KR20230173517A - 면역활성 부위 융합 단백질을 포함하는 결핵 백신 조성물 - Google Patents
면역활성 부위 융합 단백질을 포함하는 결핵 백신 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Rv2299c 단백 중 면역활성 도메인(domain, 부위 또는 분절)을 동정하고 필요없는 부위를 제거하거나 필요한 부분만을 선택하여 다른 면역활성 단백 또는 부위를 연결한 융합단백질 백신 조성물로 제공함으로써 결핵 환자의 면역 반응을 효과적으로 활성화시켜, 결핵의 예방 및 치료에 획기적으로 기여할 수 있다.
Description
본 발명은 면역활성 부위 융합 단백질을 포함하는 결핵 백신 조성물에 관한 것이다.
결핵은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)에 의한 감염병으로 현재까지 인류의 생명을 가장 많이 빼앗아간 감염질환 중 하나이다. 2019년에는 전 세계적으로 140만 명이 결핵으로 사망하였고, 2020년에는 COVID-19로 인한 의료접근성의 제한 등으로 인해 사망률이 더욱 증가하였다. 우리나라는 OECD 가입국가 중 결핵문제가 가장 심각한 국가 중 하나이다.
이러한 결핵문제 해결을 위해서 가장 필요한 것은 안전하고 방어효과가 뛰어난 백신이다. 그러나 결핵의 유일한 백신인 Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Gu
rin (BCG) 의 예방효과는 보고자에 따라 0~80%로 많은 논란이 있으며, 잠복결핵 재활성화나 성인결핵 예방효과는 없다고 보고되었다. 그러나 소아의 중증결핵의 예방효과가 있기 때문에 많은 국가에서 접종하고는 있지만 아직도 BCG 보다 효능이 월등한 백신이 개발되지 않고 있다.
세계보건기구(WHO)의 결핵퇴치전략(End TB strategy)의 목표는 2015년을 기준으로 2035년까지 결핵발생률은 90%, 사망률은 95% 감소시키는 것이다. 우리나라도 결핵퇴치2030 계획으로 결핵발생률 10만 명당 10 명 미만의 목표를 수립하여 추진하고 있다. 이와 같은 결핵없는 세상을 위해서는 게임체인저가 될 수 있는 결핵백신 개발이 필수적이다.
WHO가 제시하는 3가지 결핵백신 개발목표는 다음과 같다. ① BCG와 비교될 만큼의 효과와 안전성이 있는 영/유아를 위한 적당한 가격의 결핵 백신, ② 청소년 및 성인을 위한 안전하고 효과가 있는 적당한 가격의 결핵백신, ③ 결핵치료 효율 증대를 위한 치료백신이다.
현재 전 세계적으로 14종의 결핵백신이 임상시험 중에 있으며, 이들을 기능별로 구분해보면 ① prime 백신인 BCG 대체용의 생균기반 백신, ② 면역증강제 또는 바이러스 벡터를 적용한 BCG 부스터 백신, ③ 이외에 치료기간 단축이나 재발억제 목적의 균체추출액 또는 사멸된 비결핵항산균종 기반의 면역치료백신 등이 있다. 그러나 이들 중 결핵백신 개발목표에 근접하는 백신은 아직 없다.
BCG 대체용의 생균기반의 백신 개발은 주로 유전자 재조합 형태의 BCG 균주형태와 2개의 유전자를 동시에 결손시킨 결핵균주 형태이다. 이들 생균기반의 백신은 서브유닛 백신에 비해 많은 항원을 포함하고 있어 면역반응을 다양하게 유도하기 때문에 높은 방어효과를 기대할 수는 있다. 하지만 재조합균주 또는 유전자 결손 균주개발은 항균제 저항성 마커 제거, 안전성 증명 문제 등으로 인하여 개발기간이 오래 걸리고, 개발된 후에도 백신균주 제조과정에서도 엄격한 품질관리가 필요하다. 이러한 제한점 때문에 BCG 대체용 백신 개발은 단백질을 활용한 서브유닛 백신개발에 집중되어 왔으나, 이러한 서브유닛 백신은 BCG를 대체하기에는 한계가 있어서 주로 BCG 부스터용 백신으로 개발되고 있다.
한편, 최근 노령인구의 증가, 면역억제제 치료증가, HIV 감염 증가 등으로 잠복결핵의 재활성화에 의한 결핵 발생률이 증가하고 있고 또한 약제 내성결핵 출현으로 치료에 어려움을 겪고 있어서 치료를 보조할 수 있는 일종의 치료백신 개발도 중요한 이슈가 되고 있다. 현재 치료백신으로 개발 중인 백신은 대부분 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria; NTM)이나 균체추출액을 사용하고 있기 때문에 몇 개의 단백질로 구성된 융합단백질 기반의 치료백신이 개발된다면 이상적일 것이다.
종래의 기술로 한국등록특허 제1749165호에서는 Rv2299c 또는 Rv2299c와 ESAT6 융합한 단백질을 포함하는 수지상 세포의 성숙화 촉진용 조성물을 개시하면서 미성숙 수지상 세포를 수지상 세포로 분화시키는 방법을 제시하였다. 또한 한국등록특허 제2193304호에서 Rv2299c-ESAT6-HspX-RipA 융합단백질의 BCG 백신 booster용 조성물을 개시하였으며, 한국공개특허 제2021-0157659호에서는 Rv2882c-Rv2005c 융합 단백질을 포함하는 결핵 면역 치료용 조성물을 개시하였으며, 한국등록특허 제1452983호, 결핵균의 Rv2005c 단백질을 유효성분으로 포함하는 수지상 세포의 성숙화 유도용 조성물을 개시하였다. 그러나, 상기와 같이 융합된 형태의 단백질이 분자량이 커지는 문제로 정제과정의 표준화 등에서 어려움이 있었다. 이에 단백질의 분자량을 감소시키면서도 면역 활성이 극대화된 백신 조성물의 개발이 필요하다.
Tae-Hyun Paik, Ji-Sook Lee, Ki-Hye Kim, Chul-Su Yang, Eun-Kyeong Jo, Chang-Hwa Song, Mycobacterial cell-wall skeleton as a universal vaccine vehicle for antigen conjugation, Vaccine. 2010 Nov 23;28(50):7873-80. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.09.083. Epub 2010 Oct 23.
Yong Woo Back, Seunga Choi, Han-Gyu Choi, Ki-Won Shin, Yeo-Jin Son, Tae-Hyun Paik, Hwa-Jung Kim, Cell wall skeleton of Mycobacterium bovis BCG enhances the vaccine potential of antigen 85B against tuberculosis by inducing Th1 and Th17 responses, PLoS One. 2019 Mar 8;14(3):e0213536. doi: 10.1371/journal.pone.0213536. eCollection 2019.
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Han-Gyu Choi, Seunga Choi, Yong Woo Back, Seungwha Paik, Hye-Soo Park, Woo Sik Kim, Hongmin Kim, Seung Bin Cha, Chul Hee Choi, Sung Jae Shin, Hwa-Jung Kim, Rv2299c, a novel dendritic cell-activating antigen of Mycobacterium tuberculosis, fused-ESAT-6 subunit vaccine confers improved and durable protection against the hypervirulent strain HN878 in mice, Oncotarget. 2017 Mar 21;8(12):19947-19967. doi: 10.18632/oncotarget.15256.
Hye-Soo Park, Yong Woo Back, In-Taek Jang, Kang-In Lee, Yeo-Jin Son, Han-Gyu Choi, Thi Binh Dang, Hwa-Jung Kim, Mycobacterium tuberculosis Rv2145c Promotes Intracellular Survival by STAT3 and IL-10 Receptor Signaling, Front Immunol. 2021 May 4;12:666293. doi: 10.3389/fimmu.2021.666293. eCollection 2021.
Yong Woo Back, Ki Won Shin, Seunga Choi, Hye-Soo Park, Kang-In Lee, Han-Gyu Choi, Hwa-Jung Kim, Mycobacterium tuberculosis Rv2005c Induces Dendritic Cell Maturation and Th1 Responses and Exhibits Immunotherapeutic Activity by Fusion with the Rv2882c Protein, Vaccines (Basel). 2020 Jul 10;8(3):370. doi: 10.3390/vaccines8030370.
본 발명의 목적은 면역활성 부위 융합 단백질을 포함하는 결핵 백신 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 면역활성 부위 융합 단백질을 포함하는 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신을 제공하는 데 있다.
본 발명은 Rv2299c의 면역활성 부위 및 ESAT6의 융합단백질을 포함하는 결핵 백신용 조성물을 제공한다.
상기 Rv2299c의 면역활성 부위는 서열번호 1 내지 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 또한 상기 Rv2299c의 면역활성 부위는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는 도메인2(D2), 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어지는 도메인 3(D3) 또는 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어지는 도메인 2와 도메인3의 결합체(D2D3)일 수 있다.
본 발명은 Rv2299c의 면역활성 부위 및 ESAT6의 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (Bacillus Calmette-Gu
rin-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합된 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 모든 구성의 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신일 수 있다.
본 발명에 따른 Rv2299c의 면역활성 부위 및 ESAT6의 융합단백질의 말단에는 RpfE, Rv3463, Rv2005c, Rv2882c, Rv2145c, Rv1605, Rv2220 및 Rv0869c로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 더 포함할 수 있다. 이때 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위는 서열번호 1 내지 22로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 아미노산 서열로 이루어진 항원 또는 이의 면역 활성 부위일 수 있다.
보다 구체적으로는 본 발명은 상기 Rv2299c의 면역활성 부위 및 ESAT6의 융합단백질의 말단에 서열번호 8의 아미노산 서열로 이루어진 RpfED1, 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2005cD3-Rv3463, 서열번호 12, 서열번호 18 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882cD2-Rv2005cD3-Rv3463D2, 서열번호 18, 서열번호 22 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2005cD3-Rv1605-Rv3463D2, 서열번호 21 및 서열번호 12의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2, 서열번호 21, 서열번호 12 및 서열번호 15의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-Rv2145cD2, 서열번호 21, 서열번호 12 및 서열번호 8의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1, 서열번호 21, 서열번호 12, 서열번호 8 및 서열번호 15의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1-Rv2145cD2, 서열번호 21 및 서열번호 18의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2005cD3 및 서열번호 21, 서열번호 18 및 서열번호 8의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2005cD3-RpfED1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 Rv2299cD2D3-ESAT6 로 표시되는 융합단백질은 서열번호 5 및 서열번호 6의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 의미하며, Rv2299cD2D3의 말단과 ESAT6의 타단이 연결된 폴리펩타이드를 말한다. Rv2299cD2D3-ESAT6 융합단백질의 생산은 하기 실시예 1.2 의 pET-22b(+)_Rv2299cD2D3-ESAT6를 이용한 재조합 단백질 생산 방법으로 생산한 것이다.
이하 본 발명에서 2종 이상의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 포함하는 융합단백질은 해당 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위의 서열의 각 아미노산 서열이 링커와 함께 또는 없이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이를 의미한다.
본 발명에서 예방용 백신은 병원균에 노출되기 전에 미리 접종하여, 이후에 그 병원균이 체내에 침투하더라도 면역체계를 활성화하여, 질병을 예방할 수 있게 만들어 주는 백신을 말하며, 치료용 백신은 대부분 예방의 기능도 가지고 있기는 하지만, 이미 감염된 환자를 치료할 목적으로 만든 백신을 말한다. 결핵의 예방용 백신은 프라이밍 백신과 부스팅 백신을 포함한다. 프라이밍 백신은 영아기에 투여하며 M. tuberculosis 초기 노출을 목적으로 한다. 부스팅 백신은 청소년기 또는 성인에게 투여하며 프라이밍 백신이나 잠복 결핵 감염 후의 면역반응의 증가를 유도하기 위한 목적으로 사용된다. 치료 백신의 경우 짧은 기간에 직접 약물을 투여하는 방법이다.
본 발명에 따른 상기 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 포함하는 융합단백질은 그의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)을 더 결합시킴으로써 면역활성을 증가시킬 수 있다.
또한 본 발명은 서열번호 10, 서열번호 16 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882c-Rv2005c-Rv3463, 서열번호 10, 서열번호 16, 서열번호 6 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882c-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463, 서열번호 23, 서열번호 12, 서열번호 15, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2220-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, 서열번호 22, 서열번호 12, 서열번호 18, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv1605-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, 서열번호 23, 서열번호 6, 서열번호 19, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2220-ESAT6-Rv3463, 서열번호 24, 서열번호 6, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv0869c-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 및 서열번호 22, 서열번호 6, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv1605-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 융합단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물을 제공한다.
또한 상기 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합되어 면역활성을 증가시킬 수 있으며, 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신일 수 있다.
본 발명에 따른 결핵 백신 조성물에 포함되는 융합단백질은 이 기술 분야에서 알려진 공지의 방법에 따라 생산될 수 있다. 예를 들어 자동화된 폴리펩티드 합성기를 사용하여 재조합 또는 합성으로 생산될 수 있으며, 공지의 방법으로 벡터에 삽입되고 대장균 등을 형질 전환시켜 대량배양을 통해 상기 융합단백질을 생산할 수 있다. 융합 단백질 또는 항원은 미정제 생물학적 공급원 (예를 들어, 재조합 발현 시스템)으로부터 정제를 허용하는 적절한 정제 태그 (또는 친화성 태그)를 포함할 수 있다. 정제 태그에는 His-태그, 키틴 결합 단백질 (Chitin binding protein, CBP), 말토스 결합 단백질 (Maltose binding protein, MBP) 및 글루타티온-S-트랜스페라제(Glitathione-S-transferase, GST)가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 Rv2299c 단백 중 면역활성 도메인(domain, 부위 또는 분절)을 동정하고 필요없는 부위를 제거하거나 필요한 부분만을 선택하여 다른 면역활성 단백 또는 부위를 연결한 융합단백질 백신 조성물로 제공함으로써 결핵 환자의 면역 반응을 효과적으로 활성화시켜, 결핵의 예방 및 치료에 획기적으로 기여할 수 있다.
도 1은 Rv2299c 도메인 제작 및 각 도메인의 면역세포 활성화 정도를 나타낸 결과이다. (A) Rv2299c 도메인 제작. (B) 제작된 Rv2299c 도메인들의 수지상세포 활성능 확인. (C) 항결핵능 측정방법의 모식도. (D) Rv2299c 도메인들의 항결핵능 측정. (E) Rv2299c 도메인의 T 세포 활성을 D 조건에서 생산되는 사이토카인을 ELISA로 측정.
도 2는 1차 선별된 Rv2299c 도메인 D2 및 D3의 항결핵능과 T 세포 활성(IFN-γ 및 IL-2 생성능) 효과를 비교한 그래프이다.
도 3은 Rv2299c D2, D3 및 D2+D3 융합 도메인 제작 및 항결핵능을 확인한 결과이다. (A) Rv2299c 도메인과 융합도메인 정제. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 후, 이를 결핵균에 감염된 대식세포와 72시간 공배양하여 결핵균수를 측정한 그래프.
도 4는 RpfE도메인 제작 및 T세포 활성을 통한 항결핵능을 평가한 결과이다. (A, B) RpfE도메인 제작. (C) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성을 분석한 그래프. (D) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후, T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포에 활성화된 T 세포를 72시간 공배양 후, 결핵균수를 측정한 그래프. (E) 상기 D 조건에서 T 세포에서 생산되는 사이토카인을 측정.
도 5는 RpfE, D1 및 D2 도메인에 의한 T 세포 분화도를 평가한 그래프로, 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 BCG 또는 Mtb H37Ra로 감염된 마우스로부터 비장을 얻어 분리한 T 세포와 72시간 공배양한 후 ELISA를 이용하여 T 세포의 IFN-γ, IL-17 및 IL-2의 생성량을 측정한 결과이다.
도 6은 Rv2882c 및 D1, D2 도메인의 T 세포와 공배양 조건에서 Mtb 성장에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) Rv2882c 단백질을 N-terminal 부분 (1-100; Rv2882c D1) 과 C-terminal (86-185; Rv2882c D2) 부분으로 구성하고 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현시켰으나, Rv2882c D1만 SDS-PAGE 로 발현 확인됨 (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, 전장 Rv2882c 및 Rv2882c D1 을 24 시간 동안 처리 후비장세포를 1:5-10 으로 72 시간 공배양한 다음, 세포내 Mtb성장을 확인한 결과.
도 7은 Rv2005c, D1, D3 도메인의 Mtb 성장에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) Rv2005c 단백질을 각각 D1(1-105), D2 (91-198), D3 (197-294) 부분으로 구성. 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현했지만, Rv2005c D1및 D3 만 발현 확인됨. (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, full length Rv2005c 와 Rv2005c D1 및 D3 을 24 시간 동안 배양 후, 비장세포를 1:5-10 으로 72 시간 공배양한 다음, 세포내 Mtb성장을 확인한 결과.
도 8은 Rv3463 N-말단 영역이 Mtb 성장을 조절하는 도메인임. (A) Rv3463 단백질을 N-terminal 부분 (1-138; Rv3463 D1)과 C-terminal (139-285; Rv3463 D2) 부분으로 분리함. 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현했지만, Rv3463 D2만 발현 확인 되었고, 발현이 확인된 Rv3463 D2 부분을 정제하고, SDS-PAGE 로 분석함. (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, full length Rv3463c 과 Rv3463 D2를 72 시간 동안 배양함. 72 시간 후세포내 Mtb성장을 확인함.
도 9는 ESAT6와 각각의 도메인 융합단백구성 모식도(A) 및 각각의 융합단백 정제 사진(B)이다.
도 10은 정제한 융합단백의 LPS오염도 측정한 결과이다. 수지상세포에 LPS억제제인 PMB를 전처리 다음 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성(TNF-α, IL-1β)을 분석.
도 11은 정제한 융합단백의 항결핵능 및 T 세포 활성도 평가 결과이다. (A) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포에 활성화된 T 세포를 72시간 공배양후에 결핵균수를 측정. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, ELISA를 이용하여 T 세포의 활성(IL-2, IL-17, INF-γ)을 분석.
도 12는 정제한 융합단백질에 대한 수지상세포 활성도 평가한 결과이다. 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성(IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-23)을 분석.
도 13은 융합단백에 의해 활성화된 수지상세포의 미감작 T 세포의 증식능 평가 결과이다. (A) 미감작 T 세포의 증식능 평가방법 모식도. (B) 수지상세포에 제작한 융합단백과 오브알부민(ovalbumin, OVA) 펩티드를 24시간 처리후, OVA 펩티드 특이적 T 세포에 CFSE 전처리후 활성화된 수지상세포와 24시간 공배양후 FACS로 분석. (C) T 세포의 활성(INF-γ, IL-17, IL-2, TNF-α) 분석.
도 14는 융합단백에 의해 활성화된 T 세포의 항결핵능 평가 결과이다. (A) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포와 활성화된 T 세포를 72시간 공배양 후 결핵균수를 측정. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음 ELISA를 이용하여 T 세포의 활성(INF-γ, IL-17, IL-2)을 분석.
도 15는 마우스에서 비병원성 결핵균을 이용한 Rv2299c-ESAT6와 BCG-CWS결합 물질의 결핵 백신 효능 평가 결과이다. (A) 백신 예방효과 평가 실험의 개략도. (B) 결핵 감염 후 6주 또는 18주 후 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 16은 마우스에서 병원성 결핵균을 이용한 Rv2299cD2D3-BCG-CWS 결합 결핵 백신 효능 평가 결과이다. (A) 백신 예방효과 평가 실험의 개략도. (B) 병원성 결핵 감염 후 6주 또는 28주 후 각 그룹의 폐에서의 세균부담. (C) 결핵 감염 28주 후 각각의 그룹의 폐 결절의 병리학적 병변.
도 17은 병원성 결핵균 감염 6 주 후 마우스의 폐에서의 본 발명에 따른 융합단백질 항원 특이적 사이토카인 분석 결과이다.
도 18은 병원성 결핵균 감염 6 주 후 마우스의 비장에서의 본 발명에 따른 융합단백질 항원 특이적 사이토카인 분석 결과이다.
도 19는 잠복감염모델을 활용한 Rv2299c-ESAT6의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (B) 결핵 감염 후, 평가스케쥴에 따른 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 20은 잠복감염모델을 활용한 Rv2299c-ESAT6-Rv3463의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략 스케쥴. (B), (C) 결핵 감염 후, 반복 평가에 따른 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 21은 Rv2299cD2D3-ESAT6 backbone구조 백신후보군의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Rv2299cD2D3-ESAT6 backbone구조 백신후보 그룹. (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
도 22는 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463 backbone구조 백신후보군의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463 backbone 구조 백신후보 그룹. (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
도 23은 새로운 항원과 ESAT6 결합 백본(backbone) 융합단백질의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) 새로운 항원과 ESAT6 결합 백본 구조 백신후보 그룹 (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
도 2는 1차 선별된 Rv2299c 도메인 D2 및 D3의 항결핵능과 T 세포 활성(IFN-γ 및 IL-2 생성능) 효과를 비교한 그래프이다.
도 3은 Rv2299c D2, D3 및 D2+D3 융합 도메인 제작 및 항결핵능을 확인한 결과이다. (A) Rv2299c 도메인과 융합도메인 정제. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 후, 이를 결핵균에 감염된 대식세포와 72시간 공배양하여 결핵균수를 측정한 그래프.
도 4는 RpfE도메인 제작 및 T세포 활성을 통한 항결핵능을 평가한 결과이다. (A, B) RpfE도메인 제작. (C) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성을 분석한 그래프. (D) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후, T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포에 활성화된 T 세포를 72시간 공배양 후, 결핵균수를 측정한 그래프. (E) 상기 D 조건에서 T 세포에서 생산되는 사이토카인을 측정.
도 5는 RpfE, D1 및 D2 도메인에 의한 T 세포 분화도를 평가한 그래프로, 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 BCG 또는 Mtb H37Ra로 감염된 마우스로부터 비장을 얻어 분리한 T 세포와 72시간 공배양한 후 ELISA를 이용하여 T 세포의 IFN-γ, IL-17 및 IL-2의 생성량을 측정한 결과이다.
도 6은 Rv2882c 및 D1, D2 도메인의 T 세포와 공배양 조건에서 Mtb 성장에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) Rv2882c 단백질을 N-terminal 부분 (1-100; Rv2882c D1) 과 C-terminal (86-185; Rv2882c D2) 부분으로 구성하고 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현시켰으나, Rv2882c D1만 SDS-PAGE 로 발현 확인됨 (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, 전장 Rv2882c 및 Rv2882c D1 을 24 시간 동안 처리 후비장세포를 1:5-10 으로 72 시간 공배양한 다음, 세포내 Mtb성장을 확인한 결과.
도 7은 Rv2005c, D1, D3 도메인의 Mtb 성장에 미치는 영향을 나타낸 것이다. (A) Rv2005c 단백질을 각각 D1(1-105), D2 (91-198), D3 (197-294) 부분으로 구성. 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현했지만, Rv2005c D1및 D3 만 발현 확인됨. (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, full length Rv2005c 와 Rv2005c D1 및 D3 을 24 시간 동안 배양 후, 비장세포를 1:5-10 으로 72 시간 공배양한 다음, 세포내 Mtb성장을 확인한 결과.
도 8은 Rv3463 N-말단 영역이 Mtb 성장을 조절하는 도메인임. (A) Rv3463 단백질을 N-terminal 부분 (1-138; Rv3463 D1)과 C-terminal (139-285; Rv3463 D2) 부분으로 분리함. 각 절단된 단백질은 E. coli 에서 발현했지만, Rv3463 D2만 발현 확인 되었고, 발현이 확인된 Rv3463 D2 부분을 정제하고, SDS-PAGE 로 분석함. (B) BMDM 을 4시간 동안 감염 (Mtb, MOI:1) 시키고, full length Rv3463c 과 Rv3463 D2를 72 시간 동안 배양함. 72 시간 후세포내 Mtb성장을 확인함.
도 9는 ESAT6와 각각의 도메인 융합단백구성 모식도(A) 및 각각의 융합단백 정제 사진(B)이다.
도 10은 정제한 융합단백의 LPS오염도 측정한 결과이다. 수지상세포에 LPS억제제인 PMB를 전처리 다음 각각의 자극원으로 24시간 활성화 시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성(TNF-α, IL-1β)을 분석.
도 11은 정제한 융합단백의 항결핵능 및 T 세포 활성도 평가 결과이다. (A) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포에 활성화된 T 세포를 72시간 공배양후에 결핵균수를 측정. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, ELISA를 이용하여 T 세포의 활성(IL-2, IL-17, INF-γ)을 분석.
도 12는 정제한 융합단백질에 대한 수지상세포 활성도 평가한 결과이다. 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 ELISA를 이용하여 수지상세포의 활성(IL-1β, TNF-α, IL-12, IL-23)을 분석.
도 13은 융합단백에 의해 활성화된 수지상세포의 미감작 T 세포의 증식능 평가 결과이다. (A) 미감작 T 세포의 증식능 평가방법 모식도. (B) 수지상세포에 제작한 융합단백과 오브알부민(ovalbumin, OVA) 펩티드를 24시간 처리후, OVA 펩티드 특이적 T 세포에 CFSE 전처리후 활성화된 수지상세포와 24시간 공배양후 FACS로 분석. (C) T 세포의 활성(INF-γ, IL-17, IL-2, TNF-α) 분석.
도 14는 융합단백에 의해 활성화된 T 세포의 항결핵능 평가 결과이다. (A) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음, 결핵균에 감염된 대식세포와 활성화된 T 세포를 72시간 공배양 후 결핵균수를 측정. (B) 수지상세포를 각각의 자극원으로 24시간 활성화시킨 후 T 세포와 72시간 공배양한 다음 ELISA를 이용하여 T 세포의 활성(INF-γ, IL-17, IL-2)을 분석.
도 15는 마우스에서 비병원성 결핵균을 이용한 Rv2299c-ESAT6와 BCG-CWS결합 물질의 결핵 백신 효능 평가 결과이다. (A) 백신 예방효과 평가 실험의 개략도. (B) 결핵 감염 후 6주 또는 18주 후 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 16은 마우스에서 병원성 결핵균을 이용한 Rv2299cD2D3-BCG-CWS 결합 결핵 백신 효능 평가 결과이다. (A) 백신 예방효과 평가 실험의 개략도. (B) 병원성 결핵 감염 후 6주 또는 28주 후 각 그룹의 폐에서의 세균부담. (C) 결핵 감염 28주 후 각각의 그룹의 폐 결절의 병리학적 병변.
도 17은 병원성 결핵균 감염 6 주 후 마우스의 폐에서의 본 발명에 따른 융합단백질 항원 특이적 사이토카인 분석 결과이다.
도 18은 병원성 결핵균 감염 6 주 후 마우스의 비장에서의 본 발명에 따른 융합단백질 항원 특이적 사이토카인 분석 결과이다.
도 19는 잠복감염모델을 활용한 Rv2299c-ESAT6의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (B) 결핵 감염 후, 평가스케쥴에 따른 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 20은 잠복감염모델을 활용한 Rv2299c-ESAT6-Rv3463의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략 스케쥴. (B), (C) 결핵 감염 후, 반복 평가에 따른 각각의 그룹의 폐에서의 세균부담.
도 21은 Rv2299cD2D3-ESAT6 backbone구조 백신후보군의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Rv2299cD2D3-ESAT6 backbone구조 백신후보 그룹. (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
도 22는 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463 backbone구조 백신후보군의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463 backbone 구조 백신후보 그룹. (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
도 23은 새로운 항원과 ESAT6 결합 백본(backbone) 융합단백질의 치료백신 효능평가 결과이다. (A) 새로운 항원과 ESAT6 결합 백본 구조 백신후보 그룹 (B) Mtb H37Ra 잠복감염모델을 활용한 효능평가 전략스케쥴. (C) 결핵 감염 20주 후, 각각의 후보군의 폐에서의 세균부담.
본 발명자들은 방어효과가 뛰어나고 안전성 측면에서 매우 유리한 융합단백질 기반의 BCG 대체용, 또는 BCG 부스터 및 치료백신을 개발하기 위한 연구를 진행하여 왔다. 특히 본 발명자 그룹은 선행특허인 한국특허등록 제1749165호에서 제시한 Rv2299c-ESAT6을 적용한 결핵백신의 단점을 극복한, 보다 우수한 방어효과를 갖는 백신을 개발하기 위하여 노력하였다. 면역 활성이 높은 단백질을 융합하는 경우 백신 효능이 좋더라도 상용화 과정에서 정제법을 표준화하는 데에 많은 어려움이 있었다. 즉, 융합된 단백질은 분자량이 커지면서 정제가 어렵고 정제과정에서 변성이 쉽게 일어나는 문제가 있었다. 이를 극복하는 과정에서 단백질 기반의 백신은 분자량이 작을수록 정제과정의 표준화 측면에서 유리하며, 또다른 단백질을 복합적으로 연결하여 더욱 높은 효율을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
이에 Rv2299c 단백 중에서 면역활성 도메인(domain, 부위 또는 분절)을 동정하고 필요 없는 부위를 제거하거나 필요한 부분만을 선택하여 융합단백질을 구성하는 경우, 기존 융합단백질보다 뛰어난 효과의 백신을 획득할 수 있을 것으로 가정하고 연구하는 과정에서 본 발명을 완성하게 되었다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실험재료 및 방법>
1.
재조합단백질
생산을 위한
클로닝
, 생산과 정제
1.1 단백질 도메인별
재조합단백질
생산을 위한
클로닝
실험에 필요한 각각의 재조합 단백질 생성을 위해서는 결핵균(Mycobacterium. tuberculosis, Mtb) H37Rv (ATCC 27294)부터의 게놈 DNA(genomic DNA)을 주형으로 하기 표 1의 프라이머를 이용하여 해당 유전자를 PCR로 증폭하였다. 생성된 PCR 산물을 삽입된 제한효소 서열을 활용하여 pET-22b (+) 벡터 (Novagen, Madison, WI, USA)에 삽입하고 생성된 플라스미드를 서열을 분석하여 확인하였다.
| 프라이머 (primer) | 유전자 서열 | 삽입된 제한효소 서열 |
| Rv2299c D1-Foward | CATATGAACGCCCATGTCGAGCAGTTG | NdeI |
| Rv2299c D1-Reverse | AAGCTTCTTCATCGAGTTGAGGGT | HindIII |
| Rv2299c D2-Foward | CATATGAACCTGGTCAAGAAATAC | NdeI |
| Rv2299c D2-Reverse | AAGCTTGGCGTAGAAGATCTGTTG | HindIII |
| Rv2299c D3-Foward | CATATGGAGGGACTGCTGTCAGAC | NdeI |
| Rv2299c D3-Reverse | AAGCTTCAAGGTACGCGCGAGACGTTC | HindIII |
| RpfE D1-Foward | CATATGGACGACGCGGGCTTGGACCCA | NdeI |
| RpfE D1-Reverse | AAGCTTCACGCTGTAGGCCACGGGCAC | HinIII |
| RpfE D2-Foward | CATATGGTGAACTGGGACGCGATCGCGCAG | NdeI |
| RpfE D2-Reverse | AAGCTTGCCGCGGCGGCCGCAGACCGG | HindIII |
| Rv2882c D1-Foward | 5‘-CATATGATTGATGAGGCTCTCTTCGAC-3’ | NdeI |
| Rv2882c D1-Reverse | 5‘-AAGCTTGTTGGTGGGATTCACTCCAAG-3’ | HindIII |
| Rv2882c D2-Foward | 5‘-CATATGGACGGCGCCCTTATTCGCGTG-3’ | NdeI |
| Rv2882c D2-Reverse | 5‘-AAGCTTGACCTCCAGCAGCTCGCCTTC-3’ | HindIII |
| Rv2005c D1-Foward | 5‘-CATATGTCTAAACCCCGCAAGCAGCAC-3’ | NdeI |
| Rv2005c D1-Reverse | 5‘-AAGCTTCTCGTTGGAGATTTCAACCAT-3’ | HindIII |
| Rv2005c D2-Foward | 5‘-CATATGGCAGAGATGGTGGTGTTGGGC-3’ | NdeI |
| Rv2005c D2-Reverse | 5‘-AAGCTTCGCGTGCACGGCGATCAGTTC-3’ | HindIII |
| Rv2005c D3-Foward | 5‘-CATATGTGGAGTGACGTCGAAGTGGTG-3’ | NdeI |
| Rv2005c D3-Reverse | 5‘-AAGCTTCGACTGCCGTGCCACGATCAC-3’ | HindIII |
| Rv3463 D1-Foward | 5‘-CATATGACCAATTGTGCCGCCGGCAAA-3’ | NdeI |
| Rv3463 D1-Reverse | 5‘-AAGCTTGGCCACCACCCGGCGGTTGGC-3’ | HindIII |
| Rv3463 D2-Foward | 5‘-CATATGGCACTGGGCCCCCGGGTCCTG-3’ | NdeI |
| Rv3463 D2-Reverse | 5‘-AAGCTTAGTCAGTCGGAGCGGCTTCGC-3’ | HindIII |
1.2
융합단백질
생산을 위한
클로닝
(1)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
.
결핵균(Mycobacterium. tuberculosis, Mtb) H37Rv (ATCC 27294)의 게놈 DNA를 주형으로 하여 PCR을 통해 Rv2299c DNA와 ESAT6 DNA를 얻고 오버랩핑 PCR(Overlapping PCR) 방법을 사용하여 5’말단 NdeI와 3’말단에 HindIII 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
D2D3-ESAT6_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGtcgatgaaggcgctgtgg
D2D3-ESAT6_HindIII_R : GTGCGGCCGCAAGCTTtgcgaacatcccagtgacg
D2D3-ESAT6_intP : aagaaggtgctgtccacg
(2)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD3
-
ESAT6
상기와 동일 방법을 활용하여 Rv2299c와 ESAT6 DNA를 Overlapping PCR 방법을 사용해 5’말단 NdeI 와 3’말단에 HindIII 제한효소가 삽입된 Rv2299c D3-ESAT6 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
D3-ESAT6_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGctcggtatttcttcgtttgtctc
D3-ESAT6_HindIII_R : GTGCGGCCGCAAGCTTtgcgaacatcccagtgac
(3)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
RpfE
D1
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 RpfE DNA와 Rv2299c D2D3-ESAT6 DNA를 주형으로 하여 Overlapping PCR 방법을 사용해 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6-RpfE D1 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c(D2D3)+ESAT6_NdeI_F :
AAGGAGATATACATATGTCGATGAAGGCGCT
Rv2299c(D2D3)+ESAT6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
RpfEdomain1_F : GTCACTGGGATGTTCGCAGCCGACGACGCGGGCTTG
RpfEdomain1_XhoI_R :
GGTGGTGGTGGTGGTGCTCGAGGTTGTAGGCCACGGGCAC
(4)
pET
-22b(+)_
Rv2299c
-
Rv3463
-
ESAT6
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c, Rv3463, ESAT6 DNA를 주형으로 하여 PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299c-Rv3463-ESAT6 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c-Nde-F : CATATGAACGCCCATGTCGAGCAGTTG
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
Rv3463-EcoR-F : GAATTCGATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463-Hind-R : AAGCTTAGTCAGTCGGAGCGGCTT
ESAT6-Hind-F : AAGCTTATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6-Xho-R : CTCGAGTGCGAACATCCCAGTGACGTT
(5)
pET
-22b(+)_
Rv2299c
-
ESAT6
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299c-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c-Nde-F : CATATGAACGCCCATGTCGAGCAGTTG
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6-Hind-R : AAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGTT
Rv3463-Hind-F : AAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463-Not-R : GCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(6)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c_D2D3_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTCGATGAAGGCGCTG
Rv2299c_D2D3_R : CAAGGTACGCGCGAGACG
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_F :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(7)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv2005cD3, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c_D2D3_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTCGATGAAGGCGCTG
Rv2299c_D2D3_R : CAAGGTACGCGCGAGACG
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_R : CGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(NheI)_F : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(8)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv2882cD2, Rv2005cD3, Rv3463 D2 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c_D2D3_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTCGATGAAGGCGCTG
Rv2299c_D2D3_R : CAAGGTACGCGCGAGACG
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2882c_D2_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_R1 : GCTAGCCGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463_D2_F1 : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(9)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv1605
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv1605, Rv2005cD3, Rv3463D2 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299c D2D3-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c_D2D3_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTCGATGAAGGCGCTG
Rv2299c_D2D3_R : CAAGGTACGCGCGAGACG
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_R2 : TCTAGACGACTGCCGTGCCACGAT
Rv1605_F : GCACGGCAGTCGTCTAGAATGTATGCCGACCGTGAC
Rv1605_R : GCTAGCTCGCACGGTGATTCCTTC
Rv3463_D2_F2 : ATCACCGTGCGAGCTAGCATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(10)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2882cD2
-
RpfED1
-
Rv2145cD2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2882cD2, RpfED1, Rv2145cD2 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1-Rv2145cD2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2882c_D2_F : CTGACTGCGGCCGCAATGGACGGCGCCCTTATTCG
Rv2882c_D2_XhoI_R :
GTGGTGGTGGTGCTCGAGGACCTCCAGCAGCTCGCC
RpfE_D1_Rv2882D2_F :
GAGCTGCTGGAGGTCATGGCCGACGACGCGGGCTTGGAC
RpfE_D1_R : GTTGTAGGCCACGGGCAC
Rv2145c_D2_RpfED1_F : CCCGTGGCCTACAACATGGTCTCGGCGGGGATG
Rv2145c_D2_XhoI_R :
GTGGTGGTGGTGCTCGAGGTTTTTGCCCCGGTTGAATTGATC
(11)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2005cD3
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2005cD3 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2005cD3 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2005c_D3_F : CTGACTGCGGCCGCAATGTGGAGTGACGTCGAAGT
Rv2005c_D3_XhoI_R :
GGTGGTGGTGGTGCTCGAGCGACTGCCGTGCCACGATCAC
(12)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2005cD3
-
RpfED1
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299c D2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2005cD3, RpfED1 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2005cD3-RpfED1 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2005c_D3_F : CTGACTGCGGCCGCAATGTGGAGTGACGTCGAAGT
Rv2005c_D3_R : CGACTGCCGTGCCACGATCAC
RpfE_D2_Rv2005cD3_F :
GTGGCACGGCAGTCGATGGCCGACGACGCGGGCTTGGAC
RpfE_D1_XhoI_R : GTGGTGGTGGTGCTCGAGGTTGTAGGCCACGGGCAC
(13)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299cD2D3, ESAT6, Rv3463D2, DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463 D2_NotI_R :
TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTTC
(14)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2882cD2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299cD2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2882cD2 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2882cD2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2882c_D2_F : CTGACTGCGGCCGCAATGGACGGCGCCCTTATTCG
Rv2882c_D2_XhoI_R :
GTGGTGGTGGTGCTCGAGGACCTCCAGCAGCTCGCC
(15)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2882cD2
-
Rv2145cD2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299cD2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2882cD2, Rv2145cD2 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2882cD2-Rv2145cD2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2882c_D2_F : CTGACTGCGGCCGCAATGGACGGCGCCCTTATTCG
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGCC
Rv2145c_D2_Rv2882cD2_F :
GAGCTGCTGGAGGTCATGGTCTCGGCGGGGATG
Rv2145c_D2_XhoI_R :
GTGGTGGTGGTGCTCGAGGTTTTTGCCCCGGTTGAATTGATC
(16)
pET
-22b(+)_
Rv2299cD2D3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
-
Rv2882cD2
-
RpfED1
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2299cD2D3, ESAT6, Rv3463D2, Rv2882cD2, RpfED1 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 XhoI 제한효소가 삽입된 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2299c D2+D3_NdeI_F :
GAAGGAGATATACATATGAACCTGGTCAAGAAATACTCC
Rv2299c-EcoR-R : GAATTCGGCAAGGTACGCGCGAGACGTTC
ESAT6-EcoR-F : GAATTCGATGACAGAGCAGCAGTGGAAT
ESAT6_R : GGGGCCCAGTGCCATAAGCTTTGCGAACATCCCAGTGACGT
Rv3463 D2_F : ATGGCACTGGGCCCCCGG
Rv3463_D2_R : TGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCG
Rv2882c_D2_F : CTGACTGCGGCCGCAATGGACGGCGCCCTTATTCG
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGCC
RpfE_D1_Rv2882D2_F :
GAGCTGCTGGAGGTCATGGCCGACGACGCGGGCTTGGAC
RpfE_D1_XhoI_R : GTGGTGGTGGTGCTCGAGGTTGTAGGCCACGGGCAC
(17)
pET
-22b(+)_
Rv2882c
-
Rv2005c
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2882c, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2882c-Rv2005c-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2882c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGATTGATGAGGCTCTCTTCG
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_F : GCGAGCTGCTGGAGGTCGAATTCATGTCTAAACCCCGCAAG
Rv2005c(HindIII)_R : AAGCTTCGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(HindIII)_F : GCACGGCAGTCGAAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(18)
pET
-22b(+)_
Rv2882c
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2882c, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2882c-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2882c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGATTGATGAGGCTCTCTTCG
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463(HindIII)_F : GCACGGCAGTCGAAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(19)
pET
-22b(+)_
Rv2220
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2220, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2220-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2220_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACGGAAAAGACGCCC
Rv2220_R : AACGTCGTAGTACAGCGC
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(20)
pET
-22b(+)_
Rv0869c
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv0869c, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv0869c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACACTGACCGCGCTGGG
Rv0869c_NheI_R : CGCCGTCCATGCTAGCGCCACCGATCGCGCTCA
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(21)
pET
-22b(+)_
Rv1605
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv1605, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv1605_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTATGCCGACCGTGACCTTC
Rv1605_NheI_R : CGCCGTCCATGCTAGCTCGCACGGTGATTCCTTC
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(22)
pET
-22b(+)_
Rv2220
-
ESAT6
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2220, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605- Rv2220-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2220_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACGGAAAAGACGCCC
Rv2220_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCAACGTCGTAGTACAGCGC
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_F : GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(24)
pET
-22b(+)_
Rv0869c
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv0869c, ESAT6, Rv2005cD3, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv0869c-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv0869c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACACTGACCGCGCTGGG
Rv0869c_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCGCCACCGATCGCGCTCAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_R : CGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(NheI)_F : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(25)
pET
-22b(+)_
Rv1605
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv1605, ESAT6, Rv2005cD3, Rv3463를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5’말단 NdeI 와 3’말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv1605_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTATGCCGACCGTGACCTTC
Rv1605_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCTCGCACGGTGATTCCTTC
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_R : CGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(NheI)_F : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(26)
pET
-22b(+)_
Rv2220
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2220, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv2220-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2220_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACGGAAAAGACGCCC
Rv2220_R : AACGTCGTAGTACAGCGC
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(27)
pET
-22b(+)_
Rv0869c
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv0869c, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv0869c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACACTGACCGCGCTGGG
Rv0869c_NheI_R : CGCCGTCCATGCTAGCGCCACCGATCGCGCTCA
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(28)
pET
-22b(+)_
Rv1605
-
Rv2882cD2
-
Rv2005cD3
-
ESAT6
-
Rv3463D2
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv1605, Rv2882cD2, Rv2005cD3, ESAT6, Rv3463D2DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv1605_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTATGCCGACCGTGACCTTC
Rv1605_NheI_R : CGCCGTCCATGCTAGCTCGCACGGTGATTCCTTC
Rv2882c_D2_F :
GCGCTGTACTACGACGTTGCTAGCATGGACGGCGCCCTTATTC
Rv2882c_D2_R : GACCTCCAGCAGCTCGC
Rv2005c_D3_F :
GCGAGCTGCTGGAGGTCTCTAGAATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_D3_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCCGACTGCCGTGCCACGAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_D2_F3 :
GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGGCACTGGGCCCCCG
Rv3463_NotI_R : GCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(29)
pET
-22b(+)_
Rv2220
-
ESAT6
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv2220, ESAT6, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605- Rv2220-ESAT6-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv2220_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACGGAAAAGACGCCC
Rv2220_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCAACGTCGTAGTACAGCGC
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv3463_F : GTCACTGGGATGTTCGCAAAGCTTATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(30)
pET
-22b(+)_
Rv0869c
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv0869c, ESAT6, Rv2005cD3, Rv3463 DNA를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv0869c-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv0869c_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGACACTGACCGCGCTGGG
Rv0869c_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCGCCACCGATCGCGCTCAT
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_R : CGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(NheI)_F : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
(31)
pET
-22b(+)_
Rv1605
-
ESAT6
-
Rv2005cD3
-
Rv3463
상기와 동일 방법을 활용하여 얻어진 Rv1605, ESAT6, Rv2005cD3, Rv3463를 주형으로 하여 Overlaping PCR 방법을 사용해 최종적으로 5'말단 NdeI 와 3'말단에 NotI 제한효소가 삽입된 Rv1605-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 DNA 단편을 제작하여 pET22b vector에 삽입하였다. 이때 사용된 프라이머는 하기와 같았다.
Rv1605_NdeI_F : AAGGAGATATACATATGTATGCCGACCGTGACCTTC
Rv1605_EcoRI_R : GCTCTGTCATGAATTCTCGCACGGTGATTCCTTC
ESAT-6_F :
CGTCTCGCGCGTACCTTGGAATTCATGACAGAGCAGCAGTGG
ESAT-6_R : TGCGAACATCCCAGTGAC
Rv2005c_D3_HindIII_F :
GATGTTCGCAAAGCTTATGTGGAGTGACGTCGAAG
Rv2005c_R : CGACTGCCGTGCCACGAT
Rv3463(NheI)_F : GCACGGCAGTCGGCTAGCATGACCAATTGTGCCGCC
Rv3463_NotI_R : TGCTCGAGTGCGGCCGCAGTCAGTCGGAGCGGCTT
1.3
재조합단백질
생산
상기에서 제조한 모든 재조합 플라스미드를 대장균 BL21 세포로 형질 전환시켰다. 재조합 플라스미드를 함유하는 대장균 세포는 37 ℃ 진탕 배양기에서 성장시켰다. 600 nm의 파장에서 광학 밀도 (OD)가 되었을 때, 이소프로필-D-티오 갈락토피라노시드 (IPTG; 대전, ELPIS- 바이오텍)를 1mM의 농도로 첨가하였다. 4 내지 6 시간 후, 박테리아 세포를 원심 분리에 의해 수확하고 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 0.5 M NaCl, 5 mM 이미다졸, 6M 우레아 및 1 mM 페닐 메틸술포닐플루오라이드 (Sigma)에 현탁시켰다. 단일 단백질의 정제를 위해, 우레아를 제외하고는 동일한 조성물이 사용되었다. 초음파 처리에 의한 용해 후, 재조합 단백질을 제조사의 지시에 따라 니켈-니틸로트리 아세트산 (Ni-NTA) 아가로스 크로마토그래피로 정제 하였다 (Qiagen, Chatsworth, CA, USA). 각 정제 단계는 항-His 항체 (Santa Cruz)를 사용하여 쿠마시 브릴리언트 블루 (CB) 스테인 및 웨스턴 블롯 (WB) 분석을 갖는 소듐도데실설페이트 폴리아크릴아미드겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 분석되었다. 정제된 단백질을 농축시키고 인산 완충 식염수 (PBS, pH 7.4)로 투석하였다. PBS는 모든 단일 단백질의 투석에 사용되었다. 내 독소를 제거하기 위해, 투석된 단백질을 폴리믹신 B-아가로스 (PMB, 시그마)와 함께 4 ℃에서 2 시간 동안 배양 하였다. 마지막으로, 정제된 내 독소가 없는 재조합 단백질을 필터 멸균하고 -70 ℃에서 동결시켰다. 단백질 농도는 소 혈청 알부민 (BSA)을 표준으로 하는 비신코니닉산(Bicinchoninic Acid, BCA) 단백질 분석 키트 (Pierce, Rockford, IL)를 사용하여 계산하였다. 모든 단백질의 순도는 항 히스티딘 항체를 사용하여 쿠마씨 블루(Coomassie Blue, CB) 염색 및 웨스턴 블롯(Western Blot, WB)에 의해 평가되었다.
2. 마우스
골수유래
수지상세포
(Bone-marrow-derived
dendritic
cells,
BMDCs
) 배양
골수 유래 수지상 세포 (BMDC)는 10% FBS, 1% 항생제 (웰진), 0.1% 2-머캅토 에탄올이 보충된 RPMI 1640 배지(로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트)를 사용하여 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 5mM HEPES 완충액, 1% MEM 용액, 20 ng/ml 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 2 ng/ml IL-4. 비접착 세포 및 느슨하게 부착된 증식 DC 응집체는 7 일 또는 8 일에 수확하여 추가 실험에 사용하였다.
3. 마우스
골수유래
큰포식세포
(Bone-marrow-derived macrophages,
BMDMs
) 배양
대퇴골과 골반으로부터 얻은 BMDM은 10% FBS(fetal bovine serum), 50ng/㎖ M-CSF(macrophage colony stimulating factor)(R&D System, 미국) 및 1% 항생제(Welgene, 대한민국)가 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지를 이용해 5% CO2, 37℃ 조건의 세포 배양기에서 배양하였다.
4.
Mtb
균주 준비
Mtb H37Rv(Mtb H37Rv, ATCC 27294)와 H37Ra(Mtb H37Ra, ATCC 25177)는 0.5% 글리세롤, 0.05% 트윈-80, 10% 올레인산, 알부민, 덱스트로스 및 카타라아제(catalase)가 포함되어 있는 7H9 배지를 이용해 배양하였다.
5. 동물준비
특정 병원균에 감염되지 않은 5~6주령, 암컷 C57BL/6 마우스를 충남대학교 의과대학의 생물학적 위험 동물 실험실에서 사육하였다. 사육 조건은 12시간 낮/12시간 밤의 조건하에 살균된 일반적인 식이를 공급하였다. 마우스는 매일 모니터링 하였고, 실험하는 동안 어떤 마우스도 임상증상이나 질병이 나타나지 않았다.
6. 세포 감염 실험과
세포내
결핵균 증식시험
BMDM를 웰 당 1×105개가 되도록 플레이트에 분주하여 배양한 후, Mtb H37Rv (MOI=1)으로 4시간 동안 처리하여 감염시켰다. 이후, 감염되지 않고 BMDM의 외부에 남아있는 결핵균을 제거하기 위해 항균제인 아미카신(amikacin)을 200㎍/㎖이 되도록 첨가하여 2시간 동안 처리하고, PBS로 세척하였다. 여기에 특정항원을 가하여 3일 또는 5일간 배양하고 세포내 결핵균수를 측정하였다.
또는 각 항원에 의해 자극된 BMDCs와 비장세포 또는 비장세포에서 분리한 T세포를 1:10의 비율로 3일간 배양하여 활성화시킨 림프구를 결핵균이 감염된 BMDMs과 3일 또는 5일간 공배양하여 세포내 결핵균수를 측정하였다.
세포 내 균수 측정은 BMDMs을 모아 증류수에 30분 동안 처리하여 세포를 용해(lysis)시켜 용해물을 확보하였다. 확보한 용해물을 연속적으로 희석한 다음 7H10 고체 배지에 도말하고 37℃에서 배양하였다. 배양 후 고체 배지에 생성된 콜로니 수(colony forming unit, CFU)를 분석하였다.
7.
시험관내
T-세포 증식 분석
나이브 T 세포 반응에 참여하는 반응자 T 세포를 BALB/c 마우스로부터 추출된 총 단핵 세포로부터 MACS 컬럼 (Miltenyi Biotec)을 사용하여 분리하였다. 반응자인 OVA-특이적 CD4+ T 세포는 각각 OT-2 마우스의 비장 세포로부터 수득하였다. 이들 T 세포는 1 μM CFSE (Invitrogen)로 염색되었다. 24 시간 동안 10 ㎍/ml의 결핵항원 존재하에 OVA 펩티드로 처리된 DC (웰당 2×105 세포)를 CFSE-염색된 CD4+ T 세포 (2×106)와 DC : T 세포비 1:10로 공동 배양하였다. 공동 배양 3 일 또는 4 일에, 각 T 세포 배치를 PerCP-Cy5.5-접합된 항-CD4+ 모노클로날 Ab로 염색하고 유세포 분석법으로 분석하였고, 상청액을 수확하여 ELISA로 IFN-γ, IL-2 및 IL-4의 수준을 분석하였다.
8. 효소 결합 면역 흡착 분석 (ELISA)
BMDMs 또는 BMDCs를 항원으로 자극한 후 생성되는 사이토카인 및 다양한 조건에서 생성되는 시아토카인은 샌드위치 효소-연결 면역 흡착 분석법을 사용하여 배양 배지에서 TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-2, IL-4 및 IL-12p70을 검출하였다. 제조사 (eBioscience 및 BD Biosciences)에 의해 권장된 바에 따라 배양 배지에서 사이토카인의 분석을 수행하였다. 배양 배지 내로 방출된 사이토카인의 수준은 마이크로 플레이트 리더로 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 결정되었다. 재조합 사이토카인의 표준 곡선을 사용하여 사이토카인의 농도를 계산하고 그 결과를 밀리리터당 픽토그램으로 나타내었다.
9. BCG
세포벽골격
(BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-
CWS
) 준비와 단백질과의 공유결합
BCG-CWS은 배양된 BCG균주를 고압증기멸균하여 사멸시킨 후 Paik 등의 방법(PMID;20937311)에 준하여 준비하였다. 최종 준비된 CWS은 2-propanol (100%)에 부유하여 냉동고에 보관하였다. 단백질과의 공유결합은 Baik 등의 방법(PLOS One, 2019, PMID 30849108)에 준하여 수행하였다. CWS을 커플링 버퍼(coupling buffer) [20 mM EDC와 50 mM NHS/100% 2-propanol; N-hydroxysulfosuuinimide (NHS), 1-ethyl-3- (3-dimethlyaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC)]에 부유하고 일정액의 단백질을 가하여 냉장실에서 하룻밤 혼합 반응하였다. 결합되지 않는 단백질은 부유버퍼(0.02% Tween 80과 1% ethanol/PBS)으로 3회 세척하여 제거하고 최종산물은 부유버퍼로 부유하여 단백질 농도를 측정하고 백신항원으로 사용하였다.
10. 단백질과
DDA
/
MPL과의
혼합
단백질과 디메틸 디옥타데실암모늄 브로마이드(Dimethyl dioctadecylammonium bromide, DDA) 그리고 모노포스포릴 지질(monophosphoryl lipid A, MPL)의 혼합은 Andersen 등의 방법 (PMID;10639447)에 준하여 준비하였다. 5 μg의 단백질과 250 μg의 DDA, 그리고 25 μg의 MPL을 혼합 후 0.2%의 트리에틸아민 (Triethylamine)을 첨가하여 최종 볼륨 200 μl로 만들었다. 그 다음 혼합물을 70℃의 수조에 30초 가열한 후 30초간 초음파 처리를하였다. 이 과정을 2회~3회 반복하였다. 단백질과 DDA, MPL의 혼합은 모두 사용 직전에 혼합되었다.
11. 백신실험
예방백신 실험은 먼저 시험하고자 하는 면역백신 조성물을 3회 피하로 면역하고, 4주 또는 6주후에 Mtb (H37Ra 또는 H37Rv)로 challenge 한 후 일정기간 후에 마우스의 장기에서 균 수를 측정하였다.
치료백신실험을 위해서는 먼저 마우스를 1.2% 2,2,2-트리브로모에탄올 (아베르틴)으로 마취시키고, 작은 중간선 절개를 통해 기관을 노출시킨 후, 50 μl 식염수에 포함된 Mtb를 기관 내(Intratracheal, IT)에 접종하였다. '짧은 기간' 화학 요법으로 감염 3 주 후, 이소니아지드 (INH, 0.1 g/L) 및 리팜핀 (RIF, 0.1 g/L)을 주었으며, 4 주 동안 자유롭게 식수를 제공하였다. 치료 시작 후 일정한 간격으로 백신조성물을 3회 면역하였고, 일정시간 이후 폐에서 균수를 측정하였다. 폐에서의 균수 측정은 마우스를 CO2 로 안락사시키고, 폐를 적출하여 균질화시킨 후, 10 % OADC (Difco Laboratories), 암포테리신 B (Sigma-Aldrich, St. Louis) 및 2 ㎍/ml 2-티오펜카르복실산히드라지드 (Sigma-Aldrich)가 보충된 Middlebrook 7H10 한천 (Difco Laboratories, Detroit, MI)에 상기 폐 균질액을 연속 희석하여 플레이팅하고, 37 ℃에서 4 주 배양 후 콜로니를 계수하여 측정하였다. CFU에 대한 데이터 및 폐 염증의 평가는 log10 CFU ± 사분위 범위 (IQR)로 수행되었다.
12. 통계 분석
모든 실험은 3 회 이상 반복하였다. 샘플 간 비교에 대한 유의 수준은 통계 소프트웨어 (GraphPad Prism Software, 버전 4.03; GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용한 Tukey의 다중 비교 시험 분포로 결정하였다. 그래프의 데이터는 평균 ± SEM으로 표시하였으며, * p <0.05, ** p <0.01 또는 *** p <0.001 로 각 값과의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
<
실시예
1.
Mtb
항원의 도메인(부위)별 면역분석을 통한 활성부위 동정>
높은 효능을 갖는 결핵백신을 구성하기 위해서는 면역활성이 높은 단백질 여러 개를 융합하는 것이 유리하다. 그러나 여러 단백질을 융합하게 되면 분자량이 커지게 되어 정제가 어렵고 또한 정제과정 동안에 변성이 쉽게 일어나게 된다. 분자량이 큰 백신이 비록 효능이 좋더라도 상용화 과정에서 정제법을 표준화하는데 많은 어려움을 겪게 되고 실제로 재조합단백질 생산의 어려움으로 인해 백신개발기간이 오래 걸리고 또한 실패할 가능성이 높다. 효율이 높은 백신 생산을 위하여 백신효능이 높으면서도 분자량이 작은 백신의 개발이 필요하다.
본 발명자는 수지상세포 활성단백인 Rv2299c(분자량 72 kDa)와 T세포 활성 단백인 ESAT6(분자량 10 kDa)을 융합한 단백이 매우 높은 BCG 부스터 효능을 나타내는 결핵백신임을 보고한바 있다(Ref, Oncotarget. PMID: 28193909). 그러나 Rv2299c-ESAT6 융합단백은 기본적으로 분자량이 80 kDa정도로 크기 때문에 동일한 방어효과를 유지하면서 분자량을 저감시키기고, 여기에 새로운 면역활성 단백을 추가로 융합의 가능성을 조사하였다. 이에 본 발병자는 현재까지 본 발명자가 개발하여온 단백질 중에서 면역활성이 높은 부위를 동정하고 이들 활성부위로 구성된 백신을 개발하고자 하는 연구를 수행하였다.
1.1.
Rv2299c단백의
도메인(부위)별 면역분석을 통한 활성부위 동정
먼저, 수지상세포 활성 단백인 Rv2299c단백을 활성 도메인을 동정하고자 도 1A와 같이 3부위로 나누어 각각의 재조합 단백질을 대장균에서 발현하여 정제하였다. 각각의 도메인을 C57BL/6 마우스 골수유래수지상세포(bone marrow-derive dendritic cells, BMDCs)에 처리한 결과, 도 1B와 같이, D2와 D3 부위는 IL-1β와 IL-12 생산을 유도하였지만 D1부분은 IL-1β 또는 IL-12를 생산하지 못하였다. 또한, 도 1C와 같이, 각 단백질로 활성화된 BMDC와 C57BL/6의 비장에서 분리한 나이브 T 세포를 3일간 공배양하여 결핵균이 감염된 골수유래큰포식세포(bone marrow-derive macrophages, BMDMs)에 첨가하였다. 3일 또는 5일 후에 BMDMs 내에서 결핵균 증식정도를 CFU (colony forming unit)를 측정하여 도 1D에 나타내었다. 도 1D에서 보는 바와 같이, Rv2299c 전체 단백, D2 및 D3 영역으로 자극된 BMDC에 의해 활성화된 T 세포는 세포 내 균증식을 유의하게 억제하였으나 D1 부위는 세포 내 균증식을 억제하지 못하였다. 또한 도 1E에서 보는 바와 같이, 이때 생산되는 IFN-γ와 IL-17은 균 증식억제와 비례하여 나타났다.
상기 결과, Mtb 균 증식억제활성이 뛰어난 것으로 확인된 Rv2299c 단백의 D2와 D3 부위에 대한 항결핵 활성을 재측정하여 도 2에 나타내었다. 도 2에서 보는 바와 같이, D2보다는 D3부위로 자극된 BMDC에 의해 활성화된 T세포가 유의하게 더 높은 세포내 결핵균 증식 억제를 나타내었으며, 이와 아울러 높은 IFN-γ 생산을 유도하였다. 한편, D2부위는 특이적으로 IL-2생산을 현저히 증가시키는 것으로 나타났다.
상기 결과를 바탕으로 Rv2299c의 D2와 D3 부위를 융합한 재조합단백질을 도 3A와 같이 제작한 후, 각 단백으로 자극된 BMDC에 의해 활성화된 T세포를 결핵균이 감염된 BMDMs에 첨가하여 3일간 배양한 결과, 도 3B에서 보는 바와 같이, Rv2299c 전체단백, D3부위, D2+D3 부위가 높은 항결핵 활성을 보임을 확인하였다이러한 결과는 Rv2299c 전체 단백 대신에 D1부분을 제외한 D2+D3 또는 D3 도메인만을 사용하는 경우에도 동일한 백신효능을 유도할 수 있음을 의미한다.
Rv2299c 전체 단백 및 D1, D2, D3, D2+D3 및 ESAT6 아미노산 서열은 하기 표 2에 나타내었다.
|
구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv2299c (647) |
MNAHVEQLEFQAEARQLLDLMVHSVYSNKDAFLRELISNASDALDKLRIEALRNKDLEVDTSDLHIEIDADKAARTLTVRDNGIGMAREEVVDLIGTLAKSGTAELRAQLREAKNAAASEELIGQFGIGFYSSFMVADKVQLLTRKAGESAATRWESSGEGTYTIESVEDAPQGTSVTLHLKPEDAEDDLHDYTSEWKIRNLVKKYSDFIAWPIRMDVERRTPASQEEGGEGGEETVTIETETLNSMKALWARPKEEVSEQEYKEFYKHVAHAWDDPLEIIAMKAEGTFEYQALLFIPSHAPFDLFDRDAHVGIQLYVKRVFIMGDCDQLMPEYLRFVKGVVDAQDMSLNVSREILQQDRQIKAIRRRLTKKVLSTIKDVQSSRPEDYRTFWTQFGRVLKEGLLSDIDNRETLLGISSFVSTYSEEEPTTLAEYVERMKDGQQQIFYATGETRQQLLKSPHLEAFKAKGYEVLLLTDPVDEVWVGMVPEFDGKPLQSVAKGEVDLSSEEDTSEAEREERQKEFADLLTWLQETLSDHVKEVRLSTRLTESPACLITDAFGMTPALARIYRASGQEVPVGKRILELNPSHPLVTGLRQAHQDRADDAEKSLAETAELLYGTALLAEGGALEDPARFAELLAERLARTL | 1 |
| Rv2299cD1 (245) |
MNAHVEQLEFQAEARQLLDLMVHSVYSNKDAFLRELISNASDALDKLRIEALRNKDLEVDTSDLHIEIDADKAARTLTVRDNGIGMAREEVVDLIGTLAKSGTAELRAQLREAKNAAASEELIGQFGIGFYSSFMVADKVQLLTRKAGESAATRWESSGEGTYTIESVEDAPQGTSVTLHLKPEDAEDDLHDYTSEWKIRNLVKKYSDFIAWPIRMDVERRTPASQEEGGEGGEETVTIETETLN | 2 |
| Rv2299cD2 (169) |
SMKALWARPKEEVSEQEYKEFYKHVAHAWDDPLEIIAMKAEGTFEYQALLFIPSHAPFDLFDRDAHVGIQLYVKRVFIMGDCDQLMPEYLRFVKGVVDAQDMSLNVSREILQQDRQIKAIRRRLTKKVLSTIKDVQSSRPEDYRTFWTQFGRVLKEGLLSDIDNRETLL | 3 |
| Rv2299cD3 (234) |
LGISSFVSTYSEEEPTTLAEYVERMKDGQQQIFYATGETRQQLLKSPHLEAFKAKGYEVLLLTDPVDEVWVGMVPEFDGKPLQSVAKGEVDLSSEEDTSEAEREERQKEFADLLTWLQETLSDHVKEVRLSTRLTESPACLITDAFGMTPALARIYRASGQEVPVGKRILELNPSHPLVTGLRQAHQDRADDAEKSLAETAELLYGTALLAEGGALEDPARFAELLAERLARTL | 4 |
| Rv2299cD2D3 (402) |
SMKALWARPKEEVSEQEYKEFYKHVAHAWDDPLEIIAMKAEGTFEYQALLFIPSHAPFDLFDRDAHVGIQLYVKRVFIMGDCDQLMPEYLRFVKGVVDAQDMSLNVSREILQQDRQIKAIRRRLTKKVLSTIKDVQSSRPEDYRTFWTQFGRVLKEGLLSDIDNRETLLGISSFVSTYSEEEPTTLAEYVERMKDGQQQIFYATGETRQQLLKSPHLEAFKAKGYEVLLLTDPVDEVWVGMVPEFDGKPLQSVAKGEVDLSSEEDTSEAEREERQKEFADLLTWLQETLSDHVKEVRLSTRLTESPACLITDAFGMTPALARIYRASGQEVPVGKRILELNPSHPLVTGLRQAHQDRADDAEKSLAETAELLYGTALLAEGGALEDPARFAELLAERLARTL | 5 |
| ESAT6 (95) |
MTEQQWNFAGIEAAASAIQGNVTSIHSLLDEGKQSLTKLAAAWGGSGSEAYQGVQQKWDATATELNNALQNLARTISEAGQAMASTEGNVTGMFA | 6 |
1.2.
RpfE
단백의 면역활성 도메인 동정
수지상세포 활성단백인 RpfE단백을 도 4A와 같이 D1과 D2 부위로 구분하고, 각 도메인에 대한 재조합단백질을 도 4B와 같이 대장균에서 생산 정제하였다. 각 생산된 도메인을 BMDC를 자극하여 생산되는 사이토카인을 측정하여 도 4C에 나타내었다. 그 결과, RpfE단백의 D1과 D2 도메인으로 자극하는 경우, IL-1β와 IL-12는 유사하였지만, IL-23은 D2 부위로 자극하는 경우 농도가 매우 낮게 나타났다. 이어 정제된 각 도메인으로 활성화된 BMDC로 자극된 T 세포의 항결핵활성을 측정하여 도 4D에 나타내었다. 도 4D에서 보는 바와 같이, RpfE 전체단백과 RpfE의 D1 부위는 비슷한 항결핵활성을 나타내었다. 이때 생산되는 사이토카인 IFN-γ, IL-2 및 IL-17의 농도를 측정하여 도 4E에 나타내었다. 도 4E에서 보듯이, RpfE, D1 및 D2 도메인 모두 유사한 효과를 나타내었으나 IL-17 생산은 D2 도메인의 경우 유의하게 낮게 나타났다. 추가적으로 각 도메인으로 성숙된 BMDC를 BCG 또는 Mtb H37Ra균주로 감염된 마우스에서 분리한 비장세포에서 분리한 T세포로 공배양하여 생산되는 사이토카인을 측정한 결과 도 5에서 보는 바와 같이, IFN-γ생산에는 큰 차이가 없었으나 IL-2와 IL-17 생산은 D2 도메인을 처리한 경우 매우 낮게 나타났다. 이상의 결과는 RpfE의 D1 부위만을 사용해도 충분한 백신효능을 유도할 수 있음을 사사한다.
RpfE 전체 단백 및 D1 및 D2 아미노산 서열은 하기 표 3에 나타내었다.
|
구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| RpfE (172) |
MKNARTTLIAAAIAGTLVTTSPAGIANADDAGLDPNAAAGPDAVGFDPNLPPAPDAAPVDTPPAPEDAGFDPNLPPPLAPDFLSPPAEEAPPVPVAYSVNWDAIAQCESGGNWSINTGNGYYGGLRFTAGTWRANGGSGSAANASREEQIRVAENVLRSQGIRAWPVCGRRG | 7 |
| RpfED1 (71) |
ADDAGLDPNAAAGPDAVGFDPNLPPAPDAAPVDTPPAPEDAGFDPNLPPPLAPDFLSPPAEEAPPVPVAYN | 8 |
| RpfED2 (74) |
VNWDAIAQCESGGNWSINTGNGYYGGLRFTAGTWRANGGSGSAANASREEQIRVAENVLRSQGIRAWPVCGRRG | 9 |
1.3.
Rv2882c
단백의 면역활성 도메인 동정
큰포식세포 활성단백인 Rv2882c 단백도 도 6A와 같이 D1 부위와 D2 부위로 나누어 발현벡터에 클로닝한 후 대장균에서 재조합단백질을 생산하였다. 그러나 이 과정에서 D2 부위는 발현되지 않았다(도 6A). 결핵균이 감염된 BMDMs를 Rv2882c전체 단백과 D1 부위로 자극하는 경우 도 6B에서 보는 바와 같이, 크게 세포내 균증식 억제 효과가 없었다. 여기에 마우스 비장 세포를 첨가하는 경우 Rv2882c전체 단백으로 자극된 BMDMs의 결핵균 증식이 가장 높게 균 증식이 억제되었지만, D1 부위로 자극된 후 비장 세포를 첨가했을 때에는 BMDMs의 결핵균 증식이 아무것도 처리하지 않았을 때와 차이가 없었다. 이는 Rv2882c 단백의 D2 도메인이 항결핵효능이 있는 부위임을 시사한다.
Rv2882c 전체 단백 및 D1 및 D2 아미노산 서열은 하기 표 4에 나타내었다.
|
구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv2882c (185) |
MIDEALFDAEEKMEKAVAVARDDLSTIRTGRANPGMFSRITIDYYGAATPITQLASINVPEARLVVIKPYEANQLRAIETAIRNSDLGVNPTNDGALIRVAVPQLTEERRRELVKQAKHKGEEAKVSVRNIRRKAMEELHRIRKEGEAGEDEVGRAEKDLDKTTHQYVTQIDELVKHKEGELLEV | 10 |
| Rv2882cD1 (93) |
MIDEALFDAEEKMEKAVAVARDDLSTIRTGRANPGMFSRITIDYYGAATPITQLASINVPEARLVVIKPYEANQLRAIETAIRNSDLGVNPTN | 11 |
| Rv2882cD2 (92) |
DGALIRVAVPQLTEERRRELVKQAKHKGEEAKVSVRNIRRKAMEELHRIRKEGEAGEDEVGRAEKDLDKTTHQYVTQIDELVKHKEGELLEV | 12 |
1.4.
Rv2145c
단백의 면역활성 도메인 동정
Rv2145c 큰포식세포 활성단백은 항결핵 활성 효과보다는 오히려 IL-10 생산을 유도하여 결핵균 증식을 증가시키는 단백질임을 본 발명자가 보고한 바 있다(Ref, Front Microbiol, PMID:34017340). 또한 Rv2145c 항결핵 활성역역을 측정한 결과 C-terminal 부분인 아미노산 91번에서 260번까지인 D2 부분이 활성을 나타내는 도메인임을 확인한 바 있다. 결핵백신 구성에서 면역활성 부위이외에도 병원성 관련 도메인을 첨가하여 백신효능을 분석하고자 Rv2145c 단백을 선택하였다.
Rv2145c 전체 단백 및 D1 및 D2 아미노산 서열은 하기 표 5에 나타내었다.
|
구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv2145c (260) |
MPLTPADVHNVAFSKPPIGKRGYNEDEVDAFLDLVENELTRLIEENSDLRQRINELDQELAAGGGAGVTPQATQAIPAYEPEPGKPAPAAVSAGMNEEQALKAARVLSLAQDTADRLTNTAKAESDKMLADARANAEQILGEARHTADATVAEARQRADAMLADAQSRSEAQLRQAQEKADALQADAERKHSEIMGTINQQRAVLEGRLEQLRTFEREYRTRLKTYLESQLEELGQRGSAAPVDSNADAGGFDQFNRGKN | 13 |
| Rv2145cD1 (90) |
MPLTPADVHNVAFSKPPIGKRGYNEDEVDAFLDLVENELTRLIEENSDLRQRINELDQELAAGGGAGVTPQATQAIPAYEPEPGKPAPAA | 14 |
| Rv2145cD2 (170) |
VSAGMNEEQALKAARVLSLAQDTADRLTNTAKAESDKMLADARANAEQILGEARHTADATVAEARQRADAMLADAQSRSEAQLRQAQEKADALQADAERKHSEIMGTINQQRAVLEGRLEQLRTFEREYRTRLKTYLESQLEELGQRGSAAPVDSNADAGGFDQFNRGKN | 15 |
1.5.
Rv2005c
단백의 면역활성 도메인 동정
Rv2005C 단백은 결핵균 재활성화 유도와 관련된 단백으로 BMDC를 활성화시키는 단백이다(Ref. Vaccine 2020, PMID:32664238). Rv2005c의 활성부위를 동정하기 위해서 도 7A와 같이 3개의 도메인으로 나누어 재조합단백질을 생산하였으나, D2 부위는 발현하지 않아 생산하지 못하였다. Rv2005c 전체단백, D1 영역, D3 영역으로 결핵균이 감염된 BMDMs를 자극하고 또는 여기에 마우스 비장세포를 첨가하여 72시간 후 세포내 균증억제 효과를 측정한 결과 D3 도메인이 가장 높은 항결핵 활성을 나타내었다(도 7B).
Rv2005C 전체 단백 및 D1 및 D2 아미노산 서열은 하기 표 6에 나타내었다.
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구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv2005c (295) |
MSKPRKQHGVVVGVDGSLESDAAACWGATDAAMRNIPLTVVHVVNADVATWPPMPYPETWGVWQEDEGRQIVANAVKLAKEAVGADRKLSVKSELVFSTPVPTMVEISNEAEMVVLGSSGRGALARGLLGSVSSSLVRRAGCPVAVIHSDDAVIPDPQHAPVLVGIDGSPVSELATAVAFDEASRRGVELIAVHAWSDVEVVELPGLDFSAVQQEAELSLAERLAGWQERYPDVPVSRVVVCDRPARKLVQKSASAQLVVVGSHGRGGLTGMLLGSVSNAVLHAARVPVIVARQS | 16 |
| Rv2005cD1 (110) |
MSKPRKQHGVVVGVDGSLESDAAACWGATDAAMRNIPLTVVHVVNADVATWPPMPYPETWGVWQEDEGRQIVANAVKLAKEAVGADRKLSVKSELVFSTPVPTMVEISNE | 17 |
| Rv2005cD3 (100) |
WSDVEVVELPGLDFSAVQQEAELSLAERLAGWQERYPDVPVSRVVVCDRPARKLVQKSASAQLVVVGSHGRGGLTGMLLGSVSNAVLHAARVPVIVARQS | 18 |
1.6.
Rv3463
단백의 면역활성 도메인 동정
큰포식세포 활성단백인 Rv3463단백도 D1 부위와 D2 부위로 나누어 발현벡터에 클로닝 한 후 대장균에서 재조합단백질을 생산하였으나 D1 부위는 발현되지 않았다(도 8A). 결핵균이 감염된 BMDMs를 Rv3463 전체 단백과 D2 부위로 자극한 후 72시간 후에 세포내 결핵균 증식을 측정하였다. Rv3463 전체단백과 D2 부위 모두 동일하게 세포내 균 증식을 억제하였다(도 8B). 이때는 T 세포 첨가 없이도 단백질 처리만으로 균 증식이 억제되었다. 이 같은 결과는 Rv3463의 D2 도메인만으로도 항결핵 활성이 충분함을 의미한다.
Rv3463 전체 단백 및 D1 및 D2 아미노산 서열은 하기 표 7에 나타내었다.
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구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv3463 (285) |
MTNCAAGKPSSGPNLGRFGSFGRGVTPQQATEIEALGYGAVWVGGSPPAALSWVEPILQATTTLCVATGIVNIWSAPAQRVAESFHRIEAAYPGRFLLGIGVGHAEMISEYRKPYNALVEYLDRLDDYGVPANRRVVAALGPRVLGLSARRSAGAHPYLTTPEHTARARELIGPSAFLAPEHKVVLTTDSARARTVGRQALDMYFNLANYRNNWKRLGFTDDEVSRPGSDRLVDAVVAYGTPDAIAARLNEHLLAGADHVPIQVLTEDDNLVSALTELAKPLRLT | 19 |
| Rv3463D1 (138) |
MTNCAAGKPSSGPNLGRFGSFGRGVTPQQATEIEALGYGAVWVGGSPPAALSWVEPILQATTTLCVATGIVNIWSAPAQRVAESFHRIEAAYPGRFLLGIGVGHAEMISEYRKPYNALVEYLDRLDDYGVPANRRVVA | 20 |
| Rv3463D2 (147) |
ALGPRVLGLSARRSAGAHPYLTTPEHTARARELIGPSAFLAPEHKVVLTTDSARARTVGRQALDMYFNLANYRNNWKRLGFTDDEVSRPGSDRLVDAVVAYGTPDAIAARLNEHLLAGADHVPIQVLTEDDNLVSALTELAKPLRLT | 21 |
이 외에 본 발명에 사용된 결핵균 유래 항원의 아미노산 서열을 표 8에 나타내었다.
|
구분
( AA수 ) |
아미노산 서열 | 서열번호 |
| Rv1605 (267) |
MYADRDLPGAGGLAVRVIPCLDVDDGRVVKGVNFENLRDAGDPVELAAVYDAEGADELTFLDVTASSSGRATMLEVVRRTAEQVFIPLTVGGGVRTVADVDSLLRAGADKVAVNTAAIACPDLLADMARQFGSQCIVLSVDARTVPVGSAPTPSGWEVTTHGGRRGTGMDAVQWAARGADLGVGEILLNSMDADGTKAGFDLALLRAVRAAVTVPVIASGGAGAVEHFAPAVAAGADAVLAASVFHFRELTIGQVKAALAAEGITVR | 22 |
| Rv2220 (478) |
MTEKTPDDVFKLAKDEKVEYVDVRFCDLPGIMQHFTIPASAFDKSVFDDGLAFDGSSIRGFQSIHESDMLLLPDPETARIDPFRAAKTLNINFFVHDPFTLEPYSRDPRNIARKAENYLISTGIADTAYFGAEAEFYIFDSVSFDSRANGSFYEVDAISGWWNTGAATEADGSPNRGYKVRHKGGYFPVAPNDQYVDLRDKMLTNLINSGFILEKGHHEVGSGGQAEINYQFNSLLHAADDMQLYKYIIKNTAWQNGKTVTFMPKPLFGDNGSGMHCHQSLWKDGAPLMYDETGYAGLSDTARHYIGGLLHHAPSLLAFTNPTVNSYKRLVPGYEAPINLVYSQRNRSACVRIPITGSNPKAKRLEFRSPDSSGNPYLAFSAMLMAGLDGIKNKIEPQAPVDKDLYELPPEEAASIPQTPTQLSDVIDRLEADHEYLTEGGVFTNDLIETWISFKRENEIEPVNIRPHPYEFALYYDV | 23 |
| Rv0869c (360) |
MTLTALGMPALRSRTNGIADPRVVPTTGPLVDTFGRVANDLRVSLTDRCNLRCSYCMPERGLRWLPGEQLLRPDELARLIHIAVTRLGVTSVRFTGGEPLLAHHLDEVVAATARLRPRPEISLTTNGVGLARRAGALAEAGLDRVNVSLDSIDRAHFAAITRRDRLAHVLAGLAAAKAAGLTPVKVNAVLDPTTGREDVVDLLRFCLERGYQLRVIEQMPLDAGHSWRRNIALSADDVLAALRPHFRLRPDPAPRGSAPAELWLVDAGPNTPRGRFGVIASVSHAFCSTCDRTRLTADGQIRSCLFSTEETDLRRLLRGGADDDAIEAAWRAAMWSKPAGHGINAPDFIQPDRPMSAIGG | 24 |
<
실시예
2.
Rv2299c단백의
도메인,
ESAT6
,
RpfE
활성 도메인
융합단백의
in vitro 면역활성>
상기 실시예 1의 결과를 바탕으로, Rv2299c의 각 도메인 또는 융합 도메인 및 ESAT6의 융합단백의 면역 활성을 조사하였다.
도 9와 같이 Rv2299c의 D1을 제외한 D2와 D3에 ESAT6을 융합한 Rv2299cD2D3-ESAT6, Rv2299cD3-ESAT6와 RpfE1의 활성영역인 D1부위를 융합한 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfE1D1 생산하기 위해 해당 유전자를 각각 발현벡터 내로 클로닝하였고, 해당 플라스미드를 대장균에 형질전환시켜 재조합단백질을 생산 정제하였다.
본 발명에서 Rv2299cD2D3-ESAT6 융합단백질이란 서열번호 5 및 서열번호 6의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 의미하며, Rv2299cD2D3의 말단과 ESAT6의 타단이 연결된 폴리펩타이드를 말한다. Rv2299cD2D3-ESAT6 융합단백질의 생산은 상기 실시예 1.2 의 pET-22b(+)_Rv2299cD2D3-ESAT6를 이용한 재조합 단백질 생산 방법으로 생산한 것이다.
이하 본 발명에서 2종 이상의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 포함하는 융합단백질은 해당 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위의 서열의 각 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이를 의미한다.
재조합단백질을 대장균에서 정제하였기 때문에 대장균체 성분인 LPS가 단백질에 오염되었지 확인한 결과 오염이 없음을 먼저 확인하여 도 10에 나타내었다. 도 10에서 보는 바와 같이, LPS 100 ng/ml의 처리에도 TNF-α 및 IL-1β의 농도는 대조군과 큰 차이가 없었으며, Rv2299cD3-ESAT6(D3-E6), Rv2299cD2D3-ESAT6(D2D3-E6) 및Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfE1D1(D2D3-E6-RpfED1)의 처리에 의하여 TNF-α 및 IL-1β의 농도가 증가함을 확인하함으로써 LPS에 의한 오염은 없는 것을 확인하였다.
이에 Rv2299c-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD3-ESAT6의 3종류 융합단백에 대한 항결핵활성을 측정한 결과를 도 11에 나타내었다. 먼저, 각각의 단백으로 성숙된 BMDC에 의해 활성화된 T세포를 결핵균이 감염된 BMDMs에 첨가하여 72시간 공배양 후 결핵균 수를 측정한 결과를 도 11A에 나타내었다. 도 11A에서 보는 바와 같이, Rv2299c-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD3-ESAT6 3종류의 융합단백 모두 유사한 항결핵활성을 보였다. 또한, 이때 생산되는 IL-2, IL-17 및 IFN-γ를 측정하여 도 11B에 나타내었다. 도 11B에 나타난 바와 같이, IL-2과 IL-17는 Rv2299c-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD3-ESAT6 3종류의 융합단백에 의하여 유사하게 증가하였으며, IFN-γ의 경우 Rv2299c-ESAT6에 의하여 생성이 가장 증가하였다. Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD3-ESAT6은 Rv2299c-ESAT6보다는 적었으나 IFN-γ의 생성을 유효하게 증가시키는 것을 확인하였다.
이후, 결핵균의 재활성화 유도와 관련있는 RpfE단백의 D1의 활성부위를 Rv2299cD2D3-ESAT6에 융합한 단백의 항결핵 활성을 측정하였다. Rv2299c-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 3종류의 융합단백을 이용하여 수지상세포를 24시간 자극하고, ELIZA를 이용하여 마우스 수지상세포(BMDCs)의 IL-1β, TNF-α, IL-12 및 IL-23 생산을 측정하여 도 12에 나타내었다. 도 12에서 보는 바와 같이, 3종 융합단백 모두 IL-1β, TNF-α 및 IL-12의 생산을 현저히 유도하는 것으로 나타났으며, IL-23 생산은 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 처리군에서 가장 높게 유도되는 것으로 나타났다.
또한, 도 13A와 같이 각 융합단백에 의해 성숙된 BMDCs에 의한 T세포 활성반응을 오브알부민(ovalbumin, OVA) 펩티드 특이적 형질전환(transgenic) T 세포를 활용하여 측정하였다. 도 13B는 수지상세포에 Rv2299c-ESAT6, Rv2299D3-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1의 각 융합단백과 OVA 펩티드를 24시간 처리후, OVA 펩티드 specific T 세포에 CFSE(5,6-carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester) 전처리후 활성화된 수지상세포와 24시간 공배양후 유세포분석기(Fluorescence-activated cell sorting, FACS)로 분석한 결과이다. 도 13B에서 보는 바와 같이, Rv2299c-ESAT6, Rv2299D3-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 4종류의 융합단백 각각에 의해 성숙된 BMDCs는 T세포 증식과 Th1반응을 유도하였다. 또한 이때 생산되는 사이토카인을 측정하여 도 13C에 나타내었다. 도 13C에서 보는 바와 같이, 4종의 단백 모두 IFN-γ, IL-17, IL-2 및 TNF-α의 생성을 촉진하였으며, 특히 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 처리는 IFN-γ, IL-17및 TNF-α의 생성을 더 크게 증가시키는 경향을 나타내었다.
Rv2299c-ESAT6, Rv2299D3-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 의 세포 내 균 증식억제 효과를 확인하기 위하여 상기 4종류의 융합단백 각각에 의해 성숙된 BMDCs에 의해 활성화된 T세포를 결핵균이 감염된 BMDMs에 첨가한 결과, 도 14A에서 보는 바와 같이, 4종 모두에서 결핵균 증식 억제 효과를 확인하였으며, 그 중 Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 단백이 가장 현저한 세포내 균 증식억제 효과를 나타내었다. 특히 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 단백의 경우, 결핵균이 감염된 BMDMs에서 결핵균이 거의 대부분 제거된 것을 확인하였다. 이때 생성되는 사이토카인 농도를 확인하여 도 14B에 나타내었다. 도 14B에서 보는 바와 같이, 4종의 융합단백 처리군 모두에서 IFN-γ, IL-17 및 IL-2 사이토카인 생성이 증가하였으며, 특히 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 단백의 경우, 사이토카인 IFN-γ, IL-17 및 IL-2 사이토카인 생성이 가장 높아 결핵균 제거능 결과와 일치하였다.
<
실시예
3.
Rv2299c단백
도메인,
ESAT6
,
RpfE
및 BCG의
세포벽골격(BCG-CWS)결합
항원의 백신 효능 평가>
BCG 세포벽골격(BCG-cell wall skeleton, BCG-CWS)은 OVA을 사용한 실험에서 Th1반응을 유도할 수 있는 전달체로서 보고된바 있다(Ref Vaccine, 2010, PMID:20937311). 본 발명자는 선행연구에서 결핵균 단백인 Ag85B를 BCG-CWS에 결합하여 마우스에 면역하여 결핵균으로 challenge한 경우, 6주에 BCG와 유사한 방어 효과를 나타내었고, 32주에는 지속적인 방어 효능이 유지되었으나(폐와 비장에서 3.2 log의 균이 측정됨), BCG 단독은 32주에는 방어효과가 소실됨을 보고한 바 있다(Ref PLOS One, 2019, PMID 30849108). 이에 상기 실시예에서 확인한 융합단백에 BCG-CWS를 결합한 결핵백신의 효능을 확인하였다.
3.1.
Rv2299c
-
ESAT6
및 BCG-
CWS
결합 항원의 백신 효능
BCG-CWS에 상기에서 기술한 면역활성 단백 또는 활성 도메인을 융합한 백신을 공유결합하여 결핵백신 효능을 평가하였다. BCG 부스터 효과가 있다고 보고된 Rv2299c-ESAT6(Ref, Oncotarget 2017, PMID: 28193909)을 사용하였다. 도 15A에 상기 백신의 예방효과 평가 실험의 개략도를 나타내었다. C57BL/6 마우스를 다음과 같이 7개 그룹(G1: 결핵균 감염 대조군(Infection control), G2: 항원대조군 BCG-CWS (10μg), G3: 항원대조군 BCG-CWS/DDA(dimethyldioctadecylammonium) (10μg/250μg), G4: Rv2299c-ESAT6-BCG-CWS (7.5μg/10μg), G5: Rv2299c-ESAT6-BCG-CWS/DDA (7.5μg/10μg/250μg), G6: 면역증강제 대조군 DDA/MPL(Monophosphoryl lipid A) (250μg/25μg), G7: Rv2299c-ESAT6/DDA/MPL (5μg/ 250μg/25μg))으로 나누고, G2~G7 그룹은 결핵균 접종 전 3회(8, 6, 4주 전)에 걸쳐 피하로 면역시켰다. 마지막 면역 4주 후 비병원성 결핵균주인 H37Ra균주(M. tuberculosis H37Ra) 1×106CFU을 모든 그룹의 기도 내에 접종하였다. 결핵균 접종 후 6주 및 18주 후에 마우스를 희생시키고 폐에서 균수를 측정하여 도 15B에 나타내었다. 도 15B에서 보는 바와 같이, BCG-CWS에 DDA를 혼합하면 방어효능이 6주 후보다는 18주에 후에 방어 효능이 나타났다. 또한 단백질 항원인 서브유닛 백신을 동물에 면역할 때 많이 사용되는 DDA/MPL을 혼합한 Rv2299c-ESAT6 항원(G5)은 백신효능이 없었다. 가장 흥미로운 사실은 Rv2299c-ESAT6-CWS(G4)은 6주후에 다른 조건에 비해 가장 높은 백신효능을 나타내었고, 18주 후에는 폐에서 균이 완전히 제거되는 반응을 유도하였다. 이를 통해 결핵백신 분야에서는 BCG-CWS을 항원에 공유 결합시켜 사용하는 경우가 효능이 입증된 면역증강제인 DDA/MPL사용하는 것보다 뛰어난 방어 효능을 나타냄을 입증하였다.
3.2.
Rv2299c와
RpfE의
분절 도메인,
ESAT6
융합단백질
및 BCG-
CWS
결합 항원의 백신 효능
상기 도 15의 결과를 바탕으로 도 16A와 같이 Rv2299c와 RpfE의 분절 도메인, ESAT6 융합단백질에 BCG-CWS을 공유결합시킨 결합 항원의 백신 효능을 병원성균주인 H37Rv 감염상태에서 확인하였다. C57BL/6 마우스를 다음과 같이 6개 그룹(G1: 결핵균 감염 대조군(Infection control), G2: 항원대조군 (BCG1×105 CFU), G3: 항원대조군 BCG-CWS (10μgμg), G4: Rv2299c-ESAT6-BCG-CWS (5μg/10μg), G5: Rv2299cD2D3-ESAT6-BCG-CWS (5μg/10μg), G6: Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-BCG-CWS (5μg/10μg))으로 나누고, G2~G6 그룹은 결핵균 접종 전 3회(10, 8, 6주 전)에 걸쳐 피하로 면역시켰다. 마지막 면역 6주 후 병원성 결핵균주인 H37Rv균주(M. tuberculosis H37Rv) 1×103CFU을 모든 그룹의 기도 내에 접종하였다. 결핵균 접종 후 6주 및 28주 후에 마우스를 희생시키고 폐에서 균수를 측정하여 도 16B에 나타내었다. 도 16B에서 보는 바와 같이, 결핵균 접종 후 6주에는 Rv2299c-ESAT6-CWS(G4), Rv2299cD2D3-ESAT6-CWS(G5) 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-CWS(G6)는 모두 유의하게 폐에서 균 증식을 억제하였다. 특히, Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-CWS가 가장 높게 증식을 억제하여 6마리 마우스 중에서 5마리는 균에 전혀 자라지 않았다. 28주 후에는 Rv2299cD2D3-ESAT6-CWS(G5)과 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-CWS(G6)을 면역한 마우스는 모두 폐에서 균이 자라지 않았다. 또한 폐의 육안관찰에 따른 병리학상의(gross pathology) 소견에서도 육아종의 수가 이들 백신을 접종한 그룹에서 현저하게 적게 관찰되었다(도 16C). Rv2299c-ESAT6에서 Rv2299c의 D1부분을 제거한 경우 오히려 방어효과가 증가되었다. 생균인 BCG(G2)는 6주에는 약간의 효과가 있었지만 28주에는 방어효과가 없었다. 일반적으로 BCG는 면역 후 10주 이후가 되면 방어효과가 급격히 떨어진다고 보고되어 있다. 이에 반하여 본 발명의 Rv2299c-ESAT6-CWS(G5), Rv2299cD2D3-ESAT6-CWS(G5) 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-CWS(G6)는 거의 완벽한 균제거 반응을 유도하였다. 이는 현재까지 보고된 서브유닛 백신 또는 생균백신보다 현저히 뛰어난 백신 효과를 갖는 것이다.
결핵균 접종 후 6주에 각 마우스를 희생시키고 폐와 비장세포를 분리하여 결핵 정제 단백질 유도체(purified protein derivatives, PPD), ESAT6, Rv2299c-ESAT6, Rv2299cD2D3-ESAT6 및 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1 항원으로 자극한 후, 세포배양낵 내 사이토카인을 측정하여 도 17및 도 18에 나타내었다. 도 17및 도 18에서 보는 바와 같이, 폐 내 결핵균 제거 효과가 뛰어났던 3종류의 백신을 접종한 그룹에서는 항원으로 자극된 폐세포의 경우, IFN-γ을 비롯한 사이토카인이 생산되지 않은 반면, 비장세포에서는 항원을 접종한 그룹에서 IFN-γ, IL-2, IL-17이 더욱 증가되었다. 특히 방어효과가 가장 좋았던 Rv2299cD2D3-ESAT6-RpfED1-CWS으로 면역한 그룹(G6)에서는 비장세포에서 IFN-γ를 제외한 다른 사이토카인 생산되지 않았다. 그룹 5(G5)와 6(G6)의 마우스와 같이 균이 제거된 폐에서 면역반응이 정상적으로 되돌아갔기 때문에 현저히 면역반응이 줄어든 것으로 생각된다.
현재까지 알려진 바에 의하면 단백질인 서브유닛 백신/면역증강제를 혼합한 어떠한 백신도 단독으로 BCG를 대체할 수 있을 정도의 백신효능을 나타내지 못하기 때문에 단백질 기반의 서브유닛 백신은 BCG-prime 부스터 백신용으로 개발되고 있다. 그러나 도 16 내지 19의 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 융합단백질과 CWS을 결합시킨 항원은 놀랍게도 백신 3회 접종으로 균을 완전히 제거하여, BCG 효능 보다 월등히 뛰어난 면역반응을 유도함을 확인하였다. 이에 본 발명의 융합단백질 백신 조성물은 균을 완전히 제거하는 면역반응을 유도하기 때문에 BCG를 대체할 수 있을 뿐만아니라 BCG 부스터용과 치료백신용으로서 매우 효과가 높을 것으로 기대된다.
<
실시예
4.
Rv2299c단백
도메인,
ESAT6
,
RpfE
및 BCG의
세포벽골격(BCG-CWS)결합
항원의
치료백신
효능 평가>
결핵치료 결과를 개선하기 위한 치료백신(therapeutic vaccine)은 ① 화합요법 치료 완료 후 재발 억제, ② 치유 환자에서 결핵방어 효과 증대, ③ 감염 후 치료기간이나 치료에 사용되는 약제 수 감소, ④ 잠복결핵의 재활성화 억제 목적 등을 위해 개발되고 있다. 따라서 본 발명에 따른 융합단백질 항원의 치료백신 효능을 평가하였다.
4.1.
Rv2299c
-
ESAT6융합단백의
치료백신
가능성 평가
본 발명자는 활성이 높은 융합단백으로 구성된 치료백신을 선별하기 위하여 잠복감염모델을 이용하여 일차적으로 이미 개발되어 있는 백신후보 융합단백질인 Rv2299c-ESAT6 융합단백의 치료백신효능을 측정하고자 도 19A와 같이 실험을 구성하였다. 먼저, 결핵균을 C57BL/6 마우스 기관내로 감염시키고 폐에서 균이 최대로 증식하는 3주 후부터 4주간 이소니아지드(Isoniazid)와 리팜핀(Rifampin)으로 치료하고(Chemotherapy, C) 중단하였다. 치료를 중단하게 되면 초기 폐에서는 균이 검출되지 않다가 시간이 지나면서 다시 균이 재증식하게 된다. 이때 융합단백질에 면역증강제인 DDA/MPL(Adjuvant)을 혼합한 백신후보 물질을 치료 1주일 후인 4주, 7주, 10주에 피하로 접종하여 균의 재증식 억제 효과를 확인하여 도 19B에 나타내었다. 도 19B에서 보는 바와 같이, 면역증강제(DDA/MPL)만을 투여한 대조군 그룹의 마우스는 치료를 중단한 시점인 감염 7주에는 폐에서 균이 검출되지 않았으나, 감염 16주가 되면 치료하지 않고 감염만 시킨 감염 대조군 마우스의 균수와 동일하게 되었다. 그러나 Rv2299c-ESAT6/DDA/MPL을 면역한 그룹에서는 감염 7주에는 폐에서 균이 검출되지 않았으며, 감염 16주에도 폐에서의 대조군에 비해 유의하게 균수가 적었다.
4.2.
Rv2299c
-
ESAT6
-
Rv3463
융합단백질의
백신 효능 평가
도 19B의 결과를 바탕으로 Rv2299c-Rv3463 및 Rv2299c-Rv3463-ESAT6 융합단백의 백신효능을 분석하였다. 도 19A와 동일한 방법으로 실험을 하면서 도 20A에 나타낸 바와 같이 감염 12주와 20주에 폐에서 균수를 측정하여 도 20B에 나타내었다. 도 20B에서 보는 바와 같이, 감염 20주의 경우, Rv2299c-Rv3463 보다는 Rv2299c-Rv3463-ESAT6로 면역한 마우스에서 균의 재 증식을 더 잘 억제되었다. 이 후 백신구성 순서를 변경하여 Rv2299c-ESAT6와 Rv2299c-ESAT6-Rv3463로 융합단백질을 준비하고 상기와 동일한 방법으로 실험을 진행한 후 그 결과를 도 20C에 나타내었다. 도 20C에서 보는 바와 같이, 감염 12주의 경우, Rv2299c-ESAT6-Rv3463로 면역한 마우스에서는 균이 재증식이 완전히 억제되었으나 20주가 되면서 Rv2299c-ESAT6와 Rv2299c-ESAT6-Rv3463 두 종류의 백신을 접종한 그룹간의 차이는 없어졌다. 다만 두 그룹의 백신 모두 대조군에 비해서는 현저히 균의 재 증식을 억제함을 확인할 수 있었다. 상기 결과를 종합하면 Rv2299c-ESAT6, Rv2299c-ESAT6-Rv3463 및 Rv2299c-Rv3463-ESAT6의 융합단백이 뛰어난 치료백신 효과를 나타내었으며, 특히 감염 후 12주를 기준으로 평가하면, Rv2299c-ESAT6-Rv3463 융합단백이 가장 우수한 치료백신 효능을 나타내었다.
4.3.
Rv2299c의
D2D3
영역에 여러
활성단백
또는 도메인을 융합한 단백질의 백신 효능 평가
기존의 백신효능이 우수했던 Rv2299c-ESAT6에서 Rv2299c의 D1부분을 제거한 Rv2299cD2D3-ESAT6 융합단백은 분자량이 줄었기 때문에 여러 활성 도메인을 융합할 수 있다. 따라서 Rv2299cD2D3-ESAT6 융합단백질을 기반으로 도 21A와 같이 다중융합단백질을 구성하여 클로닝하고 대장균에 재조합단백질로 생산하였다. 도 21B와 같이 결핵균이 감염된 C57BL/6 마우스를 치료하고 면역하였고, 감염 20주에 폐에서 균수를 측정하여 도 21C에 나타내었다. 도 20에서 본 바와 같이, Rv2299c-ESAT6-Rv3463 융합단백이 뛰어난 치료백신 효능을 나타내었기 때문에 이 융합단백에서 Rv2299c의 D1 부위를 제거한 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463을 면역한 마우스를 기준으로 하여 이보다 효능이 더 좋은 백신후보를 선별하고자 하였다. 그 결과 도 21C에서 보는 바와 같이, Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1-Rv2145cD2 (G7) Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463D2-Rv2005cD3 (G8)와 Rv2299cD2D3-ESAT6- Rv3463D2-Rv2005cD3-RpfED1 (G9)이 매우 우수한 백신효능을 나타내었다.
또한 Rv2299cD2D3-ESAT6을 백본으로 하여 추가적인 재조합단백질을 도 22A와 같이 구성하고 도 22B와 같이 상기와 동일한 방법으로 백신효능을 평가하여 그 결과를 도 22C에 나타내었다. 도 22C에서 보는 바와 같이, 여러 융합단백들이 0.5 log10 정도의 균 증식으로 억제하는 것으로 나타났으며, 흥미롭게도 백본 융합단백에 추가적인 활성 부위를 융합한 단백보다는 가장 기본 백본 융합단백인 Rv2299cD2D3-ESAT6이 가장 좋은 백신효능을 나타내어 균 재 증식을 유의하게 억제하였다.
4.4. 여러
활성단백
또는 도메인을 융합한 단백질의 백신 효능 평가
여러 단백질을 도 23A와 같이 구성하여 생산하고 도 23B와 같은 방법으로 치료백신효능을 분석하여 도 23C에 나타내었다. 이때 Rv2299cD2D3-ESAT6-Rv3463(G11)을 기준으로 하여 이보다 더 좋은 효능을 보이는 융합단백질을 탐색하였다. Rv2882c-Rv2005c-Rv3463, Rv2882c-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463, Rv2220-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, Rv1605-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, Rv2220-ESAT6-Rv3463, Rv0869c-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 및 Rv1605-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463로 구성된 융합단백질의 백신 효능을 평가한 결과, 도 23C에서 보는 바와 같이, Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2(G6)가 가장 좋은 백신효능을 나타내었다.
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comprising fusion protein of immune active sites
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<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 647
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 1
Met Asn Ala His Val Glu Gln Leu Glu Phe Gln Ala Glu Ala Arg Gln
1 5 10 15
Leu Leu Asp Leu Met Val His Ser Val Tyr Ser Asn Lys Asp Ala Phe
20 25 30
Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Leu Arg
35 40 45
Ile Glu Ala Leu Arg Asn Lys Asp Leu Glu Val Asp Thr Ser Asp Leu
50 55 60
His Ile Glu Ile Asp Ala Asp Lys Ala Ala Arg Thr Leu Thr Val Arg
65 70 75 80
Asp Asn Gly Ile Gly Met Ala Arg Glu Glu Val Val Asp Leu Ile Gly
85 90 95
Thr Leu Ala Lys Ser Gly Thr Ala Glu Leu Arg Ala Gln Leu Arg Glu
100 105 110
Ala Lys Asn Ala Ala Ala Ser Glu Glu Leu Ile Gly Gln Phe Gly Ile
115 120 125
Gly Phe Tyr Ser Ser Phe Met Val Ala Asp Lys Val Gln Leu Leu Thr
130 135 140
Arg Lys Ala Gly Glu Ser Ala Ala Thr Arg Trp Glu Ser Ser Gly Glu
145 150 155 160
Gly Thr Tyr Thr Ile Glu Ser Val Glu Asp Ala Pro Gln Gly Thr Ser
165 170 175
Val Thr Leu His Leu Lys Pro Glu Asp Ala Glu Asp Asp Leu His Asp
180 185 190
Tyr Thr Ser Glu Trp Lys Ile Arg Asn Leu Val Lys Lys Tyr Ser Asp
195 200 205
Phe Ile Ala Trp Pro Ile Arg Met Asp Val Glu Arg Arg Thr Pro Ala
210 215 220
Ser Gln Glu Glu Gly Gly Glu Gly Gly Glu Glu Thr Val Thr Ile Glu
225 230 235 240
Thr Glu Thr Leu Asn Ser Met Lys Ala Leu Trp Ala Arg Pro Lys Glu
245 250 255
Glu Val Ser Glu Gln Glu Tyr Lys Glu Phe Tyr Lys His Val Ala His
260 265 270
Ala Trp Asp Asp Pro Leu Glu Ile Ile Ala Met Lys Ala Glu Gly Thr
275 280 285
Phe Glu Tyr Gln Ala Leu Leu Phe Ile Pro Ser His Ala Pro Phe Asp
290 295 300
Leu Phe Asp Arg Asp Ala His Val Gly Ile Gln Leu Tyr Val Lys Arg
305 310 315 320
Val Phe Ile Met Gly Asp Cys Asp Gln Leu Met Pro Glu Tyr Leu Arg
325 330 335
Phe Val Lys Gly Val Val Asp Ala Gln Asp Met Ser Leu Asn Val Ser
340 345 350
Arg Glu Ile Leu Gln Gln Asp Arg Gln Ile Lys Ala Ile Arg Arg Arg
355 360 365
Leu Thr Lys Lys Val Leu Ser Thr Ile Lys Asp Val Gln Ser Ser Arg
370 375 380
Pro Glu Asp Tyr Arg Thr Phe Trp Thr Gln Phe Gly Arg Val Leu Lys
385 390 395 400
Glu Gly Leu Leu Ser Asp Ile Asp Asn Arg Glu Thr Leu Leu Gly Ile
405 410 415
Ser Ser Phe Val Ser Thr Tyr Ser Glu Glu Glu Pro Thr Thr Leu Ala
420 425 430
Glu Tyr Val Glu Arg Met Lys Asp Gly Gln Gln Gln Ile Phe Tyr Ala
435 440 445
Thr Gly Glu Thr Arg Gln Gln Leu Leu Lys Ser Pro His Leu Glu Ala
450 455 460
Phe Lys Ala Lys Gly Tyr Glu Val Leu Leu Leu Thr Asp Pro Val Asp
465 470 475 480
Glu Val Trp Val Gly Met Val Pro Glu Phe Asp Gly Lys Pro Leu Gln
485 490 495
Ser Val Ala Lys Gly Glu Val Asp Leu Ser Ser Glu Glu Asp Thr Ser
500 505 510
Glu Ala Glu Arg Glu Glu Arg Gln Lys Glu Phe Ala Asp Leu Leu Thr
515 520 525
Trp Leu Gln Glu Thr Leu Ser Asp His Val Lys Glu Val Arg Leu Ser
530 535 540
Thr Arg Leu Thr Glu Ser Pro Ala Cys Leu Ile Thr Asp Ala Phe Gly
545 550 555 560
Met Thr Pro Ala Leu Ala Arg Ile Tyr Arg Ala Ser Gly Gln Glu Val
565 570 575
Pro Val Gly Lys Arg Ile Leu Glu Leu Asn Pro Ser His Pro Leu Val
580 585 590
Thr Gly Leu Arg Gln Ala His Gln Asp Arg Ala Asp Asp Ala Glu Lys
595 600 605
Ser Leu Ala Glu Thr Ala Glu Leu Leu Tyr Gly Thr Ala Leu Leu Ala
610 615 620
Glu Gly Gly Ala Leu Glu Asp Pro Ala Arg Phe Ala Glu Leu Leu Ala
625 630 635 640
Glu Arg Leu Ala Arg Thr Leu
645
<210> 2
<211> 245
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 2
Met Asn Ala His Val Glu Gln Leu Glu Phe Gln Ala Glu Ala Arg Gln
1 5 10 15
Leu Leu Asp Leu Met Val His Ser Val Tyr Ser Asn Lys Asp Ala Phe
20 25 30
Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Leu Arg
35 40 45
Ile Glu Ala Leu Arg Asn Lys Asp Leu Glu Val Asp Thr Ser Asp Leu
50 55 60
His Ile Glu Ile Asp Ala Asp Lys Ala Ala Arg Thr Leu Thr Val Arg
65 70 75 80
Asp Asn Gly Ile Gly Met Ala Arg Glu Glu Val Val Asp Leu Ile Gly
85 90 95
Thr Leu Ala Lys Ser Gly Thr Ala Glu Leu Arg Ala Gln Leu Arg Glu
100 105 110
Ala Lys Asn Ala Ala Ala Ser Glu Glu Leu Ile Gly Gln Phe Gly Ile
115 120 125
Gly Phe Tyr Ser Ser Phe Met Val Ala Asp Lys Val Gln Leu Leu Thr
130 135 140
Arg Lys Ala Gly Glu Ser Ala Ala Thr Arg Trp Glu Ser Ser Gly Glu
145 150 155 160
Gly Thr Tyr Thr Ile Glu Ser Val Glu Asp Ala Pro Gln Gly Thr Ser
165 170 175
Val Thr Leu His Leu Lys Pro Glu Asp Ala Glu Asp Asp Leu His Asp
180 185 190
Tyr Thr Ser Glu Trp Lys Ile Arg Asn Leu Val Lys Lys Tyr Ser Asp
195 200 205
Phe Ile Ala Trp Pro Ile Arg Met Asp Val Glu Arg Arg Thr Pro Ala
210 215 220
Ser Gln Glu Glu Gly Gly Glu Gly Gly Glu Glu Thr Val Thr Ile Glu
225 230 235 240
Thr Glu Thr Leu Asn
245
<210> 3
<211> 169
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 3
Ser Met Lys Ala Leu Trp Ala Arg Pro Lys Glu Glu Val Ser Glu Gln
1 5 10 15
Glu Tyr Lys Glu Phe Tyr Lys His Val Ala His Ala Trp Asp Asp Pro
20 25 30
Leu Glu Ile Ile Ala Met Lys Ala Glu Gly Thr Phe Glu Tyr Gln Ala
35 40 45
Leu Leu Phe Ile Pro Ser His Ala Pro Phe Asp Leu Phe Asp Arg Asp
50 55 60
Ala His Val Gly Ile Gln Leu Tyr Val Lys Arg Val Phe Ile Met Gly
65 70 75 80
Asp Cys Asp Gln Leu Met Pro Glu Tyr Leu Arg Phe Val Lys Gly Val
85 90 95
Val Asp Ala Gln Asp Met Ser Leu Asn Val Ser Arg Glu Ile Leu Gln
100 105 110
Gln Asp Arg Gln Ile Lys Ala Ile Arg Arg Arg Leu Thr Lys Lys Val
115 120 125
Leu Ser Thr Ile Lys Asp Val Gln Ser Ser Arg Pro Glu Asp Tyr Arg
130 135 140
Thr Phe Trp Thr Gln Phe Gly Arg Val Leu Lys Glu Gly Leu Leu Ser
145 150 155 160
Asp Ile Asp Asn Arg Glu Thr Leu Leu
165
<210> 4
<211> 234
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 4
Leu Gly Ile Ser Ser Phe Val Ser Thr Tyr Ser Glu Glu Glu Pro Thr
1 5 10 15
Thr Leu Ala Glu Tyr Val Glu Arg Met Lys Asp Gly Gln Gln Gln Ile
20 25 30
Phe Tyr Ala Thr Gly Glu Thr Arg Gln Gln Leu Leu Lys Ser Pro His
35 40 45
Leu Glu Ala Phe Lys Ala Lys Gly Tyr Glu Val Leu Leu Leu Thr Asp
50 55 60
Pro Val Asp Glu Val Trp Val Gly Met Val Pro Glu Phe Asp Gly Lys
65 70 75 80
Pro Leu Gln Ser Val Ala Lys Gly Glu Val Asp Leu Ser Ser Glu Glu
85 90 95
Asp Thr Ser Glu Ala Glu Arg Glu Glu Arg Gln Lys Glu Phe Ala Asp
100 105 110
Leu Leu Thr Trp Leu Gln Glu Thr Leu Ser Asp His Val Lys Glu Val
115 120 125
Arg Leu Ser Thr Arg Leu Thr Glu Ser Pro Ala Cys Leu Ile Thr Asp
130 135 140
Ala Phe Gly Met Thr Pro Ala Leu Ala Arg Ile Tyr Arg Ala Ser Gly
145 150 155 160
Gln Glu Val Pro Val Gly Lys Arg Ile Leu Glu Leu Asn Pro Ser His
165 170 175
Pro Leu Val Thr Gly Leu Arg Gln Ala His Gln Asp Arg Ala Asp Asp
180 185 190
Ala Glu Lys Ser Leu Ala Glu Thr Ala Glu Leu Leu Tyr Gly Thr Ala
195 200 205
Leu Leu Ala Glu Gly Gly Ala Leu Glu Asp Pro Ala Arg Phe Ala Glu
210 215 220
Leu Leu Ala Glu Arg Leu Ala Arg Thr Leu
225 230
<210> 5
<211> 402
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 5
Ser Met Lys Ala Leu Trp Ala Arg Pro Lys Glu Glu Val Ser Glu Gln
1 5 10 15
Glu Tyr Lys Glu Phe Tyr Lys His Val Ala His Ala Trp Asp Asp Pro
20 25 30
Leu Glu Ile Ile Ala Met Lys Ala Glu Gly Thr Phe Glu Tyr Gln Ala
35 40 45
Leu Leu Phe Ile Pro Ser His Ala Pro Phe Asp Leu Phe Asp Arg Asp
50 55 60
Ala His Val Gly Ile Gln Leu Tyr Val Lys Arg Val Phe Ile Met Gly
65 70 75 80
Asp Cys Asp Gln Leu Met Pro Glu Tyr Leu Arg Phe Val Lys Gly Val
85 90 95
Val Asp Ala Gln Asp Met Ser Leu Asn Val Ser Arg Glu Ile Leu Gln
100 105 110
Gln Asp Arg Gln Ile Lys Ala Ile Arg Arg Arg Leu Thr Lys Lys Val
115 120 125
Leu Ser Thr Ile Lys Asp Val Gln Ser Ser Arg Pro Glu Asp Tyr Arg
130 135 140
Thr Phe Trp Thr Gln Phe Gly Arg Val Leu Lys Glu Gly Leu Leu Ser
145 150 155 160
Asp Ile Asp Asn Arg Glu Thr Leu Leu Gly Ile Ser Ser Phe Val Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Glu Glu Glu Pro Thr Thr Leu Ala Glu Tyr Val Glu Arg
180 185 190
Met Lys Asp Gly Gln Gln Gln Ile Phe Tyr Ala Thr Gly Glu Thr Arg
195 200 205
Gln Gln Leu Leu Lys Ser Pro His Leu Glu Ala Phe Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Tyr Glu Val Leu Leu Leu Thr Asp Pro Val Asp Glu Val Trp Val Gly
225 230 235 240
Met Val Pro Glu Phe Asp Gly Lys Pro Leu Gln Ser Val Ala Lys Gly
245 250 255
Glu Val Asp Leu Ser Ser Glu Glu Asp Thr Ser Glu Ala Glu Arg Glu
260 265 270
Glu Arg Gln Lys Glu Phe Ala Asp Leu Leu Thr Trp Leu Gln Glu Thr
275 280 285
Leu Ser Asp His Val Lys Glu Val Arg Leu Ser Thr Arg Leu Thr Glu
290 295 300
Ser Pro Ala Cys Leu Ile Thr Asp Ala Phe Gly Met Thr Pro Ala Leu
305 310 315 320
Ala Arg Ile Tyr Arg Ala Ser Gly Gln Glu Val Pro Val Gly Lys Arg
325 330 335
Ile Leu Glu Leu Asn Pro Ser His Pro Leu Val Thr Gly Leu Arg Gln
340 345 350
Ala His Gln Asp Arg Ala Asp Asp Ala Glu Lys Ser Leu Ala Glu Thr
355 360 365
Ala Glu Leu Leu Tyr Gly Thr Ala Leu Leu Ala Glu Gly Gly Ala Leu
370 375 380
Glu Asp Pro Ala Arg Phe Ala Glu Leu Leu Ala Glu Arg Leu Ala Arg
385 390 395 400
Thr Leu
<210> 6
<211> 95
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 6
Met Thr Glu Gln Gln Trp Asn Phe Ala Gly Ile Glu Ala Ala Ala Ser
1 5 10 15
Ala Ile Gln Gly Asn Val Thr Ser Ile His Ser Leu Leu Asp Glu Gly
20 25 30
Lys Gln Ser Leu Thr Lys Leu Ala Ala Ala Trp Gly Gly Ser Gly Ser
35 40 45
Glu Ala Tyr Gln Gly Val Gln Gln Lys Trp Asp Ala Thr Ala Thr Glu
50 55 60
Leu Asn Asn Ala Leu Gln Asn Leu Ala Arg Thr Ile Ser Glu Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Met Ala Ser Thr Glu Gly Asn Val Thr Gly Met Phe Ala
85 90 95
<210> 7
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<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 7
Met Lys Asn Ala Arg Thr Thr Leu Ile Ala Ala Ala Ile Ala Gly Thr
1 5 10 15
Leu Val Thr Thr Ser Pro Ala Gly Ile Ala Asn Ala Asp Asp Ala Gly
20 25 30
Leu Asp Pro Asn Ala Ala Ala Gly Pro Asp Ala Val Gly Phe Asp Pro
35 40 45
Asn Leu Pro Pro Ala Pro Asp Ala Ala Pro Val Asp Thr Pro Pro Ala
50 55 60
Pro Glu Asp Ala Gly Phe Asp Pro Asn Leu Pro Pro Pro Leu Ala Pro
65 70 75 80
Asp Phe Leu Ser Pro Pro Ala Glu Glu Ala Pro Pro Val Pro Val Ala
85 90 95
Tyr Ser Val Asn Trp Asp Ala Ile Ala Gln Cys Glu Ser Gly Gly Asn
100 105 110
Trp Ser Ile Asn Thr Gly Asn Gly Tyr Tyr Gly Gly Leu Arg Phe Thr
115 120 125
Ala Gly Thr Trp Arg Ala Asn Gly Gly Ser Gly Ser Ala Ala Asn Ala
130 135 140
Ser Arg Glu Glu Gln Ile Arg Val Ala Glu Asn Val Leu Arg Ser Gln
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Gly Ile Arg Ala Trp Pro Val Cys Gly Arg Arg Gly
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<210> 8
<211> 71
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 8
Ala Asp Asp Ala Gly Leu Asp Pro Asn Ala Ala Ala Gly Pro Asp Ala
1 5 10 15
Val Gly Phe Asp Pro Asn Leu Pro Pro Ala Pro Asp Ala Ala Pro Val
20 25 30
Asp Thr Pro Pro Ala Pro Glu Asp Ala Gly Phe Asp Pro Asn Leu Pro
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Pro Pro Leu Ala Pro Asp Phe Leu Ser Pro Pro Ala Glu Glu Ala Pro
50 55 60
Pro Val Pro Val Ala Tyr Asn
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<210> 9
<211> 74
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<400> 9
Val Asn Trp Asp Ala Ile Ala Gln Cys Glu Ser Gly Gly Asn Trp Ser
1 5 10 15
Ile Asn Thr Gly Asn Gly Tyr Tyr Gly Gly Leu Arg Phe Thr Ala Gly
20 25 30
Thr Trp Arg Ala Asn Gly Gly Ser Gly Ser Ala Ala Asn Ala Ser Arg
35 40 45
Glu Glu Gln Ile Arg Val Ala Glu Asn Val Leu Arg Ser Gln Gly Ile
50 55 60
Arg Ala Trp Pro Val Cys Gly Arg Arg Gly
65 70
<210> 10
<211> 185
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 10
Met Ile Asp Glu Ala Leu Phe Asp Ala Glu Glu Lys Met Glu Lys Ala
1 5 10 15
Val Ala Val Ala Arg Asp Asp Leu Ser Thr Ile Arg Thr Gly Arg Ala
20 25 30
Asn Pro Gly Met Phe Ser Arg Ile Thr Ile Asp Tyr Tyr Gly Ala Ala
35 40 45
Thr Pro Ile Thr Gln Leu Ala Ser Ile Asn Val Pro Glu Ala Arg Leu
50 55 60
Val Val Ile Lys Pro Tyr Glu Ala Asn Gln Leu Arg Ala Ile Glu Thr
65 70 75 80
Ala Ile Arg Asn Ser Asp Leu Gly Val Asn Pro Thr Asn Asp Gly Ala
85 90 95
Leu Ile Arg Val Ala Val Pro Gln Leu Thr Glu Glu Arg Arg Arg Glu
100 105 110
Leu Val Lys Gln Ala Lys His Lys Gly Glu Glu Ala Lys Val Ser Val
115 120 125
Arg Asn Ile Arg Arg Lys Ala Met Glu Glu Leu His Arg Ile Arg Lys
130 135 140
Glu Gly Glu Ala Gly Glu Asp Glu Val Gly Arg Ala Glu Lys Asp Leu
145 150 155 160
Asp Lys Thr Thr His Gln Tyr Val Thr Gln Ile Asp Glu Leu Val Lys
165 170 175
His Lys Glu Gly Glu Leu Leu Glu Val
180 185
<210> 11
<211> 93
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 11
Met Ile Asp Glu Ala Leu Phe Asp Ala Glu Glu Lys Met Glu Lys Ala
1 5 10 15
Val Ala Val Ala Arg Asp Asp Leu Ser Thr Ile Arg Thr Gly Arg Ala
20 25 30
Asn Pro Gly Met Phe Ser Arg Ile Thr Ile Asp Tyr Tyr Gly Ala Ala
35 40 45
Thr Pro Ile Thr Gln Leu Ala Ser Ile Asn Val Pro Glu Ala Arg Leu
50 55 60
Val Val Ile Lys Pro Tyr Glu Ala Asn Gln Leu Arg Ala Ile Glu Thr
65 70 75 80
Ala Ile Arg Asn Ser Asp Leu Gly Val Asn Pro Thr Asn
85 90
<210> 12
<211> 92
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 12
Asp Gly Ala Leu Ile Arg Val Ala Val Pro Gln Leu Thr Glu Glu Arg
1 5 10 15
Arg Arg Glu Leu Val Lys Gln Ala Lys His Lys Gly Glu Glu Ala Lys
20 25 30
Val Ser Val Arg Asn Ile Arg Arg Lys Ala Met Glu Glu Leu His Arg
35 40 45
Ile Arg Lys Glu Gly Glu Ala Gly Glu Asp Glu Val Gly Arg Ala Glu
50 55 60
Lys Asp Leu Asp Lys Thr Thr His Gln Tyr Val Thr Gln Ile Asp Glu
65 70 75 80
Leu Val Lys His Lys Glu Gly Glu Leu Leu Glu Val
85 90
<210> 13
<211> 260
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 13
Met Pro Leu Thr Pro Ala Asp Val His Asn Val Ala Phe Ser Lys Pro
1 5 10 15
Pro Ile Gly Lys Arg Gly Tyr Asn Glu Asp Glu Val Asp Ala Phe Leu
20 25 30
Asp Leu Val Glu Asn Glu Leu Thr Arg Leu Ile Glu Glu Asn Ser Asp
35 40 45
Leu Arg Gln Arg Ile Asn Glu Leu Asp Gln Glu Leu Ala Ala Gly Gly
50 55 60
Gly Ala Gly Val Thr Pro Gln Ala Thr Gln Ala Ile Pro Ala Tyr Glu
65 70 75 80
Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ala Pro Ala Ala Val Ser Ala Gly Met Asn
85 90 95
Glu Glu Gln Ala Leu Lys Ala Ala Arg Val Leu Ser Leu Ala Gln Asp
100 105 110
Thr Ala Asp Arg Leu Thr Asn Thr Ala Lys Ala Glu Ser Asp Lys Met
115 120 125
Leu Ala Asp Ala Arg Ala Asn Ala Glu Gln Ile Leu Gly Glu Ala Arg
130 135 140
His Thr Ala Asp Ala Thr Val Ala Glu Ala Arg Gln Arg Ala Asp Ala
145 150 155 160
Met Leu Ala Asp Ala Gln Ser Arg Ser Glu Ala Gln Leu Arg Gln Ala
165 170 175
Gln Glu Lys Ala Asp Ala Leu Gln Ala Asp Ala Glu Arg Lys His Ser
180 185 190
Glu Ile Met Gly Thr Ile Asn Gln Gln Arg Ala Val Leu Glu Gly Arg
195 200 205
Leu Glu Gln Leu Arg Thr Phe Glu Arg Glu Tyr Arg Thr Arg Leu Lys
210 215 220
Thr Tyr Leu Glu Ser Gln Leu Glu Glu Leu Gly Gln Arg Gly Ser Ala
225 230 235 240
Ala Pro Val Asp Ser Asn Ala Asp Ala Gly Gly Phe Asp Gln Phe Asn
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Arg Gly Lys Asn
260
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<211> 90
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 14
Met Pro Leu Thr Pro Ala Asp Val His Asn Val Ala Phe Ser Lys Pro
1 5 10 15
Pro Ile Gly Lys Arg Gly Tyr Asn Glu Asp Glu Val Asp Ala Phe Leu
20 25 30
Asp Leu Val Glu Asn Glu Leu Thr Arg Leu Ile Glu Glu Asn Ser Asp
35 40 45
Leu Arg Gln Arg Ile Asn Glu Leu Asp Gln Glu Leu Ala Ala Gly Gly
50 55 60
Gly Ala Gly Val Thr Pro Gln Ala Thr Gln Ala Ile Pro Ala Tyr Glu
65 70 75 80
Pro Glu Pro Gly Lys Pro Ala Pro Ala Ala
85 90
<210> 15
<211> 170
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 15
Val Ser Ala Gly Met Asn Glu Glu Gln Ala Leu Lys Ala Ala Arg Val
1 5 10 15
Leu Ser Leu Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr Asn Thr Ala Lys
20 25 30
Ala Glu Ser Asp Lys Met Leu Ala Asp Ala Arg Ala Asn Ala Glu Gln
35 40 45
Ile Leu Gly Glu Ala Arg His Thr Ala Asp Ala Thr Val Ala Glu Ala
50 55 60
Arg Gln Arg Ala Asp Ala Met Leu Ala Asp Ala Gln Ser Arg Ser Glu
65 70 75 80
Ala Gln Leu Arg Gln Ala Gln Glu Lys Ala Asp Ala Leu Gln Ala Asp
85 90 95
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Tyr Arg Thr Arg Leu Lys Thr Tyr Leu Glu Ser Gln Leu Glu Glu Leu
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Gly Gln Arg Gly Ser Ala Ala Pro Val Asp Ser Asn Ala Asp Ala Gly
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Gly Phe Asp Gln Phe Asn Arg Gly Lys Asn
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<400> 16
Met Ser Lys Pro Arg Lys Gln His Gly Val Val Val Gly Val Asp Gly
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ser Asp Ala Ala Ala Cys Trp Gly Ala Thr Asp Ala Ala
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Met Arg Asn Ile Pro Leu Thr Val Val His Val Val Asn Ala Asp Val
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Ala Thr Trp Pro Pro Met Pro Tyr Pro Glu Thr Trp Gly Val Trp Gln
50 55 60
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Glu Ala Val Gly Ala Asp Arg Lys Leu Ser Val Lys Ser Glu Leu Val
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Phe Ser Thr Pro Val Pro Thr Met Val Glu Ile Ser Asn Glu Ala Glu
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Met Val Val Leu Gly Ser Ser Gly Arg Gly Ala Leu Ala Arg Gly Leu
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Leu Gly Ser Val Ser Ser Ser Leu Val Arg Arg Ala Gly Cys Pro Val
130 135 140
Ala Val Ile His Ser Asp Asp Ala Val Ile Pro Asp Pro Gln His Ala
145 150 155 160
Pro Val Leu Val Gly Ile Asp Gly Ser Pro Val Ser Glu Leu Ala Thr
165 170 175
Ala Val Ala Phe Asp Glu Ala Ser Arg Arg Gly Val Glu Leu Ile Ala
180 185 190
Val His Ala Trp Ser Asp Val Glu Val Val Glu Leu Pro Gly Leu Asp
195 200 205
Phe Ser Ala Val Gln Gln Glu Ala Glu Leu Ser Leu Ala Glu Arg Leu
210 215 220
Ala Gly Trp Gln Glu Arg Tyr Pro Asp Val Pro Val Ser Arg Val Val
225 230 235 240
Val Cys Asp Arg Pro Ala Arg Lys Leu Val Gln Lys Ser Ala Ser Ala
245 250 255
Gln Leu Val Val Val Gly Ser His Gly Arg Gly Gly Leu Thr Gly Met
260 265 270
Leu Leu Gly Ser Val Ser Asn Ala Val Leu His Ala Ala Arg Val Pro
275 280 285
Val Ile Val Ala Arg Gln Ser
290 295
<210> 17
<211> 110
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 17
Met Ser Lys Pro Arg Lys Gln His Gly Val Val Val Gly Val Asp Gly
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ser Asp Ala Ala Ala Cys Trp Gly Ala Thr Asp Ala Ala
20 25 30
Met Arg Asn Ile Pro Leu Thr Val Val His Val Val Asn Ala Asp Val
35 40 45
Ala Thr Trp Pro Pro Met Pro Tyr Pro Glu Thr Trp Gly Val Trp Gln
50 55 60
Glu Asp Glu Gly Arg Gln Ile Val Ala Asn Ala Val Lys Leu Ala Lys
65 70 75 80
Glu Ala Val Gly Ala Asp Arg Lys Leu Ser Val Lys Ser Glu Leu Val
85 90 95
Phe Ser Thr Pro Val Pro Thr Met Val Glu Ile Ser Asn Glu
100 105 110
<210> 18
<211> 100
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 18
Trp Ser Asp Val Glu Val Val Glu Leu Pro Gly Leu Asp Phe Ser Ala
1 5 10 15
Val Gln Gln Glu Ala Glu Leu Ser Leu Ala Glu Arg Leu Ala Gly Trp
20 25 30
Gln Glu Arg Tyr Pro Asp Val Pro Val Ser Arg Val Val Val Cys Asp
35 40 45
Arg Pro Ala Arg Lys Leu Val Gln Lys Ser Ala Ser Ala Gln Leu Val
50 55 60
Val Val Gly Ser His Gly Arg Gly Gly Leu Thr Gly Met Leu Leu Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Asn Ala Val Leu His Ala Ala Arg Val Pro Val Ile Val
85 90 95
Ala Arg Gln Ser
100
<210> 19
<211> 285
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 19
Met Thr Asn Cys Ala Ala Gly Lys Pro Ser Ser Gly Pro Asn Leu Gly
1 5 10 15
Arg Phe Gly Ser Phe Gly Arg Gly Val Thr Pro Gln Gln Ala Thr Glu
20 25 30
Ile Glu Ala Leu Gly Tyr Gly Ala Val Trp Val Gly Gly Ser Pro Pro
35 40 45
Ala Ala Leu Ser Trp Val Glu Pro Ile Leu Gln Ala Thr Thr Thr Leu
50 55 60
Cys Val Ala Thr Gly Ile Val Asn Ile Trp Ser Ala Pro Ala Gln Arg
65 70 75 80
Val Ala Glu Ser Phe His Arg Ile Glu Ala Ala Tyr Pro Gly Arg Phe
85 90 95
Leu Leu Gly Ile Gly Val Gly His Ala Glu Met Ile Ser Glu Tyr Arg
100 105 110
Lys Pro Tyr Asn Ala Leu Val Glu Tyr Leu Asp Arg Leu Asp Asp Tyr
115 120 125
Gly Val Pro Ala Asn Arg Arg Val Val Ala Ala Leu Gly Pro Arg Val
130 135 140
Leu Gly Leu Ser Ala Arg Arg Ser Ala Gly Ala His Pro Tyr Leu Thr
145 150 155 160
Thr Pro Glu His Thr Ala Arg Ala Arg Glu Leu Ile Gly Pro Ser Ala
165 170 175
Phe Leu Ala Pro Glu His Lys Val Val Leu Thr Thr Asp Ser Ala Arg
180 185 190
Ala Arg Thr Val Gly Arg Gln Ala Leu Asp Met Tyr Phe Asn Leu Ala
195 200 205
Asn Tyr Arg Asn Asn Trp Lys Arg Leu Gly Phe Thr Asp Asp Glu Val
210 215 220
Ser Arg Pro Gly Ser Asp Arg Leu Val Asp Ala Val Val Ala Tyr Gly
225 230 235 240
Thr Pro Asp Ala Ile Ala Ala Arg Leu Asn Glu His Leu Leu Ala Gly
245 250 255
Ala Asp His Val Pro Ile Gln Val Leu Thr Glu Asp Asp Asn Leu Val
260 265 270
Ser Ala Leu Thr Glu Leu Ala Lys Pro Leu Arg Leu Thr
275 280 285
<210> 20
<211> 138
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 20
Met Thr Asn Cys Ala Ala Gly Lys Pro Ser Ser Gly Pro Asn Leu Gly
1 5 10 15
Arg Phe Gly Ser Phe Gly Arg Gly Val Thr Pro Gln Gln Ala Thr Glu
20 25 30
Ile Glu Ala Leu Gly Tyr Gly Ala Val Trp Val Gly Gly Ser Pro Pro
35 40 45
Ala Ala Leu Ser Trp Val Glu Pro Ile Leu Gln Ala Thr Thr Thr Leu
50 55 60
Cys Val Ala Thr Gly Ile Val Asn Ile Trp Ser Ala Pro Ala Gln Arg
65 70 75 80
Val Ala Glu Ser Phe His Arg Ile Glu Ala Ala Tyr Pro Gly Arg Phe
85 90 95
Leu Leu Gly Ile Gly Val Gly His Ala Glu Met Ile Ser Glu Tyr Arg
100 105 110
Lys Pro Tyr Asn Ala Leu Val Glu Tyr Leu Asp Arg Leu Asp Asp Tyr
115 120 125
Gly Val Pro Ala Asn Arg Arg Val Val Ala
130 135
<210> 21
<211> 147
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 21
Ala Leu Gly Pro Arg Val Leu Gly Leu Ser Ala Arg Arg Ser Ala Gly
1 5 10 15
Ala His Pro Tyr Leu Thr Thr Pro Glu His Thr Ala Arg Ala Arg Glu
20 25 30
Leu Ile Gly Pro Ser Ala Phe Leu Ala Pro Glu His Lys Val Val Leu
35 40 45
Thr Thr Asp Ser Ala Arg Ala Arg Thr Val Gly Arg Gln Ala Leu Asp
50 55 60
Met Tyr Phe Asn Leu Ala Asn Tyr Arg Asn Asn Trp Lys Arg Leu Gly
65 70 75 80
Phe Thr Asp Asp Glu Val Ser Arg Pro Gly Ser Asp Arg Leu Val Asp
85 90 95
Ala Val Val Ala Tyr Gly Thr Pro Asp Ala Ile Ala Ala Arg Leu Asn
100 105 110
Glu His Leu Leu Ala Gly Ala Asp His Val Pro Ile Gln Val Leu Thr
115 120 125
Glu Asp Asp Asn Leu Val Ser Ala Leu Thr Glu Leu Ala Lys Pro Leu
130 135 140
Arg Leu Thr
145
<210> 22
<211> 267
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 22
Met Tyr Ala Asp Arg Asp Leu Pro Gly Ala Gly Gly Leu Ala Val Arg
1 5 10 15
Val Ile Pro Cys Leu Asp Val Asp Asp Gly Arg Val Val Lys Gly Val
20 25 30
Asn Phe Glu Asn Leu Arg Asp Ala Gly Asp Pro Val Glu Leu Ala Ala
35 40 45
Val Tyr Asp Ala Glu Gly Ala Asp Glu Leu Thr Phe Leu Asp Val Thr
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Gly Arg Ala Thr Met Leu Glu Val Val Arg Arg Thr
65 70 75 80
Ala Glu Gln Val Phe Ile Pro Leu Thr Val Gly Gly Gly Val Arg Thr
85 90 95
Val Ala Asp Val Asp Ser Leu Leu Arg Ala Gly Ala Asp Lys Val Ala
100 105 110
Val Asn Thr Ala Ala Ile Ala Cys Pro Asp Leu Leu Ala Asp Met Ala
115 120 125
Arg Gln Phe Gly Ser Gln Cys Ile Val Leu Ser Val Asp Ala Arg Thr
130 135 140
Val Pro Val Gly Ser Ala Pro Thr Pro Ser Gly Trp Glu Val Thr Thr
145 150 155 160
His Gly Gly Arg Arg Gly Thr Gly Met Asp Ala Val Gln Trp Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Ala Asp Leu Gly Val Gly Glu Ile Leu Leu Asn Ser Met Asp
180 185 190
Ala Asp Gly Thr Lys Ala Gly Phe Asp Leu Ala Leu Leu Arg Ala Val
195 200 205
Arg Ala Ala Val Thr Val Pro Val Ile Ala Ser Gly Gly Ala Gly Ala
210 215 220
Val Glu His Phe Ala Pro Ala Val Ala Ala Gly Ala Asp Ala Val Leu
225 230 235 240
Ala Ala Ser Val Phe His Phe Arg Glu Leu Thr Ile Gly Gln Val Lys
245 250 255
Ala Ala Leu Ala Ala Glu Gly Ile Thr Val Arg
260 265
<210> 23
<211> 478
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 23
Met Thr Glu Lys Thr Pro Asp Asp Val Phe Lys Leu Ala Lys Asp Glu
1 5 10 15
Lys Val Glu Tyr Val Asp Val Arg Phe Cys Asp Leu Pro Gly Ile Met
20 25 30
Gln His Phe Thr Ile Pro Ala Ser Ala Phe Asp Lys Ser Val Phe Asp
35 40 45
Asp Gly Leu Ala Phe Asp Gly Ser Ser Ile Arg Gly Phe Gln Ser Ile
50 55 60
His Glu Ser Asp Met Leu Leu Leu Pro Asp Pro Glu Thr Ala Arg Ile
65 70 75 80
Asp Pro Phe Arg Ala Ala Lys Thr Leu Asn Ile Asn Phe Phe Val His
85 90 95
Asp Pro Phe Thr Leu Glu Pro Tyr Ser Arg Asp Pro Arg Asn Ile Ala
100 105 110
Arg Lys Ala Glu Asn Tyr Leu Ile Ser Thr Gly Ile Ala Asp Thr Ala
115 120 125
Tyr Phe Gly Ala Glu Ala Glu Phe Tyr Ile Phe Asp Ser Val Ser Phe
130 135 140
Asp Ser Arg Ala Asn Gly Ser Phe Tyr Glu Val Asp Ala Ile Ser Gly
145 150 155 160
Trp Trp Asn Thr Gly Ala Ala Thr Glu Ala Asp Gly Ser Pro Asn Arg
165 170 175
Gly Tyr Lys Val Arg His Lys Gly Gly Tyr Phe Pro Val Ala Pro Asn
180 185 190
Asp Gln Tyr Val Asp Leu Arg Asp Lys Met Leu Thr Asn Leu Ile Asn
195 200 205
Ser Gly Phe Ile Leu Glu Lys Gly His His Glu Val Gly Ser Gly Gly
210 215 220
Gln Ala Glu Ile Asn Tyr Gln Phe Asn Ser Leu Leu His Ala Ala Asp
225 230 235 240
Asp Met Gln Leu Tyr Lys Tyr Ile Ile Lys Asn Thr Ala Trp Gln Asn
245 250 255
Gly Lys Thr Val Thr Phe Met Pro Lys Pro Leu Phe Gly Asp Asn Gly
260 265 270
Ser Gly Met His Cys His Gln Ser Leu Trp Lys Asp Gly Ala Pro Leu
275 280 285
Met Tyr Asp Glu Thr Gly Tyr Ala Gly Leu Ser Asp Thr Ala Arg His
290 295 300
Tyr Ile Gly Gly Leu Leu His His Ala Pro Ser Leu Leu Ala Phe Thr
305 310 315 320
Asn Pro Thr Val Asn Ser Tyr Lys Arg Leu Val Pro Gly Tyr Glu Ala
325 330 335
Pro Ile Asn Leu Val Tyr Ser Gln Arg Asn Arg Ser Ala Cys Val Arg
340 345 350
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355 360 365
Ser Pro Asp Ser Ser Gly Asn Pro Tyr Leu Ala Phe Ser Ala Met Leu
370 375 380
Met Ala Gly Leu Asp Gly Ile Lys Asn Lys Ile Glu Pro Gln Ala Pro
385 390 395 400
Val Asp Lys Asp Leu Tyr Glu Leu Pro Pro Glu Glu Ala Ala Ser Ile
405 410 415
Pro Gln Thr Pro Thr Gln Leu Ser Asp Val Ile Asp Arg Leu Glu Ala
420 425 430
Asp His Glu Tyr Leu Thr Glu Gly Gly Val Phe Thr Asn Asp Leu Ile
435 440 445
Glu Thr Trp Ile Ser Phe Lys Arg Glu Asn Glu Ile Glu Pro Val Asn
450 455 460
Ile Arg Pro His Pro Tyr Glu Phe Ala Leu Tyr Tyr Asp Val
465 470 475
<210> 24
<211> 360
<212> PRT
<213> Mycobacterium tuberculosis
<400> 24
Met Thr Leu Thr Ala Leu Gly Met Pro Ala Leu Arg Ser Arg Thr Asn
1 5 10 15
Gly Ile Ala Asp Pro Arg Val Val Pro Thr Thr Gly Pro Leu Val Asp
20 25 30
Thr Phe Gly Arg Val Ala Asn Asp Leu Arg Val Ser Leu Thr Asp Arg
35 40 45
Cys Asn Leu Arg Cys Ser Tyr Cys Met Pro Glu Arg Gly Leu Arg Trp
50 55 60
Leu Pro Gly Glu Gln Leu Leu Arg Pro Asp Glu Leu Ala Arg Leu Ile
65 70 75 80
His Ile Ala Val Thr Arg Leu Gly Val Thr Ser Val Arg Phe Thr Gly
85 90 95
Gly Glu Pro Leu Leu Ala His His Leu Asp Glu Val Val Ala Ala Thr
100 105 110
Ala Arg Leu Arg Pro Arg Pro Glu Ile Ser Leu Thr Thr Asn Gly Val
115 120 125
Gly Leu Ala Arg Arg Ala Gly Ala Leu Ala Glu Ala Gly Leu Asp Arg
130 135 140
Val Asn Val Ser Leu Asp Ser Ile Asp Arg Ala His Phe Ala Ala Ile
145 150 155 160
Thr Arg Arg Asp Arg Leu Ala His Val Leu Ala Gly Leu Ala Ala Ala
165 170 175
Lys Ala Ala Gly Leu Thr Pro Val Lys Val Asn Ala Val Leu Asp Pro
180 185 190
Thr Thr Gly Arg Glu Asp Val Val Asp Leu Leu Arg Phe Cys Leu Glu
195 200 205
Arg Gly Tyr Gln Leu Arg Val Ile Glu Gln Met Pro Leu Asp Ala Gly
210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
Ser Ala Pro Ala Glu Leu Trp Leu Val Asp Ala Gly Pro Asn Thr Pro
260 265 270
Arg Gly Arg Phe Gly Val Ile Ala Ser Val Ser His Ala Phe Cys Ser
275 280 285
Thr Cys Asp Arg Thr Arg Leu Thr Ala Asp Gly Gln Ile Arg Ser Cys
290 295 300
Leu Phe Ser Thr Glu Glu Thr Asp Leu Arg Arg Leu Leu Arg Gly Gly
305 310 315 320
Ala Asp Asp Asp Ala Ile Glu Ala Ala Trp Arg Ala Ala Met Trp Ser
325 330 335
Lys Pro Ala Gly His Gly Ile Asn Ala Pro Asp Phe Ile Gln Pro Asp
340 345 350
Arg Pro Met Ser Ala Ile Gly Gly
355 360
Claims (15)
- Rv2299c의 면역활성 부위 및 ESAT6의 융합단백질을 포함하는 결핵 백신용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 서열번호 1 내지 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 아미노산 서열로 이루어진 Rv2299c의 면역활성 부위 및 서열번호 6의 아미노산 서열로 이루어진 ESAT6의 융합단백질인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 융합단백질은 서열번호 3 내지 서열번호 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 아미노산 서열로 이루어진 Rv2299c의 면역활성 부위 및 서열번호 6의 아미노산 서열로 이루어진 ESAT6의 융합단백질인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합된 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 RpfE, Rv3463, Rv2005c, Rv2882c, Rv2145c, Rv1605, Rv2220 및 Rv0869c로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 서열번호 8의 아미노산 서열로 이루어진 RpfED1, 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2005cD3-Rv3463, 서열번호 12, 서열번호 18 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882cD2-Rv2005cD3-Rv3463D2, 서열번호 18, 서열번호 22 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2005cD3-Rv1605-Rv3463D2, 서열번호 21 및 서열번호 12의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2, 서열번호 21, 서열번호 12 및 서열번호 15의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-Rv2145cD2, 서열번호 21, 서열번호 12 및 서열번호 8의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1, 서열번호 21, 서열번호 12, 서열번호 8 및 서열번호 15의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2882cD2-RpfED1-Rv2145cD2, 서열번호 21 및 서열번호 18의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2005cD3 및 서열번호 21, 서열번호 18 및 서열번호 8의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv3463D2-Rv2005cD3-RpfED1로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역 활성부위를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합된 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합된 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 결핵균 유래 항원 또는 이의 면역활성 부위로서 서열번호 10, 서열번호 16 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882c-Rv2005c-Rv3463, 서열번호 10, 서열번호 16, 서열번호 6 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2882c-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463, 서열번호 23, 서열번호 12, 서열번호 15, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2220-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, Rv0869c-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, 서열번호 22, 서열번호 12, 서열번호 18, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv1605-Rv2882cD2-Rv2005cD3-ESAT6-Rv3463D2, 서열번호 23, 서열번호 6, 서열번호 19, 서열번호 6 및 서열번호 21의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv2220-ESAT6-Rv3463, 서열번호 24, 서열번호 6, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv0869c-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463 및 서열번호 22, 서열번호 6, 서열번호 18 및 서열번호 19의 아미노산 서열이 순차적으로 연결되어 융합된 아미노산 서열로 이루어진 Rv1605-ESAT6-Rv2005cD3-Rv3463로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 융합단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 융합단백질의 말단에 BCG 세포벽골격 (BCG-Cell Wall Skeleton, BCG-CWS)이 결합된 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 결핵 백신용 조성물은 결핵 예방용 백신 또는 결핵 치료용 백신인 것을 특징으로 하는 결핵 백신용 조성물.
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| Title |
|---|
| Han-Gyu Choi, Seunga Choi, Yong Woo Back, Seungwha Paik, Hye-Soo Park, Woo Sik Kim, Hongmin Kim, Seung Bin Cha, Chul Hee Choi, Sung Jae Shin, Hwa-Jung Kim, Rv2299c, a novel dendritic cell-activating antigen of Mycobacterium tuberculosis, fused-ESAT-6 subunit vaccine confers improved and durable protection against the hypervirulent strain HN878 in mice, Oncotarget. 2017 Mar 21;8(12):19947-19967. doi: 10.18632/oncotarget.15256. |
| Hye-Soo Park, Yong Woo Back, In-Taek Jang, Kang-In Lee, Yeo-Jin Son, Han-Gyu Choi, Thi Binh Dang, Hwa-Jung Kim, Mycobacterium tuberculosis Rv2145c Promotes Intracellular Survival by STAT3 and IL-10 Receptor Signaling, Front Immunol. 2021 May 4;12:666293. doi: 10.3389/fimmu.2021.666293. eCollection 2021. |
| L Brandt, M Elhay, I Rosenkrands, E B Lindblad, P Andersen, ESAT-6 subunit vaccination against Mycobacterium tuberculosis, Infect Immun. 2000 Feb;68(2):791-5. doi: 10.1128/IAI.68.2.791-795.2000. |
| Tae-Hyun Paik, Ji-Sook Lee, Ki-Hye Kim, Chul-Su Yang, Eun-Kyeong Jo, Chang-Hwa Song, Mycobacterial cell-wall skeleton as a universal vaccine vehicle for antigen conjugation, Vaccine. 2010 Nov 23;28(50):7873-80. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.09.083. Epub 2010 Oct 23. |
| Yong Woo Back, Ki Won Shin, Seunga Choi, Hye-Soo Park, Kang-In Lee, Han-Gyu Choi, Hwa-Jung Kim, Mycobacterium tuberculosis Rv2005c Induces Dendritic Cell Maturation and Th1 Responses and Exhibits Immunotherapeutic Activity by Fusion with the Rv2882c Protein, Vaccines (Basel). 2020 Jul 10;8(3):370. doi: 10.3390/vaccines8030370. |
| Yong Woo Back, Seunga Choi, Han-Gyu Choi, Ki-Won Shin, Yeo-Jin Son, Tae-Hyun Paik, Hwa-Jung Kim, Cell wall skeleton of Mycobacterium bovis BCG enhances the vaccine potential of antigen 85B against tuberculosis by inducing Th1 and Th17 responses, PLoS One. 2019 Mar 8;14(3):e0213536. doi: 10.1371/journal.pone.0213536. eCollection 2019. |
| 한국등록특허 제1749165호, Rv2299c 또는 Rv2299c와 ESAT6 융합한 단백질을 포함하는 수지상 세포의 성숙화 촉진용 조성물, 2017. 06. 14. 등록. |
| 한국등록특허 제2193304호, Rv2299c-ESAT6-HspX-RipA 융합단백질의 BCG 백신 booster용 조성물, 2020년12월15일. 등록. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023244001A1 (ko) | 2023-12-21 |
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