TW202308564A - 確定分析物感測器之可靠性之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提出一種確定分析物感測器 (110) 之可靠性之方法。該分析物感測器 (110) 為活體內感測器。該方法包含以下步驟： a)     測量至少一個第一溫度相關訊號； b)     測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器 (110) 中電流有關之至少一個第二溫度相關訊號； c)     關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器 (110) 之可靠性。

Description

確定分析物感測器之可靠性之方法

本發明揭示一種確定分析物感測器之可靠性之方法、一種使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度之方法、以及一種分析物感測器。該分析物感測器可以為或可以包含至少一個電化學感測器，該電化學感測器係經組態用於插入至使用者之身體組織中，具體而言監測該身體組織中及/或該身體組織內之體液中之至少一種分析物的可插入式或可植入式電化學感測器。根據本發明之方法及裝置可用於偵測存在於身體組織或體液中之一者或兩者中的至少一種分析物，特定而言為該方法及該等裝置應用於以下領域：偵測體液，諸如血液或組織間隙液或其他體液中之一種或多種分析物，諸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、膽固醇或其他分析物，例如代謝物；專業診斷領域；醫院定點照護領域；個人照護領域；以及家庭監測領域。然而，亦可應用於其他領域。

在醫學技術及診斷之領域中，已知大量用於偵測體液中之至少一種分析物的裝置及方法。該等方法及該等裝置可用於偵測存在於身體組織或體液中之一者或兩者中的至少一種分析物，特定而言為體液（諸如血液或組織間隙液或其他體液）中之一種或多種代謝物，特定而言為一種或多種分析物，諸如葡萄糖、乳酸、三酸甘油酯、膽固醇或其他分析物。在不限制本發明之範疇之情況下，以下主要參考藉由電化學生物感測器測定葡萄糖作為例示性及較佳分析物。

特別是對於活體內分析物感測器，確保可靠性是一項挑戰。已知的方法和裝置使用在分析物感測器或自動胰島素劑量控制電路中實現的複雜軟體程序，以便偵測分析物感測器的故障。然而，仍然存在使用的算法未能偵測到漸次故障而導致錯誤的胰島素給藥的風險。因此，已知的自動胰島素給藥電路已經實施了額外的安全措施，以最大程度減少危害到患者的風險。然而，這種額外的安全措施進一步增加了複雜性。

US 2016/0081597 A1 描述了用於在使用監測裝置期間改變所需的使用者交互層級的系統和方法。該等系統和方法通常涉及在使用者交互的第一或初始模式與使用者交互的第二或新模式之間的即時切換。

US 2017/0181672 A1 描述了與連續葡萄糖監測 (CGM) 結合使用的電化學阻抗譜法 (EIS)，以能夠識別有效且可靠的感測器資料，以及實施智慧校準算法。

WO 2019/147582 描述了用於補償溫度對感測器（諸如分析物感測器）的影響的系統和方法。示例方法可包括藉由接收指示外部組件的溫度參數的溫度訊號、接收指示活體內葡萄糖濃度含量的葡萄糖訊號來確定經溫度補償的葡萄糖濃度含量，以及基於葡萄糖訊號、溫度訊號和延遲參數來確定經補償的葡萄糖濃度含量。

2020 年 3 月 10 日提交的歐洲專利申請號 EP 20 162 098.6 描述了一種確定分析物感測器的至少一種膜特性的方法。分析物感測器包含至少兩個測量電極。測量電極中之至少一個包含至少一個具有至少一種膜性質之膜元件。該方法包含以下步驟：a) 產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至測量電極；b) 測量至少一個回應訊號；c) 藉由評估該回應訊號來確定至少一種膜特性。

所欲解決之問題

因此，本發明之一個目標為提供一種確定分析物感測器之可靠性之方法、一種使用至少一個分析物感測器來確定體液中至少一種分析物之濃度的方法、以及一種分析物感測器，其至少部分地避免了此類已知裝置及方法之缺點且至少部分地解決了上述挑戰。具體而言，應提供一種確定分析物感測器之可靠性之方法，以及具有降低的複雜度的單一故障安全分析物感測器。

藉由一種確定分析物感測器之可靠性之方法及具有獨立請求項之特徵的分析物感測器來解決此問題。可以以單獨方式或以任何任意組合方式實現之有利實施例列示於附屬請求項中以及整個說明書中。

如下文中所使用，術語「具有 (have)」、「包含 (comprise)」或「包括 (include)」或其任何任意文法變化係以非排他性方式使用。因此，此等術語既可指涉其中除了藉由此等術語所引入之特徵之外，在本文中描述的實體中並無進一步特徵存在之情形，亦可指涉其中存在一個或多個進一步特徵之情形。作為一示例，表述「A 具有 B」、「A 包含 B」及「A 包括 B」既可指其中除了 B 之外無其他元件存在於 A 中之情形 (即，其中 A 僅由及排他性地由 B 組成之情形) 且亦可指其中除了 B 之外一個或多個進一步元件 (例如元件 C、元件 C 及 D 或甚至進一步元件) 存在於實體 A 中之情形。

此外，應注意的是，表示特徵或元件可存在一次或多於一次之術語「至少一 (at least one)」、「一個或多個 (one or more)」或類似表述通常在引入各別特徵或元件時將僅使用一次。在下文中，在大多數情況中，在涉及各別特徵或元件時，表述「至少一」或「一個或多個」將不會重複，儘管有各別特徵或元件可存在一次或多於一次之事實。

進一步地，如在下文中所用，術語「較佳地 (preferably)」、「更佳地 (more preferably)」、「特別地/特定而言 (particularly)」、「更特別地/更特定而言 (more particularly)」、「具體而言 (specifically)」、「更具體而言 (more specifically)」或類似術語與視情況選用之特徵結合使用，而不限制替代方案的可能性。因此，藉由此等術語引入之特徵係可選之特徵且並不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。如熟習技術者將認識到，本發明可藉由使用替代特徵來執行。類似地，藉由「在本發明之一實施例中 (in an embodiment of the invention)」或類似表述所引入之特徵意欲為可選之特徵，而對於本發明之替代實施例無任何限制，對於本發明之範疇無任何限制且對於組合以此方式引入之特徵與本發明之其他可選之或非可選之特徵之可能性無任何限制。

在第一態樣中，揭示了一種確定分析物感測器之可靠性之方法。

如本文所使用，術語「可靠性」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指但不限於分析物感測器在沒有故障及/或在可容忍的誤差範圍內起作用的能力。可以預先定義可容忍的誤差範圍。此外，術語「分析物感測器之可靠性」還包括由感測器執行的任何測量的可靠性，諸如校準、分析物測量等。在本文中，「可靠性」是指沒有故障及/或在可容忍的誤差範圍內的測量。

如本文中所使用的術語「分析物 (analyte)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或客製化含義。該術語具體可指但不限於可存在於體液中且使用者可能對其濃度所關注的任意元素、組分或化合物。具體而言，分析物可為或可包含可參與使用者代謝之任意化學物質或化合物，諸如至少一種代謝物。作為一實例，至少一種分析物可選自由以下項組成之群組：葡萄糖、膽固醇、三酸甘油酯、乳酸鹽。然而，另外或替代地，可測定其他類型之分析物且/或可測定任何分析物組合。

如本文所使用，術語「感測器」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態以偵測至少一種條件或測量至少一種測量變量之任意元件或裝置。

如本文所用，術語「分析物感測器 (analyte sensor)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上之含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態以定量或定性偵測至少一種分析物之感測器。分析物感測器可為或可包含至少一個電化學感測器。術語「電化學感測器」具體可指基於電化學測量原理，諸如藉由使用安培、庫侖或電位測量原理中之一者或多者。電化學感測器可以經組態用於分析物的電化學偵測。具體而言，電化學感測器可包含至少一種酶，該至少一種酶經組態以在待偵測之分析物存在下完成至少一種氧化還原反應，其中氧化還原反應可藉由電手段來偵測。如本文所用，術語「電化學偵測」係指藉由電化學手段，諸如電化學偵測反應，對分析物之電化學可偵測特性的偵測。因此，例如，電化學偵測反應可藉由比較一個或多個電極電位 (諸如工作電極之電位) 與一個或多個另外的電極 (諸如相對電極或參考電極) 之電位來偵測。偵測可為分析物特異性的。偵測可為定性及/或定量偵測。偵測可以包含確定分析物濃度。

在一實施例中，分析物感測器可為光學感測器。術語光學感測器具體可以指代基於光學測量技術，諸如光之感測器。其他實施例也是可行的。

分析物感測器為活體內感測器。如本文所使用，術語「活體內感測器」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於經組態用於至少部分地植入使用者之身體組織中的感測器。分析物感測器可為皮下分析物感測器。分析物感測器可經組態用於植入使用者之身體組織中。更具體而言，分析物感測器可經組態以連續監測分析物。分析物感測器可完全可植入或可部分地植入。

如本文所使用，術語「使用者 (user)」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於人類或動物，不論實際上人類或動物分別處於健康狀況中亦或患有一種或多種疾病。作為一實例，使用者可為患有糖尿病之人類或動物。然而，另外或替代地，本發明可應用於其他類型之使用者。

分析物感測器可包含至少兩個測量電極。如本文所使用，術語「測量電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於與電解質，特定而言與體液接觸或可使其與電解質接觸的電極。至少兩個測量電極可經設計以使得電化學反應可在一個或多個測量電極處發生。測量電極可經實施以使得氧化反應及/或還原反應可在一個或多個測量電極處發生。

測量電極中之一者可設計為工作電極。如本文所使用，術語「工作電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於分析物感測器之電極，其經組態以測量訊號，諸如電壓、電流、電荷或電/電化學電位，取決於在工作電極處發生的用於偵測至少一種分析物之電化學偵測反應的程度。工作電極可包含至少一種測試化學品。工作電極可完全或部分地覆蓋有至少一種測試化學品，具體而言包含用於偵測至少一種分析物之至少一種酶的至少一種測試化學品。例如，可使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖去氫酶 (GDH)。此外，測試化學品可包含額外材料，諸如黏合劑材料、電極粒子、媒介物等。因此，例如，測試化學品可包含至少一種酶、碳粒子、聚合物黏合劑及 MnO ₂粒子。在另一較佳實施例中，測試化學品可包含媒介物聚合物，該媒介物聚合物包含聚合材料及含金屬錯合物，例如負載有透過雙齒鍵聯共價偶合之聚(雙亞胺基) Os 錯合物的經修飾之聚(乙烯基吡啶) 主鏈。此外，至少一種測試化學品可包含在單個層中，或測試化學品可包含複數個層，諸如具有至少一種酶之一個層及具有一種或多種額外功能之一個或多個額外層，例如一個或多個擴散障壁及/或一個或多個生物相容性層。

測量電極中之另一個可設計為相對電極或輔助電極。如本文所使用，術語「相對電極」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於適於完成至少一種電化學相對反應及/或經組態以平衡由於工作電極處之偵測反應而產生之電流的電極。相對電極可為植入或部分植入之分析物感測器的一部分，或可為個別電極，其被植入或部分植入或置於身體上的其他地方，例如皮膚表面上。在分析物感測器包含雙電極系統作為測量電極的情況下，相對電極可完成電路，使得電荷可流過由工作電極、相對電極及電解質諸如體液提供的電化學電池，亦稱為電化學系統，且可保持恆定的相對電極電位，亦稱為恆定參考電位，無論電流如何。

此外，分析物感測器可包含至少一個參考電極。術語「參考電極」，亦稱為「偽參考電極」，具體可指但不限於經組態以提供電化學參考電位之分析物感測器的電極，該參考電位至少廣泛地獨立於分析物之存在或不存在或濃度。參考電極可經組態以作為用於測量及/或控制工作電極之電位的參考。參考電極可具有穩定且眾所周知的電極電位。參考電極之電極電位可較佳為高度穩定的。

測量電極中之一個可具有幾種功能，例如，組合之參考電極及相對電極，其具有參考電極及相對電極兩者之功能，此意謂其提供參考電位且平衡來自工作電極之電流。

分析物感測器可包含至少一個膜元件。較佳地，測量電極中之至少一個可以包含至少一個膜元件。具體而言，膜元件可施加至工作電極。如本文中所使用的術語「膜元件」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或客製化含義。該術語具體可指但不限於經組態以控制及/或限制分析物向膜元件所施加之電極擴散的至少一種元件。因此，膜元件可經組態為擴散限制膜。然而，膜元件可具有更多功能，諸如提供生物相容性。膜元件可具有進一步的功能，諸如封閉膜元件下方之組分，諸如酶或包含於至少兩個測量電極中之任一者中之其他組分以防止泄漏。膜元件亦可經組態為封閉膜。如本文所用，術語「封閉」可指防止工作電極之敏感層之內部組分泄漏，但非分析物。膜元件可經組態用於保持感測器完整性，例如藉由防止酶或氧化還原媒介物浸出，從而防止整個感測器劣化。獨立於膜元件之作用，其改變可被補償。

膜元件可包含至少一種聚合物。膜元件可作為聚合物膜施加至工作電極上。例如，膜元件可以為或可以包含聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶鎓))-共-(4 乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水性聚氨酯 (HP60D20)，例如可獲自 Lubrizol®。例如，膜元件可包含以下聚合物類別及/或其共聚物中之至少一者：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。

膜元件可具有至少一種膜特性。如本文所使用，術語「膜特性」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於影響分析物測定之膜元件的任意物理特性。具體地，膜特性可為膜元件之滲透性。如本文所使用，術語「滲透性」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於表徵膜元件之透射特性之材料參數，具體而言物質穿過膜元件之特性。更具體而言，滲透性可指特定分析物之滲透性，因為分析物之分子及離子可具有不同尺寸、形狀及電荷。膜元件之滲透性可經由確定膜元件之電阻來確定。膜元件的滲透性可以與膜電阻成比例。不受縛於理論，體液之電導率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子，諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 及其他離子之貢獻最大。因此，已經吸收體液之膜元件的電導率亦與該總溶解固體直接相關。在另外恆定的條件諸如例如電池幾何形狀下，存在的電荷載流子愈多且其移動性愈強，則所測量之膜元件的電阻愈低。因此，膜元件之電阻或相反的電導率可取決於膜元件中存在之離子的數量及遷移率。

在一個實施例中，滲透性係指膜對葡萄糖之滲透性。膜元件對特定分析物特別是葡萄糖的滲透性可以藉由評估膜元件的電阻來確定。膜元件對特定分析物之滲透性 p _Analyt可藉由 p _Analyt= f*p 確定，其中 p 為經由該膜元件之電阻確定之滲透性，且 f 為換算因子。可在使用已知葡萄糖值之校准實驗中測定轉換因子。

該發明方法包含如相應獨立請求項中所給出及如下文所列示之方法步驟。可以既定順序執行該等方法步驟。一個或多個方法步驟可平行及/或以時間重疊方式進行。另外，可重複執行一個或多個方法步驟。另外，可存在未列示之其他方法步驟。

該方法包含以下步驟： a)     測量至少一個第一溫度相關訊號； b)     測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器中電流有關之至少一個第二溫度相關訊號； c)     關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器之可靠性。

根據經確定之分析物濃度，藉由使用分析物感測器確定的錯誤測量值可能會給使用者帶來風險，並可能導致錯誤的治療決策。該方法可以包含藉由使用步驟 c) 的關聯進行之第一溫度相關訊號及第二溫度相關訊號之相互監測，使得分析物感測器是單一故障安全的。通常，分析物濃度的確定可能是溫度靈敏的。例如，已知批次的分析物感測器通常具有 7%/K 的溫度靈敏度。因此，如果分析物感測器處的溫度降低，則分析物感測器可能顯示出較小的分析物濃度值。在發生故障的情況下，電化學分析物感測器可能有缺陷，或者分析物感測器的至少一個溫度感測器可能有缺陷。發現該第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號彼此關聯，從而可以透過藉由使用關聯進行之第一溫度相關訊號及第二溫度相關訊號的相互監測來監測分析物感測器和分析物感測器的溫度感測器的正確運作。因此，可以識別諸如分析物感測器故障的單一故障條件，並且可以採用適當的手段來盡可能地消除或減少隨之而來的風險或性能損害。例如，可以拒絕測量值。

如本文所用，術語「單一故障安全 (single fault safe)」，亦表示為本質安全，為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於分析物感測器之確保符合其預期用途的可重複性、可靠性和性能的特性。具體而言，分析物感測器可以確保在發生單一故障情況時，應採用適當的手段來盡可能消除或減少隨之而來的風險或性能損害。

本文所用的術語「第一」及「第二」為廣義術語，並且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定製化的含義。術語具體可以指示名稱，但不限於諸如關於時間順序的名稱。

如本文所使用，術語「第一溫度相關訊號」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語可以具體地指代但不限於作為第一溫度及/或第一溫度梯度的量度的任意訊號。第一溫度相關訊號可以是與第一溫度直接相關的訊號或者是可導出第一溫度的訊號。第一溫度相關訊號可以是或可以包含至少一個電訊號，諸如至少一個模擬電訊號及/或至少一個數字電訊號。更具體而言，第一溫度相關訊號可以是或可以包含至少一個電壓訊號及/或至少一個電流訊號。可以使用原始訊號或者經過處理或經過預處理的訊號，諸如藉由濾波等進行預處理。

可以藉由使用至少一個溫度感測器來測量第一溫度相關訊號。可以藉由使用複數個溫度感測器諸如兩個、三個或更多個溫度感測器來測量第一溫度相關訊號。第一溫度相關訊號可以是由溫度感測器測量的及/或由溫度感測器測量的訊號確定的溫度值。溫度感測器可以是選自由以下所組成之群組中的至少一種感測器：至少一種熱敏電阻諸如至少一種 NTC-熱敏電阻、PTC-熱敏電阻、至少一種熱電偶等。可以在分析物感測器的在體部分中測量第一溫度相關訊號。第一溫度相關訊號可以藉由分析物感測器的在體部分所包含的至少一個溫度感測器測量。分析物感測器可以包含可植入部分和在體部分。術語「可植入部分」可以指分析物感測器的進行偵測反應以確定至少一種分析物的濃度的元件。術語「在體部分」可以指分析物感測器之經組態用於進行測量的感測器電子設備。在體部分可以包含至少一個電路板。在體部分可以包含至少一個微控制器單元，其中該微控制器單元可以設置在電路板上。例如，溫度感測器可以設置在微控制器單元中。例如，另外或替代地，溫度感測器可以設置在分析物感測器之靠近皮膚的外殼中。

如本文所使用，術語「第二溫度相關訊號」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語可以具體指但不限於與分析物感測器中的電流有關之任意訊號，該訊號是對第二溫度及/或第二溫度梯度的測量。如本文所使用，術語「與分析物感測器中的電流有關之第二溫度相關訊號」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指但不限於膜元件內離子遷移率的可測量溫度行為。膜元件可以包含兩種特性：待確定的分析物的溫度相關的擴散特性（即滲透性）和溫度相關的電阻。膜特性，特別是滲透性，可能取決於溫度。第二溫度相關訊號可以是或可以與膜元件的電阻有關。膜元件之滲透性可能取決於溫度，因為它直接影響膜元件內之離子遷移率。分析物感測器的插入位點處的溫度可能不是恆定的。膜元件之內在特性可能會在分析物感測器之儲存過程中發生變化，諸如由於儲存條件。該等變化可能導致滲透率之變化，並可能導致不可靠的測量。

第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號可以是獨立的訊號，特別是使用不同的測量技術及/或感測器確定的。例如，第一溫度相關訊號可以使用至少一個溫度感測器來測量，而第二溫度相關訊號可以使用所謂的「快速暫態技術」來測量，這將在下面描述。進一步描述了「快速暫態技術」，例如在 2020 年 3 月 10 日提交的 EP 申請號 20 162 098.6 中，其全部內容以引用方式包括在內。

在步驟 b) 中測量第二溫度相關訊號可以包含將至少一個快速暫態電壓訊號施加到測量電極並且響應於所施加的快速暫態電壓訊號來測量回應訊號，特定而言是第二溫度相關訊號。

如本文所用，術語「快速暫態電壓訊號 (fast-transient voltage signal)」，亦表示為快速暫態電壓，為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語可以具體指代但不限於兩個測量電極之間的至少一種任意電壓變化。該任意電壓變化可具有快速暫態訊號邊沿，特定而言為兩個極陡峭之邊緣。快速暫態電壓訊號可以包含方形波訊號形式及/或正弦波訊號形式。

快速暫態電壓訊號可以包含非連續訊號，諸如脈衝。具體而言，快速暫態電壓訊號可包含快速轉換性方形波。如本文所用，術語「脈衝 (pulse)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於訊號幅值自第一值 (亦表示基線值) 瞬時變化至第二值、隨後返回基線值或至少大約等於基線值的訊號。第二值可為高於或低於基線值之值。脈衝持續時間可 ≤ 50 µs、較佳地 ≤ 20 µs、更佳地 ≤ 10 µs。單一脈衝之持續時間必須足夠長以能夠記錄其傳播。單脈衝之持續時間必須優先較短，以免電化學激發系統。

可在至少一個測試序列，例如時間序列期間施加快速暫態電壓訊號。快速暫態電壓訊號可重複施加，特定而言周期性施加。循環之間的時間距離必須足夠長，以保持系統處於穩態。快速暫態電壓訊號可包含可重複周期，其中可重複周期包含至少一個訊號側翼。脈衝可包含兩個邊緣：前緣 (leading edge/front edge)，亦即脈衝之第一邊緣，及後緣 (trailing edge/back edge)，亦即脈衝之第二邊緣。術語第一及第二「值 (value)」可指代快速暫態電壓訊號之區域或點，特定而言為其幅值。第一值可為基線值。第一值可以為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體最小值。第一值可為快速暫態電壓訊號之第一高原期。第一值可係指未向測量電極施加電壓之時間點。第一值可為感測器之 DC 極化電壓。第二值可為快速暫態電壓訊號之局部及/或整體極值。第二值可為快速暫態電壓訊號之第二高原期，其可在快速暫態電壓之施加期間達到。第二值可為快速暫態電壓訊號之極值。

如本文所使用，術語「訊號側翼 (signal flank)」為一個廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於訊號幅值自低訊號值轉換至高訊號值或自高訊號值轉換至低訊號值。訊號邊沿可為上升訊號邊沿或下降訊號邊沿。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿的訊號可在微秒至奈秒範圍內自第一訊號邊沿值變化至第二訊號邊沿值。快速暫態電壓訊號之訊號側翼可在微秒至奈秒範圍內具有自訊號側翼之第二值至訊號側翼之第一值的訊號變化。訊號邊沿亦可稱為邊緣。

快速暫態電壓訊號可具有等效於上升或正訊號邊沿之訊號幅值的低至高過渡或等效於下降或負訊號邊沿之訊號幅值的高至低過渡。快速暫態電壓訊號可具有陡峭邊緣。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿，特定而言為邊緣，可具有在微秒至奈秒範圍內自第一值至第二值的變化。快速暫態電壓訊號之訊號邊沿可具有在微秒至奈秒範圍內自第二值至第一值的變化。具體而言，快速過渡方形波可具有在低於 50 ns，較佳低於 20 ns 內自第一值至第二值的電壓變化。自第一值至第二值的電壓變化甚至可以更快，並且可能僅受限於電子設備，諸如快速暫態電壓產生器，例如包含至少一個數位類比轉換器 (DAC) 及/或至少一個數位輸出 (DO) 等，或測量單元，例如包含至少一個電壓放大器、ADC 等。電壓變化愈快 (壓擺率愈高) 且過渡至高原期愈急劇，則膜性質之確定可以愈精確。

如本文所用，術語「快速暫態 (fast-transient)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可指代但不限於第一訊號邊沿值與第二訊號邊沿值之間的時間範圍。快速暫態電壓訊號可具有上升訊號邊沿及下降訊號邊沿。快速暫態電壓訊號可具有陡峭邊緣。具體而言，快速過渡方形波可具有在低於 50 ns，較佳低於20 ns 內自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化。自訊號邊沿之第一值至訊號邊沿之第二值的訊號變化甚至可以更快，並且可能僅受限於電子設備，諸如受限於類比數位轉換器。邊沿愈快且過渡至高原期愈急劇，則系統電阻之歐姆部分與系統電容之電容部分之間的解析度愈高。

單一快速暫態電壓訊號之持續時間必須足夠長以記錄反應電壓。單個快速暫態電壓訊號之持續時間必須足夠短，以避免系統擾動。

不希望受理論束縛，快速暫態電壓訊號，特定而言為電壓脈衝是如此之短，特定而言為超短，以致不會產生法拉第電流且分析物感測器之電化學系統不會受到干擾及失去平衡。用於確定膜性質的快速暫態電壓訊號之超短電壓可能允許可以不受干擾地確定用於確定分析物濃度之測量訊號。超短電壓訊號可防止副反應發生。此外，根據本發明之方法可允許停留在所謂的時域中，從而不需要變換到所謂的頻域。

快速暫態電壓之幅度可在廣泛範圍內變化，且必須針對給定設置進行優化。通常，下限可受限於讀出技術 (其必須記錄反應電壓，主要受限於其輸入範圍及解析度) 且可能需要額外之足夠快速的電壓放大器。

快速暫態電壓訊號可以包含可重複周期，其中該可重複周期包含至少一個訊號邊沿。可在至少一個測試序列，例如時間序列期間施加快速暫態電壓訊號。快速暫態電壓訊號可重複施加，特定而言周期性施加。循環之間的間隔可足夠長，以使得雙層電容及並聯電容器重新充電至其先前的穩態電壓。如上所述，在停止施加快速暫態電壓訊號之後，此等電容之放電意味著與分析物電流相反的電流流動，以及因此訊號失真。因此，充電時間的資料採集可能會停止，或者相應的採集樣本可能會被忽略。

可將快速暫態電壓訊號重複施加至測量電極，尤其係以幾分鐘至幾秒之時間間隔來施加。例如，可以 5 分鐘間隔重複施加快速暫態電壓訊號。

可藉由至少一個訊號產生裝置來產生快速暫態電壓訊號。術語「訊號產生裝置」通常係指經組態以產生電壓訊號之裝置，例如電壓源。「訊號產生裝置」亦可稱為「電壓產生裝置」。訊號產生裝置可包含至少一個電壓源。訊號產生裝置可包含選自由至少一個方形波產生器及至少一個正弦波產生器組成之群組的至少一個功能產生器。訊號產生裝置亦可產生可能不對稱之單一脈衝。此背景中之「不對稱」意指，第一脈衝可與第二脈衝及/或第三脈衝及/或任何其他後續脈衝不同。訊號產生器裝置可為分析物感測器之感測器電子設備的一部分，及/或可連接至分析物感測器，且可設計為單獨裝置。訊號產生裝置可經組態以將快速暫態電壓訊號施加至測量電極。可在至少一個訊號施加步驟中將快速暫態電壓訊號施加至至少兩個測量電極。

本文所使用之術語「將快速暫態電壓訊號施加至測量電極」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可指但不限於將快速暫態電壓訊號施加至測量電極中之一者，特定而言工作電極。

如本文所用，術語「回應訊號 (response signal)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體而言可係指但不限於所施加快速暫態電壓訊號之所測量傳播。術語「反應訊號」及「傳播」在本文中用作同義詞。反應訊號可為所施加快速暫態電壓訊號之變化。反應訊號可直接或間接指涉分析物感測器之等效串聯電阻。反應訊號可為分析物感測器在其活體內環境中之歐姆及電容特性。特定而言，回應訊號與電流回應無關。回應電壓可以在已知的參考電阻器處或在膜元件處確定。

可以使用至少一個測量單元進行回應訊號，特定而言是第二溫度相關訊號的測量。如本文所用，術語「測量單元 (measurement unit)」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指代但不限於任意裝置，較佳地至少一種電子裝置，其可以經組態以偵測至少一個訊號，特定而言為回應訊號。測量單元可經組態以測量因應於快速暫態電壓訊號所產生之反應訊號。將如下文更詳細所概述，測量單元可進一步經組態用於測量相對電極處之電流，用於確定體液中至少一種分析物之濃度。測量單元可經組態以同時或在至少兩個不同時間點接收反應訊號及相對電極處之電流。測量單元特別可以是分析物感測器的在體部分的一部分。

測量單元可以包含至少一個恆電位器，諸如至少一個數位恆電位器或至少一個類比恆電位器。分析物感測器可以包含及/或可以連接至測量單元，特定而言為連接至至少一個恆電位器或恆電流器。測量單元可以經組態用於確定分析物的濃度。恆電位器及恆電流儀之工作原理為熟習此項技術者公知的。下面將參考恆電位器來描述測量單元。

恆電位器可經組態以監測及維持參考電極與工作電極之間的電位。恆電位器可經組態以監測及維持組合之相對參考電極與工作電極之間的電位。恆電位器可經組態以在參考電極與工作電極之間或在工作電極與組合之相對參考電極之間維持期望的極化電壓，例如 50 mV。可在工作電極或相對電極或組合之相對參考電極處測量在工作電極與相對電極或組合之相對參考電極之間流動的電流。參考電極可用於監測工作電極之電位。

為了以高精度度確定膜性質，因為快速暫態電壓訊號之輪廓，回應訊號之採集原則上必須在施加快速暫態電壓訊號之後立即發生。一旦在分析物感測器處施加快速暫態電壓訊號，分析物感測器之電容部分，諸如雙層電容，就開始充電。在一開始，電容部分可以被視為短路，並且因此，相應之電阻部分為短路並且在跨分析物感測器之電壓降中不發揮任何作用。電位脈衝持續愈久，分析物感測器中之更多電容部分可被充電，這可能導致此等電容器上之額外電壓降，並因此亦導致電阻部分上之額外電壓降，從而導致測量可能變得不準確。為了避免不希望的電壓分布，如上所述，所施加之快速暫態電壓訊號必須盡可能短。理論上，快速暫態電壓訊號可以無限短。在實踐中，現代電子設備可能足夠快以在幾奈秒 (ns) 內達到所需之電壓幅值。通常，限制因素可以為諸如類比數位轉換器 (ADC) 之測量單元的測量電子設備之採集速度，其受到限制。測量電子設備諸如 ADC 可以將輸入電壓轉換為數位形式，並將其與內部產生之數位化電壓進行內部比較 (循續漸近式 ADC)。該過程稱為轉換。該過程之最短持續時間可能藉由 ADC 之分辨率及時鐘確定，通常需要數微秒 (μs) 或更短的時間。在該轉換之前，可以在 ADC 通道內對輸入電壓進行採樣。這通常藉由對一個小的內部電容器充電來完成。因此，ADC 可以具有相應的開關：在採樣期間，將待確定之外部電壓連接至 ADC 之內部電容器。一旦電容器被完全充電，該電容器在其端子處的電壓與待確定之輸入電壓相同。之後，開關斷開外部電壓並將電容器連接至內部轉換及比較單元。該採樣階段的一個限制因素可能為內部電容器充電所需的時間。採樣時間可以以編程方式設定，但由於電容器完全充電所需而不能設定得更低，否則內部電容器處之電壓不會達到輸入值並因此導致測量錯誤。因此，由於採樣及轉換，在測量電子設備之輸入端採集電壓值可能需要幾微秒。

特定而言，該方法可以包含產生至少一個快速暫態電壓訊號並將該快速暫態電壓訊號施加至測量電極，測量回應訊號，以及藉由評估該回應訊號來確定膜特性。根據本發明之確定膜性質可以包含使用如在 2020 年 3 月 10 日提交之 EP 申請號 20 162 098.6 中描述之快速暫態技術來確定膜性質，其全部內容藉由引用包含在內。評估該回應訊號可以包含確定分析物感測器之等效串聯電阻，以及根據分析物感測器之未知等效串聯電阻確定該至少一種膜特性。待確定之未知等效串聯電阻可以與已知之參考電阻器串聯。參考電阻器可以具有與未知電阻範圍大致匹配之值，如下文將更詳細描述者。訊號產生器裝置可以在兩個串聯電阻處施加短電壓脈衝。同時，可以測量兩個電阻器中之一個處的電壓降：在參考電阻器處或在未知電阻器處的電壓降。知道所施加之電壓及兩個電阻中之一個處的電壓降可以允許計算未知電阻之值。所述技術可能需要最少的附加組件，此等附加組件為在現有之，特定而言為數位恆電位器中實現快速暫態技術所需。

具體而言，確定膜特性，特定而言為膜電阻，可以包含產生至少一個快速暫態電壓訊號 U _gen,pulse 並將該快速暫態電壓訊號施加至包含與參考電阻器 R _ref 串聯之電路的膜，其中該膜元件具有電阻 R _mem ，記錄在參考電阻器 R _ref 處或在包含電路之膜元件 R _mem 處的電壓 U _meas,pulse ，藉由自 U _gen,pulse 、 U _meas,pulse 及 R _ref 計算 R _mem 來確定至少一種膜特性。簡化電路可以包含分析物感測器，表示為簡單 Randle 電路；參考電阻器 R _ref ；測量電阻器 R _meas ；並聯電容器 C _shunt ；訊號產生器裝置，特定而言為電壓源； 及電壓表 (V)。該 Randle 電路可以包含電荷轉移電阻 R _ct ，其代表擴散受限的分析物電流；在電極表面處之雙層電容 C _dl ；及膜元件電阻 R _mem 。該訊號產生器裝置可以經組態用於施加 DC 基礎電壓 U _gen,base 及快速暫態電壓 U _gen,pulse 。在施加 DC 基極電壓期間，電流流過電路中之全部四個電阻器。沒有電流流過電容器，因為它們被充電到相應的水平。該 R _ct 可能比 R _mem 大幾個數量級，使得 R _mem 處之電壓降在第一近似中可以忽略。這同樣適用於 R _ref ，它被選為與 R _mem 大致相同的值。該 R _meas 之值可以下述方式選擇，以在其處獲得顯著電壓降，然後對其進行測量，例如使用額外電壓表或靜電計並轉換為回應訊號，也表示感測器電流訊號。因此， R _meas 之值可能與 R _ct 為大致相同之數量級。由於在 R _meas 處之電壓降為實質性的，其可以藉由電壓源補償，這是對基於 R _meas . 之電流測量單元的反饋。 R _mem 之計算可如下完成：

第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號可以獨立於由分析物感測器測量的分析物濃度的至少一個測量訊號。恆電位器可以經組態用於產生及/或施加至少一個測量電壓訊號，特定而言為極化電位或電壓，用於測量回應的分析物濃度的測量訊號。如本文所用，術語「測量電壓訊號」可以指代用於確定，特別是測量分析物之濃度的電壓訊號。測量電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特定而言，與快速暫態電壓訊號相比，測量電壓訊號可以更長。測量電壓訊號可以為永久訊號，而非脈衝訊號。可不時地或連續地調整測量電壓訊號以給予分析物感測器其極化電壓，較佳地，以在分析物感測器處保持預限定之極化電壓。測量電壓訊號可以為使電化學電池極化的連續直流 (DC) 訊號，並充當「電動機 (motor)」，用於對還原或氧化 GOx 之分析物進行跨電化學電池的電流測量。快速暫態電壓訊號可以為僅表徵電化學電池之電容部分及歐姆部分的高頻電壓脈衝。因此，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會影響彼此，因為其等具有完全不同的時域。

在雙電極系統中，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可以施加至相同電極。在三電極系統中，可確定並控制工作電極與參考電極之間的電壓。為達成這一點，恆電位器可以調節相對電極之電位。快速暫態電壓訊號可以施加在相對電極與工作電極之間，或者工作電極與參考電極之間，或者相對電極與參考電極之間。

如上所概述，回應訊號的測量可以使用至少一個參考電阻器來進行。在施加快速暫態電壓訊號之前，測量單元，特定而言為恆電位器，可以僅測量該測量電壓。在施加快速暫態電壓訊號期間，恆電位器確定測量電壓訊號與快速暫態電壓訊號之和。恆電位器可經組態以測定施加至工作電極之快速暫態電壓訊號的傳播。恆電位器可以經組態用於在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間確定在參考電阻器處之電壓訊號的變化或差異 ∆V _ex 。恆電位器可以經組態用於在施加快速暫態電壓訊號之前及施加快速暫態電壓訊號期間確定在工作電極處之電壓的變化或差異 ∆V _prop 。

參考電阻器可以具有電阻，也稱為參考電阻，適用於確定待測量之值，諸如膜元件之電阻。參考電阻可為自複數個參考測量測定、具體而言為預測定之平均值。參考電阻可以反映膜元件之測量範圍。參考電阻可以反映為了正確的膜元件性質，特定而言為膜電阻而必須保持的所需測量公差。

分析物感測器之電化學系統的等效電路可以包含，對於工作電極及相對電極中之每一個，與電荷轉移電阻並聯之雙層電容，如上所述。工作電極與參考電極之間的電解質之電阻可以由電阻 R ₂給出，相對電極與參考電極之間的電解質之電阻可以由電阻 R ₁給出。電阻 R ₂可進一步取決於膜元件之性質。

為了測量回應訊號，特定而言，除了使用如上所述之恆電位器的組件之外，還可以使用額外組件。例如，測量單元可以包含額外的電容器及/或額外的電阻器。具體而言，可以將快速暫態電壓訊號施加至測量電極中之一個，特定而言為工作電極，其與表示為 R ₃或 R _ref的參考電阻串聯。R _ref可以為已知參考電阻，諸如預定之參考電阻。如上所述，參考電阻可以反映電池的測量範圍。參考電阻可以反映所需之測量公差，必須保持該等測量公差以獲得正確的膜元件電阻。可選擇適合於確定待測量之值，諸如膜元件之電阻的參考電阻。快速暫態電壓訊號可藉由使用參考電阻器來確定。在施加快速暫態電壓訊號之前，恆電位器僅確定測量電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之後，恆電位器確定測量電壓訊號與快速暫態電壓訊號之和。

測量第二溫度相關訊號可包含藉由評估回應訊號來確定至少一種膜特性。特定而言，評估回應訊號包含確定分析物感測器之等效串聯電阻，以及從分析物感測器之等效串聯電阻確定至少一種膜特性。評估該回應訊號可以包含確定電化學系統之等效串聯電阻，以及根據電化學系統之等效串聯電阻確定該至少一種膜特性。為了測量膜性質，特定而言為電化學系統之等效串聯電阻，可以將快速暫態電壓訊號發送至工作電極。快速暫態電壓訊號之邊緣非常陡峭，使得分析物感測器之電化學系統之額外電容器及等效電容器起到類似於短路的作用。電化學系統之等效串聯電阻可以由下式確定

其中 V _{prop ， beforePulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極處的電壓， V _{prop ， duringPulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極處的電壓， V _{ex ， beforePulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻器處的電壓訊號， V _{ex ， duringPulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻器處的電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號 V _{ex ， beforePulse} 之前可以指代響應於測量電壓訊號而在參考電阻器處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號 V _{ex ， duringPulse} 之後可以指代因應於測量電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號之傳播而在參考電阻器處的電壓。

如本文所使用，術語「關聯第一溫度相關訊號與第二溫度相關訊號」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指但不限於確定第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號之間的關係的過程。關聯可以包含比較從第一溫度相關訊號確定的第一溫度值和從第二溫度相關訊號確定的第二溫度值。關聯可以包含確定從第一溫度相關訊號確定的第一溫度值和從第二溫度相關訊號確定的第二溫度值之間的偏差。如果確定第一溫度值 T _第一和第二溫度值 T _第二之間的偏差 ΔT= T _第一– T _第二超過閾值 ΔT _閾值，則分析物感測器被認定是故障的。

關聯可以包含關聯第一溫度相關訊號的至少一個實際值 (特定而言是至少一個第一實際溫度值) 和第二溫度相關訊號的至少一個實際值 (特定而言是至少一個第二實際溫度值)。相應的實際值可以是從諸如在測量時間範圍期間的複數個測量值確定的平均值。例如，測量時間範圍可以是 60 s。然而，其他測量時間範圍也是可能的。

關聯可以包含直接關聯第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號或使用從第一溫度相關訊號及/或第二溫度相關訊號導出的輔助資訊。

該方法可以包含從確定的第一溫度相關訊號導出第一溫度值。第一溫度相關訊號可以直接與第一溫度值相關，或者第一溫度值可以諸如藉由使用第一溫度校準從第一溫度相關訊號導出。第一溫度校準可以包含使用至少一個第一溫度校準函數，例如，線性校準函數。另外或替代地，第一溫度相關訊號可以被轉換成膜元件的預期電阻 R _{mem, exp 。}例如，第一溫度校準可以包含使用至少一個第一溫度校準函數 f _校準 來將第一溫度相關訊號轉換成膜元件的預期電阻 R _{mem, exp}，較佳地為線性第一溫度校準函數，其中 R _mem,exp= f _校準 (T)，其中 f _校準 (T)=c ₁T+c ₂ ， 其中 c1 和 c2 是線性第一溫度校準函數的斜率和偏移量。第一溫度校準可以儲存在分析物感測器的在體部分中，諸如在微控制器單元中。然而，第一溫度校準遠離分析物感測器儲存也是可行的，諸如在分析物感測器的遠程控制中。第一溫度校準函數可以在製造分析物感測器期間確定及/或提供，諸如經由工廠校準。特定而言，第一溫度校準函數特定於一批分析物感測器。這意味著一個批次的分析物感測器對於該批次的所有分析物感測器特別地具有相同的第一溫度校準函數。在製造分析物感測器期間確定的線性第一溫度校準函數的斜率和偏移量也稱為線性第一溫度校準函數的初始斜率和初始偏移量。

該方法可以包含從確定的第二溫度相關訊號導出第二溫度值。該方法可以包含將確定的第二溫度相關訊號轉換成第二溫度值。可以藉由使用至少一個第二溫度校準來進行轉換。第二溫度校準可以包含使用至少一個第二溫度校準函數 f _校準 來將第二溫度相關訊號，特別是膜元件的經確定的電阻 R _mem，轉換成第二溫度值 T _第二 ，其中 T _第二 = f _校準 (R _mem) 。

第二溫度校準函數可以是線性、指數、對數或多項式函數。例如，第二溫度校準函數 f _校準 可以是線性第二溫度校準函數 f _校準 (R _mem)=c _aR _mem+c _b ， 其中 c _a和 c _b是線性第二溫度校準函數的斜率和偏移量。第二溫度校準函數可以在製造分析物感測器期間確定及/或提供，諸如經由工廠校準。例如，第二溫度校準函數可以儲存在分析物感測器的在體部分中，特別是在微控制器單元中。特定而言，第二溫度校準函數特定於一批分析物感測器。這意味著一個批次的分析物感測器特別地對於該批次的所有分析物感測器具有相同的第二溫度校準函數。在製造分析物感測器期間確定的線性第二溫度校準函數的斜率和偏移量也稱為線性第二溫度校準函數的初始斜率和初始偏移量。

如上所述，線性第一溫度校準函數和線性第二溫度校準函數兩者的初始偏移量和初始斜率都可以儲存在微控制器單元中。在一實施例中，除了初始斜率和初始偏移量之外或替代地，可以在分析物感測器的磨合階段期間藉由確定測量的 R _mem和 R _mem的出廠值之間的關係來確定活體內斜率和活體內偏移量，諸如藉由減去測量的 R _mem和 R _mem的出廠值。確定活體內斜率和活體內偏移量也稱為活體內溫度校準步驟。活體內斜率和活體內偏移量描述了在活體內測量期間與初始斜率和初始偏移量相反的斜率和偏移量，初始斜率和初始偏移量是指工廠導出的斜率和偏移量。

確定分析物感測器的可靠性可以包含將根據步驟 c) 的第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的至少一個預先確定的關聯進行比較，確定關聯與預先確定的關聯的偏差並將偏差與至少一個閾值進行比較。該方法可以包含確定偏差的絕對值並將該絕對值與閾值進行比較。替代地，在非絕對值的情況下，可以使用上限和下限閾值。在偏差低於或等於閾值的情況下，分析物感測器可以被認為是可靠的，否則，即在偏差高於閾值的情況下，分析物感測器被認定是故障的。

例如，可以將一對測量值，即與第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號有關的測量值，與儲存的校準曲線的值進行比較，並且在偏差超過閾值的情況下，分析物感測器可以被認定是故障的。例如，可以測量第一溫度值 T _第一，例如為 37℃，並且從第二溫度相關訊號確定的測量的膜電阻 R _mem可以確定為 1800 Ω。對於第一溫度值 T _第一= 37℃，第一溫度校準曲線可能會返回 R _mem,exp= 2000 Ω 的值。閾值可以是 250 Ω。在這種情況下，分析物感測器可以被認定是可靠的。例如，膜電阻的溫度相關性可以在分析物感測器的活體內磨合階段期間藉由進行第一和第二溫度相關性訊號的複數個測量來確定。磨合階段的溫度相關性可以與工廠預先確定的校準進行比較。例如，工廠預先確定的關聯可以是 dR/R = -7%/K，其中閾值為 2%/K，而磨合階段的溫度相關性可以是 dR/R = -4%/K 並且分析物感測器可以被認定是故障的。

預先確定的關聯可以在活體內及/或在製造分析物感測器期間確定，諸如在活體外。例如，預先確定的關聯可以在用於製造一批分析物感測器的過程中確定，並且可以作為參數儲存在感測器電子設備中。如果預先確定的關聯是在製造的過程期間確定，它也稱為初始關聯。因此，在本發明的一實施例中，術語「預先確定的關聯」和「初始關聯」被同義地使用。如本文所用，術語「分析物感測器的批次」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上之含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指，但不限於，由相同的起始材料製造及/或在同一天生產的分析物感測器。

閾值可以是單個值及/或範圍。閾值可以是不同分析物濃度的總閾值。分析物濃度可以是與第一和第二溫度相關訊號同時確定的分析物濃度，或者可以在感測器的第一容錯時間內計算。在該方法中，可以使用複數個閾值。例如，對於不同的分析物濃度，閾值可能不同。可以根據安全相關性設定一個或多個閾值。術語「安全相關性」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定製化的含義。該術語具體可指但不限於使用者的健康風險。安全相關性可分為對臨床結果沒有影響、對臨床結果影響很小或沒有影響、可能影響臨床結果、可能具有重大醫療風險、可能具有危險後果。第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可能為至少一個百分比誤差。在第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯被轉換為溫度的情況下，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可能是至少一個最大溫度誤差。

閾值可以獨立於或依賴於分析物濃度。

例如，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可以獨立於分析物濃度，諸如不同分析物濃度範圍的固定值。例如，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可以在從 -60% 到 250% 的範圍內，較佳地 -50% 到 50%。例如，在將第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯轉換為溫度的情況下，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差的閾值可以是從​1 K 到 20 K，較佳地 3 K 到 7 K。

例如，可以根據安全相關性來設定閾值，諸如溫度偏差 |ΔT|（即 ΔT 的絕對值）≤ 3 K 表示與安全無關，3 K ＜ |ΔT| ＜ 7 K 表示可能與安全相關，且 |ΔT| ≥ 7 K 表示安全相關。例如，一批分析物感測器可以具有測量的分析物濃度為 -7%/K 的溫度靈敏性。在 |ΔT| = 3 K 的情況下，這給出了 21% 的錯誤訊號，其與安全無關。在 |ΔT| = 7 K 的情況下，這給出了 -50% + 50% 的錯誤訊號，其可能與安全相關，視測量的葡萄糖含量而定。

閾值可以取決於確定的分析物濃度，特定而言取決於確定的葡萄糖濃度。葡萄糖濃度可以與第一和第二溫度相關訊號同時確定，或者可以在將分析物感測器表徵為可靠之後確定。例如，可以根據醫療相關誤差網格來設定閾值或複數個閾值。醫療相關誤差網格可以根據分析物濃度定義相關性的允許偏差的不同區域，視使用者的風險而定。醫療相關誤差網格可以定義足以可接受醫療風險的區域。沿著這些區域的直線，被允許具有偏差的允許百分比誤差可能會發生變化。可以考慮不同的來源，諸如分析物感測器的溫度相關性來確定百分比誤差。百分比誤差可能取決於分析物的濃度，並且可以反向用於閾值的計算。例如，可以將這些區域隨著風險的增加分類為對臨床結果沒有影響、對臨床結果影響很小或沒有影響、可能影響臨床結果、可能具有重大醫療風險、可能具有危險後果。

可以考慮確定的分析物濃度以及第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展來設定閾值。具體而言，對於分析物感測器是可靠的還是故障的決定可以推遲到稍後的時間點，從而可以考慮第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展。可以考慮分析物濃度之時間發展來確定該決定。另外或替代地，可以考慮分析物濃度，例如分析物濃度之趨勢來調整閾值。本發明上下文中的術語「分析物濃度之趨勢」是指分析物濃度的實際趨勢，諸如趨向較高分析物濃度的趨勢或趨向較低分析物濃度的趨勢。本發明上下文中的術語「分析物濃度之時間發展」是指分析物濃度在時間跨度上的進展。

可以在步驟 c) 中進一步考慮第一容錯時間來確定可靠性。如本文所使用，術語「第一容錯時間」為一廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或客製化的含義。該術語具體可以指但不限於必須確定分析物感測器是否提供可靠的測量值、特別是可靠的分析物濃度而不使使用者處於風險中的時間範圍。特定而言，閾值可以取決於時間和確定的分析物濃度。考慮第一容錯時間以評估可靠性/患者風險，當分析物感測器被認定是不可靠時，在第一容錯時間期間測量的分析物濃度的測量值可能不會顯示給使用者，或者可能會被標記為「無效」。

例如，可以考慮確定的分析物濃度、醫療相關誤差網格和第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展及/或分析物濃度的時間發展來設定閾值。

閾值可以作為批次相關參數儲存在感測器電子設備中，諸如在分析物感測器的軟體或韌體中。例如，分析物感測器的批號可以儲存在感測器電子設備中。感測器電子設備可以經組態用於從遙控器下載相應的參數，諸如第一及/或第二溫度校準函數。本發明上下文中的術語「韌體」指的是包含在分析物感測器中，特別是包含在分析物感測器的在體部分中並且儲存在其非易失性儲存器中的軟體。本發明上下文中的術語「軟體」是指這樣的軟體：該軟體儲存在諸如膝上型電腦及/或智慧型手機的電腦上並在使用期間加載到易失性儲存器中。

如上所述，該方法可以包含至少一個活體內溫度校準步驟。活體內溫度校準步驟通常在活體內進行。在製造分析物感測器期間，可以確定諸如膜電阻範圍或溫度相關性 dR/R/K 及/或初始斜率及/或初始偏移量的粗略參數。活體內溫度校準步驟可以包含在時間 t1 測量至少一個第二溫度相關訊號並將測量的第二溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線 (即初始校準曲線) 進行比較。預先確定的關聯曲線可以在製造期間確定，諸如在製造分析物感測器的批次及/或單個分析物感測器期間，並且可以儲存在分析物感測器的感測器電子設備中。在活體內溫度校準步驟期間，線性第一和第二溫度校準函數的初始斜率及/或初始偏移量可以適應線性第一和第二溫度校準函數的活體內斜率及/或活體內偏移量。如果在步驟 c) 中確定感測器可靠並且如果發現初始斜率及/或初始偏移量與活體內斜率及/或活體內偏移量之間的偏差，特別是在比較測量的第二個溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線時，該步驟可以特別地進行。如果初始偏移量和活體內偏移量之間的差值及/或初始斜率和活體內斜率之間的差值超過閾值，則感測器可被認定是不可靠，特定而言，感測器可被認定是故障的。

活體內溫度校準步驟可以包含在時間 t1 測量至少一個第一溫度相關訊號。活體內溫度校準步驟可進一步包含從測量的第二溫度相關訊號確定理論或預期溫度，並將理論或預期溫度與從測量的第一溫度相關訊號導出的第一溫度值進行比較。比較的結果可以用作步驟 c) 的第一和第二溫度相關訊號的關聯的活體內值。例如，膜電阻可能會降低，諸如每 K 降低 7%。由於生產公差，絕對值可能會波動，諸如在 1 K 到 30 K 的範圍內。如果在 t1 時，膜電阻的活體內值是例如 1000 歐姆 (Ohms)，則在步驟 c) 中，當與預先確定的關聯進行比較時，考慮該活體內值。另外或替代地，活體內溫度校準步驟包含在時間 t1 測量至少一個第二溫度相關訊號並將測量的第二溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線進行比較。這可以藉由比較第一和第二溫度值來進行。

活體內溫度校準步驟可以包含藉由進行方法步驟 a) 至 c) 來確定校準的合理性，將步驟 c) 的關聯與至少一個預先確定的關聯進行比較，確定該關聯與預先確定的關聯的偏差並將偏差與至少一個閾值進行比較。確定其合理性的校準可以是溫度校準。然而，在本發明的上下文中，校準是熟習技術者已知的分析物濃度校準，這也是可行的，因此且包含例如手指刺入步驟。

合理性的確定可以在磨合階段期間進行，例如在磨合階段期間藉由對第一和第二溫度相關訊號進行複數個測量並確定膜電阻的溫度相關性。磨合階段的溫度相關性可以與工廠預先確定的校準（即初始校準）進行比較。本發明上下文中的術語「磨合階段」是一時間範圍，該時間範圍從將分析物感測器插入身體組織開始并在感測器被認定是足夠穩定以報告分析物有價值的時間點結束。通常，磨合階段在約 0 分鐘 (min) 至 8 小時 (h) 的範圍內，較佳地在 15 min 至 4 小時的範圍內。在偏差低於或等於閾值的情況下，校準被認定是合理的，否則，即在偏差高於閾值的情況下，校準被拒絕。可以在初始溫度校準步驟期間確定預先確定的關聯。由於單個校準事件的高影響，僅可以考慮其中關聯與預先確定的關聯的偏差滿足步驟 c) 中使用的甚至更嚴格的閾值的那些校準事件。

如上所述，分析物感測器可以為活體內感測器，具體而言活體內連續葡萄糖感測器。該方法可以為過程控制。該方法可以在活體內測量期間進行。該方法可以在操作中進行，特別是在活體內，諸如在磨合階段期間，如上文所定義。具體而言，該方法可以在確定分析物濃度之前或期間進行。另外或替代地，該方法可以在製造分析物感測器期間進行。例如，製造過程可以包含至少一個溫度校準步驟。該方法可用於提供工廠校準之分析物感測器。

此外，該方法可以在磨合階段之後進行。在該實施例中，與步驟 c) 的關聯進行比較的預先確定的關聯較佳地是在實時運行期間進行的活體內關聯。應當理解，上述實施例和方法也對該實施例進行必要的修改。

該方法可以包含至少一個故障安全步驟。如本文所用，術語「故障安全步驟」是指確保防止產生及/或確定及/或顯示不可靠或甚至錯誤測量值的至少一個步驟。故障安全步驟可以取決於所確定之可靠性而觸發。例如，在所確定的可靠性指示「故障」的情況下，可以停止確定分析物濃度及/或可以拒絕所確定的濃度值及/或可以拒絕使用或進一步使用分析物感測器。基於該可靠性，可以確定至少一個故障安全決定及/或可以進行至少一個故障安全動作。例如，故障安全步驟可以包含發出及/或顯示誤差訊息。故障安全步驟可以包含顯示警告訊息。例如，故障安全步驟可以包含阻止發出及/或顯示分析物濃度。例如，故障安全步驟可以包含移除分析物感測器的請求。可以重複進行故障安全步驟，例如以預限定的間隔，諸如每分鐘或每 5 分鐘重複進行。然而，其他實施例及時間間隔是可能的。

例如，如果在特定溫度下，諸如在 37℃，則從第二溫度相關訊號得出的膜電阻和在該第一溫度下的預期膜電阻的偏差大於一個閾值，例如以百分比計，分析物感測器可被認定是故障的。

例如，如果第一溫度值和第二溫度值偏離多於一個閾值，例如以百分比計，則分析物感測器可被認定是故障的。

在進一步的態樣中，揭示使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度的方法。該方法包含藉由使用根據本發明的用於確定分析物感測器的可靠性之方法來確定分析物感測器的可靠性。該方法進一步包含至少一個分析物測量步驟，其中在分析物測量步驟中確定分析物的濃度。濃度和可靠性的確定可以彼此獨立地進行。例如，可以單獨確定濃度，並且在確定分析物感測器的可靠性不滿足的情況下，可以設定所確定的濃度不可靠的標誌。

對於特徵的定義以及對於視情況選用的細節，可參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之方法之一個或多個實施例用於確定可靠性。

術語「測定至少一種分析物之濃度」通常係指對至少一種分析物之定量偵測。因該測定，可產生及/或提供表徵測定結果之至少一個訊號 (諸如至少一個測量訊號) 及/或至少一個測量值。該訊號具體而言可為或可包含至少一個電子訊號，諸如至少一個電壓及/或至少一個電流。至少一個訊號可為或可包含至少一個類比訊號且/或可為或可包含至少一個數位訊號。

如上所概述，用於確定分析物濃度之方法包含至少一個分析物測量步驟。例如，在兩電極感測器的情況下，在分析物測量步驟中，可以跨與測試化學品和體液接觸的兩個測量電極施加電位差。例如，在三電極感測器的情況下，在分析物測量步驟中，可向工作電極施加測量電壓訊號，使得可在工作電極與參考電極之間施加恆定電位，使得在工作電極處產生之電流流向相對電極。可使用 I/U 轉換器及類比數位轉換器 (ADC) 通道在相對電極處測量電流。該方法另外可包含至少一個評估步驟，其中評估了電流。至少一個感測器電子設備可用於評估所測量之電流且由此確定分析物之濃度。

如本文所用，術語「感測器電子設備」通常指的是經組態用於進行指定操作的至少一個任意裝置。例如，感測器電子設備可經組態用於自電流導出關於體液中分析物之存在及/或濃度的至少一項資訊。例如，感測器電子設備可以經組態用於關聯第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號。作為一實例，感測器電子設備可為或可包含一個或多個積體電路 (諸如一個或多個特定應用積體電路 (ASIC) 及/或一個或多個資料處理裝置 (諸如一個或多個電腦，較佳係一個或多個微電腦及/或微控制器)。可包含額外組件，諸如一個或多個預處理裝置及/或資料獲取裝置，諸如一個或多個用於接收及/或預處理電極訊號之裝置，諸如一個或多個轉換器及/或一個或多個濾波器、測量電阻器、放大器和電容器。此外，感測器電子設備可包含一個或多個資料儲存裝置。此外，感測器電子設備可包含一個或多個界面，諸如一個或多個無線界面及/或一個或多個線接合界面。感測器電子設備可包含微處理器、行動電話、智慧型手機、個人數位助理、個人電腦或電腦伺服器。特定而言，感測器電子設備可以位於分析物感測器的在體部分。

本發明進一步揭示及提出包括電腦可執行指令之電腦程式，該電腦可執行指令用以當在處理器，諸如在分析物感測器的微控制器上執行該程式時進行在本文所揭示之一個或多個實施例中的根據本發明的方法。具體而言，該電腦程式可以儲存在電腦可讀取資料載體上。電腦程序可以在嵌入式處理器及/或分析物感測器之外的外部裝置上執行。因此，具體而言，上文所指示方法步驟中之一者、超過一者或甚至全部可藉由使用電腦或電腦網路進行，較佳藉由使用電腦程式進行。

本發明進一步揭示及提出具有程式代碼構件之電腦程式產品，該程式代碼構件用以當在處理器，諸如在分析物感測器的微控制器上執行該程式時進行在本文所涵蓋之一個或多個實施例中的根據本發明的方法。具體而言，程式代碼構件可儲存於電腦可讀資料載體上。

此外，本發明揭示且提出一種具有儲存於其上之資料結構的資料載體，該資料載體在加載至處理器，諸如至工作記憶體或主記憶體之後，可執行根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。

本發明進一步提出且揭示一種具有儲存於機器可讀載體上之程式代碼工具的電腦程式產品，以便當在處理器諸如在分析物感測器的微控制器上執行該程式時，進行根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。如本文中所使用，電腦程式產品係指作為貿易產品的程式。該產品通常可以任意格式諸如紙質格式存在，或存在於電腦可讀資料載體上。具體而言，電腦程式產品可散佈於資料網路上。

最後，本發明提出且揭示一種調變資料訊號，其含有電腦系統或電腦網路可讀之指令，用於執行根據本文揭示之一個或多個實施例的方法。

較佳地，參考本發明之電腦實施態樣，至少一種根據本文揭示之一個或多個實施例之方法的一個或多個方法步驟或甚至全部方法步驟可藉由使用電腦或電腦網路進行。因此，通常，可藉由使用電腦或電腦網路來執行包括資料提供及/或處理之方法步驟中之任一者。通常，該等方法步驟可包括通常除需要手動工作之方法步驟 (例如提供樣本及/或進行實際測量之某些態樣) 外的任一方法步驟。

在本發明之又一態樣中，揭示一種確定體液中至少一種分析物之濃度的分析物感測器。分析物感測器為活體內感測器。分析物感測器經組態用於測量至少一個第一溫度相關訊號和用於測量至少一個第二溫度相關訊號，該第二溫度相關訊號不同於第一溫度相關訊號並且與分析物感測器中的電流有關。分析物感測器包含至少一個感測器電子設備，其經組態用於使第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號關聯以確定分析物感測器的可靠性。

分析物感測器可經組態用於進行根據本發明之方法。對於分析物感測器之特徵的定義以及對於分析物感測器之視情況選用的細節，可參考如上文所揭示或如下文進一步詳細揭示之方法之一個或多個實施例。

分析物感測器可以包含至少一個溫度感測器，其經組態用於測量第一溫度相關訊號。第一溫度相關訊號可以是由溫度感測器測量的及/或由溫度感測器測量的訊號確定的溫度值。

分析物感測器可包含至少兩個測量電極。該分析物感測器可以為具有兩個測量電極之兩電極感測器或具有三個測量電極之三電極感測器或具有多於三個測量電極之多電極感測器。測量電極中的兩個可設置於分析物感測器之相對側上。

該分析物感測器可以包含至少一個經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號之訊號產生器裝置，並且用於將快速暫態電壓訊號施加至兩個測量電極。感測器電子設備可以經組態用於響應於所施加的快速暫態電壓訊號來測量第二溫度相關訊號。

以下摘要說明且不排除更多可能的實施例，可設想以下實施例： 實施例 1       一種確定分析物感測器之可靠性之方法，其中該分析物感測器為活體內感測器，該方法包含以下步驟： a)     測量至少一個第一溫度相關訊號； b)     測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器中電流有關之至少一個第二溫度相關訊號； c)     關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器之可靠性。 實施例 2       如實施例 1 之方法，其中該方法包含藉由使用步驟 c) 的關聯來相互監測第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號，使得分析物感測器是單一故障安全的。 實施例 3       如實施例 1 或 2 中任一項之方法，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中在步驟 b) 中測量該第二溫度相關訊號包含：施加至少一個快速暫態電壓訊號至該等測量電極；以及測量響應於施加的快速暫態電壓訊號之該第二溫度相關訊號。 實施例 4       如實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中該分析物感測器包含至少一個膜元件，其中該第二溫度相關訊號為該膜元件之電阻或與該膜元件之電阻有關。 實施例 5       如實施例 3 或 4 中任一項之方法，其中該快速暫態電壓訊號具有方形波訊號形式或正弦波訊號形式。 實施例 6       如實施例 3 至 5 中任一者之方法，其中該快速暫態電壓訊號包含非連續訊號，諸如脈衝，其中脈衝持續時間 ≤ 20 µs、較佳地 ≤ 10 µs。 實施例 7       如實施例 1 至 6 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號係藉由使用至少一個溫度感測器測量，其中該第一溫度相關訊號為藉由該溫度感測器測量之溫度值及/或自藉由該溫度感測器測量的訊號確定之溫度值。 實施例 8       如實施例 1 至 7 中任一項之方法，其中在分析物感測器的在體部分中測量該第一溫度相關訊號。 實施例 9       如實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號係藉由該分析物感測器之在體部分所包含之至少一個溫度感測器測量。 實施例 10   如實施例 1 至 9 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號及該第二溫度相關訊號獨立於藉由該分析物感測器確定之分析物濃度之至少一個測量訊號。 實施例 11   如實施例 1 至 10 中任一項之方法，其中確定該分析物感測器之可靠性包含：將根據步驟 c) 之該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號的關聯與該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號之至少一個預先確定的關聯進行比較；確定該關聯與該預先確定的關聯之偏差；以及將該偏差與至少一個閾值進行比較，其中如果該偏差小於或等於該閾值，則該分析物感測器被認定是可靠的，否則該分析物感測器被認定是故障的。 實施例 12   如實施例 11 之方法，其中用於該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號的關聯與該至少一個預先確定的關聯之該偏差的該閾值為至少一個百分比誤差。 實施例 13   如實施例 11 或 12 之方法，其中該閾值取決於經確定之分析物濃度。 實施例 14   如實施例 11 至 13 中任一項之方法，其中該預先確定的關聯係在活體內及/或在製造該分析物感測器期間確定。 實施例 15   如實施例 1 至 14 中任一項之方法，其中在步驟 c) 中進一步考慮第一容錯時間來確定可靠性。 實施例 16   根據實施例 11 至 15 中任一項之方法，其中該方法包含至少一個故障安全步驟，其中該故障安全步驟係取決於所確定的可靠性而觸發。 實施例 17   如實施例 1 至 16 中任一項之方法，其中該方法包含至少一個活體內溫度校準步驟，其中該活體內溫度校準步驟包含測量該第一溫度相關訊號和該第二溫度相關訊號，比較具有預先確定的關聯曲線的第二溫度相關訊號，從測量的第二溫度相關訊號確定理論溫度並將理論溫度與測量的第一溫度相關訊號進行比較。 實施例 18   如實施例 17 之方法，其中該溫度校準步驟在活體內及/或在製造分析物感測器期間進行。 實施例 19   如實施例 17 或 18 中任一項之方法，其中該溫度校準步驟包含藉由進行方法步驟 a) 至 c) 來確定校準的合理性，將步驟 c) 的關聯與至少一個預先確定的關聯進行比較，確定關聯與預先確定的關聯的偏差並將該偏差與至少一個閾值進行比較，其中在該偏差低於或等於閾值的情況下，該校準被認定是合理的，否則被拒絕。 實施例 20   如實施例 1 至 19 中任一項之方法，其中該方法在活體內測量期間進行。 實施例 21   一種使用至少一個分析物感測器確定體液中至少一種分析物之濃度的方法，其中該方法包含藉由使用如實施例 1 至 20 中任一項之確定分析物感測器之可靠性之方法來確定分析物感測器之可靠性，其中該方法進一步包含至少一個分析物測量步驟，其中在該分析物測量步驟中確定該分析物之濃度。 實施例 22   一種包含程式裝置之電腦程式，用於當在處理器諸如在微控制器上執行該電腦程式時進行如實施例 1 至 20 中任一項之方法及/或如實施例 21 之方法。 實施例 23   一種用於確定體液中至少一種分析物之濃度的分析物感測器，其中該分析物感測器為活體內感測器，其中該分析物感測器經組態用於測量至少一個第一溫度相關訊號及用於測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器中電流有關之至少一個第二溫度相關訊號，其中該分析物感測器包含經組態用於關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器之可靠性之至少一個感測器電子設備。 實施例 24   如實施例 23 之分析物感測器，其中該分析物感測器包含至少一個溫度感測器，該溫度感測器經組態用於測量第一溫度相關訊號，其中該第一溫度相關訊號是由該溫度感測器測量的溫度值及/或由溫度感測器測量的訊號所確定的溫度值。 實施例 25   如實施例 23 或 24 中任一項之分析物感測器，其中該分析物感測器包含至少兩個測量電極，其中該分析物感測器包含至少一個訊號產生器裝置，該訊號產生器裝置經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號並且用於向兩個測量電極施加快速暫態電壓訊號，其中感測器電子設備響應於所施加的快速暫態電壓訊號經組態用於測量第二溫度相關訊號。 實施例 26   如實施例 23 至 25 中任一項之分析物感測器，其中該分析物感測器為具有兩個測量電極之兩電極感測器或具有三個測量電極之三電極感測器或具有多於三個測量電極之多電極感測器。 實施例 27   如實施例 26 之分析物感測器，其中該等測量電極中的兩個測量電極係設置在該分析物感測器之相對側上。 實施例 28   如實施例 23 至 27 中任一項之分析物感測器，其中該分析物感測器經組態用於進行如實施例 1 至 20 中任一項之方法及/或如實施例 21 之方法。

圖 1 顯示用於確定體液中至少一種分析物濃度的分析物感測器 110 的例示性實施例。

分析物感測器 110 為活體內感測器。分析物感測器 110 可經組態以至少部分地植入使用者之身體組織中。分析物感測器 110 可為皮下分析物感測器。分析物感測器 110 可經組態用於植入使用者之身體組織中。更特定而言，分析物感測器 110 可經組態以用於分析物之連續監測。分析物感測器 110 可完全可植入或部分植入。

分析物感測器 110 經組態用於測量至少一個第一溫度相關訊號和用於測量至少一個第二溫度相關訊號，該第二溫度相關訊號不同於第一溫度相關訊號並且與分析物感測器 110 中的電流有關。分析物感測器 110 包含至少一個感測器電子設備 112，其經組態用於使第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號關聯以確定分析物感測器 110 的可靠性。

第一溫度相關訊號可以是與第一溫度直接相關的訊號或者是可導出第一溫度的訊號。第一溫度相關訊號可以是或可以包含至少一個電訊號，諸如至少一個模擬電訊號及/或至少一個數字電訊號。更具體而言，第一溫度相關訊號可以是或可以包含至少一個電壓訊號及/或至少一個電流訊號。可以使用原始訊號或者經過處理的訊號或預處理訊號，諸如藉由濾波等進行預處理。

可以藉由使用至少一個溫度感測器 114 來測量第一溫度相關訊號。可以藉由使用複數個溫度感測器諸如兩個、三個或更多個溫度感測器 114 來測量第一溫度相關訊號。第一溫度相關訊號可以是由溫度感測器 114 測量的及/或由溫度感測器 114 測量的訊號確定的溫度值。溫度感測器 114 可以是選自由以下所組成之群組中的至少一種感測器：至少一種熱敏電阻諸如至少一種 NTC-熱敏電阻、PTC-熱敏電阻、至少一種熱電偶等。可以在分析物感測器 110 的在體部分中測量第一溫度相關訊號。第一溫度相關訊號可以藉由分析物感測器 110 的在體部分所包含的至少一個溫度感測器 114 測量。例如，溫度感測器 114 可以設置在感測器電子設備 112 中，諸如在分析物感測器 110 的電路板上。例如，另外或替代地，溫度感測器 114 可設置在或可連接到靠近皮膚的分析物感測器 110 的外殼。

第二溫度相關訊號可以是與作為第二溫度及/或第二溫度梯度的量度的分析物感測器 110 中的電流有關的任意訊號，特別是與膜元件 116 內的離子遷移率的可測量溫度行為有關的任意訊號，其在圖 1 中用膜元件的電阻 Rmem 表示。

第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號可以是獨立的訊號，特別是使用不同的測量技術及/或感測器確定的。例如，第一溫度相關訊號可以使用至少一個溫度感測器來測量，而第二溫度相關訊號可以使用所謂的「快速暫態技術」來測量，這將在下面描述。進一步描述了「快速暫態技術」，例如在 2020 年 3 月 10 日提交的 EP 申請號 20 162 098.6 中，其全部內容以引用方式包括在內。

分析物感測器 110 可包含至少兩個測量電極 118。至少兩個測量電極 118 可經設計以使得電化學反應可在一個或多個測量電極處發生。測量電極 118 可經實施以使得氧化反應及/或還原反應可在一個或多個測量電極處發生。

測量電極 118 中之一者可設計為工作電極。工作電極可包含至少一種測試化學品。工作電極可完全或部分地覆蓋有至少一種測試化學品，具體而言包含用於偵測至少一種分析物之至少一種酶的至少一種測試化學品。例如，可使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖去氫酶 (GDH)。此外，測試化學品可包含額外材料，諸如黏合劑材料、電極粒子、媒介物等。因此，例如，測試化學品可包含至少一種酶、碳粒子、聚合物黏合劑及 MnO ₂粒子。在另一較佳實施例中，測試化學品可包含媒介物聚合物，該媒介物聚合物包含聚合材料及含金屬錯合物，例如負載有透過雙齒鍵聯共價偶合之聚(雙亞胺基) Os 錯合物的經修飾之聚(乙烯基吡啶) 主鏈。此外，至少一種測試化學品可包含在單個層中，或測試化學品可包含複數個層，諸如具有至少一種酶之一個層及具有一種或多種額外功能之一個或多個額外層，例如一個或多個擴散障壁及/或一個或多個生物相容性層。

測量電極 118 中之另一個可設計為相對電極或輔助電極。相對電極可為植入或部分植入之分析物感測器 110 的一部分，或可為個別電極，其被植入或部分植入或置於身體上的其他地方，例如皮膚表面上。在分析物感測器 110 包含雙電極系統作為測量電極 118 的情況下，相對電極可完成電路，使得電荷可流過由工作電極、相對電極及電解質諸如體液提供的電化學電池，亦稱為電化學系統，且可保持恆定的相對電極電位，亦稱為恆定參考電位，無論電流如何。

此外，分析物感測器 110 可以包含至少一個參考電極。參考電極可經組態以作為用於測量及/或控制工作電極之電位的參考。參考電極可具有穩定且眾所周知的電極電位。參考電極之電極電位可較佳為高度穩定的。

測量電極中之一個可具有幾種功能，例如，組合之參考電極及相對電極，其具有參考電極及相對電極兩者之功能，此意謂其提供參考電位且平衡來自工作電極之電流。

至少一個測量電極 118 包含至少一個膜元件 116。具體而言，膜元件可施加至工作電極。膜元件 116 可包含至少一種聚合物。膜元件 116 可作為薄聚合物膜施加至工作電極上。例如，膜元件 116 可以為或可以包含聚-(4-(N-(3-磺酸根基丙基)吡啶鎓))-共-(4 乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水性聚氨酯 (HP60D20)，例如可獲自 Lubrizol®。例如，膜元件 116 可包含以下聚合物類別及/或其共聚物中之至少一者：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。

膜元件 116 可具有至少一種膜特性。具體而言，膜特性可為膜元件 116 之滲透性。膜元件 116 之滲透性可經由確定膜元件 Rmem之電阻來確定。膜元件 116 的滲透性可以與膜電阻 Rmem成比例。不受縛於理論，體液之電導率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子，諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 及其他離子之貢獻最大。因此，已經吸收體液之膜元件的電導率亦與該總溶解固體直接相關。在另外恆定的條件諸如例如電池幾何形狀下，存在的電荷載流子愈多且其移動性愈強，則所測量之膜元件 116 的電阻愈低。因此，膜元件 116 之電阻 Rmem或相反的電導率可取決於膜元件 116 中存在之離子的數量及遷移率。

膜特性，特別是滲透性，可能取決於溫度。第二溫度相關訊號可能或可能與膜元件 116 的電阻 Rmem有關。膜元件 116 之滲透性可能取決於溫度，因為它直接影響膜元件內之離子遷移率。分析物感測器 110 的插入位點處的溫度可能不是恆定的。膜元件 116 之內在特性可能會在分析物感測器之儲存過程中發生變化，諸如由於儲存條件。該等變化可能導致滲透率之變化，並可能導致不可靠的測量。

分析物感測器 110 可以包含至少一個訊號產生器裝置 120，在圖 1 中用「G」表示，其經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號並且用於將該快速暫態電壓訊號施加到兩個測量電極 118。感測器電子設備 112 可以經組態為響應於所施加的快速暫態電壓訊號來測量回應訊號，特別是第二溫度相關訊號。

圖 1 顯示分析物感測器 110 的簡化電路。簡化電路包含感測器（表示為簡單的 Randle 電路）、參考電阻器 R _ref 、測量電阻器 R _meas 、並聯電容器 C _shunt 、訊號產生器裝置 120。該 Randle 電路包含電荷轉移電阻 R _ct ，其代表擴散受限的分析物電流；在電極表面處之雙層電容 C _dl ；及膜元件電阻 R _mem 。訊號產生器 120，在該實施例中為電壓源 G，經組態用於產生至少一個快速暫態電壓訊號並將其施加到包含與參考電阻器 R _ref 串聯的電路的膜，其中膜元件 116 具有電阻 R _mem 。特定而言，訊號產生器裝置 120 可以經組態用於施加測量電壓訊號，特定而言是 DC 基極電壓和快速暫態電壓。在施加基極電壓期間，電流流過電路中之全部四個電阻器。沒有電流流過電容器，因為它們被充電到相應的水平。該 R _ct 可能比 R _mem 大幾個數量級，使得 R _mem 處之電壓降在第一近似中可以忽略。這同樣適用於 R _ref ，它被選為與 R _mem 大致相同的值。 R _meas 的值能夠以下述方式選擇，以在該值處獲得顯著的電壓降，然後對其進行測量，例如藉由額外的電壓表或靜電計（未在方案中顯示），並轉換為感測器電流訊號，因此 R _meas 的值與 R _ct 的數量級大致相同。由於在 R _meas 處之電壓降為實質性的，其藉由電壓源補償，這是對基於 R _meas . 之電流測量單元的反饋。電化學系統的等效串聯電阻可藉由以下確定：

其中 V _{prop ， beforePulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極處的電壓， V _{prop ， duringPulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極處的電壓， V _{ex ， beforePulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻器 R _ref 處的電壓訊號， V _{ex ， duringPulse} 指代在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻器處的電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號 V _{ex ， beforePulse} 之前可以指代響應於測量電壓訊號而在參考電阻器 R _ref 處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號 V _{ex ， duringPulse} 之後可以指代響應於測量電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號之傳播而在參考電阻器 R _ref 處的電壓。

測量第二溫度相關訊號可以包含將至少一個快速暫態電壓訊號施加到測量電極 118 並且響應於所施加的快速暫態電壓訊號測量第二溫度相關訊號。快速暫態電壓訊號可為兩個測量電極 118 之間的至少一個任意電壓變化。該任意電壓變化可具有快速暫態訊號邊沿，特定而言為兩個極陡峭之邊緣。快速暫態電壓訊號可以包含方形波訊號形式及/或正弦波訊號形式。快速暫態電壓訊號可以包含非連續訊號，諸如脈衝。具體而言，快速暫態電壓訊號可包含快速轉換性方形波。脈衝之訊號幅值可自第一值 (亦表示為基線值) 瞬時變化至第二值，隨後返回基線值或至少大約等於基線值。第二值可為高於或低於基線值之值。脈衝持續時間可 ≤ 50 µs、較佳地 ≤ 20 µs、更佳地 ≤ 10 µs。單一脈衝之持續時間必須足夠長以能夠記錄其傳播。單脈衝之持續時間必須優先較短，以免電化學激發系統。

反應訊號可為所施加快速暫態電壓訊號之所測量傳播。反應訊號可為所施加快速暫態電壓訊號之變化。反應訊號可直接或間接指涉分析物感測器之等效串聯電阻。反應訊號可為分析物感測器在其活體內環境中之歐姆及電容特性。特定而言，回應訊號與電流回應無關。回應電壓可以在已知的參考電阻器處或在膜元件 116 處確定。

可以使用至少一個測量單元 122 進行回應訊號，特別是第二溫度相關訊號的測量。測量單元 122 可經組態用於測量響應於快速暫態電壓訊號所產生之反應訊號。測量單元 122 可進一步經組態用於測量相對電極處之電流，用於確定體液中至少一種分析物之濃度。測量單元 122 可經組態用於同時或在至少兩個不同時間點接收回應訊號及相對電極處之電流。測量單元 122 可以包含至少一個恆電位器，諸如至少一個數位恆電位器或至少一個類比恆電位器。恆電位器及恆電流儀之工作原理為熟習此項技術者公知的。下面將參考恆電位器來描述測量單元。

第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號可以獨立於由分析物感測器 110 測量的分析物濃度的至少一個測量訊號。恆電位器可以經組態用於產生及/或施加至少一個測量電壓訊號，特定而言為極化電位或電壓，用於測量回應的分析物濃度的測量訊號。測量電壓訊號可以為用於確定，特別是測量分析物之濃度的電壓訊號。測量電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特定而言，與快速暫態電壓訊號相比，測量電壓訊號可以更長。測量電壓訊號可以為永久訊號，而非脈衝訊號。可不時地或連續地調整測量電壓訊號以給予分析物感測器 110 其極化電壓，較佳地，以在分析物感測器 110 處保持預限定之極化電壓。測量電壓訊號可以為使電化學電池極化的連續直流 (DC) 訊號，並充當「電動機 (motor)」，用於對還原或氧化 GOx 之分析物進行跨電化學電池的電流測量。快速暫態電壓訊號可以為僅表徵電化學電池之電容部分及歐姆部分的高頻電壓脈衝。因此，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會影響彼此，因為其等具有完全不同的時域。

在雙電極系統中，測量電壓訊號及快速暫態電壓訊號可以施加至相同電極 118。在三電極系統中，可確定並控制工作電極與參考電極之間的電壓。為達成這一點，恆電位器可以調節相對電極之電位。快速暫態電壓訊號可以施加在相對電極與工作電極之間，或者工作電極與參考電極之間，或者相對電極與參考電極之間。

感測器電子設備 112 可以藉由確定第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號之間的關係經組態用於關聯第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號。

關聯可以包含比較從第一溫度相關訊號確定的第一溫度值和從第二溫度相關訊號確定的第二溫度值。關聯可以包含確定從第一溫度相關訊號確定的第一溫度值和從第二溫度相關訊號確定的第二溫度值之間的偏差。如果確定第一溫度值 T _第一和第二溫度值 T _第二之間的偏差 ΔT= T _第一– T _第二超過閾值 ΔT _閾值，則分析物感測器被認定是故障的。

關聯可以包含關聯第一溫度相關訊號的至少一個實際值 (特定而言是至少一個第一實際溫度值) 和第二溫度相關訊號的至少一個實際值 (特定而言是至少一個第二實際溫度值)。相應的實際值可以是從諸如在測量時間範圍期間的複數個測量值確定的平均值。例如，測量時間範圍可以是 60 s。然而，其他測量時間範圍也是可能的。

關聯可以包含直接關聯第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號或使用從第一溫度相關訊號及/或第二溫度相關訊號導出的輔助資訊。

該方法可以包含從確定的第一溫度相關訊號導出第一溫度值。第一溫度相關訊號可以直接與第一溫度值相關，或者第一溫度值可以諸如藉由使用第一溫度校準從第一溫度相關訊號導出。第一溫度校準可以包含使用至少一個第一溫度校準函數，例如，線性校準函數。另外或替代地，第一溫度相關訊號可以被轉換成膜元件的預期電阻 R _{mem, exp 。}例如，第一溫度校準可以包含使用至少一個第一溫度校準函數 f _校準 來將第一溫度相關訊號轉換成膜元件的預期電阻 R _{mem, exp}，較佳地為線性第一溫度校準函數，其中 R _mem,exp= f _校準 (T)，其中 f _校準 (T)=c ₁T+c ₂ ， 其中 c1 和 c2 是線性第一溫度校準函數的斜率和偏移量。第一溫度校準可以儲存在分析物感測器的在體部分中，諸如在微控制器單元中。第一溫度校準函數可以在製造分析物感測器期間確定及/或提供，諸如經由工廠校準。

該方法可以包含從確定的第二溫度相關訊號導出第二溫度值。該方法可以包含將確定的第二溫度相關訊號轉換成第二溫度值。可以藉由使用至少一個第二溫度校準來進行轉換。第二溫度校準可以包含使用至少一個第二溫度校準函數 f _校準 來將第二溫度相關訊號，特別是膜元件的經確定的電阻 R _mem，轉換成第二溫度值 T _第二 ，其中 T _第二 = f _校準 (R _mem) 。

第二溫度校準函數可以是線性、指數、對數或多項式函數。例如，第二溫度校準函數 f _校準 可以是線性第二溫度校準函數 f _校準 (R _mem)=c _aR _mem+c _b ， 其中 c _a和 c _b是線性第二溫度校準函數的斜率和偏移量。第二溫度校準函數可以在製造分析物感測器期間確定及/或提供，諸如經由工廠校準。例如，第二溫度校準函數可以儲存在分析物感測器的在體部分中，特別是在微控制器單元中。

線性第一溫度校準函數和線性第二溫度校準函數兩者的初始偏移量和初始斜率都可以儲存在微控制器單元中。除了初始斜率和初始偏移量之外，可以在分析物感測器的磨合階段期間藉由確定測量的 R _mem和 R _mem的出廠值之間的關係來確定活體內斜率和活體內偏移量，諸如藉由減去測量的 R _mem和 R _mem的出廠值。

感測器電子設備 112 可以藉由將第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的至少一個預先確定的關聯進行比較經組態用於確定分析物感測器 110 的可靠性，確定關聯與預先確定的關聯之偏差並將偏差與至少一個閾值進行比較。該方法可以包含確定偏差的絕對值並將該絕對值與閾值進行比較。替代地，在非絕對值的情況下，可以使用上限和下限閾值。在偏差低於或等於閾值的情況下，分析物感測器 110 可以被認為是可靠的，否則，即在偏差高於閾值的情況下，分析物感測器 110 被認定是故障的。

預先確定的關聯可以在活體內及/或在製造分析物感測器 110 期間確定，諸如在活體外。例如，預先確定的關聯可以在用於製造一批分析物感測器的過程中確定，並且可以作為參數儲存在感測器電子設備中。

閾值可以是單個值及/或範圍。閾值可以是不同分析物濃度的總閾值。感測器電子設備 112 可以經組態用於使用複數個閾值。例如，對於不同的分析物濃度，閾值可能不同。可以根據安全相關性設定一個或多個閾值。第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可能為至少一個百分比誤差。在第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯被轉換為溫度的情況下，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可能是至少一個最大溫度誤差。

閾值可以獨立於或依賴於分析物濃度。

例如，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可以獨立於分析物濃度，諸如不同分析物濃度範圍的固定值。例如，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可以在 -60% 至 250% 的範圍內，較佳地 -50% 至 50%。例如，在第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯被轉換為溫度的情況下，第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的關聯與至少一個預先確定的關聯的偏差之閾值可以是 1 K 至 20 K，較佳地 3 K 至 7 K。

例如，可以根據安全相關性來設定閾值，諸如溫度偏差 |ΔT| ≤ 3K 表示與安全無關，3K ＜ |ΔT| ＜ 7K 表示可能與安全相關，且 |ΔT| ≥ 7K 表示安全相關。例如，一批分析物感測器可以具有測量的分析物濃度為 -7%/K 的溫度靈敏性。在 |ΔT| = 3 K 的情況下，這給出了 21% 的錯誤訊號，其與安全無關。在 |ΔT| = 7 K 的情況下，這給出了 -50% + 50% 的錯誤訊號，其可能與安全相關，視測量的葡萄糖含量而定。

閾值可以取決於確定的分析物濃度，特定而言取決於確定的葡萄糖濃度。例如，可以根據醫療相關誤差網格來設定閾值或複數個閾值。醫療相關誤差網格可以根據分析物濃度定義相關性的允許偏差的不同區域，視使用者的風險而定。醫療相關誤差網格可以定義足以可接受醫療風險的區域。沿著這些區域的直線，被允許具有偏差的允許百分比誤差可能會發生變化。可以考慮不同的來源，諸如分析物感測器的溫度相關性來確定百分比誤差。百分比誤差可能取決於分析物的濃度，並且可以反向用於閾值的計算。例如，可以將這些區域隨著風險的增加分類為對臨床結果沒有影響、對臨床結果影響很小或沒有影響、可能影響臨床結果、可能具有重大醫療風險、可能具有危險後果。

可以考慮確定的分析物濃度以及第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展來設定閾值。具體而言，分析物感測器 110 是可靠的還是故障的決定可以推遲到稍後的時間點，從而可以考慮第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展。可以考慮分析物濃度之時間發展來確定該決定。另外或替代地，可以考慮分析物濃度，例如分析物濃度之趨勢來調整閾值。可以進一步考慮第一容錯時間來確定可靠性。第一容錯時間可以是必須確定分析物感測器是否提供可靠的測量值、特別是可靠的分析物濃度而不使使用者處於風險中的時間範圍。特定而言，閾值可以取決於時間和確定的分析物濃度。考慮第一容錯時間以評估可靠性/患者風險，當分析物感測器被認定是不可靠時，在第一容錯時間期間測量的分析物濃度的測量值可能不會顯示給使用者，或者可能會被標記為「無效」。

例如，可以考慮確定的分析物濃度、醫療相關誤差網格和第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號的時間發展及/或分析物濃度的時間發展來設定閾值。

閾值可以作為電荷相關參數儲存在分析物感測器 110 的軟體中。例如，閾值和關聯係數可以儲存在諸如分析物感測器 110 的韌體中。

感測器電子設備 112 可以經組態用於進行至少一個活體內溫度校準步驟 130，參見圖 2。活體內溫度校準步驟 130 通常在活體內進行。在製造分析物感測器 110 期間，可以確定諸如膜電阻範圍或溫度相關性 dR/R/K 及/或初始斜率及/或初始偏移量的粗略參數。活體內溫度校準步驟 130 可以包含在時間 t1 測量至少一個第二溫度相關訊號並將測量的第二溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線 (即初始校準曲線) 進行比較。預先確定的關聯曲線可以在製造分析物感測器 110 批次期間確定並且可以儲存在分析物感測器的感測器電子設備 112 中。在活體內溫度校準步驟 130 期間，線性第一和第二溫度校準函數的初始斜率及/或初始偏移量可以適應線性第一和第二溫度校準函數的活體內斜率及/或活體內偏移量。如果在步驟 c) 中確定感測器可靠並且如果發現初始斜率及/或初始偏移量與活體內斜率及/或活體內偏移量之間的偏差，特別是在比較測量的第二個溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線時，該步驟可以特別地進行。

活體內溫度校準步驟 130 可以包含在時間 t1 測量至少一個第一溫度相關訊號。活體內溫度校準步驟 130 可進一步包含從測量的第二溫度相關訊號確定理論或預期溫度，並對於步驟 c) 將理論或預期溫度與從測量的第一溫度相關訊號導出的第一溫度值進行比較。例如，膜電阻可能會降低，諸如每 K 降低 7%。由於生產公差，絕對值可能會波動，諸如在 1 K 到 30 K 的範圍內。如果在 t1 時，膜電阻的活體內值是例如 1000 歐姆，則在步驟 c) 中，當與預先確定的關聯進行比較時，考慮該活體內值。另外或替代地，活體內溫度校準步驟包含在時間 t1 測量至少一個第二溫度相關訊號並將測量的第二溫度相關訊號與預先確定的關聯曲線進行比較。這可以藉由比較第一和第二溫度值來進行。

感測器電子設備 112 可經組態用於進行至少一個故障安全步驟 132，參見圖 2。故障安全步驟 132 可以包含確保防止生成及/或確定及/或顯示不可靠的或甚至錯誤的測量值。故障安全步驟 132 可以取決於所確定之可靠性而觸發。例如，在所確定的可靠性指示「故障」的情況下，可以停止確定分析物濃度及/或可以拒絕所確定的濃度值及/或可以拒絕使用或進一步使用分析物感測器 110。基於該可靠性，可以確定至少一個故障安全決定及/或可以進行至少一個故障安全動作。例如，故障安全步驟可以包含發出及/或顯示誤差訊息。故障安全步驟 132 可以包含顯示警告訊息，諸如指示誤差的紅色 LED。例如，故障安全步驟 132 可以包含阻止發出及/或顯示分析物濃度。例如，故障安全步驟可以包含移除分析物感測器的請求。可以重複進行故障安全步驟 132，例如以預限定的間隔，諸如每分鐘或每 5 分鐘重複進行。然而，其他實施例及時間間隔是可能的。

圖 2 顯示根據本發明之確定分析物感測器 110 之可靠性之方法的流程圖。

該方法包含以下步驟： a)     測量至少一個第一溫度相關訊號（用參考編號 124 表示）； b)     測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器 110 中電流有關之至少一個第二溫度相關訊號（用參考編號 126 表示）； c)     關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器 110 之可靠性（用參考編號 128 表示）。

該方法可以進一步包含至少一個活體內溫度校準步驟 130。該方法可以進一步包含至少一個故障安全步驟 132。

圖 3 顯示了使用雙電極分析物感測器 110 測量的第一溫度相關訊號和測量的第二溫度相關訊號的實驗結果。特定而言，以 ℃ 為單位的第一溫度相關訊號 T 和以 Ω 為單位的第二溫度相關訊號 R 被示為時間的函數。第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號是歷經 9 小時在從 25℃ 到 39℃ 的受控溫度變化下測量的。使用 NTC 熱敏電阻測量第一溫度相關訊號。阻抗中值可以指 60s 內確定的膜電阻測量值的中值。可以觀察到第一溫度相關訊號和第二溫度相關訊號之間的關聯。

圖 4A 和圖 4B 顯示了膜電阻之溫度相關性的進一步實驗結果。在圖 4A 中，顯示了使用 NTC 熱敏電阻測量的以 Ω 為單位的膜電阻 R _mem，它是以 ℃ 為單位的第一溫度相關訊號的函數。對於該實驗結果，線性擬合結果可能是 y = - 0.022x+62.28。圖 4B 顯示了以 Ω 為單位的膜電阻與以 ℃ 為單位的溫度的例示性預先確定的關聯。在這種情況下，校準函數可以是 T _第二= -45.309 R _mem+ 2826.7。如果針對給定溫度測量的膜電阻與從該預先確定的關聯導出的預期阻抗之間的偏差超過閾值，則分析物感測器被認定是故障的。 參考編號清單

110	分析物感測器
112	感測器電子設備
114	溫度感測器
116	膜元件
118	測量電極
120	訊號產生裝置
122	測量單元
124	測量至少一個第一溫度相關訊號
126	測量至少一個第二溫度相關訊號
128	關聯
130	活體內溫度校準步驟
132	故障安全步驟

進一步的可選特徵和實施例將在後續實施例的詳細資訊中公開，較佳地是結合附屬請求項。其中，個別的可選特徵可單獨實現，也可以在任意可行的組合中實現，如熟習技術者將實現的。本發明的範圍不限於較佳實施例。實施例以圖式進行圖表式的描繪。其中，這些圖式中的參考編號相同者，用於指代相同或功能類似的元件。 在這些圖式中： 圖 1 顯示根據本發明之分析物感測器的一例示性實施例； 圖 2根據本發明之確定分析物感測器之可靠性之方法的流程圖 圖 3 顯示測量的第一溫度相關訊號和測量的第二溫度相關訊號的實驗結果；及 圖 4A 及圖 4B 顯示膜電阻溫度相關性的進一步實驗結果。

Claims (15)

1. 一種確定分析物感測器 (110) 之可靠性之方法，其中該分析物感測器 (110) 為活體內感測器，該方法包含以下步驟： a)  測量至少一個第一溫度相關訊號； b) 測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器 (110) 中之電流有關之至少一個第二溫度相關訊號； c)  關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器 (110) 之可靠性。
2. 如請求項 1 之方法，其中該分析物感測器 (110) 包含至少兩個測量電極 (118)，其中在步驟 b) 中測量該第二溫度相關訊號包含：施加至少一個快速暫態電壓訊號至該等測量電極 (118)；以及測量響應於施加的快速暫態電壓訊號之該第二溫度相關訊號。
3. 如請求項 1 或 2 中任一項之方法，其中該分析物感測器 (110) 包含至少一個膜元件 (116)，其中該第二溫度相關訊號為該膜元件 (116) 之電阻或與該膜元件 (116) 之電阻有關。
4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號係藉由使用至少一個溫度感測器 (114) 測量，其中該第一溫度相關訊號為藉由該溫度感測器 (114) 測量之溫度值及/或自藉由該溫度感測器 (114) 測量的訊號確定之溫度值。
5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號係藉由該分析物感測器 (110) 之在體部分所包含之至少一個溫度感測器 (114) 測量。
6. 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該第一溫度相關訊號及該第二溫度相關訊號係獨立於藉由該分析物感測器 (110) 確定之分析物濃度之至少一個測量訊號。
7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中確定該分析物感測器 (110) 之可靠性包含：將根據步驟 c) 之該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號之關聯與該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號之至少一個預先確定的關聯進行比較；確定該關聯與該預先確定的關聯之偏差；以及將該偏差與至少一個閾值進行比較，其中如果該偏差小於或等於該閾值，則該分析物感測器 (110) 被認定是可靠的，否則該分析物感測器被認定是故障的。
8. 如請求項 7 之方法，其中用於該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號之關聯與該至少一個預先確定的關聯之該偏差的該閾值為至少一個百分比誤差。
9. 如請求項 7 或 8 中任一項之方法，其中該閾值取決於經確定之分析物濃度。
10. 如請求項 7 至 9 中任一項之方法，其中該預先確定的關聯係在活體內及/或在製造該分析物感測器 (110) 期間確定。
11. 如請求項 7 至 10 中任一項之方法，其中該方法包含至少一個故障安全步驟，其中若該分析物感測器被認定是故障的，則觸發該故障安全步驟。
12. 一種用於確定體液中至少一種分析物之濃度的分析物感測器 (110)，其中該分析物感測器 (110) 為活體內感測器，其中該分析物感測器 (110) 經組態用於測量至少一個第一溫度相關訊號及用於測量不同於該第一溫度相關訊號且與該分析物感測器 (110) 中之電流有關之至少一個第二溫度相關訊號，其中該分析物感測器 (110) 包含經組態用於關聯該第一溫度相關訊號與該第二溫度相關訊號以確定該分析物感測器之可靠性之至少一個感測器電子設備 (112)。
13. 如請求項 12 之分析物感測器，其中該分析物感測器 (110) 為具有兩個測量電極 (118) 之兩電極感測器或具有三個測量電極 (118) 之三電極感測器或具有多於三個測量電極 (118) 之多電極感測器。
14. 如請求項 13 之分析物感測器，其中該等測量電極 (118) 中的兩個測量電極係設置在該分析物感測器 (110) 之相對側上。
15. 如請求項 12 至 14 中任一項之分析物感測器，其中該分析物感測器 (110) 經組態用於進行如請求項 1 至 11 中任一項之方法。

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