KR20240004543A - 혈액암을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
대상체에 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 단계를 포함하는 골암 또는 혈액암 또는 뼈로 전이되는 암이 있는 대상체를 치료하는 방법.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2021년 5월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/183,519호의 우선권을 주장하며, 이는 전문이 본원에 참조에 의해 원용된다.
본 출원은 암 치료, 특히, 혈액암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈액암은 혈액 및 혈액 세포가 제조되는 뼈 내부에 있는 해면형 조직인 골수에 영향을 미친다. 이러한 암은 혈액 세포의 행동 방식 및 기능성을 변화시킨다. 백혈병, 림프종 및 골수종의 세 가지 주요 혈액 암 유형이 있다. 이러한 암은 골수 및 림프계가 결함이 있는 혈액 세포를 제조하도록 야기한다. 이들 모두는 상이한 혈액 세포 하위 유형에 영향을 미치며 상이한 방식으로 작용한다. 조기 발견되는 경우, 혈액암은 화학 요법, 표적 요법 또는 수술로 치료될 수 있으며, 이는 특히 종양 및 암성 세포가 전이되지 않았고 완전히 제거될 수 있는 경우 이상적이다.
혈액암 예후는 하위 유형 및 전반적인 건강, 연령 및 치료에 대한 반응을 포함하는 다른 요인에 따라 다양하다. 혈액암 치료 분야에서 엄청난 개선이 일어나고 있으나, 혈액암의 전체 5년 생존율은 70%이다. 또한, 일부 환자 특히 고령 환자는 고강도 화학요법 또는 줄기 세포 이식 수술을 감내할 수 없으며, 이로 인해 암 치료를 위한 매우 적은 선택사항만 남는다. 또한, 표준 암 요법에 대한 저항성 또는 재발도 일반적이다. 예를 들어, 이마티닙으로 치료된 만성 골수성 백혈병(CML) 환자 중 50%가 결과적으로 저항성 또는 불내성이 발생한다. 외투 세포 림프종과 같은 일부 혈액암은 불치성이며, 이는 환자가 결국 모든 이용 가능한 치료로부터 재발하며 선택사항이 없어진다는 의미이다. 또한, 치료하기 매우 어려운 희귀한 혈액암도 있다. 예를 들어, 이중 유전자이상 림프종은 확립된 치료 표준이 없으며 중앙값 생존 기간은 단 5개월이다.
따라서, 이중 유전자이상 림프종을 포함하는 혈액암에 대한 개선된 치료가 필요하다.
본 출원의 일 양태는 하이드록시우레아 메틸 아실풀벤 또는 이의 염을 치료적 유효량으로 혈액암이 있는 대상체에 투여하는 혈액암이 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 혈액암은 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함할 수 있다.
다른 양태는 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 약제학적 조성물을 포함한다. 화합물 1로 표지된 하나의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 다음과 같이 나타나 있다:
화합물 1
다른 양태는 DNA 손상제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD), BCL2 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, PARP 억제제 및/또는 프로테아좀 억제제를 포함할 수 있는 제2 항암제의 투여를 포함한다.
다른 양태는 혈액암을 치료하기 위한 하이드록시우레아메틸 아실풀벤의 경구, 국소, 비내, 전신, 정맥내, 피하, 복강내, 피내, 안내, 이온영동, 점막관통 또는 근내 투여를 포함한다.
다른 양태는 혈액암이 림프종 또는 골수종인 방법을 포함한다.
다른 양태는 혈액암이 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL) 또는 다발성 골수종(MM)인 방법을 포함한다.
다른 양태는 하이드록시우레아메틸 아실풀벤이 대상체에 제2 항암제를 투여하는 단계와 함께 투여되는 방법을 포함한다.
다른 양태는 제2 항암제가 DNA 손상제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD), BCL2 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, 스피로노락톤, PARP 억제제 및/또는 프로테아좀 억제제로부터 선택되는 방법을 포함한다.
다른 양태는 대상체가 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애 또는 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 다른 요법으로 동시에 치료되고 있는 방법을 포함한다.
다른 양태는 대상체가 인간인 방법을 포함한다.
다른 양태는 혈액암이 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및/ 또는 만성 골수성 백혈병(CML)인 방법을 포함한다.
다른 양태는 혈액암 또는 뼈로 전이되는 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 대상체에 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 화합물 1을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1을 패널 세포주를 사용하는 화합물 1의 세포독성 활성의 유효성 및 선택성을 입증하는 표를 나타낸다.
본 출원은 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 염이 치료적 유효량으로 혈액암이 있는 대상체에 투여되는 혈액암이 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및/또는 만성 골수성 백혈병(CML)일 수 있다. 용어 "혈액암"은 신체의 다른 부분에 전이될 가능성이 있는 비정상적 세포 성장을 포함하는 질환을 지칭할 수 있다. 이러한 혈액암은 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.
. 특정 실시양태에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤(Lantern Pharma Inc가 LP-284로 명명함, 이는 광을 양으로 이동시킴(양의 회전각을 가짐))의 구조가 아래에 나타나 있다:
화합물1(식 1)
다른 특정 실시양태에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤(Lantern Pharma Inc가 LP-184로 명명함, 이는 광을 양으로 이동시킴(양의 회전각을 가짐))의 구조가 아래에 나타나 있다:
화합물 2
일 실시양태에서, 대상체에서 암 치료하기 위한, 특히, 혈액암을 치료하기 위한, 식 I을 갖는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방법 및 용도를 포함한다.
일 실시양태에서, "대상체"는 혈액암을 갖는 대상체이다. 예를 들어, 백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 혼합 계통 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애 또는 만성 골수성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 연령 또는 병발 질병(intercurrent illness)으로 인해 암을 치료하기 위한 다른 요법을 받을 수 없는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 20세 또는 적어도 30세 또는 적어도 40세 또는 적어도 50세 또는 적어도 60세 또는 적어도 65세 또는 적어도 70세 또는 그 이상이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병CML)과 같은 혈액암을 치료하기 위해 적어도 1회의 이전 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 저항성 또는 불응성 혈액암을 갖는다. 저항성 또는 불응성 혈액암은 치료 시작 시 또는 치료 중 또는 치료 후 획득된 저항성으로 정의된다.
일부 실시양태에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤(예를 들어, 화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2.5 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 60 mg/일, 90 mg/일, 120 mg/일, 150 mg/일, 180 mg/일, 210 mg/일, 240 mg/일, 270 mg/일, 300 mg/일, 360 mg/일, 400 mg/일, 440 mg/일, 480 mg/일, 520 mg/일 580 mg/일, 600 mg/일, 620 mg/일, 640 mg/일, 680 mg/일 및 720 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 이의 염은 약제학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 등이 없이 조직과 인간 및 다른 포유류의 접촉하여 사용하기 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 성분을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 다이설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브로민화수소산, 염화수소산, 아이오딘화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산(subacetic acid), 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산 및 일반적으로 발생하는 아미노산 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유래하는 비독성 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 예에서, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 그 염은 화학요법제 또는 화학요법제들의 투여 이전, 투여와 함께, 또는 투여 이후에 투여될 수 있다.
세포를 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 화합물 1 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사체 또는 용매와 접촉하게 하면 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화할 수 있다. 대상체에 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매를 투여하면 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화활 수 있다. 세포를 본원에서 개시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사체 또는 용매와 접촉하게 하면 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받는 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도할 수 있다.
일 실시양태에서, 대상체는 단일 요법으로서 화합물 1 또는 본원에서 개시되는 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. "단일 요법"은 단일 활성 또는 치료적 화합물을 대상체로 투여하는 것을 지칭한다. 단일 요법은 치료적 유효량의 단일 활성 화합물의 투여를 수반할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 임의의 상기 치료 방법은 환자에게 하나 이상의 제2 치료제를 공동 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 제제 또는 제2 치료제의 병용의 선택은, 하이드록시우레아메틸 아실풀벤 또는 그 염과의 공동 투여에 유용한 것으로 알려진 임의의 제2 치료제로부터 이루어질 수 있다. 또한, 제2 치료제의 선택은 치료할 특정 질환 또는 병태에 따라 달라진다. 본 출원의 방법에 사용될 수 있는 제2 치료제의 예는, 본 발명의 화합물과 제2 치료제를 포함하는 조합 조성물에 사용하는 것으로 위에 제시된 것들이다. 특정 화학 요법제는 사이클로포스파미드, 플루오로우라실(또는 5-플루오로우라실 또는 5-FU), 메토트렉세이트, 에다트렉세이트(10-에틸-10-데아자-아미노프테린), 티오테파, 카보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 파클리탁셀, 단백질 결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 젬시타빈, 이리노테칸, 익사베필론, 테모졸미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에리불린, 무타마이신, 카페시타빈, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 류프롤리드, 아바렐릭스, 부세렐린, 고세렐린, 메게스트롤 아세테이트, 리세드로네이트, 파미드로네이트, 이반드로네이트, 알렌드로네이트, 데노수맙, 졸레드로네이트, 트라스투주맙, 타이커브, 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신 및 독소루비신), 클라드리빈, 미도스타우린, 베바시주맙, 옥살리플라틴, 멜팔란, 에토포시드, 메클로레타민, 블레오마이신, 미세소관 독, 아노나세오스 아세토제닌(annonaceous acetogenin), 클로람부실, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 부설판, 다카르바진, 테모졸로미드, 알트레타민, 6-머캅토퓨린(6-MP), 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 페메트렉시드, 에피루비신, 이다루비신, SN-38, ARC, NPC, 캄포테신, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루비펜, 기마테칸, 디플로모테칸, BN80927, DX-8951f, MAG-CPT, 암사크네(amsacnne), 에토포사이드 인산염, 테니포사이드, 아자시티딘(Vidaza), 데시타빈, 아카틴 III, 10-데아세틸탁솔, 7-자일로실 -10-데아세틸탁솔, 세팔로만닌, 10-데아세틸-7-에피탁솔, 7-에피탁솔, 10-데아세틸바카틴 III, 10-데아세틸 세팔로만닌, 스트렙토조토신, 니무스틴, 라니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 만노설판, 캄프토테신, 엑사테칸, 루르토테칸, 라멜라린 D9-아미노캄프토테신, 암사크린, 엘립티신, 아우린트라이카르복실산, HU-331 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 제2 치료제는 캄프토테신 유도체, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 B, 5-FU, 젬시타빈, 옥사리플라틴, 시스플라티늄, 카보플라틴, 멜팔람, 다카바진, 테모졸로미드, 독소루비신, 이마티닙, 에를로티닙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 Raf 키나제 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제이다.
또 다른 실시형태에서, 제2 치료제는 파클리탁셀 또는 시스플라티늄으로부터 선택된 하나 이상의 화학요법제이다.
치료 효과 용량은, 당업자가 인식하는 바와 같이, 치료되는 질병, 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료요법과의 병용 가능성, 예컨대 다른 약제의 사용 가능성, 및 치료 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 유효 용량 선택에 대한 지침은 하이드록시우레아메틸 아실풀벤의 처방 정보 또는 이에 대한 논문 자료상의 토의를 참조하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 질환 또는 장애 중 적어도 하나의 증상을 완화하기 위해 필요한 제제의 양을 지칭하며, 원하는 효과를 제공하기 위한 약리학적 조성물의 충분한 양에 관한 것이다. 따라서, 용어 "치료적 유효량"은 특정 대상체에 투여되는 경우 특정 효과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 다양한 맥락에서, 본원에서 사용되는 유효량은 또한 질환의 증상의 발생을 지연시키거나, 질환의 증상의 경과를 변경하거나(예를 들어, 질환의 증상의 진행을 늦추는 것에 제한되지 않음), 질환의 증상을 반전시킬 수 있는 충분한 양을 포함할 것이다. 따라서 정확한 "유효량"을 지정하는 것은 일반적으로 실시 가능하지 않다. 그러나, 임의의 특정 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 단지 일상적인 실험을 사용하여 통상의 기술자가 결정할 수 있다.
따라서, 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 예를 들어, 신생물 세포의 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 일반적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 또한, 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 동물 모델을 사용할 수 있습니다. 그 후, 이러한 정보를 사용하여 인간에게 투여하는 데 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물, 예를 들어, ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(개체군의 50%에서 치명적인 용량)에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과의 용량 비율이 치료 지수이며, 이는 비율 LD50/ED50으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여량 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일 양태에서, 치료할 질환 또는 병태는 CLL이다. 다른 양태에서, 치료할 질환 또는 병태는 AML이다.
본원에서 설명되는 방법에 따른 제제의 투여를 위한 투여량 범위는 예를 들어, 제제의 형태, 이의 효력 및 본원에서 설명되는 병태의 증상, 표지 또는 지표가 감소되기를 원하는 정도, 예를 들어, 종양 성장에 원하는 감소 비율에 따라 달라진다. 투여량은 부작용을 일으킬 정도로 너무 많아서는 안된다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 상태 및 성별에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 합병증이 발생할 경우 개별 담당 의사가 투여량을 조정할 수도 있다.
예를 들어, 본원에서 설명되는 병태의 치료에서 또는 본원에서 설명되는 반응(예를 들어 혈액암)을 유도하는, 본원에서 설명되는 제제의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 방법에 따른 치료 후 본원에 기술된 상태의 하나 이상의 징후 또는 증상이 유리한 방식으로 변경되거나 임상적으로 허용되는 다른 증상이 개선되거나 심지어 완화되거나 또는 원하는 반응이 예를 들어 적어도 10% 유도되는 경우, 치료는 (본원에서 이 용어가 사용될 때) "유효한 치료"로 간주된다. 효능은, 예를 들어, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 상태의 마커, 지표, 증상 및/또는 발병률 또는 임의의 다른 측정 가능한 적합한 매개변수, 예를 들어 종양 크기 및/또는 성장 속도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 효능은 또한, 개인이 입원으로 평가되는 악화 또는 의학적 개입의 필요성이 없어지는 것(즉, 질병의 진행이 중단됨)에 의해 측정될 수도 있다. 이들 지표를 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고/있거나 본원에 기재되어 있다. 치료에는 개체 또는 동물(일부 비제한적인 예에는 인간 또는 동물이 포함됨)의 질병에 대한 임의의 치료가 포함되며, (1) 질병을 억제하는 것, 예를 들어 증상 악화(예를 들어 통증 또는 염증)를 예방하는 것; 또는 (2) 질병의 중증도를 완화(예를 들어, 증상 퇴행 유발)하는 것이 포함된다. 질병 치료를 위한 효과량은, 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 때, 해당 질병에 대해 본원에 정의된 용어에 따라 효과적인 치료를 가져오기에 충분한 양을 의미한다. 제제의 효능은, 상태 또는 원하는 반응의 물리적 지표를 평가하여 결정할 수 있다. 이러한 매개변수 중 임의의 하나 또는 매개변수의 임의의 조합을 측정함으로써 투여 및/또는 치료의 효능을 모니터링하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 실험 동물 모델을 사용할 때, 종양 크기 및/또는 성장 속도와 같은 지표에서 통계적으로 유의미한 변화가 관찰되면 치료 효능이 입증된다.
용어 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 치료(발병 가능성 감소)를 모두 포함한다. 두 용어 모두 질환(예를 들어, 본원에서 설명되는 또는 장애)의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지 또는 안정화하는 것을 의미하며, 질환의 심각도를 감소시키거나 질환과 연관되는 증상을 개선한다.
암을 치료하면 종양 크기가 감소할 수 있다. 또한, 종양 크기 감소는 "종양 퇴화"로 지칭될 수 있다. 치료 후 종양 크기는 치료 전 크기에 비해 5% 이상 감소하거나; 또는 종양 크기는 10% 이상 감소하거나; 또는 20% 이상 감소하거나; 또는 30% 이상 감소하거나; 또는 40% 이상 감소하거나; 또는 50% 이상 감소하고/하거나; 75% 이상 감소한다. 종양 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 종양 크기는 종양 직경으로 측정할 수 있다.
암을 치료하면 종양 부피가 감소할 수 있다. 치료 후 종양 부피는 치료 전 부피에 비해 5% 이상까지 감소할 수 있거나; 종양 부피는 10% 이상까지 감소할 수 있거나; 20% 이상까지 감소할 수 있거나; 30% 이상까지 감소할 수 있거나; 40% 이상까지 감소할 수 있거나; 50% 이상까지 감소할 수 있거나; 75% 이상까지 감소할 수 있다. 종양 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다.
암을 치료하면 종양 수가 감소한다. 치료 후 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상까지 감소할 수 있다. 또한, 종양 수는 10% 이상까지 감소할 수 있거나; 20% 이상까지 감소할 수 있거나; 30% 이상까지 감소할 수 있거나; 40% 이상까지 감소할 수 있거나; 50% 이상까지 감소할 수 있거나 75% 이상까지 감소할 수 있다. 종양 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 종양 수는 육안으로 볼 수 있는 종양을 계수하여 또는 특정 배율로 측정할 수 있다.
암을 치료하면 치료 대상체 개체군의 평균 생존 기간이 담체가 단독으로 투여되는 집단에 비해 증가할 수 있다. 평균 생존 기간은 30일 초과까지, 60일 초과까지; 90일 초과까지; 그리고 120일 초과까지 증가할 수 있다. 개체군의 평균 생존 기간 증가는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다.
암을 치료하면 치료 대상체 개체군의 평균 생존 기간이 비치료 대상체 개체군에 비해 증가할 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간은 30일 초과까지; 더 바람직하게는, 60일 초과까지; 더 바람직하게는, 90일 초과까지; 그리고 가장 바람직하게는, 120일 초과가지 증가할 수 있다. 개체군의 평균 생존 기간 증가는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 개체군의 평균 생존 시간 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후 평균 생존 기간을 개체군에 대해 계산하여 측정될 수 있다. 개체군의 평균 생존 시간 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 1차 치료 완료 후 평균 생존 기간을 개체군에 대해 계산하여 측정될 수 있다.
암을 치료하면 치료 대상체 개체군의 평균 생존 기간이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사체, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단일 요법을 투여 받는 개체군에 비해 증가할 수 있다. 평균 생존 기간은 30일 초과까지; 60일 초과까지; 90일 초과까지; 그리고 120일 초과까지 증가할 수 있다. 개체군의 평균 생존 기간 증가는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 개체군의 평균 생존 시간 증가는, 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후 평균 생존 기간을 개체군에 대해 계산하여 측정될 수 있다.
암을 치료하면 치료 대상체 개체군의 사망률이 담체가 단독으로 투여되는 집단에 비해 감소할 수 있다. 치료 대상체 개체군의 사망률 감소는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 개체군의 사망률 감소는 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 치료 개시 후 단위 시간당 평균 질환 관련 사망 수를 개체군에 대해 계산하여 측정될 수 있다. 또한, 개체군의 사망률 감소는 예를 들어, 활성 화합물을 사용한 1차 치료 완료 후 단위 시간당 평균 질환 관련 사망 수를 개체군에 대해 계산하여 측정될 수 있다.
암을 치료하면 종양 성장 속도가 감소할 수 있다. 치료 후 종양 성장 속도는 치료 전 수치에 비해 적어도 5% 감소한다. 또한, 종양 성장 속도는 적어도 10%까지 감소할 수 있거나, 적어도 20%까지 감소할 수 있거나, 적어도 30%까지 감소할 수 있거나, 적어도 40%까지 감소할 수 있거나; 적어도 50%까지 감소할 수 있거나; 적어도 50%까지 감소할 수 있거나; 적어도 75%까지 감소할 수 있다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 종양 성장 속도는 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 측정할 수 있다.
종양을 치료하면 종양 재성장이 감소할 수 있다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정할 수 있다. 종양 재성장은 예를 들어, 치료 후 발생한 이전 종양 수축 후 종양 직경 증가를 측정하여 측정한다. 종양 재성장 감소는 치료 중단 후 종양이 재발하지 않는 것으로 나타난다.
암을 치료하거나 예방하면 비정상적 외형 또는 형태를 갖는 세포의 수 또는 비율이 감소한다. 비정상적 세포 형태는 예를 들어, 반전 조직 배양 현미경을 사용하여 현미경법으로 측정할 수 있다. 비정상적 세포 형태는 핵 다형태성을 취할 수 있다.
암 또는 세포 증식 장애를 치료하면 세포가 사멸할 수 있으며, 세포가 사멸하면 개체군에서 세포 수가 적어도 10% 감소한다. 세포 사멸은 적어도 20%의 감소; 더 바람직하게는, 적어도 30%의 감소; 적어도 40%의 감소; 적어도 50%의 감소; 또는 적어도 75%의 감소를 의미한다. 개체군에 있는 세포의 수는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정할 수 있다.
치료는 하나 이상의 바이오마커의 사용을 포함할 수 있다. 바이오마커는 그 마커의 건강한 사람에서의 수준보다 낮거나 높거나 그와 같을 수 있다.
실시예
본원에서 개시되는 개시내용이 더 효율적으로 이해될 수 있도록 실시예가 아래에서 제공된다. 이러한 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 어떤 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점을 이해하여야 한다.
실시예 1
화합물 1의 합성법은 "ILLUDIN ANALOGS, USES THEREOF, AND METHODS FOR SYNTHESIZING THE SAME"이라는 명칭의 WO/2020/051222에서 찾을 수 있다.
실시예 2
화합물 1(양의 광학 키랄성을 가짐)의 민감도 및 선택성을 인간 혈액 세포주의 패널을 사용하여 평가하였다. 본 실시예에서 사용된 세포주는 아래에 나타나 있으며, 도 1에 표시되어 있다. 세포를 24시간 동안 세포주의 배가 시간에 따라 다양한 수의 세포/웰로 96웰 플레이트에 접종하였다. 그 후, 이러한 세포를 5 내지 8개의 상이한 용량의 화합물 1 및 DMSO 비히클 대조군으로 처리하였다. 추가로 48시간 또는 72시간 배양한 후, 생존 세포/웰의 수를 설포로다민 B(SRB) 검정(48시간) 또는 Promega Celltiter Fluor Cell Viability(72시간)로 측정하였다. 그 후, IC50 값을 상이한 화합물 1 용량에서 정규화된 세포 수를 기반으로 계산하였다. 항증식 활성을 세포 생존율 측정을 사용하여 결정하였다. 표 1은 다양한 백혈병 및 림프종에서 화합물 1 민감도를 나타낸다. 표 1은 연구의 세부 내용을 나타낸다.
[표 1]
바람직한 실시양태의 전술한 예 및 설명은 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하는 것으로 간주되어야 한다.
용이하게 이해할 수 있는 바와 같이, 위에서 제시되는 특징의 다양한 변형 및 조합이 청구범위에서 제시되는 본 발명을 벗어나지 않고 활용될 수 있다. 이러한 변형은 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 모든 이러한 변형은 다음 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본원에서 인용되는 모든 참조문헌은 전문이 참조에 의해 원용된다.
Claims (20)
- 혈액암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 유효량의 구조:
를 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 백혈병인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 외투 세포 림프종인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 이중 유전자이상 림프종인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 재발성 또는 불응성 급성 백혈병인 급성 백혈병인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 재발성 또는 불응성 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 또는 재발성 또는 급성 골수성 백혈병(AML)인 급성 백혈병인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 림프종 또는 골수종인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 혈액암은 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM)인 방법,
- 제1항에 있어서, 상기 대상체에 제2 항암제를 투여하는 단계가 함께 있는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 제2 항암제는 DNA 손상제, 글루코코르티코이드, 면역조절 약물(IMiD), BCL2 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, 스피로노락톤, PARP 억제제 및/또는 프로테아좀 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애 또는 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 다른 요법으로 동시에 치료되고 있는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 경구, 국소, 비내, 전신, 정맥내, 피하, 복강내, 피내, 안내, 이온영동, 점막관통 또는 근내 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여는 정맥내 또는 복강내 주사를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 혈액암은 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 혈액암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의 하이드록시우레아메틸 아실풀벤을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 하이드록시우레아메틸 아실풀벤은 구조:
를 갖는 방법. - 제16항에 있어서, 상기 대상체는 외투 세포 림프종(MCL), 이중 유전자이상 림프종(DHL), 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL), 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료하기 위해 다른 요법으로 동시에 치료되고 있는 방법.
- 제16항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 외투 세포 림프종인 방법.
- 제16항에 있어서, 치료되는 상기 혈액암은 이중 유전자이상 림프종인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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