KR20240007203A - 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항-인간 pd-1 작용제 항체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항-인간 pd-1 작용제 항체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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아키오 오타
마사키 다지마
하루히코 가마다
사토시 나가타
겐스케 스즈키
다카요시 후쿠시마
요스케 도쿠마루
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고에키 자이단 호징 고베 이료 산교 도시 스이신 기코
고쿠리츠 켄큐 카이하츠 호진 이야쿠 키반 켄코 에이요 켄큐쇼
메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

인간 PD-1에 대한 항체가 작용제 활성을 갖기 위해 필요한 조건의 탐색, 및 그 필요 조건에 근거해 최적화된 작용제 항체를 확립하고, 인간 염증성 질환의 치료약으로서 응용한다. 인간 PD-1에 대한 작용제 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 서열번호 9로 표시되는, 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.

Description

염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항-인간 PD-1 작용제 항체 및 이를 함유하는 의약 조성물
본 발명은 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 PD-1 작용제(agonist) 함유 의약 조성물에 관한 것이다.
면역 반응에는 그 부적절한 제어가 질병에 연결되는 측면이 있다. 생체내에 침입한 세균, 바이러스 등의 병원체에 대한 면역 응답이 불충분할 경우에는 감염증을 일으키고, 반대로 자기의 조직에 대한 유해한 면역 반응이 성립한 경우에는 자기면역 질환이 발증한다. 이러한 병적 상태에 빠지는 것을 방지하고 효과적으로 그 시스템을 운용하기 위하여, 면역계에는 면역 세포의 기능을 활성화시켜 면역 반응을 촉진하는 메커니즘과, 반대로 기능을 억제해 면역 반응을 저감하는 메커니즘의 양쪽이 구비되어 있다. 불충분 혹은 과잉되는 면역 반응에 유래하는 질환은 이들 내인성의 제어 메커니즘에서의 장해도 한 요인이 되고 있다고 생각된다.
그 단적인 실례는 근래가 되어 급속히 현실화한 암에 대한 면역 치료이다. 종전의 「면역 요법」과는 명확하게 구분되는 이 새로운 치료법에 등장하는 CTLA-4, PD-1이라고 하는 분자는 면역 체크포인트라고도 불리는 내인성의 면역 억제 메커니즘의 일종이며, 동종의 면역 억제 메커니즘 중에서도 그 영향이 특히 현저한 것이다. 암이라고 하는 병태는 구축(驅逐)되어야 했던 암 세포라고 하는 존재가 암 세포에 대한 면역 반응의 불충분함으로 인해 증식해 버렸다고 볼 수도 있다. 이 불충분의 원인으로서 판명된 것이 암 조직의 내부가 각종 면역 억제 메커니즘으로 채워져 있다는 사실이며, 이것은 즉 생체에 원래 구비되어 있는 면역 억제 메커니즘의 적극 이용에 의해 암 조직은 면역 세포로부터의 공격을 회피하고 있음을 의미한다. 이러한 면역 억제 메커니즘의 대표적 존재인 CTLA-4, PD-1을 차단함으로써, 그것까지 억압되고 있던 항-종양 면역이 활성화로 변해 실제로 치료 효과를 나타내고 있다는 사실이, 이들 내인성의 면역 제어 메커니즘이 매우 큰 영향력을 갖는 것, 면역 반응에서의 불균형을 시정함으로써 질환 치료에 연결하는데 있어서 중요한 표적이 됨을 나타내고 있다.
내인성의 면역 억제 메커니즘의 빼놓을 수 없는 중요성은 이들 중 하나가 결손되어도 염증 반응이 현격히 강력한 것이 되어 나타나는 것으로부터도 나타나 있다. 예를 들면, PD-1을 결손한 마우스에서는 각종 염증성 질환의 자연 발증이 일어나는 것이 나타나 있다(비특허문헌 1: Okazaki et al. Nat. Immunol., 2013). 또, 과잉인 면역 반응에 유래하는 염증성의 유해 반응이 PD-1 저해제에 의한 암 치료 시에도 일정한 비율로 관찰되고 있다(비특허문헌 2: Young et al. Cancer Immunol. Res., 2018). 이들 사실은 암 조직에 있어서 적극 이용되고 있던 면역 억제 메커니즘은 본래는 체내의 정상 조직을 과잉인 염증 반응으로부터 지키기 위한 생리적인 피드백 기구임을 나타내고 있다. 중요한 것은, 항-PD-1 항체로 대표되는 의약품이 암 치료에 즈음해 나타낸 작용은 PD-1의 기능을 제어하는 것에 의해 면역 반응의 강약의 조절이 가능함을 시사하고 있다.
Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y, Fagarasan S, Honjo T. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nat. Immunol. 14: 1212-8 (2013). Young A, Quandt Z, Bluestone JA. The Balancing Act between Cancer Immunity and Autoimmunity in Response to Immunotherapy. Cancer Immunol. Res. 6: 1445-1452 (2018).
이상의 배경에서 나타낸 것과 같이, 면역 응답을 강화할 필요가 있는 암 치료의 경우에는 면역 억제 메커니즘을 저해하는 약제가 이용되었지만, 염증성 질환의 치료에는 불필요하게 항진한 면역 반응을 억제하지 않으면 안되기 때문에, 면역 억제 메커니즘을 적극적으로 자극하는 정반대의 접근법이 필요하다. PD-1은 활성화한 T 세포 등의 면역 세포에 발현하며, 항원 인식시에 상대방의 세포 표면에 PD-L1, PD-L2라고 하는 리간드 분자가 발현하고 있는 경우에는 이들과의 상호작용에 의해 면역 세포의 활성화 신호를 방해한다고 하는 작용 메커니즘이 알려져 있다. PD-1 자체가 면역 억제성의 신호를 유도하는 성질을 갖고 있다는 것은 이것을 인위적으로 자극할 수 있으면 염증성 질환의 치료에 연결될 가능성이 있다. 암 치료에 이용되고 있는 항-PD-1 항체는 리간드 분자와의 결합을 저해함으로써 (결과적으로) 면역 기능을 항진시키는 것이지만, 적극적인 면역 억제를 위해서는 PD-1에 결합함으로써 PD-1의 기능을 유도할 수 있는 것과 같은 PD-1 작용제가 유력하다.
본 발명은 인간 PD-1에 대한 항체가 작용제 활성을 갖기 위해 필요한 조건의 탐색, 및 그 필요 조건에 근거해 최적화된 작용제 항체를 확립하고, 인간 염증성 질환의 치료약으로서 응용하는 것을 목적으로 한다.
면역 반응이 과잉으로 항진하는 것이 원인이 되어 일어나는 염증성 질환은 수가 많으며, 그들 대부분에 있어서 보다 유효한 새로운 치료법이 요구되고 있다. 본 발명자들은 면역 제어 분자인 PD-1을 표적으로 하여 PD-1의 면역 억제 활성을 유도하는 항-인간 PD-1 항체를 다수 발견하고, 이 작용제 활성에 의해 인간에서의 염증성 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 항체를 발견하였다. 이들 항체의 인간 PD-1에 대한 결합 영역에 대해 검토하고, 항체가 나타내는 활성이 그 결합 영역에 의해 변화하는 것을 발견하였다. 추가로, 항-PD-1 항체의 작용제 활성의 발휘에는 Fc 수용체에 대한 결합이 필요함을 발견하고, 인간에서의 면역 억제에는 보다 높은 Fc 수용체 친화성이 필요함을 발견하였다. 또, 항-PD-1 작용제 항체에 ADCC 활성을 부여함으로써 PD-1을 발현하는 활성화 면역 세포를 제거할 수 있어, 더욱 바람직한 면역 억제 활성을 획득할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 이들 지견에 근거해 완성된 것이며, 그 요지는 이하와 같다.
(1) 인간 PD-1에 대한 작용제 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 서열번호 9로 표시되는, 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(2) (1)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 이하의 (A)∼(D):
(A) 서열번호 17에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 34에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
(B) 서열번호 22에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 38에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
(C) 서열번호 28에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 42에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
(D) 서열번호 33에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 46에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
(3) (1)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 이하의 (A)∼(D):
(A) 서열번호 345의 상보성 결정 영역(CDR)1, 서열번호 346의 CDR2, 및 서열번호 347의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 348의 CDR1, 서열번호 349의 CDR2, 및 서열번호 350의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
(B) 서열번호 351의 CDR1, 서열번호 352의 CDR2, 및 서열번호 353의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 354의 CDR1, 서열번호 355의 CDR2, 및 서열번호 356의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
(C) 서열번호 357의 CDR1, 서열번호 358의 CDR2, 및 서열번호 359의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 360의 CDR1, 서열번호 361의 CDR2, 및 서열번호 362의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
(D) 서열번호 363의 CDR1, 서열번호 364의 CDR2, 및 서열번호 365의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 366의 CDR1, 서열번호 367의 CDR2, 및 서열번호 368의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
(4) (1)∼(3)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 항체 가변 영역이 인간 항체 골격(framework) 또는 인간화 항체 골격을 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(5) (1)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 이하의 (A)∼(D):
(A) 서열번호 20에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 37에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
(B) 서열번호 21에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 37에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
(C) 서열번호 26에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 40에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
(D) 서열번호 30에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 44에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
(6) (1)∼(5)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
항체 중쇄 정상 영역 및 항체 경쇄 정상 영역이 인간 항체 유래의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(7) (1)∼(5)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
항체 중쇄 정상 영역은 인간 IgG의 항체 중쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
(8) (7)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
상기 인간 IgG의 항체 중쇄 정상 영역은 인간 IgG1의 항체 중쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
(9) (1)∼(8)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
항체 경쇄 정상 영역은 인간 Igκ의 항체 경쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
(10) (1)∼(9)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
추가로 인간 FcγRIIA, 인간 FcγRIIB, 인간 FcγRIIIA 중 어느 1 이상의 수용체에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(11) (1)∼(9)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
추가로 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(12) (1)∼(9) 또는 (11)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
추가로 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
(13) 인간 FcγRIIB에 대한 친화성의 향상이, 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 2.5배 이상인 (11) 또는 (12)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(14) 인간 FcγRIIB에 대한 친화성의 향상이, 플로우 사이토미터에 의한 인간 Fc 수용체 발현 세포주에 대한 결합성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 2배 이상이고, 바람직하게는 5배 이상이고, 더욱 바람직하게는 20배 이상인 (11)∼(13)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(15) 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성의 향상이, 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 2.5배 이상이고, 가장 바람직하게는 4배 이상인 (12) 또는 (13)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(16) 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성의 향상이, 플로우 사이토미터에 의한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 4.0배 이상이고, 가장 바람직하게는 5배 이상인 (12)∼(15)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(17) 개변된 인간 IgG의 Fc 영역을 갖고, 인간 IgG의 Fc 영역의 개변에 의해 상기 수용체에 대한 친화성이 향상된 (10)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(18) 개변된 인간 IgG1 또는 인간 IgG4의 Fc 영역을 갖고, 인간 IgG1 또는 인간 IgG4의 Fc 영역의 개변에 의해 상기 수용체에 대한 친화성이 향상된 (10)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(19) 인간 IgG1의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 233 위(位), 234 위, 236 위, 237 위, 238 위, 239 위, 267 위, 268 위, 271 위, 296 위, 323 위, 326 위, 328 위, 330 위 및 332 위(EU 넘버링에 의함) 중 어느 아미노산이 개변된 (10)∼(18)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(20) 상기 아미노산의 개변이 G236D/H268D, S239D/H268D, S239D/H268D/L328Y/I332E, G236D/H268D/K322A, S239D/H268D/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A, G236D/H268D/E293A/K322A, S239D/H268D/K322A/L328Y/I332E, S239D/H268D/E293A/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y, S239D/S267G/H268D/K322A/I332E, S239D/H268D/K322A/L328Y, S239D/H268D/K322A/I332E, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y/I332E, E233D/G237D/P238D/H268D/P271G/A330R, S267E/L328F 중 어느 조합인 (19)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(21) 인간 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 236 위, 239 위, 268 위, 328 위, 332 위(EU 넘버링에 의함) 중 어느 아미노산이 개변된 (10)∼(18)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(22) 상기 아미노산의 개변이 S228P/G236D/Q268D, S228P/S239D/Q268D 또는 S228P/S239D/Q268D/L328Y/I332E 중 어느 조합인 (21)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(23) (10)에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편으로서, 이하의 (A)∼(D):
(A) 서열번호 245에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 247에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
(B) 서열번호 277에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 279에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
(C) 서열번호 285에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 287에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
(D) 서열번호 289에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 291에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
중 어느 하나로 이루어진 항체 또는 그 기능적 단편.
(24) 「탈-푸코오스(fucose)체(體)」인 (12)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편.
(25) (1)∼(24) 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편을 코드하는 단리된 핵산.
(26) (25)에 기재된 핵산을 포함하는 벡터.
(27) (25)에 기재된 핵산을 포함하는 숙주 세포.
(28) (26)에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포.
(29) (27) 또는 (28)에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편을 생산하는 방법.
(30) (1)∼(24) 중 어느 하나에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
본 발명에 의해 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 것이 가능해진다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 특원 2021-81913 및 특원 2021-86534의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
[도 1] PD-1 자극에 의한 T 세포의 사이토카인(cytokine) 생산 억제 활성 평가 시스템. (A) 인간 PD-1(hPD-1)을 발현시킨 DO11.10 T 세포 하이브리도마(hybridoma)와 IIA1.6 B 세포 림프종 세포를 이용한 평가 시스템의 모식도. DO11.10 T 세포 하이브리도마는 IIA1.6 세포의 MHC 클래스 II 분자(I-Ad)에 의해 제시된 OVA323-339 펩티드에 반응해 활성화되지만, PD-1에 대한 자극이 일어나면 활성화가 억제된다. (B) IIA1.6 세포 상의 PD-L1과의 상호작용이 일어나면, 인간 PD-1을 발현시킨 DO11.10 T 세포 하이브리도마로부터의 IL-2 생산은 억제되었다. PD-1 또는 PD-L1이 발현되어 있지 않은 경우에는 IL-2의 억제는 관찰되지 않는다. (C) 인간 PD-1에 대한 차단 항체인 EH12.2H7을 평가 시스템에 가하면 PD-L1에 의한 억제 작용이 해제된다. 이 평가 시스템에 의해 PD-1 의존적인 면역 조절 활성의 검출이 가능하다.
[도 2] 인간 및 마우스의 PD-1의 서열과 신규 항-인간 PD-1 항체군의 결합 특성을 검토하기 위한 PD-1의 영역을 나타내기 위한 모식도. (A) 1에서 8까지의 숫자로 나타내는 영역은 인간 PD-1 분자 표면을 구성하는 대표적인 영역을 나타낸다. 이들 영역 중 하나를 대응하는 마우스 PD-1의 아미노산 서열로 치환한 것을 작성하고, 항-인간 PD-1 항체의 결합능이 저하한 경우에, 해당 영역을 그 항체가 결합하는 영역이라고 정의하였다. 추가로, 인간 PD-1의 아미노산 1개 잔기만을 변이시킨 점 변이체, 마우스 PD-1의 일부만을 인간 PD-1의 아미노산 서열에 치환한 것에 대해서도 항체의 결합을 검토하였다. (B) 인간 PD-1과 마우스 PD-1의 서열 비교. 테두리선으로 둘러싸인 부분이 도 2의 A의 1에서 8의 영역이 된다.
[도 3] 항-인간 PD-1 항체의 작용제 활성 평가. (A) 인간 PD-1을 발현시킨 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 PD-L1을 발현하지 않고 마우스 FcγRIIB를 발현시킨 IIA1.6 B 세포 림프종 세포를 조합한 평가 시스템의 모식도. IL-2 생산의 억제 활성을 지표로 하여 항-인간 PD-1 항체의 스크리닝을 행하였다. (B) 평가의 결과, 활성이 높은 것에서부터 낮은 것까지 포함하여 면역 억제 작용을 갖는 클론이 30 종 정도 얻어졌다. 그래프는 이들 항-인간 PD-1 항체 중, 면역 억제 활성을 갖는 클론만을 나타내고 있다.
[도 4] 항-인간 PD-1 작용제 항체의 활성 비교. 면역 억제 활성을 갖는 것이 발견된 항-인간 PD-1 항체 중 비교적 고활성의 것을 선택하고, IC50을 구하였다. 각각 (A) #6, 7 군(#6 및 #7 영역에 결합하는 항체군), (B) #7 군(#7 영역에만 결합하는 항체군), (C) #6, 8 군(#6 및 #8 영역에 결합하는 항체군) 중 대표적인 항체를 나타낸다. (D) (A)-(C)에 나타낸 항체의 IC50 값. 마우스에 인간 PD-1을 면역시켜 작성된 신규 항체는 물론, 작용제 활성을 갖는 것이 판명된 시판 항체(J116, MIH4)도 모두 마우스 IgG이다. 이들에 의한 항체 농도 의존적인 IL-2 생산의 억제 곡선에 근거하여, IL-2 생산이 전혀 없는 상태를 0%로 하여 50% 억제에 이르는 농도를 구하였다.
[도 5의 A, B] 항-인간 PD-1 항체의 활성과 결합 부위의 상관. (A) 작용제 활성을 나타낸 항체는 #6 및 #8 영역, #6 및 #7 영역 또는 #7 영역에 대한 결합 특성을 나타내며, 이 특징은 차단 활성을 나타내는 항체와는 완전히 상이하다. #6, 7 군은 #1 영역에 대한 결합성의 차이에 무관하게 모든 항체가 작용제 활성을 나타내었다. (B) 인간 PD-1 분자의 세포외 영역을 나타낸 모델. 이 모델에 있어서, 인간 PD-1 분자는 상단에서 세포막 관통부에 접속하고 있다. 항-인간 PD-1 작용제 항체의 결합 부위가 되는 #6, #7 및 #8 영역은 인간 PD-1의 막 근방 부분에 존재한다. 한편, 항-PD-1 차단 항체의 결합과 관련되는 부위는 세포막으로부터 멀어진 위치에 국재한다. 아미노산 잔기 Arg143은 #6 영역과 #7 영역에 낀 부분에 위치한다고 추정된다.
[도 5의 C, D] 항-인간 PD-1 항체의 활성과 결합 부위의 상관. (C) 결합 특성의 해석예. 항-인간 PD-1 항체의 결합능은 세포에 강제 발현시킨 PD-1 분자(야생형 혹은 점 변이체 및 치환체)에 대한 결합을 형광 표지 항-IgG 항체를 이용한 플로우 사이토메트리로 평가하였다. 세로축은 PD-1과 공발현시킨 GFP의 형광 강도이며, PD-1의 발현량에 비례한다. 가로축은 결합한 항-인간 PD-1 항체의 양을 나타낸다. 위로부터 야생형 인간 PD-1, 인간 PD-1의 R143A 점 변이체, 마우스 PD-1-인간 #7 영역 치환체(마우스 PD-1의 #7 영역을 인간 PD-1의 #7 영역의 아미노산 서열로 치환한 마우스 PD-1 치환체: 마우스 PD-1(hu38-48))를 발현하는 세포를 이용했을 때의 결과를 나타내었다. 취득된 신규 항-인간 PD-1 항체 중 하나인 HM268은 야생형 인간 PD-1에도 R143A 점 변이체에도 거의 동일한 정도 결합하는 것과 대조적으로, 공지 항체 중 하나인 949의 R143A 점 변이체에 대한 결합은 대폭 저하하였다. (D) 항-인간 PD-1 항체를 항체의 결합에 대한 인간 PD-1의 결합 영역의 차이에 근거해 분류하였다. 니볼루맙(Nivolumab)과 같은 PD-1 차단 항체를 포함하는 공지의 항체군과는 결합 영역이 상이한 신규 항-인간 PD-1 항체군이 얻어졌다. 그 항체군은 #7 영역을 치환하면 결합하지 않게 되는 것, 또는 #7 영역 혹은 #6 영역 중 어느 쪽의 치환으로 결합이 일어나지 않는 것이며, 이들은 각각 #7 영역이 결합에 중요한 것(#7 단독/#7 군), #6 영역과 #7 영역의 양쪽이 결합에 중요한 항체군(#6 및 7/#6, 7 군)으로 구별된다. #7 단독의 항체군에는 949, J116 등 공지의 항체도 포함되지만, 본 발명의 항체가 R143A, R143V와 같은 인간 PD-1 Arg143의 점 변이체나 마우스 PD-1-인간 #7 영역 치환체(마우스 PD-1(hu38-48))에 대한 결합능을 유지한 한편, 공지 항체는 이들 점 변이체 및 치환체에 대한 결합능이 현저하게 저하되었다. 또, #6 및 7의 항체 중에는 #1 영역을 치환하면 결합이 일어나지 않게 되는 것(HM292, HM297, HM330, HM624), #1 영역을 치환하면 결합이 저하되는 것(HM698, HM634, HM643), 혹은 #1 영역을 치환해도 결합을 유지한 것(HM647, HM654)이 있었지만, 이들 항체군은 #6 영역 및 #7 영역에 대한 결합이라고 하는 공통의 성질에 의해 특징지워져 공지 항체와 구별된다. 이 결과는 본 발명의 신규 항-인간 PD-1 항체는 공지 항체와는 상이한 결합 패턴을 갖는 것을 나타내고 있다.
[도 6] 마우스에서의 알레르기성 천식의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. (A) 알레르기성 천식의 유도 방법과 항체 투여의 스케줄을 나타낸 도면. 인간 PD-1 낙-인(knock-in) 마우스를 집먼지 진드기 항원(HDM)으로 감작시키고, 일주간 후부터 동일한 항원을 경비 투여함으로써 알레르기성 천식을 유도하였다. 연일의 HDM 경비 투여를 개시하고 7일 후에 기관지 폐포 세정액을 회수함으로써 폐포 내에 대한 염증성 세포의 침윤을 검토하였다. (B-D) 알레르기성 천식의 유도에 의해 침윤한 염증성 세포(B)의 총 수가 증가하고, 그 중에서도 호산구(C), CD4+ T 세포(D)가 그 대부분을 차지하고 있었다. 그러나, 이 염증 모델에 대해서 예방적으로 항-인간 PD-1 작용제 항체의 투여를 행하면 폐포 내에 대한 호산구, CD4+ T 세포의 침윤을 억제하였다. 추가로, 치료적인 효과를 관찰하기 위하여 폐 조직 중에서의 염증 유도 3일 후에 HM266을 한 번만 투여한 경우(HM266(×1))에 있어서도 염증성 세포의 폐포 내에 대한 침윤의 억제가 확인되었다.
[도 7] 알레르기성 천식에 대한 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용과 Th2 형 면역 반응의 억제. 도 6과 동일한 스케줄로 알레르기성 천식을 유도하고, 기관지 폐포 세정액 및 폐 조직의 회수를 행하였다. 폐포 내(A) 또는 폐 조직 중(B)에 침윤한 CD4+ T 세포로부터의 사이토카인 생산을 세포내 염색에 의해 검토한 결과, HM266을 4회 투여한 군(HM266(×4))에 있어서 IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13 생산 세포의 감소가 관찰되었다. 또, 집먼지 진드기 항원 특이적인 IgE의 혈중 농도(C)도 HM266 투여에 의해 유의하게 감소하였다. 동일한 경향이 폐에서의 염증 유도 개시 3일 후에 HM266을 한 번만 투여한 경우(HM266(×1))에 있어서도 확인되어, 항-인간 PD-1 작용제 항체의 알레르기성 질환 치료에 대한 유용성이 시사되었다.
[도 8] 마우스에서의 실험적 뇌척수염(EAE)의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. 미엘린(myelin) 단백(MOG) 유래 펩티드 35-55(MOG35-55 펩티드)를 면역하고 13일 후의 야생형 마우스로부터 비장과 림프절을 채취하여 CD4+ T 세포 분획을 얻었다. 이 CD4+ T 세포를 MOG35-55 펩티드, IL-23 존재 하에 배양하고, 동시에 레트로바이러스 벡터를 이용하여 인간 PD-1을 과잉 발현시켰다. 5일간 배양 후에 세포를 회수하고, 새로운 야생형 마우스에 이입함으로써 EAE를 유도하였다. 세포 이입 후 1주간 정도에서 발증해 EAE 점수가 상승하였지만, 이 모델에 예방적으로 HM266을 투여함으로써 증상의 유의한 개선이 확인되었다. 이상의 결과로부터, 항-인간 PD-1 작용제 항체의 자기면역 질환 치료에 대한 유용성이 시사되었다.
[도 9] 마우스에서의 대장염의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. 인간 PD-1 낙-인 마우스 유래의 CD25-CD4+ T 세포를 RAG2 낙-아웃(knock-out) 마우스에 이입함으로써 T 세포 의존적인 대장염을 유도하였다. (A) 세포 이입 4주간 후부터 현저한 체중 감소가 보였지만, HM266의 투여에 의해 체중 감소가 유의하게 개선되었다. (B-D) 이입 후 8주째에 회수한 대장의 해석에서는 대조군에 비해 대장 길이의 단축 및 점막 고유층에 침윤한 CD4+ T 세포의 IFN-γ 또는 IL-17 양성률이 유의하게 저하하였다. 이상으로부터 항-인간 PD-1 작용제 항체의 염증성 장 질환 치료에 대한 응용 가능성이 시사되었다.
[도 10의 A, B] 마우스에서의 급성 이식편대숙주병(GVHD)의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포를 BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 급성 GVHD를 유도하였다. GVHD의 유도에 의해 체중 감소 및 말초혈 중에서의 공여자 세포의 증가나 공여자 T 세포 상에서의 PD-1 유도가 보였다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM266, HM242, HM297 및 HM268의 투여를 각각 행하면, 어느 투여에서도 체중 감소나 공여자 세포 증가가 현저하게 억제되었다.
[도 10의 C, D, E, F] 마우스에서의 급성 GVHD의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포를 BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 급성 GVHD를 유도하였다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM266, HM242, HM297 및 HM268의 투여를 각각 행하면, 유도 2주간 후의 비장 중이나 간장 중의 공여자 세포율(C-D), 공여자 유래 CD8+ 세포율(E-F)도 유의하게 억제되었다. 이상으로부터 항-인간 PD-1 작용제 항체의 염증성 질환 치료에 대한 응용 가능성이 시사되었다.
[도 11의 A, B, C, D] 마우스에서의 만성 GVHD/루푸스-유사(Lupus-like) 증상의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포로부터 CD8+ 세포를 제거한 후, BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 만성 GVHD/루푸스-유사 증상을 유도하였다. 세포 이입 후, 수용자 비장 중에서 공여자 유래 Tfh 세포(A)나 수용자 유래 배 중심 B 세포(B), 클래스 스위치 B 세포(C), 형질 세포(D)의 현저한 증가가 확인되었다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM266의 투여를 행하면, 모든 항목의 증가가 억제되었다. 「-」은 공여자 세포를 이입하지 않는 수용자 마우스를 나타낸다.
[도 11의 E] 마우스에서의 만성 GVHD/루푸스-유사 증상의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포로부터 CD8+ 세포를 제거한 후, BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 만성 GVHD/루푸스-유사 증상을 유도하였다. 세포 이입 후, 혈중에서 항-dsDNA 항체의 현저한 증가가 확인되었다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM266의 투여를 행하면, 혈중 항-dsDNA 항체의 증가가 억제되었다. 이상으로부터 항-인간 PD-1 작용제 항체의 자기 항체 생산이 보이는 염증성 질환 치료에 대한 응용 가능성이 시사되었다.
[도 12] 항-인간 PD-1 작용제 항체의 인간 Fc 영역의 키메라화와 생물 활성·물성 프로필 시험. 얻어진 항-인간 PD-1 작용제 항체 중에서 활성이 높은 것을 선택하고, 마우스 유래인 Fab 영역과 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 키메라 항체(인간 Fc 키메라 항체)를 제작하였다. (A) 인간 Fc 영역을 이용했기 때문에, 인간 FcγRIIB 발현 세포주를 이용해 작용제 활성을 평가하였다. (B) 인간 Fc 키메라 항체의 작용제 활성과 물성 평가. 「SDS-PAGE」로 기재된 란에 있어서, ○은 이상 밴드가 검출되지 않은 항체, ×는 중쇄만의 이량체 등 이상 밴드가 검출된 항체를 나타낸다. 클론에 따른 차이를 볼 수 있고, 특히 HM242, HM268 및 HM297이 높은 작용제 활성 및 양호한 물성 프로필을 나타내었다.
[도 13] 항-인간 PD-1 작용제 항체의 인간화와 생물 활성·물성 프로필 시험. 인간화한 (A) HM242, (B) HM297, (C) HM268의 작용제 활성을 나타내고, 물성 프로필은 표 1-3에 나타내었다. 또, 표 1-3에 있어서, 인간 서열과의 동일성 %(=인간화율)란 CDR를 제외한 항체의 서열과 인간 생식 세포 계열 유래의 항체의 서열을 비교했을 때의 상동성(%)을 의미한다. 인간화에 의해 작용제 활성이나 안정성이 저하되는 항체도 있던 중에, 높은 작용제 활성을 유지하고 양호한 물성 프로필을 나타내는 복수의 항체(HM242-C3, HM242-D3, HM297-H5 및 HM268-K8)가 얻어졌다.
[도 14] 인간 초대 배양 세포를 이용한 평가계에서의 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 작용. 인간화한 Fab 영역 및 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체가 인간 초대 배양 세포만으로 구성되는 평가계에서 T 세포 억제 작용을 나타내는지를 검토하였다. 인간 말초혈 단핵구 세포(PBMC) 유래의 CD4+ T 세포와 상이한 공여자로부터 유래하는 CD19+ B 세포를 이용한 혼합 림프구 반응(MLR)에 의해 CD4+ T 세포에 PD-1의 발현 유도가 확인되었다(데이터는 나타내지 않음). 이 T 세포를 재차 B 세포로 자극할 때에 상기 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 양성 대조로서 CTLA-4-Ig를 첨가하였다. 12시간 후에 상청 중 IFN-γ 생산량을 지표로 하여 T 세포 억제 활성을 평가한 결과, CTLA-4-Ig에서는 IFN-γ 생산 억제가 보였지만, 상기 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체에서는 현저한 억제는 보이지 않았다.
[도 15] 항-인간 PD-1 작용제 항체의 작용제 활성 발휘는 Fc 수용체, 특히 FcγRIIB에 의존하고 있다. 도 3, 도 12와 동일한 평가 시스템으로 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 IL-2 생산 억제 활성을 검토하였다. 여기서 이용한 IIA1.6 세포는 각각 인간의 FcγRIA, FcγRIIA(H131), FcγRIIA(R131), FcγRIIB, FcγRIIIA(F158), FcγRIIIA(V158)를 동일한 정도로 고-레벨로 발현하는 것이다. 인간 FcγRIIB, FcγRIIA(H131), FcγRIIA(R131), FcγRIIIA(F158), FcγRIIIA(V158) 발현 세포를 이용하면 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체에 의해 IL-2 생산이 억제되었지만, 그 중에서도 FcγRIIB 발현 세포를 이용한 경우에 가장 높은 IL-2 생산 억제 활성을 나타내었다. FcγRIA 발현 세포를 이용하면, 항체 첨가에 의해 역으로 IL-2 생산량이 증가하였다. 이상의 결과로부터, 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체는 특히 FcγRIIB 존재 하에서 가장 높은 작용제 활성을 나타내는 것이 시사되었다.
[도 16] 항-인간 PD-1 항체의 작용제 활성의 발휘는 Fc 수용체의 발현 레벨에 의존한다. 도 3에 나타낸 평가 시스템에서, (A) Fc 수용체를 발현하고 있지 않는 IIA1.6 세포를 이용했을 때, 인간화 항-인간 PD-1 항체는 작용제 활성을 나타내지 않았다. (B, C) 한편, FcγRIIB를 발현시킨 IIA1.6 세포를 이용하면 인간화 항-인간 PD-1 항체는 작용제 활성을 나타내지만, 그 활성은 FcγRIIB의 발현량에 의존하고 있었다. (D) FcγRIIB 고발현 세포와 저발현 세포에 있어서, FcγRIIB의 발현량을 FACS로 측정한 결과, 기하학적 평균 형광 강도(Geometric Mean Fluorescence Intensity: GMFI)에 약 6배의 차이가 있었다.
[도 17의 A] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIB에 대한 친화성 향상. (A) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성(KD 값). X2-K, X3-KS, X4-K라고 하는 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 IgG1-K322A와 비교하여 2.18∼9.83배 향상되어 있었다.
[도 17의 B] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIB에 대한 친화성 향상. (B) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성(GMFI). X2-K, X3-KS, X4-K라고 하는 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성은 동일 Fv 영역을 갖는 IgG1-K322A와 비교하여 2.92∼84.8배 향상되어 있었다. DF는 탈-푸코오스체인 것을 나타낸다.
[도 17의 C] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIB에 대한 친화성 향상. (C) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성(GMFI)과 작용제 활성(IC50: ng/㎖)의 상관. 각 플롯은 도 17의 B에 기재된 항체를 나타낸다. Fv 영역을 고정했을 때, Fc 영역의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 높을수록 작용제 활성이 높아지는 경향이 있었다.
[도 17의 D] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIB에 대한 친화성 향상. (D) HM266의 Fc 영역 개변 키메라 항체를 제작하여 작용제 활성을 평가하였다. 인간 FcγRIIB 저발현의 IIA1.6 세포를 이용한 경우, IgG1-K322A 형이나 IgG4-S228P 형, 공지의 항-인간 PD-1 작용제 항체인 PD1AB-6이나 949에서는 약한 작용제 활성밖에 나타내지 않았지만, 인간 FcγRIIB에 대한 친화성을 향상시킨 각 Fc 영역 개변체는 높은 작용제 활성을 나타내었다.
[도 18] 인간 세포를 이용한 평가계에서의 항-인간 PD-1 작용제-인간 Fc 영역 키메라 항체의 면역 억제 작용. HM266의 Fab 영역과 각종 Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 갖는 키메라 항체 및 IgG1-K322A와의 키메라 항체, CTLA-4-Ig를 CD4+ T 세포와 CD19+ B 세포의 MLR 계에서 평가하였다. 그 결과, Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 가짐으로써 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 향상된 키메라 항체는, 기원이 된 IgG1-K322A와 비교하여 T 세포 억제 활성이 크게 개선되어 CTLA-4-Ig를 상회하는 항염증 작용을 발휘하였다.
[도 19] 인간 세포를 이용한 평가계에서의 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. 선택된 인간화 Fab 영역(도 13 참조)과 인간 Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 조합한 인간화 항체를 CD4+ T 세포와 CD19+ B 세포의 MLR 계에서 평가하였다. 또한, 여기서 나타내는 항체는 모두 인간 IgG1의 Fc 영역 개변체이다. 그 결과, FcγRIIB 친화성을 향상시킨 Fc 영역 개변 인간화 항체는 모두 CTLA-4-Ig를 상회하는 강력한 T 세포 억제 작용을 발휘하여서, 이들 인간화 항체가 인간 T 세포의 기능 억제를 통한 항염증 작용을 나타낼 수 있음이 시사되었다.
[도 20] 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항체 의존성 세포 상해(ADCC) 활성. Fc 영역이 X2-K인 항체는 ADCC 활성이 낮고, X3-KS인 항체는 IgG1-K322A와 동등, X4-K인 항체나 탈-푸코오스화된 X3-KS(X3-KS-DF)는 높은 ADCC 활성을 갖고 있었다.
[도 21] 항원 특이적인 T 세포의 활성화에 대한 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 억제 작용. 인간 PBMC를 파상풍 독소로 자극했을 때에 활성화·증식한 CD4+ T 세포를 CD4+ T 세포 중의 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르(CFSE) 형광의 감퇴에 의해 모니터링하였다. 데이터는 세포 증식에 의해 CFSE 형광 강도가 약화된 CD4+ T 세포의 비율을 나타낸다. 도 20에서 높은 ADCC 활성을 나타낸 항체가 CTLA-4-Ig와 동등 이상의 높은 증식 억제 효과를 나타내었다. 본 결과로부터, 작용제 활성에 더하여 높은 ADCC 활성을 구비한 항체는 보다 광범위한 염증성 질환에 대한 억제 효과를 구비하고 있음이 시사되었다.
[도 22] 항-인간 PD-1 작용제 항체의 ERK 인산화 억제 작용. 도 3과 동일하게 인간 PD-1을 발현시킨 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 PD-L1을 발현하지 않고 마우스 FcγRIIB를 발현시킨 IIA1.6 B 세포 림프종 세포를 조합한 계에서 평가하였다. HM266은 DO11.10에서의 인산화 ERK 양성률의 경시적인 증가를 억제하였다. 이상으로부터, 항-인간 PD-1 작용제 항체는 T 세포 수용체의 하류 신호 전달을 억제함이 시사되었다.
[도 23] 도 3의 B 중의 HM266, HM242, HM297, HM268 및 J116을 강조해 나타낸 도면. J116에 비해, HM266, HM242, HM297 및 HM268은 높은 작용제 활성을 나타내었다.
[도 24] 마우스에서의 알레르기성 천식의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. (A) 알레르기성 천식의 유도 방법과 항체 투여의 스케줄을 나타낸 도면. 도 6과 동일한 스케줄로 알레르기성 천식을 유도하였다. (B-D) 도 3의 PD-1 작용제 활성 시험관내 평가계에서, HM266보다도 약한 활성을 나타낸 J116 투여에 의해 조직에 침윤한 염증성 세포의 총 수(B)가 억제되고, 특히 호산구의 침윤이 유의하게 억제되었지만(C), CD4+ T 세포의 침윤은 유의한 억제 효과가 확인되지 않았다(D).
[도 25] 알레르기성 천식에 대한 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용과 Th2 형 면역 반응의 억제. 도 6과 동일한 스케줄로 알레르기성 천식을 유도하고, 기관지 폐포 세정액의 회수를 행하였다. 폐포 내에 침윤한 CD4+ 세포로부터의 사이토카인 생산을 세포내 염색에 의해 검토한 결과, J116을 투여한 군에 있어서 IL-5 및 IL-13 생산 세포의 감소가 관찰되었지만, HM266 투여로 확인된 IL-4 생산 세포나 IL-10 생산 세포의 감소는 확인되지 않았다. 이상으로부터, 항-인간 PD-1 작용제 항체의 알레르기성 질환 치료에 대한 유용성이 시사되고, 추가로 시험관내의 작용제 활성과 생체내 모델의 유효성이 상관하는 경향이 나타났다.
[도 26] 마우스에서의 대장염의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. 인간 PD-1 낙-인 마우스 유래의 CD25-CD4+ T 세포를 RAG2 낙-아웃 마우스에 이입함으로써 T 세포 의존적인 대장염을 유도하였다. (A-C) 이입 후 8주째에 회수한 대장의 해석에서는 대조군에 비해 점막 고유층의 총 세포 수(A), 점막 고유층에 침윤한 CD4+ T 세포 수(B) 및 침윤한 CD4+ T 세포의 IFN-γ 양성 및 IL-17 양성 세포의 존재율(C)이 유의하게 저하하였다. 이상으로부터 항-인간 PD-1 작용제 항체의 염증성 장 질환 치료에 대한 응용 가능성이 시사되었다.
[도 27의 A] 마우스에서의 급성 GVHD의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포를 BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 급성 GVHD를 유도하였다. (A) 공여자 유래 세포(H-2Kb+H-2Kd-) 중의 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에서의 인간 PD-1의 발현을 나타낸 도면. GVHD를 유도한 마우스에서는 공여자 유래 CD4+ T 세포 중 61.7%, 공여자 유래 CD8+ T 세포 중 49.5%가 인간 PD-1 양성이 되었다.
[도 27의 B, C, D] 마우스에서의 급성 GVHD의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. (B-D) 유도 2주간 후의 마우스 혈장 중의 AST(B), ALT(C), IFN-γ(D). GVHD의 유도에 의해 혈장 중 ALT, AST 및 IFN-γ의 상승이 보였지만, 예방적으로 HM266, HM242, HM297 및 HM268를 투여함으로써 이들 상승이 현저하게 억제되었다.
[도 28의 A, B, C, D] 마우스에서의 T 세포 의존성 항체 응답의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항체 생산 억제 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스에 대하여, 알룸 어주번트와 함께 4-히드록시-3-니트로페닐아세틸오브알부민(NP-OVA) 항원을 복강내 투여함으로써 T 세포 의존성 항체 응답을 유도하였다. HM266 투여에 의해 항원 투여 후 10일 시점의 마우스 비장 중에서의 Tfh 세포(A)나 배 중심 B 세포(B), 클래스 스위치 B 세포(C), 형질 세포(D)의 비율이 억제되었다.
[도 28의 E] 또, 항원 투여에 의해 혈중 IL-21 농도의 상승도 확인되었지만, HM266 투여에 의해 억제되었다(E).
[도 28의 F] 추가로, 항원 투여 후 7일의 혈장 중 항체가를 해석한 결과, 저친화성 IgG 항체가(항-NP25 IgG), 고친화성 IgG/IgM 항체가(항-NP2 IgG 또는 IgM)가 억제되어 있었다(F). 이상으로부터, 항-인간 PD-1 작용제 항체 투여에 의해 항체의 클래스 스위치나 친화성 성숙이 억제될 가능성이 시사되었다.
[도 29의 A, B, C, D] 마우스에서의 만성 GVHD/루푸스-유사 증상의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포로부터 CD8+ 세포를 제거한 후, BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 만성 GVHD/루푸스-유사 증상을 유도하였다. 세포 이입 후, 수용자 비장 중에서 공여자 유래 Tfh 세포(A)나 수용자 유래 배 중심 B 세포(B), 클래스 스위치 B 세포(C), 형질 세포(D)의 현저한 증가가 확인되었다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM242 또는 CTLA-4-Ig의 투여를 행하면, 이들 세포 수의 증가가 억제되었다. 「-」은 공여자 세포를 이입하지 않는 수용자 마우스를 나타낸다.
[도 29의 E, F] 마우스에서의 만성 GVHD/루푸스-유사 증상의 유도와 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. C57BL/6 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자) 유래의 비장 세포로부터 CD8+ 세포를 제거한 후, BDF1 마우스(수용자)에 이입함으로써 만성 GVHD/루푸스-유사 증상을 유도하였다. 세포 이입 후, 혈중 IL-21 농도(E) 및 항-dsDNA 항체가(F)의 현저한 상승이 확인되었다. 이 염증 모델에 대하여 예방적으로 HM242 또는 CTLA-4-Ig의 투여를 행하면, 혈중 항-dsDNA 항체의 증가가 억제되었다. 이상으로부터, 자기 항체 생산이 보여지는 염증성 질환 치료에 대한 항-인간 PD-1 작용제 항체의 응용 가능성이 시사되었다.
[도 30] 인간 세포를 이용한 평가계에서의 항-인간 PD-1 작용제-인간 Fc 영역 키메라 항체의 면역 억제 작용. HM266의 Fab 영역과 각종 Fc 영역 개변체의 Fc 영역과의 키메라 항체 및 IgG1-K322A나 IgG4-S228P의 Fc 영역과의 키메라 항체를 CD4+ T 세포와 인간 단구계 세포주인 THP-1의 공배양계에서 IFN-γ의 생산을 지표로 평가하였다. 인간 FcγRIIB 유전자를 인공적으로 도입해 고발현시킨 THP-1을 이용해 평가한 결과, HM266의 Fab 영역과 IgG1-K322A나 IgG4-S228P의 Fc 영역과의 키메라 항체는 공지 항체와 동등 이상의 면역 억제 활성을 나타내었다(A). 한편, 유전자 도입하지 않고, 내재된 FcγRIIB를 발현하는 THP-1을 이용한 평가계에서는 IgG1-K322A나 IgG4-S228P의 키메라 항체 및 공지 항체는 면역 억제 활성을 나타내지 않았지만, 인간 FcγRIIB에 대한 친화성을 향상시킨 각 Fc 영역 개변체는 높은 면역 억제 활성을 나타내었다(B). 이상으로부터, Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 가짐으로써 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 향상된 키메라 항체는 기원이 된 IgG1-K322A와 비교하여 T 세포 억제 활성이 크게 향상되었다.
[도 31] 항-인간 PD-1 작용제-인간 Fc 영역 키메라 항체의 ADCC 활성. Fc 영역이 X2 형인 항체는 ADCC 활성이 낮고, X3 형이나 X4 형인 항체는 IgG1-K322A 형과 동등 이상의 높은 ADCC 활성을 갖고 있었다. IgG4-S228P의 Fc 영역이 기반이 되는 Fc 영역 개변체는 IgG4-S228P에 비해 ADCC 활성이 향상되어 있었지만, IgG1-K322A 형이나 X3, X4 형 정도는 아니었다.
[도 32] 항원 특이적인 T 세포의 활성화에 대한 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 억제 작용. 인간 PBMC를 파상풍 독소로 자극했을 때에 생산되는 IFN-γ를 지표로 면역 억제 활성을 평가하였다. 도 21에서 CTLA-4-Ig와 동등 이상의 높은 CD4+ 세포 증식 억제 효과를 나타낸 항체는 IFN-γ의 생산도 억제하였지만, Fc 영역이 X3-KS-DF인 항체는 저농도 영역에서도 IFN-γ의 생산을 억제하였다.
[도 33] 인간 Tfh 세포의 활성화에 대한 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 억제 작용. 각 사이토카인 존재 하에서의 배양에 의해 Tfh-유사 세포로 분화시킨 인간 CD4+ T 세포를 THP-1과 공배양하고, CytoStim 자극에 의해 생산되는 IL-21을 지표로 평가하였다. 그 결과, 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체는 Tfh-유사 세포에 의한 IL-21 생산을 억제하였다.
[도 34] 자기면역 질환 환자 유래 세포에 대한 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 면역 억제 작용. 관절 류머티즘(RA)(A, B) 및 전신성 에리테마토데스(SLE)(C, D) 환자 유래의 PBMC를 자기 항원 존재 하에서 배양하고, CD4+ T 세포의 증식(A, C)이나 IFN-γ 생산(B, D)을 지표로 평가하였다. 그 결과, 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체는 자기 항원 자극에 대한 환자 유래 세포의 활성화에 대하여 CTLA-4-Ig와 동등 이상의 억제 활성을 나타내었다.
[도 35] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIB에 대한 친화성 향상. (A) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성(KD 값). 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 IgG1-K322A와 비교하여 2.34∼8.65배 향상되어 있었다. (B) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성(GMFI). 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 IgG1-K322A와 비교하여 26.1∼180배 향상되어 있었다.
[도 36의 A] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성 향상. (A) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIIA(V158)에 대한 친화성(KD 값). X4-K, X3-KS-DF, X3-K, X3-KSI, X3-KI, X3-KE라고 하는 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIIA(V158)에 대한 친화성이 IgG1-K322A와 비교하여 2.92∼7.55배 향상되어 있었다.
[도 36의 B] Fc 영역의 개변에 의한 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성 향상. (B) Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIIA(V158)에 대한 친화성(GMFI). X4-K, X3-KS-DF, X3-K, X3-KSI, X3-KI, X3-KE라고 하는 인간 IgG1 Fc 영역 개변체의 인간 FcγRIIIA(V158)에 대한 친화성은 동일 Fv 영역을 갖는 IgG1-K322A와 비교하여 1.92∼6.98배 향상되어 있었다.
[도 37] Fc 영역의 개변에 의한 작용제 활성의 향상. 인간 FcγRIIB 저발현의 IIA1.6 세포를 이용해 평가한 결과, 공지의 항-인간 PD-1 작용제 항체인 3.7 C6나 항체 1은 약한 작용제 활성밖에 나타내지 않았지만, 인간 FcγRIIB에 대한 친화성을 향상시킨 각 Fc 영역 개변체는 높은 작용제 활성을 나타내었다.
[도 38] 인간 세포를 이용한 평가계에서의 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용. HM268-K8의 인간화 Fab 영역과 인간 Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 조합한 인간화 항체를 도 19와 동일하게 CD4+ T 세포와 CD19+ B 세포의 MLR 계에서 평가하였다. 그 결과, FcγRIIB 친화성을 향상시킨 Fc 영역 개변 인간화 항체는 모두 CTLA-4-Ig를 상회하는 강력한 T 세포 억제 작용을 발휘하여, 이들 인간화 항체가 인간 T 세포의 기능 억제를 통한 항염증 작용을 나타낼 수 있음이 시사되었다.
[도 39] 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 ADCC 활성. Fc 영역이 X3-KSL, X3-KL인 항체는 ADCC 활성이 낮고, X3-KSI, X3-KI인 항체나 X3-KS-DF는 높은 ADCC 활성을 갖고 있었다.
[도 40] 항원 특이적인 T 세포의 활성화에 대한 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 억제 작용. 도 21과 동일하게 인간 PBMC를 파상풍 독소로 자극했을 때에 활성화·증식한 CD4+ T 세포를 CD4+ T 세포 중의 CFSE 형광의 감퇴에 의해 모니터링하였다. 데이터는 세포 증식에 의해 CFSE 형광 강도가 약화한 CD4+ T 세포의 비율을 나타낸다. 도 39에서 높은 ADCC 활성을 나타낸 항체가 특히 높은 증식 억제 효과를 나타내었다. 도 21에서 사용한 세포와 상이한 공여자 유래 세포를 이용한 결과, CTLA-4-Ig는 증식 억제 효과를 나타내지 않았다. 본 결과로부터, 높은 작용제 활성에 더하여 높은 ADCC 활성을 구비한 항체는 보다 광범위한 염증성 질환에 대한 억제 효과를 갖고 있어, 상이한 공여자에 대해서도 안정하게 억제 효과를 발휘할 수 있음이 시사되었다.
이하, 본 발명의 실시 형태를 상세하게 설명한다.
본 발명은 인간 PD-1에 대한 작용제 항체(항-인간 PD-1 작용제 항체) 또는 그 기능적 단편으로서, 서열번호 9로 표시되는, 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편을 제공한다.
본 발명에 있어서, 항-인간 PD-1 작용제 항체란 인간 PD-1에 결합하는 항체로서, 인간 생체내에 있어서 인간 PD-L1과 동일한 세포내 정보 전달계를 작동시키는 것이면 되고, 인간 PD-1을 발현시킨 T 세포와 인간 FcγRIIB를 발현시킨 항원 제시 세포의 공배양계에 있어서, 항원 자극 의존적으로 T 세포로부터 생산되는 IL-2를 억제하는 활성을 지표로 선택할 수 있다(후술하는 실시예 참조).
본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편은 인간 PD-1의 #7 영역(서열번호 1의 아미노산 서열의 제38번째 아미노산∼제48번째 아미노산까지의 영역, 서열번호 9)에만 결합해도 되고, 추가로 인간 PD-1의 #6 영역(서열번호 1의 아미노산 서열의 제109번째 아미노산∼제120번째 아미노산까지의 영역, 서열번호 8), #1 영역(서열번호 1의 아미노산 서열의 제129번째 아미노산∼제139번째 아미노산까지의 영역, 서열번호 3) 등에 결합해도 되지만, 인간 PD-1의 #7 영역에만 결합하는 것이 바람직하다. 서열번호 1로 표시되는 인간 PD-1의 #7 영역을 마우스 PD-1(서열번호 2)의 대응하는 영역의 서열로 치환함으로써 항-인간 PD-1 항체의 결합능이 저하한 경우에 항-인간 PD-1 항체가 인간 PD-1의 #7 영역에 결합한다고 정의할 수 있고, 이 경우에 있어서 #7 영역에 대한 결합은 인간 PD-1의 다른 영역 등에 대한 결합으로부터는 독립적으로 판단된다. 인간 PD-1의 #7 영역 이외의 영역에 대한 결합에 대해서도 동일하게 정의된다. 인간 PD-1의 아미노산 서열의 등록 데이터베이스와 등록 번호는 NCBI 수탁 번호: NP_005009.2이며, 마우스 PD-1의 아미노산 서열의 등록 데이터베이스와 등록 번호는 NCBI 수탁 번호: NP_032824.1이다. 또, 본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편은 마우스 PD-1의 #7 영역을 인간 PD-1의 #7 영역의 아미노산 서열로 치환한 마우스 PD-1 치환체(마우스 PD-1(hu38-48)) 및/또는 인간 PD-1의 143번째 아르기닌을 알라닌으로 변이시킨 인간 PD-1(R143A 점 변이체)에도 결합하는 것인 것이 바람직하다.
본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편의 인간 PD-1에 대한 결합능(결합 친화성)은 평형 해리 상수(KD)가 10-7 M 이하이면 되고, 바람직하게는 10-8 M 이하이다. 평형 해리 상수는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 법에 의해 측정할 수 있지만, 본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편의 인간 PD-1에 대한 결합능은 PD-1 발현 세포에 대한 결합의 농도 의존성으로부터 플로우 사이토메트리에 의해 구할 수도 있다.
본 발명의 항체의 중쇄 CDR1∼3 및 경쇄 CDR1∼3의 서열의 일례를 하기의 표 I에 나타낸다. CDR은 예를 들면 Kabat(J Exp Med. 1970; 132: 211-50), Chothia(J Mol Biol. 1987; 196: 901-17), IMGT(Dev Comp Immunol. 2003; 27: 55-77) 및 Paratome(PLoS Comput Biol. 2012; 8: e1002388) 등의 알고리즘에 의해 동정된 것이면 되고, Kabat의 방법에 의한 것이 바람직하다. 표 I에 있어서, HM242, HM266, HM268 및 HM297은 마우스에 인간 PD-1을 면역시켜 제작된 PD-1 작용제 활성을 나타내는 마우스 항-인간 PD-1 항체이다. 본 발명의 항체는 하기의 표 I에 나타내는 중쇄 CDR1∼3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 CDR1∼3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 것이면 된다. 본 발명의 항체에 있어서, 중쇄 CDR1∼3 및 경쇄 CDR1∼3은 하기의 표 I에 나타내는 서열에 대하여 CDR 전체적으로 적어도 85%, 85∼90%, 90∼95%, 95∼97% 또는 97% 이상의 동일성을 갖는 서열로 이루어지면 된다. 2개의 서열의 동일성은 BLAST를 이용해 결정할 수 있다.
[표 I] HM242, HM266, HM268 및 HM297의 중쇄 CDR1∼3 및 경쇄 CDR1∼3의 서열
Figure pct00001
본 발명의 항체의 가변 영역(Fv)은 인간 이외의 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 래트, 햄스터, 몰모트, 염소, 양, 로바, 라마, 낙타, 닭, 타조, 상어 등)에 유래하는 항체의 Fv이어도 되고, 인간 이외의 동물에 유래하는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 Fv 영역을 인간화한 것이어도 된다. 인간화는 예를 들면, 인간 이외의 동물 유래 항체의 VH 및 VL의 CDR를 인간 항체의 VH 및 VL의 골격에 이식함으로써 실시할 수 있다(Nature, 332, 323-327, 1988). 인간화는 CDR의 서열이 유지된 것이면 되지만, 직접 항원과의 결합에 관여하고 있는 아미노산 잔기, CDR과 상호작용하고 있는 아미노산 잔기 및 CDR의 입체 구조를 유지하는데 관여하고 있는 아미노산 잔기를 동정하고, 비-인간화 항체의 아미노산 잔기로 치환하는 것 등에 의해 항원 결합을 향상시킨 것 등이어도 된다(MABS, 8(7), 1302-1318, 2016).
PD-1 작용제 활성을 나타내는 마우스 유래 항체의 중쇄 가변 영역(VH 영역. 1 위∼117 위. EU 넘버링에 의함. 이하 동일함)의 서열 및 인간화한 VH 영역 서열의 일례를 하기의 표 II에 나타낸다.
[표 II] HM242, HM266, HM268 및 HM297의 중쇄 가변 영역(VH 영역)의 서열과 인간화한 HM242, HM266, HM268 및 HM297의 VH 영역의 서열
Figure pct00002
PD-1 작용제 활성을 나타내는 마우스 유래의 항체의 경쇄 가변 영역(VL 영역. 1 위∼107 위)의 서열 및 인간화한 VL 영역 서열의 일례를 하기의 표 III에 나타낸다.
[표 III] HM242, HM266, HM268 및 HM297의 경쇄 가변 영역(VL 영역)과 인간화한 HM242, HM266, HM268 및 HM297의 VL 영역의 서열
Figure pct00003
본 발명의 항체는 상기의 표 II 및/또는 III에 나타내는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 갖는 것이면 된다. 본 발명의 항체에 있어서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 상기의 표 II 및 III에 나타내는 서열에 대해 적어도 90%, 90∼95%, 95∼99% 또는 99% 이상의 동일성을 갖는 서열로 이루어지면 된다.
본 발명의 항체는 인간 Fc 수용체에 대한 친화성이 향상된 것이면 되고, Fc 수용체는 Fcγ 수용체인 것이 바람직하고, FcγRII인 것이 보다 바람직하고, FcγRIIB인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 항체의 인간 Fc 수용체에 대한 친화성은 플로우 사이토미터에 의한 인간 Fc 수용체 발현 세포주에 대한 결합성 측정 시험이나, Biacore 8K(Cytiva)에 의한 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 의해 평가할 수 있다. 본 발명의 항체의 인간 Fc 수용체에 대한 친화성의 향상은 이들 어느 방법에 따라 평가된 것이어도 되고, 플로우 사이토미터에 의해 평가된 것인 것이 바람직하며, 이들 양쪽의 방법에 따라 평가된 것인 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 항체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성은 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 인간 FcγRIIB 결합 친화성 측정 시험에 의해 측정한 경우, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 항체(참조 항체)에 대한 평형 해리 상수(KD) 비로 나타낼 수 있으며, 본 발명의 항체는 참조 항체의 1.5배 이상의 친화성을 갖고, 바람직하게는 참조 항체의 2배 이상의 친화성을 갖고, 보다 바람직하게는 참조 항체의 2.5배 이상의 친화성을 갖는다(후술하는 실시예 참조). 본 발명의 항체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성은 플로우 사이토미터를 사용한 인간 FcγRIIB 발현 세포주에 대한 결합성 측정 시험에 의해 측정한 경우, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 항체(참조 항체)에 대한 GMFI 비로 나타낼 수 있다. 항체 첨가가 없는 것의 GMFI가 40 정도이고, 참조 항체 첨가시의 GMFI가 300-1500인 측정 조건에 있어서, 본 발명의 항체는 동일한 Fv 영역을 갖는 참조 항체 첨가시에 비해 2배 이상의 GMFI를 나타내고, 바람직하게는 5배 이상의 GMFI를 나타내고, 보다 바람직하게는 20배 이상의 GMFI를 나타낸다.
본 발명의 항체는 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성이 향상된 것이어도 된다. 본 발명의 항체의 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성은 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 인간 FcγRIIIA(V158) 결합 친화성 측정 시험에 의해 측정한 경우, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 항체(참조 항체)에 대한 평형 해리 상수(KD) 비로 나타낼 수 있으며, 본 발명의 항체는 참조 항체의 1.5배 이상의 친화성을 갖고, 바람직하게는 참조 항체의 2배 이상의 친화성을 갖고, 보다 바람직하게는 참조 항체의 2.5배 이상의 친화성을 갖고, 더욱 바람직하게는 4배 이상의 친화성을 갖는다(후술하는 실시예 참조). 본 발명의 항체의 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성은 플로우 사이토미터를 사용한 인간 FcγRIIIA(V158) 발현 세포주에 대한 결합성 측정 시험에 의해 측정한 경우, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 항체(참조 항체)에 대한 GMFI 비로 나타낼 수 있다. 항체 첨가가 없는 것의 GMFI가 10 정도이고, 참조 항체 첨가시의 GMFI가 6000-15000인 측정 조건에 있어서, 본 발명의 항체는 동일한 Fv 영역을 갖는 참조 항체 첨가시에 비해 1.5배 이상의 GMFI를 나타내고, 바람직하게는 2배 이상의 GMFI를 나타내고, 보다 바람직하게는 4배 이상의 GMFI를 나타내고, 더욱 바람직하게는 5배 이상의 GMFI를 나타낸다.
본 발명의 항체는 인간 항체(예를 들면, IgG1, IgG4 등)의 Fc 영역을 갖는 것이면 되고, 추가로 해당 인간 항체의 Fc 영역이 인간 Fc 수용체(인간 FcγRIIA, 인간 FcγRIIB, 인간 FcγRIIIA 중 어느 1 이상)에 대한 친화성이 향상되도록 개변된 Fc 영역 개변체인 것이 바람직하다. 항체의 Fc 영역(216 위∼447 위)을 개변함으로써 인간 Fc 수용체에 대한 친화성을 향상시킬 수 있다. 또, 항체의 탈-푸코오스 처리에 의해서도 인간 Fc 수용체에 대한 친화성을 향상시킬 수 있다.
인간 IgG1의 Fc 영역의 아미노산 서열의 일례를 서열번호 47에 나타낸다. 또, 인간 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열의 일례를 서열번호 64에 나타낸다. 본 발명의 항체에 있어서는 인간 Fc 수용체에 대한 친화성을 향상시키는 수단으로서 예를 들면, 서열번호 47로 표시되는 인간 IgG1의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 233 위, 234 위, 236 위, 237 위, 238 위, 239 위, 267 위, 268 위, 271 위, 296 위, 323 위, 326 위, 328 위, 330 위 및 332 위 중 어느 1 이상에 변이가 도입되면 되고, 바람직하게는 이들의 조합이면 된다. 또, 이들 변이와 탈-푸코오스화를 조합해도 된다. 변이를 조합한 경우, 예를 들면 236/268, 239/268, 239/268/328/332, 239/267/268, 239/267/268/328, 239/267/268/332, 239/268/328, 239/268/332, 239/267/268/328/332, 233/237/238/268/271/330, 267/328 중 어느 것이면 되고, 바람직하게는 239/268, 239/268/328/332, 239/267/268, 239/267/268/332, 239/268/332, 233/237/238/268/271/330, 267/328 중 어느 것이면 되고, 보다 바람직하게는 239/268/328/332, 233/237/238/268/271/330, 267/328 중 어느 것이면 된다. 236 위의 G는, 예를 들면, D, E, N, Q, F, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, W, Y, A 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 D, E, N, Q으로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 D로 변이시키면 된다. 268 위의 H는, 예를 들면, D, E, N, Q, A, G 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 D, E, N, Q로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 D로 변이시키면 된다. 239 위의 S는, 예를 들면, D, E, N, Q, F, T, H, Y, G, L 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 D, E, N, Q로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 D로 변이시키면 된다. 328 위의 L은, 예를 들면, Y, E, F, H, I, Q, W, D, T, S, M, A, V, N, H 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 Y, F, D, E, N, Q로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 Y로 변이시키면 된다. 332 위의 I는, 예를 들면, E, D, F, L, R, S, T, D, N, Q, H, Y, A, M 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 E, T, M으로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 E로 변이시키면 된다. 233 위의 E는, 예를 들면, D 등으로 변이시키면 된다. 237 위의 G는, 예를 들면, W, F, A, D, E, L, M, Y 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 D, E로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 D로 변이시키면 된다. 238 위의 P는, 예를 들면, D 등으로 변이시키면 된다. 271 위의 P는, 예를 들면, G 등으로 변이시키면 된다. 330 위의 A는, 예를 들면, K, R, M 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 R로 변이시키면 된다. 267 위의 S는, 예를 들면, E, V, Q, A, L 등으로 변이시키면 되고, 바람직하게는 E, G로 변이시키면 되고, 보다 바람직하게는 G로 변이시키면 된다. 326 위의 K는, 예를 들면, L, Q, N, M, D, S, T, A 등으로 변이시키면 된다. 234 위의 L은, 예를 들면, D, E, N, Q, T, H, I, V, F, W, Y, 등으로 변이시키면 된다. 323 위의 V는, 예를 들면, I, L, M 등으로 변이시키면 된다. 296 위의 Y는, 예를 들면, D 등으로 변이시키면 된다.
인간 IgG1의 Fc 영역에 변이를 도입하는 경우, 추가로 목적에 따라 보체 C1q의 결합을 저하시킴으로써 보체 의존성 세포 상해(CDC) 활성을 억제하는 것이 알려져 있는 변이인 K322A나, FcγRIIIA에 대한 결합을 저하시킴으로써 ADCC 활성을 억제하는 것이 알려져 있는 변이인 E293A 등의 다른 변이와 조합해도 된다.
인간 IgG1의 Fc 영역에 도입하는 변이의 조합은 G236D/H268D, S239D/H268D, S239D/H268D/L328Y/I332E, G236D/H268D/K322A, S239D/H268D/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A, G236D/H268D/E293A/K322A, S239D/H268D/K322A/L328Y/I332E, S239D/H268D/E293A/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y, S239D/S267G/H268D/K322A/I332E, S239D/H268D/K322A/L328Y, S239D/H268D/K322A/I332E, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y/I332E, E233D/G237D/P238D/H268D/P271G/A330R, S267E/L328F 중 어느 조합이면 되고, 바람직하게는 S239D/H268D/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A, G236D/H268D/E293A/K322A, S239D/H268D/K322A/L328Y/I332E, S239D/H268D/E293A/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A/I332E, S239D/H268D/K322A/I332E, E233D/G237D/P238D/H268D/P271G/A330R, S267E/L328F의 조합 중 어느 것이면 된다.
인간 항체의 Fc 영역의 변이와 탈-푸코오스화를 조합한 경우, Fc 영역의 변이의 조합은 탈-푸코오스화에 의해 인간 Fc 수용체, 특히 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성이 동일한 변이를 갖는 탈-푸코오스화되어 있지 않은 항체보다도 1.5배 이상 향상되는 것이면 되고, 바람직하게는 2배 이상 향상되는 것이고, 보다 바람직하게는 3배 이상 향상되는 것이면 된다. 바람직한 변이와 탈-푸코오스화의 조합으로는 S239D/S267G/H268D/K322A와 탈-푸코오스화의 조합을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
인간 Fc 수용체에 대한 친화성을 향상시키는 수단으로서, 예를 들면, 서열번호 64로 표시되는 인간 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 236 위, 239 위, 268 위, 328 위, 332 위 중 어느 1 이상에 변이가 도입되면 되고, 바람직하게는 이들의 조합이면 된다. 또, 이들 변이와 탈-푸코오스화를 조합해도 된다.
인간 IgG4의 Fc 영역에 변이를 도입하는 경우, 추가로 항체의 안정성을 향상시키는 효과가 알려져 있는 S228P 등의 다른 변이와 조합해도 된다.
변이를 조합하는 경우, S228P/G236D/Q268D, S228P/S239D/Q268D 또는 S228P/S239D/Q268D/L328Y/I332E의 조합 중 어느 것이면 되고, 보다 바람직하게는 S228P/S239D/Q268D 또는 S228P/S239D/Q268D/L328Y/I332E의 조합 중 어느 것이면 된다.
인간 IgG1(WT, K322A) 및 IgG4(WT, S228P)의 Fc 영역 및 변이를 도입한 Fc 영역 개변체의 Fc 영역 서열의 일례를 표 IV에 나타낸다.
[표 IV] 인간 IgG1(WT, K322A) 및 IgG4(WT, S228P)의 Fc 영역 및 Fc 영역 개변체의 Fc 영역
Figure pct00004
본 발명의 항체는 경쇄 2개와 중쇄 2개의 4개 사슬 구조를 갖는 단량체의 비율이 높은 것이면 된다. 단량체 비율은 SEC-HPLC에 의해 측정할 수 있다(후술하는 실시예 참조). 단량체 비율은 80% 이상인 것이 바람직하고, 90% 이상인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 항체에는 추가로 상술한 것 이외의 아미노산 변이 도입, 서브클래스 치환, 당쇄 개변 등의 기능 개변을 실시해도 된다.
본 발명의 항체는 ADCC 활성이 동일한 Fv 영역을 채용한 경우의 IgG1 혹은 IgG1-K322A 이상이면 된다. ADCC 활성이 높은 항체는 ADCC 활성이 낮은 것에 비해 항원 자극에 의한 높은 T 세포 억제 작용을 나타낼 수 있다. ADCC 활성은, 예를 들면, 이펙터(effector) 세포 대신에 Fc 수용체를 발현하는 유전자 개변 Jurkat T 세포를 이용하고, Fc 수용체로부터의 신호가 NFAT 응답 서열의 하류에 조립한 루시퍼라아제(luciferase) 유전자를 활성화함으로써 생기는 루시퍼라아제의 양을 루미노미터(luminometer)로 측정함으로써 조사할 수 있다(후술하는 실시예 참조).
본 발명의 항체는 비-인간 동물(예를 들면, 마우스) 유래의 항체(PD-1 작용제 활성을 나타냄)의 중쇄와 경쇄의 각각의 가변 영역이 인간화된 Fab 영역과 인간 IgG1 또는 IgG4의 Fc 영역 개변체의 Fc 영역을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 및 이것을 코드하는 핵산 서열의 일례를 하기의 표 V에 나타낸다. 본 발명의 항체는 하기의 표 V에 나타내는 중쇄의 서열 및/또는 경쇄의 아미노산 서열을 갖는 것이면 된다. 본 발명의 항체에 있어서, 중쇄 및 경쇄는 하기의 표 V에 나타내는 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%, 90∼95%, 95∼99% 또는 99% 이상의 동일성을 갖는 서열로 이루어지면 된다. 또, 본 발명의 항체를 코드하는 핵산은 이들 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 코드하는 핵산이면 되고, 목적으로 하는 아미노산 서열에 맞추어 하기의 표 V에 나타내는 핵산 서열로부터 변경되어도 된다. 목적하는 아미노산 서열에 따른 핵산 서열의 설계는 통상의 기술자에 있어서 공지이며, 각 아미노산을 코드하는 핵산 서열(코돈)은 목적으로 하는 아미노산 서열에 따라 최적화되는 것이 바람직하다.
발명의 항체는, 예를 들면 HM242-C3-X3-K, HM242-C3-X3-KE, HM242-C3-X3-KI, HM242-C3-X3-KSI, HM242-C3-X4-K, HM242-D3-X3-K, HM242-D3-X3-KE, HM242-D3-X3-KI, HM242-D3-X3-KS, HM242-D3-X3-KSI, HM242-D3-X4-K, HM268-K8-X3-K, HM268-K8-X3-KE, HM268-K8-X3-KI, HM268-K8-X3-KS, HM268-K8-X3-KSI 및 HM268-K8-X4-K이고, HM242-C3-X3-KI, HM242-C3-X3-KSI, HM242-D3-X3-KI, HM242-D3-X3-KS, HM242-D3-X3-KSI, HM268-K8-X3-KI, HM268-K8-X3-KS 및 HM268-K8-X3-KSI가 바람직하고, HM242-D3-X3-KS, HM268-K8-X3-KI, HM268-K8-X3-KS 및 HM268-K8-X3-KSI가 가장 바람직하다.
[표 V](표 V-01)
Figure pct00005
[표 V](표 V 계속) (표 V-02)
Figure pct00006
[표 V](표 V 계속) (표 V-03)
Figure pct00007
[표 V](표 V 계속) (표 V-04)
[표 V](표 V 계속) (표 V-05)
Figure pct00009
[표 V](표 V 계속) (표 V-06)
Figure pct00010
[표 V](표 V 계속) (표 V-07)
Figure pct00011
[표 V](표 V 계속) (표 V-08)
Figure pct00012
[표 V](표 V 계속) (표 V-09)
Figure pct00013
[표 V](표 V 계속) (표 V-10)
Figure pct00014
[표 V](표 V 계속) (표 V-11)
Figure pct00015
[표 V](표 V 계속) (표 V-12)
Figure pct00016
[표 V](표 V 계속) (표 V-13)
Figure pct00017
[표 V](표 V 계속) (표 V-14)
Figure pct00018
[표 V](표 V 계속) (표 V-15)
Figure pct00019
[표 V](표 V 계속) (표 V-16)
Figure pct00020
[표 V](표 V 계속) (표 V-17)
Figure pct00021
[표 V](표 V 계속) (표 V-18)
Figure pct00022
[표 V](표 V 계속) (표 V-19)
Figure pct00023
[표 V](표 V 계속) (표 V-20)
Figure pct00024
[표 V](표 V 계속) (표 V-21)
Figure pct00025
[표 V](표 V 계속) (표 V-22)
Figure pct00026
[표 V](표 V 계속) (표 V-23)
Figure pct00027
[표 V](표 V 계속) (표 V-24)
Figure pct00028
[표 V](표 V 계속) (표 V-25)
Figure pct00029
[표 V](표 V 계속) (표 V-26)
Figure pct00030
[표 V](표 V 계속) (표 V-27)
Figure pct00031
[표 V](표 V 계속) (표 V-28)
Figure pct00032
[표 V](표 V 계속) (표 V-29)
Figure pct00033
[표 V](표 V 계속) (표 V-30)
Figure pct00034
[표 V](표 V 계속) (표 V-31)
Figure pct00035
[표 V](표 V 계속) (표 V-32)
Figure pct00036
[표 V](표 V 계속) (표 V-33)
Figure pct00037
[표 V](표 V 계속) (표 V-34)
Figure pct00038
[표 V](표 V 계속) (표 V-35)
Figure pct00039
본 발명에 있어서, 기능적 단편이란, 예를 들면 본 발명의 항체의 scFv, Fv, F(ab')2, Fab', Fab를 하나 또는 복수 갖는 분자를 의미하고, 추가로 Fc 수용체에도 결합하는 것이 바람직하며, 예를 들면 본 발명의 항체와 약물의 항체 약물 복합체나, 본 발명의 항체의 scFv와 항Fc 수용체 항체의 scFv를 갖는 폴리펩티드, 본 발명의 항체의 scFv와 Fc 영역을 갖는 융합 단백질 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 기능적 단편이 본 발명의 항체의 scFv와 Fc 영역과의 융합 단백질인 등, Fc 영역을 갖는 것인 경우, 상기 Fc 영역은 본 명세서에 기재되는 Fc 영역 개변체의 Fc 영역인 것이 바람직하다. 기능적 단편에 있어서도 상술한 것과 같은 단백질의 개선, 최적화 기술을 적용할 수 있다.
본 발명의 항체 및 그 기능적 단편은 유전자공학적 수법으로 재조합 항체 또는 그 기능적 단편으로 제작할 수 있다. 즉, 본 발명의 항체의 중쇄 및 경쇄의 유전자 또는 본 발명의 항체의 기능적 단편을 코드하는 DNA를 합성하고, 이것을 발현 벡터(예를 들면, 플라스미드, 박테리오파지, 바이러스)에 삽입한 후, 숙주 세포(예를 들면, CHO 세포, HEK 세포 등)에 도입하고, 상기 숙주 세포를 배양함으로써, 배양물로부터 재조합 항체 또는 그 기능적 단편을 채취할 수 있다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 유전자 또는 기능적 단편을 코드하는 DNA를 합성함에 있어서는 코돈을 최적화하는 것이 바람직하다. 항체의 중쇄 유전자와 경쇄 유전자는 동일한 발현 벡터에 삽입되어도, 별개의 발현 벡터에 삽입되어도 된다. 발현 벡터는 필요에 따라 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 복제 개시점, 선택 마커 유전자, 분비 신호 서열, 등을 가지면 된다.
발현 벡터에 삽입되는 항체의 중쇄 유전자와 경쇄 유전자의 비율은 1:1이면 되지만, 항체의 발현량을 향상시키기 위해 적절히 변경해도 된다. 재조합 발현 벡터를 숙주 세포에 도입하려면 인산칼슘법, DEAE-덱스트란법, 마이크로인젝션법, 리포펙션법, 전기천공법, 형질도입법, 스크레이프 로딩법, 샷건법 등의 공지의 방법을 이용할 수 있다. 재조합 발현 벡터를 도입한 숙주 세포를 배양하면, 재조합 항체 또는 그 기능적 단편이 배양물 중에 생산된다. 적절한 배양 조건(배지, 배양 시간, 배양 온도, CO2 농도 등)은 통상의 기술자가 적절히 설정할 수 있다. 생산된 항체 또는 그 기능적 단편은 등전점, 크기, 용해도(물, 유기용매 중 등), 어떤 종류의 물질에 대한 친화성(효소의 경우, 기질, 조효소 등) 등을 이용하는 공지의 단백질 분리·정제법을 이용해 회수할 수 있다. 재조합 항체 또는 그 기능적 단편의 탈-푸코오스체를 얻으려면 배지에 2-데옥시-2-플루오로-L-푸코오스를 첨가해 배양하거나, 혹은 숙주 세포로서 푸코실트랜스퍼라아제 8(FUT8) 결손 세포를 이용하면 되지만, 이들에 한정되지 않는다. 탈-푸코오스체의 분리·정제는 상기와 동일한 방법으로 행하면 된다.
본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편은 인간 T 세포와 B 세포의 혼합 림프구 반응(MLR)에 있어서, CTLA-4-Ig를 상회하는 강력한 T 세포 억제 작용을 발휘하여, 인간 T 세포의 기능 억제를 통한 항염증 작용을 나타낼 수 있다(후술하는 실시예 참조).
본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편은 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 염증성 질환이란 창상, 화학물질, 감염, 또는 면역 세포에 의한 자기 조직의 인식 등을 원인으로 한 과잉인 염증이 원인이 되고 있는 질환을 가리킨다. 자기면역 질환이나 I-IV 형 알레르기로 분류되는 질환 등이 포함되며, 예를 들면 베체트증, 전신성 에리테마토데스, 루푸스 신염, 피부 에리테마토데스, 만성 원판상 에리테마토데스, 혈청병, 전신성 경화증(전신성 강피증, 진행성 전신성 경화증), 다발성 경화증, 강피증, 다발성 근염, 피부 근염, 결절성 동맥 주위염(결절성 다발 동맥염), 대동맥염 증후군(타카야스 동맥염), 악성 관절 류머티즘, 관절 류머티즘, 관절염, 소아성 특발성 관절염, 척추 관절염, 혼합성 결합 조직병, 쇼그렌 증후군, 성인 스틸병, 혈관염, 알레르기성 육아종성 혈관염, 과민성 혈관염, 류마토이드 혈관염, 대형 혈관염, ANCA 관련 혈관염(예를 들면, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종증 및 호산구성 다발 혈관염성 육아종증), 코간 증후군, RS3PE, 측두 동맥염, 류머티즘성 다발관 통증, 섬유관 통증, 항인지질 항체 증후군, 호산구성 근막염, IgG4 관련 질환(예를 들면, 원발성 경화성 담관염, 자기면역성 췌장염 등), 길랑·바레 증후군, 중증 근무력증, 만성 위축성 위염, 간염, 자기면역성 간염, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 간경변, 굿파스처 증후군, 사구체 신염, 급속 진행성 사구체 신염, 거적아구성 빈혈, 용혈성 빈혈, 자기면역성 용혈성 빈혈, 쿰스 양성 자기면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자기면역성 호중구 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 바세도우병(그레이브스병(갑상선 기능 항진증)), 하시모토병, 자기면역성 부신 기능 부전, 원발성 갑상선 기능 저하증, 에디슨병(만성 부신피질 기능 저하증), 특발성 에디슨병, I형 당뇨병, 완서 진행성 I형 당뇨병(성인 잠재성 자기면역성 당뇨병), 국한성 강피증, 건선, 건선성 관절염, 수포성 유천포창, 천포창, 유천포창, 임신성 포진, 선상 IgA 수포성 피부증, 후천성 표피 수포증, 원형 탈모증, 백반, 심상성 백반, 스티븐스 존슨 증후군, 고정 약진, 시신경 척수염, 만성 염증성 탈수성 다발 신경염, 다소성 운동 신경병증, 사르코이드증, 거세포성 동맥염, 근위축성 측색 경화증, 하라다병, 자기면역성 시신경증, 특발성 무정자증, 자연 유산, 습관성 유산, 불임, 모체-태아간 관용 파탄에 의한 불임, 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병), 셀리악병, 경직성 척추염, 천식, 중증 천식, 감염증(바이러스, 세균, 진균류, 기생충), 만성 폐색성 폐질환, 두드러기, 만성 두드러기, 이식 면역, 가족성 지중해열, 호산구성 부비강염, 호산구성 소화기 질환, 확장형 심근증, 전신성 비만세포증, 봉입체 근염, 골반 내염증성 질환, 알츠하이머병, 페로니병, 담낭 질환, 모소동 질환, 복막염, 외과 수술상의 유착, 뇌졸중, 라임병, 수막 뇌염, 자기면역성 포도막염, 비감염성 포도막염, 과민증, 만성 알레르기 질환(아토피성 피부염, 발열, 알레르기성 비염), 음식 알레르기, 결막염, 아나필락시스 쇼크, 접촉성 피부염, 섬유성 폐포염, 과민성 폐렴, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기 뇌염, IgA 신증, 메니에르증, 담관염, 췌장염, 수술에 의한 외상, 급성 및 만성 이식편대숙주병, 이식 거절 반응, 심장병(심근경색, 아테롬성 동맥경화증 등의 허혈성 질환), 혈관내 응고 증후군, 골다공증, 변형성 관절증, 치주염, 저산소증, 임신성 포진, 후천성 성선 기능 저하증, 상피소체 기능 저하증, 사이토카인 스톰을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 항체 또는 그 기능적 단편은 염증성 질환 중, 특히 T 세포나 자기 항체가 관여하는 질환, 예를 들면 전신성 에리테마토데스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 전신성 경화증(전신성 강피증, 진행성 전신성 경화증), 다발성 경화증, 강피증, 다발성 근염, 피부 근염, 관절 류머티즘, 쇼그렌 증후군, 알레르기성 육아종성 혈관염, 대형 혈관염, ANCA 관련 혈관염(예를 들면, 현미경적 다발 혈관염, 다발 혈관염성 육아종증 및 호산구성 다발 혈관염성 육아종증), 항인지질 항체 증후군, IgG4 관련 질환(예를 들면, 원발성 경화성 담관염, 자기면역성 췌장염 등), 특발성 혈소판 감소성 자반병, 바세도우병(그레이브스병(갑상선 기능 항진증)), 하시모토병, 건선, 건선성 관절염, 수포성 유천포창, 천포창, 유천포창, 원형 탈모증, 백반, 심상성 백반, 스티븐스 존슨 증후군, 고정 약진, 시신경 척수염, 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병), 천식, 급성 및 만성 이식편대숙주병의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
본 발명은 인간 PD-1에 대한 작용제 항체(항-인간 PD-1 작용제 항체) 또는 그 기능적 단편으로서, 서열번호 9로 표시되는, 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 의약으로서 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 전신 또는 국소에 경구 또는 비경구로 피험자(인간 또는 비-인간 동물)에게 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 유효량의 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 함유하면 되지만, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합, 용해, 유화, 캡슐 봉입, 동결건조 등에 의해 제제화해 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여의 어느 투여 방법에 의해서도 되지만, 경구 투여용의 적합한 제제는 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 물, 생리식염수와 같은 희석제에 유효량 용해시킨 액제, 유효량을 고체나 과립으로서 포함하고 있는 캡슐제, 과립제, 산제 또는 정제, 적당한 분산매 중에 유효량을 현탁한 현탁액제, 유효량을 용해시킨 용액을 적당한 분산매 중에 분산시켜 유화시킨 유제 등이다.
비경구 투여용으로는 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 약학적으로 허용되는 용매, 부형제, 결합제, 안정화제, 분산제 등과 함께 주사용 용액(동결건조 제제를 포함함), 현탁액, 유제, 크림제, 연고제, 흡입제, 좌제 등의 제형으로 제제화할 수 있다. 주사용의 처방에 있어서는 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 수성 용액, 바람직하게는 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리적 식염 완충액 등의 생리학적으로 적합성인 완충액 중에 용해할 수 있다. 추가로, 본 발명의 의약은 유성 또는 수성의 비히클 중에서 현탁액, 용액, 또는 유탁액 등의 형상을 취할 수 있다. 혹은, 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 분체의 형태로 제조하고, 사용 전에 멸균수 등을 이용해 수용액 또는 현탁액을 조제해도 된다. 흡입에 의한 투여용으로는 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 분말화하고, 락토오스 또는 전분 등의 적당한 기제와 함께 분말 혼합물로 할 수 있다. 좌제 처방은 항-인간 PD-1 작용제 항체 또는 그 기능적 단편을 카카오 버터 등의 관용의 좌제 기제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 추가로, 의약 조성물은 폴리머 매트릭스 등에 봉입하여 지속 방출용 제제로서 처방할 수 있다. 비경구 투여로서는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 경비, 구강내, 경피 투여 등을 들 수 있다.
투여량은 인간 성인에 대하여 1회 당 약 0.1∼100 ㎎/㎏(체중)을 단회 혹은 약 1일∼6월 사이에 1회의 간격으로 복수회 투여하면 된다.
본 발명의 의약 조성물은 단독으로 이용해도 되지만, 항히스타민약, 항알레르기약, 혈관 수축성 점비약, 스테로이드약, 저분자 면역 억제제(시클로스포린, 타크로리무스 등), 항체 의약품(항-IgE 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-5 수용체 항체, 항-IL-22 항체, 항-IL-25 항체, 항-IL-33 항체, 항-TNFα 항체, 항-TSLP 항체, 항-BAFF 항체 등), 유전자 재조합 가용성 융합 단백(CTLA-4-Ig 등) 등 다른 치료약과 조합해 이용해도 된다. 이것에 의해 약효의 상승 효과를 기대할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
방법
시판 항체, 시판 융합 단백질 및 공지 항체
시판 항체 및 시판 재조합 단백질은 항-인간 PD-1 항체(클론명: EH12.2H7, Biolegend), 항-인간 PD-1 항체(클론명: J116, Invitrogen), 항-인간 PD-1 항체(클론명: MIH4, Invitrogen), 대조군 마우스 IgG1(클론명: MOPC-21, Biolegend), 대조군 인간 IgG1(클론명: QA16A12, Biolegend), 대조군 인간 IgG4(클론명: QA16A15, Biolegend), 재조합 인간 CTLA-4-Fc 영역 키메라 단백(CTLA-4-Ig, Cat#: 591908, Biolegend)을 이용하였다. 공지 항체는 949(WO2011/110621에 기재된 항-인간 PD-1 항체, Fc 영역의 서열은 인간 IgG4-S228P), PD1AB-6(WO2017/058859에 기재된 PD1AB-6-IgG1-K322A), PD1-17(WO2004/056875에 기재된 항-인간 PD-1 항체, Fc 영역의 서열은 IgG1), 3.7C6(WO2020/247648에 기재된 항-인간 PD-1 항체, Fc 영역의 서열은 IgG1), 항체 1(WO2019/168745에 기재된 항-인간 PD-1 항체, Fc 영역의 서열은 IgG1)을 하기 방법으로 제작하였다.
신규 항체의 취득 및 정제
항-인간 PD-1 마우스 단일 클론 항체를 생산하기 위한 기법은 해당 기술 분야에서 기지이며, 예를 들면, Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103(Academic Press, 1986)에 기재되어 있는 방법을 이용하였다. 면역 숙주로서 A/J 및 BALB/c 마우스를 이용하고, 면역원으로서는 인간 PD-1 단백질(NCBI 수탁 번호: NP_005009.2)의 전장, 또는 그 변이체를 발현하는 플라스미드 벡터(15-50 ㎍), 재조합 인간 PD-1 세포외 도메인과 인간 IgG1-Fc 영역의 융합 단백질(25 ㎍), 인간 PD-1 또는 그 변이체를 일과성으로 발현시킨 293 T 세포(5×107 개)를 이용하였다. 이들 중 어느 것을 10-50일 간격으로 근육 주사, 피내 투여, 복강내 투여, 또는 정맥 주사하였다. 어주번트를 이용한 경우에는 시그마 어주번트 시스템(S6322-1VL; Sigma-Aldrich)을 이용하였다. 최종 면역으로부터 3일 후에 면역 숙주의 비장 세포와 P3U1 마우스 골수종 세포의 세포 융합을 행하여 하이브리도마를 조제하였다. 항-인간 PD-1 항체를 생산하는 하이브리도마의 스크리닝은 인간 PD-1을 강제 발현시킨 HEK293 세포에 각 하이브리도마의 배양 상청을 첨가하고, 2차 항체로서 R-피코에리트린 표지 염소 항-마우스 IgG(H+L) F(ab')2 단편(115-116-146; Jackson ImmunoResearch)을 이용해 염색한 후, 플로우 사이토미터를 이용해 해석함으로써 행하였다. 최종적으로 선택한 하이브리도마를 한계 희석법에 의해 클론화하고, 세포주 생물반응기(Wheaton)에서 고밀도로 배양한 후, 그 배양 상청으로부터 Ab-Capture ExTra(P-003-10; 프로테노바)를 이용해 항-인간 PD-1 항체를 정제하였다.
항체 서열 시퀀싱
항-인간 PD-1 항체의 가변 영역 서열의 특정은 동결 하이브리도마를 주식회사 비지콤 재팬에 송부하고, Fusion Antibodies사의 위탁 해석 서비스를 이용하였다.
항-인간 PD-1 항체의 인간화
마우스 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 마우스 항체의 CDR 입체형태(conformation)를 유지하는데 필요한 잔기를 인간 항체 골격에 이식함으로써 인간화를 실시하였다.
재조합 항체의 발현과 정제
중쇄 서열을 코드하는 DNA와 발현 벡터(pcDNA3.4, Thermo Fisher Scientific)를 이용해 중쇄 발현 벡터를 구축하였다. 동일하게 경쇄 서열을 코드하는 DNA와 발현 벡터(pcDNA3.4, Thermo Fisher Scientific)를 이용해 경쇄 발현 벡터를 구축하였다. 상기 2 종의 발현 벡터를 중쇄와 경쇄의 비율을 1:1이 되도록 혼합하고, 배양액 1 ㎖ 당 0.8 ㎍의 DNA 양으로 CHO 세포에 ExpiFectamine CHO Reagent(Thermo Fisher Scientific)를 이용해 도입하였다. 형질주입한 다음 날에 ExpiCHO Feed 및 ExpiFectamine CHO Enhancer를 첨가하고, 32℃에서 10 내지 12일간 배양하였다. 배양액으로부터 원심분리 및 정제에 의해 세포를 제거하고, 배양 상청을 회수하였다. 배양 상청 중의 항체량은 Cedex Bio(Roche Diagnostic)를 이용해 측정하였다. 미리 PBS(phosphate-buffered saline)로 평형화한 단백질 A 컬럼에 배양 상청을 적용한 후, PBS를 이용해 컬럼을 세정하였다. 항체의 용출은 시트르산 버퍼(pH3.4)를 이용해 행하고, 용출액 1 ㎖ 당 160 ㎕의 1 M Tris-HCl(pH9.0)을 첨가함으로써 중화하였다. 한외 여과에 의한 농축 후에 Superdex 200 Increase 10/300 GL(Cytiva)을 이용한 겔 여과 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 탈-푸코오스체는 배양액에 최종 농도 10∼1000 μM이 되도록 2-데옥시-2-플루오로-L-푸코오스(2-DFF)를 첨가함으로써 얻었다. 2-DFF의 최종 농도가 10∼1000 μM의 범위 내에 있고, 동등한 FcγRIIIA 친화성을 볼 수 있었다. 탈-푸코오스체의 정제는 상기와 동일한 방법으로 실시하였다.
SDS-PAGE에 의한 분석
정제한 항체를 샘플 버퍼(환원제를 포함하는 것 및 포함하지 않는 것)에 현탁하고, 98℃에서 3분간 가열한 후, 본 샘플을 4-15% 미니프로티안 TGX 폴리아크릴 아미도 겔(Bio-Rad)에 적용하고, 200 V 정전압에서 30분간 영동하였다. 염색은 SYPRO Ruby Protein Gel Stain(Thermo Fisher Scientific)로 행하고, LAS500(Cytiva)으로 해석하였다.
SEC-HPLC에 의한 분석
샘플 중에 포함되는 단량체 비율을 SEC-HPLC에 의해 측정하였다. 컬럼은 TSKgel G3000SWXL, 5 ㎛, 7.8 ㎜×300 ㎜(TOSOH사)를 사용하고, 이동상은 인산2수소칼륨 84.4 g 및 인산수소2칼륨 66.2 g을 물에 용해해 1000 ㎖로 한 용액을 10배 희석한 것을 사용하였다. 단량체 비율은 시료 용액의 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 면적 백분율법에 의해 그 비율을 구하였다.
시차 주사 열량계를 이용한 열안정성의 평가
항-인간 PD-1 항체의 열안정성은 예측 지표의 하나로서 이용되는 변성 중점 온도(Tm) 및 변성 개시 온도(Tonset)를 측정하였다. 0.1 ㎎/㎖에 희석한 항-인간 PD-1 항체 시료 400 ㎕에 대해 시차 주사 열량계(Microcal PEAQ-DSC; Malvern Panalytical)를 이용하여 25℃에서 100℃까지 200℃/시의 속도로 승온시켰을 때의 열량 변화를 구하였다. 또한, 측정시의 레퍼런스로는 PBS를 이용하였다. 얻어진 데이터에 대하여, 버퍼 측정 결과에 의한 기준선 보정, 및 비-2-단계 모델에 의한 피팅(fitting) 해석을 실시하여, Fab, CH2, CH3 영역의 Tm, Tonset을 산출하였다.
표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 PD-1 결합 친화성 측정 시험
각 항체의 인간 PD-1에 대한 결합 친화성을 Biacore 8K(Cytiva)를 이용해 측정하였다. 카르복시메틸 덱스트란이 금막에 고정되어 있는 센서 칩의 8 채널(16 플로우 셀, 1 채널을 2 플로우 셀로 함)에 아민 커플링 키트 및 His 포착 키트를 이용해 아민 커플링법에 의해 항-His 태그 항체를 고정화하였다. 고정화는 유속 10 ㎕/분에서 NHS 및 EDC를 등량 혼합한 활성화 용액을 7분간, 5 ㎕/분에서 고정화 용액을 7분간, 10 ㎕/분에서 1 M 에탄올아민 히드로클로라이드-NaOH pH 8.5를 7분간 송액함으로써 행하였다. 고정화시의 완충액은 1×HBS-EP+ 버퍼를 이용하였다. 고정화한 각각의 채널의 2 플로우 셀 중 1개의 플로우 셀에 시료 주입 전에 1×HBS-EP+ 버퍼에서 1 ㎍/㎖로 조제한 인간 PD-1/PDCD1 단백질(PD-1)을 유속 10 ㎕/분에서 20 ㎕ 주입하여 센서 칩 위에 PD-1을 포착시켰다. 또, 또 하나의 플로우 셀에는 1×HBS-EP+ 버퍼를 동일하게 송액하여 대조 플로우 셀로 하였다. 각 항체를 1×HBS-EP+ 버퍼를 가해 16 nM이 되도록 조제한 후, 각각 1×HBS-EP+ 버퍼를 이용해 각 2배 7 단계 희석을 행하였다. 유속 10 ㎕/분에서 시료 용액을 30 ㎕ 주입하여 반응을 측정하였다. 리간드를 포착시킨 플로우 셀의 반응에서 대조 플로우 셀의 반응을 차감한 후에, Biacore 8K 평가 소프트웨어를 이용해 커브 피팅에 의해 KD 값을 산출하였다.
표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험
각 항체의 Fc 수용체(FcγRIIB/C (CD32b/c) (FcγRIIB)(R&D Systems) 및 Fc 감마 RIIIA/CD16a, CF(FcγRIIIA(V158))(R&D Systems))에 대한 결합 친화성을 Biacore 8K를 이용해 측정하였다. 카르복시메틸 덱스트란이 금막에 고정되어 있는 센서 칩의 8 채널(16 플로우 셀, 1 채널을 2 플로우 셀로 함)에 아민 커플링 키트 및 His 포착 키트를 이용해 아민 커플링법에 의해 항-His 태그 항체를 고정화하였다. 고정화는 유속 10 ㎕/분에서 NHS 및 EDC를 등량 혼합한 활성화 용액을 7분간, 5 ㎕/분에서 고정화 용액을 7분간, 10 ㎕/분에서 1 M 에탄올아민 히드로클로라이드-NaOH pH 8.5를 7분간 송액함으로써 행하였다. 고정화시의 완충액은 1×HBS-EP+ 버퍼를 이용하였다. 고정화한 각각의 채널의 2 플로우 셀 중 1개의 플로우 셀에 시료 주입 전에 1×HBS-EP+ 버퍼에서 1 ㎍/㎖로 조제한 Fc 수용체를 유속 10 ㎕/분에서 20 ㎕ 주입하여 센서 칩 위에 Fc 수용체를 포착시켰다. 또, 또 하나의 플로우 셀에는 1×HBS-EP+ 버퍼를 동일하게 송액하여 대조 플로우 셀로 하였다. 각 항체를 1×HBS-EP+ 버퍼를 가해 1 ㎎/㎖가 되도록 조제한 후, 각각 1×HBS-EP 버퍼를 이용해 각 2배 7 단계 희석을 행하였다(FcγRIIIA(V158) 측정시에는 각 4배 7 단계 희석). 유속 30 ㎕/분에서 시료 용액을 15 ㎕ 주입하여 반응을 측정하였다. 리간드를 포착시킨 플로우 셀의 반응으로부터 대조 플로우 셀의 반응을 차감한 후, Biacore 8K 평가 소프트웨어를 이용해 평형값 해석에 의해 KD 값을 산출하였다.
세포주를 이용한 활성 평가
항-인간 PD-1 항체의 활성은 인간 PD-1을 발현하는 T 세포와 항원 제시 세포의 상호작용에 의한 사이토카인 생산에 대한 효과로서 평가하였다. T 세포로서 DO11.10 T 세포 하이브리도마주(쿄토대학 대학원 의학연구과 면역 게놈 의학 강좌로부터)에 대해 Cas9(Invitrogen)를 이용해 마우스 PD-1을 낙-아웃한 주, 및 이것에 인간 PD-1을 강제 발현시킨 주를 준비하였다. 항원 제시 세포로서 IIA1.6 B 세포주(쿄토대학 대학원 의학연구과 면역 게놈 의학 강좌로부터)에 대해 마우스 PD-L1을 낙-아웃한 주, 추가로 이것에 인간 PD-L1, 또는 마우스 FcγRIIB를 강제 발현시킨 주를 각각 준비하였다. 인간 PD-1 작용제 활성을 평가하기 위하여 마우스 또는 인간 FcγRIIB 발현 IIA1.6 세포를 길항제(antagonist) 활성을 평가하기 위하여 인간 PD-L1 발현 IIA1.6 세포를 이용하였다. 또, 각 Fc 수용체 의존성을 평가하기 위하여 각종 인간 Fc 수용체 발현 IIA1.6 세포를 이용하였다. 인간 PD-1 발현 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 각 IIA1.6 세포를 배지(10% 우태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지)에 현탁하고, DO11.10 T 세포 하이브리도마를 5×104, IIA1.6 세포를 1×104 개/웰/50 ㎕로 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 이것에 항-인간 PD-1 항체를 최종 농도 5, 0.5, 0.05, 0.005 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 그 후, 항원으로서 OVA323-339 펩티드(Eurofins)를 최종 농도 2 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 18시간 후, 마우스 IL-2 DuoSet ELISA(R&D Systems)를 이용해 배양 상청 중의 IL-2 농도를 측정하였다.
인간 PD-1 작용제 활성 평가에 있어서, 인간 PD-L1 발현 IIA1.6 세포를 이용한 경우에 얻어지는 사이토카인 억제를 양성 대조군으로 하고, 인간 PD-1을 발현시키지 않은 DO11.10 T 세포 하이브리도마를 이용한 경우의 결과를 음성 대조군으로 하였다. 인간 PD-1 길항제 활성 평가에서는 길항제 활성이 기지인 항-인간 PD-1 항체(클론명: EH12.2H7)를 이용하였다.
플로우 사이토미터에 의한 인간 Fc 수용체 발현 세포주에 대한 친화성 측정 시험
인간 FcγRIIB 또는 인간 FcγRIIIA를 강제 발현시킨 IIA1.6 세포에 각종 항체 5 ㎍/㎖, 50 ㎕를 가하고, 4℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 세정하고, APC 표지 항-인간 IgG Fab 항체를 이용해 4℃에서 15분간 인큐베이션함으로써 세포 상에 결합한 항체를 염색하였다. 다시 세포를 세정한 후, FACS 해석에 의해 세포 상의 결합 항체를 검출하고, GMFI를 FcγRIIB 또는 FcγRIIIA에 대한 친화성으로 산출하였다.
항-인간 PD-1 항체의 결합 특성의 해석
인간 PD-1(야생형) 혹은 도 2의 A의 1-8의 영역을 마우스 서열로 치환한 인간 PD-1 치환체의 유전자와 GFP 등의 형광 단백질의 유전자를 IRES 서열로 연결한 벡터에 의해 세포주(DO11.10 T 세포 하이브리도마나 HEK293T 등)에 공발현시켰다. 이 세포주 상의 PD-1 발현량은 GFP 등의 형광 단백질의 발현량과 상관하고 있다. PD-1/GFP 발현 세포에 항-인간 PD-1 항체를 결합시키고, 결합한 항체를 다른 형광 색소로 표지된 2차 항체를 이용해 검출하였다. 즉, PD-1을 발현시킨 세포를 1×105 개씩 V 바닥 96 웰 플레이트에 파종하고, 세포 펠릿(pellet)에 대해 5 ㎍/㎖로 조정한 항-인간 PD-1 항체를 50 ㎕씩 첨가, 혼합하고, 4℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 세정 후, 5 ㎍/㎖로 조정한 BV421 표지 항-마우스 IgG 항체 혹은 BV421 표지 항-인간 IgG 항체를 50 ㎕씩 첨가하고, 4℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 세정 후, 200 ㎕의 버퍼로 현탁하고, 70 ㎛ 필터에 통과시키고, 플로우 사이토미터로 형광 강도를 측정하였다. 이 때의 형광 강도는 항-인간 PD-1 항체의 인간 PD-1(야생형 혹은 치환체)에 대한 결합능이라고 환언할 수 있다. 야생형 인간 PD-1에 대한 결합능에 비해 어느 영역을 마우스 PD-1의 대응하는 서열로 치환한 인간 PD-1 치환체에 대한 결합능이 저하한 경우, 해당 영역을 그 항체가 결합하는 영역이라고 정의하였다. R143A 점 변이체나 마우스 PD-1(hu38-48) 치환체에 대한 결합 특성도 동일하게 해석하였다.
게놈 편집을 이용한 인간 PD-1 낙-인 마우스의 제작
5'-GCCAGGGGCTCTGGGCATGT-3'를 표적으로 하는 gRNA, 및 인간 PD-1 유전자를 포함하는 공여자 벡터를 Cas9 단백질(Invitrogen)과 함께 C57BL/6N 마우스 유래 전핵기 수정란에 미세주입으로 도입하고, 대리모 마우스의 난관에 이식하였다. 이것에 의해 얻어진 마우스(F0)에 대하여, 삽입/결손(indel) 마우스를 선별하고, 이것을 야생형 마우스와 교배시킴으로써 F1 마우스를 얻었다. 유전자 도입이 확인된 F1 마우스를 추가로 교배시켜 얻은 호모 접합형을 인간 PD-1 낙-인 마우스로 실험에 이용하였다.
집먼지 진드기 추출물(House dust mite extract, HDM) 유도성 알레르기 모델에 의한 PD-1 작용제의 평가
예방적 투여 조건 하에서의 실험에 있어서는 인간 PD-1 낙-인 마우스에 HDM(D. Pteronyssinus; Greer)을 총 단백량 400 ng(Derp1 양 환산으로 10 ng)을 복강내 투여하고, 동시에 항-인간 PD-1 항체 500 ㎍을 복강내 투여하였다(0일째). 항-인간 PD-1 항체는 추가로 3일 후, 7일 후, 10일 후에 동량 복강내 투여하였다. 또, 치료적 투여 조건 하에서의 실험에 있어서는 항-인간 PD-1 항체의 투여는 10일 후의 한 번만 행하였다. HDM 복강내 투여 7일 후부터 마취 하에서 HDM 총 단백량 25 ㎍/25 ㎕를 경비 투여하였다. 이 경비 투여는 8일간 연속으로 행하고, 최종 경비 투여 4시간 후에 마우스로부터 채혈한 후에 안락사시키고, 기관지 폐포 세정액, 폐를 회수하고, 기관지 폐포 세정액으로부터 폐포 내에 침윤한 단핵구를 단리하였다. 폐는 효소 처리 및 밀도 구배 원심에 의해 단핵구를 단리하고, FACS 해석에 의해 CD4+ T 세포, 호산구(CD11c-SiglecF+)의 세포 수 등을 산출하였다. 또, 기관지 폐포 세정액 유래 단핵구, 및 폐 유래 단핵구의 세포내 사이토카인을 FACS에 의해 해석하였다. HDM 특이적인 IgE의 혈중 농도는 ELISA(마우스 혈청 항-HDM IgE 항체 에세이 키트; Chondrex)에 의해 측정하였다.
급성 이식편대숙주병(GVHD) 모델에 의한 PD-1 작용제의 평가
BDF1 마우스(수용자, H-2Kb+H-2Kd+)에 PBS에 용해한 시클로포스파미드(후지 필림 와코준야쿠)를 100 ㎎/㎏가 되도록 복강내 투여하였다(-1일째). 1일 후, 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자, H-2Kb+H-2Kd-)의 비장 세포를 회수하고, PBS로 세정한 후, 5×107 개/200 ㎕가 되도록 PBS에 현탁하였다. 이 세포 현탁액을 BDF1 마우스에 꼬리 정맥 투여에 의해 200 ㎕ 이입하였다(0일째). 항-인간 PD-1 작용제 항체는 0일째부터 3-4일에 1회, 500 ㎍/마우스가 되도록 복강내 투여하였다. GVHD 증상을 평가하기 위하여, 4, 7, 11, 14일 후에 체중 측정을 행하고, 0일째부터의 체중 감소율을 산출하였다. 또, 7및 14일 후에 채혈을 행하고, 원심분리 조작에 의해 혈장을 채취한 후, 밀도 구배 원심에 의해 PBMC를 단리하였다. 14일 후에 마우스를 안락사시키고, 비장 및 간장을 회수하여 세포 현탁액을 조제하였다. 이들의 플로우 사이토미터에 의한 해석, 세포 수 계측 결과로부터 PBMC나 비장, 또는 간장에서의 공여자 세포(H-2Kb+H-2Kd-) 율 및 세포 수를 산출하였다. 혈장 중의 아스파라긴산 아미노트랜스퍼라아제(AST), 알라닌아미노트랜스퍼라아제(ALT)는 트랜스 아미나아제 CII-테스트 와코(FULIFILM), IFN-γ 농도는 마우스 IFN-γ ELISA MAX Deluxe(BioLegend)를 이용해 측정하였다.
EAE 모델에 의한 PD-1 작용제의 평가
야생형 마우스에 완전 프로인트 어주번트와 혼합해 에멀젼으로 한 MOG35-55 펩티드(Eurofins) 100 ㎍씩을 등쪽 피하 2개소에 면역시키고, 백일해 독소(후지 필림 와코준야쿠) 400 ng을 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 1일 후에 백일해 독소 400 ng을 재차 투여하고, 13일 후에 비장과 겨드랑이 림프절로부터 세포를 단리하였다. CD8+ 세포 및 Gr-1+ 세포를 AutoMACS로 제거하고, 남은 세포를 1.05×107 개씩 평평 바닥 12 웰 플레이트에 파종하고, 20 ㎍/㎖ MOG 펩티드, 10 ng/㎖ IL-23의 존재 하에서 5일간 배양하였다. 배양 첫날과 2일째에 레트로바이러스를 이용해 인간 PD-1을 강제 발현시켰다. 배양 5일 후 세포를 회수하고, 200 ㎕에 림프구 중의 활성화 CD4+ T 세포가 1×106 개가 되도록 PBS로 농도를 조정하고, 200 ㎕씩 야생형 마우스에 꼬리 정맥으로부터 이입하였다(0일째). 항-인간 PD-1 작용제 항체는 세포 이입 후 0일째부터 3일에 1회, 500 ㎍/마우스가 되도록 복강내 투여하였다. 또, 도 8에 나타낸 타이밍으로 체중 측정과 점수화를 행하였다. 점수는 이하와 같이 기록하였다. 0: 무증상, 0.5: 꼬리 끝의 마비, 1.0: 꼬리의 마비, 1.5: 하지(한쪽)의 가벼운 마비, 2.0: 하지(양쪽)의 가벼운 마비, 2.5: 하지(한쪽)의 마비, 3.0: 하지(양쪽)의 마비, 3.5: 사지의 마비, 4.0: 빈사, 5.0: 사망
대장염 모델에 의한 PD-1 작용제의 평가
인간 PD-1 낙-인 마우스의 비장 및 림프절로부터 세포를 조제하고, 세포 분류기에 의해 CD25-CD4+ 세포를 단리하였다. 이 세포를 5×105 개/200 ㎕가 되도록 PBS 중에 현탁하고, RAG2 낙-아웃 마우스에 꼬리 정맥 투여에 의해 200 ㎕ 이입하였다(0일째). 항-인간 PD-1 작용제 항체는 0일째부터 3-4일에 1회, 500 ㎍/마우스가 되도록 복강내 투여하였다. 주 2회 체중 측정을 행하여 0일째부터의 체중 감소율을 산출하였다. 8주째에 마우스를 안락사시키고, 대장을 회수해 길이를 측정하였다. 또, 대장 점막 고유층에 침윤한 CD4+ T 세포를 회수하고, 세포내 사이토카인 염색 후, 플로우 사이토미터로 해석하였다.
만성 GVHD/루푸스-유사 모델에 의한 PD-1 작용제의 평가
BDF1 마우스(수용자, H-2Kb+H-2Kd+)에 PBS에 용해한 시클로포스파미드(후지 필림 와코준야쿠)를 100 ㎎/㎏가 되도록 복강내 투여하였다(-1일째). 1일 후, 인간 PD-1 낙-인 마우스(공여자, H-2Kb+H-2Kd-)의 비장 세포를 회수하고, AutoMACS를 이용해 CD8+ 세포를 제거하였다. 그 후 PBS로 세정하고, 2×107 개/200 ㎕가 되도록 PBS에 현탁하였다. 이 세포 현탁액을 BDF1 마우스에 꼬리 정맥 투여에 의해 200 ㎕ 이입하였다(0일째). 항-인간 PD-1 작용제 항체는 0일째부터 3-4일에 1회, 500 ㎍/마우스가 되도록 복강내 투여하였다. 루푸스-유사 증상을 평가하기 위하여, 1주마다 11주간 채혈을 행하고, 혈장 중의 IL-21 또는 항-dsDNA 항체 농도를 ELISA법에 의해 측정하였다. 또, 7 및 14일 후에 마우스를 안락사시키고, 비장을 회수해 세포 현탁액을 조제하였다. 플로우 사이토미터에 의해 이들의 공여자 유래 Tfh 세포(CXCR5+ICOS+H-2Kd-CD4+), 혹은 수용자 유래 배 중심 B 세포(CD95+GL7+H-2Kd+B220+), 클래스 스위치 B 세포(IgD-IgM-H-2Kd+B220+), 형질 세포(CD138+H-2Kd+CD19+)에 대해 해석하였다.
인간 T 세포/B 세포 혼합 림프구 반응(MLR)에서의 PD-1 작용제의 평가
정상인 PBMC로부터 음성 선택에 의해 단리된 인간 CD4+ T 세포(LONZA) 및 인간 CD19+ B 세포(Precision for medicine)의 MLR에 있어서, T 세포의 알로 항원에 대한 반응에 대한 항-인간 PD-1 작용제 항체의 활성을 평가하였다. 구체적으로는, CFSE에 의해 염색한 인간 T 세포(2×105 개)를 B 세포(1×105 개)와 혼합하고, 200 ㎕/웰이 되도록 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 6-7일간의 배양 후, 세포를 회수하였다. 이 세포로부터 CD19 항체를 이용한 음성 선택에 의해 B 세포를 제거하고, 재차 동일한 공여자의 B 세포를 새롭게 첨가함으로써 T 세포를 재자극하였다. 이 재자극 시, 동시에 각 약제를 최종 농도 5, 0.5, 0.05, 0.005 ㎍/㎖가 되도록 첨가하였다. 12시간 후에 배양 상청을 회수하고, 인간 IFN-γ ELISA MAX Deluxe(BioLegend)를 이용해 IFN-γ 농도를 측정하였다.
ADCC 활성의 평가
표적 세포로서 Raji-hPD-1 세포(InvivoGen)를 1.1×106 개/㎖가 되도록 배지에 현탁하고, 90 ㎕/웰이 되도록 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 이와 동시에, 항-인간 PD-1 항체를 최종 농도 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 ng/㎖가 되도록 20 ㎕/웰로 첨가하였다. 1시간 배양 후, 이펙터 세포로서 Jurkat-Lucia NFAT-CD16 세포(InvivoGen)를 2.2×106 개/㎖가 되도록 배지에 현탁해 90 ㎕/웰로 첨가하였다. 6시간 배양 후, 배양 상청 20 ㎕에 QUANTI-Luc 용액(InvivoGen) 50 ㎕를 가하고, 마이크로플레이트 판독기로 발광 강도를 측정하였다.
인간 PBMC의 항원 응답에서의 PD-1 작용제의 평가
동결된 정상인 PBMC(Precision for medicine)를 융해한 후, 1×107 개/2 ㎖가 되도록 배지에 현탁하고, 2 ㎖/웰이 되도록 12 웰 플레이트에 파종하였다. 24시간의 사전 배양 후, 세포를 회수하고, CFSE에 의해 염색한 후, 3×106 개/㎖가 되도록 배지에 현탁하고, 100 ㎕/웰이 되도록 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 이 세포에 대한 항원으로서 파상풍 독소(Merck)를 최종 농도 1 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 또, 각 약제를 최종 농도 5, 0.5, 0.05, 0.005 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 4-5일 후, 플로우 사이토미터에 의해 CFSE를 지표로 한 CD4+ T 세포 증식을 평가하였다. 또, 인간 IFN-γ ELISA MAX Deluxe(BioLegend)를 이용해 배양 상청 중 IFN-γ 농도를 측정하였다.
ERK 인산화에 대한 PD-1 작용제의 평가
인간 PD-1 발현 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 마우스 FcγRIIB 발현 IIA1.6 세포를 배지(10% 우태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지)에 현탁하고, DO11.10 T 세포 하이브리도마를 5×104, IIA1.6 세포를 1×104 개/웰/50 ㎕로 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 이것에 대조군 마우스 항체(MOPC-21) 혹은 항-인간 PD-1 항체 HM266을 최종 농도 5 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 그 후, 항원으로서 OVA323-339 펩티드(Eurofins)를 최종 농도 2 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. OVA 첨가 직후(0시간), 혹은 37℃, 5% CO2에서 2, 4, 6시간 후, 세포를 회수하였다. 세포를 4% 파라포름알데히드로 15분간 고정 처리하고, 세정 후, 0.1% Triton X-100으로 15분간 투하 처리하였다. 세포를 세정한 후, 50% 메탄올-PBS에 현탁하고, -20℃에서 하룻밤 정치하였다. 세포를 세정한 후, Alexa488-항-포스포-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204) mAb, PE-항-DO11.10 TCR mAb, APC-항-B220 mAb로 염색하였다. 염색 후의 세포를 FACS 해석하고, DO11.10(DO11.10 TCR+B220-)에서의 인산화 ERK 양성률을 산출하였다.
T 세포 의존성 항체 응답에 의한 PD-1 작용제의 평가
인간 PD-1 낙-인 마우스에 NP-OVA(총 단백량 100 ㎍)와 알룸 어주번트의 공침강물을 복강내 투여하고, 동시에 항-인간 PD-1 항체를 500 ㎍ 복강내 투여하였다(0일째). 항-인간 PD-1 항체는 추가로 3일 후, 7일 후에 동량을 복강내 투여하였다. NP-OVA 투여 7일 후, 10일 후에 채혈을 행하고, 혈중의 항원 특이적 항체가나 IL-21 양을 ELISA 법에 의해 측정하였다. 소 혈청 알부민(BSA) 1 분자에 대해 NP가 2 분자 혹은 25 분자 결합한 것에 결합하는 항체(항-NP2, 항-NP25)를 ELISA 법에 의해 측정하고, 각각 고친화성, 저친화성의 항원 특이적 항체로 정의하였다. 또, 항원 면역 10일 후에 안락사시키고, 비장을 회수해 세포 현탁액을 조제하였다. 플로우 사이토미터에 의해 이들의 Tfh 세포(CXCR5+ICOS+CD4+), 배 중심 B 세포(CD95+GL7+B220+), 클래스 스위치 B 세포(IgD-IgM-B220+), 형질 세포(CD138+B220-)에 대해 해석하였다.
활성화 인간 T 세포 혹은 인간 Tfh-유사 세포와 THP-1 세포의 공배양계에서의 PD-1 작용제의 평가
활성화 인간 T 세포는 이하와 같이 조제하였다. 정상인 PBMC로부터 음성 선택에 의해 단리된 인간 CD4+ T 세포(LONZA)를 1×106 세포/㎖에 조제하고, 항-CD3 항체(3 ㎍/㎖)를 고상화한 24 웰 플레이트에 1 ㎖/웰로 파종해 3일간 자극하였다. 인간 Tfh-유사 세포는 이하와 같이 조제하였다. 세포 분류기를 이용하여 인간 CD4+ T 세포로부터 나이브(naive) T 세포(CD45RA+CXCR5-CD11c-) 분획을 분류하고, 1×106 개/㎖로 조제하였다. 이 세포 1 ㎖ 당, 세정된 Dynabeads 인간 T-활성화제 CD3/28(Thermo Fisher) 25 ㎕를 첨가하고, 세포·비즈 혼합액을 24 웰 플레이트에 1 ㎖/웰로 파종하였다. 다음 날, 비즈로 자극하고 있던 세포를 회수하고, 비즈를 제거한 후, 5×105 개/㎖로 조제하고, 항-CD3 항체(5 ㎍/㎖)를 고상화한 평평 바닥 96 웰 플레이트에 100 ㎕/웰로 파종하였다. 그 후, 인간 IL-23 25 ng/㎖, 인간 TGFβ 5 ng/㎖, 인간 IL-12 1 ng/㎖, 항-인간 CD28 1 ㎍/㎖가 되도록 첨가하고, 200 ㎕/웰로 한 후, 37℃, 5% CO2에서 48-72시간 배양하였다. 배양 후의 세포를 FACS로 해석하고, 50% 이상이 Tfh-유사 세포(CXCR5+ICOS+PD-1+)가 된 것을 확인하였다. THP-1 세포주(친주(親株), 혹은 인간 FcγRIIB 과잉 발현주)를 1×107 개/㎖가 되도록 500 ㎍/㎖의 마이토마이신 C 희석액으로 현탁하고, 2시간, 37℃ 처리한 후, 배양 배지로 3회 세정하였다. 조제한 활성화 인간 T 세포 혹은 인간 Tfh-유사 세포를 5×104 개/웰, THP-1 세포를 2.5×104 개/웰이 되도록 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 추가로 자극제로서 CytoStim(Miltenyi Biotec) 0.2 ㎕/웰 및 각종 약제를 최종 농도 5-5000 ng/㎖가 되도록 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 18시간 배양하였다. 배양 후, 상청을 회수하고, 인간 IFN-γ ELISA MAX Deluxe(BioLegend)나 인간 IL-21 Duoset ELISA(R&D)를 이용해 사이토카인 농도를 측정하였다.
자기면역 질환 환자 유래 말초혈 단핵구 세포(PBMC)의 자기 항원 응답에서의 PD-1 작용제의 평가
RA, SLE 환자의 PBMC(Precision for medicine, STEMCELL Technologies)를 융해한 후, 1×107 개/2 ㎖가 되도록 배지에 현탁하고, 2 ㎖/웰이 되도록 12 웰 플레이트에 파종하였다. 16∼24시간의 사전 배양 후, 세포를 회수하고, CFSE에 의해 염색한 후, 3×106 개/㎖가 되도록 배지에 현탁하고, 100 ㎕/웰이 되도록 둥근 바닥 96 웰 플레이트에 파종하였다. 이 세포에 대한 항원으로서 RA 환자 PBMC에는 시트룰린화 피브리노겐(Cayman)을, SLE 환자 PBMC에는 Sm 항원(AROTEC DIAGNOSTICS)을 각각 최종 농도 10 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 또, 각 약제를 최종 농도 5, 0.5, 0.05, 0.005 ㎍/㎖가 되도록 50 ㎕/웰로 첨가하였다. 6-7일 후, 플로우 사이토미터에 의해 CFSE를 지표로 한 CD4+ T 세포 증식을 평가하였다. 또, 인간 IFN-γ ELISA MAX Deluxe(BioLegend)를 이용해 배양 상청 중 IFN-γ 농도를 측정하였다.
결과 및 논의
PD-1 작용제 활성에 의해 T 세포의 활성을 억제한다고 주장되고 있는 PD-1 항체는 존재한다(참고문헌 1). 그러나, 그 PD-1 항체는 정말로 PD-1을 자극할 수 있을지 여부는 증명되어 있지 않다. 선행 연구는 T 세포를 고상화한 항-CD3 ε 항체 등으로 자극했을 때에 동일하게 고상화한 항-PD-1 항체가 활성화를 억제하였다고 하는 인공적인 시험계의 결과로부터 작용제 활성을 논하고 있다. 그러나, 이와 같은 인공적인 조건은 생체내에서의 T 세포 활성화를 정확하게 재현했다고는 말할 수 없다. 유리 상태의 항-PD-1 항체를 투여했을 때에, 생체내의 T 세포가 항원 제시 세포와의 상호작용을 통해 활성화하는 과정을 억제할 수 있는지 여부가 되면, 이것은 별개의 문제가 된다.
생리적 조건 하에서 작동하는 항-인간 PD-1 작용제 항체를 발견하기 위해서는 T 세포와 항원 제시 세포의 상호작용, 및 항원 특이적인 T 세포 활성화 조건을 재현하는 평가계가 이상적이다. 또, 그 작용의 특징 해석을 위해서는 조건 가공이 용이한 시험계가 유용하다. 수립된 세포주인 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 항원 제시 세포로서의 IIA1.6 세포주의 조합은 항원 특이적인 T 세포의 활성화나, 효율적이고 재현성이 있는 작용 기서 해석을 가능하게 하는 유용한 플랫폼이 되었다(도 1). DO11.10 T 세포 하이브리도마는 오브알부민 유래의 펩티드(OVA323-339)를 인식하는 MHC 클래스 II(I-Ad) 구속성의 T 세포 수용체를 발현하는 DO11.10 마우스의 CD4+ T 세포로부터 만들어진 T 세포 하이브리도마의 세포주이다. DO11.10 T 세포 하이브리도마는 B 세포 림프종 세포주인 IIA1.6 세포에 발현하는 MHC 클래스 II(I-Ad)에 제시된 항원 펩티드에 반응해 IL-2를 생산한다(도 1의 A). 이 세포의 조합에서는 항원 특이적 T 세포 활성화를 유도 가능하기 때문에, 이 시험계는 비특이적인 T 세포 활성화를 재촉하는 실험계에서는 얻을 수 없는 생리적인 활성화 기구를 재현한다고 하는 점에 있어서 이점을 갖는다. 추가로, 유전자의 낙-아웃, 강제 발현 등 조건 가공이 용이하다.
인간 PD-1을 발현하는 DO11.10 T 세포 하이브리도마는 PD-L1을 발현하는 IIA1.6 세포에 의한 항원 자극을 받았을 때에 IL-2 생산량을 명확하게 감소시키며, 이 변화는 PD-1 의존적인 반응인 것도 확인되었다(도 1의 B). 세포막 상에 발현한 PD-1, PD-L1은 막단백질 본래의 입체 구조를 취하고 있다고 생각되며, 이 점도 가용화 융합 단백을 이용한 인공적인 실험 시스템에 대한 이점이다. 실제로, 이 실험계에 이미 차단 항체로 확립되어 있는 항-인간 PD-1 항체(EH12.2H7)를 가한 결과, PD-L1의 작용에 의해 감소한 IL-2를 회복시켜서, 이 실험 시스템은 차단 항체를 확실히 검출하고 있음이 나타났다(도 1의 C). 본 발명자들은 세포끼리의 상호작용을 이용한 이 실험계가 PD-1을 통한 T 세포 억제 작용을 관찰하기 위한 적합한 조합이라고 판단하고, 항-인간 PD-1 항체의 PD-1 작용제 활성과 결합 특성의 특징 부여나, 작용제 활성 발휘에 필요한 조건 탐색을 실시하는 것으로 하였다.
생물학적으로 기능적인 항-인간 PD-1 항체를 발견하고, 특징을 부여하기 위하여, 인간 PD-1의 여러가지 영역에 결합하는 다수의 단일 클론 항체를 제작하였다. 이들 항체를 생산하는 하이브리도마는 인간 PD-1을 면역시킨 마우스로부터 조제하였다. 항체는 인간 PD-1의 분자 표면을 구성하는 8개의 추정 영역에 대한 결합 특이성에 의해 분류되었다(도 2). 결합 특성의 해석에 의해 항체 패널에는 여러가지 결합 에피토프를 갖는 다수의 항체가 포함되어 있음이 확인되었다.
이어서, 얻어진 항체의 작용제 활성을 평가하였다. 항-PD-1 작용제 항체에 의한 면역 억제 활성의 검출은 PD-L1에 의한 억제가 일어나지 않는 조건에서 행해질 필요가 있다. 작용제 항체의 스크리닝 시스템은 차단 항체의 검출과는 상이하며, 인간 PD-1을 발현시킨 DO11.10 T 세포 하이브리도마와 PD-L1을 결손시켜 FcγRIIB를 발현시킨 IIA1.6 세포의 조합을 이용하였다. 본 발명자들은 차단 항체 검출용과 작용제 항체 검출용의 이들 2 종류의 시스템을 이용해 여러가지 결합 에피토프를 갖는 항-인간 PD-1 항체 패널 및 입수 가능한 항-인간 PD-1 단일 클론 항체의 활성을 평가하였다. 그 결과, 여러가지 활성 강도를 갖는 작용제 항체, 및 차단 항체가 얻어졌다 (도 3 내지 도 5). 이들 활성은 PD-1이 존재하지 않는 조건에서는 관찰되지 않음을 확인하고 있다. 명확하게 작용제 활성/차단 활성의 양쪽의 활성을 갖는 항체는 발견되지 않았다. 가장 강력한 작용제 항체 중 하나인 클론 HM266은 자극된 DO11.10 세포에 있어서 T 세포 수용체의 하류에서 생기는 ERK의 인산화를 억제할 수 있고, T 세포 수용체 신호를 차단할 수 있음이 나타났다(도 22).
이들 각 항체의 생물 활성은 결합 부위와 상관하며, 작용제 항체와 차단 항체의 결합 부위는 명확하게 구별됨을 알 수 있었다(도 5). 구체적으로는, 작용제 항체는 인간 PD-1 분자 표면의 #6 영역(서열번호 8), #7 영역(서열번호 9) 또는 #8 영역(서열번호 10)에 결합하는 것과 대조적으로, 차단 항체는 #1 영역(서열번호 3), #2 영역(서열번호 4) 또는 #5 영역(서열번호 7)에 결합하였다. #7 영역에 결합하는 작용제 항체가 고활성이며, 그 중에는 HM266, HM242, HM297, HM268라고 하는 클론이 포함되었다. 이와 같은 인간 PD-1 분자의 결합 영역과 작용제 활성의 상관관계는 항-인간 PD-1 작용제 항체군을 정의함에 있어서 보고된 적은 없다.
본 발명의 항-인간 PD-1 작용제 항체는 T 세포와 항원 제시 세포가 상호작용함으로써 T 세포가 활성화되는 시험계로 선택되었기 때문에, 유리 상태의 항-인간 PD-1 항체의 첨가에 의한 면역 억제 활성은 생리적인 조건에서 작용할 가능성이 높음이 시사된다. 추가로, 본 발명의 항체는 PD-1을 결손한 T 세포에 대해 전혀 활성은 나타내지 않으며, 명확하게 PD-1 의존적인 면역 억제 작용을 나타내고 있다. 선행예의 실험 수법과 같이, 항-CD3 항체와 항-PD-1 항체를 함께 고상화해 기능 평가하는 경우에 있어서는 조합한 항-PD-1 항체의 영향에 의해 항-CD3 항체의 고상화량이 감소하는 경우가 있다. 이 경우, T 세포의 활성화는 외관상 억제되지만, 이것은 항-CD3 항체에 의한 자극의 감소가 원인이며, 항-PD-1 항체의 작용과는 관계없는 비특이적인 현상이다. 실제로, 본 발명자들도 이와 같은 사례를 경험하고 있지만, 이런 종류의 실험계를 PD-1 연구에 이용할 때에는 항-CD3 항체의 고상화량에 세심한 주의가 필요하고, PD-1을 결손한 T 세포를 이용해 PD-1 특이적인 면역 억제를 확인할 필요가 있다.
본 발명의 항-인간 PD-1 작용제 항체는 활성화 T 세포를 표적으로 한 시험관내 면역 억제 활성을 나타내기 때문에, 많은 염증성 질환에 대한 유효성을 기대할 수 있다. 활성화 T 세포는 각종 장기 특이적인 장해나 I형 알레르기 질환에 관여하는 것이 보고되며(참고문헌 2), 예를 들면 활성화 T 세포 유래의 사이토카인을 중화함으로써 이들 질환에서의 염증 반응을 감소시키는 것도 알려져 있다(참고문헌 3). 또, 암 치료를 위해 항-PD-1 차단 항체의 투여를 받은 환자에 있어서, 부작용으로서 T 세포의 관여가 강한 질환에 유사한 증상이 보인다(참고문헌 4). 동물 실험에 있어서, T 세포 의존적인 염증시에 PD-1 유도가 보이는 것(참고문헌 5), PD-1 낙-아웃이나 항-PD-1 차단 항체의 투여에 의해 염증이 증강되는 것(참고문헌 6)으로부터, PD-1은 병태시의 활성화 T 세포의 제어에 매우 중요함이 알려져 있다. 이상으로부터, PD-1을 표적으로 한 치료 개입은 병태에 관여하는 활성화 T 세포를 제어하고, 각종 염증성 질환에 폭넓은 효과를 나타내는 유용한 치료법이 될 충분한 잠재력을 갖는 것이라고 생각된다. 여기서, 다음에 본 발명자들은 복수의 마우스 염증 모델에서의 항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용을 검증하였다.
우선, 집먼지 진드기의 항원을 흡입시킴으로써 병태를 유도하는 천식의 동물 실험 모델을 이용하여 알레르기성 천식에 대한 효과를 검증하였다. 항-인간 PD-1 작용제 항체 HM266을 인간 PD-1 낙-인 마우스에 예방적으로 투여한 결과, 폐포 내에 대한 호산구 및 CD4+ T 세포의 폐포 내에 대한 침윤이 억제되고, CD4+ T 세포는 IL-4, IL-5, IL-13을 생산하는 것이 일제히 감소되어 있었다(도 6, 7). Th2 세포의 감소와 상관하도록 진드기 항원 특이적인 IgE의 혈중 농도도 크게 감소하고 있으며, 실제로 Th2 형 면역이 억제되어 있음이 나타났다(도 7). 추가로, 치료적인 세팅(Therapeutic regimen)에서도 호산구 및 Th2 형의 사이토카인을 생산하는 CD4+ T 세포의 침윤은 유의하게 억제되었다(도 6, 7). 이상의 결과는 PD-1 작용제에 의한 T 세포의 억제가 알레르기성 염증에 대한 예방약 및 치료 전략으로서 유용함을 나타내고 있다. PD-1 작용제 활성이 HM266보다 약한 J116의 투여에 의해서도 동일하게 진드기 항원 자극에 의한 폐포 내에 대한 호산구 침윤이 유의하게 억제되었다. J116은 IL-5, IL-13 생산 세포 수를 감소시켰지만, CD4+ T 세포 침윤이나 IL-4 생산 세포 수를 유의하게 감소시키지 않았다(도 24, 25). HM266은 J116에 비해 작용제 활성이 높기 때문에(도 23), 항염증 작용의 차이는 작용제로서의 잠재력을 반영하고 있다고 생각되며, HM266은 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 항체군 중에서도 뛰어난 클론이라고 말할 수 있다.
항-인간 PD-1 작용제 항체의 항염증 작용에 대하여, 다발성 경화증 모델(EAE 모델), 대장염 모델, 급성 GVHD 모델 및 만성 GVHD/루푸스-유사 모델 등, T 세포가 관여하는 다른 질환의 모델에서 추가로 평가하였다. 이들 질환 모델은 T 세포 이입에 의해 유도되며, T 세포 이입과 동시에 항-인간 PD-1 작용제 항체에 의한 처치를 개시하였다. 그 결과, EAE 모델의 뇌척수염 점수는 HM266 투여에 의해 유의하게 저하하고(도 8), 대장염 모델에 있어서, HM266은 체중 감소, 대장 길이의 단축 및 점막 고유층에 사이토카인 양성 CD4+ 세포의 침윤을 감소시켰다(도 9, 26). 또, 급성 GVHD 모델에 있어서, 항-인간 PD-1 작용제 항체는 체중 감소, 말초혈이나 장기 중의 공여자 유래 세포의 확대, 혈장 중의 AST, ALT 및 IFN-γ 상승을 현저하게 억제하여 급성 GVHD 증상을 강력하게 억제하였다. 이들 항염증 작용은 HM266, HM242, HM268, HM297이라고 하는 항-인간 PD-1 작용제 항체에 있어서 일관적이었다(도 10, 도 27). 또, 항-인간 PD-1 작용제 항체는 만성 GVHD/루푸스-유사 모델에서의 자기 항체의 유도 및 그 생산에 관련되는 Tfh 세포나 항체 생산 B 세포의 증가를 유의하게 억제하였다(도 8-11, 29). 이 결과는 항-인간 PD-1 작용제 항체가 T 세포 의존성 항체 생산 응답에 대한 억제 효과를 갖는 것을 시사하고 있다.
T 세포가 관여하는 복수의 질환의 모델에서의 항-인간 PD-1 작용제 항체의 일관적인 항염증 작용으로부터, 본 발명의 항체가 광범위한 염증성 질환에 대한 치료 전략으로서 유용할 수 있음이 시사되었다. 이미 임상에서 사용되는 T 세포 유래의 사이토카인에 대한 중화 항체는 효과를 지속시키기 위해서는 계속적인 사용이 필요한 경우가 있다. 그러나, 항-인간 PD-1 작용제 항체는 T 세포의 장기 억제를 달성할 수 있기 때문에, 이들 질환을 치유시킬 수 있는 가능성이 있다. 구체적으로는, 급성 GVHD 모델에서 항-인간 PD-1 작용제 항체 투여가 CD8+ T 세포를 현저하게 억제한 것으로부터, 항-PD-1 작용제 항체가 주로 CD8+ T 세포가 관여하는 GVHD나 원형 탈모증에 대한 치료약으로서 유효할 수 있음이 생각된다. 또, 항-인간 PD-1 작용제 항체는 천식, 대장염, EAE 모델에서 CD4+ T 세포를 억제했기 때문에, 항-PD-1 작용제 항체는 CD4+ T 세포가 중요한 역할을 달성하는 알레르기성 질환, 대장염, 다발성 경화증 외에, 건선 등에 대한 치료약에도 응용할 수 있다고 생각된다. 추가로, 루푸스-유사 모델에 대한 PD-1 작용제 투여에 의해 자기 항체가 억제된 것으로부터, PD-1 작용제는 루푸스 신염이나 관절 류머티즘 등, 자기 항체가 관련되는 질환의 치료약에 응용할 수 있다고 생각된다.
본 발명자들은 인간에 대한 적응을 가능하게 하기 위하여, 항-인간 PD-1 작용제 항체를 인간화 항체로 변환하였다. 원래 마우스 IgG인 7개의 항-인간 PD-1 작용제 항체에 대하여, Fc 영역 서열을 인간 IgG1-K322A의 서열로 치환한 키메라 항체로 변환하였다. 얻어진 키메라 항체에 대하여, 인간 PD-1을 과잉 발현시킨 T 세포주, 인간 FcγRIIB를 발현시킨 항원 제시 세포주를 이용해 작용제 활성을 평가한 결과, 어느 키메라 항체도 마우스 항체와 동등한 활성을 나타내었다(도 12). 7개의 항체 중 물성면에서 비교적 뛰어난 안정성을 나타낸 3개의 항체를 선택하였다. 다음에, 이들 항체의 Fv 영역을 인간 서열로 변환하였다. 각각의 항체에 대하여 Fv 영역을 12 혹은 15 패턴의 인간화 서열로 개변하고, 각각 인간 IgG1-K322A 서열의 정상 영역과 조합하였다. HM242 유래의 12 종은 모두 높은 PD-1 작용제 활성을 유지하고, 물성도 뛰어난 경우가 많았다. HM297 유래의 15 종 및 HM268 유래의 12 종에 관해서는 HM242와 동일하게 인간화를 진행했음에도 불구하고, 그들 중 몇 개는 예상 외로 작용제 활성이나 물성 프로필이 인간화 전에 비해 뒤떨어져 있었다. 그 중에서도 활성·물성이 함께 높은 수준으로 유지한 항체를 얻을 수 있었고, 최종적으로 4 종의 인간화 항체를 선택하였다(도 13, 표 1-3).
이들 인간화 항체에 대하여, 초대 인간 림프구에서의 면역 억제 활성을 평가하였다. 인간 말초혈 단핵구 유래의 CD4+ T 세포를 다른 인간 유래의 B 세포와 혼합 배양하고, 알로 반응에 의한 T 세포 활성화에 대한 유효성을 평가하였다. 그 결과, 양성 대상인 CTLA-4-Ig는 유효성을 나타낸 반면, 이들 4 종의 항-인간 PD-1 작용제 항체는 모두 유의한 억제 활성을 나타내지 않았다(도 14).
이 과제를 해결하기 위하여, 인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 개변을 시도하였다. 작용제 항체 중에는 작용제 활성을 발휘하기 위해 항체의 교차결합을 필요로 하는 것이 있으며, 항체의 교차결합의 수단으로서 Fc 수용체가 중요한 역할을 완수하는 것도 존재한다. 그러나, 항-인간 PD-1 작용제 항체의 활성에 Fc 수용체 의존적 교차결합이 필요한지를 논한 예는 없다. 본 발명자들의 검증에 의하면, Fc 수용체 비존재 하에서는 항-인간 PD-1 작용제 항체는 작용제 활성을 발휘할 수 없었다. 이와 대조적으로, Fc 수용체 존재 하에서는 항-인간 PD-1 작용제 항체는 작용제 활성을 발휘하며, 몇 개 존재하는 인간 Fc 수용체 중에서 항-인간 PD-1 작용제 항체의 활성 발휘에 대해 가장 유효성이 높은 것이 FcγRIIB였다(도 15, 16). 그 외에 FcγRIIA(H131)나 FcγRIIA(R131)에 의해서도 면역 억제 활성은 유도할 수 있지만, 그 강도는 FcγRIIB와 비교해 뒤떨어지고 있으며, FcγRIIIA(F158)나 FcγRIIIA(V158)에 의한 작용제 활성의 유도는 더욱 약했다. 예상 외인 것으로, 인간화 항-인간 PD-1 항체를 결합시키기 위해 FcγRIA를 발현한 항원 제시 세포를 이용하면, 사이토카인 생산이 반대로 증가하는 경향이 보였다.
인간화 항-인간 PD-1 작용제 항체의 작용제 활성은 항원 제시 세포 측에 발현하는 인간 FcγRIIB의 발현량에 의존해 증가한다(도 16). 즉, FcγRIIB를 고-레벨로 발현하는 항원 제시 세포를 이용하면 높은 면역 억제 활성이 나타나는 반면, FcγRIIB의 발현이 저-레벨이면 약간의 면역 억제 작용밖에 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 작용제 항체가 실제 인간의 림프구에 보여지는 저-레벨의 인간 FcγRIIB를 통해 면역 억제 작용을 발휘하려면 인간 FcγRIIB의 친화성이 향상되도록 최적화하는 것이 생각되었다. 이 과제나 과제 해결책은 기존의 항-PD-1 작용제 항체가 채용하고 있는 시험계(항체 고상화)에서는 발견할 수 없던 것이며, 본 발명의 진보성을 담보하는 지견이다.
여기서, 본 발명자들은 작용제 항체의 인간 FcγRIIB에 대한 친화성을 향상시키는 것을 생각하였다. 간단히 설명하면, 본 발명자들은 Fc 영역에 대한 아미노산 변이 도입 등에 의해 FcγRIIB 친화성이 선택적으로 향상되는 조합을 발견하였다. 이들 개변 Fc 영역을 항-인간 PD-1 작용제 항체에 부가한 키메라 항체를 제작하였다. 얻어진 키메라 항체는 FcγRIIB 저발현 조건 하에서 조차도 높은 작용제 활성을 나타내고, 추가로 초대 인간 세포를 이용한 평가계에 있어서도 양호한 면역 억제 활성을 나타내었다(도 17, 18, 30, 35, 37). 이들 Fc 개변을 도입한 인간화 항체는 인간 T 세포의 활성화 억제 작용에 있어서 CTLA-4-Ig보다 강력함이 확인되었다(도 19, 38). 이 결과는 본 발명의 Fc 개변 항-인간 PD-1 작용제 항체가 인간 세포가 생리적으로 발현하는 레벨의 PD-1 및 FcγRIIB를 통해 강력한 면역 억제 작용을 발휘할 수 있음을 나타내고 있다.
또, 몇 개의 Fc 영역 개변체는 FcγRIIB 친화성 향상에 의한 PD-1 작용제 활성 향상에 더하여 FcγRIIIA 친화성도 향상하고, 이것에 수반하여 FcγRIIIA를 통한 ADCC 활성이 항진하였다(도 20, 31, 36, 39). 이와 같은 항체는 FcγRIIIA 친화성이 낮은 것에 비해, 인간 PBMC를 항원으로 자극하는 평가계에서 높은 T 세포 억제 작용을 나타내었다(도 21, 32, 40). 이상으로부터, 항-PD-1 작용제 항체의 전체적인 면역 억제 활성은 PD-1 발현 세포를 제거하는 ADCC 활성의 부가에 의해 추가로 개선될 수 있다.
TNF 수용체 수퍼패밀리 등의 세포 표면 분자에 대해서는 지금까지 이들 세포 표면 분자를 표적으로 하여 FcγRIIB 의존적으로 작용제 활성을 발휘하는 항체가 몇 개 알려져 있다(참고문헌 7). 이들 작용제 항체는 FcγRIIB에 결합하고, 표적 분자 사이를 가교함으로써 표적 분자 하류의 TRAF(TNF receptor-associated factor) 등을 통한 신호 전달을 유발한다(참고문헌 8). 한편, PD-1은 면역 글로불린 수퍼패밀리에 속하는 분자이며, 세포내에 면역 억제 도메인(ITIM/ITSM)을 갖고, 탈인산화 효소 SHP-1/2를 모집하고, 각종 면역 활성화 신호 분자의 탈인산화를 일으킴으로써 면역 억제를 일으킨다(참고문헌 9). 즉, 본 건 발명과 관련되는 항-인간 PD-1 항체를 통한 작용제 신호 전달은 그 분자 종이나 세포내 신호 전달 양식의 관점에서 기존 작용제 항체에 의한 신호 전달과는 완전히 상이한 것이다. 실제, 항-PD-1 작용제 항체가 속하는 면역 글로불린 수퍼패밀리의 분자에 대한 작용제 항체의 FcγRIIB 의존성을 보고한 예는 없으며, 본 발명의 항-인간 PD-1 작용제 항체가 상기 기존 항체와 동일한 성질을 나타내는 것은 예상할 수 없다. 추가로, 항-인간 PD-1 항체의 작용제 활성은 항체가 인간 PD-1의 특정 영역에 결합한 경우에만 생기는 것도 예상할 수 있는 것은 아니다.
또, 전술한 TNF 수용체 수퍼패밀리에 대한 작용제 항체 중의 하나인 항-CD40 항체는 임상 시험이 진행되고 있지만, 마우스 모델에서 나타난 효과만큼 명확한 약효는 나타나지 않았다(참고문헌 10). 이 보고에서는 항체의 FcγRIIB에 대한 결합을 향상시키는 Fc 개변이 인간에서의 응답을 개선한다고 추측하고 있다. 그러나, 항-PD-1 작용제 항체에 관해서는 원래 FcγRIIB 의존성을 보고한 예가 없고, 항-인간 PD-1 작용제 항체의 FcγRIIB에 대한 높은 친화성의 필요성은 전혀 알려지지 않았다. 항-인간 PD-1 작용제 항체의 FcγRIIB에 대한 친화성을 향상시킨다고 하는 본 발명자들에 의한 신규한 사상은 인간의 생리적인 FcγRIIB 발현 레벨이 낮다고 하는 조건에 있어서도 본 발명의 항체가 충분한 PD-1 작용제 활성을 발휘하여 염증 질환의 면역 억제 치료를 실현할 수 있다. 추가로, ADCC 활성을 증강하기 위한 Fc 개변이 항-인간 PD-1 작용제 항체의 면역 억제 작용을 추가로 강화하는 것도 지금까지 보고가 없다. Fc 개변에 의해 PD-1 작용제 활성 혹은 그것에 더하여 ADCC 활성을 강화하는 것은 기존의 항-인간 PD-1 항체에 비해 강력한 면역 억제 작용을 나타내어, 본 발명의 항체의 진보성을 나타내는 것으로 생각된다.
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본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 통합되는 것으로 한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
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<110> NATIONAL INSTITUTES OF BIOMEDICAL INNOVATIOIN, HEALTH AND NUTRITION FOUNDATION FOR BIOMEDICAL RESEARCH AND INNOVATION AT KOBE MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD. <120> ANTI-HUMAN PD-1 AGONIST ANTIBODY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE ANTIBODY FOR TREATING OR PREVENTING INFLAMMATORY DISEASES <130> 2023-FPA-2231 <150> JP2021-081913 <151> 2021-05-13 <150> JP2021-086534 <151> 2021-05-21 <160> 440 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 288 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30 Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45 Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60 Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80 Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95 Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg 100 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Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 342 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized HM297-H5-X3-KE Heavy Chain DNA <400> 342 caggttcagc tggtccaatc cgggcccgag gttaagaagc ccggagctag cgtcaagata 60 ccctgcaaag ctagtggcta taccttcaca gactacaatg tagactgggt tcggcaagta 120 cccggtcagg gcttggagtg gatgggagat atcgacccca ataatggagg gactatctac 180 aaccagaaat tcaaggatcg tgtcacaatg acggtggaca agagtacaag gaccgcctac 240 atggagctgc gaagcttgcg ctctgacgat acagccgtct actactgtgc taggtggaga 300 ggtgccatgg actattgggg ccagggcacc ctggtaaccg tgtcatctgc ctccaccaaa 360 ggcccctctg tgtttccact ggcaccaagc tcaaagtcaa ccagtggtgg aaccgctgct 420 ctgggctgtc tggttaagga ctatttcccc gaacctgtaa ccgtaagctg gaatagtggc 480 gcactgacct ccggggtcca cacatttccc gccgtgctgc agagttcagg cctctattcc 540 ctcagctccg tcgtgactgt cccctcctct tcccttggta ctcagactta catctgcaac 600 gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tcgagcccaa gtcctgcgac 660 aagacccaca cctgcccccc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc cgacgtgttc 720 ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctcca ggacccccga ggtgacctgc 780 gtggtggtgg acgtgagtga cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840 gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc agggccgagc agtacaactc cacctacagg 900 gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960 gccgtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020 cagcccaggg agccccaggt gtacaccctg cccccctcca gggacgagct gaccaagaac 1080 caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140 gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200 ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt ccaggtggca gcagggcaac 1260 gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320 tccctgtccc ccggcaag 1338 <210> 343 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized HM297-H5-X3-KE Light Chain PRT <400> 343 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asn Tyr 20 25 30 Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Lys Gln 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 344 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized HM297-H5-X3-KE Light Chain DNA <400> 344 gacatccaga tgacccagtc accatcctct ctgtccgcaa gtgtgggtga tagggtgacg 60 attacctgtc gtgcctcaca agacatcgac aactacctca agtggtacca gcagaaaccc 120 gatggaaccg ttaaactgct gatctacgat acctcacgcc ttcattctgg cgtaccaagc 180 cggttttctg gctctggcag tggcactgac tacacactta ccatttcctc cttgaaacag 240 gaggattttg ccacctacta ttgccagcaa gggtacacac tgccttggac ttttgggcaa 300 ggaacgaagt tggagataaa gcggactgtt gctgctccta gcgtgttcat cttcccaccc 360 agtgacgaac agctcaagag cggtactgct agcgtggtct gcttgctgaa caacttctat 420 cccagagagg ctaaagtgca gtggaaggtc gataatgccc tccagtctgg gaatagccag 480 gaatccgtga ctgaacagga ctccaaggac agtacctata gcctgtctag cacactgaca 540 ctgtcaaaag ccgattatga gaagcacaag gtctatgcct gtgaggtaac acaccaaggc 600 ctttcctctc ctgtgacaaa gagtttcaat cgaggagaat gc 642 <210> 345 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 345 Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 346 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 346 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 347 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 347 Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 348 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 348 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 349 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 349 Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 350 Gln Gln Ser Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 351 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 351 Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 352 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 352 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 353 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 353 Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 <210> 354 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 354 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 355 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 355 Tyr Ser Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 356 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 356 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 357 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 357 Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 358 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 358 Trp Ile Tyr Phe Gly Asp Ala Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 359 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 359 Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 360 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 360 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 361 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 361 Ser Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 362 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 362 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 363 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 363 Asp Tyr Asn Val Asp 1 5 <210> 364 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 364 Asp Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 365 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 365 Trp Arg Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 366 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 366 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asn Tyr Leu Lys 1 5 10 <210> 367 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 367 Asp Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 368 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 368 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 369 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 369 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 370 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 370 Tyr Pro Gly Asp Gly Thr 1 5 <210> 371 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 371 Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 372 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 372 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 373 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 373 Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 1 5 <210> 374 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 374 Gln Gln Ser Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 375 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 375 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 376 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 376 Tyr Pro Gly Asp Gly Ser 1 5 <210> 377 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 377 Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 <210> 378 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 378 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 379 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 379 Tyr Ser Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 380 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 380 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 381 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 381 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 382 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 382 Tyr Phe Gly Asp Ala Ser 1 5 <210> 383 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 383 Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 384 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 384 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 385 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 385 Ser Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 386 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 386 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 387 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 387 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 1 5 <210> 388 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 388 Asp Pro Asn Asn Gly Gly 1 5 <210> 389 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 389 Trp Arg Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 390 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 390 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asn Tyr Leu Lys 1 5 10 <210> 391 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 391 Asp Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 392 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 392 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 393 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 393 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 394 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 394 Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Thr Thr 1 5 <210> 395 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 395 Ala Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 396 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 396 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 397 <211> 3 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 397 Tyr Thr Ser 1 <210> 398 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 398 Gln Gln Ser Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 399 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 399 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 400 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 400 Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Ser 1 5 <210> 401 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 401 Ala Ser Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 402 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 402 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 403 <211> 3 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 403 Tyr Ser Ser 1 <210> 404 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 404 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 405 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 405 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 406 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 406 Ile Tyr Phe Gly Asp Ala Ser Thr 1 5 <210> 407 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 407 Ala Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 408 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 408 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 409 <211> 3 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 409 Ser Thr Ser 1 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 410 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 411 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 411 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn 1 5 <210> 412 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 412 Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr 1 5 <210> 413 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 413 Ala Arg Trp Arg Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 414 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 414 Gln Asp Ile Asp Asn Tyr 1 5 <210> 415 <211> 3 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 415 Asp Thr Ser 1 <210> 416 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 416 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 417 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 417 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 418 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 418 Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Thr Thr Lys Tyr 1 5 10 <210> 419 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 419 Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 420 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 420 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 421 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 421 Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 1 5 10 <210> 422 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 422 Gln Gln Ser Ser Thr Leu Pro Phe 1 5 <210> 423 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 423 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 424 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 424 Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Ser Lys Tyr 1 5 10 <210> 425 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 425 Ser Tyr Tyr Gly Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 <210> 426 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 426 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 427 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 427 Phe Leu Ile Tyr Tyr Ser Ser Arg Leu His Ser 1 5 10 <210> 428 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 428 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe 1 5 <210> 429 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 429 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 430 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 430 Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Phe Gly Asp Ala Ser Thr Lys Tyr 1 5 10 <210> 431 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 431 Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 432 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 432 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 433 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 433 Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 10 <210> 434 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 434 Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Phe 1 5 <210> 435 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 435 Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn Val Asp 1 5 <210> 436 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 436 Trp Ile Gly Asp Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr 1 5 10 <210> 437 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 437 Arg Trp Arg Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 438 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 438 Gln Asp Ile Asp Asn Tyr 1 5 <210> 439 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 439 Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 10 <210> 440 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 440 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Trp 1 5

Claims (30)

  1. 인간 PD-1에 대한 작용제 항체 또는 그 기능적 단편으로서,
    서열번호 9로 표시되는, 인간 PD-1의 #7 영역에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  2. 청구항 1에 있어서,
    이하의 (A)∼(D):
    (A) 서열번호 17에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 34에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
    (B) 서열번호 22에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 38에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
    (C) 서열번호 28에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 42에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
    (D) 서열번호 33에 의해 표시되는 아미노산 서열 중의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 서열과, 서열번호 46에 의해 표시되는 아미노산 서열의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 서열
    중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
  3. 청구항 1에 있어서,
    이하의 (A)∼(D):
    (A) 서열번호 345의 상보성 결정 영역(CDR) 1, 서열번호 346의 CDR2, 및 서열번호 347의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 348의 CDR1, 서열번호 349의 CDR2, 및 서열번호 350의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
    (B) 서열번호 351의 CDR1, 서열번호 352의 CDR2, 및 서열번호 353의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 354의 CDR1, 서열번호 355의 CDR2, 및 서열번호 356의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
    (C) 서열번호 357의 CDR1, 서열번호 358의 CDR2, 및 서열번호 359의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 360의 CDR1, 서열번호 361의 CDR2, 및 서열번호 362의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
    (D) 서열번호 363의 CDR1, 서열번호 364의 CDR2, 및 서열번호 365의 CDR3을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 366의 CDR1, 서열번호 367의 CDR2, 및 서열번호 368의 CDR3을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역
    중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 가변 영역이 인간 항체 골격 또는 인간화 항체 골격을 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  5. 청구항 1에 있어서,
    이하의 (A)∼(D):
    (A) 서열번호 20에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 37에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
    (B) 서열번호 21에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 37에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
    (C) 서열번호 26에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 40에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
    (D) 서열번호 30에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 가변 영역 및 서열번호 44에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 가변 영역
    중 어느 하나를 갖는 항체 또는 그 기능적 단편.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 중쇄 정상 영역 및 항체 경쇄 정상 영역이 인간 항체 유래의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  7. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 중쇄 정상 영역은 인간 IgG의 항체 중쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 인간 IgG의 항체 중쇄 정상 영역은 인간 IgG1의 항체 중쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 경쇄 정상 영역은 인간 Igκ의 항체 경쇄 정상 영역인 항체 또는 그 기능적 단편.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 인간 FcγRIIA, 인간 FcγRIIB, 인간 FcγRIIIA 중 어느 1 이상의 수용체에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  11. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 인간 FcγRIIB에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  12. 청구항 1 내지 청구항 9 또는 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 인간 FcγRIIIA에 대한 친화성이 향상된 것을 특징으로 하는 항체 또는 그 기능적 단편.
  13. 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서,
    인간 FcγRIIB에 대한 친화성의 향상이 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 2.5배 이상인 항체 또는 그 기능적 단편.
  14. 청구항 11 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 FcγRIIB에 대한 친화성의 향상이 플로우 사이토미터에 의한 인간 Fc 수용체 발현 세포주에 대한 결합성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 2배 이상이고, 바람직하게는 5배 이상이고, 더욱 바람직하게는 20배 이상인 항체 또는 그 기능적 단편.
  15. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서,
    인간 FcγRIIIA에 대한 친화성의 향상이 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 2.5배 이상이고, 가장 바람직하게는 4배 이상인 항체 또는 그 기능적 단편.
  16. 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 FcγRIIIA에 대한 친화성의 향상이 플로우 사이토미터에 의한 Fc 수용체 결합 친화성 측정 시험에 있어서, 인간 IgG1-K322A의 Fc 영역을 갖는 참조 항체와 비교하여 1.5배 이상이고, 바람직하게는 2.0배 이상이고, 더욱 바람직하게는 4.0배 이상이고, 가장 바람직하게는 5배 이상인 항체 또는 그 기능적 단편.
  17. 청구항 10 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    개변된 인간 IgG의 Fc 영역을 갖고, 인간 IgG의 Fc 영역의 개변에 의해 상기 수용체에 대한 친화성이 향상된 항체 또는 그 기능적 단편.
  18. 청구항 10 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    개변된 인간 IgG1 또는 인간 IgG4의 Fc 영역을 갖고, 인간 IgG1 또는 인간 IgG4의 Fc 영역의 개변에 의해 상기 수용체에 대한 친화성이 향상된 항체 또는 그 기능적 단편.
  19. 청구항 10 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 IgG1의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 233 위, 234 위, 236 위, 237 위, 238 위, 239 위, 267 위, 268 위, 271 위, 296 위, 323 위, 326 위, 328 위, 330 위 및 332 위(EU 넘버링에 의함) 중 어느 아미노산이 개변된 항체 또는 그 기능적 단편.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 아미노산의 개변이 G236D/H268D, S239D/H268D, S239D/H268D/L328Y/I332E, G236D/H268D/K322A, S239D/H268D/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A, G236D/H268D/E293A/K322A, S239D/H268D/K322A/L328Y/I332E, S239D/H268D/E293A/K322A, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y, S239D/S267G/H268D/K322A/I332E, S239D/H268D/K322A/L328Y, S239D/H268D/K322A/I332E, S239D/S267G/H268D/K322A/L328Y/I332E, E233D/G237D/P238D/H268D/P271G/A330R, S267E/L328F 중 어느 조합인 항체 또는 그 기능적 단편.
  21. 청구항 10 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 IgG4의 Fc 영역의 아미노산 서열 중에 있어서 236 위, 239 위, 268 위, 328 위, 332 위(EU 넘버링에 의함) 중 어느 아미노산이 개변된 항체 또는 그 기능적 단편.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 아미노산의 개변이 S228P/G236D/Q268D, S228P/S239D/Q268D 또는 S228P/S239D/Q268D/L328Y/I332E 중 어느 조합인 항체 또는 그 기능적 단편.
  23. 청구항 10에 있어서,
    이하의 (A)∼(D):
    (A) 서열번호 245에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 247에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
    (B) 서열번호 277에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 279에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
    (C) 서열번호 285에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 287에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
    (D) 서열번호 289에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 중쇄 서열 및 서열번호 291에 의해 표시되는 아미노산 서열의 항체 경쇄 서열
    중 어느 하나로 이루어진 항체 또는 그 기능적 단편.
  24. 청구항 12 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    「탈-푸코오스체」인 항체 또는 그 기능적 단편.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편을 코드하는 단리된 핵산.
  26. 청구항 25에 기재된 핵산을 포함하는 벡터.
  27. 청구항 25에 기재된 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  28. 청구항 26에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 항체 또는 그 기능적 단편을 생산하는 방법.
  30. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 그 기능적 단편과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
KR1020237042168A 2021-05-13 2022-05-12 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항-인간 pd-1 작용제 항체 및 이를 함유하는 의약 조성물 KR20240007203A (ko)

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