KR20240004472A - 잔토휴몰의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
나린제닌으로부터 잔토휴몰(XN)의 합성 방법으로서, 나린제닌 플라본 모이어티의 히드록실 기를 아실화시켜 아실화 생성물을 수득하는 단계, 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응 단계, 및 칼콘 화합물을, 이의 에스테르 기의 가수분해 반응, 및 다음으로 잔토휴몰을 수득하기 위한 칼콘 모이어티의 프레닐 모이어티의 치환 반응에 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 이러한 방법에 의해 생성된 잔토휴몰은 결정화를 이용하여 정제될 수 있다.
Description
본 발명은 잔토휴몰(XN)의 합성 방법에 관한 것이다.
XN으로 지칭되는 잔토휴몰(2',4,4'-트리하이드록시-6'-메톡시-3'-프레닐칼콘)은 인간을 포함한 동물 유기체에 유익한 효과를 갖는 프레닐화된 플라보노이드의 그룹의 일원이다.
잔토휴몰은 자유 라디칼(이는 항산화제임)을 중화시키고 동맥경화 및 암의 발병을 예방한다. XN의 항산화 특성은 히드록실 및 퍼옥사이드 자유-라디칼에 대한 자유-라디칼 수용체(자유 라디칼 스캐빈저)로서의 이의 활성이 표준의 것, 즉, Trolox®(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로메이트-2-카르복실산)의 활성보다 몇 배 더 크다는 점을 고려할 때 중요하다. 또한, XN은, 이의 이성질체인 이소잔토휴몰(IXN)과 달리, 또한 잔틴 옥시다제에 의해 생성된 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼에 대한 항산화 활성을, 후자의 활성을 직접적으로 억제하지 않으면서, 나타낸다.
XN은 또한 항미생물 및 항바이러스 활성을 갖고, 즉, 이는, 예를 들어, 포도상구균 병인의 화농성 피부 감염 및 전신 감염을 초래하는 박테리아의 성장 및 곰팡이의 발달을 억제한다. XN은 또한 충치를 유발하는 세포의 발달을 억제하고 항말라리아 효과를 갖는다.
XN의 특정 특성은 항증식 특성을 포함한 이의 항암 효과이다: DNA 합성의 억제, 아폽토시스 능력이 손상된 세포에서 세포 주기의 파괴뿐만 아니라 항혈관형성 특성.
따라서, XN은 약물 및 식이 보충물을 포함하는 약학 조성물을 포함한 다양한 조성물의 구성성분으로서 사용된다. XN은 또한 활성 성분으로서 건강 식품 및 음료, 뿐만 아니라 피부에 대한 다양한 화장품 조성물 ― 외용 화장품 조성물 포함 ― 의 구성성분이다.
잔토휴몰을 수득하기 위한 공지된 방법은 천연 원료로부터의 이의 단리 및 합성 XN을 수득하는 것을 가능하게 하는 화학적 합성을 포함한다.
잔토휴몰이 단리되는 잘 알려진 천연 원료는 품종에 따라 평균 0.1 내지 1%의 XN을 함유하는 호프 꽃이다. 천연 XN을 단리하기 위한 방법은 다양한 물질로 오염된 XN 추출물을 수득하는 다단계 및 시간 소모적 추출을 수반하며, 저렴한 결정화 방법을 사용한 이의 제거는 크게 제한된다. 따라서, 추출물은 이후 순수한 XN을 단리하기 위해 크로마토그래피 컬럼에서 분리된다. 그러나, 크로마토그래피 정제 방법은 낮고 불만족스러운 수율 및 높은 장비 비용을 수반하므로, 상기 방법은 산업적 규모로 사용되지 않는다.
합성 XN을 수득하기 위한 화학적 방법은 또한 약간 더 높은 수율을 특징으로 하는 것으로 알려져 있다. XN의 화학적 합성 경로는, 저렴하고 쉽게 접근 가능해야 하는 합성을 위한 기질(출발 화합물)의 선택에 의해 결정된다. 그러나, 지금까지 공지된 XN 화학적 합성 방법은 또한 생성되는 부산물, 예를 들어, 결정화 방법을 사용하여 분리될 수 없는 다양한 XN 이성질체로 인해 순수한 잔토휴몰을 단리하기 위해 반응후 혼합물의 크로마토그래피 분리를 필요로 한다.
예를 들어, 2,'4',6'-트리-하이드록시아세토페논(1-아세틸플로로글루시놀)로부터 XN을 합성적으로 수득하기 위한 6-단계 방법이 공지되어 있으며, 여기서 제1 단계에서 상기 화합물은 위치 4' 및 6'에서 히드록실 기를 보호하기 위해 메톡시메틸화된다. 이 단계에서 수득된 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시메틸-아세토페논은 이후 미츠노부 반응에 제공되고, 여기서 프레닐 기 공여체는 3-메틸-2-부텐-1-올이고, 생성물은 프레닐화된 에테르이고, 이로부터 잔토휴몰이 생성된다.
XN 합성의 또 다른 공지된 방법은 3,3-디메틸알릴 브로마이드를 사용한 알킬화 반응을 포함한다. 이 방법에서, 제3 단계에서 프레닐화된 에테르는 프레닐 기를 아릴 고리에 부착시키기 위해 시그마 결합 클라이젠 자리옮김에 제공된 후, 유리 히드록실 기가 메틸화된다. 다음 단계에서, 생성된 프레닐화된 케톤은 칼콘 백본이 형성될 수 있게 하는 차단된 히드록실 기를 포함하는 4-하이드록시-벤조산 알데하이드와의 알돌 축합을 수반하는, 클라이젠-슈미트 반응에 제공된다. 마지막 단계에서, 보호용 메톡시메틸 기가 프레닐화된 칼콘으로부터 제거되어 잔토휴몰이 수득된다. 이러한 잔토휴몰 합성의 총 수율은 대략 10%이다.
식물 물질로부터의 이의 추출 방법과 비교하여, 화학적 합성에 의해 XN을 제조하는 공정의 유의하게 개선된 수율로 인해, 합성 XN이 천연의 단리된 XN과 동일한 효과를 갖는지 여부를 결정하기 위해 다양한 양상의 합성 XN이 시험되었다. 이들 시험은 합성 XN이 천연 XN과 어떠한 면에서도 다르지 않음을 입증하였다. 특히, 합성 XN은 암 세포 증식을 억제하고 항산화 활성을 갖는다.
다양한 기질을 사용한 XN의 화학적 합성 방법은 또한 특허 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 출원 WO2009026206의 공보에는 출발 기질로서 1-아세틸플로로글루시놀로부터의 XN 합성 경로가 개시되어 있지만, 상기 반응은 다단계이며, XN 외에도, XN보다 훨씬 더 낮은 생물학적 활성을 갖는 부산물을 제공한다. 순수한 XN을 수득하기 위해, 상기 반응의 생성물은 크로마토그래피 분리에 제공되며, 이는 절차 비용을 증가시킨다.
개요
수율을 개선하고 XN 합성의 경로에서 부반응 ― 결정화 분리가 불가능하고 크로마토그래피 분리에 의해서만 XN으로부터 분리될 수 있는 바람직하지 않은 생성물의 형성을 초래함 ― 을 감소시키기 위한 공지된 XN 화학적 합성 경로를 변형시킬 필요성이 여전히 존재한다.
따라서, 순수한 XN을 수득하기 위해 합성 생성물의 크로마토그래피 분리에 대한 필요성을 감소시키고, 더욱 바람직하게는 완전히 없애도록 최종 생성물의 개선된 XN 수율 및 증가된 순도를 갖는 XN 화학적 합성을 개발하는 것이 방편일 것이다.
잔토휴몰(XN)의 합성 방법으로서, 나린제닌을 제공하는 단계, 나린제닌 플라본 모이어티의 탄소 7 및 4'에서 히드록실 기를 아실화시켜 아실화 생성물을 수득하는 단계, 아실화 생성물을, 비-친핵성 염기의 존재에서 극성 비양성자성 용매 중에 유리 히드록실의 알콕실 모이어티로의 알킬화 반응 및 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응에 제공하여 칼콘 화합물을 수득하는 단계; 다음으로, 칼콘 화합물을, 히드록실 기를 수득하기 위한 칼콘 모이어티의 탄소 4, 4' 및 6에서 이의 에스테르 기의 가수분해 반응, 및 다음으로 잔토휴몰을 수득하기 위한 칼콘 모이어티의 탄소 5'에서 프레닐 모이어티의 치환 반응에 제공하는 단계를 포함하는 공정에서 나린제닌으로부터 잔토휴몰을 합성하는 것을 수반하는 방법이 개시된다.
바람직하게는, 아실화 단계는 아세트산 무수물을 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 아실화 생성물은 결정화에 의해 정제된다.
바람직하게는, 알킬화 반응은 C1-C8 알킬 아이오다이드 및 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬화제를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 알킬화 반응은 메틸 아이오다이드 및 메틸 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬화제를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응은 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-친핵성 염기의 존재에서 수행된다.
바람직하게는, 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응은 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 디메틸아세트아미드(DMAc)로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매에서 수행된다.
바람직하게는, 수득된 칼콘 화합물은 알칼리성 매질에서 에틸 알코올을 사용하여 수행되는 가수분해 반응에 제공된다.
바람직하게는, 프레닐 모이어티의 치환 반응은 1,1-디메틸알릴 모이어티를 포함하는 프레닐화제를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 사용되는 프레닐화제는 1,1-디메틸알릴 알코올 또는 1,1-디메틸알릴알코올의 아세트산 에스테르이다.
바람직하게는, 프레닐 모이어티의 치환 반응은 디옥산 중 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF3·O(CH2CH3)2)의 존재 하에 승온에서 수행된다.
바람직하게는, 치환 반응은 40℃의 온도에서 수행된다.
개발된 XN 합성 방법은 개선된 생성물 수율뿐만 아니라 고순도의 수득된 XN을 특징으로 한다. 이 방법에 의해 생성된 잔토휴몰은 크로마토그래피 분리를 사용할 필요 없이 보다 저렴한 결정화 방법을 사용하여 정제될 수 있다.
이러한 효과는 본 발명의 방법에 따라 나린제닌인 XN 합성에 적합한 기질을 선택함으로써 달성되었다. 나린제닌은 용이하게 입수 가능하고 비교적 저렴한 원료이다. 또한, 나린제닌을 수반하는 반응을 위해 개발된 조건은 없애고자 하는 크로마토그래피 분리를 필요로 하는 것들을 포함하여 부산물을 생성하는 반응의 상당한 감소를 제공한다.
상기 나타낸 이점, 즉, 개선된 합성 수율 및 고순도의 생성물은 실험실 규모뿐만 아니라 반-기술적 또는 산업적 규모에서도 개발된 XN 합성 방법을 사용할 수 있게 하여, 공지된 방법과 비교하여 생산 비용의 감소를 보장한다.
이의 비용-효율성으로 인해, 본 발명에 따른 방법은 산업적 규모의 구현에 특히 적합하다.
본원에 제시된 본 발명의 이러한 및 다른 목적은 잔토휴몰(XN)의 합성 방법을 제공함으로써 달성된다. 본 발명의 추가 세부사항 및 특징, 이의 성질 및 다양한 이점은 도면에 도시된 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 XN의 합성 경로의 예를 보여준다.
도면에 사용된 참조 부호:
11 - 아실화 반응,
12 - 알킬화 반응 및 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응(개환을 수반함),
13 - 가수분해 반응,
14 - 프레닐 기 치환 반응.
도 1은 본 발명에 따른 XN의 합성 경로의 예를 보여준다.
도면에 사용된 참조 부호:
11 - 아실화 반응,
12 - 알킬화 반응 및 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응(개환을 수반함),
13 - 가수분해 반응,
14 - 프레닐 기 치환 반응.
상세한 설명
하기 상세한 설명은 본 발명을 수행하기 위해 현재 고려되는 최선의 방식이다. 설명은 제한적인 의미로 여겨지지 않아야 하며, 단지 본 발명의 일반적인 원리를 예시하려는 목적을 위한 것이다.
본 발명에 따르면, 잔토휴몰은 나린제닌 ― 기질로서 ― 화합물 I로부터 생성된다. 나린제닌(화합물의 CAS 번호: 480-41-1)은 다양한 과실, 예를 들어, 자몽 주스 및 익은 복숭아 과실의 종자에 존재하는 플라보노이드이다. 식물 물질로부터 나린제닌을 단리하는 공정은 간단하고 효율적이어서, 나린제닌을 용이하게 입수 가능하고 비교적 저렴하게 만든다.
본 발명에 따른 방법에서, 천연 및/또는 합성 나린제닌이 XN 합성에서 기질로서 사용될 수 있다. 기질의 기원은 최종 생성물 XN의 수율에 영향을 미치지 않는다. 이의 구조에서, 나린제닌은 플라본 모이어티를 포함하고, 여기서 하기에 사용되는 지시의 더 큰 명확성을 위해 탄소 넘버링이 하기에 도시된다.
플라본 모이어티 탄소 넘버링:
도 1에 예시된 바와 같이, 개발된 방법의 첫 번째 단계는 나린제닌의 아실화 반응인 반응 11을 수반한다. 반응 11은 나린제닌 플라본 모이어티의 위치 7 및 4'에서 아실 모이어티의 히드록실 모이어티로의 치환을 가능하게 하는 조건 하에 수행된다.
예를 들어, 아실화는 실온에서 피리딘(Py) 매질 중에 아세트산 무수물(Ac2O)을 사용하여 수행될 수 있다. 도 2에 화합물 II로 표시된 아실화 생성물은 바람직하게는, 예를 들어, 결정화에 의해 정제된다. 이러한 조건 하에서, 아실화 반응은 57%의 화합물 II를 제공한다.
나린제닌 분자에서 위치 5의 히드록실 기가 나린제닌 플라본 모이어티의 탄소 4에서 카르보닐 기의 산소와 분자내 수소 결합에 의해 결합되기 때문에, 반응은 선택적이다. 이러한 현상으로 인해, 적절한 비율의 시약이 사용되는 경우, 나린제닌 플라본 모이어티의 탄소 7 및 4'에서 히드록실 기는 먼저 아실화 반응에 제공된다.
이어서, 아실화 생성물(화합물 II)은 반응 12에 제공된다. 이 반응은 플라본 모이어티의 탄소 5에서 화합물 II의 히드록실(-OH) 모이어티의 선택적 알킬화, 및 플라본 모이어티의 개환으로 칼콘 구조의 형성에 의해 반응의 주요 생성물로서 도 1에서 화합물 III으로 표시된 칼콘 화합물의 수득을 포함한다. 설명에서 사용된 지시의 더 큰 명확성을 위해, 칼콘 모이어티의 탄소 넘버링이 하기에 나타나 있다.
반응 12에서 수득된 칼콘 모이어티의 탄소 넘버링:
반응 12에서, 수행된 반응 조건 하에 알콕시 (-OR) 모이어티의 형성을 수반하는 다양한 알킬화제, 즉, 화합물 II의 히드록실 모이어티의 알킬화를 가능하게 하는 알킬 모이어티 (R) 공여체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 알킬 아이오다이드 또는 알킬 브로마이드와 같은 알킬 할라이드가 알킬화제로서 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 메틸 브로마이드와 같은 메틸 할라이드, 및 더욱 바람직하게는 메틸 아이오다이드(MeI)가 알킬화제로서 사용된다.
알킬화 반응에서 알킬 아이오다이드, 및 더욱 바람직하게는 메틸 아이오다이드(MeI)의 사용은 반응 12 수율의 추가적인 개선을 제공하며, 여기서 메틸 아이오다이드와의 반응 12는 최적 수율을 특징으로 한다.
반응 12는 극성 비양성자성 용매 매질에서 수행된다. 사용된 비양성자성 극성 용매는 용매 또는 둘 이상의 상이한 용매의 혼합물, 및 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 구성할 수 있다.
반응 12는 비-친핵성 염기, 바람직하게는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 비-친핵성 염기를 사용하여 7 내지 12의 pH 범위에서 수행된다.
반응 12는 실온에서, 화합물 II가 화합물 III와 반응하는 데 필요한 시간, 바람직하게는 대략 12시간 동안 수행될 수 있다. 그러나, 더욱 바람직하게는, 반응은 반응 시간을 단축시키는 승온, 예를 들어, 50℃에서 수행되며, 반응은 생성물이 수득될 때까지 2시간 동안 수행된다. 수득된 생성물은 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 이러한 조건 하에 생성물 화합물 III의 수율이 44%로 수득된다. 부산물로서, 플라본의 개환 없이 알킬화, 예를 들어, 메틸화의 생성물인 화합물 IV가 또한 대략 2%의 낮은 수율로 수득된다.
반응 12에서 탄소 6'에서 형성된 아세틸 기(-OAc)는 다른 기질 분자로부터 유래된다. E2CB 제거 반응에 이어 플라본이 개환되고, 형성된 페놀레이트 음이온은 알킬 아이오다이드와 반응한다. 이후, 히드록실 기는 기질 분자를 수반하는 위치 5에서 아세틸 교환 반응된다.
또한 바람직하게는, 반응 12, 즉, 상기 나타낸 바와 같은 비-친핵성 염기, 뿐만 아니라 아실화제로서 메틸 아이오다이드(MeI) 및 아세트산 무수물을 수반하는 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및/또는 N-메틸피롤리돈의 군으로부터 선택된 용매에서 선택된다. 이러한 경우, 아실화제는 외부 공급원으로부터 유래되어, 반응 12에서 얻어진 결과가 보다 재현 가능하다.
알킬화 반응 및 플라본 개환 반응은 또한 별개의 두 단계로 수행될 수 있다. 제1 단계로서, 알킬화 반응, 바람직하게는 메틸 브로마이드를 이용한 알킬화 반응은 화합물 II의 플라본 모이어티의 탄소 5에서 히드록실 기를 차단하기 위해 수행될 수 있다. 이후, 제2의 별개의 단계로서, 플라본 모이어티는 플라본 모이어티의 모든 히드록실 치환기가 차단되면서, 플라본 모이어티의 개환 과정을 수행하기 위해 칼콘 모이어티로 변형될 수 있다.
상기에도 불구하고, 본 발명에 따른 방법은 공통된 반응 12 매질에서 알킬화와 칼콘 모이어티의 형성의 두 반응을 동시에 수행할 수 있게 하여, 반응 시간, 공정의 노동 비용, 뿐만 아니라 이를 구현하는 데 필요한 다바이스의 수를 감소시킨다. 반응 12에서, 하기에 상세히 기재된 바와 같은 반응 매질을 사용한 결과, 플라본 모이어티는 모든 하이드록시 기가 차단되는 단계에서 개환된다.
모든 하이드록시 기의 차단은 고리화 반응 및 잠재적으로 동시 발생적 이성질화 반응을 실질적으로 방지한다. 따라서, XN 합성 과정에서 바람직하지 않은 부산물이 형성되지 않으며, 수득된 잔토휴몰은 크로마토그래피 컬럼에서의 정제를 필요로 하지 않는다.
본원에 제시된 방법에 따른 화합물 II의 플라본 모이어티의 개환은 극성 비양성자성 용매인 무수 용매, 또는 이러한 유형의 여러 용매의 혼합물에서 수행된다. 반응은 결정된 조건 하에 비-친핵성인 염기를 사용하여 알칼리성 환경에서 수행된다. 반응 조건인 적합한 용매와 염기의 선택 둘 모두는 반응의 높은 선택성 및 매우 우수한 수율의 화합물 III을 제공한다.
반응 12의 수율을 개선하는 것을 목적으로 한 작업 과정에서, 알킬화제로서 메틸 아이오다이드(MeI), 비-친핵성 염기로서 DBU 및 용매로서 DMF를 사용할 때 칼콘 화합물(화합물 III)의 최상의 수율이 달성되는 것으로 관찰되었다.
이후, 칼콘 화합물(화합물 III)은 에스테르 모이어티 -O-C(O)-CH3(-OAc)의 가수분해를 수반하는 가수분해 반응 13에 제공되어 칼콘 모이어티의 탄소 4, 4' 및 6'에서 하이드록시 기를 갖는 칼콘 화합물 생성물(화합물 V)을 수득한다.
에스테르 모이어티를 히드록실 기로 가수분해시키기 위한 작용제로서 다양한 알코올, 바람직하게는 C1-C8 알코올, 예를 들어, 에틸 알코올, 메틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 또는 이소부틸 알코올이 사용될 수 있다.
가수분해 반응 13은 알칼리성 환경에서, 바람직하게는 12 내지 14의 pH 범위에서, 강염기, 바람직하게는 리튬 기의 원소의 수산화물 또는 칼슘 기의 원소의 수산화물, 예를 들어, KOH, NaOH, LiOH, 리튬 기의 원소의 탄산염, 예컨대, Na2CO3, K2CO3 또는 리튬 기의 원소 또는 칼슘 기의 원소의 알코올레이트, 예를 들어, MeONa(메틸 알코올의 나트륨 염), t-BuOK(3차-부틸 알코올의 칼륨 염)의 존재에서 수행된다.
KOH의 존재 하에 가수분해제로서 에틸 알코올을 사용할 때 가수분해 반응의 매우 우수한 수율이 수득된다. 실온에서 2시간 동안 수행된 이러한 조건에서의 반응은 100% 수율을 갖는다.
이어서, 화합물 V는 반응 14에 제공되어 잔토휴몰인 화합물 VI을 형성한다. 프레닐화 반응 14에서, 프레닐 기(-CH2-CH=C-(CH3)2)는 칼콘 모이어티의 탄소 3으로 치환된다.
다양한 화합물이 사용되는 프레닐 기의 공여체로서 사용될 수 있으며, 즉, 칼콘 구조에서 프레닐 기의 치환을 가능하게 하는 공여체, 예를 들어, 프레닐 기의 공여체는 1,1-디메틸알릴 모이어티를 포함할 수 있고; 예를 들어, 1,1-디메틸알릴 알코올 또는 아세트산과 1,1-디메틸알릴 알코올의 에스테르가 프레닐 기의 공여체로서 사용될 수 있다.
반응은 촉매, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF3·O(CH2CH3)2, 화합물의 CAS 번호: 109-63-7)의 존재 하에 수행된다.
반응 14는, 바람직하게는 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매에서 수행된다.
바람직하게는, 반응 14는 30℃ 내지 150℃ 범위의 승온에서, 및 더욱 바람직하게는 40℃에서, 바람직하게는 후속하여 반응 생성물을 정제하기 위해 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행된다.
약간의 승온은 더 높은 반응 수율을 보장한다. 수행된 연구 과정에서, 매우 우수한 수율의 반응 14인 칼콘 모이어티의 프레닐화에 의한 잔토휴몰의 형성은 40℃의 온도를 유지하면서 용매로서 디옥산 매질 중에 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재 하에서 프레닐화제로서 1,1-디메틸알릴 알코올을 사용할 때 수득된다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 이들 조건 하에서, 반응 14는 대략 35%의 수율을 갖는다. 반응 시간은 바람직하게는 2시간이다.
반응 생성물 14인, 도 1에 화합물 VI으로 표시된 잔토휴몰은 이의 결정화에 의해 정제될 수 있으며, 이러한 결정화는 잘 알려져 있고 저렴한 단리 방법이다. 이는, 예를 들어, 결정화에 의해 분리할 수 없는 이속산토휴몰과 같은 반응후 혼합물에서 잘 제거되지 않는 오염물이 없기 때문이다.
본 발명에 따른 방법으로 달성 가능한 총 수율은 대략 13%이다. 개발된 합성 경로의 상당한 이점은 또한 크로마토그래피 컬럼에서 생성물 XN을 정제할 필요성을 없앤다는 것이다.
따라서, 합성은 산업적 규모의 XN의 생산에 특히 적합하지만, 이는 또한 필요에 따라 실험실 규모 또는 세미테크니컬 규모를 포함하는 더 작은 규모로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 XN은 만족스러운 순도를 가지며, 이는 활성 성분으로서 화장품 조성물을 포함하는 다양한 조성물의 구성성분으로서 사용될 수 있다.
예시적인 실시양태:
a)
화합물 II의 합성: 4-(7-아세톡시-5-하이드록시-4-옥소크로만-2-일)페닐 아세테이트:
아세트산 무수물(1.88 mL, 20 mmol)을 실온에서 건조 피리딘(10 mL) 중 나린제닌(화합물 I) 용액(2.72 g, 10 mmol)에 적가하였다. 이를 적가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 플라스크의 내용물을 얼음과 물의 혼합물 상에 부었다. 침전물이 형성되었고, 이를 배수시킨 다음, 메탄올로부터 결정화시켜 2.02 g의 생성물을 57% 수율로 수득하였다.
얻어진 생성물을 1H NMR에 의해 분석하여 하기 1H NMR 스펙트럼을 얻었다(700 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (dd, 1H, J=17.2 Hz, J=2.8 Hz), 3.10 (dd, 1H, J=17.2 Hz, J=13.2 Hz), 5.45 (dd, 1H, J=13.2 Hz, J=2.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.5 Hz), 11.83 (s, 1H).
b)
화합물 III의 합성: (E)-4-(3-(4-아세톡시페닐)아크릴로일)-5-메톡시-1,3-페닐렌 디아세테이트:
4(7-아세톡시-5-하이드록시-4-옥소크로만-2-일)페닐 아세테이트(화합물 II)(4.0 g, 11.2 mmol)를 완전히 건조된 둥근바닥 플라스크에 넣고, 아르곤 하에 건조 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(20 mL)에 용해시켰다. DBU(2.5 mL, 16.8 mmol)를 이후 첨가하였다. 이를 50℃로 가열하고, 그 후에 메틸 아이오다이드(1.05 mL, 16.8 mmol) 및 이어서 아세트산 무수물(0.99 mL, 11.2 mmol)을 적가하였다. 이를 기질이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 지시된 온도에서 2시간 동안 혼합하였다. 반응을 HPLC-MS를 사용하여 조절하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미가공 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 용리액 7/3)에서 정제하였다. 1.83 g의 선명한 황색 생성물을 44%의 수율로 수득하였다.
얻어진 생성물을 1H NMR에 의해 분석하여 하기 1H NMR 스펙트럼을 얻었다(700 MHz, CDCl3) δ (ppm); 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.64 (d, 1H, J=1.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J=1.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J=16.1 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=16.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Hz).
c)
화합물 V의 합성: (E)-1-(2,4-디하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온:
EtOH(10 mL)에 용해된 (E)-4-(3-(4-아세톡시페닐)아크릴로일)-5-메톡시-1,3-페닐렌 디아세테이트(화합물 III)(1.60 g, 3.88 mmol), 및 포타슘 하이드록사이드( 0.44 g, 7.77 mmol)를 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 HPLC-MS를 사용하여 조절하였다. 기질이 더 이상 관찰되지 않을 때, 2M HCl(5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 분리기로 옮기고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 황색 고형물인 순수한 생성물이 수득되었다. 반응 수율 100%(1.05 g).
얻어진 생성물을 1H NMR에 의해 분석하여 하기 1H NMR 스펙트럼을 얻었다(700 MHz, CDCl3) δ (ppm); 3.80 (s, 3H), 6.60 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6.67 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.5 Hz).
d)
화합물 VI의 합성: 잔토휴몰
(E)-1-(2,4-디하이드록시-6-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로프-2-엔-1-온(화합물 V)(2.86 g, 10 mmol), 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 1,1-디메틸알릴 알코올(1.03 g, 12 mmol)을 질소 하에 완전 건조된 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(2.50 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 이를 적가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미가공 생성물을 헥산/AcOEt(1/1) 중 플래쉬 크로마토그래피 컬럼에서 정제하였다. 1.24 g의 생성물을 35%의 수율로 수득하였다.
얻어진 생성물을 1H NMR에 의해 분석하여 하기 1H NMR 스펙트럼을 얻었다(700 MHz, CD3OD), δ (ppm): 1.65 (bs, 3H), 1.76 (bs, 3H), 3.22 (d, J = 7.3 Hz), 3.90 (s, 3H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
본 발명이 한정된 수의 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 본 발명의 많은 변형, 수정 및 다른 적용이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 하기 청구범위에 인용된 청구된 발명은 본원에 기재된 실시양태로 제한되지 않는다.
Claims (12)
- 잔토휴몰(XN)의 합성 방법으로서,
- 나린제닌을 제공하는 단계,
- 나린제닌 플라본 모이어티의 탄소 7 및 4'에서 히드록실 기를 아실화시켜 아실화 생성물을 수득하는 단계,
- 아실화 생성물을, 비-친핵성 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 유리 히드록실의 알콕실 모이어티로의 알킬화 반응 및 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응에 제공하여 칼콘 화합물을 수득하는 단계,
- 칼콘 화합물을
- 히드록실 기를 수득하기 위한 칼콘 모이어티의 탄소 4, 4' 및 6에서 이의 에스테르 기의 가수분해 반응, 및 다음으로
- 잔토휴몰을 수득하기 위한 칼콘 모이어티의 탄소 5'에서 프레닐 모이어티의 치환 반응
에 제공하는 단계
를 포함하는 공정에서 나린제닌으로부터 잔토휴몰을 합성하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, 아실화 단계는 아세트산 무수물을 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아실화 생성물은 결정화에 의해 정제되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 반응은 C1-C8 알킬 아이오다이드 및 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬화제를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 알킬화 반응은 메틸 아이오다이드 및 메틸 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬화제를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응은 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-친핵성 염기의 존재에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 플라본 모이어티의 칼콘 모이어티로의 전환 반응은 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 디메틸아세트아미드(DMAc)로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 칼콘 화합물은 알칼리성 매질에서 에틸 알코올을 사용하여 수행되는 가수분해 반응에 제공되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프레닐 모이어티의 치환 반응은 1,1-디메틸알릴 모이어티를 포함하는 프레닐화제를 사용하여 수행되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 사용되는 프레닐화제는 1,1-디메틸알릴 알코올 또는 1,1-디메틸알릴알코올의 아세트산 에스테르인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 프레닐 모이어티의 치환 반응은 디옥산 중 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF3·O(CH2CH3)2)의 존재 하에 승온에서 수행되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 치환 반응은 40℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
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