KR20230169968A - Kras 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 KRAS 억제제에 관한 것이다. 상기 화합물을 사용한 암의 치료 방법이 또한 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/160,436; 및 2021년 12월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/288,965를 우선권 주장하며, 이들은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 KRAS 억제제를 제공한다. 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
KRAS 종양유전자는 수많은 세포 신호전달 과정에 관여하는 GTPase의 Ras 패밀리의 구성원이다. KRAS 돌연변이는 췌장암의 90% 정도를 포함한 모든 종양의 최대 30%에 존재하는 기능 획득 돌연변이이다. KRAS G12D 돌연변이는 모든 췌장관 선암종 환자의 28%, 모든 결장직장 암종 환자의 13%, 모든 비소세포 폐 암종 환자의 4% 및 모든 위 암종 환자의 3%에 존재한다 (예를 들어, https://www.mycancergenome.org/content/alteration/kras-g12d/ 참조). 이 단백질의 임상적 중요성으로 인해, Ras 억제제를 개발하기 위한 많은 시도가 이루어졌지만, 이러한 시도는 대부분 성공적이지 않았다. 이는 주로 세포에서 KRAS 결합 포켓에 대해 GTP를 능가하는 데 있어서의 어려움, 및 공지된 알로스테릭 조절 부위의 결여로 인한 것이다. 따라서, KRAS G12D를 억제하는 작용제가 바람직하다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아미노, 아미노C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
여기서
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 할로 및 히드록시로부터 선택되거나; 또는 대안적으로, 2개의 같은자리 Rb 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 -(C1-C3알킬)-R6 또는 -(C1-C6알킬)NRcRd이고, 여기서 R6은
NRcRd(C1-C3알킬)로 치환된 C3-C6시클로알킬; 및
1개의 질소 원자, 및 임의로 산소 또는 질소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 여기서
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 고리 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C3알킬, 벤질, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd 중 하나는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고 다른 하나는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, 및 C1-C3알킬카르보닐로부터 선택된다.
특정 측면에서, n은 0이다. 다른 측면에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 한 측면에서, n은 1이다. 또 다른 측면에서, n은 2이다. 또 다른 측면에서, n은 3이다. 또 다른 측면에서, n은 4이다.
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
R6은 1개의 질소 원자 및 임의로 산소 또는 질소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리이고, 여기서 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, R2 및 R3은 각각 할로이다. 일부 측면에서, R2는 클로로이고, R3은 플루오로이다. 일부 측면에서, R2는 수소이고, R3은 플루오로이다.
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R5는 -(C1-C3알킬)-R6이다.
일부 측면에서, R5는
여기서 각각의 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, R5는
여기서 p는 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rx는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는
일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택되고; 여기서 Rz는 수소 또는 플루오로이다.
일부 측면에서, R5는
여기서 s는 0 또는 1이고; Rx는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는
일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는
여기서 q, r 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx, Ry 및 Rp는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는
일부 측면에서, R1은 나프틸이고, 여기서 나프틸은 히드록시 기로 치환되고, C1-C3알킬, C2-C4알키닐, 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 측면에서, R1은
일부 측면에서, R1은
일부 측면에서, R1은
일부 측면에서, R1은
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고, 여기서
R2는 수소이고;
R3은 플루오로이고;
R1은
R5는
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고, 여기서
R2는 클로로이고;
R3은 플루오로이고;
R1은
R5는
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1은
R4는
여기서
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
특정 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
R1은
R4는
여기서
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, R4는
일부 측면에서, 본 개시내용은 임의의 이전 측면의 화합물의 회전장애이성질체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 안정한 회전장애이성질체이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (II) 또는 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D 돌연변이를 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KRAS G12D 돌연변이를 발현하는 암을 치료하는 방법을 제공한다:
여기서
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아미노, 아미노C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
여기서
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 할로 및 히드록시로부터 선택되거나; 또는 대안적으로, 2개의 같은자리 Rb 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 -(C1-C3알킬)-R6 또는 -(C1-C6알킬)NRcRd이고, 여기서 R6은
NRcRd(C1-C3알킬)로 치환된 C3-C6시클로알킬; 및
1개의 질소 원자, 및 임의로 산소 또는 질소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 여기서
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 고리 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C3알킬, 벤질, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd 중 하나는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고 다른 하나는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐, 및 C1-C3알킬카르보닐로부터 선택된다. 특정 측면에서, n은 0이다. 다른 측면에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 한 측면에서, n은 1이다. 또 다른 측면에서, n은 2이다. 또 다른 측면에서, n은 3이다. 또 다른 측면에서, n은 4이다.
방법의 일부 측면에서, R4는
방법의 일부 측면에서, R4는
R6은 1개의 질소 원자 및 임의로 산소 또는 질소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리이고, 여기서 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
방법의 일부 측면에서, R2 및 R3은 각각 할로이다. 일부 측면에서, R2는 클로로이고, R3은 플루오로이다. 방법의 일부 측면에서, R2는 수소이고, R3은 플루오로이다.
방법의 일부 측면에서, R4는
방법의 일부 측면에서, R4는
방법의 일부 측면에서, R4는
방법의 일부 측면에서, R4는
방법의 일부 측면에서, R5는 -(C1-C3알킬)-R6이다.
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 각각의 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 p는 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rx는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택되고; 여기서 Rz는 수소 또는 플루오로이다.
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 s는 0 또는 1이고; Rx는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
여기서 q, r 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Rx, Ry 및 Rp는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 선택된다.
방법의 일부 측면에서, R5는
방법의 일부 측면에서, R1은 나프틸이고, 여기서 나프틸은 히드록시 기로 치환되고, C1-C3알킬, C2-C4알키닐 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 추가로 치환된다.
방법의 일부 측면에서, R1은
방법의 일부 측면에서, R1은
방법의 일부 측면에서, R1은
방법의 일부 측면에서, R1은
방법의 일부 측면에서, R2는 수소이고; R3은 플루오로이고; R1은
R5는
방법의 일부 측면에서, R2는 클로로이고; R3은 플루오로이고; R1은
R5는
방법의 일부 측면에서, 화합물은 이전 측면 중 어느 한 측면의 화합물의 회전장애이성질체이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 안정한 회전장애이성질체이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 세포를 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 KRAS Gl2D 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 접촉은 시험관내에서 이루어진다. 한 실시양태에서, 접촉은 생체내에서 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS Gl2D-연관 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KRAS Gl2D-연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D-연관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS Gl2D의 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D-연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
4-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(6-클로로-4-{1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
6-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(6-클로로-4-{3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S,4R)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 이성질체 1;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 이성질체 2;
4-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[1-({3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일}메틸)시클로프로필]메톡시}퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-[(1-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}시클로프로필)메톡시]퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-(디플루오로메톡시)-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-(디플루오로메톡시)-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(모르폴린-4-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1R,6S)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[1-({3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일}메틸)시클로프로필]메톡시}퀴나졸린-7-일}-5-에틸나프탈렌-2-올;
1-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-8-플루오로이소퀴놀린-3-아민;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-7-(8-에틸나프탈렌-1-일)-8-플루오로퀴나졸린;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
6-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-[(2,2-디플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시]-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; 및
6-(2-{[(6'R,7'aR)-6'-플루오로-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7'a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상기 측면에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 측면 어느 것의 화합물 또는 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D 억제에 감수성인 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 측면 중 어느 것의 화합물 또는 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 KRAS G12D 억제에 감수성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 KRAS G12D 억제를 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 측면 중 어느 것의 화합물 또는 제약 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 KRAS G12D 억제를 발현하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
단수 형태는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 논리적 분리 (즉, 및/또는)이고, 용어 "어느 하나", "달리", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어와 같이 명백하게 나타내지 않는 한 배타적 분리를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 또는 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 2종의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2-C4알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C4알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 지칭한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C4시클로알킬"은 3 또는 4개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 원자가 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지 원자가 탄소인 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 비시클릭계; 및 비시클릭계가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 트리시클릭계를 포함한다. 헤테로아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 알록사진, 벤조[1,2-d:4,5-d']비스티아졸, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퓨린, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 기재된 대상의 추가의 측면은 리간드 결합 검정의 개발을 위한 또는 생체내 흡착, 대사, 분포, 수용체 결합 또는 점유, 또는 화합물 배치의 모니터링을 위한 방사성표지된 리간드로서의 개시된 화합물의 용도이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 방사성 동위원소를 사용하여 제조될 수 있고, 생성된 방사성표지된 화합물은 결합 검정을 개발하는 데 또는 대사 연구에 사용될 수 있다. 대안적으로, 및 동일한 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 촉매 삼중수소화에 의해 방사성표지된 형태로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 회전장애이성질체로서 존재한다. 용어 "회전장애이성질체"는 분자의 다른 부분과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내 단일 결합에 대한 회전이 방지되거나 또는 크게 느려지고, 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 발생하는 입체형태적 입체이성질체를 지칭한다 (즉, 광학 활성은 비대칭 탄소 중심 또는 입체중심을 필요로 하지 않으면서 발생함). 단일 결합에 대한 회전 장벽이 충분히 높고, 입체형태 사이의 상호전환이 충분히 느린 경우에, 이성질체 종의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 회전장애이성질체는 단일 비대칭 원자가 없는 거울상이성질체 (또는 에피머)이다.
회전장애이성질체는 상호전환에 대한 장벽이 회전장애이성질체가 실온에서 적어도 1주일 동안 상호전환을 거의 또는 전혀 겪지 않도록 하기에 충분히 높은 경우에 안정한 것으로 간주될 수 있다. 일부 측면에서, 회전장애이성질체는 실온에서 적어도 1년 동안 상호전환을 거의 또는 전혀 겪지 않는다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 회전장애이성질체 화합물은 회전장애이성질체 화합물이 일반적으로 고체 상태인 실질적으로 순수한 형태인 경우, 실온에서 1주 동안 그의 반대 회전장애이성질체로의 약 5% 초과의 상호전환을 겪지 않는다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 회전장애이성질체 화합물은 실온 (대략 25℃)에서 1년 동안 그의 반대 회전장애이성질체로의 약 5% 초과의 상호전환을 겪지 않는다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 회전장애이성질체 화합물은 0℃에서 적어도 1주 동안 유지된 수성 제약 제제에서 상호전환을 약 5% 이하로 겪기에 충분히 안정하다. 본 발명의 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 에피머 혼합물, 단일 회전장애이성질체의 광학적으로 순수한 형태, 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 회전장애이성질체를 포함하도록 의도된다.
회전장애이성질체의 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 1개 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다. 특정 비아릴 화합물은 C2 대칭이 없는 고리간 결합 주위의 회전이 제한되는 회전장애이성질현상을 나타낸다. 이성질체화 (거울상이성질체화)에 대한 자유 에너지 장벽은 회전에 대한 환상간 결합의 안정성의 척도이다. 광학 및 열 여기는 전자 및 입체 인자에 따라 이러한 이성질체의 라세미화를 촉진할 수 있다.
오르토-치환된 비아릴 화합물은 이러한 유형의 입체형태적, 회전 이성질현상을 나타낼 수 있다. 이러한 비아릴은 거울상이성질체 키랄 회전장애이성질체이며, 여기서 아릴 고리 사이의 sp2-sp2 탄소-탄소, 고리간 결합은 자유 회전을 방지하기에 충분히 높은 에너지 장벽을 갖고, 여기서 치환기 W1 ≠ W2 및 W3 ≠ W4는 분자를 비대칭으로 만든다.
W1:W3, W1:W4, 및/또는 W2:W4, W2:W3 사이의 입체적 상호작용은 평면 입체형태를 에너지 최대로 만들기에 충분히 크다. 이어서 2종의 비-평면, 축방향 키랄 거울상이성질체는, 그의 상호전환이 서로로부터 단리될 수 있도록 충분히 느린 경우에 회전장애이성질체로서 존재한다. 상기 제시된 도면에서 굵은 선 및 파선은 회전 에너지 장벽으로 인해 입체적으로 제한된 분자의 모이어티 또는 부분을 나타낸다. 굵은 선 모이어티는 페이지의 평면 위로 직각으로 존재하고, 파선 모이어티는 페이지의 평면 아래로 직각으로 존재한다. 분자의 '플랫' 부분 (2개의 도시된 비아릴 각각에서 좌측 고리)은 페이지의 평면에 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)] 참조). 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 수득될 수 있거나, 또는 개별적으로 화합물의 유리 염기 관능기를 적합한 산과 반응시키거나 또는 화합물의 산성 기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산 부가염은 비독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본 개시내용 내에 기재된 화합물 중 하나 또는 그의 조합을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 조합 요법으로, 즉 본원에 기재된 바와 같은 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 측면에서, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 1종 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 멸균 마이크로여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 일부 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 감압 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 개시내용의 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정해야 한다. 조성물은 용액으로서 또는 높은 약물 농도에 적합한 정렬된 구조를 갖는 액체로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물은 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어, 현탁화제, 예컨대 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일, 참깨 오일 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제, 적어도 1종의 현탁화제, 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재되어 있다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허를 받았거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Robinson, J.R., ed., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York (1978)]을 참조한다.
치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 본 개시내용의 치료 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163, 5,383,851, 5,312,335, 5,064,413, 4,941,880, 4,790,824, 또는 4,596,556에 개시된 장치로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 유용한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치를 개시한 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시한 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시한 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시한 미국 특허 번호 4,475,196을 포함한다. 이들 특허는 본원에 참조로 포함된다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 비경구로, 즉 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및/또는 주입을 포함하나 이에 제한되지는 않는 주사에 의해 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로, 즉 젤라틴 캡슐, 정제, 경질 또는 연질 캡슐 또는 액체 캡슐을 통해 투여될 수 있다.
KRAS 억제제의 용도/치료 방법
본원에 기재된 치료제의 투여는 치료 유효량의 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 비제한적으로, 본원에 기재된 KRAS 억제제를 포함하는 조성물의 투여에 의해 치료가능한 상태를 치료하기 위한 치료제의 양을 지칭한다. 그 양은 검출가능한 치료 또는 개선 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들어 및 비제한적으로, 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 성질 및 정도, 치료 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다.
본원에 기재된 화합물의 투여를 위해, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 보다 통상적으로 0.01 내지 40 mg/kg 범위이다. 예시적인 치료 요법은 1일 1회, 격주, 3주, 매주, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 1개월 1회, 3개월마다 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회 투여를 수반한다.
개시된 화합물은 부착-비의존성 세포 성장을 강하게 억제하고, 따라서 종양 전이를 억제하는 잠재력을 갖는다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 개시내용은 종양 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
KRAS 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지는 않는 Ras 돌연변이가 또한 혈액 악성종양 (예를 들어, 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서 확인되었다. 따라서, 특정 측면은 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물 (예를 들어, 제약 조성물의 형태)의 투여에 관한 것이다. 이러한 악성종양은 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 질환, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 단핵구성 백혈병 (AMoL) 및/또는 다른 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 화합물은 림프종, 예컨대 모든 하위유형의 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료에 유용하다.
종양 또는 암이 KRAS 돌연변이를 포함하는 지 여부를 결정하는 것은 KRAS 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가함으로써, KRAS 단백질의 아미노산 서열을 평가함으로써, 또는 추정 KRAS 돌연변이 단백질의 특징을 평가함으로써 착수될 수 있다. 야생형 인간 KRAS 단백질의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
KRAS 돌연변이를 검출하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들 방법은 폴리머라제 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성 (PCR-RFLP) 검정, 폴리머라제 연쇄 반응-단일 가닥 입체형태 다형성 (PCR-SSCP) 검정, 실시간 PCR 검정, PCR 서열분석, 돌연변이체 대립유전자-특이적 PCR 증폭 (MASA) 검정, 직접 서열분석, 프라이머 연장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 라이게이션 검정, 혼성화 검정, 택맨 검정, SNP 유전자형결정 검정, 고해상도 용융 검정 및 마이크로어레이 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 샘플은 실시간 PCR에 의한 것을 포함하여 KRAS 돌연변이에 대해 평가된다. 실시간 PCR에서, KRAS 돌연변이에 특이적인 형광 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재하는 경우, 프로브가 결합하고, 형광이 검출된다. 일부 측면에서, KRAS 돌연변이는, 예를 들어 KRAS 유전자에서의 특정 영역 (예를 들어, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 서열분석 방법을 사용하여 확인된다. 이 기술은 서열분석된 영역에서 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.
KRAS 단백질에서의 돌연변이를 검출하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들 방법은 돌연변이 단백질에 특이적인 결합제 (예를 들어, 항체)를 사용한 KRAS 돌연변이체의 검출, 단백질 전기영동 및 웨스턴 블롯팅, 및 직접 펩티드 서열분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
종양 또는 암이 KRAS 돌연변이를 포함하는 지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 측면에서, 샘플은 종양 또는 암을 갖는 대상체로부터 채취된다. 일부 측면에서, 샘플은 암 또는 종양을 갖는 대상체로부터 채취된다. 일부 측면에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 일부 측면에서, 샘플은 동결된 종양/암 샘플이다. 일부 측면에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 샘플이다. 일부 측면에서, 샘플은 세포 용해물로 프로세싱된다. 일부 측면에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 프로세싱된다. 본 개시내용은 또한 포유동물에게 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 상기 방법은 암, 예컨대 급성 골수 백혈병, 청소년에서의 암, 부신피질 암종 소아기, AIDS-관련 암 (예를 들어 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 비정형 기형, 배아성 종양, 배세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 소아기 암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 간외 관 상피내 암종 (DCIS), 배아성 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 안암, 골의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 임신성 영양막 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순암 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내 암종 (LCIS), 폐암, 림프종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 정중선관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 골 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종, 비강암 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 구강암, 구순암 및 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암 (위) 암, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 소아기의 비통상적 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 또는 바이러스-유발 암의 치료에 관한 것이다. 일부 측면에서, 상기 방법은 비-암성 과다증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료에 관한 것이다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 기재된 화합물 (또는 그를 포함하는 제약 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 폐암은 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 예를 들어 선암종, 편평 세포 폐 암종 또는 대세포 폐 암종이다. 다른 측면에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 개시된 화합물로 치료가능한 다른 폐암은 선상 종양, 카르시노이드 종양 및 미분화 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 방법에 따라, 본 개시내용의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 대상체는, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 청소년기 암, 부신피질 암종 소아기, AIDS-관련 암 (예를 들어 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 비정형 기형, 배아성 종양, 배세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 소아기 암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 간외 관 상피내 암종 (DCIS), 배아성 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 안암, 골의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 임신성 영양막 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순암 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내 암종 (LCIS), 폐암, 림프종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 골 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 구강암, 구순암 및 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암 (위암), 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 소아기의 비통상적 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 또는 바이러스-유발 암을 갖는 것으로 진단된 대상체를 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물로 치료되는 대상체는 비-암성 과다증식성 장애 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))을 갖는 것으로 진단된 대상체를 포함한다. 본 개시내용은 단백질을 유효량의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 돌연변이체 KRAS 단백질 활성을 조정하는 방법을 추가로 제공한다. 조정은 단백질 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 돌연변이체 KRAS 단백질을 용액 중에서 유효량의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 관심 단백질을 발현하는 세포, 조직, 기관을 접촉시킴으로써 돌연변이체 KRAS 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 설치류 및 포유동물 (예를 들어, 인간)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 대상체에서 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 조정 백분율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다. 일부 측면에서, 억제의 백분율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 초과한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 세포를 상기 세포에서 KRAS 돌연변이체의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 세포에서 KRAS 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 조직에서 돌연변이체 KRAS의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물을 상기 조직과 접촉시킴으로써 조직에서 돌연변이체 KRAS를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 유기체를 상기 유기체에서 KRAS의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 유기체에서 KRAS를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 동물을 상기 동물에서 KRAS의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 동물에서 KRAS 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 포유동물을 상기 포유동물에서 KRAS의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 포유동물에서 KRAS를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 인간을 상기 인간에서 KRAS의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써 인간에서 KRAS 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 KRAS 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 KRAS 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 다른 경로, 또는 동일한 경로의 다른 성분, 또는 심지어 표적 효소의 중첩 세트를 조정하는 것으로 공지된 작용제가 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 수화물 또는 유도체와 조합되어 사용되는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이러한 요법은 본 개시내용의 1종 이상의 화합물과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 치료의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
많은 화학요법제가 현재 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 화학요법제는 면역계를 증진, 자극 또는 상향조절할 수 있는 면역종양학 (IO) 작용제이다.
본원에 기재된 화합물은 치료될 상태에 따라 본원에 개시된 작용제 또는 다른 적합한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 일부 측면에서 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 다른 작용제와 공-투여될 것이다. 조합 요법에 사용되는 경우에, 본원에 기재된 화합물은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태의 2종의 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 상기 기재된 임의의 작용제는 동일한 투여 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 작용제 둘 다는 개별 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물이 투여된 직후에 상기 기재된 작용제 중 임의의 것이 투여될 수 있거나, 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 개별 투여 프로토콜의 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및 상기 기재된 임의의 작용제는 수분 간격으로, 또는 수시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여된다.
화합물은 하기 기재된 것 및 관련 기술분야의 기술 내의 변형을 포함한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는 데 사용된 임의의 가변기 (예를 들어 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물의 제조 방법을 예시하기 위한 것이며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에 사용된 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
합성
일반 반응식
본원에 기재된 화합물은 하기 제시된 바와 같이 및 방법 1-4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
방법 1: 단계 1에서, 공지된 화합물 A (CAS 1698028-11-3)를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용하여 아민과 반응시켜 화합물 B를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 B를 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서 플루오린화칼륨으로 처리하여 화합물 C를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 C를 스즈키 조건 하에 아릴보론산 또는 에스테르와 커플링시켜 화합물 D를 수득한다. 단계 4에서, 화합물 D를 용매, 예컨대 THF 중에서 염기의 존재 하에 ROH로 처리하여 화합물 E를 수득한다.
방법 2: 화합물 E의 아미노 기는 하기 순서에 의해 상이한 아미노 기로 전환될 수 있다. 단계 5에서, 염기 가수분해로 화합물 F를 수득한다. 단계 6에서, 아민 치환기의 도입을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기의 존재 하에 커플링제, 예컨대 BOP를 사용하여 달성하여 화합물 E를 수득한다.
방법 3: 단계 7에서, 화합물 H를 염기의 존재 하에 POCl3로 처리하여 화합물 G를 수득한다. 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서 염기의 존재 하에 화합물 G를 적절한 아민으로 처리하여 화합물 E를 수득한다.
방법 4: 단계 9에서, 화합물 B를 염기의 존재 하에 화학식 R-OH의 알콜로 처리하여 화합물 H를 수득한다. 단계 10에서, 화합물 H를 스즈키 조건 하에 아릴보론산 또는 에스테르와 커플링시켜 화합물 E를 수득한다. 보호기, 예컨대 Boc, PMB, MOM 등은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 요구되는 바와 같이 도입 및 제거될 수 있고, 실시예에 기재되어 있다. 일반 구조 E의 화합물을 제조하기 위한 아릴, NRR' 및 OR 기의 관능화 및 정교화는 실시예에 기재되어 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
약어
하기 약어가 하기 실시예 섹션 및 본원의 다른 곳에서 사용된다:
실시예 1-1
4-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
중간체 1A의 제조: tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (1 g, 3.03 mmol) 및 DIPEA (1.32 mL, 7.57 mmol)의 용액에 N2 하에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.56 g, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mLx2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 2.77 mmol, 91.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 481.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
중간체 1B의 제조: tert-부틸 (S)-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO (6 mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (540 mg, 1.125 mmol)의 용액에 플루오린화세슘 (342 mg, 2.249 mmol) 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (324 mg, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하였다. 무기 상을 DCM (50 mL x2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 40 g 실리카 칼럼 상에서 0-10% MeOH/DCM (w/0.5% TEA)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.43 g, 0.769 mmol, 68.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 558.2/560.2 [M+1]+.
중간체 1C의 제조: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (430 mg, 0.769 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (249 mg, 0.923 mmol), Na2CO3 (245 mg, 2.308 mmol)의 현탁액을 N2로 5분 동안 탈기한 다음, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (178 mg, 0.154 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기한 다음, 마이크로웨이브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디옥산 (2 mL x3)으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 24 g 상에서 0-10% MeOH/DCM (w 0.5% TEA)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (174 mg, 0.280 mmol, 36.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 622.4 [M+1]+.
중간체 1D의 제조: 6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.643 mmol)의 용액을 수산화나트륨 (1.286 mL, 1.286 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM (0.5% TEA 함유)으로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 (174 mg, 0.383 mmol, 59.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 454.1 [M+H]+.
중간체 1E의 제조: tert-부틸 9-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-카르복실레이트
DCM (2 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (10 mg, 0.022 mmol), tert-부틸 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-카르복실레이트 (5.98 mg, 0.026 mmol) 및 DIEA (11.54 μL, 0.066 mmol)의 혼합물에 BOP (12.18 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 4 mL로 켄칭하고, DCM (5 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 2 mL 중에 용해시키고, TBAF (88 μL, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 4 g 상에서 0-10% MeOH/DCM (0.5% TEA 함유)으로 용리시키면서 정제하여 1E (12 mg, 0.018 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 662.7[M+H]+.
실시예 1-1의 제조: 4-(4-(3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
tert-부틸 9-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-히드록시나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-카르복실레이트 (12 mg, 0.018 mmol)를 30% TFA/DCM 1 mL로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건을 사용하면서 정제용 HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 아세트산암모늄 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 아세트산암모늄 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 14% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 2% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 2-42% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1-1 (1.3 mg, 1.6 μmol, 9.1% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 562.2 [M+1]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 7.93 (m, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 5.49 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.47 (m, 2H), 4.29 - 4.06 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 0.67 (m, 11H).
표 1의 실시예를 실시예 1-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 1
실시예 2-1
6-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 2A의 제조: 6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민
DMF (20 mL) 중 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (1 g, 5.35 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.64 g, 16 mmol, 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (2.1 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5: 1)에 의해 정제하여 6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민 (2 g, 4.68 mmol, 87.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.64 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
중간체 2B의 제조: (6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)보론산
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민 (1000 mg, 2.34 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (832.5 mg, 3.28 mmol), 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II) 디클로라이드 (171 mg, 0.23 mmol)의 용액에 KOAc (459.32 mg, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 조 생성물 (6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)보론산 (918 mg, 2.34 mmol, 조 물질)을 함유하는 여과물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 393.3 [M+1]+.
중간체 2C의 제조: tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (1 g, 3.03 mmol) 및 DIPEA (1.32 mL, 7.57 mmol)의 용액에 N2 하에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.56 g, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 물 (30 mLx2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 2.77 mmol, 91.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 481.0 [M+3]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
중간체 2D의 제조: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMA (10 mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.08 mmol) 및 플루오린화칼륨 (2420 mg, 41.65 mmol)의 용액을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mLx3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (730 mg, 1.57 mmol, 75.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 463.1 [M+1]+.
중간체 2E의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.29 mmol), (6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)보론산 (756 mg, 1.93 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II) 디클로라이드 (104 mg, 0.14 mmol) 및 인산칼륨 (548 mg, 2.59 mmol)의 용액을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 0.82 mmol, 63.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 731.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
중간체 2F의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (10mL) 중 tert-부틸 4-(7-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (800mg, 1.09mmol), TosOH(5mg, 0.05mmol) 및 NIS(1200mg, 5.33mmol)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.467 mmol, 42.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 857.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.82 (s, 6H), 3.72 - 3.63 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
중간체 2G의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMA(10mL) 중 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (400mg, 0.4700mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트 (1345mg, 7mmol) 및 CuI(267mg, 1.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 CuI (267 mg, 1.4 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트 (1345 mg, 7 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (30 mLx3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.34 mmol, 72.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 799.0 [M+1]+.
중간체 2H의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF (10mL) 중 (2S)-1-메틸피롤리딘-2-일 메탄올 (97.6mg, 0.85mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (81mg, 2.03mmol, 60%)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (5mL) 중 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (270mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM:MeOH = 10: 1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.28 mmol, 82.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 894.5 [M+1]+.
중간체 2I의 제조: 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온
에탄올 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.28 mmol) 및 NaOH (224 mg, 5.59 mmol)의 혼합물을 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl로 pH = 6~7로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 DCM (20 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (200 mg, 0.28 mmol, 98.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 726.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.98 - 4.65 (m, 4H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H).
중간체 2J의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
DCM (1 mL) 중 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온 (50 mg, 0.0700 mmol) 및 tert-부틸 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (75 mg, 0.3300 mmol)의 용액에 DIEA (0.07 mL, 0.7800 mmol) 및 BOP (105 mg, 0.4100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (첨가제로서 TFA, 기기: ACSWH-GX-N; 칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150 x 25mm x10 um; 이동상: H2O에 대해 A (0.1%TFA) 및 아세토니트릴에 대해 B; 구배: 10분 내 B 선형적으로 56%-86%; 유량: 25mL/분; 칼럼 온도: R.T.; 파장: 220 nm.254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (40 mg, 0.043 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 934.7 [M+H]+.
실시예 2-1
6-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
TFA (4. mL, 52.24 mmol) 중 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-6-카르복실레이트 (45 mg, 0.05 mmol)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (첨가제로서 포름산, 기기: GX-c; 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150 x 25mm, 10 um; 이동상: H2O (0.225%FA)에 대해 A 및 아세토니트릴에 대해 B; 구배: 10분 내 선형적으로 3%-33% B; 유량: 25mL/m; 칼럼 온도: R.T.; 파장: 220 nm.254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물 6-(4-(3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (17.98 mg, 0.028 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H).
표 2의 실시예를 실시예 2-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 2
실시예 3
6-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 3A의 제조: 에틸 옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트
중간체 3A를 문헌 [Molecules 2017, 22, 827, compound 25a]에서의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 3B의 제조: 1-벤질 4a-에틸 (4aS,7aR)-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1,4a(2H)-디카르복실레이트
THF (10 mL) 중 에틸 옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트 (1.7 g, 8.62 mmol) 및 TEA (2.40 mL, 17.23 mmol)의 용액에 N-(벤질옥시카르보닐)숙신이미드 (1.718 g, 6.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/DCM-20% MeOH/DCM 100:0에서 50:50 구배)로 처리하여 1-벤질 4a-에틸 헥사히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1,4a(2H)-디카르복실레이트 (2.20 g, 6.64 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. 1-벤질 4a-에틸 헥사히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1,4a(2H)-디카르복실레이트 (2.20 g)를 SFC 키랄 분리 [칼럼: 셀룰로스-4 (5x25cm, 5 μm) 방법 = CO2/IPA:헵탄 (1 : 3), 0.1% 암모니아 히드록시드 320 mL/분]에 적용하여 1-벤질 4a-에틸 (4aS,7aR)-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1,4a(2H)-디카르복실레이트 (640 mg, 1.835 mmol, 21.29% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.3 [M+H]+ LC 체류 시간: 1.05분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.17 (br s, 2H), 4.13 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.15 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 4H), 0.98 - 0.68 (m, 1H)
중간체 8C의 제조: 에틸 (4aS,7aR)-옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 중 1-벤질 4a-에틸 (4aS,7aR)-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-1,4a(2H)-디카르복실레이트 (640 mg, 1.931 mmol) 및 10% Pd-C (103 mg, 0.097 mmol)의 혼합물을 1 atm의 수소 하에 18시간 동안 수소화시켰다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 에틸 (4aS,7aR)-옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트 (385 mg, 1.854 mmol, 96% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dtt, J=10.6, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J=13.0, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=13.0, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 7H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
중간체 3D의 제조: 에틸 (4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트
MeOH (5.0 mL) 중 에틸 (4aS,7aR)-옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트 (385 mg, 1.952 mmol) 및 H2O 중 37 중량% 포름알데히드 용액 (176 mg, 5.85 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (123 mg, 1.952 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 수성 포화 탄산나트륨의 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에틸 (4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트 (380 mg, 1.798 mmol, 92% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.29 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 8H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 3H).
중간체 3E의 제조: ((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메탄올
무수 THF (2.0 mL) 중 에틸 (4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-카르복실레이트 (380 mg, 1.798 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬의 용액 (THF 중 1.0 M, 4496 μL, 4.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 염수 (0.3 mL)를 혼합물에 적가하였다. 이어서 EtOAc (5.0 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 ((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메탄올 (327 mg, 1.739 mmol, 97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 3.69 - 3.62 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.51 (td, J=11.1, 3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H).
중간체 3F의 제조: tert-부틸 3-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (300 mg, 3.03 mmol)의 용액에 DIPEA (0.476 mL, 2.72 mmol) 및 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (193 mg, 0.908 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mLx2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 이스코 칼럼, MeOH/DCM, 0-5%, 20분)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (415 mg, 0.82 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 507.0 [M+1]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.66 (m, 2H) 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.47 s, 9H).
중간체 3G의 제조: tert-부틸 3-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DMA (80 mL) 중 tert-부틸 3-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1 g, 3.03 mmol)의 탈기된 용액에 플루오린화세슘 (5.25 g, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 밀봉된 튜브 내에서 88℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 15-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸-3-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (4.7 g, 8.77 mmol, 63.4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 489.0 [M+1]+.
중간체 3H의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중 실시예 3G (2.00 g, 4.08 mmol)의 탈기된 용액에 인산칼륨 (1.73 g, 8.17 mmol), N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (5.8 g, 12.25 mmol) 및 PdCl2(dppf) (149 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.5 g, 1.74 mmol, 42% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.86 (dt, J = 9.6 Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.39-4.21 (m, 4H), 3.63 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 6H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm. LCMS (ESI) m/z: 757.2 [M+H]+.
중간체 3I의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8 디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 질소 하에 무수 아세토니트릴 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.40 g, 1.849 mmol)의 교반 용액에 N-아이오도숙신이미드 (0.42 g, 1.849 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.028 mL, 0.370 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 (5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (4 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8 디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.42 g, 1.560 mmol, 84% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 883.3 [M+H]+.
중간체 3J의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
질소 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 무수 DMA (10 mL) 중 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.40 g, 1.585 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화구리 (I) (0.60 g, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 후, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.91 g, 4.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.85 g, 0.630 mmol, 40% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.87 (dt, J = 9.6 및 2.8 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 9H) ppm. LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+.
중간체 3K 및 3L: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
실시예 3J (5.0 g, 6.06 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄팩 IH (250mm x 4.6 x 5u), 이동상- 0.25% 이소프로판올)에 의해 단일 회전장애이성질체로 분리하였으며, 여기서 피크-1은 체류 시간 = 5.85분에서 용리되었고 (2.4 g, 2.90 mmol, 40% 수율), 피크-2는 체류 시간 = 9.53분에서 용리되었다 (2.4 g, 2.90 mmol, 40% 수율).
피크-1 (3K): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.87 (dt, J = 9.6 및 2.8 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 9H) ppm. LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+. LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+. [α]23.5 (MeOH = 0.10) = +96.00
피크-2: (3L) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.87 (dt, J = 9.6 및 2.8 Hz, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.53 (s, 9H) ppm. LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+. [α]23.3 (MeOH = 0.10) = -110.00.
중간체 3M의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
질소 하에 실온에서 무수 THF (1.0 mL) 중 중간체 3L 및 ((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메탄올 (41.0 mg, 0.242 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M LiHMDS의 용액 (364 μl, 0.364 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (1 mL)로 희석하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 mL/분, 구배 = 30분 내 20% A에서 100%B, A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (267 mg, 0.233 mmol, 96% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 974.5 [M+H]+LC 체류 시간: 1.13분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)).
중간체 3N의 제조: 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-올
EtOH (20 mL) 중 1.0 M 수산화나트륨 (2453 μl, 2.453 mmol) 및 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (267 mg, 0.245 mmol)의 혼합물을 65℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 mL/분, 구배 = 30분 내 20% A에서 100% B, A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켰다. 이어서 순수한 생성물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 탄산나트륨의 용액 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (60 mg, 0.077 mmol, 31.4% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 780.3 [M+H]+LC 체류 시간: 1.04분 ((워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)).
실시예 3의 제조: 6-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
DCM (1.0 mL) 중 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (25 mg, 0.032 mmol), tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (10.88 mg, 0.048 mmol) 및 BOP (21.26 mg, 0.048 mmol)의 용액에 DIEA (16.79 μl, 0.096 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 mL/분, 구배 = 30분 내 20% A에서 100% B, A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-아미노-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트를 수득하였다. 물 (1 방울), 트리에틸실란 (1 방울) 및 TFA (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-아미노-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 mL/분, 구배 = 30분 내 20% A에서 100%B, A =H2O/ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 오아시스 MCX 양이온 혼합 모드 중합체 카트리지 (150 mg) 상에 로딩하고, 카트리지를 메탄올 (30 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 0.1 N 암모니아 (5.0 mL)로 용리시켰다. 암모니아 용리액을 농축시켰다. 생성된 생성물을 ACN/H2O (1:1, 5 mL)로 동결건조시켜 4 6-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (10.96 mg, 0.016 mmol, 50.1% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 648.2 [M+H]+ LC 체류 시간: 1.27분 ((워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.27 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (dd, J=13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.47 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 8H), 1.63 - 1.54 (m, 1H).
실시예 4-1
6-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 4A의 제조: tert-부틸-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DCM 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올 및 HCl (81 mg, 0.509 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (231 mg, 2.181 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 가만히 따르고, 감압 하에 농축시켜 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일) 메탄올을 유리 염기로서 수득하였다. 수득된 조 잔류물을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 12.21 mg, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 중간체 3L (280 mg, 0.339 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음을 사용하여 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 리벨레리스 (Grace REVELERIS) ®, 50 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 중성 알루미나 상에서 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (240 mg, 0.241 mmol, 71% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 965.8 [M+H]+.
중간체 4B의 제조: 7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올.
에탄올 (5 mL) 중 tert-부틸-3-(7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (240 mg, 0.249 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1M 수성 용액, 199 mg, 0.498 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage), 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 30-40%를 사용하여 정제하여 7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (60 mg, 0.077 mmol, 31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 771.2 [M+H]+.
중간체 4C의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(4-메톡시벤질)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
DCE (50 mL) 중 tert-부틸 3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (4.5 g, 19.88 mmol) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (3.25 g, 23.86 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (17.36 mL, 99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 15분 후, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (12.64 g, 59.7 mmol)를 반응물에 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 (60-120 메쉬) 크로마토그래피에 의해 에틸아세테이트/석유 에테르 10-15%로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트를 수득하였다. 순수한 분획을 키랄 SFC 분리 [칼럼: 키랄팩 ADH (250X4.6)mm 5 μ 방법 = MeOH_10 중 0.5% 이소프로필아민, 실행 시간 = 5.00분]에 적용하여 tert-부틸 (1R,6S)-3-(4-메톡시벤질)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (1.9 g, 5.48 mmol, 28% 수율)를 담갈색 오일로서, 그리고 tert-부틸 (1S,6R)-3-(4-메톡시벤질)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (2 g, 5.77 mmol, 29% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 347.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.15 - 3.89 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.55 (m, 4H), 1.40 (d, J = 1.6 Hz, 9H) ppm.
중간체 4D의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(4-메톡시벤질)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (1500 mg, 4.33 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 Pd/C (921 mg, 8.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 디클로로메탄 중 MeOH (10%)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (700 mg 및 71%)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M+H]+.
중간체 4E의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-5-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트.
아세토니트릴 (2 mL) 중 7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (55 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액에 BOP (47.4 mg, 0.107 mmol) 및 TEA (0.015 mL, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (20.23 mg, 0.089 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 30-40%를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(5-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-5-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (55 mg, 0.052 mmol, 73% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 979.51 [M+H]+.
실시예 4-1
6-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
TFA (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (55 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 물 (0.01 mL) 및 트리에틸실란 (0.898 μL, 5.62 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5-7% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (16 mg, 0.023 mmol, 41% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 638.3 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.97 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.33 (d, J = 54.00 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 4.22-4.48 (m, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 4H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.14-2.29 (m, 9H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 2H) ppm.
표 3의 실시예를 실시예 4-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 3
실시예 5
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 5A (이성질체 1) 및 5B (이성질체 2)의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
질소 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 무수 DMA (210 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-아이오도-4-메틸피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (21 g, 24.50 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화구리 (I) (21 g, 24.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 후, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (21 g, 24.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15.1 g, 16.44 mmol, 67% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 회전장애이성질체를 SFC (칼럼: 키랄팩 IH (250mm x 4.6 x 5 μ), 이동상- 25% 이소프로판올)를 사용하여 분리하였으며, 여기서 피크-1 (중간체 5A), 체류 시간 = 6.00분에서 용리됨 (0.73 g, 0.98 mmol, 37% 수율); LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+. 및 피크-2 (중간체 5B) 체류 시간 = 9.262분에서 용리됨 (0.77 g, 0.97 mmol, 38%); LCMS (ESI) m/z: 825.2 [M+H]+.
중간체 5C의 제조: tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 ((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올 (100 mg, 0.626 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 25.02 mg, 0.626 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 중간체 5B (250 mg, 0.313 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 이어서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (398 mg, 0.246 mmol, 79% 수율)를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 938.3 [M+H]+.
중간체 5D의 제조: 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올
EtOH (5 mL) 및 THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (398 mg, 0.424 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1M 수용액, 1696 mg, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나- 중성)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H) 일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (150 mg, 0.175 mmol, 41% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 770.2 [M+H]+.
중간체 5E의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트.
아세토니트릴 (1 mL) 중 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (30 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 TEA (8.14 μl, 0.058 mmol) 및 BOP (25.8 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (11.02 mg, 0.049 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (28 mg, 0.027 mmol, 69% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 979.5 [M+H]+.
실시예 5
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
TFA (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (28 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.457 μL, 2.86 μmol) 및 물 (0.05 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 스파르 KP-아미노(sfar KP-amino))에 의해 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 6-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2S,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (11.4 mg, 0.018 mmol, 62% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 638.08 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.37 (d, J = 52.80 Hz, 1H), 4.41-4.89 (m, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, 4H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.88-3.28 (m, 3H), 2.50-2.16 (m, 1H), 0.47 (s, 3H), 2.19-2.47 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H) ppm.
실시예 6
4-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}나프탈렌-2-올
중간체 6A (이성질체 1) 및 6B (이성질체 2)의 제조: tert-부틸-3-(6-클로로-2,8-디플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
1,4-디옥산 (60 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 2.042 mmol))의 탈기된 용액에, 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.28 g, 4.08 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.08 mmol), Pd2(dba)3 (93 mg, 0.102 mmol) 및 펜타페닐 (디-tert-부틸포스피노)페로센 (0.073 g, 0.102 mmol, QPhos, Cas 번호 312959-24-3)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, 압력 바이알에서 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸-3-(6-클로로-2,8-디플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 1.591 mmol, 78%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 597.2 [M+H]+. 정제된 화합물을 SFC로 처리하여 회전장애이성질체 (칼럼: 키랄팩 ADH (250mm x 4.6 x 5 μ), 이동상- 30% 이소프로판올)를 분리하였으며, 여기서 피크-1 (중간체 6A)은 체류 시간 = 2.72분 (230 mg, 46%)에서 용리되었고; LCMS (ESI) m/z: 597.2 [M+H]+ 피크-2 (중간체 6B)는 체류 시간 = 5.47분 (205 mg, 41%)에서 용리되었다; LCMS (ESI) m/z: 597.2 [M+H]+.
중간체 6C의 제조: tert-부틸 3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 THF (5 mL) 중 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (38.6 mg, 0.335 mmol)의 교반 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 12.06 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (1 mL) 중 중간체 6A (100 mg, 0.167 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 리벨레리스®, 50 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 중성 알루미나 상에서 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.118 mmol, 71% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 691.8 [M+H]+.
중간체 6D의 제조: 6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-올
에탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (120 mg, 0.173 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1M 수용액, 199 mg, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나- 중성)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (35 mg, 0.069 mmol, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 500.1 [M+H]+.
중간체 6E의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트.
아세토니트릴 (1 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (35 mg, 0.070 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.015 mL, 0.105 mmol) 및 BOP (46.6 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (19.88 mg, 0.088 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (30 mg, 0.039 mmol, 56% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 707.2 [M+H]+.
실시예 6
4-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}나프탈렌-2-올
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (30 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 빙냉 온도에서 HCl 용액 (디옥산 중 4.0 M, 0.159 mL, 0.637 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: 물 중 10mM 아세트산암모늄, 상 B: 아세토니트릴]에 의해 정제하여 4-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올 (4 mg, 6.67 μmol, 16% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 707.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.11 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 4.52-4.67 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 5H), 3.33-3.34 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 2.18-2.28 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H) ppm.
실시예 7
4-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
중간체 7A의 제조: tert-부틸-3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 THF (5 mL) 중 ((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올 (53.3 mg, 0.335 mmol)의 교반 용액에 NaH (60% 분산액 미네랄 오일, 12.06 mg, 0.301 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (1mL) 중 중간체 6A (100 mg, 0.167 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 리벨레리스®, 50 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 중성 알루미나 상에서 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸-3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (120 mg, 0.150 mmol, 90% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 735.8 [M+H]+.
중간체 7B의 제조: 6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-올
에탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (230 mg, 0.312 mmol)의 교반 용액에 NaOH (1M 수성 용액, 1249 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나- 중성)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-올 (35 mg, 0.061 mmol, 19% 수율) 회백색 고체를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 542.2 [M+H]+.
중간체 7C의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-올 (35 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.014 mL, 0.097 mmol) 및 BOP (42.8 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (18.27 mg, 0.081 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (38 mg, 0.048 mmol, 75% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 751.2 [M+H]+.
실시예 7
4-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (30 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 빙냉 온도에서 HCl (디옥산 중 4.0 M, 0.159 mL, 0.637 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: 물 중 10mM 아세트산암모늄, 상 B: 아세토니트릴]에 의해 정제하여 4-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올 (7 mg, 0.01 μmol, 35% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 562.3 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.11 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 4.52-4.67 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 5H), 3.33-3.34 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 2.18-2.28 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H) ppm.
실시예 8-1 및 8-2
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올
중간체 8A의 제조: tert-부틸-3-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 THF (8 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올 (195 mg, 1.225 mmol)의 교반 용액에 NaH (61.3 mg, 1.531 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (2 mL) 중 tert-부틸-3-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (500 mg, 1.021 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간의 기간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 기기 (40 g 레디셉® 칼럼, 70에서 80% EtOAc-석유 에테르)를 사용하여 정제하여 tert-부틸-3-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (400 mg, 0.636 mmol, 62.3% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 628.2 [M+H]+.
중간체 8B의 제조: tert-부틸 3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸-3-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (700 mg, 1.113 mmol)의 교반 용액에 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (457 mg, 1.336 mmol), 및 인산삼칼륨 (1.5M 수용액) (1.484 mL, 2.226 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, Pd(Ph3P)4 (129 mg, 0.111 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 기기 (24 g 레디셉® 칼럼; 용리액으로서 석유 에테르-에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 증발 건조시켜 tert-부틸 3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H- 피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (350 mg, 0.458 mmol, 41.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 764.3 [M+H]+.
중간체 8C의 제조: 2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H- 피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.262 mmol)의 현탁액을 NaOH (1M 수성 용액) (2.62 mL, 2.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (160 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 570.2 [M+H]+.
중간체 8D의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
아세토니트릴 (2 mL) 중 2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 (160 mg, 0.281 mmol), tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (76 mg, 0.337 mmol) 및 BOP (186 mg, 0.421 mmol)의 용액을 TEA (0.078 mL, 0.561 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 기기를 사용하여 0-10% MeOH/DCM (0.5% TEA 함유)으로 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (80 mg, 0.103 mmol, 36.6% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 778.3 [M+H]+.
실시예 8-1 및 8-2
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-7-[8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일]-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (80 mg, 0.103 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M) (2 mL, 65.8 mmol)을 0℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (2회)으로 공증류시키고, DIPEA로 중화시키고, 감압 하에 재농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 이어서 키랄 HPLC를 사용하는 키랄 분리에 의해 정제하여 회전장애이성질체 1 및 2: 4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올을 수득하였다.
정제용 HPLC 조건: 칼럼 명칭: YMC-EXRS (250 x 21.2 mm), 5 μ; 이동상 A= 물 중 10mM 중탄산암모늄 pH 9.5, 이동상 B= 아세토니트릴:MeOH(1 : 1), 유량: 20 mL/분; 체류 시간 = 12.6분.
정제용 키랄 조건: 칼럼 명칭: 셀룰로스-C5 (250 x 21), 5 μ; 이동상: MeOH 중 0.1% DEA; 유량: 20 mL/분; 피크1의 체류 시간 = 5.3분 & 피크2의 체류 시간 = 6.3분.
실시예 8-1: MS(ESI) m/z: 634.3, [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.0 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39-5.17 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.36- 2.26 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.56-1.30 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8-2: MS(ESI) m/z: 634.3, [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.36 -2.30 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.47-1.26 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
표 4의 실시예를 실시예 8에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 4
실시예 9-1
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
중간체 9A의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
질소 하에 0℃에서 THF (30 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로퀴나졸린 (250 mg, 0.845 mmol) 및 DIEA (148 μl, 0.845 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (191 mg, 0.845 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 35 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 60:40 구배)로 처리하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (362 mg, 0.708 mmol, 84% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 486 [M+H]+ LC 체류 시간: 1.14분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)).
중간체 9B의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
DMSO (5.0 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (362 mg, 0.745 mmol) 및 플루오린화칼륨 (87 mg, 1.490 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 40:60 구배)로 처리하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (270 mg, 0.547 mmol, 73.3% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 470 [M+H]+ LC 체류 시간: 1.09분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)).
중간체 9C의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
질소 하에 0℃에서 THF (30 mL) 중 ((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메탄올 (72.9 mg, 0.430 mmol) 및 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (202 mg, 0.430 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (646 μl, 0.646 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (이스코 C18 100 g 칼럼, 유량 = 60 mL/분, 구배 = 20분 내 20% A에서 100%B, A =H2O/ACN/TFA (90:10:0.1), B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켜 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 619 [M+H]+. 체류 시간: 0.88분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)).
실시예 9-1
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올
질소 하에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-8-플루오로-2-(((4aS,7aR)-1-메틸옥타히드로-4aH-시클로펜타[b]피리딘-4a-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (20 mg, 0.032 mmol), 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (10.67 mg, 0.034 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (1.054 mg, 1.617 μmol) 및 2.0 M 삼염기성 인산칼륨 (48.5 μl, 0.097 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 EtOAc (5 mL)를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. DCM (0.6 mL), TES (1 방울) 및 TFA (0.4 mL) 중 상기로부터의 조 물질의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC (페노메넥스, 루나 5 마이크로미터 30 x 250 mm, 유량 = 30 mL/분, 구배 = 12분 내 20% A에서 100%B, A =H2O/ACN/TFA (90:10:0.1), B = H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 합한 순수한 분획을 오아시스 MCX 양이온 혼합 모드 중합체 카트리지 (150 mg) 상에 로딩하고, 카트리지를 메탄올 (30 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 0.1 N 암모니아 (5.0 mL)로 용리시켰다. 암모니아 용리액을 농축시켰다. 이어서 순수한 생성물을 ACN/H2O (1:1, 5 mL)로부터 동결건조시켜 목적 생성물 (9.15 mg, 0.015 mmol, 47.2% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 582 [M+H]+ LC 체류 시간: 0.69분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 함유; 이동상 B: ACN, 0.05% TFA 함유; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.50 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.90 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=11.6, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 10H), 1.67 (br s, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H).
표 5의 실시예를 실시예 9-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 5
실시예 10-1
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 10A의 제조: {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메탄올
THF (150 mL) 중 메틸 1-(디메틸카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (8 g, 46.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 2.4M 용액) (38.9 mL, 93 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL), 10% NaOH 용액 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메탄올 (3.7 g, 28.6 mmol, 61.3% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.30 - 4.15 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.39 - 0.32 (m, 2H).
중간체 10B의 제조: tert-부틸 3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 THF (2 mL) 중 {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메탄올의 용액에 NaH (29.1 mg, 0.727 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 중간체 3K를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2시간의 기간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (40 g 레디셉® 칼럼, 50에서 60% EtOAc - 석유 에테르)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)-메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}-메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (250 mg, 0.268 mmol, 73.6% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 934.3 (M+H)+.
중간체 10C의 제조: 7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-올
에탄올 (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)-메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}-메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.161 mmol)의 용액에 NaOH (1M 수성 용액) (1.605 mL, 1.605 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-올 (70 mg, 0.095 mmol, 58.9% 수율)의 조 잔류물을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 740.2 (M+H)+.
중간체 10D의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
ACN (3 mL) 중 7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-올 (70 mg, 0.095 mmol), tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (25.7 mg, 0.113 mmol), 및 BOP (62.7 mg, 0.142 mmol)의 용액에 TEA (0.026 mL, 0.189 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (70 mg, 0.074 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 948.2 (M+H)+.
실시예 10-1
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
TFA (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.13 mmol)의 교반 용액을 tert-부틸 (1S,6R)-3-[7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (70 mg, 0.074 mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 24시간의 기간에 걸쳐 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (2회)으로 공증류시키고, DIPEA로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼/치수: 칼럼 명칭: 워터스 엑스브리지 C18 (150mm x 19 mm ID, 5 μ); 이동상 A= 10mM 아세트산암모늄, 이동상 B= 아세토니트릴; 유량: 20 mL/분; 체류 시간 = 1.748분)에 의해 정제하여 6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2.4 mg, 3.68 μmol, 4.98% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 608.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.36 - 5.01 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.21 (m, 7H), 1.91 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 2H).
표 6의 실시예를 실시예 10-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 6
실시예 11-1
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올
중간체 11A의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-[7-브로모-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일]-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
THF (2 mL) 중 (1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메탄올 (186 mg, 1.441 mmol)의 용액에 NaH (57.6 mg, 1.441 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (350 mg, 0.720 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (350 mg, 0.605 mmol, 84% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 580.1 (M+H+2).
중간체 11B의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-[2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로-7-[7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}나프탈렌-1-일]퀴나졸린-4-일]-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (300 mg, 0.519 mmol), ((2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)트리이소프로필실란 (319 mg, 0.622 mmol) 및 Na2CO3 (0.778 mL, 1.556 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (36.4 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-8-플루오로-7-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (130 mg, 0.147 mmol, 28.4% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 884.5 (M+1).
실시예 11-1
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올
DMF (3 mL) 중 4-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-2-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-6-플루오로-5-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-2-올 (120 mg, 0.162 mmol)의 용액에 실온에서 CsF (123 mg, 0.811 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (조건: 칼럼 - 워터스 엑스브리지 C18 (19 x 150 mm, 5-μm 입자); 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-35% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 이어서 SFC에 의해 정제하여 4-(4-((1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)-2-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올 (0.9 mg, 1.388 μmol, 0.856% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 584.3 [M+H]+.
표 7의 실시예를 중간체 9A 및 적절한 출발 물질로부터 실시예 11-1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표 7
실시예 12-1
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올
중간체 12A-1의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-브로모-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올 (246 mg, 1.544 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (49.4 mg, 2.059 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (500 mg, 1.029 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-브로모-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 608.2 [M+H]+.
중간체 12A의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-8-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-브로모-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (120 mg, 0.197 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (75 mg, 0.296 mmol), 아세트산칼륨 (38.7 mg, 0.394 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(dppf) (14.43 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 후처리 또는 정제 없이 사용하였다.
중간체 12B의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2 mL) (조 생성물) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-8-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (100 mg, 0.153 mmol)의 탈기된 용액에, 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (CAS: 2411793-22-9) (83 mg, 0.183 mmol) 및 인산삼칼륨의 1.5M 수용액 (0.305 mL, 0.458 mmol)에 PdCl2(dppf) (11.16 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (24 g 레디셉® 칼럼, 석유 에테르 중 60-100% EtOAc의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (70 mg, 0.074 mmol, 48.6% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 944.3 [M+H]+.
실시예 12-1
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올
TFA (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.13 mmol)의 교반 용액을 tert-부틸 (1S,6R)-3-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-7-(6-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (70 mg, 0.074 mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (2회)으로 공증류시키고, DIPEA로 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [HPLC 조건: 칼럼/치수: 칼럼 명칭: 키네텍스 EVO (250 mm x 21 mm ID, 5 μ); 이동상 A= 물 중 10 mM 중탄산암모늄 pH 9.5, 이동상 B= 아세토니트릴:MeOH(1 : 1), 유량: 19 mL/분; 체류 시간 = 11.72분]에 의해 정제하여 6-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (18 mg, 0.030 mmol, 40.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 604.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 5.39 - 5.15 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.37 - 2.35 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.84-1.80 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H).
표 8의 실시예를 실시예 12-1에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 8
실시예 13-1
6-(2-{[(6'R,7'aR)-6'-플루오로-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7'a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
중간체 13A의 제조: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
질소 분위기 하에 -45℃에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (50 g, 202 mmol)의 교반 용액에 온도를 -45℃에서 유지하면서 LiHMDS (1M THF 용액, 303 mL, 303 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF (300.0 mL) 중 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (30.3 g, 243 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (40 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 350 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 석유 에테르 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (64 g, 91 mmol, 45% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 336.1 [M+H]+.
중간체 13B의 제조: 메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트
무수 DCM (600 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (64 g, 191 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl 용액 (디옥산 중 4.0 M, 119 mL, 476 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트, HCl (50 g, 180 mmol, 94% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 236.2 [M+H]+.
중간체 13C의 제조: 메틸 (2R,7aR)-2-플루오로-6-메틸렌테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 (500 mL) 중 메틸 (2R,4R)-2-(2-(클로로메틸)알릴)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (50 g, 212 mmol)의 교반 용액에 TEA (44.4 mL, 318 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, 수성 중탄산염 용액 (70 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (2R,7aR)-2-플루오로-6-메틸렌테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트 (35 g, 176 mmol, 83% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 200.1 [M+H]+.
중간체 13D의 제조: 메틸 (6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H 스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-카르복실레이트
질소 분위기 하에 무수 톨루엔 (20 mL) 중 메틸 (2R,7aR)-2-플루오로-6-메틸렌테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트 (2.0 g, 10.04 mmol)의 교반 용액에, 디아이오도메탄 (3.64 mL, 45.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 디에틸아연 (50.2 mL, 50.2 mmol) (헥산 중 1M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 (6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-카르복실레이트 (2.0 g, 8.05 mmol, 80% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 204.1 [M+H]+.
중간체 13E의 제조: ((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메탄올
THF (20 mL) 중 메틸 (6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-카르복실레이트 (2.0 g, 9.38 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiAlH4 (4.69 mL, 9.38 mmol, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 발포가 중지되면, 무수 황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 ((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메탄올 (110 mg, 0.592 mmol, 6% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 186.2 [M+H]+.
중간체 13F의 제조: tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
0℃에서 무수 THF (5.0 mL) 중 ((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메탄올 (0.090 g, 0.485 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.019 g, 0.485 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 중간체 3K (0.2 g, 0.242 mmol)의 용액을 온도를 0℃로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 50 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 중성 알루미나 상에서 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 모으고 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.21 g, 0.199mmol, 82% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 990.4 [M+H]+.
중간체 13G의 제조: 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올
에탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]- 7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (240 mg, 0.242 mmol)의 교반 용액에 10% NaOH 용액 (2.42 mL, 2.423 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, Al2O3- 중성)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (172 mg, 0.110 mmol, 46% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 796.2 [M+H]+.
중간체 13H의 제조: tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트
아세토니트릴 (2 mL) 중 7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-올 (0.17 g, 0.214 mmol)의 교반 용액에 BOP (0.142 g, 0.320 mmol) 및 TEA (0.045 mL, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (0.097 g, 0.427 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 70 mg를 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 30-40%를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (150 mg, 0.103 mmol, 48% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 1004.4 [M+H]+.
실시예 13-1
6-(2-{[(6'R,7'aR)-6'-플루오로-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7'a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
TFA (1 mL) 중 tert-부틸 (1S,6R)-3-(7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((6'R,7a'R)-6'-플루오로디히드로-1'H,3'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]- 7a'(5'H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-카르복실레이트 (0.15 g, 0.149 mmol)의 교반 용액에 물 (0.01 mL) 및 트리에틸실란 (0.024 mL, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19)mm, 5마이크로미터 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산암모늄 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15mL/분, 등급-30-70% 이동상-A 중 이동상-B, 15분]에 의해 정제하여 목적 화합물 (10 mg, 0.012 mmol, 8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 664.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 298 K) δ: 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 3H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 5H), 2.68 (td, J = 1.8, 3.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.13 - 1.71 (m, 5H), 1.46 (br s, 1H), 0.63 - 0.36 (m, 2H) ppm.
중간체 14-1의 제조: N-(5-브로모나프탈렌-1-일)-1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)실란아민
-78℃에서 N2 분위기 하에 무수 THF (650 mL) 중 5-브로모나프탈렌-1-아민 (40 g, 180 mmol)의 교반 용액에, LiHMDS (1M THF 용액, 396 mL, 396 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 30분에 걸쳐 천천히 가온한 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. 무수 THF 중 TMSCl (48.3 mL, 378 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하고, 20℃로 1시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 헥산 (100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (실리카 겔 100-200) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(5-브로모나프탈렌-1-일)-1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)실란아민 (61 g, 166 mmol, 92% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 366.45 [M+H]+.
중간체 14-2의 제조: 5-플루오로나프탈렌-1-아민
무수 THF (1400 mL) 중 N-(5-브로모나프탈렌-1-일)-1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)실란아민 (100 g, 273 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (164 mL, 409 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 무수 THF (400 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (138 g, 437 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃로 1시간 동안 천천히 가온하고, 빙냉수 (1000 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 추출된 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (실리카 겔 100-200) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 반-순수한 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 물 중 0.01% 포름산암모늄 중 80% 아세토니트릴을 사용하여 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 5-플루오로나프탈렌-1-아민 (20 g, 115 mmol, 42.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 162.19 [M+H]+.
중간체 14-3의 제조: 2,4-디브로모-5-플루오로나프탈렌-1-아민
0℃에서 아세트산 (800 mL) 중 5-플루오로나프탈렌-1-아민 (40 g, 228 mmol)의 교반 용액에 브로민 (25.9 mL, 502 mmol)을 30분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세트산 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 10% NaOH 용액 (600 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 2,4-디브로모-5-플루오로나프탈렌-1-아민 (66 g, 170 mmol, 74.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 319.98 [M+H]+.
중간체 14-4의 제조: 5-브로모-6-플루오로나프토[1,2-d][1,2,3]옥사디아졸
아세트산 (1000 mL) 중 2,4-디브로모-5-플루오로나프탈렌-1-아민 (66 g, 170 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 프로피온산 (136 mL, 1815 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 아질산나트륨 (17.56 g, 255 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 냉수 (2000 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (2 X 500 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 조 5-브로모-6-플루오로나프토[1,2-d][1,2,3]옥사디아졸 (40 g, 118 mmol, 69% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 265.9 [M+H]+.
중간체 14-5의 제조: 4-브로모-5-플루오로나프탈렌-2-올
질소 하에 0℃에서 에탄올 (500 mL) 및 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 5-브로모-6-플루오로나프토[1,2-d][1,2,3]옥사디아졸 (40 g, 118 mmol))의 교반 용액에 NaBH4 (8.91 g, 235 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 X 500 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-5-플루오로나프탈렌-2-올 (30 g, 86 mmol, 73% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 241.08 [M+H]+.
중간체 14-6의 제조: 1-브로모-8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 4-브로모-5-플루오로나프탈렌-2-올 (30 g, 86 mmol) 및 DIPEA (22.50 mL, 129 mmol)의 교반 용액에 MOM-Cl (7.83 mL, 103 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (500 mL)로 희석하고, DCM (2 X 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 (실리카 겔 100-200) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 1-브로모-8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌 (20.5 g, 68.3 mmol, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 285.01 [M+H]+.
중간체 14-7의 제조: 1-브로모-8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌
무수 톨루엔 (300 mL) 중 1-브로모-8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌 (15 g, 50.0 mmol), 비스-피나콜레이토디보론 (25.4 g, 100 mmol) 및 아세트산칼륨 (14.72 g, 150 mmol)의 탈기된 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 PdCl2(dppf) (3.66 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 2-4% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 물 중 0.01% 포름산암모늄 중 80% 아세토니트릴을 사용하여 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-(8-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (9 g, 26.6 mmol, 53.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 1.20, 7.60 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.46 (s, 12H) ppm.
중간체 15-1의 제조: 8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올
무수 디옥산 (200 mL) 중 나프탈렌-1,3-디올 (20 g, 125 mmol), 브로모에티닐)트리이소프로필실란 (34.3 g, 131 mmol), 및 아세트산칼륨 (24.51 g, 250 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 디클로로 (피시멘)루테늄 (II) 이량체 (7.65 g, 12.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고, 여과물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 12-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올 (30 g, 85 mmol, 67.7% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 341.55 [M+H]+.
중간체 15-2의 제조: 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올
질소 하에 무수 DCM (300 mL) 중 8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올 (25 g, 73.4 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 DIPEA (38.5 mL, 220 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, MOM-Cl (6.13 mL, 81 mmol)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 100 mL로 희석하고, 염수 200 mL로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올 (21 g, 53.5 mmol, 72.9% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 385.60 [M+H]+.
중간체 15-3의 제조: 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트
질소 분위기 하에 -10℃에서 무수 DCM (200 mL) 중 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올 (20 g, 52.0mmol), TEA (21.75 mL, 156 mmol), DMAP (1.271 g, 10.40 mmol)의 교반 용액에 피발로일 클로라이드 (12.80 mL, 104 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM 200 mL로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트 (23 g, 49.1 mmol, 94% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 469.2 [M+H]+.
중간체 15-4의 제조: 8-에티닐-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트
질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMF (130 mL) 중 3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트 (12 g, 25.6 mmol)의 교반 용액에 무수 CsF (27.2 g, 179 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에티닐-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (7 g, 20.62 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 313.3 [M+H]+.
중간체 15-5의 제조: 8-에틸-3-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일피발레이트
무수 메탄올 (70 mL) 중 8-에티닐-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (7 g, 22.41 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 Pd/C (1.4 g, 13.16 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 분위기 (1 atm) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-3-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일피발레이트 (6.56 g, 17.83 mmol, 80% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 316.1 [M+H]+.
중간체 15-6의 제조: 8-에틸-3-메톡시메톡시)나프탈렌-1-올
THF:물:MeOH (5:1:5) 중 8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (10 g, 31.6 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 무수 LiOH (1.135 g, 47.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-3-메톡시메톡시)나프탈렌-1-올 (6 g, 25.8 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.2 [M+H]+.
중간체 15-7의 제조: 8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
질소 하에 -40℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-올 (3 g, 12.92 mmol) 및 DIPEA (22.50 mL, 129 mmol)의 교반 용액에 Tf2O (2.182 mL, 12.92 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (500mL)로 희석하고, DCM (2 X 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 (실리카겔 100-200) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.5 g, 9.03 mmol, 69.9% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 365.3 [M+H]+.
중간체 15-8의 제조: 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1,4-디옥산 (80 mL) 중 8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (7.4 g, 20.31 mmol)의 교반 용액에 비스피나칼레이토보란 (12.89 g, 50.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (5.98 g, 60.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf) (1.659 g, 2.031 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 100℃ 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 2-4% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 다시 용리액으로서 물 중 0.01% 포름산암모늄 중 80% 아세토니트릴을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.5 g, 13.10 mmol, 64.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 344.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (dd, J = 0.80, 8.00 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.27 (t, J = 0.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.38 (t, J = 7.60 Hz, 3H) ppm.
중간체 16-1의 제조: 7-플루오로-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올
무수 디옥산 (200 mL) 중 7-플루오로나프탈렌-1,3-디올 (20 g, 112 mol), (브로모에티닐)트리이소프로필실란 (30.8 g, 118 mmol), 및 아세트산칼륨 (22.03 g, 225 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 디클로로 (p-시멘)루테늄 (II) 이량체 (6.87 g, 11.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 7-플루오로-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올 (32 g, 88 mmol, 79% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
중간체 16-2의 제조: 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올.
질소 하에 무수 DCM (100 mL) 중 7-플루오로-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1,3-디올 (10 g, 27.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA (14.61 mL, 84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 MOM-Cl (2.54 mL, 33.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올 (10 g, 24.84 mmol, 89% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 403.1 [M+H]+.
중간체 16-3의 제조: 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트
질소 분위기 하에 0℃에서 무수 DCM (170 mL) 중 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-올 (17 g, 42.2 mmol)의 교반 용액에 TEA (17.66 mL, 127 mmol) 및 DMAP (1.032 g, 8.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드 (6.23 mL, 50.7 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트 (19 g, 35.1 mmol, 83% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 487.2 [M+H]+.
중간체 16-4의 제조: 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트
질소 분위기 하에 무수 DMF (150 mL) 중 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 피발레이트 (20 g, 41.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 CsF (43.7 g, 288 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (12 g, 32.7 mmol, 80% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 331.2 [M+H]+.
중간체 16-5의 제조: 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트.
에탄올 (150 mL) 중 8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (15 g, 45.4 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 10% Pd/C (3 g, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (1 Atm) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (14 g, 34.3 mmol, 76% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 335.1 [M+H]+.
중간체 16-6의 제조: 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-올
MeOH (50 mL) 중 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 피발레이트 (5 g, 14.95 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 무수 LiOH (0.537 g, 22.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-올 (3.5 g, 12.59 mmol, 84% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.2 [M+H]+.
중간체 16-7의 제조: 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
-10℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-올 (1.5 g, 5.99 mmol) 및 DIEA (3.66 mL, 20.98 mmol)의 교반 용액에 Tf2O (1.215 mL, 7.19 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (500 mL)로 희석한 다음, DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 (실리카겔 100-200) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일-트리플루오로메탄술포네이트 (1.8 g, 4.66 mmol, 78% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 383.0 [M+H]+.
중간체 16-8의 제조: 2-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
무수 1,4-디옥산 (80 mL) 중 8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.5 g, 6.54 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토보란 (4.15 g, 16.35 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.925 g, 19.62 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 탈기하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서 PdCl2(dppf) (0.534 g, 0.654 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 (실리카 100-200 메쉬) 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 2-4% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 다시 용리액으로서 물 중 0.01% 포름산암모늄 중 80% 아세토니트릴을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 22-(8-에틸-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 g, 4.99 mmol, 76% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 329 [M-OCH3]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.19 (t, J = 7.20 Hz, 3H) ppm.
중간체 17-1의 제조: 1-(tert-부틸) 2-메틸-(S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DCM (20.0 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (30.0 g, 123 mmol)의 교반 용액에 DAST (81 mL, 617 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 340 g 스냅, 건조 패킹)에 의해 실리카 (230-400 메쉬) 상에서 석유 에테르 중 20-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (28 g, 90 mmol, 73.4% 수율)를 연갈색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 166.2 [M+H-Boc]+.
중간체 17-2의 제조: 1-(tert-부틸) 2-메틸-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
THF (300.0 mL) 중 1-(tert-부틸)-2-메틸 (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (28 g, 106 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (158 mL, 158 mmol)를 -45℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (40.1 g, 158 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (15 mL)으로 켄칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 20-30%를 사용하여 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (35 g, 80 mmol, 76% 수율)를 연갈색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 388.2 [M+H-Boc]+.
중간체 17-3의 제조: 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
25℃에서 THF (50 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4,4- 디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (35.0 g, 80 mmol)의 교반 용액에 TBAF (THF 중 1M, 80 mL, 80 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (90 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (20 g, 57.9 mmol, 72.4% 수율)를 연갈색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 224.2 [M+H-Boc]+.
중간체 17-4의 제조: 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-아이오도프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
0℃에서 DCM (100 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-1,2- 디카르복실레이트 (20 g, 61.9 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (48.7 g, 186 mmol), 이미다졸 (8.42 g, 124 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 아이오딘 (62.8 g, 247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 현탁액을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-아이오도프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (20 g, 46.1 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 333.0 [M+H-Boc]+.
중간체 17-5의 제조: 메틸-4,4-디플루오로-2-(3-아이오도프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트
DCM (100 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸-4,4-디플루오로-2-(3-아이오도프로필)피롤리딘-1,2- 디카르복실레이트 (15 g, 34.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl (4M, 8.66 mL, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 농축시켜 메틸 (S)-4,4-디플루오로-2-(3-아이오도프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트.HCl의 조 잔류물 (11.5 g, 31.1 mmol, 90% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 334.1 [M+H]+.
중간체 17-6의 제조: 메틸 2,2-디플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트
THF (120.0 mL) 중 메틸-4,4-디플루오로-2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트.HCl (11.5 g, 51.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (35.9 mL, 258 mmol)를 첨가하고, 이어서 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (알루미나-중성)에 의해 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 2,2-디플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트 (6 g, 43.5 mmol, 81% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
중간체 17-7의 제조: (2,2-디플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올
0℃에서 질소 하에 무수 THF (20.0 mL) 중 메틸 2,2-디플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-카르복실레이트 (12.0 g, 58.5 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 (117 mL, 117 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하였다. 발포가 중지되면, 무수 황산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (2,2-디플루오로테트라히드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올의 조 잔류물 (4.1 g, 23.02 mmol, 39.4% 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다. LCMS-ELSD(ESI) m/z: 178.1 [M+H]+.
중간체 18-1의 제조: 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (35 mL) 중 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}나프탈렌-1-올 (중간체 16-2) (8.6 g, 22.25 mmol) 및 DIPEA (11.66 mL, 66.7 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (5.64 mL, 33.4 mmol)을 -40℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 기기 (80 g 레디셉® 칼럼, 석유 에테르 중 5에서 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (8.5 g, 16.39 mmol, 73.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 21H).
중간체 18-2의 제조: {2-[2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일]에티닐}트리스(프로판-2-일)실란
톨루엔 (40 mL) 중 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.0 g, 7.48 mmol), 아세트산칼륨 (2.203 g, 22.45 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.80 g, 14.96 mmol)의 탈기된 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.547 g, 0.748 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 기기 (40 g 레디셉® 칼럼, 석유 에테르 중 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 {2-[2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일]에티닐}트리스(프로판-2-일)실란 (2.4 g, 4.68 mmol, 62.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 513.4 [M+1]+.
생물학적 활성
KRASG12D RAF 파괴 검정
재조합 GMPPNP-로딩된 KRAS G12D (5 nM)를 실온에서 검정 완충제 (50mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM MgCl2, 1mM DTT, 100ug/mL BSA) 중에서 20분 동안 화합물로 처리하였다. 재조합 GST-RAF1 RBD (9 nM)를 첨가한 후, SA-Tb (0.25 nM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 인큐베이션하였다. HTRF 신호를 측정하고 (퍼킨엘머 엔비전), 신호 비 (λem 520/λem 495)를 계산하고, 용량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.
KRASG12D 뉴클레오티드 교환 검정
재조합 GDP-로딩된 KRAS G12D (20 nM)를 실온에서 검정 완충제 (10 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.0025% 이게팔-CA630, 0.05% BSA, 1 mM DTT, 0.5 nM SA-Tb) 중에서 20분 동안 화합물로 처리하였다. BIODIPY-표지된 GDP (400 nM) 및 재조합 SOS (10 nM)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 신호를 측정하고 (퍼킨엘머 엔비전), 신호 비 (λem 520/λem 495)를 계산하고, 용량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다.
표 9는 본원에 기재된 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
표 9
발명의 내용 및 요약서 섹션이 아닌 상세한 설명 섹션은 청구범위를 해석하는데 사용되도록 의도되는 것으로 인지되어야 한다. 발명의 내용 및 요약서 섹션은 본 발명자(들)에 의해 고려된 바와 같은 본 개시내용의 모든 예시적 측면은 아니지만 하나 이상을 제시할 수 있고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 개시내용 및 첨부된 청구범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
본 개시내용은 명시된 기능 및 그의 관계의 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기 기재되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 명시된 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한, 대안적 경계가 정의될 수 있다.
구체적 측면에 대한 상기 기재는 본 개시내용의 일반적 성질을 충분히 드러낼 것이며, 다른 사람들은 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 개시내용의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 이러한 구체적 측면을 다양한 적용에 대해 용이하게 변형 및/또는 적응시킬 수 있다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 측면의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 지침에 비추어 통상의 기술자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 또는 용어는 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 폭 및 범주는 상기 기재된 예시적인 측면 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안되며, 단지 하기 청구범위 및 그의 등가물에 따라 정의되어야 한다.
Claims (28)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C3알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아미노, 아미노C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬, 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 수소, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
로부터 선택되고; 여기서
Ra는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 할로 및 히드록시로부터 선택되거나; 또는 대안적으로, 2개의 같은자리 Rb 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
은 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내고;
R5는 -(C1-C3알킬)-R6 또는 -(C1-C6알킬)NRcRd이고, 여기서 R6은
NRcRd(C1-C3알킬)로 치환된 C3-C6시클로알킬; 및
1개의 질소 원자, 및 임의로 산소 또는 질소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시, 할로C1-C3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 여기서
Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 고리 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 형성하고, 여기서 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C3알킬, 벤질, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd 중 하나는 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고 다른 하나는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시카르보닐 및 C1-C3알킬카르보닐로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R4가
로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(C1-C3알킬)-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
로부터 선택되고;
여기서 각각의 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 나프틸이고, 여기서 나프틸이 히드록시 기로 치환되고, C1-C3알킬, C2-C4알키닐 및 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 기로 임의로 추가로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
4-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(6-클로로-4-{1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
6-(6-클로로-4-{3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(6-클로로-4-{3,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-3-일}-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S,4R)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 이성질체 1;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 이성질체 2;
4-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-일}나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 1;
4-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올, 이성질체 2;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(4aS,7aR)-1-메틸-옥타히드로-1H-시클로펜타[b]피리딘-4a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[1-({3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일}메틸)시클로프로필]메톡시}퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-[(1-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}시클로프로필)메톡시]퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-(디플루오로메톡시)-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aS)-2-(디플루오로메톡시)-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(모르폴린-4-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-({1-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메톡시)퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메톡시)-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1R,6S)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
4-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로-2-{[1-({3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일}메틸)시클로프로필]메톡시}퀴나졸린-7-일}-5-에틸나프탈렌-2-올;
1-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-8-플루오로이소퀴놀린-3-아민;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에틸나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올;
2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-7-(8-에틸나프탈렌-1-일)-8-플루오로퀴나졸린;
4-(2-{[(2R,7aS)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-5-플루오로나프탈렌-2-올;
6-(2-{[(2R,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-(2-{[(2S,7aR)-2-플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일]메톡시}-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
6-{4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-2-[(2,2-디플루오로-헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시]-8-플루오로퀴나졸린-7-일}-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; 및
6-(2-{[(6'R,7'aR)-6'-플루오로-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤리진]-7'a-일]메톡시}-6-클로로-4-[(1S,6R)-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일]-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- KRAS G12D 억제에 감수성인 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KRAS G12D 억제에 감수성인 암을 치료하는 방법.
- KRAS G12D 돌연변이를 발현하는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KRAS G12D 돌연변이를 발현하는 암을 치료하는 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암은 췌장암, 결장직장암, 폐암 및/또는 위암인, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
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