CN117615783A - 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途 - Google Patents

抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117615783A
CN117615783A CN202280036531.9A CN202280036531A CN117615783A CN 117615783 A CN117615783 A CN 117615783A CN 202280036531 A CN202280036531 A CN 202280036531A CN 117615783 A CN117615783 A CN 117615783A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
ser
chain variable
val
thr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280036531.9A
Other languages
English (en)
Inventor
房健民
姜静
S·李
苏晓红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rongchang Biopharmaceutical Yantai Co ltd
Original Assignee
Rongchang Biopharmaceutical Yantai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rongchang Biopharmaceutical Yantai Co ltd filed Critical Rongchang Biopharmaceutical Yantai Co ltd
Publication of CN117615783A publication Critical patent/CN117615783A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

提供靶向Her2的抗体‑药物缀合物与免疫检查点抑制剂(诸如PD‑1抗体或PD‑L1抗体)组合在用于治疗患有尿路上皮癌、尤其局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者的药物的制备中的用途。与单独利用所述两种药物中的任一者的治疗相比，组合利用两者的治疗具有显著协同效应和显著治疗效应。此外，所述组合治疗针对具有低HER2IHC表达(1+)的患者具有良好功效。

Description

抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上 皮癌的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月21日提交的中国申请号202110559728.8的优先权权益，所述中国申请以全文引用的方式并入本文中。
呈ASCII文本文件的序列表的提交
呈ASCII文本文件的以下提交的内容以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682008641SE QLIST.txt，记录日期：2022年5月16日，大小：27,948字节)。
技术领域
本公开涉及精确治疗癌症的领域，涉及靶向HER2(人表皮生长因子受体2)的抗体药物缀合物(ADC)与免疫检查点抑制剂组合在治疗尿路上皮癌中的用途。
背景技术
尿路上皮癌(UC；或移行性细胞癌，TCC)是一种通常在泌尿系统(肾、膀胱和附属器官)中出现的癌症。它是膀胱癌以及输尿管、尿道和脐尿管癌的最常见类型。它是肾癌的第二常见类型，占所有原发性肾恶性肿瘤的5-10％。(en.wikipedia.org:https://en.wikipedia.org/wiki/T ransitional_cell_carcinoma)。
尿路上皮(也称作移行性上皮)是膀胱、输尿管和尿道的内侧，并且是肾盂(肾脏的一部分，其中收集尿液)的内衬。它由尿路上皮细胞和移行性细胞组成。这些细胞可变成癌细胞，即，称作尿路上皮癌(或移行性细胞癌)。
视癌细胞的侵袭力而定，尿路上皮癌可以是非侵袭性的(仅在膀胱的内衬中)或侵袭性的(生长至膀胱壁的其他层中)。其中，非侵袭性尿路上皮癌仅在膀胱的内膜中生长并且不在膀胱壁中更深生长。在诊断时，50-60％患有尿路上皮癌的患者的肿瘤是非侵袭性的。非侵袭性尿路上皮癌的类型包括：非侵袭性鳞状尿路上皮癌(也称作原位癌)；高级别非侵袭性乳头状尿路上皮癌；以及具有低级别恶性肿瘤的非侵袭性乳头状尿路上皮癌，其中具有低恶性潜力的非侵袭性乳头状尿路上皮肿瘤不太可能发展成侵袭性癌症。
相比之下，侵袭性尿路上皮癌从膀胱内膜生长至膀胱壁的更深层，诸如结缔组织(称作固有层)和肌肉层(称作肌层)。在诊断时，40-50％患有尿路上皮癌的患者的肿瘤是侵袭性的。
理论上，尿路上皮癌可在尿道的任何位置(包括但不限于肾盂、输尿管、膀胱或尿道)开始。
当相关肿瘤细胞尚未转移时，手术切除为优选治疗选项。针对具有转移性肿瘤的患者，一般需要抗癌药物治疗。目前一线疗法为吉西他滨(gemcitabine)和顺铂(cisplatin)的组合疗法。然而，放射疗法在尿路上皮癌中效果不佳并且一般用作辅助疗法。当治疗肾盂/输尿管上皮癌时，可使用BCG注射疗法(牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)的导管注射)。
尿路上皮癌转移并且频繁复发。根治性膀胱切除术为具有涉及肌层的肿瘤的患者的第一选择，并且在手术后需要严格和定期审查。因此，其治疗是困难的并且复发率高。(LiXuesong、Wang Gang和Zhang Qian编辑，Essence of Urology Cases，Peking UniversityMedical Press，2017)。在手术后早期(在24小时内)以单剂量或在手术后数周以六剂量方案向膀胱施用丝裂霉素(化学疗法药物)也是一些患者的治疗选项。
欧洲已批准长春氟宁(Vinflunine)用于治疗尿路上皮晚期或转移性TCC(Bellmunt，J.等人，J Clin Oncol.27(27):4454-4461(2009))。当以单剂疗法测试时，若干药物已显示中等活性，具有5至10个月的中值生存期(Yafi，F.A.等人，Current Oncol.18(1):e25-e34(2011))。在转移性环境下，向患有移行性细胞癌的患者施用多西他赛作为缓和选项(NCCN 2014)。此外，基于来自2期研究(WO2016/064649A1)的证据，美国和加拿大医学界赞同多西他赛作为晚期疾病的治疗方案。
近年来，用于治疗尿路上皮癌的新型药物主要包括：
1.Roche的阿特珠单抗(Atezolizumab)(2016)，欧盟批准的首个抗PD-L1癌症免疫疗法药物，可用于治疗转移性尿路上皮癌。被分配至实验组的患者的客观缓解率(ORR)为63％，而化学疗法组的患者的ORR为21％。来自IMvigor210研究的群组的结果显示阿特珠单抗小组中的15.9个月的中值总生存期(OS)。阿特珠单抗的常见不良反应包括疲劳、食欲下降、恶心、呼吸困难、腹泻(18.6％)、发热、皮疹、呕吐、关节痛、虚弱和发痒。
2.Bristol-Myers Squibb的纳武单抗(Nivolumab)(2017)，由US FDA批准用于患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。纳武单抗为抗PD-1单克隆抗体。临床数据显示，客观缓解率(ORR)为19.6％，中值治疗持续时间为3.3个月(时间范围：0-13.4个月)，并且54％的患者经历严重不良事件。具有至少2％的发生率的最常见严重不良事件包括尿道感染、脓毒症、腹泻、小肠梗阻和一般健康恶化。最常见不良反应包括疲劳、肌肉和骨痛、恶心和食欲下降。由于17％的患者中的不良反应，中止纳武单抗治疗，并且由于不良反应，在46％的患者中延迟给药。由于肺炎或心血管衰竭，4个患者出现治疗相关的死亡。
3.Johnson&Johnson’s Janssen的厄达替尼(erdafitinib)，一种纤维母细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂，由US FDA(2018)批准用于治疗尿路上皮癌。研究结果显示，厄达替尼在患有复发/难治性转移性尿路上皮癌的59个患者中具有42％的客观缓解率(ORR)，所述患者的肿瘤具有FGFR突变(Janssen宣布厄达替尼在转移性尿路上皮癌的治疗中的U.S.FDA突破疗法指定)。
4.Padcev(维汀-恩诺单抗(enfortumab vedotin))，由US FDA在2019年12月批准用于患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，所述患者先前已接受PD-1/L1抑制剂的治疗并且已在新辅助/辅助疗法中或在局部晚期或转移性疾病的治疗中接受以铂为主的化学疗法方案。数据显示，Padcev治疗在大多数患者中快速收缩肿瘤，具有44％(55/125，95％CI：35.1-53.2)的客观缓解率，12％(15/125)的完全缓解率，以及7.6个月(范围：0.95-11.3+)的中值缓解持续时间。Padcev是靶向在膀胱癌中高度表达的细胞表面蛋白的第一类ADC。所述药物通过缀合靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体恩诺单抗与细胞毒性剂MMAE(单甲基澳瑞他汀E，一种微管干扰剂)来制备。
5.抗体-药物缀合物(即，维迪西妥单抗(Disitamab vedotin))，它可特异性结合至HER2靶标并且具有由公布号CN105008398A的中国专利公开的药物部分MMAE。目前，正在探索所述药物作为各种表达HER2(IHC 1+或以上)的癌症适应症(包括乳腺癌，诸如胃癌和尿路上皮癌)和HER2低表达(IHC 2+/FISH-或IHC 1+)癌症适应症(诸如HER2低表达乳腺癌)的治疗。2020年9月，U.S.FDA也对维迪西妥单抗用于表达HER2(IHC 2+或IHC 3+)的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症的二线治疗授予突破疗法指定。
目前，针对转移性尿路上皮癌(mUC)的一线化学疗法的ORR为约50％，并且据报道，铂不耐受患者的一线治疗的维汀-恩诺单抗组合免疫的ORR(EV-103研究)在海外国家为73.3％。
本文所引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公布和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)均以全文引用的方式并入本文中，就如同明确并且个别地指示各个别参考文献以引用的方式并入一般。
发明内容
本公开提供用抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌患者的方法和用途。这些方法和用途至少部分地基于本文中所呈现的动物模型和临床数据的深入分析，所述分析证实了申请人的出人意料的发现，即Her2抗体-药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂的组合在尿路上皮癌、尤其患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者的治疗中具有协同效应，以及与现有标准疗法相比的临床效益。ORR随着HER2或PD-L1的更高表达而增加。此外，针对具有低HER2 IHC表达(1+)的患者，所述组合治疗仍具有良好功效。
例如，维迪西妥单抗和PD-L1抗体的组合对皮下移植HT-29的肿瘤的增殖抑制具有协同效应。此外，在维迪西妥单抗与PD-1抗体(特瑞普利单抗(Toripalimab))组合的临床试验中，结果指示所述组合疗法与单独单一治疗相比产生改进的患者结果，特别地关于PFS。
本文提供抗体-药物缀合物(ADC)与免疫检查点抑制剂组合在用于治疗尿路上皮癌患者的药物的制备中的用途，其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
本文还提供用于治疗尿路上皮癌患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗体-药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
在以上所有的一些实施方案中，所述患者针对HER2表达呈阳性。在以上所有的一些实施方案中，从所述患者的尿路上皮癌获得的样品为HER2阳性。在以上所有的一些实施方案中，基于免疫组织化学(IHC)分析，从所述患者的尿路上皮癌获得的所述样品为HER2阳性。在以上所有的一些实施方案中，从所述患者的尿路上皮癌获得的所述样品中的HER2表达为IHC 3+或IHC 2+。在以上所有的一些实施方案中，所述患者针对PD-L1或PD-1表达呈阳性。
在以上所有的一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含：包含GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HCDR1，包含VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HCDR2，和包含ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HCDR3；并且其中所述VL区包含：包含QDVGTA(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的LCDR1，包含WAS(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的LCDR2，和包含HQFATYT(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的LCDR3。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含：包含DYYIH(SEQ ID NO:31)的氨基酸序列的HCDR1，包含RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:32)的氨基酸序列的HCDR2和包含ARNY LFDHW(SEQ ID NO:33)的氨基酸序列的HCDR3；并且其中所述V L区包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:34)的氨基酸序列的LCDR1，包含WASIRHT(SEQ ID NO:35)的氨基酸序列的LCDR2和包含HQFATYT(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的LCDR3。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(V L)区，所述抗体为鼠科、嵌合或人源化抗体。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWV QQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；并且其中所述VL区包含DIQMTQSPSSVSASVGD RVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体为人IgG抗体。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体为人IgG1、IgG2和IgG4抗体。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体的重链的氨基酸序列为SEQ IDNO:1，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。
在以上所有的一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物为维迪西妥单抗或其生物类似物。在以上所有的一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物的平均DAR(即，药物:抗体比率)值为2至7的任何数字。在以上所有的一些实施方案中，所述平均DAR值为4±0.5。
在以上所有的一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体。在以上所有的一些实施方案中，所述PD-1抗体为特瑞普利单抗、多塔利单抗(Dostarlimab)、帕洛利单抗(Prolgolimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗、派安普利单抗(Penpulimab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)或巴替利单抗(Balstilimab)。在以上所有的一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。在以上所有的一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体，所述抗体为德瓦鲁单抗(Durvalumab)、阿维单抗(Avelumab)、阿特珠单抗、恩沃利单抗(Envafolimab)或RC98。
在以上所有的一些实施方案中，所述患者先前已接受一种或多种先前治疗，诸如化学疗法药物、靶向疗法、免疫疗法或内分泌疗法。在以上所有的一些实施方案中，所述尿路上皮癌患者是患有无法手术切除的局部晚期尿路上皮癌的患者、患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者、患有HER2阳性尿路上皮癌的患者、患有HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者或无法耐受以铂为主的化学疗法的尿路上皮癌患者。在以上所有的一些实施方案中，所述尿路上皮癌患者是患有不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。在以上所有的一些实施方案中，所述尿路上皮癌患者是无资格接受或拒绝以顺铂为主化学疗法的患者。在以上所有的一些实施方案中，所述尿路上皮癌患者是在化学疗法后出现进展的患者。在以上所有的一些实施方案中，所述尿路上皮癌患者是在完成新辅助或辅助的以顺铂为主的化学疗法后的12个月内经历疾病进展的患者。
在以上所有的一些实施方案中，鼻内、皮下、皮内、肌肉内或静脉内施用所述药物。在以上所有的一些实施方案中，以1.5mg/kg或2.0mg/kg的剂量施用所述ADC。在以上所有的一些实施方案中，每2周或14天施用所述ADC。
在以上所有的一些实施方案中，所述抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂施用于所述尿路上皮癌患者会导致大于7.5个月的无进展生存期(PFS)。
应了解，可组合本文所述的各种实施方案的一种、一些或所有性质以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易知。通过以下具体实施方式进一步描述本发明的这些和其他实施方案。
附图说明
图1是单甲基澳瑞他汀E的结构的示意图
图2是本公开的结构通式Ab-(L-U)n在一组可能的缀合条件下的抗体-药物缀合物(L通过巯基缀合连接至抗体的一个或多个链间二硫键位点)的示例性结构的示意图，其中n分别为1、2、3、4、5、6、7和8；L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)；U为MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且“-L-U”的结构如下：
图3是II期临床试验中所用的方法的示意性概述。
图4A-D是患者对利用RC48-ADC和JS001共同治疗的反应的图示。图4A-C示出患者的总体反应率，并且图4D示出患者的无进展生存期。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员所理解相同的含义。关于本领域中的定义和术语，专业人士可参考Current Protocolsin Molecular Biology(Ausubel)。
用于本公开的氨基酸的三字母和一字母代码是如T J.biol.chem，243，第3558页(1968)中所述。
在本公开中，抗体的可变域的互补决定区(CDR)的测定或编号方法包括IMGT和Kabat系统，所述系统是本领域中众所周知的。
用于本公开的“抗体”涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗原结合片段。用于本公开的“抗原结合片段”是指包含抗体的重链可变区或轻链可变区并且足以保留与它的源抗体相同的结合特异性和足够亲和力的抗体片段。特别地，抗原结合片段包含Fab、F(ab’)和F(ab’)2，其含有足以使特定抗原结合于多肽的至少一个免疫球蛋白片段。以上片段可通过合成，或通过酶方法，或通过完整免疫球蛋白的化学切割来制备，或通过使用重组DNA技术进行遗传工程改造。以上片段的制造方法是本领域中众所周知的。
如本公开中所用，术语“鼠科抗体”是根据本领域中的知识和能力制备的单克隆抗体。在制备期间，将相应抗原注射至测试受试者中，并且接着分离表达具有所需序列或功能特征的抗体的杂交瘤。在一些实施方案中，所述鼠科抗体或其抗原结合片段还可包含鼠科κ或λ链或其变体的轻链恒定区，或还可包含鼠科IgG1、IgG2、IgG3或其变体的重链恒定区。
如本公开中所用，术语“嵌合抗体”是作为鼠科抗体的可变区与人抗体的恒定区的融合物的抗体，并且可降低通过鼠科抗体诱导的免疫反应。当建立嵌合抗体时，首先建立分泌鼠科特异性单克隆抗体的杂交瘤。接着，从鼠科杂交瘤细胞克隆可变区基因，并且视需要，从人抗体克隆恒定区基因。将小鼠可变区基因和人恒定区基因连接以形成嵌合基因并且插入人载体中。最后，在真核工业体系或原核工业体系中表达嵌合抗体分子。在一些实施方案中，所述嵌合抗体的抗体轻链还包含人κ或λ链或其变体的轻链恒定区。所述嵌合抗体的抗体重链还可包含人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。所述人抗体的恒定区可选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，并且包含人IgG2或IgG4的重链恒定区。或者，使用在氨基酸突变发生后不具有ADCC毒性(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)的IgG4。
如本公开中所用，术语“人源化抗体”也称作CDR移植抗体，是指通过将小鼠CDR序列移植至人抗体可变区框架(即，不同类型的人生殖系抗体框架序列)中产生的抗体。它包含源自非人抗体的CDR区，并且抗体分子的其余部分是源自一种人抗体(或数种人抗体)。此外，为了保留结合亲和力，可修改框架区(称作FR)区段的一些残基(Jones等人，Nature，321:522-525，1986；Verhoeyen等人，Science，239:1534-1536，1988；和Riechmann等人，Nature，332:323-327，1988)。根据本公开的人源化抗体或其片段可通过本领域技术人员已知的技术来制备(例如，如Singer等人，J.Immun.150:2844-2857，1992；Mountain等人，Biotechnol.Genet.Eng.Rev.，10:1-142，1992；或Bebbington等人，Bio/Technology，10:169-175，1992中所述)。
如本公开中所用，术语平均DAR”值即药物:抗体比率，是指在抗体-药物缀合物制剂中连接至抗体的药物数目的平均值。
如本公开中所用，术语“巯基缀合”是指使接头共价连接至抗体上的游离巯基的缀合方式。半胱胺酸以二硫键的形式存在于抗体中，并且在IgG抗体中存在4对链间二硫键，所述二硫键容易被还原。因此，在抗体-药物缀合物的制备期间，IgG抗体中的4对链间二硫键频繁被还原，这产生以上提及的“抗体上的游离巯基”。此外，由于IgG抗体中存在4对链间二硫键，当所述二硫键被还原时，将产生最多8个游离巯基。因此，IgG抗体将具有最多8个巯基缀合位点。因此，当在通式Ab-(L-U)n的抗体-药物缀合物中，n为1时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何1个位点；同样，当n为2时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何2个位点；当n为3时，“L-U”可连接至所述8个巯基缀合位点中的任何3个位点；当n为4时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何4个位点；当n为5时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何5个位点；当n为6时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何6个位点；当n为7时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点中的任何7个位点；并且当n为8时，“L-U”可共价连接至所述8个巯基缀合位点。
II.用途和方法
本公开的某些方面涉及结合HER2的抗体-药物缀合物(以及其方法和用途)。在一些实施方案中，所涉及的抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗HER2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8)，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目。
在一些实施方案中，所述细胞毒性分子为澳瑞他汀，或其类似物或衍生物。澳瑞他汀为天然产品多拉司他汀(dolastatin)的衍生物。示例性澳瑞他汀包括多拉司他汀-10、澳瑞他汀E、澳瑞他汀T、MMAE(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异白氨酸-多拉脯氨酸-去甲麻黄碱或单甲基澳瑞他汀E)和MMAF(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异白氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸或多缬氨酸(dovaline)-缬氨酸-多拉异白氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸)、AEB(通过使澳瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸反应而产生的酯)、AEVB(通过使澳瑞他汀E与苯甲酰基戊酸反应而产生的酯)和AFP(二甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异白氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸-对苯二胺或澳瑞他汀苯丙氨酸苯二胺)。WO 2015/057699描述PEG化的澳瑞他汀，包括MMAE。考虑使用的另外的多拉司他汀衍生物在美国专利号9,345,785中公开，出于任何目的，所述专利以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，所述细胞毒性分子为MMAE。在其他实施方案中，所述细胞毒性剂为MMAF。
在一些实施方案中，由本公开提供的抗体-药物缀合物中的抗HER2(人表皮生长因子受体2)抗体或其功能片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)；并且所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
在一些实施方案中，所述接头L借助于巯基缀合共价连接至抗体，并且连接位点为抗体的链间二硫键位点。
在一些优选实施例中，本公开的抗体-药物缀合物是连接2-7个细胞毒性分子的抗体-药物缀合物的混合物，其中所述抗体-药物缀合物的平均DAR(即，药物:抗体比率)值为2至7的任何数字；更优选地，本公开的抗体-药物缀合物的平均DAR值约等于2、3、4、5、6或7。在本公开的一些特定实施例中，本公开的抗体-药物缀合物的平均DAR值为4±0.5。
更具体说来，本公开的抗体-药物缀合物为维迪西妥单抗，它是靶向HER2靶标的抗体-药物缀合物，其中所述接头部分L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)；所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；所述接头L借助于巯基缀合共价连接至抗体；并且平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，本公开中所涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1-3如下(IMGT编号)：
表1IMGT
表2Kabat
HCDR1： DYYIH SEQ ID NO:31
HCDR2： RVNPDHGDSYYNQKFKD SEQ ID NO:32
HCDR3： ARNYLFDHW SEQ ID NO:33
LCDR1： KASQDVGTAVA SEQ ID NO:34
LCDR2： WASIRHT SEQ ID NO:35
LCDR3： HQFATYT SEQ ID NO:8
在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含由SEQ ID NO:3-8表示的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1-3，但是相对于SEQ ID NO:3-8具有1、2或3个取代(例如，保守取代)、插入或缺失，不过包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含由SEQ ID NO:31-35和8表示的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1-3，但是相对于SEQ ID NO:31-35和8具有1、2或3个取代(例如，保守取代)、插入或缺失，不过包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。
在一些实施方案中，由本公开提供的抗体-药物缀合物中的抗HER2(人表皮生长因子受体2)抗体为鼠科、嵌合、人源化或全人抗体，优选为人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，由本公开提供的抗体-药物缀合物中的抗HER2(人表皮生长因子受体2)抗体为IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，并且更优选为IgG1、IgG2和IgG4。
在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含与序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；和/或其中所述VL区包含与序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述VH序列(例如，与SEQ ID NO:9具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)相对于SEQ ID NO:9含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，不过包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在某些实施方案中，SEQID NO:9中的总计1至10个氨基酸已被取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失在CDR外部的区域中(即，在FR中)发生。在某些实施方案中，所述VL序列(例如，与SEQID NO:10具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)相对于SEQ ID NO:10含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，不过包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在某些实施方案中，SEQ ID NO:10中的总计1至10个氨基酸已被取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失在CDR外部的区域中(即，在FR中)发生。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；并且其中所述VL区包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开中所涉及的抗体-药物缀合物中的抗体Ab的重链氨基酸序列在SEQ ID NO:1中示出，并且其轻链氨基酸序列在SEQ ID NO:2中示出。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，不具有C端赖氨酸。
重链氨基酸序列-SEQ ID NO:1
轻链氨基酸序列-SEQ ID NO:2
用途和方法的某些方面涉及免疫检查点抑制剂。示例性PD-1抗体包括特瑞普利单抗、多塔利单抗、帕洛利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、西米普利单抗、派姆单抗、纳武单抗、派安普利单抗、杰诺单抗、赛帕利单抗和巴替利单抗。示例性PD-L1抗体包括德瓦鲁单抗、阿维单抗、阿特珠单抗和恩沃利单抗。
所述抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂可以任何顺序施用。例如，抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂可依序(在不同时间)或合并(同时)施用。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂是在分开组合物中。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂是在同一组合物中。
在一些实施方案中，本公开的患者先前已接受一种或多种先前治疗，诸如化学疗法药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法。
在一些实施方案中，所述患者是患有无法手术切除的局部晚期尿路上皮癌、患有局部晚期或转移性尿路上皮癌、患有HER2阳性尿路上皮癌、患有HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，或无法耐受以铂为主的化学疗法的患者。
在一些实施方案中，本公开的患者是化学疗法失败的患者。
实施例
以下实施例不意图限制本公开的范围。根据常规方法和条件，或根据产品说明书，选择以下实施例中未指定用于特定条件的实验方法。
实施例1维迪西妥单抗(RC48)与PD-L1抗体的组合的协同治疗效应
所用的PD-L1抗体(RC98)在WO2021/037007A1中公开。重链氨基酸序列描述于SEQID NO:21中，并且轻链氨基酸序列描述于SEQ ID NO:22中。所述抗体的重链的CDR1-3序列描述于SEQ ID NO:23-25中，所述抗体的轻链的CDR1-3序列描述于SEQ ID NO:26-28中，重链氨基酸序列的可变区描述于SEQ ID NO:29中，并且轻链氨基酸序列的可变区描述于SEQID NO:30中。
评价对来自植入人PBMC的NSG小鼠(来源：Biocytogen jiangsu Co.，Ltd.)的人结肠癌细胞HT-29(来源：ATCC)的皮下移植的肿瘤的生长是否存在协同抑制效应。
方法：将2×106个人结肠癌细胞HT-29接种至靠近NSG小鼠背部的右腋窝中。当肿瘤体积生长至约100-300mm3时，在各NSG小鼠中静脉内植入5×106个人PBMC。第二天，根据肿瘤体积将小鼠随机分成4组，命名为对照(生理盐水)组、RC98(10mg/kg)组、RC48-ADC(2mg/kg)组以及RC98(10mg/kg)和RC48-ADC(2mg/kg)组合施用组，各组中具有5只实验动物。每周一次静脉内向来自对照(生理盐水)组的小鼠施用氯化钠注射液总计2次；每周两次腹膜内对来自RC98组的小鼠给药总计8次；每周一次静脉内对来自RC48-ADC组的小鼠给药总计2个剂量；并且针对RC98和RC48-ADC组合施用组，每周两次腹膜内向小鼠施用RC98总计8次，并且每周一次静脉内施用RC48-ADC总计2次。基于用于计算两种药物是否具有协同效应的公式：Q＝P0/[P(A)+P(B)-P(A)P(B)]，评价RC48-ADC和RC98的组合是否对皮下移植HT-29的肿瘤的生长具有协同抑制效应。
表3荷瘤小鼠的肿瘤体积的变化(平均值±SEM)
注释：与对照组相比，**P<0.01；与RC98组相比，△△<0.01；并且与RC48-ADC相比，#P<0.05。
结果：(1)在试验期间，在各组动物中未发现药物相关的重量损失。(2)肿瘤体积测量的结果显示，在RC98组或RC48-ADC组与对照组之间不存在统计差异(P>0.05)，并且在组合施用组与对照组之间的统计差异极其显著(P<0.01)。(3)肿瘤质量检测的结果显示，在RC98组或RC48-ADC组与对照组之间不存在统计差异(P>0.05)，并且肿瘤抑制率(TGITW％)分别为3％和18％。在组合施用组与对照组之间的统计差异极其显著(P<0.01)，并且肿瘤抑制率(TGITW％)为41％。(4)基于用于计算两种药物之间是否存在协同效应Q值的公式：Q＝P0/[P(A)+P(B)-P(A)P(B)]，通过使用相对肿瘤抑制率(TGIRTV)作为效应指数计算出Q＝1.5，或通过使用肿瘤抑制率(TGITW)作为效应指数计算出Q＝2.0。
结论：RC98和RC48-ADC的组合对来自植入人PBMC的NSG小鼠的人结肠癌细胞HT-29的皮下移植的肿瘤具有显著抑制效应。通过使用两种不同效应指数计算出的Q值均大于1.2。可断定RC98和RC48-ADC的组合对皮下移植HT-29的肿瘤的增殖抑制具有协同效应。
实施例2利用维迪西妥单抗(RC48)与PD-1抗体(特瑞普利单抗，JS001)的组合的治疗的临床试验：中期分析
使用RC48与抗PD-1单克隆抗体(特瑞普利单抗，JS001)的组合来治疗mUC，包括在一线治疗中无法耐受以铂为主的化学疗法的患者。
特瑞普利单抗的重链氨基酸序列在SEQ ID NO:11中示出，并且其轻链氨基酸序列描述于SEQ ID NO:12中。所述抗体的重链的CDR1-3序列描述于SEQ ID NO:13-15中，所述抗体的轻链的CDR1-3序列描述于SEQ ID NO:16-18中，重链氨基酸序列的可变区描述于SEQID NO:19中，并且轻链氨基酸序列的可变区描述于SEQ ID NO:20中。
关键纳入标准：
·在组织学上确认不可切除、局部晚期或转移性的尿路上皮癌；
·在用至少1种先前全身化学疗法方案治疗后，在完成新辅助或以顺铂为主的辅助化学疗法后的12个月内缓慢进展并且不能耐受以顺铂为主的化学疗法；和
·ECOG性能状态为0-1。
给药方案：
·RC48 2.0mg/kg+JS001 3mg/kg Q2W(n＝3)
·RC48 2.0mg/kg+JS001 3mg/kg Q2W(n＝13)
·RC48 1.5mg/kg+JS001 3mg/kg Q2W(n＝3)
表4：患者的数据(％)
/>
治疗结果：总计19个患者完成至少一个治疗剂量，并且17个患者完成至少一项功效评价。结果显示，客观缓解率(ORR)为94.1％(16/17)，其中3个患者达成完全缓解并且13名达成部分缓解。在接受研究治疗的19个患者中，所报告的最常见TRAE为厌食症(15，79.0％)、疲劳(13，68.4％)、升高的ALT/AST(11，57.9％)和外周感觉神经病变(11，57.9％)。在表达Her2的患者(Her2 1+、2+或3+)中，ORR达到100％
实施例3利用维迪西妥单抗(RC48)与PD-1抗体(特瑞普利单抗，JS001)的组合的治疗的临床试验
这一实施例包括关于实施例2中所述的临床试验的进一步细节，以及在招募另外的参与者后的数据分析。
转移性尿路上皮癌的预后是不良的，并且局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的5年生存率为约15％。针对不耐受一线顺铂化学疗法治疗或铂疗法失败的患者仍存在未满足的临床需求。突破性治疗(诸如抗体药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂(ICI)作为单药疗法)已达成有前景的功效结果，不过对新颖治疗或有效组合疗法的需求仍未满足。
临床前研究显示，连接至MMAE(单甲基澳瑞他汀E)的ADC引起免疫原性细胞死亡(ICD)并且对树突状细胞(DC)成熟和激活具有直接影响，这可具有增强的抗肿瘤免疫性。最近II期研究评估了治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的两种重组人源化抗HER2单克隆抗体-MMAE化合物(下文中统称作“RC48-ADC”)，其显示积极功效和安全性结果。在NCT03507166研究中，其中RC48-ADC为过度表达HER2(IHC 2+/3+)的la/mUC的二线治疗，cORR为51.2％，mPFS为6.9个月，并且mOS为13.9个月。在评估第二RC48-ADC化合物的NCT03809013研究中，其中RC48-ADC为过度表达HER2(IHC 2+/3+)的la/mUC的二线治疗，cORR为50.0％，mPFS为5.1个月，并且mOS为14.2个月。在这些研究后，RC48-ADC化合物被FDA和CDE视为突破性疗法。
评估称作特瑞普利单抗(JS001)的抗PD-1单克隆抗体作为la/mUC的二线治疗的功效和安全性的单独临床试验POLARIS-03研究(NCT03113266)证实，cORR为26％，mPFS为2.3个月，并且mOS为14.4个月。
设计这一实施例中所述的研究以建立所述RC48-ADC和JS001组合疗法模型的临床相关性，特别地评价RC48-ADC和JS001组合疗法在患有晚期或转移性尿路上皮癌的患者中的安全性和药物动力学。
方法
在3+3剂量递增II期临床试验中，在3.0mg/kg JS001和1.5mg/kg或2.0mg/kgRC48-ADC下，以每两周(Q2W)注射方式向n＝3个患者施用与JS001组合的RC48-ADC化合物以评估任何初始安全性问题。通过与标准的批准JS001剂量3mg/kg组合的RC48-ADC的初始6个患者安全性导入来确定2mg/kg的RC48-ADC的建议II期剂量(RP2D)。接着在扩展阶段，针对总计n＝41个招募的患者，总计n＝35个患者接受Q2W 2.0mg/kg的RC48和3mg/kg的JS001的组合。患者特征在下表5中报告。监测患者以确保无剂量限制毒性(DLT)出现。针对大多数终点追踪患者长达12个月，并且追踪60周来评估客观反应率(ORR)以便分析共同治疗安全性和功效概况，如下文所述。图3描述这一临床试验中所用的研究方法的概述。
纳入标准包括：
(a)年龄(≥18岁)；
(b)性别(所有)；
(c)患有局部晚期或转移性恶性尿路上皮癌的患者，所述患者未进行铂治疗并且无资格接受顺铂或在至少一线标准全身化学疗法后出现进展(包括在新辅助/辅助疗法后的12个月内的进展)
(d)东部合作肿瘤学组(ECOG)性能状态(PS)0或1；
(e)通过下列标准所界定的适当器官功能的证明：
(i)绝对嗜中性白血球计数(ANC)≥1.0×正常值上限(ULN)或CrCl<60mL/min；
(ii)血小板≥100×109/L；
(iii)总血清肌酸酐≤1.5×ULN；
(iv)血清天冬氨酸转氨酶(AST)和血清丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN，或如果肝功能异常是由于潜在恶性肿瘤，那么AST和ALT≤5×ULN；正常血清肌酸酐；
(v)左心室射血分数(LVEF)≥50％；和
(vi)血红蛋白≥9g/dL
排除标准包括：
(a)对RC48-ADC或JS001或其组分过敏；
(b)在开始研究治疗后的3周内接受抗癌疗法，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法或其他临床试验治疗；
(c)来自先前抗癌疗法的未解决的毒性，除了脱发；
(d)先前用HER2-ADC和/或抗PD-1或抗PD-L1或抗PD-L2疗法治疗；
(e)在研究药物的第一剂量后的4周内经历大手术并且未完全恢复；
(f)在研究药物的第一剂量后的4周内接受疫苗；
(g)在研究开始日期时或在前6个月内临床显著心血管疾病活动；
(h)在接受研究药物之前的3年内其他赘生性疾病史，除了已解决/可治愈的癌症，诸如基底皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌；
(i)转移至中枢神经系统(CNS)和/或癌性脑膜炎，除了接受转移或CNS和/或癌性脑膜炎的治疗并且具有稳定疾病持续至少3个月并且在研究治疗的第一剂量后的4周内无进展迹象的患者；
(j)新转移或扩大转移的迹象；
(k)在研究治疗的第一剂量后的4周内用放射疗法、手术或类固醇疗法治疗；
(l)同种异体造血干细胞移植或器官移植史；
(m)在研究治疗的第一剂量之前的前2年内接受全身类固醇疗法；
(n)测试HIV阳性；
(o)活性乙型或丙型肝炎病毒(HBV或HCV)或结核病感染；
(p)针对根据研究者的判断被认为临床显著的其他病症呈阳性；和
(q)不愿或不能参与所有要求的研究评价和程序。
主要结果量度包括RC48-ADC和JS001组合疗法的安全性和耐受性的分析以便鉴定患者的建议剂量。这一结果量度包括剂量限制毒性(DLT)和不良事件(AE)的评估。
次要结果量度包括以下：
(a)客观反应率(ORR)；
(b)无进展生存期(PFS)；
(c)总生存期(OS)；和
(d)药物动力学(PK)的表征。
表5.临床试验招募的患者的人口统计学和基线特征。
/>
安全性
RC48-ADC和JS001组合疗法在患有la/mUC的患者中显示良好耐受并具有有前景的功效。实际上，大多数治疗相关的不良事件(TRAE)为1-2级，最常出现厌食症和高甘油三酯血症。表6-7提供来自这项研究的安全性结果。在接受研究治疗的41个患者中，最常报告的TRAE为AST增加(65.9％)和ALT增加(63.4％)、外周感觉神经病变(63.4％)、衰弱(58.5％)，食欲下降(56.1％)、高甘油三酯血症(56.1％)以及γ-谷氨酰基转移酶增加(51.2％)。所报告的等级≥3的TRAE包括γ-谷氨酰基转移酶增加(12.2％)和ALT增加(7.3％)、虚弱(7.3％)和高甘油三酯血症(7.3％)。16个患者报告免疫相关的不良事件(irAE)，包括免疫相关的肺炎、间质性肺病、肝炎、肌炎、高血糖和皮疹。
表6.接受RC48-ADC和JS001组合疗法的患者的治疗相关的不良事件(TRAE)结果，其中发生率≥20％并且等级≥3TRAE。
TRAE 所有等级-n(％) 等级≥3-n(％)
总体 41(100％) 15(％)
天冬氨酸转氨酶增加 27(65.85％) 2(％)
丙氨酸转氨酶增加 26(63.41％) 3(％)
外周感觉神经病变 26(63.41％) 0
衰弱 24(58.54％) 3(％)
食欲下降 23(56.1％) 0
高甘油三酯血症 23(56.1％) 3(％)
γ-谷氨酰基转移酶增加 21(51.22％) 5(％)
脱发 17(41.46％) 0
恶心 16(39.02％) 0
高胆固醇血症 15(36.59％) 0
白血球计数减少 14(34.15％) 1(％)
血液肌酸磷酸激酶增加 14(34.15％) 1(％)
贫血 14(34.15％) 0
表7.接受RC48-ADC和JS001组合疗法的患者的免疫相关的不良事件(irAE)结果。
功效
在这项研究中的41个患者中，39个患者接受至少两次肿瘤评估，所述评估显示在所有患者中71.8％的确认的ORR(95％ CI:55.1，85)，包括在3个患者中完全反应(7.7％)和在25个患者中部分反应(64.1％)，如下表8中所述；DCR为92.3％(95％ CI:79.1，98.4)。未治疗la/mUC患者的cORR为73.9％。la/mUC患者中的HER2表达(IHC 1+、IHC2+、IHC3+)的cORR为77.8％。具有HER2(3+)、HER2(2+)、HER2(1+)和HER2(0)的患者的ORR分别为100％、77.8％、66.7％和50％，如下表9中所示。ORR随着HER2或PD-L1的高表达而增加。具有PD-L1CPS≥1的患者的对应ORR为91.7％并且在CPS<1的情况下为50％。同样，mPFS为9.2个月，并且未达到mOS。
图4A-B示出在接受RC48-ADC和JS001组合疗法的患者中的靶标病变相对所测量的基线的变化％。在图4A中，HER2状态指示IHC等级。在图4B中，历经长达500天的时间分析患者靶标病变的直径的总和的变化％。图4C通过cORR以进一步分解成各子组和个体的反应评估的反应时间和反应持续时间示出RC48-ADC和JS001组合疗法的功效。图4D示出在这项研究中招募的患者随时间的无进展生存期的百分比。合起来，这些结果指示RC48-ADC和JS001组合疗法与单独单一治疗相比产生改进的患者结果，特别地关于PFS。
表8.患者对RC48-ADC和JS001组合疗法的反应。
表9.患者HER2和PD-L1子组cORR分析。
子组 cORR(％，95％CI)
先前全身治疗
0线(n＝23) 80(44.4，97.5)
1+线(n＝16) 75(34.9，96.8)
HER2和PD-L1表达
HER2 IHC(2+/3+)，PD-L1(+)(n＝8) 100(29.2，100)
HER2 IHC(2+/3+)，PD-L1(-)(n＝16) 77.8(40，97.2)
HER2 IHC(1+)，PD-L1(+)(n＝4) 66.7(22.3，95.7)
HER2 IHC(1+)，PD-L1(-)(n＝10) 50(1.3，98.7)
HER2 IHC(0)，PD-L1(+)(n＝1)
HER2 IHC(0)，PD-L1(-)(n＝2) 50(15.7，84.3)
序列表
<110> 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司
<120> 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途
<130> 76168-20086.41
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> CN 202110559728.8
<151> 2021-05-21
<160> 35
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 212
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
100 105 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
115 120 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
130 135 140
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
145 150 155 160
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
165 170 175
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
180 185 190
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
195 200 205
Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Gln Asp Val Gly Thr Ala
1 5
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Trp Ala Ser
1
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 12
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu
1 5
<210> 14
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr
1 5
<210> 15
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Val
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Lys Val Ser
1
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 19
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 20
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val
115
<210> 21
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Gly Val Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Trp Gly Thr Ala Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 22
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val His Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Gly
85 90 95
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Ser
1 5
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Ile Trp Gly Val Gly Thr Thr
1 5
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Ala Arg Asn Trp Gly Thr Ala Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Lys Ser Val His Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10
<210> 27
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Leu Ala Ser
1
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Gln His Ser Gly Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 29
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Gly Val Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Trp Gly Thr Ala Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 30
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val His Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Gly
85 90 95
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Asp Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp
1 5
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Trp Ala Ser Ile Arg His Thr
1 5

Claims (36)

1.抗体-药物缀合物(ADC)与免疫检查点抑制剂组合在用于治疗尿路上皮癌患者的药物的制备中的用途，其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗(Disitamab vedotin)相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
2.一种用于治疗尿路上皮癌患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗体-药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述患者针对HER2表达呈阳性。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中获自所述患者的尿路上皮癌的样品为HER2阳性。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中基于免疫组织化学(IHC)分析，获自所述患者的尿路上皮癌的所述样品为HER2阳性。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中获自所述患者的尿路上皮癌的所述样品中的HER2表达为IHC 3+或IHC 2+。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述患者针对PD-L1或PD-1表达呈阳性。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；
其中所述VH区包含：包含GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HCDR1，包含VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HCDR2，和包含ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HCDR3；并且
其中所述VL区包含：包含QDVGTA(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的LCDR1，包含WAS(SEQID NO:7)的氨基酸序列的LCDR2，和包含HQFATYT(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的LCDR3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；
其中所述VH区包含：包含DYYIH(SEQ ID NO:31)的氨基酸序列的HCDR1，包含RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:32)的氨基酸序列的HCDR2，和包含ARNYLFDHW(SEQ ID NO:33)的氨基酸序列的HCDR3；并且
其中所述VL区包含：包含KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:34)的氨基酸序列的LCDR1，包含WASIRHT(SEQ ID NO:35)的氨基酸序列的LCDR2，和包含HQFATYT(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的LCDR3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体为鼠科、嵌合或人源化抗体。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含EV QLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLE WMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSED TAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；并且其中所述VL区包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKAS QDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体为人IgG抗体。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体为人IgG1、IgG2和IgG4抗体。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体的重链的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体-药物缀合物为维迪西妥单抗或其生物类似物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体-药物缀合物的平均DAR(即，药物:抗体比率)值为2至7的任何数值。
17.根据权利要求16所述的用途或方法，其中所述平均DAR值为4±0.5。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体。
19.根据权利要求18所述的用途或方法，其中所述PD-1抗体选自由以下组成的组：特瑞普利单抗(Toripalimab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、帕洛利单抗(Prolgolimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派安普利单抗(Penpulimab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)和巴替利单抗(Balstilimab)。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。
21.根据权利要求20所述的用途或方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体，所述抗体选自由德瓦鲁单抗(Durvalumab)、阿维单抗(Avelumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、恩沃利单抗(Envafolimab)和RC98组成的组。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述患者先前已接受一种或多种先前治疗，所述一种或多种先前治疗选自由化学疗法药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法组成的组。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述尿路上皮癌患者选自由以下组成的组：患有无法手术切除的局部晚期尿路上皮癌的患者、患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者、患有HER2阳性尿路上皮癌的患者、患有HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者和无法耐受以铂为主的化学疗法的尿路上皮癌患者。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述尿路上皮癌患者是患有不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。
25.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述尿路上皮癌患者是无资格接受或拒绝以顺铂为主的化学疗法的患者。
26.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述尿路上皮癌患者是在化学疗法后出现进展的患者。
27.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述尿路上皮癌患者是在完成新辅助或辅助的以顺铂为主的化学疗法后的12个月内经历疾病进展的患者。
28.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中鼻内、皮下、皮内、肌肉内或静脉内施用所述药物。
29.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中以1.5mg/kg或2.0mg/kg的剂量施用所述ADC。
30.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中每2周或14天施用所述ADC。
31.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中所述抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂施用于所述尿路上皮癌患者会导致大于7.5个月的无进展生存期(PFS)。
32.有效量的抗体-药物缀合物(ADC)和免疫检查点抑制剂的用途，用于制造用于治疗患者的尿路上皮癌的包含所述ADC的第一药物和包含所述免疫检查点抑制剂的第二药物，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
33.有效量的抗体-药物缀合物(ADC)在制造用于治疗患者的尿路上皮癌的药物中的用途，其中所述ADC与免疫检查点抑制剂组合使用，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
34.有效量的免疫检查点抑制剂在制造用于治疗患者的尿路上皮癌的药物中的用途，其中所述免疫检查点抑制剂与抗体-药物缀合物组合使用，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗尿路上皮癌的抗体-药物缀合物(ADC)与免疫检查点抑制剂的组合，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
36.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗尿路上皮癌的免疫检查点抑制剂与抗体-药物缀合物(ADC)的组合，
其中所述抗体-药物缀合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示缀合的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数，并且表示与各抗体结合的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基缀合共价连接至所述抗体，并且连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；并且
所述免疫检查点抑制剂为PD-1抗体或PD-L1抗体。
CN202280036531.9A 2021-05-21 2022-05-18 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途 Pending CN117615783A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110559728 2021-05-21
CN2021105597288 2021-05-21
PCT/CN2022/093631 WO2022242692A1 (en) 2021-05-21 2022-05-18 Use of antibody-drug conjugate in combination with immune checkpoint inhibitor in treatment of urothelial cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117615783A true CN117615783A (zh) 2024-02-27

Family

ID=84140238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280036531.9A Pending CN117615783A (zh) 2021-05-21 2022-05-18 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20240207431A1 (zh)
EP (1) EP4340877A1 (zh)
JP (1) JP2024519907A (zh)
KR (1) KR20240012472A (zh)
CN (1) CN117615783A (zh)
AU (1) AU2022277254A1 (zh)
BR (1) BR112023023398A2 (zh)
CA (1) CA3218665A1 (zh)
IL (1) IL308486A (zh)
MX (1) MX2023013614A (zh)
TW (1) TW202306588A (zh)
WO (1) WO2022242692A1 (zh)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10413539B2 (en) * 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
WO2018110515A1 (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
TW201834697A (zh) * 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
BR112020024549A2 (pt) * 2018-06-01 2021-03-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. conjugados anticorpo-fármaco de modulador de splicing e métodos de uso
BR112020010856A8 (pt) * 2018-08-29 2023-03-07 Remegen Co Ltd Uso de conjugado de anticorpo anti-her2-fármaco no tratamento de carcinoma urotelial
WO2021067403A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Immunomedics, Inc. Biomarkers for antibody-drug conjugate monotherapy or combination therapy
AR120147A1 (es) * 2019-10-04 2022-02-02 Seattle Genetics Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y conjugados anticuerpo-fármaco
WO2021086981A1 (en) * 2019-10-29 2021-05-06 Cspc Dophen Corporation Compositions and methods for treating cancer using anti-her2 antibody drug conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024519907A (ja) 2024-05-21
IL308486A (en) 2024-01-01
CA3218665A1 (en) 2022-11-24
EP4340877A1 (en) 2024-03-27
WO2022242692A1 (en) 2022-11-24
TW202306588A (zh) 2023-02-16
BR112023023398A2 (pt) 2024-01-23
MX2023013614A (es) 2023-11-30
KR20240012472A (ko) 2024-01-29
US20240207431A1 (en) 2024-06-27
AU2022277254A1 (en) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6728264B2 (ja) 抗ｈｅｒ２抗体及びその結合体
BR112020005212A2 (pt) conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
TWI767139B (zh) 抗ｈｅｒ２抗體藥物偶聯物在治療尿路上皮癌中的用途
JP7510518B2 (ja) 抗ｃ－Ｍｅｔ抗体薬物複合体及びその応用
KR20200130356A (ko) 항-조직 인자 항체-약물 접합체 및 암 치료에서의 그의 용도
CN109793892B (zh) 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
CN117615783A (zh) 抗体-药物缀合物与免疫检查点抑制剂组合用于治疗尿路上皮癌的用途
JP2022500454A (ja) 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
US20240148894A1 (en) Use of antibody-drug conjugate targeting her2 in treatment of specific breast cancer
WO2023232140A1 (en) Cancer treatment with a pd-1 or pd-l1 inhibitor and an antibody-drug conjugates targeting claudin 18.2
EP4076538A1 (en) Treatment with site specific her2 antibody-drug conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination