KR20240004319A - 분석물 센서의 신뢰도 결정 방법 - Google Patents
분석물 센서의 신뢰도 결정 방법 Download PDFInfo
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Abstract
분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위한 방법이 제안된다. 분석물 센서(110)는 생체 내 센서이다. 이 방법은:
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
b) 제1 온도 의존 신호와 상이하고 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된, 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
c) 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계를 포함한다.
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
b) 제1 온도 의존 신호와 상이하고 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된, 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
c) 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 분석물 센서의 신뢰도를 결정하는 방법, 적어도 하나의 분석물 센서를 이용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하는 방법, 및 분석물 센서를 개시한다. 분석물 센서는 사용자의 신체 조직에 삽입하도록 구성된 전기화학 센서, 특히 신체 조직 내 및/또는 신체 조직 내 체액 내의 적어도 하나의 분석물을 모니터링하기 위한 삽입 가능하거나 이식 가능한 전기화학 센서일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 장치는 체조직 또는 체액 중 하나 또는 둘 모두에 존재하는 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위해 사용될 수 있으며, 특히 상기 방법 및 장치는, 예를 들어 전문 진단 분야, 병원 진료 현장, 개인 관리 분야 및 가정 모니터링 분야 모두에서, 하나 이상의 분석물, 가령, 글루코스, 젖산염, 트리글리세리드, 콜레스테롤 또는 기타 분석물, 가령, 혈액, 간질액 또는 기타 체액과 같은 체액의 대사산물을 검출하는 분야에 적용된다. 그러나 다른 적용 분야도 가능하다.
의료 기술 및 진단 분야에서, 체액에서 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 많은 장치 및 방법이 알려져 있다. 방법 및 장치는 체조직 또는 체액 중 하나 또는 둘 모두에 존재하는 적어도 하나의 분석물, 특히 하나 이상의 대사물, 특히 하나 이상의 분석물, 예컨대 글루코스, 락테이트, 트리글리세리드, 콜레스테롤, 또는 혈액이나 간질액 또는 기타 체액과 같은 체액 내 기타 분석물을 검출하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 하기에서, 예시적이고 바람직한 분석물로서 전기화학적 바이오센서에 의한 글루코스의 결정을 주로 언급한다.
특히 생체 내 분석물 센서의 경우 신뢰성을 보장하는 것이 어려운 과제이다. 알려진 방법 및 장치는 분석물 센서의 고장을 검출하기 위해 분석물 센서 또는 자동 인슐린 투여 제어 회로에 구현된 복잡한 소프트웨어 루틴을 사용한다. 그러나 사용된 알고리즘이 잘못된 인슐린 투약을 초래하는 점진적인 오작동을 감지하지 못할 위험이 여전히 있다. 따라서 알려진 자동 인슐린 투약 회로는 환자 위험의 위험을 최소화하기 위해 추가 안전 조치를 구현했다. 그러나 이러한 추가 안전 조치는 복잡성을 더욱 증가시킨다.
US 2016/0081597 A1은 모니터링 장치를 사용하는 동안 필요한 수준의 사용자 상호 작용을 변경하기 위한 시스템 및 방법을 설명한다. 시스템 및 방법은 일반적으로 사용자 상호작용의 제1 또는 초기 모드와 사용자 상호작용의 제2 또는 새로운 모드 사이의 실시간 전환에 관한 것이다.
US 2017/0181672 A1은 유효하고 신뢰할 수 있는 센서 데이터의 식별뿐만 아니라 스마트 보정 알고리즘의 구현을 가능하게 하기 위해 연속 글루코스 모니터링(CGM)과 함께 사용되는 전기화학적 임피던스 분광법(EIS)을 설명한다.
WO 2019/147582는 분석물 센서와 같은 센서에 대한 온도의 영향을 보상하기 위한 시스템 및 방법을 설명한다. 예시적인 방법은 외부 구성요소의 온도 파라미터를 나타내는 온도 신호를 수신하고, 생체 내 글루코스 농도 수준을 나타내는 글루코스 신호를 수신하며, 글루코스 신호, 온도 신호 및 지연 파라미터를 기반으로 한 보상된 글루코스 농도 수준을 결정함으로써, 온도 보상된 글루코스 농도 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
2020년 3월 10일에 출원된 유럽 특허 출원 번호 EP 20 162 098.6은 분석물 센서의 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 방법을 설명한다. 분석물 센서는 적어도 두 개의 측정 전극을 포함한다. 측정 전극 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 특성을 갖는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함한다. 이 방법은 a) 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 생성하고, 고속 과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하는 단계; b) 적어도 하나의 응답 신호를 측정하는 단계; c) 응답 신호를 평가하여 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 단계를 포함한다.
따라서 본 발명의 목적은 분석물 센서의 신뢰성을 결정하는 방법, 적어도 하나의 분석물 센서를 사용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하는 방법, 및 분석물 센서를 제공하는 것으로서, 이러한 종류의 공지된 장치 및 방법의 단점을 적어도 부분적으로 피하고 위에서 언급한 문제를 적어도 부분적으로 해결하는 것이다. 구체적으로, 분석물 센서의 신뢰도를 결단하는 방법 및 복잡도를 감소시킨 단일고장 안전 분석물 센서가 제공되어야 한다.
이 문제는 독립항의 특징을 갖는 분석물 센서의 신뢰성을 결정하는 방법 및 분석물 센서에 의해 해결된다. 독립적인 방식으로 또는 임의의 조합으로 실현될 수 있는 유리한 실시예는 명세서 전체에서뿐만 아니라 종속항에 열거되어 있다.
다음에서 사용되는 "가지다", "포함하다"(comprise) 또는 "포함하다"(include) 또는 이들의 임의의 문법적 변형은 비-배타적인 방식으로 사용된다. 따라서, 이러한 용어는 이러한 용어에 의해 소개된 기능 외에 이 문맥에서 설명된 엔티티에 추가 기능이 존재하지 않는 상황과 하나 이상의 추가 기능이 존재하는 상황을 모두 지칭할 수 있다. 예를 들어, "A는 B를 갖는다", "A는 B를 포함한다"(comprise) 및 "A는 B를 포함한다"(include)라는 표현은 모두 A에 B 외에 다른 요소가 존재하지 않는 상황(즉, A는 단독으로 그리고 배타적으로 B로 구성되는 상황)과, B 외에 요소 C, 요소 C 및 D 또는 심지어 다른 추가 요소와 같은 하나 이상의 추가 요소가 엔티티 A에 존재하는 상황을 모두 지칭한다.
또한, "적어도 하나", "하나 이상" 또는 특징 또는 요소가 통상적으로 한 번 또는 한 번보다 많이 존재할 수 있음을 나타내는 유사한 표현은 각각의 특징 또는 요소를 소개할 때 한 번만 사용된다는 점에 유의해야 한다. 다음에서, 대부분의 경우, 각각의 특징 또는 요소를 언급할 때, 각각의 특징 또는 요소가 한 번 또는 한 번보다 많이 존재할 수 있다는 사실에도 불구하고 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"이라는 표현은 반복되지 않는다.
또한, 다음에 사용된 용어 "바람직하게", "더 바람직하게", "특히", "특히 더", "구체적으로", "더 구체적으로" 또는 이와 유사한 용어는 대안의 가능성을 제한하지 않으면서 선택적 특징과 함께 사용된다. 따라서 이러한 용어에 의해 소개된 특징은 선택적 특징이며 어떤 식으로든 청구 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명은 당업자가 인식하는 바와 같이, 대체 특징을 사용하여 수행될 수 있다. 유사하게, "본 발명의 일 실시예에서" 또는 유사한 표현에 의해 도입된 특징은 본 발명의 대안적 실시예에 관한 어떠한 제한도 없이, 본 발명의 범위에 관한 어떠한 제한도 없이, 이러한 방식으로 도입된 특징들을 발명의 다른 선택적 또는 비-선택적 특징과 함께 조합할 가능성에 관한 어떠한 제한도 없이, 선택적 특징인 것으로 의도된다.
제1 양태에서, 분석물 센서의 신뢰도를 결정하기 위한 방법이 개시된다.
본 명세서에서 사용된 "신뢰성"이라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 장애 없이 및/또는 허용 가능한 오류 범위 내에서 기능하는 분석물 센서의 능력을 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 허용 오차 범위는 미리 정의될 수 있다. "분석물 센서의 신뢰성"이라는 용어는 또한 교정, 분석물 측정 등과 같이 센서에 의해 수행되는 모든 측정의 신뢰성을 포함한다. 이 문맥에서 "신뢰성"은 장애없는 및/또는 허용 오차 범위 내에서의 측정을 지칭한다.
본원에서 사용된 "분석물"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 통상적인 의미를 부여해야 하며 특수하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 상기 용어는 체액에 존재할 수 있고 그 농도가 사용자에게 흥미로울 수 있는 임의의 원소, 구성요소 또는 화합물을 구체적으로 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 분석물은 적어도 하나의 대사물과 같이 사용자의 대사에 참여할 수 있는 임의의 화학 물질 또는 화합물일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 예로서, 적어도 하나의 분석물은 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 락테이트로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그러나 추가로 또는 대안적으로 다른 유형의 분석물이 결정될 수 있고/있거나 분석물의 조합이 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "센서"라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 용어는 구체적으로 적어도 하나의 조건을 감지하거나 적어도 하나의 측정 변수를 측정하도록 구성된 임의의 요소 또는 장치를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "분석물 센서"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 적어도 하나의 분석물을 정량적 또는 정성적으로 검출하도록 구성된 센서를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 분석물 센서는 적어도 하나의 전기화학적 센서일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. "전기화학 센서"라는 용어는 구체적으로 전류 측정, 전기량 측정 또는 전위차 측정 원리 중 하나 이상을 사용하는 것과 같은 전기화학 측정 원리에 기초한 센서를 의미할 수 있다. 전기화학적 센서는 분석물의 전기화학적 검출을 위해 구성될 수 있다. 구체적으로, 전기화학 센서는 검출될 분석물의 존재 하에 적어도 하나의 산화환원 반응을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 효소를 포함할 수 있고, 여기서 산화환원 반응은 전기적 수단에 의해 검출될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "전기화학적 검출"이라는 용어는 전기화학적 검출 반응과 같은 전기화학적 수단에 의해 분석물의 전기화학적으로 검출가능한 특성을 검출하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 전기화학적 검출 반응은 작업 전극의 전위와 같은 하나 이상의 전극 전위를, 카운터 전극 또는 기준 전극과 같은 하나 이상의 추가 전극의 전위와 비교함으로써 검출될 수 있다. 검출은 분석물에 따라 다를 수 있다. 검출은 정성적 및/또는 정량적 검출일 수 있다. 검출은 분석물 농도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 분석물 센서는 광학 센서일 수 있다. 광학 센서라는 용어는 구체적으로 빛과 같은 광학 측정 기술을 기반으로 하는 센서를 지칭할 수 있다. 다른 실시예가 가능하다.
분석물 센서는 생체 내 센서이다. 본원에서 사용되는 "생체내 센서"라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 용어는 구체적으로, 제한 없이, 사용자의 신체 조직에 적어도 부분적으로 이식되도록 구성된 센서를 지칭할 수 있다. 분석물 센서는 피하 분석물 센서일 수 있다. 분석물 센서는 사용자의 신체 조직에 이식하도록 구성될 수 있다. 보다 구체적으로 분석물 센서는 분석물을 지속적으로 모니터링하도록 구성될 수 있다. 분석물 센서는 완전히 이식 가능하거나 부분적으로 이식 가능할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "사용자"라는 용어는 광의의 용어이며, 통상의 기술자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 용어는 구체적으로 인간 또는 동물이 각각 건강한 상태에 있을 수 있거나 하나 이상의 질병을 앓을 수 있다는 사실과 독립적으로, 인간 또는 동물을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 사용자는 당뇨병을 앓고 있는 인간 또는 동물일 수 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명은 다른 유형의 사용자에게 적용될 수 있다.
분석물 센서는 적어도 2개의 측정 전극을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "측정 전극"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며 특수하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 전해질, 특히 체액과 접촉하거나 접촉할 수 있는 전극을 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 적어도 2개의 측정 전극은 측정 전극 중 하나 이상에서 전기화학 반응이 일어날 수 있도록 설계될 수 있다. 측정 전극은 측정 전극들 중 하나 이상에서 산화 반응 및/또는 환원 반응이 일어나도록 구현될 수 있다.
측정 전극 중 하나는 작업 전극으로 설계할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "작업 전극"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며 특수하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 상기 용어는 구체적으로, 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 용도로, 작업 전극에서 전기화학적 검출 반응이 일어나는 정도에 따라 전압, 전류, 전하 또는 전기/전기화학적 전위와 같은 신호를 측정하도록 구성된 분석물 센서의 전극을 의미할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학 물질을 포함할 수 있다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학물질로, 특히 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 적어도 하나의 효소를 포함하는 적어도 하나의 테스트 화학물질로, 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 일 예로, 글루코스 산화효소(GOx) 또는 글루코스 탈수소효소(GDH)가 사용될 수 있다. 추가로 테스트 화학물질은 결합제 물질, 전극 입자, 매개체 등과 같은 추가 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 예로서, 테스트 화학물질은 적어도 하나의 효소, 탄소 입자, 중합체 결합제 및 MnO2 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 테스트 화학물질은 중합체 물질 및 금속 함유 복합체, 예를 들어 두자리 결합을 통해 공유 결합된 폴리(바이이미디질)Os 복합체로 로딩된 변형된 폴리(비닐피리딘) 백본을 포함하는 매개체 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 테스트 화학물질은 단일 층에 포함될 수 있거나, 테스트 화학물질은 적어도 하나의 효소를 갖는 하나의 층과, 하나 이상의 확산 장벽 및/또는 하나 이상의 생체적합성 층과 같은 하나 이상의 추가 기능을 갖는 하나 이상의 추가 층과 같이, 복수의 층을 포함할 수 있다.
측정 전극 중 다른 하나는 카운터 또는 보조 전극으로 설계될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "카운터 전극"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상의 통상적인 의미로 부여되어야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 적어도 하나의 전기화학적 반대 반응을 수행하도록 적응된 전극 및/또는 작업 전극에서의 검출 반응으로 인한 전류 흐름의 균형을 유지하도록 구성된 전극을 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 카운터 전극은 이식되거나 부분적으로 이식된 분석물 센서의 일부일 수 있거나, 이식되거나 부분적으로 이식되거나 신체의 다른 곳(가령, 피부 표면)에 배치되는 개별 전극일 수 있다. 분석물 센서가 측정 전극으로서 2-전극 시스템을 포함하는 경우, 카운터 전극은 작업 전극, 카운터 전극 및 전해질(가령, 체액)에 의해 주어진 전기화학 시스템이라고도 하는 전기화학 셀을 통해 전하가 흐를 수 있도록 회로를 완성할 수 있고, 전류에 관계없이 일정한 카운터 전극 전위(일정한 기준 전위라고도 함)를 유지할 수 있다.
추가적으로, 분석물 센서는 적어도 하나의 기준 전극을 포함할 수 있다. "의사 기준 전극"이라고도 하는 "기준 전극"이라는 용어는 구체적으로, 적어도 광범위하게는 분석물의 존재 또는 부재 또는 농도에 독립적인 전기화학적 기준 전위를 제공하도록 구성된 분석물 센서의 전극을 의미할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 기준 전극은 작업 전극의 전위를 측정 및/또는 제어하기 위한 기준이 되도록 구성될 수 있다. 기준 전극은 안정적이고 잘 알려진 전극 전위를 가질 수 있다. 기준 전극의 전극 전위는 바람직하게는 매우 안정적일 수 있다.
측정 전극 중 하나는 여러 기능을 가질 수 있다. 예를 들어 기준 전극과 카운터 전극의 기능을 모두 가지고 있는 결합된 기준 전극과 카운터 전극은 기준 전위를 제공하고 작업 전극에서 흐르는 전류의 균형을 유지함을 의미한다.
분석물 센서는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 측정 전극 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함할 수 있다. 구체적으로, 멤브레인 요소는 작업 전극에 적용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "멤브레인 요소"라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 멤브레인 요소가 도포되는 전극으로의 분석물의 확산을 제어 및/또는 제한하도록 구성된 적어도 하나의 요소를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 멤브레인 요소는 확산 제한 멤브레인으로 구성될 수 있다. 그러나 멤브레인 요소는 생체 적합성 제공과 같은 더 많은 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소는 적어도 2개의 측정 전극 중 임의의 하나에 포함된 효소 또는 다른 성분과 같이, 멤브레인 요소 아래의 성분의 누출을 차단하는 것과 같은 추가 기능을 가질 수 있다. 멤브레인 요소는 또한 차단 멤브레인으로 구성될 수 있다. 본 명세서에서 "차단"이라는 용어는 작업 전극의 민감한 층의 내부 성분의 누출을 방지하지만 분석물에 대한 누출을 방지하지 않는 것을 의미할 수 있다. 멤브레인 요소는 예를 들어 효소 또는 산화환원 매개체가 침출되지 않도록 하여 전체 센서의 열화를 방지함으로써 센서 무결성을 유지하도록 구성될 수 있다. 멤브레인 요소의 역할에 관계없이, 변경이 보상될 수 있다.
멤브레인 요소는 적어도 하나의 중합체를 포함할 수 있다. 멤브레인 요소는 얇은 폴리머 필름으로 작업 전극에 도포될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 폴리-(4-(N-(3-술포나토프로필)피리디늄)-코-(4비닐-피리딘)-코-스티렌(5%/90%/5%) 또는 예를 들어, Lubrizol®에서 구입가능한, 친수성폴리우레탄(HP60D20)이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소는 다음 중합체 부류 및/또는 이들의 공중합체 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 폴리(4 비닐 피리딘), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리에틸렌 글리콜.
멤브레인 요소는 적어도 하나의 멤브레인 특성을 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "멤브레인 특성"이라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 상기 용어는 구체적으로, 분석물의 결정에 영향을 미치는 멤브레인 요소의 임의의 물리적 특성을 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 멤브레인 특성은 멤브레인 요소의 투과성일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "투과성"이라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 상기 용어는 구체적으로, 멤브레인 요소의 투과 특성, 구체적으로, 멤브레인 요소를 통한 물질의 통과를 특징짓는 재료 파라미터를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 더 구체적으로, 투과성은 분석물의 분자 및 이온이 서로 다른 크기, 모양 및 전하를 가질 수 있기 때문에 특정 분석물에 대한 투과율을 의미할 수 있다. 멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인 요소의 전기 저항을 결정함으로써 결정될 수 있다. 멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인의 전기 저항에 비례할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고 체액의 전도성은 H+, OH-, Na+, K+, Cl- 및 등과 같은 이온이 가장 큰 기여를 하는 소위 총 용해 고형물과 직접적으로 연동된다. 따라서, 체액을 흡수한 멤브레인 요소의 전도성도 상기 총 용해 고형물과 직접적으로 연동된다. 더 많은 전하 캐리어가 존재하고 더 이동성이 높을수록, 예를 들어 셀 기하구조와 같은 일정한 조건에 의해 멤브레인 요소의 측정된 전기 저항이 더 낮아진다. 따라서, 멤브레인 요소의 전기 저항 또는 역으로 전기 전도도는 멤브레인 요소에 존재하는 이온의 양 및 이동성에 의존할 수 있다.
일 실시예에서, 투과율은 글루코스에 대한 멤브레인의 투과성을 의미한다. 특정 분석물, 특히 글루코스에 대한 멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인 요소의 전기 저항을 평가하여 결정할 수 있다. 특정 분석물에 대한 멤브레인 요소의 투과성 pAnalyt은 pAnalyt = f*p에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 p는 멤브레인 요소의 전기 저항을 통해 결정된 투과율이고 f는 변환 계수이다. 변환 계수는 알려진 글루코스 값을 사용하여 보정 실험에서 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 상응하는 독립항에 제시되고 다음과 같이 나열된 방법 단계들을 포함한다. 방법 단계들은 주어진 순서로 수행될 수 있다. 방법 단계들 중 하나 이상이 병렬로 및/또는 시간 중첩 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 방법 단계들 중 하나 이상이 반복적으로 수행될 수 있다. 또한, 나열되지 않은 추가 방법 단계가 있을 수 있다.
방법은:
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
b) 상기 제1 온도 의존 신호와 상이하고, 상기 분석물 센서의 전류 흐름과 관련된, 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
c) 상기 분석물 센서의 신뢰도를 결정하기 위해 상기 제1 온도 의존 신호와 상기 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계를 포함한다.
결정된 분석물 농도에 따라, 분석물 센서를 사용하여 결정된 잘못된 측정 값은 사용자에게 위험을 의미할 수 있으며 잘못된 치료 결정을 초래할 수 있다. 방법은 분석물 센서가 단일 고장 안전이 되도록, 단계 c)의 상관관계를 사용함으로써 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 상호 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 분석물 농도의 결정은 온도에 민감할 수 있다. 예를 들어 알려진 분석물 센서들의 묶음은 종종 온도 민감도가 7%/K이다. 따라서 분석물 센서에서 온도가 감소하면 분석물 센서는 더 작은 분석물 농도 값을 표시할 수 있다. 고장의 경우, 전기화학적 분석물 센서에 결함이 있거나 분석물 센서 중 적어도 하나의 온도 센서에 결함이 있을 수 있다. 상기 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 서로 상관되어, 분석물 센서 및 분석물 센서의 온도 센서의 정확한 기능이 그 상관관계를 이용하여 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상호 모니터링에 의해 모니터링될 수 있음이 발견되었다. 따라서 분석물 센서의 장애와 같은 단일 결함 조건을 식별할 수 있으며 결과적인 위험 또는 성능 손상을 가능한 한 제거하거나 줄이기 위해 적절한 수단을 채택할 수 있다. 예를 들어, 측정 값이 거부될 수 있다.
본질적으로 안전한 것으로도 표시되는 "단일 결함 안전"이라는 용어는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 광의의 용어이며 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 또는 맞춤형의 의미로 제한되어서는 안된다. 이 용어는 구체적으로, 의도된 용도에 따라 반복성, 신뢰성 및 성능을 보장하기 위한 분석물 센서의 특성을 지칭할 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 특히, 분석물 센서는 단일 오류 조건의 경우 적절한 수단을 채택하여 가능한 한 결과적 위험 또는 성능 손상을 제거하거나 감소시키도록 보장할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "제1" 및 "제2"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 용어는 시간적 순서와 같은 제한 없이 구체적으로 이름을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "제1 온도 의존 신호"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 제한 없이 제1 온도 및/또는 제1 온도 구배에 대한 척도인 임의의 신호를 지칭할 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 제1 온도와 직접적으로 관련된 신호 또는 제1 온도가 유도될 수 있는 신호일 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 아날로그 전기 신호 및/또는 적어도 하나의 디지털 전기 신호와 같은 적어도 하나의 전기 신호일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 전압 신호 및/또는 적어도 하나의 전류 신호일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 미가공 신호가 사용될 수 있거나, 필터링 등에 의해 전처리된 것과 같은 처리된 신호 또는 전처리된 신호가 사용될 수 있다.
제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서를 사용하여 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 2개, 3개 또는 그 이상의 온도 센서와 같은 복수의 온도 센서를 사용하여 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 온도 센서에 의해 측정된, 및/또는 온도 센서에 의해 측정된 신호로부터 결정된, 온도 값일 수 있다. 온도 센서는 적어도 하나의 서미스터, 가령, 적어도 하나의 NTC-서미스터, PTC-서미스터와, 적어도 하나의 열전쌍 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 센서일 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서의 신체 부위에서 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서의 신체 부위에 포함된 적어도 하나의 온도 센서에 의해 측정될 수 있다. 분석물 센서는 이식 가능한 부분과 본체-상 부분을 포함할 수 있다. "이식 가능한 부분"이라는 용어는 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 검출 반응을 수행하는 분석물 센서의 요소를 의미할 수 있다. "본체-상 부분"(on body part)이라는 용어는 측정을 수행하도록 구성된 분석물 센서의 센서 전자장치를 지칭할 수 있다. 본체-상 부분은 적어도 하나의 회로 기판을 포함할 수 있다. 본체-상 부분은 적어도 하나의 마이크로컨트롤러 유닛을 포함할 수 있고, 마이크로컨트롤러 유닛은 회로 기판 상에 배열될 수 있다. 예를 들어, 온도 센서는 마이크로컨트롤러 유닛에 배열될 수 있다. 예를 들어, 추가적으로 또는 대안적으로, 온도 센서는 피부에 가까운 분석물 센서의 하우징에 배열될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "제2 온도 의존 신호"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 제2 온도 및/또는 제2 온도 구배에 대한 척도인 분석물 센서의 전류 흐름과 관련된 임의의 신호를 제한 없이 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "분석물 센서의 전류 흐름과 관련된 제2 온도 의존 신호"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로 멤브레인 요소 내에서 이온 이동성의 측정 가능한 온도 거동을 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 멤브레인 요소는 결정할 분석물에 대한 온도 의존 확산 특성(즉, 투과성) 및 온도 의존 전기 저항의 두 가지 특성을 포함할 수 있다. 멤브레인 특성, 특히 투과율은 온도에 따라 달라질 수 있다. 제2 온도 의존 신호는 멤브레인 요소의 전기적 저항일 수 있거나 관련될 수 있다. 멤브레인 요소의 투과성은 멤브레인 요소 내의 이온 이동성에 직접적인 영향을 미치기 때문에 온도에 따라 달라질 수 있다. 분석물 센서 삽입 부위의 온도는 일정하지 않을 수 있다. 멤브레인 요소의 고유한 특성은 보관 조건 등으로 인해 분석물 센서를 보관하는 동안 변경될 수 있다. 이러한 변화는 투과율의 변화로 이어질 수 있으며 신뢰할 수 없는 측정치로 이어질 수 있다.
제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 특히, 상이한 측정 기술 및/또는 센서를 사용하여 결정되는, 독립적인 신호일 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서를 사용하여 측정될 수 있는 반면, 제2 온도 의존 신호는 이하에서 설명되는 소위 "고속 과도 기술(fast-transient-technique)"을 사용하여 측정될 수 있다. "고속 과도 기술"은 예를 들어, 2020년 3월 10일에 출원된 EP 출원 번호 20 162 098.6에서, 추가로 설명되며, 그 전체 내용이 참조로 포함된다.
단계 b)에서 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것은 측정 전극에 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 인가하고 인가된 고속 과도 전압에 응답하여, 응답 신호, 특히 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "고속 과도 전압 신호"라는 용어는 광의의 용어이며 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 구체적으로 용어는 2개의 측정 전극 사이에서 적어도 하나의 임의의 전압 변화를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 전압 변화는 고속 과도 신호 플랭크, 특히 두 개의 매우 가파른 에지를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 구형파 신호 형태 및/또는 사인파 신호 형태를 포함할 수 있다.
고속 과도 전압 신호는 펄스와 같은 비연속 신호를 포함할 수 있다. 구체적으로, 고속 과도 전압 신호는 고속 천이 구형파를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "펄스"라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 기준선 값으로도 표시되는 제1 값으로부터 제2 값으로의 신호 진폭의 일시적인 변화를 갖는, 이어서 기준선 값으로 또는 적어도 대략적으로 기준선 값으로 되돌아가는, 신호를 지칭할 수 있다. 제2 값은 기준선 값보다 높거나 낮은 값일 수 있다. 펄스 지속 시간은 ≤ 50μs, 바람직하게는 ≤ 20μs, 더 바람직하게는 ≤ 10μs일 수 있다. 단일 펄스의 지속 시간은 전파를 기록할 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 단일 펄스의 지속 시간은 시스템을 전기화학적으로 여기시키지 않기 위해 우선적으로 짧아야 한다.
고속 과도 전압 신호는 적어도 하나의 테스트 시퀀스, 예를 들어 시간 시퀀스 동안 인가될 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 반복적으로, 특히 주기적으로 인가될 수 있다. 주기 사이의 시간 거리는 시스템을 정상 상태(steady state)로 유지하기 위해 충분히 길어야 한다. 고속 과도 전압 신호는 반복 가능한 사이클을 포함할 수 있으며, 반복 가능한 사이클은 적어도 하나의 신호 플랭크를 포함한다. 펄스는 2개의 에지를 포함할 수 있다: 펄스의 제1 에지인 리딩 에지 또는 프론트 에지 및 펄스의 제2 에지인 트레일링 에지 또는 백 에지. 제1 및 제2 "값"이라는 용어는 고속 과도 전압 신호의 영역 또는 포인트, 특히 그 진폭을 지칭할 수 있다. 제1 값은 기준선 값일 수 있다. 제1 값은 고속 과도 전압 신호의 로컬 및/또는 전체 최소값일 수 있다. 제1 값은 고속 과도 전압 신호의 제1 안정기(plateau)일 수 있다. 제1 값은 측정 전극에 전압이 인가되지 않은 시점을 의미할 수 있다. 제1 값은 센서의 DC 분극화 전압일 수 있다. 제2 값은 고속 과도 전압 신호의 로컬 및/또는 전체 극값일 수 있다. 제2 값은 고속 과도 전압의 인가 동안 도달할 수 있는 고속 과도 전압 신호의 제2 안정기(plateau)일 수 있다. 제2 값은 고속 과도 전압 신호의 극값일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "신호 플랭크"라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 낮은 신호 값에서 높은 신호 값으로 또는 높은 신호 값에서 낮은 신호 값으로 신호 진폭의 전이를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 신호 플랭크는 상승 신호 플랭크 또는 하강 신호 플랭크일 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 신호 플랭크는 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 플랭크의 제1 값에서 신호 플랭크의 제2 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 신호 플랭크는 마이크로초 내지 나노초 범위에서 신호 플랭크의 제2 값에서 신호 플랭크의 제1 값으로의 신호 변화를 가질 수 있다. 신호 플랭크는 에지라고도 한다.
고속 과도 전압 신호는 상승 또는 양의 신호 플랭크에 해당하는 신호 진폭의 로우에서 하이로의 전이 또는 하강 또는 음의 신호 플랭크에 해당하는 신호 진폭의 하이에서 로우로의 전이를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 가파른 에지를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 신호 플랭크, 특히 에지는 마이크로초 내지 나노초 범위에서 제1 값에서 제2 값으로의 변화를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 신호 플랭크는 마이크로초 내지 나노초 범위에서 제2 값에서 제1 값으로 변화할 수 있다. 구체적으로, 빠른 전이 구형파는 50ns 미만, 바람직하게는 20ns 미만에서 제1 값에서 제2 값으로의 전압 변화를 가질 수 있다. 제1 값에서 제2 값으로의 전압 변화는 훨씬 더 빠를 수 있고, 가령, 적어도 하나의 디지털-아날로그 변환기(DAC) 및/또는 적어도 하나의 디지털 출력(DO) 등을 포함하는, 고속 과도 전압 발생기, 또는 예를 들어 적어도 하나의 전압 증폭기, ADC 등을 포함하는, 측정 유닛과 같은 전자장치에 의해서만 제한될 수 있다. 전압 변화가 빠를수록(슬루율이 높을수록) 그리고 안정기로의 전환이 날카로울수록 멤브레인 특성을 더 정확하게 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "고속 과도"라는 용어는 광의의 용어이고, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 제한 없이 신호 플랭크의 제1 값과 제2 값 사이의 시간 범위를 지칭할 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 상승 신호 플랭크 및 하강 신호 플랭크를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 가파른 에지를 가질 수 있다. 구체적으로, 고속 전이 구형파는 신호 플랭크의 제1 값에서 신호 플랭크의 제2 값으로 50ns 미만, 바람직하게는 20ns 미만의 신호 변화를 가질 수 있다. 신호 플랭크의 제1 값에서 신호 플랭크의 제2 값으로의 신호 변화는 훨씬 더 빠를 수 있고 아날로그-디지털 변환기와 같은 전자장치에 의해서만 제한될 수 있다. 플랭크가 더 빠르고 안정기로의 전환이 더 날카로울수록, 시스템 저항의 옴 부분과 시스템 커패시턴스의 용량성 부분 사이의 분해능이 더 높아질 수 있다.
단일 고속 과도 전압 신호의 지속 시간은 응답 전압을 기록하기에 충분히 길어야 한다. 단일 고속 과도 전압 신호의 지속 시간은 시스템 교란을 피하기 위해 충분히 짧아야 한다.
이론에 구애됨이 없이, 고속 과도 전압 신호, 특히 전압 펄스는 매우 짧고, 특히 초단이어서, 패러데이 전류가 생성되지 않고 분석물 센서의 전기화학적 시스템이 방해받지 않고 평형을 벗어나지 않는다. 멤브레인 특성을 결정하기 위한 고속 과도 전압 신호의 초단 전압에 따라, 분석물 농도를 결정하기 위한 측정 신호가 방해받지 않고 결정될 수 있다. 초단 전압 신호는 부반응이 일어나는 것을 방지할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법은 소위 주파수 도메인으로 변환할 필요가 없도록 소위 시간 도메인에 머무는 것을 허용할 수 있다.
고속 과도 전압의 진폭은 넓은 범위에서 변할 수 있으며 주어진 설정에 대해 최적화되어야 한다. 일반적으로 하한은 대부분 입력 범위와 해상도에 따라 응답 전압을 기록해야 하는 판독 기술에 의해 제한될 수 있으며, 충분히 빠른 추가 전압 증폭기가 필요할 수 있다.
고속 과도 전압 신호는 반복 가능한 사이클을 포함할 수 있으며, 반복 가능한 사이클은 적어도 하나의 신호 에지를 포함한다. 고속 과도 전압 신호는 적어도 하나의 테스트 시퀀스, 예를 들어 시간 시퀀스 동안 인가될 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 반복적으로, 특히 주기적으로 인가될 수 있다. 사이클 사이의 간격은 이중층 커패시턴스와 션트 커패시터가 이전 정상 상태 전압으로 재충전되도록 충분히 길 수 있다. 위에서 설명한 것처럼 고속 과도 전압 신호 인가가 중지된 후 이러한 정전 용량의 방전은, 분석 전류와 반대 방향의 전류 흐름을 의미하므로 신호가 왜곡된다. 따라서, 재충전 시간 동안의 데이터 획득이 중단되거나 해당 획득 샘플이 무시될 수 있다.
고속 과도 전압 신호는 측정 전극에 반복적으로 인가될 수 있으며, 특히 분에서 초까지의 시간 간격으로 인가될 수 있다. 예를 들어, 고속 과도 전압 신호는 5분 간격으로 반복적으로 인가될 수 있다.
고속 과도 전압 신호는 적어도 하나의 신호 발생기 장치에 의해 생성될 수 있다. "신호 발생기 장치"라는 용어는 일반적으로 전압 신호를 발생시키도록 구성된 장치, 예를 들어 전압원을 지칭한다. "신호 발생기 장치"는 "전압 발생 장치"로도 지칭될 수 있다. 신호 발생기 장치는 적어도 하나의 전압원을 포함할 수 있다. 신호 발생기 장치는 적어도 하나의 구형파 발생기 및 적어도 하나의 사인파 발생기로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 함수 발생기를 포함할 수 있다. 신호 발생기 장치는 또한 비대칭일 수 있는 단일 펄스를 생성할 수 있다. 이 문맥에서 "비대칭"은 제1 펄스가 제2 펄스 및/또는 제3 펄스 및/또는 임의의 다른 후속 펄스와 다를 수 있음을 의미한다. 신호 발생기 장치는 분석물 센서의 센서 전자장치의 일부일 수 있고 및/또는 분석물 센서에 연결될 수 있으며 별도의 장치로 설계될 수 있다. 신호 발생기 장치는 고속 과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하도록 구성될 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 적어도 하나의 신호 인가 단계에서 적어도 2개의 측정 전극에 인가될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "측정 전극에 고속 과도 전압 신호를 인가하는 것"이라는 용어는 광의의 용어이며, 당업자에게 통상의 통상적인 의미를 부여하는 것이며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 측정 전극 중 하나, 특히 작업 전극에 고속 과도 전압 신호를 인가하는 것을 구체적으로 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "응답 신호"라는 용어는 광의의 용어이며, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 인가된 고속 과도 전압 신호의 측정된 전파를 제한 없이 구체적으로 지칭할 수 있다. "응답 신호" 및 "전파"라는 용어는 여기에서 동의어로 사용된다. 응답 신호는 인가된 고속 과도 전압 신호의 변화일 수 있다. 응답 신호는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 직간접적으로 참조할 수 있다. 응답 신호는 생체 내 환경에서 분석물 센서의 저항성 및 용량성 특성화일 수 있다. 특히, 응답 신호는 전류 응답과 관련이 없다. 응답 전압은 알려진 기준 저항기 또는 멤브레인 요소에서 결정될 수 있다.
응답 신호, 특히 제2 온도 의존 신호의 측정은 적어도 하나의 측정 유닛을 사용하여 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "측정 유닛"이라는 용어는 광의의 용어이며, 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 상기 용어는 구체적으로, 적어도 하나의 신호, 특히 응답 신호를 검출하도록 구성될 수 있는 임의의 장치, 바람직하게는 적어도 하나의 전자장치를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 측정 유닛은 고속 과도 전압 신호에 응답하여 생성된 응답 신호를 측정하도록 구성될 수 있다. 아래에서 더 자세히 설명되는 바와 같이, 측정 유닛은 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위해 카운터 전극에서 전류를 측정하도록 추가로 구성될 수 있다. 측정 유닛은 동시에 또는 적어도 2개의 서로 다른 시점에서 응답 신호 및 카운터 전극에서의 전류를 수신하도록 구성될 수 있다. 측정 유닛은 특히 분석물 센서의 본체-상 부분의 일부일 수 있다.
측정 유닛은 적어도 하나의 디지털 포텐시오스타트 또는 적어도 하나의 아날로그 포텐시오스타트와 같은 적어도 하나의 포텐시오스타트를 포함할 수 있다. 분석물 센서는 측정 유닛, 특히 적어도 하나의 포텐시오스타트 또는 갈바노스타트를 포함할 수 있고/있거나 이에 연결될 수 있다. 측정 유닛은 분석물의 농도를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스타트 및 갈바노스타트의 작동 원리는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 다음에서 포텐시오스타트를 참조하여 측정 유닛을 설명한다.
포텐시오스타트는 기준 전극과 작업 전극 사이의 전위를 모니터링하고 유지하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스타트는 결합된 카운터-기준 전극과 작업 전극 사이의 전위를 모니터링하고 유지하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스타트는 기준 전극과 작업 전극 사이 또는 작업 전극과 조합된 카운터-기준 전극 사이에서 원하는 분극 전압, 예를 들어 50mV를 유지하도록 구성될 수 있다. 작업 전극과 카운터 전극 또는 조합된 카운터 기준 전극 사이에 흐르는 전류는 작업 전극 또는 카운터 또는 조합된 카운터 기준 전극에서 측정될 수 있다. 기준 전극은 작업 전극의 전위를 모니터링하는 데 사용할 수 있다.
고정밀 멤브레인 특성 결정을 수행하기 위해서는 고속 과도 전압 신호의 프로파일 때문에, 원리적으로, 고속 과도 전압 신호가 인가된 직후에 응답 신호의 획득이 이루어져야 한다. 고속 과도 전압 신호가 분석물 센서에 인가되면 이중층 정전 용량과 같은 분석물 센서의 정전 용량 부분이 충전되기 시작한다. 맨 처음에 용량성 부분은 숏 컷(short cut)으로 간주할 수 있으므로, 해당 저항성 부분은 숏 컷되고, 분석물 센서의 전압 강하에 아무런 역할을 하지 않는다. 전위 펄스가 더 오래 지속되면 분석물 센서의 용량성 부분이 더 많이 충전될 수 있으며, 이로 인해 이러한 커패시터와 저항성 부분에서 추가 전압 강하가 발생하여 측정이 부정확해질 수 있다. 원하지 않는 전압 분포를 피하기 위해, 위에서 설명한 것처럼, 인가되는 고속 과도 전압 신호는 가능한 한 짧아야 한다. 이론적으로는 고속 과도 전압 신호가 무한히 짧을 수 있다. 실제로 최신 전자장치는 몇 ns 내에 원하는 전압 크기에 도달할 만큼 충분히 빠를 수 있다. 일반적으로, 제한 요소는 ADC(analog-to-digital-converter)와 같은 측정 유닛의 측정 전자장치의 획득 속도일 수 있으며 이는 제한된다. ADC와 같은 측정 전자장치는 입력 전압을 디지털 형식으로 변환하고, 이를 생성 및 디지털화된 전압(Successive-Approximation ADC)과 내부적으로 비교할 수 있다. 이 프로세스를 변환이라고 한다. 이 프로세스의 최소 지속시간은 ADC의 분해능과 클록에 의해 결정될 수 있으며 일반적으로 몇 μs 이하가 소요된다. 이 변환에 앞서 ADC 채널 내에서 입력 전압을 샘플링할 수 있다. 이것은 일반적으로 작은 내부 커패시터를 충전하여 수행된다. 따라서 ADC는 해당 스위치를 가질 수 있다: 샘플링 중에, 결정될 외부 전압이 ADC의 내부 커패시터에 연결된다. 커패시터가 완전히 충전되면, 결정해야 할 입력 전압과 동일한 단자 전압을 갖는다. 그 후 스위치는 외부 전압을 차단하고 커패시터를 내부 변환 및 비교 유닛에 연결한다. 이 샘플링 단계 동안 제한 요소는 내부 커패시터를 충전하는 데 필요한 시간일 수 있다. 샘플링 시간은 프로그래밍 방식으로 구성할 수 있지만 전체 커패시터 충전에 필요한 만큼 더 낮을 수는 없으며, 그렇지 않으면 내부 커패시터의 전압이 입력 값에 도달하지 않아 측정이 잘못된다. 따라서 측정 전자장치의 입력에서 전압 값을 획득하는 데 샘플링 및 변환으로 인해 몇 마이크로초가 걸릴 수 있다.
특히, 방법은 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 생성하고 고속 과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하는 단계, 응답 신호를 측정하는 단계, 및 응답 신호를 평가함으로써 멤브레인 특성을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 멤브레인 특성의 결정은 2020년 3월 10일에 출원된 EP 출원 번호 20 162 098.6에 기술된 바와 같이 고속 천이 기술을 사용하여 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함할 수 있으며, 그의 전체 내용은 참조로 포함된다. 응답 신호의 평가는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과, 분석물 센서의 미지의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 결정될 미지의 등가 직렬 저항은 알려진 기준 저항과 직렬로 연결될 수 있다. 기준 저항은 아래에서 더 자세히 설명되는 바와 같이 알려지지 않은 저항의 범위와 대략적으로 일치하는 값을 가질 수 있다. 신호 발생기 장치는 두 개의 직렬 연결된 저항에 짧은 전압 펄스를 인가할 수 있다. 동시에, 두 저항 중 하나에서, 즉, 기준 저항 또는 미지의 저항에서, 전압 강하를 측정할 수 있다. 인가된 전압과, 두 저항 중 하나에서 전압 강하를 알면 미지의 저항 값을 계산할 수 있다. 설명된 기술은 기존의 특히 디지털 포텐시오스타트에서 고속 과도 기술을 구현하는 데 필요한 최소한의 추가 구성 요소를 요구할 수 있다.
구체적으로, 멤브레인 특성, 특히 멤브레인 저항의 결정은 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호 Ugen,pulse를 생성하고 이를 기준 저항기 Rref와 직렬로 연결된 회로를 포함하는 멤브레인에 인가하는 것 - 멤브레인 요소는 저항 Rmem을 가짐 - 기준 저항기 Rref 에서 또는 회로 Rmem을 포함하는 멤브레인 요소에서 전압 Umeas,pulse를 기록하는 것, Ugen,pulse, Umeas,pulse 및 Rref로부터 Rmem을 계산함으로써 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 단순화된 회로는 단순한 Randle's 회로로 표현되는 분석물 센서, 기준 저항기 Rref, 측정 저항기 Rmeas, 션트 커패시터 Cshunt, 신호 발생기 장치, 특히 전압원 및 전압계(V)를 포함할 수 있다. Randle의 회로는 확산 제한 분석물 전류를 나타내는 전하 이동 저항 Rct, 전극 표면에서의 이중층 정전 용량 Cdl 및 멤브레인 요소 저항 Rmem을 포함할 수 있다. 신호 발생기 장치는 DC 기본 전압 Ugen,base 및 고속 과도 전압 Ugen,pulse를 인가하도록 구성될 수 있다. DC 기본 전압이 인가되는 동안 전류는 회로의 4개 저항 모두를 통해 흐른다. 커패시터는 해당 레벨로 충전되기 때문에 전류가 흐르지 않는다. Rct는 Rmem보다 몇 자릿수 더 클 수 있으므로 Rmem에서의 전압 강하는 제1 근사에서 무시할 수 있다. Rmem과 거의 동일한 값으로 선택되는 Rref에 대해서도 동일하게 유효할 수 있다. 중간에 Rmeas의 값을 선택하여 상당한 전압 강하를 얻을 수 있으며, 그런 다음 예를 들어 추가 전압계 또는 전위계를 사용하여 이를 측정하고 센서 전류 신호라고도 하는 응답 신호로 변환한다. 따라서, Rmeas의 값은 대략 Rct와 같은 정도의 크기일 수 있다. Rmeas에서의 전압 강하가 상당하기 때문에, Rmeas에 기초한 전류 측정 유닛과의 피드백 관계에 있는 전압원에 의해 보상될 수 있다. Rmem의 계산은 다음과 같이 수행될 수 있다.
제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 분석물 센서에 의해 측정된 분석물 농도의 적어도 하나의 측정 신호와 독립적일 수 있다. 포텐시오스타트는 이에 응답하여 분석물 농도의 측정 신호를 측정하기 위해 적어도 하나의 측정 전압 신호, 특히 분극 전위 또는 전압을 생성 및/또는 인가하도록 구성될 수 있다. 본 명세서에서 "측정 전압 신호"라는 용어는 분석물의 농도를 결정, 특히 측정하기 위해 사용되는 전압 신호를 의미할 수 있다. 측정 전압 신호는 고속 과도 전압 신호와 다를 수 있다. 특히, 측정 전압 신호는 고속 과도 전압 신호에 비해 더 길 수 있다. 측정 전압 신호는 펄스 신호가 아니라 영구적인 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 분석물 센서에 분극 전압을 제공하기 위해, 바람직하게는 분석물 센서에서 사전 정의된 분극 전압을 유지하기 위해, 수시로 또는 연속적으로 조정될 수 있다. 측정 전압 신호는 전기화학 셀을 극성화하는, 그리고 전기화학 셀에서 분석물 환원 또는 산화 기능의 GOx의 전류 측정을 위한 "모터" 역할을 하는, 연속 직류(DC) 신호일 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 전기화학 셀의 용량성 부분과 저항성 부분만을 특징짓는 고주파수의 전압 펄스일 수 있다. 따라서 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호는 완전히 다른 시간 도메인을 가지므로 서로 영향을 미치지 않을 수 있다.
2-전극 시스템에서, 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호는 동일한 전극에 인가될 수 있다. 3-전극 시스템에서, 작업 전극과 기준 전극 사이에서 전압이 결정되고 제어된다. 이를 달성하기 위해 포텐시오스타트는 카운터 전극의 전위를 조절할 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 카운터와 작업 전극 사이 또는 작업 전극과 기준 전극 사이 또는 카운터와 기준 전극 사이에 인가될 수 있다.
위에서 약술한 바와 같이, 응답 신호의 측정은 적어도 하나의 기준 저항을 사용하여 수행될 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 인가 전에 측정 유닛, 특히 포텐시오스타트는 측정 전압만을 측정할 수 있다. 고속 과도 전압 신호를 인가하는 동안, 포텐시오스타트는 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호의 합을 결정한다. 포텐시오스타트는 작업 전극에 인가된 고속 과도 전압 신호의 전파를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스타트는 고속 과도 전압 신호의 인가 전과 고속 과도 전압 신호의 인가 동안 기준 저항에서의 전압 신호의 변화 또는 차이 ΔVex를 결정하도록 구성될 수 있다. 포텐시오스타트는 고속 과도 전압 신호의 인가 전과 고속 과도 전압 신호의 인가 동안 작업 전극에서 전압의 변화 또는 차이 △Vprop를 결정하도록 구성될 수 있다.
기준 저항기는 멤브레인 요소의 전기 저항과 같이 측정할 값을 결정하는 데 적합한 저항(기준 저항이라고도 함)을 가질 수 있다. 기준 저항은 복수의 기준 측정치로부터 결정된, 구체적으로 미리 결정된, 평균값일 수 있다. 기준 저항은 멤브레인 요소의 측정 범위를 반영할 수 있다. 기준 저항은 정확한 멤브레인 요소 특성, 특히 멤브레인 저항을 위해 유지되어야 하는, 요구되는 측정 공차를 반영할 수 있다.
분석물 센서의 전기화학적 시스템의 등가 회로는 작업 전극 및 카운터 전극 각각에 대해 상기 약술한 바와 같이 전하 이동 저항과 병렬인 이중층 정전용량을 포함할 수 있다. 작업 전극과 기준 전극 사이의 전해질 저항은 전기 저항 R2로 주어질 수 있고 카운터 전극과 기준 전극 사이의 전해질 저항은 전기 저항 R1로 주어질 수 있다. 저항 R2는 추가로 멤브레인 요소의 특성에 따라 달라질 수 있다.
응답 신호를 측정하기 위해, 특히 상술한 포텐시오스타트의 구성요소에 더하여 추가 구성요소가 사용될 수 있다. 예를 들어, 측정 유닛은 추가 커패시터 및/또는 추가 저항을 포함할 수 있다. 구체적으로, 고속 과도 전압 신호는 R3 또는 Rref로 표시되는 기준 저항과 직렬로 측정 전극 중 하나, 특히 작업 전극에 인가될 수 있다. Rref는 미리 결정된 기준 저항과 같은, 알려진 기준 저항일 수 있다. 위에서 설명한 바와 같이, 기준 저항은 셀의 측정 범위를 반영할 수 있다. 기준 저항은 올바른 시스템 저항을 위해 유지해야 하는 필수 측정 공차를 반영할 수 있다. 기준 저항은 멤브레인 요소의 전기 저항과 같이 측정할 값을 결정하기에 적합하도록 선택될 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 기준 저항을 사용하여 결정될 수 있다. 고속 과도 전압 신호를 적용하기 전에 포텐시오스타트는 측정 전압 신호만 결정한다. 고속 과도 전압 신호를 적용한 후 포텐시오스타트는 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호의 합을 결정한다.
제2 온도 의존 신호를 측정하는 것은 응답 신호를 평가함으로써 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 특히, 응답 신호의 평가는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 분석물 센서의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함한다. 응답 신호의 평가는 전기화학 시스템의 등가 직렬 저항을 결정하는 것과 전기화학 시스템의 등가 직렬 저항으로부터 적어도 하나의 멤브레인 특성을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 멤브레인 특성, 특히 전기화학적 시스템의 등가 직렬 저항을 측정하기 위해, 고속 과도 전압 신호를 작업 전극으로 보낼 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 에지는 매우 가파르므로 분석물 센서의 전기 화학 시스템의 추가 커패시터 및 등가 커패시터가 단락 회로처럼 작용한다. 전기 화학 시스템의 등가 직렬 저항은 다음과 같이 결정될 수 있다:
Vprop,beforePulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하기 전 작업 전극에서의 전압을 나타내고, Vprop,duringPulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하는 동안 작업 전극에서의 전압을 나타내고, Vex, beforePulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하기 전 기준 저항에서의 전압 신호를 의미하고, Vex,duringPulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하는 동안의 기준 저항에서의 전압 신호를 의미한다. 고속 과도 전압 신호 인가 전 Vex,beforePulse는 측정 전압 신호에 대한 기준 저항에서의 전압을 의미할 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 인가 후 Vex,duringPulse는 측정 전압 신호의 응답으로서, 고속 과도 전압 신호의 전파로 인한, 기준 저항에서의 전압을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 "제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 것"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 용어는 구체적으로 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호 사이의 관계를 결정하는 과정을 의미할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상관은 제1 온도 의존 신호로부터 결정된 제1 온도 값과 제2 온도 의존 신호로부터 결정된 제2 온도 값을 비교하는 것을 포함할 수 있다. 상관은 제1 온도 의존 신호로부터 결정된 제1 온도 값과 제2 온도 의존 신호로부터 결정된 제2 온도 값 사이의 편차를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 제1 온도값 Tfirst과 제2 온도값 Tsecond의 편차(ΔT= Tfirst - Tsecond)가 임계값(ΔTthreshold)을 초과하는 것으로 판단되면, 분석물 센서는 불합격으로 간주된다.
상관은 제1 온도 의존 신호의 적어도 하나의 실제 값, 특히 적어도 하나의 제1 실제 온도 값과, 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 실제 값, 특히 적어도 하나의 제2 실제 온도 값을 상관시키는 것을 포함할 수 있다. 각각의 실제 값은 측정 시간 범위 동안과 같이 복수의 측정치로부터 결정된 평균 값일 수 있다. 예를 들어 측정 시간 범위가 60초일 수 있다. 그러나 다른 측정 시간 범위도 가능하다.
상관은 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 직접 상관시키거나 제1 온도 의존 신호 및/또는 제2 온도 의존 신호로부터 유도된 2차 정보를 사용하여 상관시키는 것을 포함할 수 있다.
방법은 결정된 제1 온도 의존 신호로부터 제1 온도 값을 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 제1 온도 값과 직접적으로 관련될 수 있거나 또는 제1 온도 값이 예를 들어 제1 온도 교정을 사용함으로써, 제1 온도 의존 신호로부터 도출될 수 있다. 제1 온도 교정은 예를 들어 적어도 하나의 제1 온도 교정 함수, 가령, 선형 교정 함수를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 제1 온도 의존 신호는 멤브레인 요소의 예상 전기 저항 Rmem, exp로 변환될 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 교정은 제1 온도 의존 신호를 멤브레인 요소의 예상 전기 저항 Rmem, exp으로 변환하기 위해 적어도 하나의 제1 온도 교정 함수 fcalibration, 를, 바람직하게는 다음을 이용하는 것을 포함할 수 있다:
Rmem,exp= fcalibration(T),
fcalibration(T)=c1T + c2,
여기서 c1 및 c2는 선형 제1 온도 교정 함수의 기울기 및 오프셋이다. 제1 온도 교정은 마이크로컨트롤러 유닛과 같은 분석물 센서의 본체-상 부분에 저장될 수 있다. 그러나 제1 온도 교정이 분석물 센서의 원격 제어와 같이 분석물 센서로부터 원격으로 저장되는 것도 가능하다. 제1 온도 교정 함수는 분석물 센서의 제조 동안, 예를 들어 공장 교정을 통해, 결정 및/또는 제공될 수 있다. 특히 제1 온도 교정 함수는 분석물 센서들의 묶음에 따라 다르다. 이것은 분석물 센서들의 묶음이 특히 묶음의 모든 분석물 센서에 대해 동일한 제1 온도 교정 함수를 갖는다는 것을 의미한다. 분석물 센서의 제조 과정에서 결정되는 선형 1차 온도 교정 함수의 기울기와 오프셋을 선형 1차 온도 교정 함수의 초기 기울기 및 초기 오프셋이라고도 한다.
방법은 결정된 제2 온도 의존 신호로부터 제2 온도 값을 도출하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 결정된 제2 온도 의존 신호를 제2 온도 값으로 변환하는 단계를 포함할 수 있다. 변환은 적어도 하나의 제2 온도 교정을 사용하여 수행될 수 있다. 제2 온도 교정은 적어도 하나의 제2 온도 교정 함수 fcalibration을 사용하여, 제2 온도 의존 신호, 특히, 멤브레인 요소의 결정된 전기 저항 Rmem을 아래 관계의 제2 온도 값 Tsecond로 변환하는 것을 포함할 수 있다:
Tsecond= fcalibration(Rmem).
제2 온도 교정 함수는 선형, 지수, 대수 또는 다항 함수일 수 있다. 예를 들어, 제2 온도 교정 함수 fcalibration은 선형 제2 온도 교정 함수일 수 있다.
fcalibration(Rmem) = caRmem + cb,
여기서 ca 및 cb는 선형 제2 온도 교정 함수의 기울기 및 오프셋이다. 제2 온도 교정 함수는 예를 들어 공장 교정을 통해서와 같이, 분석물 센서를 제조하는 동안 결정 및/또는 제공될 수 있다. 예를 들어, 제2 온도 교정 함수는 분석물 센서의 본체-상 부분, 특히 마이크로컨트롤러 유닛에, 저장될 수 있다. 특히 제2 온도 교정 함수는 분석물 센서의 묶음에 따라 다르다. 이것은 분석물 센서의 한 배치가 특히 배치의 모든 분석물 센서에 대해 동일한 제2 온도 교정 함수를 갖는다는 것을 의미한다. 분석물 센서의 제조 과정에서 결정되는 선형 2차 온도 교정 함수의 기울기와 오프셋을 선형 2차 온도 교정 함수의 초기 기울기 및 초기 오프셋이라고도 한다.
전술한 바와 같이, 선형 제1 온도 교정 함수 및 선형 제2 온도 교정 함수 모두의 초기 오프셋 및 초기 기울기는 마이크로컨트롤러 유닛에 저장될 수 있다. 일 실시예에서, 초기 기울기 및 초기 오프셋에 추가로 또는 대안적으로, 측정된 Rmem과 Rmem의 공장 값 사이의 관계를 결정함으로써와 같이, 측정된 Rmem과 Rmem의 공장값 간의 관계를 결정함으로써, 분석물 센서의 런-인 단계 동안 생체 내 기울기 및 생체 내 오프셋이 결정될 수 있다. 생체내 기울기와 생체내 오프셋을 결정하는 것을 생체내 온도 교정 단계라고도 한다. 생체 내 기울기 및 생체 내 오프셋은 공장 도출 기울기 및 오프셋을 언급하는 초기 기울기 및 초기 오프셋과 반대로 생체 내 측정 중의 기울기 및 오프셋을 설명한다.
분석물 센서의 신뢰도를 결정하는 것은 단계 c)에 따른 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계와 비교하는 것, 미리 결정된 상관 관계로부터 상관의 편차를 결정하는 것, 편차를 적어도 하나의 임계값과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 편차의 절대값을 결정하고 절대값을 임계값과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 또는 절대값이 아닌 경우 상한 및 하한 임계값을 사용할 수 있다. 분석물 센서는 편차가 임계값 이하인 경우 신뢰할 수 있는 것으로 간주될 수 있으며 그렇지 않은 경우, 즉 편차가 임계값보다 높은 경우, 분석물 센서는 불합격인 것으로 간주된다.
예를 들어, 한 쌍의 측정 값, 즉 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호에 관한 측정 값은 저장된 교정 곡선의 값과 비교될 수 있고, 편차가 임계값을 초과하는 경우 분석물 센서는 불합격으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 값 Tfirst이, 가령, 37℃로 측정될 수 있고, 제2 온도 의존 신호로부터 결정된 측정된 멤브레인 저항 Rmem은 1800Ω으로 결정될 수 있다. 제1 온도 값 Tfirst= 37°C의 경우 제1 온도 교정 곡선은 Rmem,exp = 2000Ω의 값을 반환할 수 있다. 임계값은 250Ω일 수 있다. 이 경우 분석물 센서는 신뢰할 수 있는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 저항의 온도 의존성은 제1 및 제2 온도 의존 신호의 복수의 측정을 수행함으로써 분석물 센서의 생체 내 런-인 단계 동안 결정될 수 있다. 런-인 단계의 온도 의존성은 공장에서 미리 결정된 교정과 비교할 수 있다. 예를 들어, 공장에서 미리 결정된 상관관계는 dR/R = -7%/K이고 임계값은 2%/K이고, 런-인 단계의 온도 의존성은 dR/R = -4%/K이고, 분석물 센서는 불합격으로 간주될 수 있다.
미리 결정된 상관관계는 생체 내에서, 및/또는 시험관 내에서와 같이 분석물 센서의 제조 중에, 결정될 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 상관관계는 분석물 센서들의 묶음을 제조하는 프로세스 동안 결정될 수 있고 센서 전자장치에 파라미터로 저장될 수 있다. 미리 결정된 상관관계가 제조 과정에서 결정되는 경우, 초기 상관관계라고도 한다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에서 "미리 결정된 상관관계" 및 "초기 상관관계"라는 용어는 동의어로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 "분석물 센서들의 묶음"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 특히, 동일한 출발 물질로부터 제조되고/되거나 동일한 날에 생산되는 분석물 센서를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
임계값은 단일 값 및/또는 범위일 수 있다. 임계값은 다양한 분석물 농도에 대한 전체 임계값일 수 있다. 분석물 농도는 제1 및 제2 온도 의존 신호에 대해 동시에 결정된 분석물 농도일 수 있거나, 센서의 제1 내결함성 시간 내에 계산될 수 있다. 이 방법에서 복수의 임계값이 사용될 수 있다. 예를 들어, 임계값은 상이한 분석물 농도에 대해 상이할 수 있다. 임계값 또는 임계값들은 안전 관련성에 따라 설정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "안전 관련성"이라는 용어는 광의의 용어이고 당업자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 특히 사용자의 건강 위험을 의미할 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 안전 관련성은 임상 결과에 영향을 미치지 않음, 임상 결과에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않음, 임상 결과에 영향을 미칠 가능성이 높음, 중대한 의학적 위험이 있을 수 있음, 위험한 결과를 초래할 수 있음으로 분류할 수 있다. 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계와 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계의 편차에 대한 임계값은 적어도 하나의 백분율 오류일 수 있다. 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 온도로 변환하는 경우, 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계와 적어도 하나의 미리 결정된 상관 관계와의 편차에 대한 임계값은 적어도 하나의 최대 온도 오차일 수 있다.
임계 값은 분석물 농도에 무관하거나 의존적일 수 있다.
예를 들어, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터의 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 분석물 농도의 상이한 범위의 고정 값과 같이 분석물 농도와 독립적일 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터의 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 -60% 내지 250% 범위, 바람직하게는 -50% 내지 50%의 범위 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관도를 온도로 변환하는 경우, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관도의 편차에 대한 임계값은 1K 내지 20K, 바람직하게는 3K 내지 7K일 수 있다.
예를 들어, 임계값은 온도 편차 |ΔT| (즉, ΔT의 절대값)와 같은 안전 관련성에 따라 설정될 수 있고, ≤ 3K는 안전하지 않음을 나타내고, 3K < |ΔT| < 7 K는 안전할 가능성이 있음을 나타내며, |ΔT| ≥ 7K는 안전함을 나타낸다. 예를 들어, 분석물 센서들의 묶음은 -7 %/K의 분석물 농도 측정의 온도 민감도를 가질 수 있다. |ΔT| = 3K 의 경우, 이것은 안전과 관련이 없는 21% 잘못된 신호를 제공한다. |ΔT| = 7K 의 경우, 이것은 측정된 글루코스 수준에 따라 안전과 관련될 수 있는 -50% + 50% 잘못된 신호를 제공한다.
임계값은 결정된 분석물 농도, 특히 결정된 글루코스 농도에 따라 달라질 수 있다. 글루코스 농도는 제1 및 제2 온도 의존 신호와 동시에 결정될 수 있거나 분석물 센서를 신뢰할 수 있는 것으로 특성화한 후에 결정될 수 있다. 예를 들어, 의료 관련 오류 그리드에 따라 임계값 또는 복수의 임계값이 설정될 수 있다. 의료 관련 오류 그리드는 사용자에 대한 위험에 따라 분석물 농도에 따라 상관관계의 허용 가능한 편차의 상이한 영역들을 정의할 수 있다. 의료 관련 오류 그리드는 의료 위험이 허용되는 영역을 정의할 수 있다. 이러한 영역의 직선을 따라, 편차가 가질 수 있는 허용 가능한 백분율 오류가 변경될 수 있다. 백분율 오류는 분석물 센서의 온도 의존성과 같은 다양한 소스를 고려하여 결정될 수 있다. 백분율 오류는 분석물의 농도에 따라 달라질 수 있으며 임계값 계산을 위해 역으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 영역은 임상 결과에 영향을 미치지 않거나, 임상 결과에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않거나, 임상 결과에 영향을 미칠 가능성이 높거나, 상당한 의학적 위험을 가질 수 있거나, 위험한 결과를 초래할 수 있는 것으로, 위험이 증가함에 따라 분류될 수 있다.
임계값은 결정된 분석물 농도 및 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개를 고려하여 설정될 수 있다. 구체적으로, 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개가 고려될 수 있도록, 분석물 센서가 신뢰할 수 있는지 또는 불합격인지에 대한 결정은 나중 시점으로 연기될 수 있다. 결정은 분석물 농도의 시간 전개를 고려하여 결정될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 임계값은 예를 들어 분석물 농도, 가령, 분석물 농도의 추세를 고려하여 조정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 "분석물 농도의 추세"라는 용어는 더 높은 분석물 농도를 향한 경향 또는 더 낮은 분석물 농도를 향한 경향과 같은 분석물 농도의 실제 경향을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서 "분석물 농도의 시간 전개"라는 용어는 시간 범위에 걸친 분석물 농도의 진행을 의미한다.
신뢰성은 c) 단계에서 제1 내결함성 시간을 더 고려하여 결정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "제1 내결함성 시간"이라는 용어는 광의의 용어이고, 통상의 기술자에게 통상적이고 관례적인 의미로 부여되어야 하며, 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 이 용어는 구체적으로, 분석물 센서가 사용자를 위험에 빠뜨리지 않고 신뢰할 수 있는 측정 값, 특히 신뢰할 수 있는 분석물 농도를 전달하는지 여부를 결정해야 하는 시간 범위를 의미할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 임계값은 시간 및 결정된 분석물 농도에 따라 달라질 수 있다. 신뢰성/환자 위험 평가를 위해 제1 내결함성 시간을 고려하면, 분석물 센서가 신뢰할 수 없는 것으로 간주되는 경우, 제1 내결함성 시간 동안 측정된 분석물 농도의 측정값이 사용자에게 표시되지 않거나 "유효하지 않음"으로 표시될 수 있다.
예를 들어, 임계값은 결정된 분석물 농도, 의료 관련 오류 그리드 및 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개 및/또는 분석물 농도의 시간 전개를 고려하여 설정될 수 있다.
임계값은 분석물 센서의 소프트웨어 또는 펌웨어와 같은 센서 전자장치에 묶음 의존 파라미터로 저장될 수 있다. 예를 들어, 분석물 센서의 묶음 번호가 센서 전자장치에 저장될 수 있다. 센서 전자장치는 제1 및/또는 제2 온도 교정 함수와 같은 대응하는 파라미터를 원격 제어 장치로부터 다운로드하도록 구성될 수 있다. 본 명세서에서 용어 "펌웨어"는 분석물 센서, 특히 분석물 센서의 본체-상 부분에 포함되고 그 비휘발성 메모리에 저장되는 소프트웨어를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서 "소프트웨어"라는 용어는 랩톱 및/또는 스마트폰과 같은 컴퓨터에 저장되고 사용 중에 휘발성 메모리에 로드되는 소프트웨어를 의미한다.
전술한 바와 같이, 방법은 적어도 하나의 생체내 온도 교정 단계를 포함할 수 있다. 생체 내 온도 교정 단계는 일반적으로 생체 내에서 수행된다. 분석물 센서를 제조하는 동안 멤브레인 저항의 범위 또는 온도 의존성 dR/R/K 및/또는 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋과 같은 대략적인 파라미터가 결정될 수 있다. 생체내 온도 교정 단계는 시간 t1에서 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하고, 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선(즉, 초기 교정 곡선)과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 미리 결정된 상관 곡선은 분석물 센서 묶음 및/또는 단일 분석물 센서의 제조 동안과 같은 제조 동안 결정될 수 있고, 분석물 센서의 센서 전자장치에 저장될 수 있다. 생체내 온도 교정 단계 동안, 선형 제1 및 제2 온도 교정 함수의 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋은 선형 제1 및 제2 온도 교정 함수의 생체내 기울기 및/또는 생체내 오프셋에 적응될 수 있다. 이는 특히 센서가 단계 c)에서 신뢰할 수 있는 것으로 결정되고 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋과 생체 내 기울기 및/또는 생체 내 오프셋 사이의 편차가 발견되는 경우, 특히 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선에 비교할 때, 수행될 수 있다. 초기 오프셋과 생체 내 오프셋 간의 차이 및/또는 초기 기울기와 생체 내 기울기 간의 차이가 임계값을 초과하는 경우 센서는 신뢰할 수 없는 것으로 간주될 수 있으며, 특히 불합격인 것으로 간주될 수 있다.
생체내 온도 교정 단계는 시간 t1에서 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 생체내 온도 교정 단계는 측정된 제2 온도 의존 신호로부터 이론적 또는 예상 온도를 결정하는 단계 및 이론적 또는 예상 온도를 측정된 제1 온도 의존 신호로부터 유도된 제1 온도 값과 비교하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 비교 결과는 단계 c)에 대한 제1 및 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 위한 생체 내 값으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 저항은 K당 7%와 같이 감소할 수 있다. 절대값은 1K 내지 30K 범위와 같은 생산 공차로 인해 변동될 수 있다. t1에서 멤브레인 저항의 생체 내 값이 예를 들어 1000 옴일 경우, 그러면 단계 c)에서 상기 생체 내 값은 미리 결정된 상관관계와 비교할 때 고려된다. 추가로 또는 대안적으로, 생체내 온도 교정 단계는 시간 t1에서 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하고, 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선과 비교하는 것을 포함한다. 이것은 제1 및 제2 온도 값을 비교함으로써 수행될 수 있다.
생체내 온도 교정 단계는 방법 단계 a) 내지 c)를 수행함으로써 교정의 타당성을 결정하는 단계, 단계 c)의 상관관계를 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계와 비교하는 단계, 미리 결정된 상관관계로부터의 상관관계의 편차를 결정하는 단계, 및 편차를 적어도 하나의 임계값과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 타당성을 판단하는 교정은 온도 교정일 수 있다. 그러나, 본 발명의 맥락 내에서, 보정이 그 자체로 당업자에게 공지되고 예를 들어 손가락 찌르기 단계를 포함하는 분석물 농도 교정인 것도 가능하다.
타당성의 결정은, 예를 들어, 제1 및 제2 온도 의존 신호의 복수의 측정을 수행함으로써, 그리고 런-인 단계(run-in-phase) 동안 멤브레인 저항의 온도 의존성을 결정함으로써, 런-인 단계 동안 수행될 수 있다. 런-인(run-in) 단계의 온도 의존성은 공장에서 미리 결정한 보정(즉, 초기 보정)과 비교할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 용어 "런-인 단계"는 신체 조직에 분석물 센서를 삽입하는 것으로 시작하여 가치있는 분석물을 보고하기 위해 충분히 안정적이라고 센서가 고려되는 시점에서 종료되는 시간 범위이다. 전형적으로, 런-인 단계는 약 0분(min) 내지 8시간(h) 범위, 바람직하게는 15분 내지 4시간 범위이다. 교정은 편차가 임계값 이하인 경우 타당한 것으로 간주되고 그렇지 않은 경우, 즉 편차가 임계값보다 높은 경우 거부된다. 미리 결정된 상관관계는 초기 온도 교정 단계에서 결정될 수 있다. 단일 교정 이벤트의 높은 영향으로 인해, 미리 결정된 상관관계로부터의 상관 편차가 단계 c)에서 사용된 것처럼 더 엄격한 임계값을 충족하는 교정 이벤트만 고려될 수 있다.
상기 약술된 바와 같이, 분석물 센서는 생체내 센서, 특히 생체내 연속 글루코스 센서일 수 있다. 이 방법은 공정 중 제어일 수 있다. 방법은 생체 내 측정 중에 수행될 수 있다. 방법은 위에서 정의된 바와 같이 인-오페란도, 특히 런-인 단계 동안과 같이 생체내에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 분석물의 농도를 결정하기 전 또는 결정하는 동안 수행될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 방법은 분석물 센서의 제조 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 제조 공정은 적어도 하나의 온도 교정 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 공장에서 교정된 분석물 센서를 제공하는 데 사용될 수 있다.
또한, 이 방법은 런-인 단계 후에 수행될 수 있다. 이 실시예에서, 단계 c)의 상관관계에 비교되는 미리 결정된 상관관계는 바람직하게는 런-인 시간 동안 수행되는 생체내 상관관계이다. 상술한 실시예 및 방법은 이 실시예에도 필요한 부분만 약간씩 적용한다는 것을 이해해야 한다.
방법은 적어도 하나의 안전 장치 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안전 장치 단계"(failsafe step)라는 용어는 신뢰할 수 없거나 심지어 잘못된 측정 값의 생성 및/또는 결정 및/또는 표시를 방지하는 것을 보장하는 적어도 하나의 단계를 의미한다. 결정된 신뢰성에 따라 안전 장치 단계가 트리거될 수 있다. 예를 들어, 결정된 신뢰도가 "불합격"을 나타내는 경우, 분석물의 농도 결정이 중단될 수 있고/있거나 결정된 농도 값이 거부될 수 있고 및/또는 분석물 센서가 사용 또는 추가 사용을 위해 거부될 수 있다. 신뢰성에 기초하여, 적어도 하나의 안전 장치 결정이 결정될 수 있고 및/또는 적어도 하나의 안전 장치 동작이 수행될 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계는 오류 메시지를 발행 및/또는 표시하는 것을 포함할 수 있다. 안전 장치 단계는 경고 메시지를 표시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계는 분석물 농도의 발행 및/또는 표시를 방지하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계는 분석물 센서를 제거하라는 요청을 포함할 수 있다. 안전 장치 단계는 예를 들어, 매분 또는 매 5분과 같은 사전 정의된 간격으로, 반복적으로 수행될 수 있다. 그러나, 다른 실시예 및 시간 간격도 가능하다.
예를 들어, 37°C와 같은 특정 온도에서 제2 온도 의존 신호에서 파생된 멤브레인 저항과 이 제1 온도에서 예상되는 멤브레인 저항은, 가령, 백분율로, 임계값 이상으로 편차가 발생할 경우, 분석물 센서가 불합격으로 간주될 수 있다.
예를 들어, 제1 온도 값과 제2 온도 값이 가령, 백분율로, 임계값 이상으로 편차가 있는 경우, 분석물 센서를 불합격으로 간주할 수 있다.
추가 측면에서, 적어도 하나의 분석물 센서를 사용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 본 발명에 따른 분석물 센서의 신뢰도 결정 방법을 이용하여 분석물 센서의 신뢰도를 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 더 포함하며, 분석물 측정 단계에서 분석물의 농도가 결정된다. 농도의 결정과 신뢰도의 결정은 서로 독립적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 농도는 별도로 결정될 수 있으며, 분석물 센서의 신뢰도가 충족되지 않는다고 판단되는 경우 결정된 농도를 신뢰할 수 없다는 플래그가 설정될 수 있다.
특징의 정의 및 선택적 세부사항에 대해, 위에서 개시되거나 아래에서 더 상세히 개시되는 바와 같이 신뢰성을 결정하기 위한 방법의 실시예 중 하나 이상을 참조할 수 있다.
"적어도 하나의 분석물의 농도 결정"이라는 용어는 일반적으로 적어도 하나의 분석물의 정량적 검출을 의미한다. 결정의 결과로서, 적어도 하나의 측정 신호와 같은 적어도 하나의 신호 및/또는 결정의 결과를 특징짓는 적어도 하나의 측정 값이 생성 및/또는 제공될 수 있다. 신호는 구체적으로 적어도 하나의 전압 및/또는 적어도 하나의 전류와 같은 적어도 하나의 전자 신호일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 신호는 적어도 하나의 아날로그 신호이거나 이를 포함할 수 있고 및/또는 적어도 하나의 디지털 신호이거나 이를 포함할 수 있다.
위에서 약술한 바와 같이, 분석물 농도를 결정하기 위한 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 포함한다. 예를 들어, 2-전극 센서의 경우 분석물 측정 단계에서 테스트 화학물질과 체액이 접촉하는 두 개의 측정 전극 간에 전위차를 가할 수 있다. 예를 들어, 3-전극 센서의 경우, 분석물 측정 단계에서 작업 전극에 측정 전압 신호를 인가하여, 작업 전극과 기준 전극 사이에 일정한 전위를 인가하여, 작업 전극에서 생성된 전류가 카운터 전극을 향해 흐르게 된다. 전류는 I/U 변환기와 아날로그-디지털 변환기(ADC) 채널을 사용하여 카운터 전극에서 측정할 수 있다. 방법은 또한 전류가 평가되는 적어도 하나의 평가 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 센서 전자장치는 측정된 전류를 평가하고 그로부터 분석물의 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "센서 전자장치"라는 용어는 일반적으로 명명된 동작을 수행하도록 구성되는 적어도 하나의 임의의 장치를 지칭한다. 예를 들어, 센서 전자장치는 전류로부터 체액 내 분석물의 존재 및/또는 농도에 관한 정보의 적어도 하나의 항목을 유도하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전자장치는 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성될 수 있다. 예로서, 센서 전자장치는 하나 이상의 주문형 집적 회로(ASIC)와 같은 하나 이상의 집적 회로, 및/또는 하나 이상의 컴퓨터, 바람직하게는 하나 이상의 마이크로컴퓨터 및/또는 마이크로컨트롤러와 같은 하나 이상의 데이터 처리 장치이거나 이를 포함할 수 있다. 하나 이상의 변환기 및/또는 하나 이상의 필터, 측정 저항기, 증폭기 및 커패시터와 같은, 전극 신호의 수신 및/또는 전처리를 위한 하나 이상의 장치와 같은 하나 이상의 전처리 장치 및/또는 데이터 획득 장치와 같은 추가 구성 요소가 포함될 수 있다. 또한, 센서 전자장치는 하나 이상의 데이터 저장 장치를 포함할 수 있다. 또한, 센서 전자장치는 하나 이상의 무선 인터페이스 및/또는 하나 이상의 유선 인터페이스와 같은 하나 이상의 인터페이스를 포함할 수 있다. 센서 전자장치는 마이크로프로세서, 휴대폰, 스마트폰, PDA, 개인용 컴퓨터 또는 컴퓨터 서버를 포함할 수 있다. 특히, 센서 전자장치는 분석물 센서의 본체-상 부분에 위치할 수 있다.
본 발명은 프로그램이 분석물 센서의 마이크로컨트롤러와 같은 프로세서에서 실행될 때, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 실시예에서 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 추가로 개시하고 제안한다. 특히, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 판독 가능 데이터 캐리어에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 임베디드 프로세서 및/또는 분석물 센서 외부의 외부 장치에서 실행될 수 있다. 따라서, 구체적으로, 전술한 바와 같이 방법 단계 중 하나, 하나보다 많이, 또는 심지어 전부가, 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 사용하여, 바람직하게는 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 프로그램이 분석물 센서의 마이크로컨트롤러와 같은 프로세서에서 실행될 때 본 명세서에 포함된 하나 이상의 실시예에서 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 제품을 개시하고 제안한다. 특히, 프로그램 코드 수단은 컴퓨터 판독 가능 데이터 캐리어에 저장될 수 있다.
또한, 본 발명은 작업 메모리 또는 주 메모리 내로와 같이, 프로세서에 로드된 후 여기에 개시된 하나 이상의 실시예에 따른 방법을 실행할 수 있는, 데이터 구조가 저장된 데이터 캐리어를 개시하고 제안한다.
본 발명은 또한 프로그램이 분석물 센서의 마이크로컨트롤러와 같은 프로세서에서 실행될 때 여기에 개시된 하나 이상의 실시예에 따른 방법을 수행하기 위해 기계 판독 가능 캐리어에 저장된 프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 제품을 제안 및 개시한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 컴퓨터 프로그램 제품은 프로그램을 거래 가능한 제품으로 지칭한다. 제품은 일반적으로 종이 형식이나 컴퓨터 판독 가능 데이터 캐리어와 같은 임의의 형식으로 존재할 수 있다. 특히, 컴퓨터 프로그램 제품은 데이터 네트워크를 통해 배포될 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 실시예에 따른 방법을 수행하기 위해 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 네트워크에 의해 판독 가능한 명령어를 포함하는 변조된 데이터 신호를 제안하고 개시한다.
바람직하게는, 본 발명의 컴퓨터 구현 양태를 참조하면, 본 명세서에 개시된 실시예 중 하나 이상에 따른 방법 중 적어도 하나의 방법 단계 중 하나 이상 또는 심지어 모든 방법 단계들이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 일반적으로, 데이터의 제공 및/또는 조작을 포함하는 임의의 방법 단계는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법 단계는 일반적으로 샘플 제공 및/또는 실제 측정 수행의 특정 양태와 같은, 수작업을 요구하는 방법 단계를 제외한 임의의 방법 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 센서가 개시된다. 분석물 센서는 생체 내 센서이다. 분석물 센서는 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하도록, 그리고, 제1 온도 의존 신호와 상이하며 분석물 센서의 전류 흐름과 관련된 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성된다. 분석물 센서는 분석물 센서의 신뢰성을 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성된 적어도 하나의 센서 전자장치를 포함한다.
분석물 센서는 본 발명에 따른 방법을 수행하도록 구성될 수 있다. 분석물 센서의 특징의 정의 및 분석물 센서의 선택적 세부 사항에 대해, 상기 개시된 바와 같이 또는 아래에서 더 상세히 개시된 바와 같은 방법의 실시예 중 하나 이상을 참조할 수 있다.
분석물 센서는 제1 온도 의존 신호를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 온도 센서를 포함할 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 온도 센서에 의해 측정되는, 및/또는 온도 센서에 의해 측정된 신호로부터 결정되는, 온도 값일 수 있다.
분석물 센서는 적어도 2개의 측정 전극을 포함할 수 있다. 분석물 센서는 2개의 측정 전극을 갖는 2-전극 센서, 3개의 측정 전극을 갖는 3-전극 센서, 또는 3개보다 많은 측정 전극을 갖는 다중-전극 센서일 수 있다. 측정 전극 중 2개는 분석물 센서의 반대쪽에 배열될 수 있다.
분석물 센서는 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 생성하고 고속 과도 전압 신호를 2개의 측정 전극에 인가하도록 구성된 적어도 하나의 신호 발생기 장치를 포함할 수 있다. 센서 전자장치는 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성될 수 있다.
추가의 가능한 실시예를 배제하지 않고 요약하면, 다음의 실시예가 예상될 수 있다:
실시예 1
분석물 센서의 신뢰도를 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서는 생체내 센서이고, 상기 방법은:
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
b) 제1 온도 의존 신호와 다르고 분석물 센서의 전류 흐름과 관련된 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
c) 분석물 센서의 신뢰성을 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계를 포함한다.
실시예 2
실시예 1에 따른 방법으로서, 방법은 분석물 센서가 단일 고장 안전하도록 단계 c)의 상관관계를 사용함으로써 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 상호 모니터링하는 단계를 포함한다.
실시예 3
실시예 1 또는 2 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 분석물 센서는 적어도 2개의 측정 전극을 포함하고, 여기서 단계 b)에서 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것은 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 측정 전극에 인가하는 것과, 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함한다.
실시예 4
실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 분석물 센서는 적어도 하나의 멤브레인 요소를 포함하고, 상기 제2 온도 의존 신호는 상기 멤브레인 요소의 전기 저항이거나 이에 관련된다.
실시예 5.
실시예 3 또는 4 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 고속 과도 전압 신호는 구형파 신호 형태 또는 사인파 신호 형태를 갖는다.
실시예 6
실시예 3 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 고속 과도 전압 신호는 펄스와 같은 비연속 신호를 포함하고, 펄스 지속시간은 ≤ 20㎲, 바람직하게는 ≤ 10㎲이다.
실시예 7
실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서를 사용하여 측정되고, 상기 제1 온도 의존 신호는 상기 온도 센서에 의해 측정되는, 및/또는 온도 센서에 의해 측정된 신호로부터 결정되는, 온도 값이다.
실시예 8
실시예 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서의 본체-상 부위에서 측정된다.
실시예 9
실시예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서의 본체-상 부위에 포함되는 적어도 하나의 온도 센서에 의해 측정된다.
실시예 10
실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 분석물 센서에 의해 결정된 분석물 농도의 적어도 하나의 측정 신호와 독립적이다.
실시예 11
실시예 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 분석물 센서의 신뢰도를 결정하는 것은 단계 c)에 따른 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 적어도 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계에 비교하는 것과, 미리 결정된 상관관계로부터 상관관계의 편차를 결정하는 것과, 편차를 적어도 하나의 임계값과 비교하는 것을 포함하고, 여기서 편차가 임계값 이하인 경우 분석물 센서는 신뢰할 수 있다고 간주되고, 그렇지 않으면 분석물 센서가 불합격으로 간주된다.
실시예 12
실시예 11에 따른 방법으로서, 적어도 하나의 미리 결정된 상관에 대한 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 적어도 하나의 백분율 오차이다.
실시예 13
실시예 11 또는 12에 따른 방법으로서, 임계값은 결정된 분석물 농도에 의존한다.
실시예 14
실시예 11 내지 13 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 미리 결정된 상관관계는 생체 내에서 및/또는 분석물 센서의 제조 동안 결정된다.
실시예 15
실시예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 c)에서 제1 내결함성 시간을 더 고려하여 신뢰성이 결정된다.
실시예 16
실시예 11 내지 15 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 방법은 적어도 하나의 안전 장치 단계를 포함하고, 안전 장치 단계는 결정된 신뢰성에 따라 트리거된다.
실시예 17
실시예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 방법은 적어도 하나의 생체내 온도 교정 단계를 포함하고, 생체내 온도 교정 단계는 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것과, 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선에 비교하는 것과, 측정된 제2 온도 의존 신호로부터 이론적인 온도를 결정하는 것과, 이론적인 온도를 측정된 제1 온도 의존 신호와 비교하는 것을 포함한다.
실시예 18
실시예 17에 따른 방법으로서, 상기 온도 교정 단계는 분석물 센서의 제조 동안 및/또는 생체 내에서 수행된다.
실시예 19
실시예 17 또는 18 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 온도 교정 단계는 방법 단계 a) 내지 c)를 수행함으로써 교정의 타당성을 결정하는 것과, 단계 c)의 상관관계를 적어도 하나의 사전 결정된 상관관계에 비교하는 것과, 미리 결정된 상관관계로부터 상관관계의 편차를 결정하는 것과, 편차를 적어도 하나의 임계값과 비교하는 것을 포함하며, 편차가 임계값 이하인 경우 교정이 타당한 것으로 간주되고 그렇지 않으면 거부된다.
실시예 20
실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 상기 방법은 생체 내 측정 동안 수행된다.
실시예 21
적어도 하나의 분석물 센서를 사용하여 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 분석물 센서의 신뢰성을 결정하는 방법을 사용하여 분석물 센서의 신뢰성을 결정하는 단계를 포함하며, 방법은 적어도 하나의 분석물 측정 단계를 추가로 포함하고, 분석물 측정 단계에서 분석물의 농도가 결정된다.
실시예 22
컴퓨터 프로그램이 마이크로컨트롤러와 같은 프로세서에서 실행되는 동안 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법 및/또는 실시예 21에 따른 방법을 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램.
실시예 23
체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 센서로서, 상기 분석물 센서는 생체내 센서이고, 상기 분석물 센서는 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하도록, 그리고 제1 온도 의존 신호와 상이하고 분석물 센서의 전류 흐름과 관련된 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성되며, 분석물 센서는 분석물 센서의 신뢰도를 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성된 적어도 하나의 센서 전자장치를 포함한다.
실시예 24
실시예 23에 따른 분석물 센서로서, 상기 분석물 센서는 제1 온도 의존 신호를 측정하도록 구성된 적어도 하나의 온도 센서를 포함하고, 상기 제1 온도 의존 신호는 온도 센서에 의해 측정되는, 및/또는 온도 센서에 의해 측정된 신호로부터 결정되는, 온도 값이다.
실시예 25
실시예 23 또는 24 중 어느 하나에 따른 분석물 센서로서, 상기 분석물 센서는 적어도 2개의 측정 전극을 포함하고, 상기 분석물 센서는 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 생성하도록, 그리고 2개의 측정 전극에 고속 과도 전압 신호를 인가하도록, 구성된 적어도 하나의 신호 발생기 장치를 포함하고, 센서 전자장치는 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성된다.
실시예 26
실시예 23 내지 25 중 어느 하나에 따른 분석물 센서로서, 상기 분석물 센서는 2개의 측정 전극을 갖는 2-전극 센서 또는 3개의 측정 전극을 갖는 3-전극 센서 또는 3개보다 많은 측정 전극을 가진 다중-전극 센서이다.
실시예 27
실시예 26에 따른 분석물 센서로서, 측정 전극 중 2개가 분석물 센서의 대향 측면에 배열된다.
실시예 28
실시예 23 내지 27 중 어느 하나에 따른 분석물 센서로서, 상기 분석물 센서는 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법 및/또는 실시예 21에 따른 방법을 수행하도록 구성된다.
추가의 선택적 특징 및 실시예는 바람직하게는 종속항과 함께 실시예의 후속 설명에서 보다 상세하게 개시될 것이다. 여기서, 각각의 선택적 특징은 당업자가 인식하는 바와 같이 임의의 가능한 조합뿐만 아니라 고립된 방식으로 실현될 수 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 실시예에 의해 제한되지 않는다. 실시예는 도면에 개략적으로 도시되어 있다. 여기에서, 이들 도면에서 동일한 참조 번호는 동일하거나 기능적으로 비교 가능한 요소를 가리킨다.
도면에서:
도 1은 본 발명에 따른 분석물 센서의 예시적인 실시예를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 분석물 센서의 신뢰성을 결정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 3은 측정된 제1 온도 의존 신호 및 측정된 제2 온도 의존 신호의 실험 결과를 나타낸다. 그리고
도 4a와 4b는 멤브레인 저항의 온도 의존성에 대한 추가 실험 결과를 보여준다.
도면에서:
도 1은 본 발명에 따른 분석물 센서의 예시적인 실시예를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 분석물 센서의 신뢰성을 결정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 3은 측정된 제1 온도 의존 신호 및 측정된 제2 온도 의존 신호의 실험 결과를 나타낸다. 그리고
도 4a와 4b는 멤브레인 저항의 온도 의존성에 대한 추가 실험 결과를 보여준다.
도 1은 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 센서(110)의 예시적인 실시예를 도시한다.
분석물 센서(110)는 생체 내 센서이다. 분석물 센서(110)는 사용자의 신체 조직에 적어도 부분적으로 이식되도록 구성될 수 있다. 분석물 센서(110)는 피하 분석물 센서일 수 있다. 분석물 센서(110)는 사용자의 신체 조직에 이식되도록 구성될 수 있다. 보다 구체적으로, 분석물 센서(110)는 분석물의 연속적인 모니터링을 위해 구성될 수 있다. 분석물 센서(110)는 완전히 이식 가능하거나 부분적으로 이식 가능할 수 있다.
분석물 센서(110)는 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하도록, 그리고 제1 온도 의존 신호와 다르며 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하도록, 구성된다. 분석물 센서(110)는 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성된 적어도 하나의 센서 전자장치(112)를 포함한다.
제1 온도 의존 신호는 제1 온도와 직접적으로 관련된 신호이거나 또는 제1 온도를 유도할 수 있는 신호일 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 아날로그 전기 신호 및/또는 적어도 하나의 디지털 전기 신호와 같은 적어도 하나의 전기 신호일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 전압 신호 및/또는 적어도 하나의 전류 신호일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 미가공 신호가 사용될 수 있고, 또는, 필터링 등에 의해 전처리된 것과 같은 처리된 신호 또는 전처리 신호가 사용될 수 있다.
제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서(114)를 사용하여 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 2개, 3개 또는 그 이상의 온도 센서(114)와 같은 복수의 온도 센서를 사용하여 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 온도 센서(114)에 의해 측정되는, 및/또는 온도 센서(114)에 의해 측정된 신호로부터 결정되는 온도 값일 수 있다. 온도 센서(114)는 적어도 하나의 서미스터, 가령, 적어도 하나의 NTC-서미스터, PTC-서미스터, 적어도 하나의 열전쌍 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 센서일 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서(110)의 본체-상 부위에서 측정될 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 분석물 센서(110)의 본체-상 부위에 포함된 적어도 하나의 온도 센서(114)에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 온도 센서(114)는 분석물 센서(110)의 회로 기판과 같은 센서 전자장치(112)에 배열될 수 있다. 예를 들어, 추가로 또는 대안적으로, 온도 센서(114)는 피부에 근접한 분석물 센서(110)의 하우징에 배열되거나 연결될 수 있다.
제2 온도 의존 신호는 제2 온도 및/또는 제2 온도 구배에 대한 척도인 분석물 센서(110)의 전류 흐름에 관련된, 특히 멤브레인 요소의 전기 저항 Rmem과 함께 도 1에 표시된 멤브레인 요소(116) 내 이온 이동성의 측정 가능한 온도 거동과 관련된, 임의의 신호일 수 있다.
제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 특히, 상이한 측정 기술 및/또는 센서를 사용하여 결정되는, 독립적인 신호일 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서를 사용하여 측정될 수 있는 반면, 제2 온도 의존 신호는 이하에서 설명되는 소위 "고속 과도 기술(fast-transient-technique)"을 사용하여 측정될 수 있다. "고속 과도 기술"은 예를 들어, 2020년 3월 10일에 출원된 EP 출원 번호 20 162 098.6에서 추가로 설명되며, 그 전체 내용이 참조로 포함된다.
분석물 센서(110)는 적어도 2개의 측정 전극(118)을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 측정 전극(118)은 전기화학 반응이 하나 이상의 측정 전극에서 일어날 수 있도록 설계될 수 있다. 측정 전극(118)은 산화 반응 및/또는 환원 반응이 하나 이상의 측정 전극에서 일어날 수 있도록 구현될 수 있다.
측정 전극(118) 중 하나는 작업 전극으로 설계될 수 있다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학 물질을 포함할 수 있다. 작업 전극은 적어도 하나의 테스트 화학물질, 특히 적어도 하나의 분석물을 검출하기 위한 적어도 하나의 효소를 포함하는 적어도 하나의 테스트 화학물질로 완전히 또는 부분적으로 덮일 수 있다. 일 예로, 글루코스 산화효소(GOx) 또는 글루코스 탈수소효소(GDH)가 사용될 수 있다. 추가로 테스트 화학물질은 결합제 물질, 전극 입자, 매개체 등과 같은 추가 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 예로서, 테스트 화학물질은 적어도 하나의 효소, 탄소 입자, 중합체 결합제 및 MnO2 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 테스트 화학물질은 중합체 물질 및 금속 함유 복합체, 예를 들어 두자리 결합을 통해 공유 결합된 폴리(바이이미디질)Os 복합체로 로딩된 변형된 폴리(비닐피리딘) 백본을 포함하는 매개체 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 적어도 하나의 테스트 화학물질은 단일 층에 포함될 수 있거나, 테스트 화학물질은 적어도 하나의 효소를 갖는 하나의 층 및 하나 이상의 추가 기능을 갖는 하나 이상의 추가 층, 가령, 하나 이상의 확산 장벽 및/또는 하나 이상의 생체적합성 층과 같은, 복수의 층을 포함할 수 있다.
측정 전극(118) 중 다른 하나는 카운터 또는 보조 전극으로 설계될 수 있다. 카운터 전극은 이식되거나 부분적으로 이식된 분석물 센서(110)의 일부일 수 있거나, 이식되거나 부분적으로 이식되거나 신체의 다른 어딘가(가령, 피부 표면)에 배치되는 개별 전극일 수 있다. 분석물 센서(110)가 측정 전극(118)으로서 2-전극 시스템을 포함하는 경우에, 카운터 전극은 작업 전극, 카운터 전극, 및 전해질(가령, 체액)에 의해 주어지는 전기화학 시스템이라고도 불리는 전기화학 셀을 통해 전하가 흐를 수 있도록, 그리고 전류에 관계없이 일정한 카운터 전극 전위(일정한 기준 전위라고도 함)를 유지할 수 있도록, 회로를 완성할 수 있다.
추가적으로, 분석물 센서(110)는 적어도 하나의 기준 전극을 포함할 수 있다. 기준 전극은 작업 전극의 전위를 측정 및/또는 제어하기 위한 기준이 되도록 구성될 수 있다. 기준 전극은 안정적이고 잘 알려진 전극 전위를 가질 수 있다. 기준 전극의 전극 전위는 바람직하게는 매우 안정적일 수 있다.
측정 전극 중 하나는 여러 기능을 가질 수 있다. 예를 들어 기준 전극과 카운터 전극의 기능을 모두 가지고 있는 결합된 기준 전극과 카운터 전극은 기준 전위를 제공하고 작업 전극에서 흐르는 전류의 균형을 유지한다는 것을 의미한다.
측정 전극(118) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 멤브레인 요소(116)를 포함한다. 구체적으로, 멤브레인 요소는 작업 전극에 도포될 수 있다. 멤브레인 요소(116)는 적어도 하나의 폴리머를 포함할 수 있다. 멤브레인 요소(116)는 얇은 중합체 필름으로서 작업 전극에 도포될 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소(116)는 폴리-(4-(N-(3-술포나토프로필)피리디늄)-코-(4비닐-피리딘)-코-스티렌(5%/90%/5%) 또는 예를 들어 Lubrizol®에서 구입할 수 있는 친수성 폴리우레탄(HP60D20)이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 요소(116)는 다음 중합체 부류 및/또는 이들의 공중합체 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 폴리(4 비닐 피리딘), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜.
멤브레인 요소(116)는 적어도 하나의 멤브레인 특성을 가질 수 있다. 구체적으로, 멤브레인 특성은 멤브레인 요소(116)의 투과성일 수 있다. 멤브레인 요소(116)의 투과성은 멤브레인 요소의 전기 저항 Rmem을 결정함으로써 결정될 수 있다. 멤브레인 요소(116)의 투자율은 멤브레인 전기 저항 Rmem에 비례할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고 체액의 전도성은 H+, OH-, Na+, K+, Cl- 및 기타와 같은 이온이 가장 큰 기여를 하는 소위 총 용존 고형물과 직접적으로 연동된다. 따라서, 체액을 흡수한 멤브레인 요소의 전도성도 상기 총 용존 고형물에 직접적으로 연동된다. 더 많은 전하 캐리어가 존재하고 더 이동성이 높을수록, 가령, 셀 기하구조와 같이, 그렇지 않을 경우 일정한 조건에 의해, 멤브레인 요소(116)의 측정된 전기 저항이 더 낮다. 따라서, 전기 저항 Rmem, 또는 역으로 멤브레인 요소(116)의 전기 전도도는 멤브레인 요소(116)에 존재하는 이온의 양 및 이동성에 의존할 수 있다.
멤브레인 특성, 특히 투과성은 온도에 따라 달라질 수 있다. 제2 온도 의존 신호는 멤브레인 요소(116)의 전기 저항 Rmem이거나 이와 관련될 수 있다. 멤브레인 요소(116)의 투과성은 멤브레인 요소 내의 이온 이동성에 직접적으로 영향을 미치기 때문에 온도에 의존할 수 있다. 분석물 센서(110)의 삽입 부위의 온도는 일정하지 않을 수 있다. 멤브레인 요소(116)의 본질적인 특성은 예를 들어 보관 조건으로 인해 분석물 센서의 보관 중에 변할 수 있다. 이러한 변화는 투과율의 변화로 이어질 수 있으며 신뢰할 수 없는 측정으로 이어질 수 있다.
분석물 센서(110)는 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 생성하도록 그리고 고속 과도 전압 신호를 2개의 측정 전극(118)에 인가하도록 구성된, 도 1에서 "G"로 표시된 적어도 하나의 신호 발생기 장치(120)를 포함할 수 있다. 센서 전자장치(112)는 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 응답 신호, 특히 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성될 수 있다.
도 1은 분석물 센서(110)의 단순화된 회로를 도시한다. 단순화된 회로는 단순한 Randle의 회로로 표현되는 센서, 기준 저항기 Rref, 측정 저항기 Rmeas, 션트 커패시터 Cshunt, 신호 발생기 장치(120)를 포함한다. Randle의 회로는 확산 제한 분석물 전류를 나타내는 전하 이동 저항 Rct, 전극 표면에서의 이중층 정전 용량 Cdl 및 멤브레인 요소 저항 Rmem을 포함한다. 신호 발생기(120), 이 실시예에서 전압원(G)은, 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 발생시키고 이를 기준 저항기(Rref)와 직렬로 연결된 회로를 포함하는 멤브레인에 인가하도록 구성되며, 멤브레인 요소(116)는 저항 Rmem을 갖는다. 특히, 신호 발생기 장치(120)는 측정 전압 신호, 특히 DC 베이스 전압 및 고속 과도 전압을 인가하도록 구성될 수 있다. 기본 전압이 인가되는 동안 전류는 회로의 4개 저항 모두를 통해 흐른다. 커패시터는 해당 레벨로 충전되기 때문에 전류가 흐르지 않는다. Rct는 Rmem보다 몇 자릿수 더 클 수 있으므로 Rmem에서의 전압 강하는 제1 근사에서 무시할 수 있다. Rmem과 거의 같은 값으로 선택되는 Rref에 대해서도 마찬가지이다. 도중에 Rmeas의 값을 선택하여 상당한 전압 강하를 얻을 수 있고, 그 후, 도면에 표시되지 않은 추가 전압계 또는 전위계에 의해 측정되어, 센서 전류 신호로 변환되므로, Rmeas의 값은 대략 Rct와 같은 수준이다. Rmeas에서의 전압 강하는 상당하기 때문에 이는 Rmeas를 기반으로 하는 전류 측정 유닛과 피드백 관계에 있는 전압원에 의해 보상된다. 전기 화학 시스템의 등가 직렬 저항은 다음과 같이 결정될 수 있다:
Vprop,beforePulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하기 전 작업 전극에서의 전압을 나타내고, Vprop,duringPulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하는 동안 작업 전극에서의 전압을 나타내고, Vex,beforePulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하기 전 기준 저항기 Rref의 전압 신호를 의미하고, Vex,duringPulse는 고속 과도 전압 신호를 인가하는 동안 기준 저항기의 전압 신호를 의미한다. 고속 과도 전압 신호 인가 전, Vex,beforePulse는 측정 전압 신호에 따른 기준 저항 Rref의 전압을 의미할 수 있다. 고속 과도 전압 신호의 인가 후, Vex,duringPulse는 측정 전압 신호에 따른, 그리고, 고속 과도 전압 신호의 전파로 인한, 기준 저항기 Rref의 전압을 의미할 수 있다.
제2 온도 의존 신호를 측정하는 것은 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 측정 전극(118)에 인가하는 것과, 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 2개의 측정 전극(118) 사이에서 적어도 하나의 임의의 전압 변화일 수 있다. 임의의 전압 변화는 고속 과도 신호 플랭크, 특히 2개의 매우 가파른 에지를 가질 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 구형파 신호 형태 및/또는 사인파 신호 형태를 포함할 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 펄스와 같은 비연속 신호를 포함할 수 있다. 구체적으로, 고속 과도 전압 신호는 고속 과도 구형파를 포함할 수 있다. 펄스는 기준선 값으로도 표시되는 제1 값으로부터 제2 값으로의 신호 진폭의 과도적 변화를 가질 수 있고, 이어서 기준선 값으로 또는 적어도 대략 기준선 값으로 복귀할 수 있다. 제2 값은 기준선 값보다 높거나 낮은 값일 수 있다. 펄스 지속 시간은 ≤ 50μs, 바람직하게는 ≤ 20μs, 더 바람직하게는 ≤ 10μs일 수 있다. 단일 펄스의 지속 시간은 전파를 기록할 수 있을 만큼 충분히 길어야 한다. 단일 펄스의 지속 시간은 시스템을 전기화학적으로 여기시키지 않기 위해 우선적으로 짧아야 한다.
응답 신호는 인가된 고속 과도 전압 신호의 측정된 전파일 수 있다. 응답 신호는 인가된 고속 과도 전압 신호의 변화일 수 있다. 응답 신호는 분석물 센서의 등가 직렬 저항을 직간접적으로 참조할 수 있다. 응답 신호는 생체 내 환경에서 분석물 센서의 저항성 및 용량성 특성화일 수 있다. 특히 응답 신호는 전류 응답과 관련이 없다. 응답 전압은 알려진 기준 저항기 또는 멤브레인 요소(116)에서 결정될 수 있다.
응답 신호, 특히 제2 온도 의존 신호의 측정은 적어도 하나의 측정 유닛(122)을 사용하여 수행될 수 있다. 측정 유닛(122)은 고속 과도 전압 신호에 응답하여 생성된 응답 신호를 측정하도록 구성될 수 있다. 측정 유닛(122)은 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위해 카운터 전극에서 전류를 측정하도록 추가로 구성될 수 있다. 측정 유닛(122)은 응답 신호와 카운터 전극의 전류를 동시에 또는 적어도 2개의 서로 다른 시점에서 수신하도록 구성될 수 있다. 측정 유닛(122)은 적어도 하나의 디지털 포텐시오스타트 또는 적어도 하나의 아날로그 포텐시오스타트와 같은 적어도 하나의 포텐시오스타트를 포함할 수 있다. 포텐시오스타트 및 갈-바노스타트의 작동 원리는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 다음에서 측정 유닛은 포텐시오스타트를 참조하여 설명된다.
제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 분석물 센서(110)에 의해 측정된 분석물 농도의 적어도 하나의 측정 신호와 독립적일 수 있다. 포텐시오스타트는 적어도 하나의 측정 전압 신호를, 특히, 반응에서 분석물 농도의 측정 신호를 측정하기 위한 분극화 전위 또는 전압을 생성 및/또는 인가하도록 구성될 수 있다. 측정 전압 신호는 분석물의 농도를 결정, 특히 측정하는 데 사용되는 전압 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 고속 과도 전압 신호와 다를 수 있다. 특히, 측정 전압 신호는 고속 과도 전압 신호에 비해 더 길 수 있다. 측정 전압 신호는 펄스 신호가 아니라 영구적인 신호일 수 있다. 측정 전압 신호는 분석물 센서(110)에 분극 전압을 제공하기 위해, 바람직하게는 분석물 센서(110)에서 사전 정의된 분극 전압을 유지하기 위해, 수시로 또는 연속적으로 조정될 수 있다. 측정 전압 신호는 연속적인 직류(DC) 신호로서, 전기화학 셀을 분극화하고, 전기화학 셀 간에 분석물 환원 또는 산화 GOx의 전류 측정 측정을 위한 "모터" 역할을 한다. 고속 과도 전압 신호는 전기화학 셀의 용량성 부분과 옴 부분만을 특징짓는 고주파수 전압 펄스일 수 있다. 따라서 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호는 완전히 다른 시간 영역을 가지므로 서로 영향을 미치지 않을 수 있다.
2-전극 시스템에서 측정 전압 신호와 고속 과도 전압 신호는 동일한 전극(118)에 인가될 수 있다. 3-전극 시스템에서 전압은 작업 전극과 기준 전극 사이에서 결정되고 제어된다. 전극. 이를 달성하기 위해, 포텐시오스타트는 카운터 전극의 전위를 조절할 수 있다. 고속 과도 전압 신호는 카운터와 작업 전극 사이 또는 작업 전극과 기준 전극 사이 또는 카운터와 기준 전극 사이에 인가될 수 있다.
센서 전자장치(112)는 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호 사이의 관계를 결정함으로써 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성될 수 있다.
상관은 제1 온도 의존 신호로부터 결정된 제1 온도 값과 제2 온도 의존 신호로부터 결정된 제2 온도 값을 비교하는 것을 포함할 수 있다. 상관은 제1 온도 의존 신호로부터 결정된 제1 온도 값과 제2 온도 의존 신호로부터 결정된 제2 온도 값 사이의 편차를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 제1 온도 값 Tfirst와 제2 온도 값 Tsecond 사이의 편차 ΔT= Tfirst - Tsecond가 임계값 ΔTthreshold를 초과하는 것으로 판단되면, 분석물 센서는 불합격으로 간주된다.
상관은 제1 온도 의존 신호의 적어도 하나의 실제 값, 특히 적어도 하나의 제1 실제 온도 값과, 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 실제 값, 특히 적어도 하나의 제2 실제 온도 값을 상관시키는 것을 포함할 수 있다. 각각의 실제 값은 측정 시간 범위 동안과 같이 복수의 측정으로부터 결정된 평균 값일 수 있다. 예를 들어 측정 시간 범위는 60초일 수 있다. 그러나 다른 측정 시간 범위도 가능하다.
상관은 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호를 직접 상관시키거나 제1 온도 의존 신호 및/또는 제2 온도 의존 신호로부터 유도된 2차 정보를 사용하여 상관시키는 것을 포함할 수 있다.
방법은 결정된 제1 온도 의존 신호로부터 제1 온도 값을 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 온도 의존 신호는 제1 온도 값과 직접적으로 관련될 수 있거나 또는 제1 온도 값은 예를 들어 제1 온도 교정을 사용함으로써 제1 온도 의존 신호로부터 도출될 수 있다. 제1 온도 교정은 예를 들어 적어도 하나의 제1 온도 교정 함수, 가령, 선형 교정 함수를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 제1 온도 의존 신호는 멤브레인 요소의 예상 전기 저항 Rmem, exp으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 교정은 제1 온도 의존 신호를 멤브레인 요소의 예상 전기 저항 Rmem, exp으로 변환하기 위해 적어도 하나의 제1 온도 교정 함수 fcalibration, 바람직하게는 다음과 같은 선형 제1 온도 교정 함수를 이용하는 것을 포함할 수 있다:
Rmem,exp = fcalibration(T),
fcalibration(T) = c1T + c2
c1 및 c2는 선형 제1 온도 교정 함수의 기울기 및 오프셋이다. 제1 온도 교정은 마이크로컨트롤러 유닛과 같은 분석물 센서의 본체-상 부분에 저장될 수 있다. 제1 온도 교정 함수는, 예를 들어 공장 교정을 통해, 분석물 센서의 제조 중에 결정 및/또는 제공될 수 있다.
방법은 결정된 제2 온도 의존 신호로부터 제2 온도 값을 도출하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 결정된 제2 온도 의존 신호를 제2 온도 값으로 변환하는 단계를 포함할 수 있다. 변환은 적어도 하나의 제2 온도 교정을 사용하여 수행될 수 있다. 제2 온도 교정은 제2 온도 의존 신호, 특히 멤브레인 요소의 결정된 전기 저항 Rmem을 다음과 같은 제2 온도 값 Tsecond으로 변환하기 위해 적어도 하나의 제2 온도 교정 함수 fcalibration를 이용하는 것을 포함할 수 있다.
Tsecond = fcalibration(Rmem).
제2 온도 교정 함수는 선형, 지수, 대수 또는 다항 함수일 수 있다. 예를 들어, 제2 온도 교정 함수 fcalibration은 다음과 같은 선형 제2 온도 교정 함수일 수 있다:
fcalibration(Rmem) = ca Rmem + cb,
ca 및 cb는 선형 제2 온도 교정 함수의 기울기 및 오프셋이다. 제2 온도 교정 함수는 예를 들어 공장 교정을 통해서와 같이, 분석물 센서를 제조하는 동안 결정 및/또는 제공될 수 있다. 예를 들어, 제2 온도 교정 함수는 분석물 센서의 본체-상 부분, 특히 마이크로컨트롤러 유닛에 저장될 수 있다.
선형 제1 온도 교정 함수 및 선형 제2 온도 교정 함수 모두의 초기 오프셋 및 초기 기울기는 마이크로컨트롤러 유닛에 저장될 수 있다. 초기 기울기 및 초기 오프셋에 더하여, 생체내 기울기 및 생체내 오프셋은, 측정된 Rmem과 Rmem의 공장 값 사이의 관계를 결정함으로써, 예를 들어 측정된 Rmem 및 Rmem의 공장 값을 뺌으로써, 분석물 센서의 런-인 단계 중에 결정될 수 있다.
센서 전자장치(112)는 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계에 비교함으로써, 분석물 센서(110)의 신뢰성을 결정하는 것, 미리 결정된 상관관계로부터 위 상관관계의 편차를 결정하는 것, 그리고 편차를 적어도 하나의 임계 값에 비교하는 것을 수행하도록 구성될 수 있다. 방법은 편차의 절대 값을 결정하는 것과, 절대 값을 임계 값에 비교하는 것을 포함할 수 있다. 대안으로서, 비-절대값의 경우에, 상한 및 하한 임계값이 사용될 수 있다. 편차가 임계값 이하인 경우에 분석물 센서(110)는 신뢰가능하다고 간주되고, 그렇지 않은 경우, 즉, 편차가 임계값보다 큰 경우, 분석물 센서(110)는 불합격으로 간주된다.
미리 결정된 상관관계는 생체 내에서 및/또는 시험관 내에서와 같이 분석물 센서(110)의 제조 동안 결정될 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 상관관계는 분석물 센서들의 묶음을 제조하는 프로세스 동안 결정될 수 있고, 센서 전자장치에 파라미터로 저장될 수 있다.
임계값은 단일 값 및/또는 범위일 수 있다. 임계값은 다양한 분석물 농도에 대한 전체 임계값일 수 있다. 센서 전자회로(112)는 복수의 임계값을 사용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 임계값은 상이한 분석물 농도에 대해 상이할 수 있다. 임계값 또는 임계값들은 안전 관련성에 따라 설정될 수 있다. 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계로부터 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계의 편차에 대한 임계값은 적어도 하나의 백분율 오류일 수 있다. 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 온도로 변환하는 경우, 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계로부터 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계의 편차에 대한 임계값은, 적어도 하나의 최대 온도 오차일 수 있다.
임계 값은 분석물 농도와 무관하거나 의존적일 수 있다.
예를 들어, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 상이한 범위의 분석물 농도에 대한 고정 값과 같이, 분석물 농도에 독립적일 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 -60% 내지 250% 범위, 바람직하게는 -50% 내지 50%의 범위에 놓일 수 있다. 예를 들어, 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 온도로 변환하는 경우, 적어도 하나의 미리 결정된 상관으로부터 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호의 상관의 편차에 대한 임계값은 1K 내지 20K, 바람직하게는 3K 내지 7K일 수 있다.
예를 들어, 임계값은 온도 편차 |ΔT|≤ 3K는 안전과 관련 없음을 나타내고, 3K < |ΔT| < 7 K는 안전 관련 가능성을 나타내며, |ΔT| ≥ 7K는 안전 관련성을 나타내도록, 안전 관련성에 따라 설정될 수 있다. 예를 들어, 분석물 센서의 묶음은 -7 %/K의 분석물 농도 측정의 온도 민감도를 가질 수 있다. |ΔT| = 3K의 경우, 이것은 안전과 관련이 없는 21% 잘못된 신호를 제공한다. |ΔT| = 7K의 경우, 이것은 측정된 글루코스 수준에 따라, 안전과 관련될 수 있는 -50% + 50%의 잘못된 신호를 제공한다.
임계값은 결정된 분석물 농도, 특히 결정된 글루코스 농도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 의료 관련 오류 그리드에 따라 임계값 또는 복수의 임계값이 설정될 수 있다. 의료 관련 오류 그리드는 사용자에 대한 위험에 따라 분석물 농도에 따라 상관관계의 허용 가능한 편차의 상이한 구역들을 정의할 수 있다. 의료 관련 오류 그리드는 의료 위험이 허용되는 구역들을 정의할 수 있다. 이러한 구역의 직선을 따라, 편차가 가질 수 있는 허용 가능한 백분율 오류가 변경될 수 있다. 백분율 오류는 분석물 센서의 온도 의존성과 같이, 다양한 소스를 고려하여 결정될 수 있다. 백분율 오류는 분석물의 농도에 따라 달라질 수 있으며 임계값 계산을 위해 역으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 구역들은 임상 결과에 영향을 미치지 않거나, 임상 결과에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않거나, 임상 결과에 영향을 미칠 가능성이 높거나, 상당한 의학적 위험을 가질 수 있거나, 위험한 결과를 초래할 수 있는 것으로, 위험도 증가에 따라 분류될 수 있다.
임계값은 결정된 분석물 농도 및 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개를 고려하여 설정될 수 있다. 구체적으로, 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개를 고려할 수 있도록 분석물 센서(110)의 신뢰성 또는 고장 여부에 대한 판단을 나중 시점으로 미룰 수 있다. 결정은 분석물 농도의 시간 전개를 고려하여 결정될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 임계값은 예를 들어 분석물 농도를, 가령, 분석물 농도의 추세를, 고려하여 조정될 수 있다. 신뢰도는 제1내결함성 시간을 더 고려하여 결정될 수 있다. 제1 내결함성 시간은 분석물 센서가 사용자를 위험에 빠뜨리지 않고 신뢰할 수 있는 측정 값, 특히 신뢰할 수 있는 분석물 농도를 전달하는지 여부를 결정해야 하는 시간 범위일 수 있다. 특히, 임계값은 시간 및 결정된 분석물 농도에 따라 달라질 수 있다. 신뢰성/환자 위험 평가를 위해 제1 내결함성 시간을 고려하면, 제1 내결함성 시간 동안 측정된 분석물 농도의 측정 값이, 분석물 센서가 신뢰가능하지 않다고 간주될 때, 사용자에게 표시되지 않거나 "유효하지 않음"으로 플래그될 수 있다.
예를 들어, 임계값은 결정된 분석물 농도, 의료 관련 오류 그리드 및 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호의 시간 전개 및/또는 분석물 농도의 시간 전개를 고려하여 설정될 수 있다.
임계값은 분석물 센서(110)의 소프트웨어에 전하 의존적 파라미터로서 저장될 수 있다. 예를 들어, 임계값 및 상관 계수는 분석물 센서(110)의 펌웨어에서와 같이 저장될 수 있다.
센서 전자장치(112)는 적어도 하나의 생체내 온도 교정 단계(130)를 수행하도록 구성될 수 있다(도 2 참조). 생체내 온도 교정 단계(130)는 일반적으로 생체내에서 수행된다. 분석물 센서(110)의 제조 동안 멤브레인 저항의 범위, 또는 온도 의존성 dR/R/K 및/또는 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋과 같은 대략적인 파라미터가 결정될 수 있다. 생체내 온도 교정 단계(130)는 시간 t1에서 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것과, 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선(즉, 초기 교정 곡선)과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 사전결정된 상관 곡선은 분석물 센서(110)들의 묶음의 제조 동안 결정될 수 있고, 분석물 센서의 센서 전자장치(112)에 저장될 수 있다. 생체내 온도 교정 단계(130) 동안, 선형 제1 및 제2 온도 교정 함수의 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋은 선형 제1 및 제2 온도 교정 함수의 생체내 기울기 및/또는 생체내 오프셋에 적응될 수 있다. 이는 특히, 센서가 단계 c)에서 신뢰할 수 있는 것으로 결정되고 초기 기울기 및/또는 초기 오프셋과 생체 내 기울기 및/또는 생체 내 오프셋 사이의 편차가 발견되는 경우, 특히 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관관계 곡선에 비교할 때, 수행될 수 있다.
생체내 온도 교정 단계(130)는 시간 t1에서 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 생체내 온도 교정 단계(130)는 측정된 제2 온도 의존 신호로부터 이론적인 또는 예상된 온도를 결정하는 것과, 단계 c)에 대해 이론적인 또는 예상된 온도를 측정된 제1 온도 의존적인 신호로부터 유도된 제1 온도 값과 비교하는 것을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 멤브레인 저항은 K당 7%와 같이 감소할 수 있다. 절대값은 1K에서 30K 범위와 같은 생산 공차로 인해 변동될 수 있다. t1에서 멤브레인 저항의 생체 내 값이 예를 들어 1000 옴일 경우, 그리고 나서, 단계 c)에서, 상기 생체내 값은 미리 결정된 상관관계와 비교할 때 고려된다. 추가로 또는 대안적으로, 생체내 온도 교정 단계는 시간 t1에서 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것과, 측정된 제2 온도 의존 신호를 미리 결정된 상관 곡선과 비교하는 것을 포함한다. 이것은 제1 및 제2 온도 값을 비교함으로써 수행될 수 있다.
센서 전자장치(112)는 적어도 하나의 안전 장치 단계(132)를 수행하도록 구성될 수 있다(도 2 참조). 안전 장치 단계(132)는 신뢰할 수 없거나 잘못된 측정 값의 생성 및/또는 결정 및/또는 표시를 방지하는 것을 보장하는 것을 포함할 수 있다. 안정 장치 단계(132)는 결정된 신뢰성에 따라 트리거될 수 있다. 예를 들어, 결정된 신뢰도가 "불합격"을 나타내는 경우, 분석물의 농도 결정이 중단될 수 있고/있거나 결정된 농도 값이 거부될 수 있고 및/또는 분석물 센서(110)가 사용 또는 추가 사용에 대해 거부될 수 있다. 신뢰성에 기초하여, 적어도 하나의 안전 장치 결정이 결정될 수 있고 및/또는 적어도 하나의 안전 장치 동작이 수행될 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계는 오류 메시지를 발행 및/또는 표시하는 것을 포함할 수 있다. 안전 장치 단계(132)는 오류를 알리는 적색 LED와 같은 경고 메시지를 표시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계(132)는 분석물 농도의 발행 및/또는 표시를 방지하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 안전 장치 단계는 분석물 센서를 제거하라는 요청을 포함할 수 있다. 안전 장치 단계(132)는 예를 들어, 매분 또는 매 5분과 같은 사전 정의된 간격으로, 반복적으로 수행될 수 있다. 그러나, 다른 실시예 및 시간 간격도 가능하다.
도 2는 본 발명에 따른 분석물 센서(110)의 신뢰성을 결정하기 위한 방법의 흐름도를 도시한다.
방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계(참조 번호 124로 표시됨);
b) 제1 온도 의존 신호와 다르고 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계(참조 번호 126으로 표시됨);
c) 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위해 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계(참조 번호 128로 표시됨).
방법은 적어도 하나의 생체내 온도 교정 단계(130)를 더 포함할 수 있다. 방법은 적어도 하나의 안전 장치 단계(132)를 더 포함할 수 있다.
도 3은 2-전극 분석물 센서(110)를 사용하여 측정된 제1 온도 의존 신호 및 측정된 제2 온도 의존 신호의 실험 결과를 나타낸다. 특히, 제1 온도 의존 신호 T(℃) 및 제2 온도 의존 신호 R(Ω)은 시간의 함수로 표시된다. 제1 온도 의존 신호 및 제2 온도 의존 신호는 9시간 동안 25~39°C의 제어된 온도 변화 하에서 측정되었다. 제1 온도 의존 신호는 NTC 서미스터를 사용하여 측정되었다. 임피던스 중앙값은 60초 이내로 결정된 멤브레인 저항 측정값의 중앙값을 의미할 수 있다. 제1 온도 의존 신호와 제2 온도 의존 신호 사이의 상관관계가 관찰될 수 있다.
도 4a 및 4b는 멤브레인 저항의 온도 의존성에 대한 추가 실험 결과를 보여준다. 도 4a에는 NTC 서미스터를 사용하여 측정된 °C의 제1 온도 의존 신호의 함수로서 Ω의 멤브레인 저항 Rmem이 표시된다. 선형 맞춤 결과는 이 실험 결과에 대해 y = - 0.022x+62.28일 수 있다. 도 4b는 °C의 온도와 Ω의 멤브레인 저항의 예시적인 미리 결정된 상관관계를 보여준다. 이 경우 교정 함수는 Tsecond = -45.309 Rmem + 2826.7일 수 있다. 주어진 온도에 대해 측정된 멤브레인 저항과 상기 미리 결정된 상관관계로부터 파생된 예상 임피던스 사이의 편차가 임계값을 초과하는 경우 분석물 센서는 불합격으로 간주된다.
110
분석물 센서
112 센서 전자장치
114 온도 센서
116 멤브레인 요소
118 측정 전극
120 신호 발생기 장치
122 측정 유닛
124 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호 측정
126 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호 측정
128 상관관계
130 생체 내 온도 교정 단계
132 안전 장치 단계
112 센서 전자장치
114 온도 센서
116 멤브레인 요소
118 측정 전극
120 신호 발생기 장치
122 측정 유닛
124 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호 측정
126 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호 측정
128 상관관계
130 생체 내 온도 교정 단계
132 안전 장치 단계
Claims (15)
- 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위한 방법으로서, 상기 분석물 센서(110)는 생체 내 센서이고, 상기 방법은:
a) 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
b) 상기 제1 온도 의존 신호와 상이하고, 상기 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된, 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계;
c) 상기 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하기 위해 상기 제1 온도 의존 신호와 상기 제2 온도 의존 신호를 상관시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 분석물 센서(110)는 적어도 2개의 측정 전극(118)을 포함하고, 단계 b)에서 상기 제2 온도 의존 신호를 측정하는 단계는 상기 측정 전극(118)에 적어도 하나의 고속 과도 전압 신호를 인가하는 것과, 인가된 고속 과도 전압 신호에 응답하여 상기 제2 온도 의존 신호를 측정하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분석물 센서(110)는 적어도 하나의 멤브레인 요소(116)를 포함하고, 상기 제2 온도 의존 신호는 상기 멤브레인 요소(116)의 전기 저항이거나 이와 관련된 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 온도 의존 신호는 적어도 하나의 온도 센서(114)를 사용하여 측정되고, 상기 제1 온도 의존 신호는 상기 온도 센서(114)에 의해 측정되는, 및/또는 상기 온도 센서(114)에 의해 측정된 신호로부터 결정되는, 온도 값인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 온도 의존 신호는 상기 분석물 센서(110)의 본체-상 부분(on body part)에 포함된 적어도 하나의 온도 센서(114)에 의해 측정되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 온도 의존 신호 및 상기 제2 온도 의존 신호는 상기 분석물 센서(110)에 의해 결정된 분석물 농도의 적어도 하나의 측정 신호와 독립적인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물 센서(110)의 신뢰도를 결정하는 것은 단계 c)에 따른 상기 제1 온도 의존 신호 및 상기 제2 온도 의존 신호의 상관관계를 상기 제1 온도 의존 신호 및 상기 제2 온도 의존 신호의 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계에 비교하는 것, 상기 미리 결정된 상관관계에 대한 상기 상관관계의 편차를 결정하는 것, 그리고 상기 편차를 적어도 하나의 임계값에 비교하는 것을 포함하고, 상기 분석물 센서(110)는 상기 편차가 상기 임계값보다 작거나 동일한 경우 신뢰가능한 것으로 간주되고, 그렇지 않을 경우, 상기 분석물 센서가 불합격인 것으로 간주되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 온도 의존 신호 및 상기 제2 온도 의존 신호의 상기 상관관계와 상기 적어도 하나의 미리 결정된 상관관계의 편차에 대한 임계값은 적어도 1% 오차인, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 임계값은 결정되는 분석물 농도에 따라 달라지는, 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미리 결정된 상관관계는 상기 분석물 센서(110)의 제조 동안 및/또는 생체 내에서 결정되는, 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 안전 장치 단계(failsafe step)를 포함하고, 상기 안전 장치 단계는 분석물 센서가 불합격으로 간주되는 경우 트리거되는, 방법.
- 체액 내 적어도 하나의 분석물의 농도를 결정하기 위한 분석물 센서(110)로서, 상기 분석물 센서(110)는 생체 내 센서이고, 상기 분석물 센서(110)는 적어도 하나의 제1 온도 의존 신호를 측정하도록, 그리고 상기 제1 온도 의존 신호와 상이하고 상기 분석물 센서(110)의 전류 흐름과 관련된, 적어도 하나의 제2 온도 의존 신호를 측정하도록 구성되며, 상기 분석물 센서(110)는 상기 분석물 센서의 신뢰도를 결정하기 위해 상기 제1 온도 의존 신호 및 상기 제2 온도 의존 신호를 상관시키도록 구성되는 적어도 하나의 센서 전자장치(112)를 포함하는, 분석물 센서.
- 제12항에 있어서, 상기 분석물 센서(110)는 2개의 측정 전극(118)을 갖는 2-전극 센서 또는 3개의 측정 전극(118)을 갖는 3-전극 센서, 또는 3개보다 많은 측정 전극(118)을 갖는 다중-전극 센서인, 분석물 센서.
- 제13항에 있어서, 상기 측정 전극(118) 중 2개는 상기 분석물 센서(110)의 대향 측부 상에 배열되는, 분석물 센서.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물 센서(110)는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하도록 구성된, 분석물 센서.
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