이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 환자이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자는 시스플라틴 기반 화학요법이 적합하지 않거나 이를 거부한 환자이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자는 화학요법 후에 진행을 보인 환자이다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자는 선행 또는 보조 시스플라틴 기반 화학요법 완료 후 12개월 이내에 질병의 진행을 경험한 환자이다.
상기 모두의 일부 실시양태에서, 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내, 또는 정맥내 투여된다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, ADC는 1.5㎎/㎏ 또는 2.0㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 상기 모두의 일부 실시양태에서, ADC는 2주 또는 14일마다 투여된다.
상기 모두의 일부 실시양태에서, 요로상피암 환자에게 항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제를 투여하는 것은 7.5개월 초과의 무진행 생존(PFS)을 초래한다.
본 명세서에 기술된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태 및 다른 실시양태는 하기의 상세한 설명에 의해 추가로 기술된다.
도 1 은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)의 구조의 모식도이다.
도 2는 하나의 가능한 일련의 접합 조건 하에서 본 개시내용의 구조적 일반식 Ab-(L-U)n(L은 설프하이드릴 접합을 통해 항체의 하나 이상의 사슬 간 이황화 결합 부위에 연결됨)의 항체-약물 접합체의 예시적인 구조의 모식도이며, 상기 식에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8이고; L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고; U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)이고; "-L-U"의 구조는 하기와 같다.
도 3은 II상 임상 시험에서 사용된 방법의 개요도이다.
도 4A~D는 RC48-ADC 및 JS001을 이용한 병용 치료에 대한 환자의 반응을 그래프로 도시한 것이다. 도 4A~C는 환자의 전체 반응률을 도시하며, 도 4D는 환자의 무진행 생존을 도시한다.
도 2는 하나의 가능한 일련의 접합 조건 하에서 본 개시내용의 구조적 일반식 Ab-(L-U)n(L은 설프하이드릴 접합을 통해 항체의 하나 이상의 사슬 간 이황화 결합 부위에 연결됨)의 항체-약물 접합체의 예시적인 구조의 모식도이며, 상기 식에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8이고; L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고; U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)이고; "-L-U"의 구조는 하기와 같다.
도 3은 II상 임상 시험에서 사용된 방법의 개요도이다.
도 4A~D는 RC48-ADC 및 JS001을 이용한 병용 치료에 대한 환자의 반응을 그래프로 도시한 것이다. 도 4A~C는 환자의 전체 반응률을 도시하며, 도 4D는 환자의 무진행 생존을 도시한다.
I.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 해당 분야의 정의 및 용어에 대해, 전문가는 Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel)를 참조할 수 있다.
본 개시내용에 사용된 아미노산에 대한 3글자 및 1글자 약어는 J. biol. chem, 243, p3558 (1968)에 기재되어 있다.
본 개시내용에서, 항체 가변 도메인의 상보성 결정 영역(CDR)의 결정 또는 넘버링 방법은 당업계에 주지된 IMGT 및 Kabat 시스템을 포함한다.
본 개시내용에서 사용되는 "항체"는 단일클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항원 결합 단편을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다. 본 개시내용에서 사용되는 "항원 결합 단편"은 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 그 기원 항체와 동일한 결합 특이성 및 충분한 친화성을 유지하기에 충분한 항체 단편을 의미한다. 특히, 항원 결합 단편은 특정 항원이 폴리펩티드에 결합하도록 만들기에 충분한 적어도 하나의 면역글로불린 단편을 함유하는 Fab, F(ab'), 및 F(ab')2를 포함한다. 상기 단편은 합성에 의해, 또는 효소적 방법에 의해, 온전한 면역글로불린의 화학적 절단에 의해 제조되거나, 재조합 DNA 기술을 사용하여 유전적으로 조작될 수 있다. 상기 단편의 생성 방법은 당업계에 주지되어 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "뮤린 항체"는 해당 기술분야의 지식 및 기술에 따라 제조된 단일클론 항체이다. 제조하는 동안, 해당 항원을 대상체에게 주입한 다음 원하는 서열 또는 기능적 특징을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 단리시킨다. 일부 실시양태에서, 뮤린 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 뮤린 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있거나, 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 뮤린 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역이 융합된 항체로서, 뮤린 항체에 의해 유도되는 면역반응을 감소시킬 수 있다. 키메라 항체를 형성할 경우, 뮤린 특이적 단일클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 먼저 형성한다. 그 다음, 뮤린 하이브리도마 세포로부터 가변 영역 유전자를 클로닝하고, 필요에 따라 인간 항체로부터 불변 영역 유전자를 클로닝한다. 마우스 가변 영역 유전자와 인간 불변 영역 유전자를 연결하여 키메라 유전자를 형성하고 인간 벡터에 삽입한다. 마지막으로, 키메라 항체 분자를 진핵 산업 시스템 또는 원핵 산업 시스템에서 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 키메라 항체의 항체 경쇄는 인간 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 더 포함한다. 키메라 항체의 항체 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있다. 인간 항체의 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있으며, 인간 IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 대안적으로, 아미노산 돌연변이 발생 후 ADCC 독성(항체 의존적 세포 매개 세포독성)이 없는 IgG4를 사용한다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 CDR 이식 항체로도 알려져 있으며, 마우스 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크(즉, 상이한 유형의 인간 생식계열 항체 프레임워크 서열)에 이식하여 생성된 항체를 지칭한다. 이는 비인간 항체로부터 유래된 CDR 영역을 포함하고, 항체 분자의 나머지 부분은 하나의 인간 항체(또는 여러 인간 항체)에서 유래한다. 또한, 결합 친화력을 보존하기 위해, 프레임워크 영역(FR이라고 함) 세그먼트의 일부 잔기가 변형될 수 있다(Jones 등, Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen 등, Science, 239:1534-1536, 1988; 및 Riechmann 등, Nature, 332:323-327, 1988). 본 개시내용에 따른 인간화 항체 또는 이의 단편은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Singer 등, J. Immun.150: 2844-2857, 1992; Mountain 등, Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992; 또는 Bebbington 등, Bio/Technology, 10: 169-175, 1992에 기술된 바와 같음).
본 개시내용에서 사용되는 용어 평균 "DAR" 값, 즉 약물 대 항체 비율은 항체-약물 접합체 제제에서 항체에 연결된 약물 수의 평균 값을 지칭한다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "설프하이드릴 접합"은 링커가 항체 상의 유리 설프하이드릴 기에 공유결합으로 연결되는 접합 수단을 지칭한다. 시스테인은 항체에 이황화 결합 형태로 존재하며, IgG 항체에는 4쌍의 사슬 간 이황화 결합이 있어 쉽게 환원된다. 따라서, 항체-약물 접합체를 제조하는 과정에서, IgG 항체 내 4쌍의 사슬 간 이황화 결합이 자주 감소하여 상기 언급한 "항체 상의 유리 설프히드릴기"가 생성된다. 또한, IgG 항체에는 4쌍의 사슬 간 이황화 결합이 있으므로 이들이 환원될 때 최대 8개의 자유 설프하이드릴 기가 생성된다. 따라서, IgG 항체는 최대 8개의 설프하이드릴 접합 부위를 갖게 된다. 따라서, 일반식 Ab-(L-U)n의 항체-약물 접합체에서 n이 1인 경우, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 1개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; 유사하게, n이 2일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 2개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 3일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 3개의 부위에 연결될 수 있고; n이 4일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 4개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 5일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 5개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 6일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 6개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 7일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 7개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 8일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위에 공유결합으로 연결될 수 있다.
II.
용도 및 방법
본 개시내용의 특정 양태는 HER2에 결합하는 항체-약물 접합체(뿐만 아니라 이를 위한 방법 및 용도)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 관련된 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 세포독성 분자는 오리스타틴, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 오리스타틴은 천연물 도라스타틴의 유도체이다. 예시적인 오리스타틴은 돌로스타틴-10, 오리스타틴 E, 오리스타틴 T, MMAE(N-메틸발린-발린-돌라이솔류인-돌라프로인-노르에페드린 또는 모노메틸 오리스타틴 E) 및 MMAF(N-메틸발린-발린-돌라이솔류인-돌라프로인-페닐알라닌 또는 도발린-발린-돌라이솔류닌-돌라프로인-페닐알라닌), AEB(오리스타틴 E와 파라아세틸 벤조산의 반응에 의해 생성된 에스테르), AEVB(오리스타틴 E와 벤조일발레르산 반응에 의해 생성된 에스테르), 및 AFP(디메틸발린-발린-돌라이솔류인-돌라프로인-페닐알라닌-p-페닐렌디아민 또는 오리스타틴 페닐알라닌 페닐렌디아민)을 포함한다. WO 2015/057699는 MMAE를 포함하는 PEG화된 오리스타틴을 기술한다. 사용이 고려되는 추가적인 돌로스타틴 유도체는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,345,785에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 세포독성 분자는 MMAE이다. 다른 실시양태에서, 세포독성제는 MMAF이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체 내의 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체 또는 이의 기능적 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고; 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이다.
일부 바람직한 예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 2 내지 7개의 세포독성 분자와 연결된 항체-약물 접합체의 혼합물이고, 여기서 항체-약물 접합체의 평균 DAR(즉, 약물 대 항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수이고; 보다 바람직하게는 본 개시내용의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 대략 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7과 같다. 본 개시내용의 일부 특정 예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
보다 구체적으로, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 HER2 표적을 표적으로 하는 항체-약물 접합체인 디시타맙 베도틴이고, 여기서 링커 모이어티 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고; 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하고; 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며; 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 관련된 항HER2 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1 내지 3은 다음과 같다(IMGT 넘버링).
일부 실시양태에서, 항HER2 항체는 서열 번호:3-8로 나타내어지지만 서열 번호:3-8에 비해 1, 2 또는 3개의 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하나, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다. 일부 실시양태에서, 항HER2 항체는 서열 번호: 31-35 및 8로 나타내어지지만 서열 번호: 31-35 및 8에 비해 1, 2 또는 3개의 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하나, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다.[0019]
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 완전 인간, 바람직하게는 인간화 단일클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 단일클론 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 보다 바람직하게는 IgG1, IgG2, 및 IgG4를 포함하는 IgG이다.
일부 실시양태에서, 항HER2 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 서열 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(서열 번호:9)와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 상기 VL 영역은 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(서열번호:10)와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, VH 서열(예를 들어, 서열 번호:9와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가짐)은 서열 번호:9에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 9에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다. 특정 실시양태에서, VL 서열(예를 들어, 서열 번호:10과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가짐)은 서열 번호:10에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다. 특정 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 10에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시양태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하며; 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 관련된 항체-약물 접합체에서 항체 Ab의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 1로 표시되고, 이의 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 2로 표시된다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 C 말단 라이신 없이 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함한다.
중쇄 아미노산 서열 - 서열 번호: 1
경쇄 아미노산 서열 - 서열 번호: 2
용도 및 방법의 특정 양태는 면역관문 억제제에 관한 것이다. 예시적인 PD-1 항체는 토리팔리맙, 도스타리맙, 프롤골리맙, 티슬레리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 펜풀리맙, 제놀림주맙, 짐베렐리맙, 및 발스틸리맙을 포함한다. 예시적인 PD-L1 항체는 두르발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 및 엔바풀리맙을 포함한다.
항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제는 순차적으로(상이한 시간에) 또는 동시에(같은 시간에) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제는 별도의 조성물 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제는 동일한 조성물 내에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 환자는 과거에 하나 이상의 이전 치료, 예컨대 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 및 내분비 요법을 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 외과적으로 절제 불가능한 국소 진행성 요로상피암 환자, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, HER2 양성 요로상피암 환자, HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, 또는 백금 기반 화학요법에 내약성이 없는 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 환자는 화학요법의 실패를 경험한 환자이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 실시예에서 특정 조건에 대해 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라 또는 제품 지침에 따라 선택된다.
실시예 1 PD-L1 항체와 병용투여된 디시타맙 베도틴(RC48)의 상승적 치료 효과
사용된 PD-L1 항체(RC98)는 WO2021/037007A1에 개시되어 있다. 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 21에 기재되어 있고, 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호: 22에 기재되어 있다. 항체 중쇄의 CDR1 내지 3 서열은 서열 번호: 23 내지 25에 기재되어 있고, 항체 경쇄의 CDR1 내지 3 서열은 서열 번호: 26 내지 28에 기재되어 있고, 중쇄 아미노산 서열의 가변 영역은 서열 번호: 29에 기재되어 있으며, 경쇄 아미노산 서열의 가변 영역은 서열 번호: 30에 기재되어 있다.
인간 PBMC를 이식받은 NSG 마우스(출처: Biocytogen jiangsu Co.,Ltd.)의 인간 대장암 세포 HT-29(출처: ATCC)로부터 피하 이식된 종양의 성장에 상승적 억제 효과가 있는지 평가하였다.
방법: 2Х106개의 인간 대장암 세포 HT-29를 NSG 마우스의 오른쪽 겨드랑이 뒤쪽에 접종하였다. 종양 부피가 약 100~300mm3까지 성장했을 때, 5Х106개의 인간 PBMC를 각 NSG 마우스에 정맥 내 이식하였다. 다음날, 마우스를 종양 부피에 따라 무작위로 대조(식염수)군, RC98(10mg/kg)군, RC48-ADC(2mg/kg)군, 및 RC98(10mg/kg) 및 RC48-ADC(2mg/kg) 병용투여군으로 명명된 4개의 군으로 구분하고, 각 군에 5마리의 실험동물을 배정하였다. 대조(식염수)군의 마우스에 염화나트륨 주사를 주 1회, 총 2회 정맥 투여하고; RC98군의 마우스에 주 2회, 총 8회 복강 내 투여하고; RC48-ADC군의 마우스에 주 1회, 총 2회 정맥 투여하고; RC98 및 RC48-ADC 병용투여군에 RC98을 주 2회, 총 8회 복강 내 투여하고, RC48-ADC를 주 1회, 총 2회 정맥 투여하였다. RC48-ADC 및 RC98의 병용투여가 HT-29 피하 이식 종양의 성장에 상승적 억제 효과를 갖는지 여부를 두 약물의 상승적 효과 여부를 계산하는 공식인 Q=P0/[P(A)+P(B)-P(A)P(B)]을 기초로 평가하였다.
결과: (1) 시험 중 각 동물군에서 약물 관련 무게 감소는 발견되지 않았다. (2) 종양 부피 측정 결과, RC98군 또는 RC48-ADC군과 대조군 간에는 통계학적 차이가 없는 것으로 나타났으며(P>0.05), 병용투여군과 대조군 간에는 매우 유의한 통계학적 차이가 있었다(P<0.01). (3) 종양 질량 분석 결과, RC98군 또는 RC48-ADC군과 대조군 간에는 통계학적 차이가 없었으며(P>0.05), 종양 억제율(TGITW%)은 각각 3%와 18%로 나타났다. 병용투여군과 대조군 간의 통계학적 차이는 매우 유의하였으며(P<0.01), 종양억제율(TGITW%)은 41%였다.(4) 두 약물 간에 상승 효과 Q 값이 있는지 여부를 계산하는 공식 Q=P0/[P(A)+P(B)-P(A)P(B)]에 따라, 상대 종양 억제율(TGIRTV)을 효과 지표로 하여 계산한 결과 Q=1.5이었고, 종양 억제율(TGITW)을 효과 지표로 하여 계산한 결과 Q=2.0이었다.
결론: RC98 및 RC48-ADC의 병용투여는 인간 PBMC가 이식된 NSG 마우스의 인간 대장암 세포 HT-29의 피하 이식 종양에 대해 유의한 억제 효과를 나타냈다. 상이한 두 효과 지표를 사용하여 계산된 Q 값은 모두 1.2보다 컸다. RC98 및 RC48-ADC의 병용투여는 HT-29 피하 이식 종양의 증식 억제에 상승적 효과가 있다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 2 PD-1 항체(토리팔리맙, JS001)와 병용투여된 디시타맙 베도틴(RC48)을 사용한 치료 임상시험: 중간 분석
1차 치료에서 백금 기반 화학요법에 내약성이 없는 환자를 포함한 환자를 대상으로 mUC를 치료하기 위해 항PD-1 단일클론 항체(토리팔리맙, JS001)와 RC48을 병용투여하였다.
토리팔리맙의 중쇄 아미노산 서열은 서열번호: 11에 기재되어 있고, 경쇄 아미노산 서열은 서열번호: 12에 기재되어 있다. 항체 중쇄의 CDR1 내지 3 서열은 서열 번호: 13 내지 15에 기재되어 있고, 항체 경쇄의 CDR1 내지 3 서열은 서열 번호: 16 내지 18에 기재되어 있고, 중쇄 아미노산 서열의 가변 영역은 서열 번호: 19에 기재되어 있으며, 경쇄 아미노산 서열의 가변 영역은 서열 번호: 20에 기재되어 있다.
주요 선정 기준
·
조직학적으로 절제 불가능하거나 국소적으로 진행되거나 전이되는 것으로 확인된 요로상피암;
·
선행 또는 시스플라틴 기반 보조 화학요법 완료 후 12개월 이내에, 적어도 1회의 이전 전신 화학요법으로 치료 후 진행 지연 및 시스플라틴 기반 화학요법에 내약성이 없는 경우; 및
·
ECOG 수행능력 상태 0~1.
투여 요법:
·
RC48 2.0mg/kg + JS001 3mg/kg Q2W(n=3)
·
RC48 2.0mg/kg + JS001 3mg/kg Q2W(n=13)
·
RC48 1.5mg/kg + JS001 3mg/kg Q2W(n=3)
치료 결과: 총 19명의 환자가 최소 1회의 치료 용량을 완료하였고, 17명의 환자가 최소 1회의 유효성 평가를 완료하였다. 그 결과 객관적 관해율(ORR)은 94.1%(16/17)로 나타났으며, 이 중 3명이 완전 관해, 13명이 부분 관해를 달성하였다. 시험 요법을 받은 19명의 환자 중 보고된 가장 흔한 TRAE는 식욕부진(15, 79.0%), 피로(13, 68.4%), ALT/AST 상승(11, 57.9%) 및 말초감각 신경병증(11, 57.9%)이었다. Her2 발현 환자(Her2 1+, 2+, 또는 3+)에서 ORR은 100%에 도달하였다.
실시예 3 PD-1 항체(토리팔리맙, JS001)와 병용투여된 디시타맙 베도틴(RC48)을 사용한 치료 임상시험
이 실시예는 실시예 2에 설명된 임상시험에 관한 추가 세부 사항과 추가 참가자 등록 후 자료 분석을 포함한다.
전이성 요로상피종의 예후는 좋지 않으며, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종(la/mUC)의 5년 생존율은 약 15%이다. 1차 시스플라틴 화학요법 치료에 내약성이 없거나 백금 요법에 실패한 환자에 대한 임상적 요구는 여전히충족되지 않고 있다. 항체-약물 접합체(ADC), 면역관문 억제제(ICI)와 같은 획기적인 치료법은 단독 요법으로 유망한 유효성 결과를 달성했지만, 새로운 치료법이나 효과적인 병용 요법에 대한 요구는 여전히 충족되지 않고 있다.
전임상 연구에 따르면 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)에 연결된 ADC는 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도하고 수지상 세포(DC) 성숙 및 활성화에 직접적인 영향을 미쳐 항종양 면역을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다. 최근 II상 연구에서는 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 치료에 사용되는 두 가지 재조합 인간화 항HER2 단일클론 항체-MMAE 화합물(이하, 통칭하여 "RC48-ADC"라 함)을 평가했는데, 이는 긍정적인 유효성 및 안전성 결과를 보여주었다. RC48-ADC가 HER2 과발현(IHC2+/3+) la/mUC의 2차 치료법이었던 NCT03507166 연구에서, cORR은 51.2%였고, mPFS는 6.9개월이었으며, mOS는 13.9개월이었다. RC48-ADC가 HER2 과발현(IHC2+/3+) la/mUC의 2차 치료법이었던 두 번째 RC48-ADC 화합물을 평가하는 NCT03809013 연구에서, cORR은 50.0%였고, mPFS는 5.1개월이었으며, mOS는 14.2개월이었다. 이들 연구에 따라, RC48-ADC 화합물은 FDA 및 CDE에 의해 혁신 요법으로 인정되었다.
la/mUC의 2차 치료법으로 토리팔리맙(JS001)으로 알려진 항PD-1 단일클론 항체의 유효성 및 안전성을 평가하는 별도의 임상시험인 POLARIS-03 연구(NCT03113266)에서는 cORR이 26%, mPFS가 2.3개월, mOS가 14.4개월인 것으로 나타났다.
본 실시예에 기술된 연구는 설명된 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법 모델의 임상적 관련성을 확립하기 위해, 특히 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자에서 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법의 안전성 및 약동학을 평가하기 위해 설계되었다.
방법
초기 안전성 문제를 평가하기 위한 3+3 용량 증량 II상 임상시험에서, RC48-ADC 화합물을 JS001과 병용하여, 즉 3.0mg/kg의 JS001 및 1.5mg/kg 또는 2.0mg/kg의 RC48-ADC를 n = 3명의 환자에게 격주로(Q2W) 주사 투여하였다. RC48-ADC의 권장 II상 용량(RP2D) 2mg/kg은 표준 승인 JS001 용량 3mg/kg과 함께 RC48-ADC의 초기 안전성 도입(6명의 환자)에 의해 결정되었다. 이후 총 n = 41명의 등록된 환자 중 총 n = 35명의 환자에게 확장 단계에서 2.0mg/kg의 RC48과 3mg/kg의 JS001을 Q2W로 병용투여하였다. 환자 특성은 하기 표 5에 나와 있다. 용량 제한 독성(DLT)이 발생하지 않도록 환자를 모니터링하였다. 대부분의 평가변수에 대해 최대 12개월 동안 환자들을 추적관찰하였으며, 객관적 반응률(ORR)을 평가하여 하기 병용 치료 안전성 및 유효성 프로파일을 분석하기 위해 60주 동안 추적관찰하였다. 도 3은 이 임상시험에서 사용된 연구 방법의 개요를 도시한다.
선정 기준은 다음을 포함한다.
(a) 나이(≥18세);
(b) 성별(남녀);
(c) 백금 요법 경험이 없고 시스플라틴이 부적합하거나 적어도 1차 표준 전신 화학요법 이후 진행(선행/보조 요법 후 12개월 이내의 진행 포함)된 국소 진행성 또는 전이성 악성 요로상피암종 환자
(d) 미 동부종양학협력그룹(ECOG) 수행능력 상태(PS) 0 또는 1;
(e) 다음 기준의 정의에 따른 적합한 장기 기능의 입증:
(i) 절대 호중구 수(ANC) ≥1.0 x 정상 상한치(ULN) 또는 CrCl < 60mL/min;
(ii) 혈소판 ≥100 x 109/L;
(iii) 총 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x ULN;
(iv) 혈청 아스파라진산 아미노전달효소(AST) 및 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5 x ULN, 또는 간 기능 이상이 기저 악성종양으로 인한 것인 경우 AST 및 ALT ≤5 x ULN; 정상 혈청 크레아티닌;
(v) 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%; 및
(vi) 헤모글로빈 ≥9g/dL
주요 제외 기준은 다음을 포함한다.
(a) RC48-ADC 또는 JS001 또는 그 성분에 대한 알레르기;
(b) 임상시험 치료 개시 후 3주 이내에 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 다른 임상시험 치료를 포함한 항암 치료를 받은 경우;
(c) 해소되지 않은 이전 항암요법으로 인한 독성(탈모증 제외);
(d) 이전에 HER2-ADC 및/또는 항PD-1 또는 항PD-L1 또는 항PD-L2 요법으로 치료받은 경우;
(e) 시험약의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 대수술을 받고 완전히 회복되지 않은 경우;
(f) 시험약의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 백신을 접종받은 경우;
(g) 임상시험 개시일 또는 이전 6개월 이내에 활성이었던 임상적으로 유의한 심혈관 질환;
(h) 시험약 투여 전 3년 이내에 다른 종양성 질환의 병력(기저 피부암 또는 편평세포 피부암과 같은 해소/치료 가능한 암 제외);
(i) 중추신경계(CNS) 및/또는 암종 수막염으로의 전이(CNS 전이 및/또는 암종 수막염 치료를 받고 최소 3개월 동안 질병이 안정되었으며 임상시험용 의약품 첫 투여 후 4주 이내에 진행의 증거가 없는 환자 제외);
(j) 신규 또는 확장된 전이의 증거;
(k) 임상시험용 의약품 첫 투여 후 4주 이내에 방사선요법, 수술 또는 스테로이드 요법으로 치료를 받은 경우;
(l) 동종 조혈모세포 이식 또는 장기 이식 이력;
(m) 임상시험용 의약품의 첫 투여 전 2년 이내에 전신 스테로이드 요법을 받은 경우;
(n) HIV 검사 양성;
(o) 활동성 B형 또는 C형 간염 바이러스(HBV 또는 HCV) 또는 결핵 감염;
(p) 시험자의 판단에 따라 임상적으로 중요하다고 간주되는 기타 질환 양성; 및
(q) 모든 필수 임상시험 평가 및 진행 절차에 참여할 의사가 없거나 참여할 수 없는 경우.
일차 결과 측정에는 환자에게 권장되는 용량을 확인하기 위해 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법의 안전성과 내약성에 대한 분석이 포함되었다. 이 결과 측정에는 용량 제한 독성(DLT) 및 이상반응(AE)의 평가가 포함되었다.
이차 결과 측정에는 다음이 포함되었다.
(a) 객관적 반응률(ORR);
(b) 무진행 생존(PFS);
(c) 전체 생존(OS); 및
(d) 약동학(PK) 특성 분석.
안전성
RC48-ADC 및 JS001 병용 요법은 la/mUC 환자를 대상으로 내약성이 양호하고 유망한 유효성을 보이는 것으로 나타났다. 실제로, 대부분의 치료 관련 이상반응(TRAE)은 1~2등급이었으며, 가장 흔하게 발생한 것은 식욕부진과 고중성지방혈증이었다. 표 6 내지 7에는 이 시험의 안전성 결과가 제시되어 있다. 임상시험용 의약품을 투여받은 41명의 환자에서 가장 흔하게 보고된 TRAE는 AST(65.9%) 및 ALT(63.4%)의 증가, 말초감각 신경병증(63.4%), 무력증(58.5%), 식욕 감소(56.1%), 고중성지방혈증(56.1%) 및 γ-글루타밀전이효소 증가(51.2%)였다. ≥3등급으로 보고된 TRAE는 γ-글루타밀전이효소(12.2%) 및 ALT(7.3%) 증가, 무력증(7.3%) 및 고중성지방혈증(7.3%)이 포함되었다. 면역 관련 이상반응(irAE)은 면역 관련 간질 폐렴, 간질성 폐질환, 간염, 근염, 고혈당증 및 발진을 포함하여 16명의 환자에서 보고되었다.
유효성
이 시험에 참여한 41명의 환자 중 39명은 적어도 2회의 종양 평가를 받았으며, 그 결과 하기 표 8에 제시된 바와 같이 전체 환자 중 71.8%(95% CI: 55.1, 85)가 확인된 ORR을 보였고, 그 중 완전 관해는 3명(7.7%), 부분 관해는 25명(64.1%)이었으며, DCR은 92.3%(95% CI: 79.1, 98.4)였다. 치료 경험이 없는 la/mUC 환자의 cORR은 73.9%였다. la/mUC 환자의 HER2 발현(IHC1+, IHC2+, IHC3+)에 대한 cORR은 77.8%였다. ORR은 하기 표 9에 제시된 바와 같이, HER2(3+), HER2(2+), HER2(1+), 및 HER2(0) 환자의 경우 각각 100%, 77.8%, 66.7%, 및 50%였다. ORR은 HER2 또는 PD-L1의 발현이 높을수록 증가하였다. 해당 ORR은 PD-L1 CPS ≥1인 환자에서 91.7%, 및 CPS < 1인 환자에서 50%였다. 또한, mPFS는 9.2개월로 mOS에는 도달하지 못했다.
도 4A 내지 B는 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법을 받은 환자에 대한 표적 병변의 베이스라인 시점 측정치 대비 변화 백분율을 도시한다. 도 4A에서, HER2 상태는 IHC 등급을 나타낸다. 도 4B에서는 환자 표적 병변의 직경의 합을 500일까지의 시간 경과에 따른 백분율 변화에 대해 분석하였다. 도 4C는 각 하위군 및 개인의 반응 평가로 더 세분화하여 cORR 기준 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법의 유효성을 반응 시간 및 지속 기간으로서 보여준다. 도 4D는 이 시험에 등록된 환자의 시간 경과에 따른 무진행 생존율을 보여준다. 종합하면, 이들 결과는 RC48-ADC 및 JS001 병용 요법이 특히 PFS와 관련하여 단일 요법에 비해 향상된 환자 결과를 제공한다는 것을 시사한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Remegen Co., Ltd.
<120> USE OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE IN COMBINATION WITH IMMUNE
CHECKPOINT INHIBITOR IN TREATMENT OF UROTHELIAL CANCER
<130> 76168-20086.41
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> CN 202110559728.8
<151> 2021-05-21
<160> 35
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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<210> 22
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
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Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
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Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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<223> Synthetic Construct
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Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Ile Trp Gly Val Gly Thr Thr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Arg Asn Trp Gly Thr Ala Asp Tyr Phe Asp Tyr
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Lys Ser Val His Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
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<210> 27
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<213> Artificial Sequence
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Leu Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Gln His Ser Gly Glu Leu Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
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Claims (36)
- 요로상피암 환자 치료용 약제의 제조에서 면역관문 억제제와 병용투여되는 항체-약물 접합체(ADC)의 용도에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도. - 요로상피암 환자의 치료 방법으로서, 유효량의 항체-약물 접합체(ADC) 및 면역관문 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 HER2 발현에 대해 양성인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체는 HER2 양성인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체는 면역조직화학(IHC) 분석에 따라 HER2 양성인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 요로상피암으로부터 얻은 검체에서의 HER2 발현은 IHC 3+ 또는 IHC 2+인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 PD-L1 또는 PD-1 발현에 대해 양성인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고;
상기 VH 영역은 GYTFTDYY(서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS(서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH(서열번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하며;
상기 VL 영역은 QDVGTA(서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS(서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT(서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고;
상기 VH 영역은 DYYIH(서열 번호:31)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD(서열 번호:32)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW(서열번호:33)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하며;
상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA(서열 번호:34)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT(서열 번호:35)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT(서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG1, IgG2 및 IgG4 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1이고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물 대 항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 평균 DAR 값은 4 ± 0.5인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 PD-1 항체는 토리팔리맙, 도스탈리맙, 프롤골리맙, 티슬레리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 펜풀리맙, 제놀림주맙, 짐베렐리맙, 및 발스틸리맙으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 두르발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 엔바풀리맙 및 RC98로 구성되는 군으로부터 선택되는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이전 치료를 받은 적이 있는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자는 외과적으로 절제 불가능한 국소 진행성 요로상피암 환자, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, HER2 양성 요로상피암 환자, HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자, 및 백금 기반 화학요법에 내약성이 없는 요로상피암 환자로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 환자인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자는 시스플라틴 기반 화학요법이 적합하지 않거나 이를 거부한 환자인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자는 화학요법 이후에 진행된 환자인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자는 선행 또는 보조 시스플라틴 기반 화학요법 완료 후 12개월 이내에 질병의 진행을 경험한 환자인 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 1.5 mg/kg 또는 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 2주마다 또는 14일마다 투여되는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요로상피암 환자에게 항체-약물 접합체 및 면역관문 억제제를 투여하는 것은 7.5개월 초과의 무진행 생존(PFS)을 초래하는 것을 특징으로 하는, 용도 또는 방법.
- 환자의 요로상피암 치료용으로 ADC를 포함하는 제1 약제 및 면역관문 억제제를 포함하는 제2 약제의 제조를 위한 유효량의 항체-약물 접합체(ADC) 및 면역관문 억제제의 용도에 있어서,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도. - 환자의 요로상피암 치료용 약제의 제조에서 유효량의 항체-약물 접합체(ADC)의 용도에 있어서, 상기 ADC는 면역관문 억제제와 병용되고,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도. - 환자의 요로상피암 치료용 약제의 제조에서 유효량의 면역관문 억제제의 용도에 있어서, 상기 면역관문 억제제는 항체-약물 접합체와 병용되고,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 용도. - 면역관문 억제제와 병용투여되어 요로상피암 치료용으로 사용되는 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 항체-약물 접합체(ADC)와 병용투여되어 요로상피암 치료용으로 사용되는 면역관문 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서,
상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항Her2(인간 표피성장인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 상기 링커는 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬 간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하며;
상기 면역관문 억제제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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