KR20230167226A - 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공하는 것으로, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 세포독성이 낮을 뿐만 아니라, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase: PI3K) 활성 억제 효과가 우수하므로, 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 질환 등의 PI3 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF PI3 KINASE-RELATED DISEASES COMPRISING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이를 유효 성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase; PI3K)는 포스포이노시톨(phosphoinositol) 3-키나아제 또는 포스포이노시티드(phosphoinositide) 3-키나아제로도 불려지며, 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제(lipid kinase)이며, 세포의 증식, 생존, 신호전달(signal transduction), 세포막 투과조절(control of membrane trafficking) 등에서 중요한 역할을 한다.
3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어 악성 세포전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역성과 관련된다. 이들 포스포릴화 신호전달 생성물을 생성하는 역할을 하는 효소인 PI3 키나아제는 본래, 이노시톨 고리의 3'-OH에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 그의 포스포릴화 유도체를 인산화시키는 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제와 연관된 활성으로 확인되었다.
PI3 키나아제 활성화의 1차 생성물인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)의 양은 다양한 자극으로 세포를 처리할 때 증가한다. 여기에는 대부분의 성장 인자 및 다수의 염증성 자극, 호르몬, 신경전달물질 및 항원에 대한 수용체를 통한 신호전달이 포함되고, 따라서 PI3 키나아제의 활성화는 가장 우세한 것은 아닐지라도 포유류의 세포 표면 수용체 활성화와 연관된 신호전달 중 하나를 나타낸다. 그러므로, PI3 키나아제 활성화는 세포 성장, 이동, 분화 및 세포자멸사를 비롯한 광범위한 세포 반응에 관여한다.
PI3 키나아제는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링부분(inositol ring moiety)의 3번 위치(3-OH)를 ATP(adenosine triphosphate, 아데노신 트리포스페이트)를 이용하여 인산화시키는 효소이다. 구체적으로, PI3 키나아제는 포스파티딜 이노시타이드의 이노시톨 고리의 3'-OH 위치를 인산화하여 PIP2를 PIP3로 인산화시키고, 이 PIP3가 플렉스트린 상동성(pleckstrin homology)을 포함하는 프로테인 키나아제(protein kinase)들의 부착부위로서 기능을 한다. 이들 프로테인 키나아제들이 차례로 중요한 세포기능을 조절하게 된다. PIP3 결합 프로테인 키나아제들 중 가장 중요한 것이 세린/트레오닌 키나아제인 AKT 또는 PKB(protein kinase B)이며, 이들은 다운스트림의 mTOR, GSK3β, Foxo 3a, p70S6K및 NF-κB를 통하여 세포의 성장, 생존, 분열등을 조절한다.
PI3 키나아제의 초기 정제 및 분자 클로닝을 통해 PI3 키나아제가 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 이형이량체임을 알아냈다. 서열 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 클래스 I이 있고, 클래스 I은 클래스 1A와 클래스 IB로 분류된다.
클래스 1A에는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ가 있고, 클래스 1A는 수용체 타이로신 키나아제(RTK, receptor tyrosine kinase)의 다운스트림이다. 클래스 IB에는 PI3Kγ가 있고, G 프로테인 결합 수용체(G protein coupled receptor)의 다운스트림이다. 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어져 있다.
보다 구체적으로, 3개의 촉매 서브유닛, 즉 p110α, p110β 및 p110δ는 ATP 결합 도메인(ATP binding domain)을 포함하고, 각각 동일한 조절 서브유닛 p85와 상호작용하며, 수용체 티로신 키나아제에 의해 활성화되는 반면, PI3Kγ는 p110γ는 다른 조절 서브유닛 p101과 상호작용하며, 헤테로삼량체성 G-단백질에 의해 활성화된다. 조절 도메인은 세포 표면 수용체에 부착(anchoring)하게 하는 도메인을 포함한다.
ATP 결합이 억제되면, PIP2의 인산화가 억제되고, PIP3는 생성되지 않는다. 그러면 AKT와 같은 중요한 조절 단백질이 세포막에 부착(anchoring)하지 못하게 되어 기능을 하지 못하게 된다. 따라서, 이 촉매 서브유닛 및 이의 ATP 결합 부위를 억제하는 것이 약물개발의 주요 타겟 중 하나이다.
이하에 기재하는 바와 같이, 인간세포 및 조직에서의 이들 PI3K 각각의 발현 패턴 또한 전혀 상이하다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 광범위한 조직 분포를 갖는 반면, PI3Kγ는 주로 백혈구에서 발현되나, 근육(skeleton muscle), 간, 췌장(panceas) 및 심장에서도 발견된다. PI3Kδ는 이자(spleen), 흉선(thymus) 및 말초혈액백혈구(peripheral blood lymphocyte)에서만 발현되고 있다. 이런 발현 패턴으로 보아 PI3Kα 및 PI3Kβ는 암과 상관관계가 크고, PI3Kγ와 PI3Kδ는 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE) 및 혈액암(hematological malignance)와 같은 적응면역시스템(adaptive immune system)과 상관성이 크다.
구체적으로, p110α의 돌연변이가 몇몇 고형 종양에서 확인되었다. 예를 들어, 알파의 증폭 돌연변이는 난소암, 자궁경부암, 폐암 및 유방암의 50％와 연관이 있고, 활성화 돌연변이는 장암의 50％ 이상 및 유방암의 25％ 이상에서 연관이 있었다. p110β는 혈전 형성에 관여하고, p110γ에 관련된 화합물은 자가면역성 질환에 대한 면역억제제로서 개발되고 있으며, 상기 자가면역성 질환에는 류마티스성 관절염 또는 전신성 홍반성 루푸스 등이 있다.
또한, p110δ를 사용하여 B 및 T 세포 활성화에서 핵심적인 역할을 수행할 수 있으며, 나아가, δ가 또한 호중구 이동 및 준비된 호중구 호흡 급증에도 부분적으로 관여하며, 항원-IgE 매개 비만 세포 탈과립화의 부분적 차 단도 유발함을 밝혀냈으므로, p110δ는 자가면역성 질환 및 알레르기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 비정상적인 염증성 질병에 관여하는 것으로도 공지된 다수의 핵심적인 염증성 반응의 중요한 매개체로 부상하고 있다. 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로서, 유전학적 도구 및 약리학적 작용제 둘 다를 사용한 연구로부터 얻어낸 p110δ 표적 평가용 데이터가 점차로 증가하고 있다. 또한, 델타의 억제는, 난백 알부민 유도성 기도 염증을 사용한 뮤린 천식 모델에서 염증 및 질환을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다. PI3Kδ의 단일클론 항체인 리툭시맵(Rituxlmab) 및 벨리브맵(Belimumab)이 RA 및 SLE에 각각 효과가 크다.
또한, 최근 PI3K가 폐 및 귀의 감염에 관여함이 밝혀졌다. 아직 기전이 다 밝혀진 것은 아니지만, 과발현된 p110δ-AKT-mTOR 경로가 호기성 글리코시스를 항진시키고, 림포사이트의 기능 및 생존을 저하시켜 면역 반응을 저하시킨다.
만성염증은 자가면역질환에서만 독특한 것은 아니지만 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에서 PI3Kδ 및 인산화-AKT의 수준이 높아진 것을 발견하였다. 이는 PI3Kδ 및 인산화-AKT의 고수준 발현은 면역 질환 뿐만 아니라 염증과도 관련이 깊다는 것을 의미한다.
이에 따라, PI3Kδ의 억제는 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis, RA), 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)와 같은 자가면역질환 치료에 쓰일 뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)과 같은 만성 비 자가면역질환의 치료에도 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
또한 PI3K를 억제를 통한 항염증 효과 및 항섬유화 효과가 천식 및 만성폐색성 폐질환과 같은 호흡기계 질환을 조절할 수 있으며, 기타 심혈관계 질환을 치료하는데 유용하다는 것이 보고된 바 있다. 이외에도 PI3K효소는 세포내 신호전달체계에서 기억과 학습의 기초과정뿐만 아니라, 학습능력과 판단력 등을 조절하는 데에도 중요한 역할을 한다는 사실이 규명된 바 있다.
종래 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 화합물에 대한 연구결과에 대해 다수 보고된 바 있다. 구체적으로, 특허문헌 1에는 이소퀴놀린-1(2H)-온 모이어티가 치환된 피라졸로피리미딘 화합물이 PI3K 억제 활성을 보유하여 암, 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 효과가 있음을 기재하고 있다.
WO 2015/051241 A1
이에, 본 발명자들은 신규한 구조를 가지면서 PI3 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 가지는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 피리딘-4(1H)-온 모이어티를 포함하는 특정 구조의 헤테로고리 화합물이 PI3K에 대하여 현저하게 향상된 억제 활성을 보임을 확인함으로써, PI3 키나아제 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 신규한 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 신규한 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
고리 A은 C6-C20방향족고리 또는 C3-C20헤테로방향족고리이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
R1은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C1-C10알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR1aCOR1b, -NR1cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
R1a 및 R1c은 각각 독립적 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
R1b, R1e 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
Ra는 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
상기 R1의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시; R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴; 및 R2 내지 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, C6-C20아릴, 할로겐, C1-C10알콕시, -NRbRc, -L1-OH, C1-C10알킬C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C10알킬 및 C6-C20아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L1은 단일결합 또는 C1-C10알킬렌이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 헤테로방향족고리 및 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
또한 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 헤테로고리 화합물은 세포독성이 낮을뿐만 아니라, PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 효과가 우수하므로, 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 질환 등의 PI3 키나아제 관련 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의되나, 이는 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원 또는 용도를 한정하려는 것은 아니다.
본 명세서의 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서의 용어 "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자, 1 내지 7개의 탄소원자, 1 내지 5개의 탄소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 또는 불포화 카보사이클릭 라디칼로, 방향족이 아니다. 상기 사이클로알킬은 모노사이클릭이거나 융합, 스피로, 또는 가교 바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 상기 사이클로알킬은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 6 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 9개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 5-, 또는 6-원 고리에 4-, 5- 또는 6-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 사이클로알킬의 구체적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "알킬아릴"은 적어도 하나의 알킬로 치환된 아릴 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬아릴 라디칼의 예는 톨릴 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘아릴’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본 명세서의 용어 "아미노"는 -NH2를 의미하고, "하이드록시"는 -OH를 의미하고, "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서의 용어 "할로알킬"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미하는 것으로, 여기서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서의 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 아릴 및 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 예를 들어, 아릴알킬은 벤질을 포함할 수 있다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 PI3 키나아제 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "개선"이란 본 발명의 조성물의 투여로 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 PI3 키나아제 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "개체"는 바이러스성 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서의 용어 "식품"이란, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 명세서의 용어 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
고리 A은 C6-C20방향족고리 또는 C3-C20헤테로방향족고리이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
R1은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C1-C10알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR1aCOR1b, -NR1cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
R1a 및 R1c은 각각 독립적 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
R1b, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
Ra는 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
상기 R1의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시; R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴; 및 R2 내지 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, C6-C20아릴, 할로겐, C1-C10알콕시, -NRbRc, -L1-OH, C1-C10알킬C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C10알킬 및 C6-C20아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
L1은 단일결합 또는 C1-C10알킬렌이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 헤테로방향족고리 및 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물은 세포독성이 낮으며, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대하여 선택적인 억제 활성을 나타내므로, 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 질환 등의 PI3 키나아제 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
바람직한 일 실시예에 있어서, 상기 고리 A는 6원의 방향족 고리 또는 5 내지 6원의 헤테로방향족 고리일 수 있다.
일 실시예에 따른 헤테로고리 화합물은 구체적으로 하기 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 헤테로고리 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
(상기 화학식 2, 3 및 4에서, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
X1는 CR11 또는 N 이고;
X2는 CR12 또는 N 이고;
X3는 CR13 또는 N 이고;
X4는 CR14 또는 N 이고;
X5는 CR15 또는 N 이고;
X6는 CR16 또는 N 이고;
X7은 O 또는 S 이고;
R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C1-C7알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR11aCOR11b, -NR11cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
R11a 및 R11c은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
R11b, R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
상기 R11 내지 R16의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시; R11a 내지 R11e의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C7알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C7알콕시, -NRbRc, C1-C7알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C7알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이다.)
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고; R3는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고; 상기 R2 내지 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C7알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C7알콕시, 아미노, 하이드록시C1-C7알킬, C1-C7알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C7알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
바람직하게, 상기 R2는 수소, C1-C4알킬 또는 할로C1-C7알킬이고; R3는 C6-C12아릴이고; R4는 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고, 상기 R3의 아릴; 및 R4의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C4알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C6-C12아릴C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR11aCOR11b, -NR11cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고; R11a 및 R11c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; R11b, R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고; 상기 R11 내지 R16의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알콕시 및 -NRbRc로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 X1는 CR11이고; X2는 CR12이고; X3는 CR13이고; X4는 CR14일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 X1 내지 X4 중 적어도 하나는 N 일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 X5는 CR15이고; X6는 CR16이고, X7은 O 또는 S 일 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이고, X7은 O 또는 S 일 수 있다.
보다 바람직한 일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이고; R2는 수소, C1-C4알킬 또는 할로C1-C7알킬이고; R3는 C6-C12아릴이고; R4는 수소, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고; 상기 R11 내지 R16의 아릴 및 헤테로아릴, R3의 아릴 및 R4의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노 하이드록시C1-C4알킬, C6-C12아릴C1-C4알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
보다 바람직한 일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물에 있어서, 상기 헤테로고리 화합물은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 화학식 5에서,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이고;
R31은 수소, 하이드록시, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, C6-C12아릴C1-C4알킬 또는 C6-C12아릴옥시이다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00007
상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물은 그 치환체의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
일예를 들어 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 헤테로고리 화합물은 하기 화학식 A의 아미노 화합물을 화학식 B의 2-아미노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 화합물과 반응시켜 제조될 수 있으며, 더 자세한 내용은 하기 실시예에서 설명된다.
[반응식 1]
Figure pat00008
(상기 반응식 1에서, 고리 A, R1 내지 R4 및 a는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.)
상기 화학식 A의 아미노 화합물은 당업계에 알려진 다양한 유기 합성 반응을 통해 제조될 수 있으며, 특별히 한정되지는 않는다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 하나 이상의 카이랄 비대칭 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체 이성질체가 존재하며, 이러한 입체 이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등의 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 본 발명의 헤테로고리 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 본 발명의 헤테로고리 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 헤테로고리 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 헤테로고리 화합물의 수화물은 비공유 분자간 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하는 본 발명의 헤테로고리 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
본 발명의 헤테로고리 화합물의 용매화물은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 의미한다. 사용가능한 용매로는 휘발성이고 비독성인 용매가 있다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 분해될 수 있으며 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 유효성분으로 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로파일을 변경 및/또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다.
만약 어떠한 화합물(프로드럭(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드럭(prodrug)"은 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드럭의 예들은, 생가수분해될 수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 카르복시기 작용기를 가지고 있는 화합물의 프로드럭은 카르복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실릭 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실릭 산 일부분을 에스테르화 함으로서 통상적으로 형성된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들과 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제할 수 있다.
상기 PI3 키나아제 관련 질환은 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 질환 등을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 암은 골수화생, 만성 골수성 단구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비호지킨 질환, B-세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질 세포 장애, 모발상 세포 백혈병, 카복시 육종, 림프종 등과 같은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등을 포함할 수 있다. 상기 자가면역 질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈, 쇼그렌 증후군 등을 포함할 수 있다. 상기 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 비염, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 기종, 폐렴, 기관지 확장증 등을 포함할 수 있다. 상기 심혈관 질환은 혈전증, 심근경색증, 고혈압, 심장 비대 및 심부전 등을 포함할 수 있다. 상기 중추신경계 질환은 심리적 외상후스트레스성 장애(PTSD), 기억력 저하, 학습장애, 인지장애 등을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따른 상기 헤테로고리 화합물은 PI3 키나아제 α, β, γ 및 δ에 대해 억제 활성을 나타냈으며, 특히 μM 이하의 매우 낮은 농도에서도 우수한 억제 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
일 실시예에 따른 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제를 추가로 포함하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 예시될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다. 주사제로 제제화하기 위하여 본 발명의 헤테로고리 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균되거나, 또는 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 혼합, 과립화, 겔화 또는 코팅 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 헤테로고리 화합물의 약학적으로 유효한 양은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~50 mg/kg/일로, 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 PI3 키나아제 관련 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환 또는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 헤테로고리 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 11 중량부로 가할 수 있다. 그러나 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, '식품첨가물'로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 상기 헤테로고리 화합물은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 물론이다.
상기 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등과 같은 다양한 제형으로 제형화될 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
[제조예 1] 화합물 A1의 제조
Figure pat00009
1-(2,6-Dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-ol (화합물 a-1)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 propargylaldehyde dimethyl acetal (10.5 mmol, 1.05 당량), 무수 THF (30 mL)를 넣고 -78℃에서 n-BuLi (4.0 mL, 2.5M in n-hexane, 1.0 당량)를 1분 동안 천천히 가한다. 30분 후에 2,6-dichlorobenzaldehyde (10.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF (5 mL)에 녹인 용액을 5분 동안 천천히 가하고 1시간 더 교반한 후에 반응 혼합물을 상온으로 가열하고 30분 후에 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)를 가하여 반응을 종결하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)를 가하여 EtOAc로 추출, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 5% to 50% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-ol (화합물 a-1)을 무색 오일로 얻었다(2.97 g, 9.80 mmol, 98% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25(d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 3.67-3.79(m, 2H), 3.53-3.64(m, 2H), 3.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.20-1.24(m, 6H).
1-(2,6-Dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-one (화합물 a-2)의 제조
250 mL round-bottomed flask에 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-ol (화합물 a-1) (9.5 mmol, 1.0 당량), 무수 CH2Cl2 (150 mL)를 넣고, MnO2 (95.0 mmol, 10.0 당량)을 가한 다음 상온에서 교반하였다. 12 시간 후에 반응 혼합물을 Celite pad로 여과하고, 감압 하에서 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 5% to 30% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-one (화합물 a-2)을 무색 오일로 얻었다(2.69 g 8.93 mmol, 94% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37(m, 3H), 5.44(s, 1H), 3.57-3.81(m, 4H), 1.24(t, J = 6.0 Hz, 6H).
1-(2,6-Dichlorophenyl)-4,4-diethoxy-3-(methylamino)but-2-en-1-one (화합물 a-3)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxybut-2-yn-1-one (8.8 mmol, 1.0 당량) 및 무수 MeOH (20 mL)를 넣고, ice-water bath로 냉각하면서 MeNH2 용액(7N in MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol, 1.2 당량)을 2-3분 동안 천천히 가하였다. 30분 후에 ice-water bath를 제거하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온시켜 30분간 교반시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하여 원하는 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxy-3-(methylamino)but-2-en-1-one (화합물 a-3)을 연한 노란색 고체로 얻었다(2.92 g, 8.8 mmol, 100% 수율). 더 이상의 정제과정 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.75(br s, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.14-7.19(m, 1H), 5.44(s, 1H), 5.04(s, 1H), 3.50-3.74(m, 4H), 3.15(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24(t, J = 6.0 Hz, 6H).
5-Chloro-2-(diethoxymethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-4)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 위에서 얻은 1-(2,6-dichlorophenyl)-4,4-diethoxy-3-(methylamino)but-2-en-1-one (화합물 a-3) (8.8 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (0.22 mol, 2.5 mol%, 0.025 당량), Cs2CO3 (17.6 mmol, 2.0 당량) 및 무수 DMF (30 mL)를 넣고 Ar 가스로 3회 degassing한 후에 반응 혼합물을 85-90℃로 가열하였다. 12 시간 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 얼음물 (150 mL)에 가하여 EtOAc로 추출, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10% to 70% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 5-chloro-2-(diethoxymethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합무 a-4)을 연한 노란색 고체로 얻었다(2.19 g, 7.40 mmol, 84% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.56(m, 2H), 7.30-7.38(m, 1H), 6.40(s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.70-3.82(m, 2H), 3.51-3.63(m, 2H), 1.20-1.32(m, 6H).
5-Chloro-2-(diethoxymethyl)-3-iodo-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-5)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 5-chloro-2-(diethoxymethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-4) (7.30 mmol, 1.0 당량), NIS (N-Iodosuccinimide, 10.95 mmol, 1.5 당량), 및 무수 DMF (15 mL)를 넣고 40℃에서 가열하였다. 12 시간 후에 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 포화 Na2S2O3 수용액 (10 mL)를 가하고 얼음물 (100 mL)에 가하여 EtOAc로 추출, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10% to 70% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 5-chloro-2-(diethoxymethyl)-3-iodo-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-5)을 연한 노란색 고체로 얻었다(3.05 g, 7.23 mmol, 99% 수율).
MS m/z [M+H]+; 422.7
5-Chloro-2-(diethoxymethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-6)의 제조
20 mL pressure tube에 5-chloro-2-(diethoxymethyl)-3-iodo-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-5) (7.0 mmol, 1.0 당량), phenylboronic acid (7.7 mmol, 1.1 당량), Pd(Ph3P)4 (0.7 mmol, 0.1 당량, 10 mol%), Na2CO3 (17.5 mmol, 2.5 당량), 1,4-dioxane (9 mL), 및 증류수 (3 mL)를 넣고 Ar 가스로 3-4회 degassing한 후에 100℃로 가열하였다. 16 시간 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 얼음물 (100 mL)에 가하고 EtOAc로 추출, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10% to 70% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 5-chhloro-2-(diethoxymethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-6)을 흰색 고체로 얻었다(2.45 g, 6.6 mmol, 94% 수율).
MS m/z [M+H]+; 372.9
5-Chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinoline-2-carbaldehyde (화합물 a-7)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 5-chhloro-2-(diethoxymethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-6) (6.5 mmol), 4N HCl (20 mL), 및 THF (20 mL)를 넣고 40℃로 가열하였다. 12 시간 후 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 증류수 (100 mL)를 가하여 EtOAc로 추출, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10% to 70% EtOAc in n-hexane)로 분리하여 원하는 화합물 5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinoline-2-carbaldehyde (화합물 a-7)을 흰색 고체로 얻었다(1.88 g, 6.3 mmol, 95% 수율).
MS m/z [M+H]+; 298.7
( R )-N-((5-Chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-8)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinoline-2-carbaldehyde (화합물 a-7) (6.2 mmol, 1.0 당량), (R)-2-methyl-2-propanesulfinamide (6.8 mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (8.1 mmol, 1.3 당량), 및 무수 CH2Cl2 (15 mL)를 넣고 상온에서 교반하였다. 12 시간 후 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축한 후에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0% to 10% MeOH in CH2Cl2)로 분리하여 원하는 화합물 (R)-N-((5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-8)을 연한 노란색 고체로 얻었다(2.31 g, 5.77 mmol, 93% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(s, 1H), 7.46-7.61(m, 2H), 7.33-7.41(m, 4H), 7.21-7.25(m, 2H), 3.85(s, 3H), 1.19(s, 9H).
N-(( S )-1-(5-Chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-9)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 (R)-N-((5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-8) (5.7 mmol, 1.0 당량), 및 무수 CH2Cl2 (20 mL)를 넣고 ice-water bath로 냉각하면서 3.0 M MeMgCl(in ether) (2.3 mL, 6.9 mmol, 1.2 당량)를 2분 동안 천천히 적하하고 30분 후에 ice-water bath를 제거하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 12 시간 후에 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)를 가해 유기층을 분리하고 수용액 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합한 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0% to 5% MeOH in EtOAc)로 분리하여 원하는 화합물 N-((S)-1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-9)을 흰색 고체로 얻었다(1.21 g, 2.91 mmol, 51% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.56(m, 7H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.20(br s, 1H), 1.61(d, J = 6.0 Hz, 3H).
( S )-2-(1-Aminoethyl)-5-chloro-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A1)의 제조
100 mL round-bottomed flask에 N-((S)-1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (화합물 a-9) (2.9 mmol, 1.0 당량), 및 무수 MeOH (15 mL)를 넣고 4N HCl(in 1,4-dioxane) (7.3 mL, 10.0 당량)을 2분 동안 천천히 가하였다. 1 시간 후 감압 하에서 용매를 제거하고 MeOH (10 mL)를 가하고 NaHCO3를 CO2 가스가 나오지 않을 때까지 가한 후 THF (50 mL)를 가하여 여과 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0% to 5% MeOH in CH2Cl2)로 분리하여 원하는 화합물 (S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-1-methyl-3- phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A1)을 흰색 고체로 얻었다(888 mg, 2.84 mmol, 98% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.30-7.44(m, 4H), 7.16-7.25(m, 2H), 4.53(m, 1H), 4.22(s, 3H), 1.44(d, J = 4.0 Hz, 3H).
[제조예 2] 화합물 A2의 제조
Figure pat00010
(4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-10)의 제조
2-(((R)-but-3-yn-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran (1.542 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF (20 mL)에 녹인 후 -78℃로 냉각하고 2.5N n-BuLi (4.4 mL, 11.0 mmol, 1.1 당량)를 1분 동안 적하하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리한 후 물을 가하고 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-10, diastereomer)을 무색 오일로 얻었다(3.259 g, 9.9 mmol, 99% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.10-7/36(m, 3H), 6.19(br d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90-4.94(m, 0.9H), 4.75-4.78(m, 0.1H), 4.55-4.64(m, 0.9H), 4.48-4.51(m, 0.1H), 3.86-3.98(m, 0.1H), 3.76-3.85(m, 0.9H), 3.42-3.54(m, 1H), 3.26(br d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.35-1.90(m, 6H), 1.45(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-11)의 제조
(4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-10) (2.945 g, 9.0 mmol, 1.0 당량), MnO2 (7.83 g, 90.0 mmol, 10.0 당량), CH2Cl2 (200 mL)를 혼합하고 상온에서 12시간 교반한 후에 Celite pad로 여과, 세척(dichloromethane), 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-11, diastereomer)을 무색 오일로 얻었다(2.827 g, 8.64 mmol, 96% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36(m, 3H), 4.89(m, 0.9H), 4.79(m, 0.1H), 4.77(q, J = 6.0 Hz, 0.9H), 4.58(q, J = 6.0 Hz, 0.1H), 3.86-3.94(m, 0.1H), 3.76-3.84(m, 0.9H), 3.49-3.56(m, 0.9H), 3.43-3.49(m, 0.1H), 1.45-1.85(m, 6H), 1.50(d, J = 6.0 Hz, 3H).
5-chloro-1-methyl-2-((1R)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)quinolin-4(1H)-one (화합물 a-12)의 제조
(4R)-1-(2,6-dichlorophenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-11) (655 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 MeOH (10 mL)에 녹인 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 6N MeNH2 (in MeOH) (0.67 mL, 4.0 mmol, 2.0 당량)를 1분간 적하하고, 30분 후 상온으로 가온하였다. 30분 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 연한 노란색 오일을 무수 DMF (10 mL)에 녹이고 Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol, 2.5 mol%), Cs2CO3 (1.304 g, 4.0 mmol, 2.0 당량)를 가하고 95℃에서 12시간동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 0/1, v/v)로 분리하여 화합물 5-chloro-1-methyl-2-((1R)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)quinolin-4(1H)-one (화합물 a-12, diastereomer)을 연한 갈색의 오일로 얻었다(541 mg, 1.68 mmol, 84% 수율).
1H NMR(major diastereomer peaks, 300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.53(m, 3H), 6.41(s, 1H), 4.99(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55-4.57(m, 1H), 3.86-3.95(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.49-3.56(m, 1H), 1.40-1.90(m, 6H), 1.61(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-13)의 제조
5-chloro-1-methyl-2-((1R)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)quinolin-4(1H)-one (화합물 a-12) (483 mg, 1.5 mmol)을 MeOH (10 mL)에 녹이고 3N HCl (4 mL)를 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켜 물을 가하여 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 100/1 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-13)을 흰색 고체로 얻었다(349 mg, 1.47 mmol, 98% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.25(m, 3H), 6.38(s, 1H), 4.96(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55(br s, 1H), 3.71(s, 3H), 1.56(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-14)의 제조
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-13) (238 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), DIPEA (2.0 mmol, 2.0 당량), 및 무수 dichloromethane (5 mL)의 반응 혼합물에 Ac2O (1.3 mmol, 1.3 당량)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 0/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-14)을 흰색 고체로 얻었다(280 mg, 1.0 mmol, quantitative 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.53(m, 3H), 6.46(s, 1H), 5.96(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.61(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-1-(5-chloro-3-iodo-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-15)의 제조
(R)-1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-14) (280 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), NIS (1.5 mmol, 1.5 당량), 및 무수 DMF (7 mL)의 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각하고 포화 Na2S2O4 수용액 (5 mL)를 가하고 물을 가하여 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 0/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-1-(5-chloro-3-iodo-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-15)을 흰색 고체로 얻었다(393 mg, 0.97 mmol, 97% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.55(m, 3H), 6.77(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.77(d, J = 6.0Hz, 3H).
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-16)의 제조
아르곤 분위기 하에서 (R)-1-(5-chloro-3-iodo-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl acetate (화합물 a-15) (1.0 mmol, 1.0 당량), 3-methoxyphenylboronic acid (1.2 mmol, 1.2 당량), K2CO3 (2.2 mmol, 2.2 당량), Pd(Ph3P)4 (0.1 mmol, 10 mol%, 0.1 당량), 및 dioxane/H2O (12 mL(3/1, v/v))의 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각하고 물을 가하고 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 100/0 -> 100/5, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-16)을 흰색 고체로 얻었다(279 mg, 0.81 mmol, 81% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.52(m, 2H), 7.26-7.33(m, 2H), 6.81-6.87(m, 2H), 6.65-6.72(m, 1H), 5.13(q, J = 9 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 2.04(br s, 1H), 1.52(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(S)-2-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-17)의 제조
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-16) (1.0 mmol, 1.0 당량), phthalimide (1.2 mmol, 1.2 당량), triphenylphosphine (1.2 mmol, 1.2 당량), 및 무수 THF (10 mL)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 DIAD (1.5 mmol, 1.5 당량)을 1분간 적하하고 30분 후 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 1/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-17)을 흰색 고체로 얻었다(331 mg, 0.70 mmol, 70% 수율).
MS(M+ + 1): 474
(S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A2)의 제조
(S)-2-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-17) (473 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), hydrazine monohydrate (5.0 mmol, 5.0 당량), 및 MeOH (10 mL)의 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후 상온으로 냉각하여 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 10/1 -> 1/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A2)을 흰색 고체로 얻었다(315 mg, 0.92 mmol, 92% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.82(m, 2H), 7.25-7.42(m, 2H), 6.60-6.95(m, 3H), 4.25(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20(two singlet, 3H), 3.75 and 3.77(two singlet, 3H), 2.11(br s, 2H), 1.30(m, 3H).
[제조예 3] 화합물 A3의 제조
Figure pat00011
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-18)의 제조
3-methoxyphenylboronic acid (1.2 mmol, 1.2 당량) 대신에 3-(hydroxymethyl)phenylboronic acid (1.2 mmol, 1.2 당량)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 a-16의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-18)을 흰색 고체로 얻었다(213 mg, 0.62 mmol, 81% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMDS-d6) δ 7.80(dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.39(m, 3H), 6.94-7.27(m, 2H), 5.93(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21(t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.53(m, 2H), 4.05(s, 3H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-19)의 제조
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-18) (344 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), imidazole (3.0 mmol, 3.0 당량), 및 무수 dichloromethane (8 mL)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 TBSCl (1.1 mmol, 1.1 당량)을 무수 dichloromethane (3 mL)에 녹여 2분간 적하하였다. 3시간 후 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-19)을 흰색 고체로 얻었다(458 mg, 1.0 mmol, quantitative 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.54(m, 2H), 7.00-7.40(m, 5H), 5.12(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.08(s, 3H), 2.05(br s, 1H), 1.51(d, J = 9.0 Hz, 3H), 0.94(s, 9H), 0.10(s, 6H).
(S)-2-(1-(3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-20)의 제조
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-16) 대신에 (R)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-19) (458 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 a-17의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (S)-2-(1-(3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-20)을 흰색 고체로 얻었다(352 mg, 0.60 mmol, 60% 수율).
MS(M+ + 1): 588
(S)-2-(1-aminoethyl)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A3)의 제조
(S)-2-(1-(3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-20) (587 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), hydrazine monohydrate (5.0 mmol, 5.0 당량), 및 EtOH (10 mL)의 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후 상온으로 냉각하여 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 1/0 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-(1-aminoethyl)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A3)을 흰색 고체로 얻었다(443 mg, 0.97 mmol, 97% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.49(m, 2H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.01-7.16(m, 2H), 4.76(d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.52(m, 1H), 4.21(s, 3H), 1.60(br s, 2H), 1.42(m, 3H), 0.93(s, 9H), 0.10(s, 6H).
[제조예 4] 화합물 A4의 제조
Figure pat00012
(4R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-21)의 제조
(R)-1-((but-3-yn-2-yloxy)methyl)-4-methoxybenzene (1.903 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF (20 mL)에 녹인 후 -78℃로 냉각하고 2.5N n-BuLi (4.4 mL, 11.0 mmol, 1.1 당량)를 1분 동안 적하하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리한 다음, 물을 가하고 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (4R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-21)을 무색 오일로 얻었다(3.953 g, 10.0 mmol, quantitative 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 7.25(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 6.85(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.15(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.69(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10(dd, J = 12.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80(s, 3H), 1.55(br s, 1H), 1.43(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-22)의 제조
(4R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-ol (화합물 a-21) (3.558 g, 9.0 mmol, 1.0 당량), MnO2 (7.83 g, 90.0 mmol, 10.0 당량), 및 dichloromethane (200 mL)의 반응 혼합물을 상온에서 12시간 교반한 후 Celite pad로 여과, 세척(dichloromethane), 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-22)을 무색 오일로 얻었다(3.433 g, 8.73 mmol, 97% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 7.25(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 6.86(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.71(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.44(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.80(s, 3H), 1.51(d, J = 9.0 Hz, 3H).
(R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-23)의 제조
(R)-1-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)pent-2-yn-1-one (화합물 a-22) (787 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 MeOH (10 mL)에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 6N MeNH2 (in MeOH) (0.67 mL, 4.0 mmol, 2.0 당량)를 1분간 적하한 다음 30분 후 상온으로 가온하였다. 30분 후 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 연한 노란색 오일상의 중간체를 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고 Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol, 2.5 mol%), Cs2CO3 (1.304 g, 4.0 mmol, 2.0 당량)를 가하고 95℃에서 12시간 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 0/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-23)을 흰색 고체로 얻었다(752 mg, 1.82 mmol, 91% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.23(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.53(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 1.60(d, J = 9.0 Hz, 3H).
(R)-5-chloro-3-iodo-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-24)의 제조
(R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-23) (388 mg, 1.0 mmol), NIS (1.5 mmol, 1.5 당량), 및 무수 DMF (7 mL)의 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열환류한 후 상온으로 냉각하고 포화 Na2S2O4 수용액 (5 mL)를 가하고 물을 가하여 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-hexane/EtOAc 10/1 -> 1/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-3-iodo-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-24)을 흰색 고체로 얻었다(514 mg, 1.0 mmol, quantitative 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.17(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06(d, J = 3.,0 Hz, 1H), 6.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.65(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47(ABq, J = 9.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.74(s, 3H), 1.63(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-25)의 제조
아르곤 분위기 하에서 (R)-5-chloro-3-iodo-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-24) (1.0 mmol, 1.0 당량), PhB(OH)2 (1.2 mmol, 1.2 당량), Na2CO3 (2.2 mmol, 2.2 당량), Pd(Ph3P)4 (0.1 mmol, 10 mol%, 0.1 당량), 및 dioxane/H2O (12 mL(3/1, v/v))의 반응 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각하여 물을 가하고 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 3/1, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-25)을 흰색 고체로 얻었다(450 mg, 0.97 mmol, 97% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.49(m, 4H), 7.08-7.11(m, 3H), 7.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76-6.79(m, 2H), 4.80(q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30(ABq, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.77(s, 3H), 1.55(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-26)의 제조
(R)-5-chloro-7-methoxy-2-(1-((4-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-25) (464 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), trifluoroacetic acid (5 mL), 및 무수 dichloromethane (10 mL)의 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반한 후 감압 농축하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출, 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/EtOAc 1/0 -> 1/2, v/v)로 분리하여 화합물 (R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-26)을 흰색 고체로 얻었다(344 mg, 1.0 mmol, quantitative 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.43(m, 3H), 7.08-7.21(m, 2H), 7.12(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.91(d, J = 6.0 Ha, 1H), 4.79(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.95(s, 3H), 1.40(d, J = 9.0 Hz, 3H).
(S)-2-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-27)의 제조
(R)-5-chloro-2-(1-hydroxyethyl)-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 a-26) (1.0 mmol, 1.0 당량), phthalimide (1.2 mmol, 1.2 당량), triphenylphosphine (1.2 mmol, 1.2 당량), 및 무수 THF (10 mL)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 DIAD (1.5 mmol, 1.5 당량)을 1분간 적하하고 30분 후 반응 혼합물을 상온으로 가온하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 50/1 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-27)을 흰색 고체로 얻었다(368 mg, 0.91 mmol, 91% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.86(m, 4H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.15(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01-7.04(m 2H), 5.21(q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.78(s, 3H), 1.89(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A4)의 제조
(S)-2-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (화합물 a-27) (473 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), hydrazine monohydrate (5.0 mmol, 5.0 당량), 및 EtOH (10 mL)의 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후 상온으로 냉각하고 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 10/1 -> 1/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A4)을 연한 노란색 고체로 얻었다(319 mg, 0.93 mmol, 93% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.39(m, 4H), 7.10(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24(q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.07(br s, 2H), 1.28(d, J = 6.0 Hz, 3H).
[실시예 1] (S)-2-Amino-N-(1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 1)의 제조
Figure pat00013
100 mL round-bottomed flask에 (S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-1- methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A1) (2.0 mmol, 1.0 당량), 2-amino-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (2.4 mmol, 1.2 당량), HATU (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, 3.0 mmol, 1.5 당량), 및 무수 CH2Cl2 (15 mL)를 넣고 DIPEA (N,N-Diisopropylethylamine, 6.0 mmol, 3.0 당량)을 가해 상온에서 교반하였다. 12시간 후 반응 혼합물에 증류수 (50 mL)를 가하고 CH2Cl2로 추출, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척, 여과 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0% to 5% MeOH in CH2Cl2)로 분리하여 원하는 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 1)을 흰색 고체로 얻었다(889 mg, 1.88 mmol, 94% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42-7.84(m, 4H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 6.79(t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.58(br s, 2H), 5.50-5.58(m, 1H), 3.99(s, 3H), 1.61(d, J = 8.0 Hz, 3H).
[실시예 2] (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 2)의 제조
Figure pat00014
(S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A2) (423 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), 2-amino-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (1.2 mmol, 1.2 당량), HATU (1.5 mmol, 1.5 당량), 및 무수 DMF (5 mL)의 반응 혼합물에 DIPEA (3.0 mmol, 3.0 당량)을 가해 상온에서 교반하였다. 12시간 후 반응 혼합물에 증류수 (50 mL)를 가하고 CH2Cl2로 추출, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척, 여과 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/MeOH 50/1 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 2)을 흰색 고체로 얻었다(505 mg, 1.0 mmol, quantitative 수율).
MS(M+ + 1): 504
[실시예 3] (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 3)의 제조
Figure pat00015
(S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 2) (0.5 mmol), pyridine hydrochloride (2.0 g)을 190-200℃에서 30분 가열한 후 상온으로 냉각하고 증류수를 가해 생성된 흰색의 고체를 여과, 세척(증류수), 건조하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 100/1 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 3)을 흰색 고체로 얻었다(391 mg, 0.80 mmol, 80% 수율).
1H NMR(1.9/1 rotameric mixture, 300 MHz, DMSO-d6) δ 6.30-9.33(m, 14H), 5.31 and 4.87(two multiplrt, 1H), 3.92(s, 3H), 1.60 and 1.47(two doublet, J = 6.0 and 6.0 Hz, 3H).
[실시예 4] (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 4)의 제조
Figure pat00016
(S)-2-(1-aminoethyl)-3-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)phenyl)-5-chloro-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A3) (457 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid (1.1 mmol, 1.1 당량), HATU (1.4 mmol, 1.4 당량), 및 무수 DMF (10 Ml)의 반응 혼합물에 DIPEA (3.0 mmol, 3.0 당량)을 가하고 상온에서 교반하였다. 12시간 후 반응 혼합물에 증류수 (50 mL)를 가하고 CH2Cl2로 추출, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척, 여과 및 농축하여 조생성물 aa을 얻었다. 얻어진 조생성물 aa를 THF (15 mL)에 녹여 0℃로 냉각한 후 1M TBAF(in THF) (1.5 mL)를 2분동안 적하하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 30분간 더 교반한 후 감압 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2/MeOH 1/0 -> 10/1, v/v)로 분리하여 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 4)을 흰색 고체로 얻었다(347 mg, 0.69 mmol, 69% 수율).
1H NMR(1.2/1 rotameric mixture, 300 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.48(m, 2H), 6.77-8.10(m, 13H), 5.61 and 5.50(two multiplet, 1H), 4.70 and 4.31(two q, J = 12 Hz, J = 12 Hz, 2H), 4.02 and 4.00(two s, 3H), 1.65 and 1.60(two d, J = 9.0 Hz, J = 6.0 Hz, 3H).
[실시예 5] (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 5)의 제조
Figure pat00017
(S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-4(1H)-one (화합물 A2) 대신에 (S)-2-(1-aminoethyl)-5-chloro-7-methoxy-1-methyl-3-phenylquinolin-4(1H)-one (화합물 A4) (1.0 mmol, 1.0 당량)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 5)을 흰색 고체로 얻었다(483 mg, 0.96 mmol, 96% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92(dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 8.47(dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08-7.45(m, 4H), 7.10(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08-7.10(m, 1H), 7.00(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 6.42(br s, 2H), 5.25(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 1.58(d, J = 9.0 Hz, 3H).
[실시예 6] (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-7-hydroxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 6)의 제조
Figure pat00018
(S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 2) 대신에 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-7-methoxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 5) (0.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조와 동일한 방법으로 화합물 (S)-2-amino-N-(1-(5-chloro-7-hydroxy-1-methyl-4-oxo-3-phenyl-1,4-dihydroquinolin-2-yl)ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide (화합물 6)을 흰색 고체로 얻었다(196 mg, 0.40 mmol, 40% 수율).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 8.46(dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83-7.42(m, 8H), 6.41(s, 2H), 5.24(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.55(d, J = 9.0 Hz, 3H).
<실험예 1> 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 알파(Phosphatidylinositol 3 kinase alpha, PI3K α)에 대한 억제 활성 검증
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 알파(Phosphatidylinositol 3 kinase alpha, PI3K α)에 대한 억제 활성 검증 실험을 위해 하기와 같은 실험을 수행하였으며, ATP = 10 μM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소(enzyme, PI3K α)의 저해를 측정하였다.
단계 1: 인간유방암세포(MDA-MB-453 cell)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; Hyclone, 미국)이 포함된 DMEM배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Hyclone, SH30243.01)를 이용하여, 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24시간동안 37℃ CO2 인큐베이터에서 안정화를 준 다음, 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후, PI3K α의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 EGF(Epidermal Growth Factor)(10 μg/mL; R&D, 2150-C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후, 배지를 모두 버리고 차가운 PBS(인산완충용액, gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 하기 단계 2로 표시되는 웨스턴블랏 분석을 통해, 세포내 PI3K α의 활성 정도를 평가한다.
단계 2: 웨스턴블랏 분석
자극이 주어진 세포를 1.5mL 튜브에 옮겨 3000 rpm에 1분 동안 원심분리하고, RIPA 버퍼(Radioimmunoprecipitation assay buffer)(50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1 mM PMSF, pH 8.0; ELPIS, 한국)를 100 μL 넣고 4℃ 냉장고에 12시간동안 보관한다. 이후, 4℃에서 14000 rpm, 20분 동안 원심분리하여 상층액은 새로운 1.5mL 튜브에 옮긴다. BCA(Bicinchoninic acid)법으로 단백질을 정량하고 계산하여 샘플을 준비한다. 샘플 버퍼(ELPIS,EBA-1052)는 5X 사용, 단백질은 10 μg사용, 나머지는 1X 샘플버퍼를 사용하여 총량은 20 μL가 되도록 한다. 5분 동안 100℃에서 끓이고 기화된 수증기는 냉장고에서 응결시켰다. 기벽에 묻은 액체는 몇 초 동안 원심분리하여 다운시켰다. 이후, 시료는 10% SDS(Sodium Dodecyl Sulfate)acrylamide gel에서 분리되도록 하고, 이후, 분리된 단백질은 PVDF(poly-vinyl difluoride) membrane(Millipore,ipvh00010)으로 옮겨지도록 하고, 이후, pAkt(phospho protein kinase B) 항체 (Ser473 또는 Thr308; Cell signaling, 9271s 또는 13038s)로 12시간 동안 4℃에서 반응시킨다. TBST(Tris-Buffered Saline with Tween 20)(10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20)로 5분씩 3번 씻어주고, 2차 항체로 토끼항체(santacruz,sc-2004)를 분주하여 2시간 동안 실온에서 반응한다. TBST로 10분씩 3번 씻어주고 ECL(enhanced chemiluminescence)(thermo, NCI34095KR)을 뿌리고 LAS-3000을 이용하여 밴드를 확인한다.
<실험예 2> 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 베타(Phosphatidylinositol 3 kinase beta, PI3K β)에 대한 억제 활성 검증
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 베타(Phosphatidylinositol 3 kinase beta, PI3K β)에 대한 억제 활성 검증 실험을 위해 하기와 같은 실험을 수행하였으며, ATP = 10 μM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소(enzyme, PI3K β)의 저해를 측정하였다.
인간전립선암세포(PC3 cell)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; Hyclone, 미국)이 포함된 DMEM배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Hyclone, SH30243.01)를 이용하여, 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24시간동안 37℃ CO2 인큐베이터에서 안정화를 준 다음, 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후, PI3K β의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 LPA(lysophosphatidic acid)(10 μg/mL; R&D, 2150-C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후, 배지를 모두 버리고 차가운 PBS(인산완충용액, gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석)를 통해, 세포내 PI3K β의 활성 정도를 평가한다.
<실험예 3> 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 감마(Phosphatidylinositol 3 kinase gamma, PI3K γ)에 대한 억제 활성 검증
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 감마(Phosphatidylinositol 3 kinase gamma, PI3K γ)에 대한 억제 활성 검증 실험을 위해 하기와 같은 실험을 수행하였으며, ATP = 10 μM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소(enzyme, PI3K γ)의 저해를 측정하였다.
대식세포(RAW264.7 cell)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; Hyclone, 미국)이 포함된 DMEM배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Hyclone, SH30243.01)를 이용하여, 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24시간동안 37℃ CO2 인큐베이터에서 안정화를 준 다음, 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후, PI3K γ의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 C5a(Complement component 5a)(10 μg/mL; R&D, 2150-C5)이 10 ng/mL이 되도록 처리한다. 5분 배양 후, 배지를 모두 버리고 차가운 PBS(인산완충용액, gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석)를 통해, 세포내 PI3K γ의 활성 정도를 평가한다.
<실험예 4> 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 델타(Phosphatidylinositol 3 kinase delta, PI3K δ에 대한 억제 활성 검증
본 발명에 따른 헤테로고리 화합물의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 델타(Phosphatidylinositol 3 kinase delta, PI3K δ에 대한 억제 활성 검증 실험을 위해 하기와 같은 실험을 수행하였으며, ATP = 10 μM, 샘플 농도 = 100 nM에서 효소(enzyme, PI3K δ의 저해를 측정하였다.
라지 세포(Raji cell)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; Hyclone, 미국)이 포함된 RPMI1640 배지(Hyclone, SH30027.02)를 이용하여, 12웰 플레이트에 웰당 1,000,000개 세포가 들어가도록 분주한다. 24시간동안 37℃ CO2 인큐베이터에서 안정화를 준 다음, 화합물을 1시간 30분 처리한다. 이후, PI3K δ의 세포내 활성을 증가시킬 수 있는 IgM(면역글로불린 M, immunoglobulin M, Southern Biotech, 미국)을 0.25 μg/mL이 되도록 처리한다. 30분 배양 후, 배지를 모두 버리고 차가운 PBS(인산완충용액, gibco, 14190-250)로 세포를 씻어준 후 파이펫을 이용하여 PBS를 완전히 제거한다. 이후, 상기 실험예 1의 단계 2(웨스턴블랏 분석)를 통해, 세포내 PI3K δ의 활성 정도를 평가한다.
그 결과, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 PI3 키나아제 α, β, γ 및 δ에 대해 우수한 억제 활성을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 헤테로고리 화합물은 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
Figure pat00019
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
Figure pat00020
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
Figure pat00021
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사제의 제조
Figure pat00022
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<1-5> 건강식품의 제조
Figure pat00023
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    (상기 화학식 1에서,
    고리 A은 C6-C20방향족고리 또는 C3-C20헤테로방향족고리이고;
    a는 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C6-C20아릴, C3-C20헤테로아릴, C1-C10알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR1aCOR1b, -NR1cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
    R1a 및 R1c은 각각 독립적 수소, C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
    R1b, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
    Ra는 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이고;
    상기 R1의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시; R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴; 및 R2 내지 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C10알킬, C6-C20아릴, 할로겐, C1-C10알콕시, -NRbRc, -L1-OH, C1-C10알킬C6-C20아릴, C6-C20아릴C1-C10알킬 및 C6-C20아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    L1은 단일결합 또는 C1-C10알킬렌이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C20아릴이고;
    상기 헤테로방향족고리 및 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 2]
    Figure pat00025

    [화학식 3]
    Figure pat00026

    [화학식 4]
    Figure pat00027

    (상기 화학식 2, 3 및 4에서, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
    X1는 CR11 또는 N 이고;
    X2는 CR12 또는 N 이고;
    X3는 CR13 또는 N 이고;
    X4는 CR14 또는 N 이고;
    X5는 CR15 또는 N 이고;
    X6는 CR16 또는 N 이고;
    X7은 O 또는 S 이고;
    R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C1-C7알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR11aCOR11b, -NR11cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
    R11a 및 R11c은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    R11b, R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    상기 R11 내지 R16의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알콕시; R11a 내지 R11e의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C7알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C7알콕시, -NRbRc, C1-C7알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C7알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이다.)
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    R3는 C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    상기 R2 내지 R4의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C7알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C7알콕시, 아미노, 하이드록시C1-C7알킬, C1-C7알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C7알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것인, 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R2는 수소, C1-C4알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
    R3는 C6-C12아릴이고;
    R4는 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    상기 R3의 아릴; 및 R4의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알킬C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C4알킬 및 C6-C12아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것인, 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C6-C12아릴C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, -NR11aCOR11b, -NR11cSO2R11d 또는 -OCOR11e 이고;
    R11a 및 R11c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R11b, R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C12헤테로아릴이고;
    상기 R11 내지 R16의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C6-C12아릴, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알콕시 및 -NRbRc로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C6-C12아릴인, 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 2항에 있어서,
    하기 화학식 5로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 5]
    Figure pat00028

    상기 화학식 5에서,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이고;
    R31은 수소, 하이드록시, C1-C4알콕시, 하이드록시C1-C4알킬, C6-C12아릴C1-C4알킬 또는 C6-C12아릴옥시이다.
  7. 제 1항 내지 제 6항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 헤테로고리 화합물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 것인, PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 관련 질환은 암, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환 및 중추신경계 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 암은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항 진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈 및 쇼그렌 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 비염, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 기종, 폐렴 및 기관지 확장증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 혈전증, 심근경색증, 고혈압, 심장 비대 및 심부전으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제 9항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 심리적 외상후스트레스성 장애(PTSD), 기억력 저하, 학습장애, 인지장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 6항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 헤테로고리 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PI3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 관련 질환은 암, 자가면역 질환 및 호흡기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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