KR20230164127A

KR20230164127A - 의약품 조성물의 저온 저장용 시스템, 액체 조성물, 방법 및 용도

Info

Publication number: KR20230164127A
Application number: KR1020237037210A
Authority: KR
Inventors: 세바스티안 브레흘러; 라헬 에글리; 벤자민 하이츠; 레이몬드 모서; 지네켄 탐 반; 패트릭 갤러거; 도미니크 바우에르트; 마티아스 스턴
Original assignee: 쇼트 파마 슈바이츠 아게; 쇼트 노스 아메리카 인크.
Priority date: 2021-03-30
Filing date: 2022-03-29
Publication date: 2023-12-01
Also published as: US20240041698A1; WO2022207655A1; EP4313211A1; JP2024511937A

Abstract

본 발명은 의약품 조성물의 저온 저장용 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 액체 조성물, 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

의약품 조성물의 저온 저장용 시스템, 액체 조성물, 방법 및 용도

본 출원은 2021년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/167,869호, 2021년 9월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/243,477호, 2021년 9월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/243,485호, 2021년 9월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/243,558호, 및 2022년 1월 13일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/266,734호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두 그 전체가 참조로서 본 명세서에 인용된다.

약물 전달을 위한 의약품 용기는 종래 기술에 공지된 바와 같다. 이러한 용기는 일반적으로, 유출구를 통해 용기의 내용물을 용출하는 데 유용한 스토퍼(stopper) 및 마개를 특징으로 한다. 스토퍼는 용기 내부에서 활주 이동하여야 하지만 조성물이 장기간 동안에도 안전하게 저장된 채로 남아 있도록 단단한 밀봉을 제공하여야 한다.

그러나, 이러한 의약품 조성물로 사전 충전된 의약품 용기가 저온에 저장되는 경우, 냉각 또는 해동 동안 단단한 밀봉이 손상될 위험이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점을 극복하며, 조성물을 저온에 저장하는 데에도 사용될 수 있는 수단을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 조성물, 방법 및 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적은 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 시스템으로서,

- 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기로서, 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비한 의약품 용기;

- 상기 스토퍼와 상기 마개 사이에서 상기 용기의 배럴 내부에 모두 배치된 액체 의약품 조성물 및 가스

를 포함하는 시스템이 제안되는 제1 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

일 실시예에서, 의약품 조성물이 액체이거나 액체를 포함한다.

예를 들어, 배럴의 재료는 시클로 올레핀 코폴리머(COC)일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 대안으로서 또는 추가적으로, 배럴의 재료의 선형 열팽창 계수는 10^-3K^-1 내지 10^-4K^-1, 특히, 0.6 10^-4K^-1일 수도 있다. 선형 열 팽창 계수는 ISO 11359, 파트 1/2에 따라 측정될 수도 있다.

일 실시예에서, 시스템은 0℃ 이하, 특히, 의약품 조성물의 어는점 이하인 저장 온도에 유지된다.

일 실시예에서 의약품 용기는 주사기이다. 이것은 특히 바람직한데, 이러한 방식으로 의약품 조성물이 사전 충전된 주사기의 형태로 저온에서 주사기에 직접 저장될 수 있기 때문이다. 이것은 주사기가 사전 충전되며 조성물을 상이한 용기로 전달하지 않고 투여를 위해 사용될 수 있기 때문에 조성물을 취급하는 것을 매우 쉽게 만든다. 더욱이, 이것은 조성물의 저장 온도가 조성물의 팽창이 일어나는 온도 아래인 경우에도 가능하다.

본 출원 전반에 걸쳐, 실온은 바람직하게는 293.15K의 온도, 특히, 101.325kPa의 온도이다.

예를 들어, 제2 단부의 적어도 일부는 나사산이 형성된 부분 또는 루어 락(Luer Lock)의 형태이거나 이를 포함할 수도 있다.

예를 들어, 마개는 나사산이 형성된 부분, 루어 락, 선단 캡 및/또는 강성 캡의 형태이거나 이를 포함할 수도 있다. 일 실시예에서 마개는 추가적으로 또는 대안으로서 재밀폐 가능한 방식으로 배럴에 연결된다. 일 실시예에서 마개는 추가적으로 또는 대안으로서 비파괴 방식으로 배럴로부터 제거 가능하다.

일 실시예에서, 특히 상기 용기의 특정 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스로서 정의되는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 제1 단부가 저부에 있으며 상기 제2 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 A로서 정의되는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 제2 단부가 저부에 있으며 상기 제1 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 B로서 정의되는 것이 바람직할 수도 있다.

헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스는 주위 온도, 주위 압력 등에 따라 가변적일 수도 있다. 이것은 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스가 부피가 변경될 수도 있는 배럴 내부의 가스 부피에 대응하기 때문이다. 예를 들어, 가스의 부피는 환경 조건 및/또는 배럴 내부의 조성물의 부피에 따라 달라진다.

일 실시예에서, 실온에서, 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은, 상기 헤드스페이스가 차지하는 부피는 상기 조성물이 차지하는 부피의 1% 이상인 것이 바람직할 수도 있다.

따라서, 이것은 적절한 크기의 가스 부피가 용기 내부에 제공되는 경우 저온에서도 조성물의 저장이 가능하다는 놀라운 발견에 기초한다. 이것은 냉각 또는 해동 중에 용기의 완전 무결성에 영향을 미치지 않고 조성물의 부피를 변경할 수 있도록 하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 제안된 헤드스페이스가 시스템을, 조성물이, 특히, 0℃ 이하 또는 조성물의 어는점 이하로 냉각될 때, 의약품 조성물의 팽창 또는 수축에 저항하게 만들기 때문이다. 시스템이 해동되고 의약품 조성물이 팽창되거나 수축되는 경우에도 동일하게 적용된다. 또한, 냉각 또는 해동 과정에서 충격이 감소함으로 인해 제안된 시스템에 의해 재료 특성 저하가 방지된다.

다시 말해, 시스템은 사전 충전된 용기가 조성물과 함께 사용되며 냉동될 수 있도록 한다. 동시에, 냉각 또는 해동 중에 조성물의 부피 변화로 인해 스토퍼가 이동하거나 용기에서 누출이 발생할 위험이 크게 감소된다. 이것은 저온에 저장되어야 하는 의약품 조성물에 매우 유용하다. 특히 저장 온도가 조성물의 어는점보다 낮은 경우이다.

또한, 어는점 아래로의 냉각 동안 추가의 포장 내부에서 용기가 필요로 하는 공간은 소형이며 변하지 않을 수도 있다. 또한, 저온에서도 용기가 폐쇄된 상태로 남아있기 때문에 안전성도 유지된다.

헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스가 가변적이라는 점에서 스토퍼에 가해지는 힘이 감소된다는 이점이 달성된다. 또는 다시 말해, 스토퍼 또는 배럴에 인가되는 힘이 감소되도록 조성물이 차지하는 공간에 의해 가스의 부피가 변경, 예를 들어, 압축 또는 팽창될 수 있다는 이점이 달성된다. 그러므로, 스토퍼의 제어되지 않은 이동 또는 배럴의 손상이 방지될 수 있다. 이것은 스토퍼를 배럴로부터 이탈시킴으로써 야기되는 의약품 조성물의 누출을 방지한다. 그러므로, 조성물의 팽창은 스토퍼를 이동시켜서가 아니라 기체가 차지하는 부피 내부에서 일어날 수 있다. 따라서, 팽창이 제어될 수 있다.

더 낮은 온도에서 2개의 양태가 고려되어야 하기 때문에 이것은 중요한 발견이다. 첫째, 스토퍼와 용기의 재료 특성 변화로 인해 배럴 내부의 스토퍼의 이탈력이 변할 수도 있다. 둘째, 상이한 온도에서 조성물이 차지하는 상이한 부피로 인해, 스토퍼에 작용하는 힘이 적어도 일부 온도 범위에서 변할 수도, 특히, 증가할 수도 있다.

실온에서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 제안된 헤드스페이스를 구비한 시스템의 경우, 스토퍼는 의약품 조성물의 팽창에 대한 충분한 저항성을 제공할 수도 있으며 저온에서, 예를 들어, 4℃ 아래 또는 심지어 0℃ 아래, -20℃ 아래, -40℃ 아래, 또는 -60℃ 아래의 온도에서도 여전히 기능할 수도 있다. 그러므로, 배럴에 의해 유지되는 의약품 조성물은 스토퍼를 이동시키기보다는 다른 이용 가능한 공간 내부에서 팽창하도록 강제될 수 있다.

따라서, 제안된 시스템은 의약품 조성물의 저온 저장에 매우 적합하다.

이탈력은 의약품 조성물로부터 멀어지는 방향으로 스토퍼 상에 특히 축 방향으로 작용하는 힘으로서 간주될 수 있으며, 이것은 배럴 내부에서 스토퍼의 이동을 개시하는 데 필요하다. 일단 이러한 이동이 시작되며 이동을 계속 유지하기 위해 스토퍼 상에 활주력만 작용하며, 이 활주력은 이탈력보다 작다. 이탈력은 "스토퍼가 배럴 내부에 얼마나 단단히 고정되어 있는지"에 대한 측정값으로 간주될 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 헤드스페이스 B는 원통형 부피 영역 부분을 가지며, 이 부피 영역 부분은 상기 배럴의 내경과 동일한 특정 직경 및 특정 높이를 가지며, 이 특정 높이는 바람직하게는 상기 스토퍼의 중심점으로부터 상기 스토퍼에 대면하는 상기 액체 의약품 조성물의 표면까지 측정되며, 상기 특정 높이는 0.1mm 이상의 값을 갖는 것이 바람직할 수도 있다.

이에 따라 선택된 특정 높이가, 조성물의 팽창과 가스의 압축 사이의 상호 작용이 냉동 및 해동 과정에서 스토퍼의 이동이 감소되거나 심지어 전혀 관찰되지 않는 방식인, 유리한 상황으로 이어진다는 것은 놀라운 발견이다. 본 발명자들은 적어도 0.1mm의 특정 높이가 상기 상호 작용을 위한 최적의 기초를 구성한다는 것을 발견하였다.

평평한 표면인 액체 조성물을 향하는 표면을 갖는 스토퍼의 경우, 원통형 부피 영역 부분의 부피가 헤드스페이스 B의 부피와 동일할 수도 있다는 점에 유의한다.

바람직하게는, 특정 높이를 측정할 때, 용기는 제2 단부가 저부에 있으며 제1 단부가 상단에 있는 상태의 수직 배향을 갖는다.

일 실시예에서, 상기 특정 높이는,

(i) 0.2mm 이상, 바람직하게는 0.5mm 이상, 바람직하게는 0.7mm 이상, 바람직하게는 1mm 이상, 바람직하게는 2mm 이상, 바람직하게는 3mm 이상, 바람직하게는 4mm 이상, 바람직하게는 5mm 이상, 바람직하게는 6mm 이상, 바람직하게는 7mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 9mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 11mm 이상, 바람직하게는 12mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 14mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상이며,

(ii) 15mm 이하, 바람직하게는 14mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 12mm 이하, 바람직하게는 11mm 이하, 10mm 이하, 바람직하게는 9mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm 이하, 바람직하게는 5mm 이하, 바람직하게는 4mm 이하, 바람직하게는 3mm 이하, 바람직하게는 2mm 이하이며, 및/또는

(iii) 1mm 내지 15mm, 바람직하게는 1mm 내지 10mm, 바람직하게는 1mm 내지 8mm, 바람직하게는 1mm 내지 3mm, 예를 들어, 2mm, 또는 3mm 내지 5mm, 예를 들어, 4mm, 또는 5mm 내지 7mm, 예를 들어, 6mm, 또는 7mm 내지 9mm, 예를 들어, 8mm인 것이 바람직할 수도 있다.

시스템이 사용되는 상황에 따라 특정 높이가 추가로 지정될 수 있다. 제안된 특정 높이는 냉동 및 해동 과정 중에 스토퍼 이동이 감소되거나 심지어 제거되는 것과 관련하여 바람직한 결과를 제공했다.

일 실시예에서, 상기 배럴의 내경과 상기 특정 높이의 비율[mm/mm]은,

(i) 0.3 이상, 바람직하게는 0.7 이상, 바람직하게는 1 이상, 바람직하게는 1.05 이상, 바람직하게는 1.1 이상, 바람직하게는 1.3 이상, 바람직하게는 1.5 이상, 바람직하게는 2 이상, 바람직하게는 2.5 이상, 바람직하게는 3 이상, 바람직하게는 3.5 이상, 바람직하게는 4 이상, 바람직하게는 4.5 이상, 바람직하게는 5 이상, 바람직하게는 7 이상, 바람직하게는 10 이상이며,

(ii) 10 이하, 바람직하게는 6 이하, 바람직하게는 5 이하, 바람직하게는 4 이하, 바람직하게는 3 이하, 바람직하게는 2 이하, 바람직하게는 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 바람직하게는 0.7 이하, 바람직하게는 0.5 이하이며, 및/또는

(iii) 0.3 내지 10, 바람직하게는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2, 또는 2 내지 4, 또는 3 내지 5인 것이 바람직할 수도 있다.

비율은 시스템의 기하학적 양태, 즉, 배럴의 내경을 원래 시스템의 기하학적 형상과 관련이 없는 양태와 연결한다. 그러나, 제안된 값과 연결하여 선택된 비율은 동결/해동 동안 스토퍼 이동이 없거나 거의 없는 시스템을 제공하기 위한 신뢰할 수 있는 기초를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

일 실시예에서, 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는,

(i) 40mm 이상, 바람직하게는 45mm 이상, 바람직하게는 50mm 이상, 바람직하게는 55mm 이상, 바람직하게는 60mm 이상, 바람직하게는 65mm 이상, 바람직하게는 70mm 이상, 바람직하게는 75mm 이상, 바람직하게는 80mm 이상이며,

(ii) 80mm 이하, 바람직하게는 75mm 이하, 바람직하게는 70mm 이하, 바람직하게는 65mm 이하, 바람직하게는 60mm 이하, 바람직하게는 55mm 이하, 바람직하게는 50mm 이하, 바람직하게는 45mm 이하, 바람직하게는 40mm 이하이며, 및/또는

(iii) 40mm 내지 80mm, 바람직하게는 40mm 내지 60mm, 특히 45mm 내지 55mm, 특히 45mm 내지 50mm, 또는 60mm 내지 70mm, 특히 63mm 내지 67mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 배럴의 총 길이는 65.7mm 또는 48.4mm일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 배럴의 내경은,

(i) 5mm 이상, 바람직하게는 6mm 이상, 바람직하게는 7mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 9mm 이상이며,

(ii) 10mm 이하, 바람직하게는 9mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm 이하, 바람직하게는 5mm 이하이며, 및/또는

(iii) 5mm 내지 10mm, 바람직하게는 5mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 6.5mm, 예를 들어, 6.35mm, 또는 7mm 내지 9mm, 특히 8mm 내지 9mm, 특히 8.5mm 내지 9mm, 예를 들어, 8.65mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 배럴의 내경은 6.35mm 또는 8.65mm일 수 있다.

일 실시예에서,

(i) 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는 45mm 내지 50mm이며, 상기 배럴의 내경은 8mm 내지 9mm이며, 또는

(ii) 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는 60mm 내지 70mm이며, 상기 배럴의 내경은 5mm 내지 7mm인 것이 바람직할 수도 있다.

배럴의 총 길이와 배럴의 내경의 개개의 선택된 조합은 특히 바람직한 시스템으로 이어진다.

일 실시예에서, 다음 수식, 즉

(X/Y)/Z≤V; 및/또는

W≤(X/Y)/Z

이 충족되며;

X는 실온에서의 의약품 조성물의 부피(ml)이며;

Y는 실온에서의 헤드스페이스의 부피(ml)이며;

Z는 배럴의 내경(mm)이며;

V(1/mm)는 1.5, 바람직하게는 1.4, 바람직하게는 1.3, 바람직하게는 1.2, 바람직하게는 1.1, 바람직하게는 1.0, 바람직하게는 0.9, 바람직하게는 0.8, 바람직하게는 0.7, 바람직하게는 0.6, 바람직하게는 0.5, 바람직하게는 0.4, 바람직하게는 0.3, 바람직하게는 0.2, 바람직하게는 0.1이며; 및/또는

W(1/mm)는 0.01, 바람직하게는 0.05, 바람직하게는 0.1, 바람직하게는 0.2, 바람직하게는 0.3, 바람직하게는 0.4, 바람직하게는 0.5, 바람직하게는 0.6, 바람직하게는 0.7인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 액체 의약품 조성물은 첨가제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다.

조성물에 첨가제를 첨가하면 조성물을 동결 및/또는 해동하는 동안 스토퍼 이동이 개선된다는 것은 놀라운 발견이다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 염, 설탕, 지방질 및 산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 NaCl, KCl, 수크로스, 초산나트륨, 아세트산, ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC], 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), H₃PO₄, XH₂PO₄, X₂HPO₄, 및 X₃PO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되며, X는 Na 및/또는 K인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 NaCl인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 KCl인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 수크로스인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 초산나트륨인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 아세트산인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 지방질, 바람직하게는 ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC] 및/또는 콜레스테롤인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 H₃PO₄인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 XH₂PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 X₂HPO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 X₃PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제는 콜레스테롤인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 첨가제의 농도는,

(i) 0.01 mol/l 이상, 바람직하게는 0.05 mol/l 이상, 바람직하게는 0.1 mol/l 이상, 바람직하게는 0.2 mol/l 이상, 바람직하게는 0.3 mol/l 이상, 바람직하게는 0.4 mol/l 이상, 바람직하게는 0.5 mol/l 이상, 바람직하게는 0.7 mol/l 이상, 바람직하게는 1 mol/l 이상이며,

(ii) 1 mol/l 이하, 바람직하게는 0.9 mol/l 이하, 바람직하게는 0.8 mol/l 이하, 바람직하게는 0.7 mol/l 이하, 바람직하게는 0.6 mol/l 이하, 바람직하게는 0.5 mol/l 이하, 바람직하게는 0.4 mol/l 이하, 바람직하게는 0.3 mol/l 이하, 바람직하게는 0.2 mol/l 이하이며, 및/또는

(iii) 0.1 mol/l 내지 1 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.8 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.5 mol/l, 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 0.4 mol/l, 바람직하게는 0.25 mol/l인 것이 바람직할 수도 있다.

이러한 농도는 특히 바람직한 시스템으로 이어지는 것으로 밝혀졌다.

일 실시예에서, 상기 첨가제의 농도는,

(i) 1 g/l 이상, 바람직하게는 2 g/l 이상, 바람직하게는 5 g/l 이상, 바람직하게는 10 g/l 이상, 바람직하게는 20 g/l 이상, 바람직하게는 30 g/l 이상, 바람직하게는 40 g/l 이상, 바람직하게는 50 g/l 이상, 바람직하게는 75 g/l 이상, 바람직하게는 100 g/l 이상, 바람직하게는 150 g/l 이상, 바람직하게는 200 g/l 이상이며,

(ii) 300 g/l 이하, 바람직하게는 200 g/l 이하, 바람직하게는 150 g/l 이하, 바람직하게는 120 g/l 이하, 바람직하게는 100 g/l 이하, 바람직하게는 90 g/l 이하, 바람직하게는 80 g/l 이하, 바람직하게는 70 g/l 이하, 바람직하게는 60 g/l 이하, 바람직하게는 50 g/l 이하, 바람직하게는 40 g/l 이하, 바람직하게는 30 g/l 이하, 바람직하게는 20 g/l 이하, 바람직하게는 10 g/l 이하, 바람직하게는 5 g/l 이하이며, 및/또는

(iii) 1 g/l 내지 300 g/l, 바람직하게는 5 g/l 내지 200 g/l, 바람직하게는 20 g/l 내지 150 g/l, 바람직하게는 50 g/l 내지 120 g/l, 바람직하게는 60 g/l 내지 100g/l, 바람직하게는 70g/l 내지 90g/l인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 의약품 조성물 내의 모든 화합물의 농도는,

일 실시예에서, 실온에서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 상기 헤드스페이스의 부피는 각각, 상기 조성물이 차지하는 부피의,

(i) 1.3% 이상, 바람직하게는 1.5% 이상, 바람직하게는 1.7% 이상, 바람직하게는 2% 이상, 바람직하게는 2.5% 이상, 바람직하게는 3% 이상, 바람직하게는 3.5% 이상, 바람직하게는 4% 이상, 바람직하게는 4.5% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 바람직하게는 6% 이상, 바람직하게는 7% 이상, 바람직하게는 8% 이상, 바람직하게는 9% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 바람직하게는 11% 이상, 바람직하게는 12% 이상, 바람직하게는 13% 이상, 바람직하게는 14% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 바람직하게는 17% 이상, 바람직하게는 20% 이상이며,

(ii) 20% 이하, 바람직하게는 17% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 바람직하게는 14% 이하, 바람직하게는 13% 이하, 바람직하게는 12% 이하, 바람직하게는 11% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 9% 이하, 바람직하게는 8% 이하, 바람직하게는 7% 이하, 바람직하게는 6% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 바람직하게는 4.5% 이하, 바람직하게는 4% 이하, 바람직하게는 3.5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 바람직하게는 2.5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 바람직하게는 1.7% 이하, 바람직하게는 1.5% 이하, 바람직하게는 1.3% 이하이며, 및/또는

(iii) 1% 내지 20%, 특히 1.5% 내지 3%, 2% 내지 5%, 4% 내지 8%, 7% 내지 12%, 10% 내지 15%, 12% 내지 17%, 및/또는 15% 내지 20%인 것이 바람직할 수도 있다.

사용 전에 조성물을 흔들어야 하는 경우 더 큰 헤드스페이스가 바람직하다. 이것은 헤드스페이스가 더 크면 더 쉽다.

예를 들어, 공칭 부피가 1ml인 배럴의 경우, 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스는 용기의 축 방향을 따라 2mm일 수도 있다.

일 실시예에서,

(i) 상기 스토퍼는 상기 배럴 내부에 활주 이동 가능하게 배치되며,

(ii) 상기 스토퍼는 상기 배럴의 내면과 적어도 부분적으로 접촉하는 둘레면을 구비하며, 및/또는

(iii) 상기 제1 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 기단부이며 및/또는 상기 제2 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 말단부인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 수직 배향의 경우, 스토퍼, 의약품 조성물 및 가스는 배럴 내부에서 저부로부터 상단까지 배치될 수도 있다.

일 실시예에서, 의약품 조성물의 팽창, 특히, 바람직하게는 (a) 4℃ 위의 온도로부터, 특히 실온으로부터, 및/또는 (b) 0℃ 이하, 특히, 조성물의 어는점 이하 및/또는 시스템의 저장 온도 이하로의 시스템 냉각 동안의 조성물의 팽창의 경우,

(i) 상기 의약품 조성물은 가스를 변위 및/또는 압축함으로써 팽창하거나 팽창할 수 있으며, 따라서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스의 부피가 감소되며,

(ii) 상기 의약품 조성물 및/또는 가스에 의해, 특히 축 방향으로, 스토퍼에 인가되는 최대 힘이 스토퍼의 이탈력보다 낮으며,

(iii) 상기 스토퍼는 5mm 이하, 바람직하게는 4mm 이하, 바람직하게는 3.5mm 이하, 바람직하게는 3mm 이하, 바람직하게는 2.7mm 이하, 바람직하게는 2.5mm 이하, 바람직하게는 2.3mm 이하, 바람직하게는 2.0mm 이하, 바람직하게는 1.7mm 이하, 바람직하게는 1.5mm 이하, 바람직하게는 1.3mm 이하, 바람직하게는 1.0mm 이하, 바람직하게는 0.8mm 이하, 바람직하게는 0.6mm 이하, 바람직하게는 0.5mm 이하, 바람직하게는 0.4mm 이하, 바람직하게는 0.3mm 이하, 바람직하게는 0.2mm 이하, 바람직하게는 0.1mm 이하로 이동하며, 및/또는

(iv) 상기 스토퍼는 0.01mm 이상, 바람직하게는 0.05mm 이상, 바람직하게는 0.1mm 이상, 바람직하게는 0.3mm 이상, 바람직하게는 0.5mm 이상, 바람직하게는 0.7mm 이상, 바람직하게는 1.0mm 이상 이동하는

방식으로, 실온에서의 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 특히 상기 헤드스페이스, 상기 배럴, 상기 스토퍼 및/또는 상기 조성물이 서로 적응되도록 시스템 또는 그 일부가 설계되며,

바람직하게는 상기 배럴은 냉각 동안, (a) 제1 단부가 저부에 있으며 및/또는 제2 단부가 상단에 있으며 및/또는 (b) 상기 의약품 조성물 및 가스는 용기의, 특히, 배럴의 축 방향으로 배치되도록 수직 배향으로 배향되는 것이 바람직할 수도 있다.

따라서, 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스는 추가 공간이 조성물의 팽창된 재료에 의해 수용될 수 있도록 감소될 수 있다. 이렇게 하면 용기가 손상되며 및/또는 스토퍼가 이동할 위험이 감소된다.

헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스는 특정 온도, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 배럴 내부에서 스토퍼의 기본 위치를 변경함으로써 또는 배럴의 크기에 의해 쉽게 조정될 수 있다. 그러므로, 시스템은 특정 조성물에 대한 시스템의 냉각, 해동 및 저장 중에 스토퍼에 작용할 수도 있는 거의 모든 예상 최대 힘을 견디도록 편리하고 효율적인 방식으로 조정될 수 있다.

조성물 재료의 팽창 동안 스토퍼가 이동하는 것이 또한 허용될 수도 있다. 예를 들어, 이러한 방식으로 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스가 감소될 수 있다.

스토퍼의 이동이 허용된다면 스토퍼의 이동은 일정한 범위 내에서 제한되는 것이 바람직하다. 제안된 값은 허용된 이동의 바람직한 허용 가능한 거리이다. 이것은 제안된 거리가, 특히 스토퍼가 배럴 내부에 삽입되며 및/또는 배럴의 축 방향을 따라 측정될 때, 서로 가장 큰 거리를 갖는 스토퍼의 2개의 밀봉 립 사이의 전형적인 거리에 대응하기 때문이다.

적어도 하나의 밀봉 립은 전형적으로, 배럴 내면의 멸균 부분과 배럴 내면의 비멸균 부분 사이에서 멸균 장벽의 역할을 한다. 의약품 조성물은 배럴 내면의 멸균 부분과만 접촉하는 것이 요구된다. 스토퍼의 이동이 개개의 거리를 초과하지 않으면 배럴에 둘러싸인 조성물이 항상 배럴 내면의 멸균 부분과만 접촉하기 때문에, 이러한 2개의 립의 거리를 기준으로 사용하는 것이 유리하다.

따라서, 시스템의 냉각-해동 사이클 동안 스토퍼의 이동이 제한되는 경우 시스템이 통과하는 적응형 CCI 테스트가 본 설명의 다른 곳에서 정의된다. 일 실시예에서, 시스템은 본 설명의 다른 곳에서 정의된 바와 같은 적응형 CCI 테스트를 통과한다.

일 실시예에서, 최대 이동 거리는, 특히 스토퍼가 배럴 내부에 삽입되며 및/또는 배럴의 축 방향을 따라 측정될 때, 서로 가장 큰 거리를 갖는 스토퍼의 2개의 밀봉 립 사이의 거리에 대응할 수도 있다. 대안으로서 또는 추가적으로, 최대 이동거리는 스토퍼의 2개의 직접 인접한 밀봉 립 사이의 거리에 대응할 수도 있다. 이것은 안전성을 더욱 향상시킬 수도 있다.

일 실시예에서,

(i) 상기 저장 온도는,

(a) -100℃ 이상, 바람직하게는 -80℃ 이상, 바람직하게는 -60℃ 이상, 바람직하게는 -40℃ 이상, 바람직하게는 -20℃ 이상, 바람직하게는 -10℃ 이상이며,

(b) 0℃ 이하, -1℃ 이하, 바람직하게는 -5℃ 이하, 바람직하게는 -15℃ 이하, 바람직하게는 -25℃ 이하, 바람직하게는 -35℃ 이하, 바람직하게는 -55℃ 이하, 바람직하게는 -75℃ 이하, 바람직하게는 -95℃ 이하이며, 및/또는

(c) -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -5℃, 바람직하게는 -60℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -40℃이며, 및/또는 (d) 0℃, -10℃, -20℃, -30℃, -40℃ 또는 -50℃이며; 및/또는

(ii) 상기 저장 온도가 조성물의 동결 온도 아래인 것이 바람직할 수도 있다.

저장 온도는 의약품 조성물에 의해 제시된 요건과 연계하여 선택될 수 있다.

일 실시예에서,

(i) 상기 의약품 조성물은 H₂O를 포함하며, H₂O가 상기 조성물의 특히 80%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 90%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 95%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 97%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 98%(w/w)를 초과하며; 및/또는

(ii) 상기 가스는 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂를 포함하거나, 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂인 것이 바람직할 수도 있다.

의약품 조성물은 동결 과정에서 고도로 팽창되는 H²O를 포함할 수도 있다.

가스가 공기인 경우, CO², N², Ar 및/또는 O², 특히 저렴한 시스템 제공이 가능하다.

일 실시예에서, 특히 용기의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 용기의 총 길이는,

(i) 30mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상, 바람직하게는 50mm 이상, 바람직하게는 60mm 이상, 바람직하게는 70mm 이상, 바람직하게는 80mm 이상, 바람직하게는 90mm 이상, 바람직하게는 100mm 이상, 바람직하게는 110mm 이상, 바람직하게는 120mm 이상, 바람직하게는 130mm 이상, 바람직하게는 150mm 이상, 바람직하게는 170mm 이상, 바람직하게는 190mm 이상이며,

(ii) 200mm 이하, 바람직하게는 150mm 이하, 바람직하게는 140mm 이하, 바람직하게는 130mm 이하, 바람직하게는 110mm 이하, 바람직하게는 100mm 이하, 바람직하게는 90mm 이하, 바람직하게는 80mm 이하, 바람직하게는 70mm 이하, 바람직하게는 60mm 이하, 바람직하게는 50mm 이하, 바람직하게는 40mm 이하이며, 및/또는

(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 50mm 내지 150mm, 특히 50mm 내지 100mm, 예를 들어, 60mm 내지 90mm 및/또는 90mm 내지 150mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 용기의 총 길이는 73.9mm, 74.6mm, 92.4mm, 72.7mm, 55.4mm, 59.9mm, 62.5mm, 74mm, 91.7mm, 72.6mm, 54mm, 72.5mm, 90.5mm, 85mm, 105.8mm, 128.3mm 또는 136.9mm일 수 있다.

용기의 총 길이를 측정하기 위해 마개는 배럴의 개개의 단부를 폐쇄하는 상태일 수도 있다.

바람직하게는, 본 출원의 경우, 용어 "X 내지 Y"(X와 Y는 특정 값임)는 값 X와 Y를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 2의 값을 갖는 매개 변수는 매개 변수가 1 내지 2(1과 2를 포함)의 값을 가질 수도 있다는 것을 의미한다.

(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 40mm 내지 130mm, 특히 40mm 내지 80mm, 50mm 내지 80mm 및/또는 70mm 내지 130mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 배럴의 총 길이는 65.7mm, 67mm, 84.7mm, 65.7mm, 48.4mm, 52.9mm, 55.5mm, 67mm, 84.7mm, 64.5mm, 45.9mm, 64.4mm, 82.4mm, 76.9mm, 97.7mm, 120.2mm 또는 128.8mm일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 배럴의 내경은,

(i) 5mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상, 바람직하게는 18mm 이상, 바람직하게는 20mm 이상, 바람직하게는 25mm 이상, 바람직하게는 30mm 이상이며,

(ii) 30mm 이하, 바람직하게는 28mm 이하, 바람직하게는 25mm 이하, 바람직하게는 20mm 이하, 바람직하게는 15mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 10mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm이하이며, 및/또는

(iii) 5mm 내지 30mm, 바람직하게는 5mm 내지 10mm, 10mm 내지 15mm, 14mm 내지 18mm, 17mm 내지 20mm 및/또는 20mm 내지 30mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 배럴의 내경은 6.35mm, 8.65mm, 6.5mm, 8.75mm, 12.2mm, 14.7mm, 18.2mm 또는 27.9mm일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 배럴의 외경은,

(i) 5mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상, 바람직하게는 18mm 이상, 바람직하게는 20mm 이상, 바람직하게는 25mm 이상, 바람직하게는 30mm 이상, 바람직하게는 35mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상이며,

(ii) 40mm 이하, 바람직하게는 35mm 이하, 30mm 이하, 바람직하게는 28mm 이하, 바람직하게는 25mm 이하, 바람직하게는 20mm 이하, 바람직하게는 15mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 10mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 5mm이하이며, 및/또는

(iii) 5mm 내지 40mm, 바람직하게는 5mm 내지 9mm, 8mm 내지 13mm, 12mm 내지 16mm, 15mm 내지 20mm, 19mm 내지 25mm 및/또는 25mm 내지 35mm인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 배럴의 외경은 8.15mm, 10.85mm, 9.4mm, 11.4mm, 11.6mm, 15mm, 18mm, 21.6mm 또는 31.5mm일 수 있다.

일 실시예에서, 실온에서 상기 조성물의 부피는,

(i) 0.1ml 이상, 바람직하게는 0.2ml 이상, 바람직하게는 0.3ml 이상, 바람직하게는 0.5ml 이상, 바람직하게는 0.7ml 이상, 바람직하게는 1ml 이상, 바람직하게는 1.5ml 이상, 바람직하게는 2ml 이상, 바람직하게는 3ml 이상, 바람직하게는 5ml 이상, 바람직하게는 10ml 이상, 바람직하게는 15ml 이상, 바람직하게는 20ml 이상, 바람직하게는 30ml 이상, 바람직하게는 50ml 이상, 바람직하게는 70ml 이상이며,

(ii) 100ml 이하, 바람직하게는 70ml 이하, 바람직하게는 55ml 이하, 바람직하게는 25ml 이하, 바람직하게는 15ml 이하, 바람직하게는 10ml 이하, 바람직하게는 7ml 이하, 바람직하게는 6ml 이하, 바람직하게는 5ml 이하, 바람직하게는 4ml 이하, 바람직하게는 3ml 이하, 바람직하게는 1ml 이하, 바람직하게는 0.7ml 이하, 바람직하게는 0.5ml 이하, 바람직하게는 0.3ml 이하, 바람직하게는 0.2ml 이하이며, 및/또는

(iii) 0.1ml 내지 100ml, 바람직하게는 0.1ml 내지 1ml 또는 1ml 내지 100ml, 예를 들어, 1ml 내지 50ml, 특히, 1ml 내지 3ml, 1ml 내지 10ml, 10ml 내지 20ml, 20ml 내지 30ml, 30ml 내지 40ml 및/또는 40ml 내지 50ml인 것이 바람직할 수도 있다.

예를 들어, 실온에서 조성물은 1ml, 1.25ml, 2.25ml, 3ml, 5ml, 10ml, 20ml 또는 50ml의 부피를 가질 수 있다.

일 실시예에서, 상기 스토퍼의 위치는, 시스템이 실온(20℃)으로부터 -20℃, 바람직하게는 -50℃, 바람직하게는 -80℃로 냉각될 때, 상기 배럴의 회전 축선을 따라 4.0mm 이하, 바람직하게는 3.0mm 이하, 바람직하게는 2.5mm 이하, 바람직하게는 2.0mm 이하, 바람직하게는 1.5mm 이하, 바람직하게는 1.0mm 이하, 바람직하게는 0.8mm 이하, 바람직하게는 0.5mm 이하, 바람직하게는 0.3mm 이하, 바람직하게는 0.1mm 이하로 이동하는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 시스템은 -20℃ 이하 및 -200℃ 이상, 바람직하게는 -40℃ 이하 및 -120℃ 이상, 바람직하게는 -50℃ 이하 및 -90℃ 이상의 온도를 갖는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 시스템은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 동안 저장되는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 스토퍼는 적어도 하나의 내부 오목부를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다.

보다 정확하게는, 오목부는, 바람직하게는 스토퍼의 종방향 축선을 따라 스토퍼의 일 단부로부터 연장되도록, 스토퍼 내부에 제공될 수 있다. 특히, 스토퍼에는, 주사기 배럴과 함께 사용되거나 카트리지 배럴과 함께 사용되는 경우 모두, 이러한 내부 오목부가 제공될 수 있다. 이러한 오목부는 쉽고 안전한 방식으로 배럴 내부에서의 스토퍼의 위치 설정을 허용한다. 주사기 배럴과 함께 사용될 때 내부 오목부는 플런저 로드를 수용하는 역할을 할 수 있다.

일 실시예에서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC) 및/또는 사이클릭 올레핀 폴리머(COP)를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 COC 및/또는 COP를 포함하며; 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것이 바람직할 수도 있다.

놀랍게도, 바람직하게는 COC 및/또는 COP를 포함하는 폴리머 주사기와 바람직하게는 브롬부틸로 형성된 폴리머 마개를 조합하면 견고성이 증가된다는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 실시예에서, 바람직하게는 COC 및/또는 COP를 포함하는 폴리머 주사기 및 바람직하게는 브롬부틸로 형성된 폴리머 마개가 제공되는 것이 바람직할 수도 있다.

상기 목적은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 사용하여 의약품 조성물에 포함된 유효량의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제안되는 제2 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

놀랍게도, 시스템을 해동한 후, 투여가 개선될 수 있으며, 특히 더 안전해질 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 시스템은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템이다. 이것은 이러한 시스템이 저온에 대해 탄력적이기 때문이다. 이와 관련하여, 본 발명의 제1 측면에 대해 위에 제공된 설명을 참조할 수 있다.

상기 목적은,

수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법, 또는

인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법

에 사용하기 위한 액체 조성물로서,

상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함하며,

상기 방법은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 액체 조성물이 제공되는 제3 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

상기 목적은,

인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법

에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템으로서,

상기 방법은 상기 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 시스템이 제안되는 제4 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

일 실시예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템, 본 발명의 제2 양태에 따른 방법, 본 발명의 제3 양태에 따른 용도 및/또는 본 발명의 제4 양태에 따른 용도에서, 조성물은 mRNA를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다.

상기 목적은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 제조하기 위한 장치로서, 서보 모터 및 상기 서보 모터에 고정적으로 부착된, 특히, 기계적인 방식으로 고정적으로 부착된 레이저를 포함하는 장치가 제안되는 제5 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

이러한 장치는 서보 모터를 사용하여 배럴의 축 방향 연장부를 따라 배럴 내부의 특정 위치로 스토퍼를 병진 이동시켜 시스템의 스토퍼를 위치 설정하기에 특히 유용하다.

특정 위치는 레이저를 포함하는 위치 설정 시스템에 의해 결정될 수도 있다.

따라서, 레이저는 또한 위치 설정 시스템에 포함될 수도 있다.

상기 목적은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 제조하기 위한 방법으로서, (i) 본 발명의 제5 양태에 따른 장치를 사용하는 단계 및/또는 (ii) (a) 바람직하게는 배럴의 일 단부가 개방 단부이며 및/또는 배럴의 하나의 추가의 단부가 폐쇄 단부인 배럴을 제공하는 단계, (b) 상기 배럴에 액체 의약품 조성물을 충전하는 단계, (c) 스토퍼를 제공하는 단계, 및/또는 (d) 서보 모터, 특히, 장치에 포함된 서버 모터에 의해 상기 스토퍼를 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 배럴 내부의 특정 위치로 병진 이동시켜 스토퍼를 위치 설정하는 단계를 포함하며, 상기 특정 위치는 레이저를 포함하는 위치 설정 시스템에 의해 결정되며, 상기 레이저는 상기 서보 모터에 고정적으로 부착되며, 특히 기계적인 방식으로 고정적으로 부착되는 것인, 방법이 제안되는 제6 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

상기 목적은 저온에서의 장기간 저장을 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템의 용도가 제안되는 제7 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

일 실시예에서, 장기간 저장은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상인 것이 바람직할 수도 있다.

일 실시예에서, 저온은 -20℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 이하, 바람직하게는 -80℃ 이하인 것이 바람직할 수도 있다.

상기 목적은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 5개 이상, 바람직하게는 10개 이상, 바람직하게는 30개 이상, 바람직하게는 50개 이상, 바람직하게는 100개 이상 포함하는 번들로서, 각각 2개의 시스템에 대해, 상기 시스템의 헤드스페이스 A 및/또는 시스템의 헤드스페이스 B와 같은 시스템의 헤드스페이스의 부피는 0.5ml 이하, 바람직하게는 0.4ml 이하, 바람직하게는 0.3ml 이하, 바람직하게는 0.2ml 이하, 바람직하게는 0.1ml 이하만큼 차이가 나는 것인, 번들이 제안되는 제8 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

상기 목적은 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기를 포함하는 시스템으로서, 상기 용기는 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비하는 것인, 시스템에 관한 추가의 양태에 따른 본 발명에 의해 해결된다.

추가의 바람직한 양태

이하에서, 추가의 선택 사양의 특징부 및 설계 선택 사양이 제시된다.

의약품 용기

의약품 용기는 주사기, 카트리지 및 카르풀로부터 선택될 수도 있다.

배럴의 내면은 적어도 80°의 물 접촉각을 가질 수도 있다. 높은 물 접촉각은 내면이 소수성이라는 것을 나타낸다. 물 접촉각이 90°를 초과하면, 표면을 초소수성이라고 한다. 바람직하게는, 배럴의 내면은 초소수성이다. 이러한 표면의 물 접촉각은 적어도 95° 또는 적어도 100° 만큼 높을 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 배럴의 내면은 플라즈마 처리되지 않으며 및/또는 그렇지 않으면 친수성이 증가되지 않는다. 전형적인 플라즈마 처리된 내면은 90°보다 훨씬 낮은 물 접촉각을 가질 것이다.

내면이 소수성인 경우, 미세 누출 및/또는 단백질 흡수가 감소될 수 있다.

바람직하게는, 스토퍼의 둘레면(θ_c)과 배럴의 내면(θ_i) 사이의 물 접촉각의 비율(θ_c/θ_i)은 >0.9이다. 바람직하게는, θ_c/θ_i는 0.9 내지 2 또는 >1 내지 1.5이다. 바람직한 실시예에서, 상기 비율(θ_c/θ_i)은 >1, >1.1 또는 >1.2이다. 물 접촉각을 제어하면 BLGF 특성이 향상된다. 특정 범위 내에서 스토퍼와 배럴의 내면의 물 접촉각을 유지하면 원하는 특성을 달성하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.

물 접촉각은 방울 부피(drop volume)가 2㎕인 정적 방법을 사용하여 DIN 55660-2:2011-12, 5.2.2장에 따라 측정될 수 있다.

배럴의 내면은 45 mN/m 미만 또는 40 mN/m 미만의 표면 에너지를 가질 수도 있다. 바람직하게는, 내면의 표면 에너지는 스토퍼 둘레면의 표면 에너지보다 높다. 표면 에너지는 DIN 55660-2:2011-12, 6.2장에 따라 접촉각 측정으로부터 Owens-Wendt-Rabel-Kaelble(OWRK) 방법으로 값을 계산하여 간접적으로 측정될 수 있다.

의약품 용기는 본질적으로 윤활제가 없을 수도 있다. "윤활제가 없다는 것"은 용기당 윤활제의 양이 100㎛ 미만, 30㎍ 미만 또는 심지어 10㎍ 미만이라는 것을 의미한다. 전술한 제한값은 특히 윤활제로서의 실리콘에 적용될 수도 있다.

의약품 용기 및/또는 배럴은 부분적으로 또는 전체적으로 의약품 1차 포장에 적합한 재료로 형성될 수도 있다. 적합한 재료에는 유리 또는 폴리머가 포함된다. 폴리머는 무정형 폴리머일 수도 있다. 투명 폴리머가 바람직하다. 적합한 폴리머는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC), 사이클릭 올레핀 폴리머(COP), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 폴리프로필렌(PP), 및 메틸메타크릴레이트 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 폴리머(MABS)를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 이러한 폴리머는 저밀도, 고투명도, 낮은 복굴절, 극도로 낮은 수분 흡수, 우수한 수증기 차단 특성, 높은 강성, 강도 및 경도, 우수한 생체 적합성, 매우 우수한 산 및 알칼리 저항성, 및 매우 우수한 용융 가공성이라는 이점을 갖는다.

배럴 및/또는 의약품 용기는 폴리머로 형성될 수도 있다. 바람직하게는, 0.9 g/㎤ 내지 1.2 g/㎤, 바람직하게는 >1 g/㎤ 내지 1.1 g/㎤의 밀도와 같은, 유리에 비해 낮은 밀도를 갖는 폴리머가 선택된다. 저밀도 재료가 사용되는 경우 운송 비용이 감소될 수 있다. 밀도는 ISO 1183-1:2013-04에 설명된 방법을 사용하여 결정될 수도 있다.

장기 저장을 위해서는 수증기 투과도가 0.1 g*mm/m^2*d 미만, 바람직하게는 0.07 g*mm/m^2*d 미만 또는 심지어 0.05 g*mm/m^2*d 미만인 재료가 배럴에 사용되는 것이 바람직하다. 수증기 투과성은 ISO 15106-3:2003에 설명된 방법을 사용하여 테스트될 수도 있다.

이탈력(BLF) 및 활주력(GF)이 생물학적 활성제와 관련된 온도 범위, 예를 들어, 4℃ 내지 25℃에 걸쳐 충분히 일정하게 유지되기 위해서는, 배럴에 사용되는 재료의 선형 열 팽창 계수(CTE)가 0.3 내지 0.8^*10^-4K^-1, 또는 0.4 내지 0.7^*10^-4 K^-1, 또는 0.3 내지 0.8^*10^-4 K^-1의 범위 이내인 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 스토퍼 재료와 배럴 재료의 CTE 비율(CTE_S/CTE_B)은 7 미만, 바람직하게는 6 미만 또는 최대 5이다. 이 비율이 너무 높으면, 냉장고에서 용기를 예를 들어 4℃로 냉각할 때 스토퍼가 크게 수축할 것이다. 이로 인해 누출이 발생할 수도 있다.

본 발명은 본 발명의 효과가 코팅되지 않은 배럴에 의해서도 달성될 수도 있기 때문에 큰 설계 자유도를 제공한다. 그러므로, 배럴의 내면은 코팅되지 않을 수도 있다.

배럴은 용기의 종방향 축선에 수직으로 측정된 내경(ID)을 갖는다. 내경(ID)은 3mm 내지 40mm, 바람직하게는 4mm 내지 20mm의 범위일 수도 있다. 내경은 일반적으로 배럴 부피가 커질수록 더 커질 것이다. 직경이 클수록 스토퍼의 둘레면과 배럴의 내면의 접촉 면적이 증가되기 때문에 BLF 값과 GF 값이 더 큰 경우가 많다.

배럴의 벽은 투명 재료로 형성될 수도 있다. 투명 재료는, 재료의 두께 1mm에서 측정한, 400nm 내지 700nm의 파장 범위 내에서 적어도 100nm의 폭의 파장 간격 내에서 적어도 60%의 최소 투과율을 가질 수도 있다. 바람직하게는, 최소 투과율은 적어도 70%이다.

배럴 벽의 재료는 1.5 내지 1.6의 굴절률 및/또는 50 내지 60의 아베수를 특징으로 하는 회절을 가질 수도 있다. 적절한 굴절률을 가진 재료를 사용하는 것은 의약품 조성물의 내용물을 육안으로 잘 검사할 수 있도록 하는 데 유용하다. 본 발명의 의약품 용기는 비경구 약물 조성물을 투여하기에 적합하므로, 불순물, 침전, 결정화, 및 입자에 대한 용기의 육안 검사가 가장 중요하다.

배럴의 벽 두께는 0.7mm 내지 2.5mm 또는 1mm 내지 2mm 또는 1.3mm 내지 1.9mm일 수도 있다.

스토퍼

스토퍼는 적어도 하나의 환형 돌출부를 갖는 몸체 및 둘레면을 구비한다. "둘레면"은 스토퍼가 배럴 내에 배치될 때 배럴의 내면을 향하는 스토퍼의 표면이다. 둘레면은 환형 돌출부의 표면을 포함한다. 스토퍼가 코팅된 경우, 배럴의 내면을 향하는 코팅 표면은 둘레면의 일부이거나 이를 구성한다. "접촉면"은 스토퍼가 배럴 내에 삽입될 때 배럴의 내면에 닿는 둘레면의 일부이다.

"환형 돌출부"는 배럴의 종방향 축선에 수직으로 측정된 평균 직경보다 큰 스토퍼의 부분이다. 환형 돌출부는 스토퍼와 배럴 사이의 접합부를 밀봉하도록 배럴의 내면에 닿는다. 평균 직경보다 큰 직경을 갖지만 말단부 방향으로의 스토퍼 이동 동안 적어도 80%, 90%, 99.9% 또는 100% 정도로 배럴의 내면에 닿지 않는 스토퍼의 임의의 부분은 "환형 돌출부"로 간주되지 않는다. 환형 돌출부는 스토퍼를 배럴 내부의 의도한 위치에 유지하는 것을 도우며, 기단-말단 방향으로 스토퍼의 배향을 안정화하며 이에 의해 용기의 BLF 값과 GF 값에 영향을 미친다. 또한, 환형 돌출부는 스토퍼와 배럴의 내면 사이의 접합부를 밀봉한다.

스토퍼는 선택적으로 하나 이상의 후단 리브(trailing rib)를 특징으로 할 수도 있다. "후단 리브"는 배럴의 종방향 축선에 수직으로 측정된 평균 직경보다 큰 직경을 갖는 스토퍼의 부분이다. 그러나, 후단 리브는, 스토퍼가 기단-말단 방향으로 이동될 때, 배럴의 내면에 큰 범위로 닿지 않도록 환형 돌출부보다 작은 직경을 갖는다. 이러한 후단 리브는 스토퍼와 내면 사이의 접합부를 효과적으로 밀봉하지 않고 배럴 내부에서 스토퍼 배향을 안정화시키는 목적을 수행할 수도 있다. 후단 리브는 일반적으로 만약 내면과의 접촉이 있는 경우 접촉이 제한되기 때문에 BLF 값과 GF 값에 크게 영향을 미치지 않는다.

스토퍼는 코팅으로 코팅될 수도 있다. 코팅은 폴리머일 수도 있다. 일 실시예에서, 코팅은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 고밀도 확장 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 테트라플루오로에틸렌(TFE), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 코폴리머, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 코폴리머, 테트라플루오로에틸렌-에틸렌 코폴리머, 트리클로로트리플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 퍼플루오로프로필비닐에테르, 퍼플루오로알콕시 폴리머, 뿐만 아니라 이들의 코폴리머, 혼합물 및 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 폴리머와 같은 플루오르화 폴리머와 같은 수지를 포함한다. 코팅은 또한, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리파라크실크실렌, 폴리락트산, 뿐만 아니라 이들의 코폴리머, 혼합물 및 조합을 포함하는 층에 의해 형성될 수도 있다. PTFE 코팅은 바람직한 코팅 선택 사양이다. 이러한 코팅은 배럴 내면의 스토퍼의 둘레면의 마찰 계수를 감소시킨다. 실시예에서, 배럴의 내면과 접촉하도록 제안되는 스토퍼의 둘레면의 적어도 일부는 코팅될 것이다.

스토퍼는 ISO 527-2:2012(E)에 따라 측정된 적어도 10 MPa 항복 응력 및/또는 DIN EN ISO 8295/2004-10에 따라 측정된 강철에 대해 0.23 아래의 낮은 활주 이동 마찰 계수를 갖는 탄성중합체성 몸체를 가질 수도 있다. 스토퍼는 열가소성 엘라스토머 및/또는 천연 고무나 합성 고무와 같은 고무로 형성될 수도 있다. 적합한 고무 재료는 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 이소프렌 고무, 네오프렌 고무, 부타디엔 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 이소프렌-이소부틸렌 고무, 니트릴 고무, 및 이들의 조합 및 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 특히, 스토퍼의 몸체는 위에 나열된 고무 및/또는 열가소성 엘라스토머로 형성될 수도 있다.

몸체는 전술한 바와 같은 수지로 코팅될 수도 있다. 코팅은 1mm 미만, 특히 0.5㎛ 내지 200㎛, 특히 10㎛ 내지 125㎛, 또는 30㎛ 내지 100㎛의 두께를 가질 수도 있다. 이러한 두께는 적용하기 쉽고 마찰에 대해 원하는 효과를 내기에 충분한 것으로 입증되었다.

스토퍼의 둘레면은 적어도 100° 또는 심지어 적어도 110°의 물 접촉각을 가질 수도 있다. 스토퍼의 둘레면은 초소수성일 수도 있다. 본 발명의 용기에 초소수성 스토퍼를 사용하는 것은, 낮은 접착 배치와 조합하여, 낮은 활주 이동 마찰 계수로 인해 유리한 BLGF 값에 기여한다.

본 발명의 의약품 용기는 스토퍼의 비교적 낮은 압축에서도 환형 돌출부와 배럴의 내면 사이의 우수한 밀봉을 가능하게 한다. 스토퍼 압축(SC)은 다음과 같이 계산될 수 있다: SC=(OD-ID)/OD(OD는 스토퍼의 외경을 나타내며 ID는 배럴의 내경을 나타낸다). 스토퍼 압축은 0.1 미만, 0.075 미만 또는 심지어 0.05 미만일 수도 있다. 낮은 스토퍼 압축을 사용하면 배럴 내부에서 스토퍼가 쉽게 미끄러질 수 있으므로, 총 활주력 변동(TGFV)을 매우 낮게 유지하며 BLF를 감소시킬 수 있다.

스토퍼의 둘레면과 배럴의 내면은 접촉 면적에서 적어도 부분적으로 서로 접촉할 수도 있다. 접촉 면적은 때때로 밀봉 면적이라고도 한다. 실시예에서, 접촉 면적은 적어도 8 mm²이며 최대 48 mm²일 것이다. 접촉 면적은 8 mm²- 48 mm² 또는 10 mm²- 40 mm², 15 mm²- 30 mm², 16 mm²- 24 mm²일 수도 있다. 복수의 환형 돌출부의 경우, 각각의 돌출부는 접촉 면적에 기여한다. 최소 접촉 면적은 충분한 밀봉을 달성하는 데 유용할 것이다. 접촉 면적이 너무 높으면, BLGF 값이 너무 많이 증가될 수도 있다.

액체 조성물

본 발명은 또한, 수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 및/또는 인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법에 사용하기 위한 액체 조성물에 관한 것이다. 이러한 액체 조성물은 또한 제안된 시스템에 포함될 수도 있다. 액체 조성물은 액체 및/또는 멸균 상태일 수도 있다. 의약품 용기는 배럴 내부에 액체 조성물을 내포할 수도 있다.

조성물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함한다. "약제학적 활성 성분"은 치료 및/또는 진단 활성 성분을 포함한다.

방법은 본 발명의 의약품 용기를 사용하여 유효량의 상기 약제학적 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

약제학적 활성 성분은 항체, 효소, 백신, 수용체 등과 같은 펩티드 또는 단백질일 수도 있다. 본 발명의 의약품 용기는 BLGF를 고려하여 온도 변화에 대해 매우 내성이 있기 때문에 펩티드 또는 단백질과 같은 생물학적 활성 성분을 투여하는 데 특히 적합하다. 이것은 BLGF가 4℃ 내지 25℃의 온도 범위 내에서 크게 변하지 않다는 것을 의미한다. 이것이 중요한 이유는 생물학적 작용제가 일반적으로 제품의 저장 수명을 증가시키도록 냉장고에 보관될 것이기 때문이다.

실시예에서, 약제학적 활성 성분은 mRNA이거나 이를 포함한다.

의약품 용기는 주사 장치와 조합될 수도 있다. 주사 장치는 용기의 말단 개구에서 용기에 부착될 수도 있다. 주사 장치는 바늘일 수도 있다. 의약품 용기는 자동 주사기의 일부일 수도 있다.

환형 돌출부

스토퍼는 적어도 2개의 환형 돌출부를 구비할 수도 있다. 일 실시예에서, 스토퍼는 2개 내지 4개의 환형 돌출부와 같은 1개 내지 5개의 환형 돌출부를 구비한다. 특정 실시예에서, 스토퍼는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 환형 돌출부를 구비할 수도 있다. 환형 돌출부는 배럴의 내면과 스토퍼의 둘레면 사이의 접합부를 폐쇄하는 데 유용하다. 스토퍼의 직경은 스토퍼의 평균 직경보다 환형 돌출부에서 더 클 수도 있다. 환형 돌출부는 스토퍼가 말단 방향으로 이동될 때, 예를 들어, 스토퍼가 의약품 용기의 내용물을 용기 밖으로 밀어내는 데 사용될 때. 배럴의 내면과 접촉할 수도 있다. 환형 돌출부의 표면은 스토퍼의 둘레면의 일부를 형성할 수도 있다.

적어도 하나의 그리고 바람직하게는 모든 환형 돌출부는 배럴의 내경을 초과하는 직경을 가질 수도 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 그리고 바람직하게는 모든 환형 돌출부의 직경은 배럴의 내부 직경을 적어도 0.05mm, 또는 적어도 0.1mm, 또는 적어도 0.15mm 초과한다. 환형 돌출부의 외경은 스토퍼의 외경과 동일할 수도 있다. 직경은 배럴의 종방향 축선에 수직으로 측정된다.

표면 거칠기

표면 거칠기 값은, 예를 들어, 사출 성형 중에 온도를 조정하여 제어될 수 있다. 실시예에서, 배럴의 내면은 100nm 미만의 표면 거칠기(Ra)를 가질 수도 있다. 본 명세서에서 나타내어지는 표면 거칠기(Ra)는 평균 또는 최대 표면 거칠기일 수도 있다. 바람직하게는, 배럴 내면의 표면 거칠기(Ra)는 80nm 미만, 70nm 미만, 60nm 미만, 50nm 미만 또는 40nm 미만이다. 표면 거칠기(Ra)는 적어도 1nm, 적어도 3nm 또는 적어도 7nm일 수도 있다. 바람직한 범위는 1nm 내지 80nm, 3nm 내지 70nm, 또는 7nm 내지 50nm의 표면 거칠기(Ra) 값을 포함한다.

표면 거칠기는, 추가적으로 또는 대안으로서, 거칠기(Rms)로서 주어질 수 있다. 실시예에서, 배럴의 내면은 150nm 미만의 표면 거칠기(Rms)를 가질 수도 있다. 본 명세서에서 나타내어지는 표면 거칠기(Rms)는 평균 또는 최대 표면 거칠기일 수도 있다. 바람직하게는, 배럴 내면의 표면 거칠기(Rms)는 120nm 미만, 100nm 미만, 80nm 미만, 70nm 미만 또는 60nm 미만이다. 표면 거칠기(Rms)는 적어도 2nm, 적어도 5nm 또는 적어도 8nm일 수도 있다. 바람직한 범위는 2nm 내지 120nm, 5nm 내지 100nm, 또는 8nm 내지 60nm의 표면 거칠기(Ra) 값을 포함한다. 표면 거칠기는 배럴의 내면에 접촉하는 동안 스토퍼의 이동 능력에 영향을 미친다. 예를 들어, 표면 거칠기가 매우 높으면 마찰 계수가 매우 높을 수도 있다.

배럴 내면의 표면 거칠기(Ra 및/또는 Rms)는 스토퍼의 시작 위치로부터 최종 위치까지, 시작 위치에서의 거칠기 값에 비해, 적어도 3% 감소할 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 표면 거칠기(Ra)는 스토퍼의 시작 위치부터 최종 위치까지 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70% 감소할 수도 있다. 표면 거칠기(Rms)는 스토퍼의 시작 위치부터 최종 위치까지 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70% 감소할 수도 있다.

스토퍼의 시작 위치는 용기가 약물 전달에 사용되기 전에 스토퍼가 배럴 내부에 위치하는 위치이다. 실시예에서, 의약품 용기는 사전 충전된 주사기(특히, 제안된 시스템의 경우)이다. 사전 충전된 주사기에서, 시작 위치는 사용 전 스토퍼의 위치이다. 이것은 일반적으로 스토퍼의 가장 근접한 위치일 것이다. 스토퍼의 최종 위치는 공칭 부피의 용기를 배럴 밖으로 밀어낸 후, 예를 들어, 스토퍼가 배럴의 말단부에 닿을 때 스토퍼가 위치하는 위치이다. 스토퍼의 시작 위치는 기단부에서의 용기 길이의 최대 20%의 거리 이내에 위치할 수도 있다. 최종 위치는 기단부로부터 용기 길이의 80% 내지 100%의 거리 이내에 위치할 수도 있다.

배럴의 내면은 시작 위치(SP), 중간 위치(MP) 및 최종 위치(EP)에서 측정된 표면 거칠기가 아래와 같도록 하는 표면 거칠기 분포를 가질 수도 있으며, 여기서 중간 위치는 시작 위치와 최종 위치 사이의 중간에 위치할 수도 있다:

SP 100%

MP 40% 내지 60%

EP 20% 내지 35%

표면 거칠기를 제어하는 것은 매우 낮은 TGFV에 기여할 수도 있다. 표면 거칠기는 용융 온도, 성형 시간 및 폴리머 혼합물과 같은 생산 매개 변수를 조정하거나, 코팅 또는 플라즈마 처리와 같은 표면 처리에 의해 제어될 수 있다. 의약품 용기는 사출 성형에 의해 제조될 수도 있다. 사출 성형을 위해서는 용기가 적어도 약간 원추형이어야 한다. 즉, 배럴의 내경은 시작 위치부터 최종 위치까지 감소할 것이다. 따라서, 스토퍼의 압축은 시작 위치로부터 최종 위치까지 증가하여 GF_max가 증가할 것이며 TGFV도 증가할 것이다. 본 설명 내에서 배럴의 내경에 대한 모든 참조는 달리 표시되지 않는 한 배럴의 최대 내경을 의미한다.

설명된 표면 거칠기 분포는, 예를 들어, 사출 성형 동안 시작 위치보다 최종 위치에 더 가깝게 주입 노즐을 위치시킴으로써 폴리머 용융 온도가 사출 동안 시작 위치에서보다 최종 위치에서 더 높도록 함으로써 달성될 수도 있다. 또는 금형 온도는 세그먼트 가열 및/또는 냉각의 영향을 받아 배럴 방향으로 온도 구배를 생성할 수도 있다.

표면 거칠기 값은 DIN EN ISO 25178-2:2012, DIN EN ISO 25178-6:2010 및 DIN EN ISO 25178-604:2013-12(DIN EN ISO 4288:1998 및 DIN EN ISO 3274:1998과 함께)에 따라 백색광 간섭계를 사용하여 측정될 수 있다.

이탈력 및 활주력

본 발명의 의약품 용기는 BLGF 시험 동안 15N 이하의 최대 BLGF를 나타낼 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 최대 BLGF는 13N, 10N, 9N, 8N, 7N, 6N, 5N 또는 심지어 4N으로 제한될 수도 있다. BLF는 스토퍼의 임의의 의도하지 않은 이동을 방지하도록 적어도 0.1N 또는 적어도 0.5N일 수도 있다.

실시예에서, 최대 BLGF는 배럴의 내경과 상관 관계가 있을 수도 있다. 바람직하게는, 최대 BLGF와 배럴의 내경(ID)의 비율(BLGF/ID)은 <1 N/mm이다. 바람직하게는, BLGF/ID는 적어도 0.5 N/mm, 또는 적어도 0.6 N/mm일 수도 있다. 실시예에서, BLGF/ID는 ≤0.95 N/mm, ≤0.9 N/mm, ≤0.85 N/mm 또는 ≤0.8 N/mm로 제한될 수도 있다.

용기는 BLGF 테스트 동안 ≤2의 BLF/GF의 GF에 대한 BLF의 비율을 나타낸다. 바람직하게는, GF에 대한 BLF의 비율은 105일 동안의 가속 노화 후 BLF/GF≤3을 특징으로 한다. 바람직한 실시예에서, BLF/GF 비율은 본 발명의 용기에 대해 <2, <1.8, <1.7, 또는 심지어 <1.5이다. 바람직한 실시예에서, BLF/GF 비율은 105일 동안의 가속 노화 후 본 발명의 용기에 대해 <2, <1.8, <1.7, 또는 심지어 <1.5일 수도 있다. 바람직하게는, 노화된 용기(가속 노화 105d)와 노화되지 않은 용기의 BLF/GF 비율의 상대적인 차이(BLF/GF_105d-BLF/GF_0d)/BLF/GF_105d)가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만이다.

스토퍼가 시작 위치로부터 최종 위치로 이동될 때 측정된 총 활주력 변화(TGFV=GF_max-GF_min)가 TGFV<2N, <1.8N 또는 심지어 <1.6N일 수도 있다. 바람직하게는, 노화된 용기(가속 노화 105d)와 노화되지 않은 용기의 TGFV의 상대적인 차이(TGFV_05d-TGFV_0d)/TGFV_105d가 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만이다.

BLF 및 GF의 평균 값은 적어도 12개의 용기, 바람직하게는 적어도 15개의 용기를 사용하여 계산될 수도 있다. 본 발명의 의약품 용기의 평균 BLF는 <9N, <8N, <7N, <6N, <5N, <4N, <3N 또는 심지어 <2N일 수도 있다. 본 발명의 의약품 용기의 평균 GF는 <9N, <8N, <7N, <6N, <5N, <4N, <3N 또는 심지어 <2N일 수도 있다. 바람직하게는, 노화된 용기(가속 노화 105d)와 노화되지 않은 용기의 BLF의 상대적인 차이(BLF_105d-BLF_0d)/BLF_105d)가 25% 미만, <20%, <15%, <10% 또는 심지어 <5%이다. 노화된 용기(가속 노화 105d)와 노화되지 않은 용기의 GF의 상대적인 차이(GF_105d-GF_0d)/GF_105d)가 25% 미만, <20%, <15%, <10% 또는 심지어 <5%이다.

본 발명의 범위 내에서 BLF 값과 GF 값을 유지하는 것은 적용 동안 용기로부터 액체 조성물을 충분히 일정하게 용출하는 데 기여한다. 특히, BLF가 GF보다 훨씬 높으면, 스토퍼가 배럴 내면으로부터 이탈할 때 큰 덩어리가 용출될 수도 있다. 또한 GF가 충분히 일정하지 않으면, 액체 조성물의 용출 속도가 달라질 수도 있다.

"가속 노화"는 개개의 용기를 40℃ 및 75% 상대 습도에 저장하는 노화 과정을 의미한다. 예를 들어, 일부 용기는 비교를 위해 이러한 조건에서 105일 동안 저장될 수도 있다. 가속 노화는 본 발명의 의약품 용기의 특성에 미치는 노화의 영향을 평가하기 위해 수행될 수 있다.

비율

용기는 이탈력 및 활주력(BLGF) 테스트 동안 BLF/GF≤2의 활주력(GF)에 대한 이탈력(BLF)의 비율을 나타낼 수도 있다. BLF가 GF에 비해 너무 높으면 용기 사용자가 스토퍼를 시작 위치로부터 제거하기 위해 매우 세게 밀어야 하므로 스토퍼가 이탈된 후 스토퍼가 최종 위치까지 내내 너무 빨리 밀려날 수도 있을 것이기 때문에 BLF와 GF의 비율을 제어하는 것이 중요한 것으로 밝혀졌다. BLF/GF 비율을 균형 잡힌 범위로 유지하면 환자에게 불필요한 고통을 주지 않고 제어 하의 약물 전달이 용이해질 것이다. 또한, 스토퍼가 이탈된 후 가속을 제한하면 용기의 내용물 누출 위험이 더 작아질 것이다. BLF/GF 비율은 >1일 수도 있다. 투여 동안 용기의 저장 후에도 본질적으로 일정하게 BLF/GF 비율을 유지하는 것이 본 발명의 일 양태이다.

스토퍼가 시작 위치로부터 최종 위치로 이동될 때 측정된 총 활주력 변화(TGFV=GF_max-GF_min)는, 바람직하게는, TGFV<2N일 수도 있다. 최대 GF와 최소 GF 사이의 차이가 용기에 저장된 약물 조성물을 적절하게 투여하는 사용자의 능력에 강력한 영향을 미칠 것이기 때문에 TGFV를 제어하는 것이 중요하다.

바람직하게는, 여기서는 실온에서의 BLF 및 GF가 사용된다.

이탈력 및 활주력 테스트

BLGF 테스트는 실온에서, 예를 들어, 293.15K, 20℃ 또는 23℃에서 범용 시험기에서 수행된다. 이를 위해 50N 테스트 컵을 갖는 BLGF 시험 장치가 사용된다. 시료를 스위스, CH6331 후넨베르크(Hunenberg)에 소재한 테스트 아게(TestAG)의 범용 시험기 모델 106, 2 kN에 수직 배향으로 고정시켰다.

이 테스트를 위해, 평평한 단부를 갖는 플런저, 즉, 임의의 나사산이 없는 플런저가 사용된다.

BLF는 스토퍼를 원래 위치로부터 이동시키는 데 필요한 힘이다. GF는 스토퍼를 이탈시킨 후 플런저를 계속 이동하도록 유지하는 데 필요한 힘이다.

의약품 용기는 주사용수로 충전된다. 시편을 충전한 후, 시편은 테스트 목적에 따라 저장되거나 즉시 테스트된다. 시편은 바늘 없이 테스트된다.

시편은 홀더에 삽입되며, 압력 스탬프가 20 mm/분의 속도로 플런저를 향해 이동된다. 0.25N의 힘이 측정되면 기계는 100 mm/min의 테스트 속도로 전환되며 데이터 기록을 시작한다. 측정된 힘이 35N을 초과하면 실험이 종료되며, 이것은 일반적으로 배럴의 말단부에 도달하는 경우이다.

BLF는 스토퍼 이동의 처음 4mm 내에서 측정된 가장 높은 힘이다. 평균 및 최대 GF 값은 4mm 이동 후 시작하여 배럴의 말단부에 도달하기 전 10mm에서 끝나는 테스트 범위 내에서 측정된다.

이탈력 대 활주력 비율

BLF, GF 및 BLGF는 BLFG 테스트에서와 같은 본 명세서에 설명된 방법에 따라 측정될 수 있다.

각도(X, A) 및 그 비율(X/A)

가장 기단의 환형 돌출부의 상승 가장자리와 배럴 내면은 말단 방향으로 개방되는 각도(X)에 걸쳐 있으며, 가장 말단의 환형 돌출부의 하강 가장자리와 내면은 기단 방향으로 개방되는 각도(A)에 걸쳐 있다. 본 발명의 맥락에서 "상승 가장자리"는 스토퍼가 배럴에 삽입될 때 배럴의 내면 방향으로 연장되는 환형 돌출부의 가장자리이며, 기단-말단 방향으로 스토퍼의 둘레면을 따른다. "하강 가장자리"는 스토퍼가 배럴에 삽입될 때 배럴의 중심 종방향 축선을 향하는 방향으로 연장되는 환형 돌출부의 가장자리이며, 기단-말단 방향으로 스토퍼의 둘레면을 따른다.

바람직한 실시예에서, 비율(X/A)은 >1.1 내지 1.7이다. 비율(X/A)이 적어도 1.05이면 BLGF 값이 향상된다. 바람직한 실시예에서, 비율(X/A)은 적어도 1.1, 적어도 1.15, 적어도 1.2 또는 적어도 1.25이다. 비율은 바람직하게는 최대 1.7, 최대 1.65, 최대 1.6, 최대 1.55, 최대 1.5 또는 최대 1.45로 제한될 수도 있다.

각도(X 및/또는 A)는 >90°내지 <180°일 수도 있다. 바람직하게는 A는 130° 내지 170°이다. A의 최소값은 적어도 100°, 적어도 110°, 적어도 120° 또는 적어도 130°일 수도 있다. A의 상한값은 170°, 160°, 150° 또는 140°일 수도 있다. 바람직하게는 X는 131° 내지 175°이다. X의 최소값은 적어도 101°, 적어도 111°, 적어도 121° 또는 적어도 131°일 수도 있다. X의 상한값은 170°, 160°, 150° 또는 140°일 수도 있다.

적절한 범위 내에서 각도와 그 비율을 유지하는 것은 본 발명의 근본적인 문제를 해결하는 데 기여할 것이다. 특히, 각도(X)가 너무 작으면, 비율(BLF/GF)이 증가할 것이다. 관련된 각도 비율에 의해, 플런저 로드에 의해 삽입된 힘은 균일하고 제어된 방식으로 플런저 내부에서 밀봉 립을 향해 분산 및 공유되어야 하며, 이것은 강도선으로 상상될 수 있으며 언급된 설계 각도 비율에 의해 플런저의 제어되지 않은 변형이 방지될 수 있다.

방향

기단-말단 방향은 기단부로부터 말단부를 가리키는 벡터의 방향과 동일하다. 가장 기단의 환형 돌출부의 상승 가장자리와 배럴 내면은 말단 방향으로 각도(X)에 걸쳐 있으며, 가장 말단의 환형 돌출부의 하강 가장자리와 내면은 기단 방향으로 각도(A)에 걸쳐 있다. 비율(X/A)은 바람직하게는 적어도 1.05일 수도 있다.

추가의 선택 사양

용기는 주사기, 카트리지 및 카르풀 중에서 선택될 수도 있다.

배럴의 내면은 100nm 미만의 표면 거칠기(Ra), 150nm 미만의 표면 거칠기(Rms), 45 mN/m 미만의 표면 에너지 및/또는 배럴당 100㎍ 미만, 또는 30㎍ 미만, 또는 1㎍ 미만의 실리콘 함량을 가질 수도 있다.

배럴의 내면은 적어도 80°, 바람직하게는 적어도 85°의 물 접촉각을 가질 수도 있다.

스토퍼는 플런저 로드와 접촉하기에 적합한 기단부 및 의약품 조성물과 접촉하기에 적합한 말단부를 가질 수도 있다.

의약품 용기는 스토퍼의 기단부에 연결된 플런저 로드를 추가로 포함할 수도 있다.

스토퍼는 스토퍼가 말단 방향으로 이동할 때 배럴의 내면과 접촉하는 하나 이상, 바람직하게는 적어도 2개의 환형 돌출부를 구비할 수도 있다.

환형 돌출부는 각각, 기단-말단 방향으로 상승 가장자리 및 하강 가장자리를 가질 수도 있다.

가장 기단의 환형 돌출부의 상승 가장자리와 배럴 내면은 말단 방향으로 각도(X)에 걸쳐 있을 수도 있으며, 가장 말단의 환형 돌출부의 하강 가장자리와 내면은 기단 방향으로 각도(A)에 걸쳐 있을 수도 있다. 비율(X/A)은 바람직하게는 적어도 1.05이다. 바람직하게는 비율(X/A)은 >1,1 내지 1.7이며 및/또는 A는 130° 내지 170°이다.

바람직하게는 출원 전반에 걸쳐 실온은 293K(293.15K)이며, 즉, 20℃(20.00℃)이다.

별도의 언급이 없는 한, 치수(부피, 거리)는 실온(20℃)에서의 치수이다.

바람직한 실시예

이하의 예에 따른 실시예가 특히 바람직하다:

예 1. 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 시스템으로서,

를 포함하는 시스템.

예 2. 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 예 1에 따른 시스템으로서,

를 포함하며,

상기 가스가 차지하는, 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피가 시스템의 헤드스페이스로서 정의되는 것인, 시스템.

예 3. 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 예 1 또는 예 2에 따른 시스템으로서,

를 포함하며,

상기 액체 의약품 조성물은 첨가제를 포함하는 것인, 시스템.

예 4. 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 예 1 내지 예 3 중 어느 한 예에 따른 시스템으로서,

를 포함하며,

상기 제1 단부가 저부에 있으며 상기 제2 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스로서 정의되며,

실온에서 상기 헤드스페이스가 차지하는 부피는 상기 조성물이 차지하는 부피의 1% 이상인 것인, 시스템.

예 5. 예 1 내지 예 3 중 어느 한 예에 있어서, 특히 상기 용기의 특정 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스로서 정의되는 것인, 시스템.

예 6. 예 5에 있어서, 상기 제1 단부가 저부에 있으며 상기 제2 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 A로서 정의되는 것인, 시스템.

예 7. 예 4 또는 예 5에 있어서, 상기 제2 단부가 저부에 있으며 상기 제1 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 B로서 정의되는 것인, 시스템.

예 8. 예 1 내지 예 3 및 예 5 내지 예 7 중 어느 한 예에 있어서, 실온에서, 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은, 상기 헤드스페이스가 차지하는 부피는 상기 조성물이 차지하는 부피의 1% 이상인 것인, 시스템.

예 9. 예 1 내지 예 8 중 어느 한 예에 있어서, 상기 헤드스페이스 B는 원통형 부피 영역 부분을 가지며, 이 부피 영역 부분은 상기 배럴의 내경과 동일한 특정 직경 및 특정 높이를 가지며, 이 특정 높이는 바람직하게는 상기 스토퍼의 중심점으로부터 상기 스토퍼에 대면하는 상기 액체 의약품 조성물의 표면까지 측정되며, 상기 특정 높이는 0.1mm 이상의 값을 갖는 것인, 시스템.

예 10. 예 9에 있어서, 상기 특정 높이는,

(iii) 1mm 내지 15mm, 바람직하게는 1mm 내지 10mm, 바람직하게는 1mm 내지 8mm, 바람직하게는 1mm 내지 3mm, 예를 들어, 2mm, 또는 3mm 내지 5mm, 예를 들어, 4mm, 또는 5mm 내지 7mm, 예를 들어, 6mm, 또는 7mm 내지 9mm, 예를 들어, 8mm인 것인, 시스템.

예 11. 예 9 또는 예 10에 있어서, 상기 배럴의 내경과 상기 특정 높이의 비율[mm/mm]은,

(iii) 0.3 내지 10, 바람직하게는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2, 또는 2 내지 4, 또는 3 내지 5인 것인, 시스템.

예 12. 예 1 내지 예 11 중 어느 한 예에 있어서, 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는,

(iii) 40mm 내지 80mm, 바람직하게는 40mm 내지 60mm, 특히 45mm 내지 55mm, 특히 45mm 내지 50mm, 또는 60mm 내지 70mm, 특히 63mm 내지 67mm인 것인, 시스템.

예 13. 예 1 내지 예 12 중 어느 한 예에 있어서, 상기 배럴의 내경은,

(iii) 5mm 내지 10mm, 바람직하게는 5mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 6.5mm, 예를 들어, 6.35mm, 또는 7mm 내지 9mm, 특히 8mm 내지 9mm, 특히 8.5mm 내지 9mm, 예를 들어, 8.65mm인 것인, 시스템.

예 14. 예 1 내지 예 13 중 어느 한 예에 있어서,

(ii) 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는 60mm 내지 70mm이며, 상기 배럴의 내경은 5mm 내지 7mm인 것인, 시스템.

예 15. 예 1 내지 예 14 중 어느 한 예에 있어서, 다음 수식, 즉

(X/Y)/Z≤V; 및/또는

W≤(X/Y)/Z

이 충족되며;

X는 실온에서의 의약품 조성물의 부피(ml)이며;

Y는 실온에서의 헤드스페이스의 부피(ml)이며;

Z는 배럴의 내경(mm)이며;

W(1/mm)는 0.01, 바람직하게는 0.05, 바람직하게는 0.1, 바람직하게는 0.2, 바람직하게는 0.3, 바람직하게는 0.4, 바람직하게는 0.5, 바람직하게는 0.6, 바람직하게는 0.7인 것인, 시스템.

예 16. 예 1 내지 예 15 중 어느 한 예에 있어서, 상기 액체 의약품 조성물은 첨가제를 포함하는 것인, 시스템.

예 17. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 염, 설탕, 지방질 및 산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 시스템.

예 18. 예 16 또는 예 17에 있어서, 상기 첨가제는 NaCl, KCl, 수크로스, 초산나트륨, 아세트산, ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC], 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), H₃PO₄, XH₂PO₄, X₂HPO₄, 및 X₃PO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되며,

X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.

예 19. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 NaCl인 것인, 시스템.

예 20. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 KCl인 것인, 시스템.

예 21. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 수크로스인 것인, 시스템.

예 22. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 초산나트륨인 것인, 시스템.

예 23. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 아세트산인 것인, 시스템.

예 24. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 지방질, 바람직하게는 ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC] 및/또는 콜레스테롤인 것인, 시스템.

예 25. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인 것인, 시스템.

예 26. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 H₃PO₄인 것인, 시스템.

예 27. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 XH₂PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.

예 28. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 X₂HPO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.

예 29. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 X₃PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.

예 30. 예 16에 있어서, 상기 첨가제는 콜레스테롤인 것인, 시스템.

예 31. 예 16 내지 예 30 중 어느 한 예에 있어서, 상기 첨가제의 농도는,

(iii) 0.1 mol/l 내지 1 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.8 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.5 mol/l, 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 0.4 mol/l, 바람직하게는 0.25 mol/l인 것인, 시스템.

예 32. 예 16 내지 예 31 중 어느 한 예에 있어서, 상기 첨가제의 농도는,

(iv) 1 g/l 내지 300 g/l, 바람직하게는 5 g/l 내지 200 g/l, 바람직하게는 20 g/l 내지 150 g/l, 바람직하게는 50 g/l 내지 120 g/l, 바람직하게는 60 g/l 내지 100g/l, 바람직하게는 70g/l 내지 90g/l인 것인, 시스템.

예 33. 예 1 내지 예 32 중 어느 한 예에 있어서, 상기 의약품 조성물 내의 모든 화합물의 농도는,

예 34. 예 1 내지 예 33 중 어느 한 예에 있어서, 실온에서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 상기 헤드스페이스의 부피는 각각, 상기 조성물이 차지하는 부피의,

(iii) 1% 내지 20%, 특히 1.5% 내지 3%, 2% 내지 5%, 4% 내지 8%, 7% 내지 12%, 10% 내지 15%, 12% 내지 17%, 및/또는 15% 내지 20%인 것인, 시스템.

예 35. 예 1 내지 예 34 중 어느 한 예에 있어서,

(iii) 상기 제1 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 기단부이며 및/또는 상기 제2 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 말단부인 것인, 시스템.

예 36. 예 1 내지 예 35 중 어느 한 예에 있어서, 의약품 조성물의 팽창, 특히, 바람직하게는 (a) 4℃ 위의 온도로부터, 특히 실온으로부터, 및/또는 (b) 0℃ 이하, 특히, 조성물의 어는점 이하 및/또는 시스템의 저장 온도 이하로의 시스템 냉각 동안의 조성물의 팽창의 경우,

바람직하게는 상기 배럴은 냉각 동안, (a) 제1 단부가 저부에 있으며 및/또는 제2 단부가 상단에 있으며 및/또는 (b) 상기 의약품 조성물 및 가스는 용기의, 특히, 배렬의 축 방향으로 배치되도록 수직 배향으로 배향되는 것인, 시스템.

예 37. 예 1 내지 예 36 중 어느 한 예에 있어서,

(i) 상기 저장 온도는,

(ii) 상기 저장 온도가 조성물의 동결 온도 아래인 것인, 시스템.

예 38. 예 1 내지 예 37 중 어느 한 예에 있어서,

(ii) 상기 가스는 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂를 포함하거나, 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂인 것인, 시스템.

예 39. 예 1 내지 예 38 중 어느 한 예에 있어서, 특히 용기의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 용기의 총 길이는,

(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 50mm 내지 150mm, 특히 50mm 내지 100mm, 예를 들어, 60mm 내지 90mm 및/또는 90mm 내지 150mm인 것인, 시스템.

예 40. 예 1 내지 예 39 중 어느 한 예에 있어서, 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는,

(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 40mm 내지 130mm, 특히 40mm 내지 80mm, 50mm 내지 80mm 및/또는 70mm 내지 130mm인 것인, 시스템.

예 41. 예 1 내지 예 40 중 어느 한 예에 있어서, 상기 배럴의 내경은,

(iii) 5mm 내지 30mm, 바람직하게는 5mm 내지 10mm, 10mm 내지 15mm, 14mm 내지 18mm, 17mm 내지 20mm 및/또는 20mm 내지 30mm인 것인, 시스템.

예 42. 예 1 내지 예 41 중 어느 한 예에 있어서, 상기 배럴의 외경은,

(i) 5mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상, 바람직하게는 18mm 이상, 바람직하게는 20mm 이상, 바람직하게는 25mm 이상, 바람직하게는 30 mm 이상, 바람직하게는 35mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상이며,

(iii) 5mm 내지 40mm, 바람직하게는 5mm 내지 9mm, 8mm 내지 13mm, 12mm 내지 16mm, 15mm 내지 20mm, 19mm 내지 25mm 및/또는 25mm 내지 35mm인 것인, 시스템.

예 43. 예 1 내지 예 42 중 어느 한 예에 있어서, 실온에서 상기 조성물의 부피는,

(iii) 0.1ml 내지 100ml, 바람직하게는 0.1ml 내지 1ml 또는 1ml 내지 100ml, 예를 들어, 1ml 내지 50ml, 특히, 1ml 내지 3ml, 1ml 내지 10ml, 10ml 내지 20ml, 20ml 내지 30ml, 30ml 내지 40ml 및/또는 40ml 내지 50ml인 것인, 시스템.

예 44. 예 1 내지 예 43 중 어느 한 예에 있어서, 상기 스토퍼의 위치는, 시스템이 실온(20℃)으로부터 -20℃, 바람직하게는 -50℃, 바람직하게는 -80℃로 냉각될 때, 상기 배럴의 회전 축선을 따라 4.0mm 이하, 바람직하게는 3.0mm 이하, 바람직하게는 2.5mm 이하, 바람직하게는 2.0mm 이하, 바람직하게는 1.5mm 이하, 바람직하게는 1.0mm 이하, 바람직하게는 0.8mm 이하, 바람직하게는 0.5mm 이하, 바람직하게는 0.3mm 이하, 바람직하게는 0.1mm 이하로 이동하는 것인, 시스템.

예 45. 예 1 내지 예 44 중 어느 한 예에 있어서, 상기 시스템은 -20℃ 이하 및 -200℃ 이상, 바람직하게는 -40℃ 이하 및 -120℃ 이상, 바람직하게는 -50℃ 이하 및 -90℃ 이상의 온도를 갖는 것인, 시스템.

예 46. 예 1 내지 예 45 중 어느 한 예에 있어서, 상기 시스템은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 동안 저장되는 것인, 시스템.

예 47. 예 1 내지 예 46 중 어느 한 예에 있어서, 상기 스토퍼는 적어도 하나의 내부 오목부를 포함하는 것인, 시스템.

예 48. 예 1 내지 예 47 중 어느 한 예에 있어서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC) 및/또는 사이클릭 올레핀 폴리머(COP)를 포함하는 것인, 시스템.

예 49. 예 1 내지 예 48 중 어느 한 예에 있어서, 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것인, 시스템.

예 50. 예 1 내지 예 49 중 어느 한 예에 있어서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 COC 및/또는 COP를 포함하며; 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것인, 시스템.

예 51. 예 1 내지 예 47 중 어느 한 예에 따른 시스템을 사용하여 의약품 조성물에 포함된 유효량의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

예 52. 수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법, 또는

인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법

에 사용하기 위한 액체 조성물로서,

상기 방법은 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 액체 조성물.

예 53. 수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법, 또는

인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법

에 사용하기 위한 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템으로서,

상기 방법은 상기 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 시스템.

예 54. 조성물은 mRNA를 포함하는 것인, 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템, 예 51에 따른 방법, 예 52에 따른 용도 및/또는 예 53에 따른 용도.

예 55. 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템을 제조하기 위한 장치로서, 서보 모터 및 상기 서보 모터에 고정적으로 부착된, 특히, 기계적인 방식으로 고정적으로 부착된 레이저를 포함하는 장치.

예 56. 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템을 제조하기 위한 방법으로서, (i) 예 55에 따른 장치를 사용하는 단계 및/또는 (ii) (a) 바람직하게는 배럴의 일 단부가 개방 단부이며 및/또는 배럴의 하나의 추가의 단부가 폐쇄 단부인 배럴을 제공하는 단계, (b) 상기 배럴에 액체 의약품 조성물을 충전하는 단계, (c) 스토퍼를 제공하는 단계, 및/또는 (d) 서보 모터, 특히, 장치에 포함된 서버 모터에 의해 상기 스토퍼를 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 배럴 내부의 특정 위치로 병진 이동시켜 스토퍼를 위치 설정하는 단계를 포함하며, 상기 특정 위치는 레이저를 포함하는 위치 설정 시스템에 의해 결정되며, 상기 레이저는 상기 서보 모터에 고정적으로 부착되며, 특히 기계적인 방식으로 고정적으로 부착되는 것인, 방법.

예 57. 저온에서의 장기간 저장을 위한 예 1 내지 예 50 중 어느 한 예에 따른 시스템의 용도.

예 58. 예 57에 있어서, 장기간 저장은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상인 것인, 용도.

예 59, 예 57 또는 예 58에 있어서, 저온은 -20℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 이하, 바람직하게는 -80℃ 이하인 것인, 용도.

예 60. 예 1 내지 예 47 중 어느 한 예에 따른 시스템을 5개 이상, 바람직하게는 10개 이상, 바람직하게는 30개 이상, 바람직하게는 50개 이상, 바람직하게는 100개 이상 포함하는 번들로서, 각각 2개의 시스템에 대해, 상기 시스템의 헤드스페이스 A 및/또는 시스템의 헤드스페이스 B와 같은 시스템의 헤드스페이스의 부피는 0.5ml 이하, 바람직하게는 0.4ml 이하, 바람직하게는 0.3ml 이하, 바람직하게는 0.2ml 이하, 바람직하게는 0.1ml 이하만큼 차이가 나는 것인, 번들.

예

이하의 표에서, 본 발명의 시스템의 2개의 실시예가 종래 기술에 공지된 종래의 시스템과 비교된다.

각각의 시스템에 대해, 배럴 내부의 조성물이 차지하는 부피(ml, 실온에서의), 배럴 내부의 헤드스페이스의 높이(mm, 실온에서의) 및 배럴 내부의 헤드스페이스(ml 단위, 실온에서의)가 차지하는 (초기) 부피에 관한 정보가 제공된다.

여기서, 헤드스페이스의 높이(mm)는 스토퍼가 상단에 있으며 마개가 저부에 있도록 배향된 시스템으로부터 구해진다는 점에 유의하여야 한다. 그리고, 헤드스페이스의 높이는 조성물의 표면으로부터 조성물을 향해 있는 스토퍼의 (평평한) 표면까지의 거리에 대응한다. 각각의 시스템의 배럴은 내경이 6.5mm이다(SCHOTT TopPac® 1ml lg).

각각 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 이 예에서 사용된 헤드스페이스의 정의는 헤드스페이스 B의 정의이며 이 예에서 언급된 높이는 특정 높이라는 점에 특히 유의한다.

또한, 각각의 시스템은 적응형 CCI 테스트를 통해 검증되었다. 적응형 CCI 테스트의 경우, 테스트 중인 시스템이 냉각 및 해동되며, 이 사이클 동안의 스토퍼의 최대 이동이 평가된다. 더 정확히 말하면, 적응형 CCI 테스트의 경우, 시스템은 일정한 냉각 속도로 12시간 동안 실온(20℃)으로부터 -50℃로 냉각된다. 그런 다음, 시스템은 24시간 동안 -50℃의 온도에 유지된다. 마지막으로, 시스템은 일정한 가열 속도로 12시간 동안 -50℃로부터 실온으로 해동된다. 시스템을 냉각 및 해동하는 동안 배럴 내부에서의 스토퍼의 최대 이동이 제한되면 시스템은 적응형 CCI 테스트를 통과한다. 그렇지 않으면 시스템은 테스트를 통과하는 데 실패하게 된다.

적응형 CCI 테스트를 통과하기 위한 최대 허용 이동 거리는 3mm인데, 그 이유는 이것이 시스템의 스토퍼의 2개의 밀봉 립 사이의 최대 축 방향 거리이기 때문이다.

표에는 각각의 시스템에 대해 적응형 CCI 테스트 동안 스토퍼가 이동한 최대 거리가 제공된다.

표에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 시스템 1과 본 발명의 시스템 2는 적응형 CCI 테스트를 통과한다. 여기서, 냉각 및 해동 동안의 스토퍼의 최대 이동 거리는 각각 2.35mm 및 1.05mm로, 최대 허용 이동 거리인 3mm보다 작다. 그러나, 헤드스페이스가 없는 종래의 시스템은 스토퍼의 최대 이동 거리가 3.85mm이기 때문에 적응형 CCI 테스트를 통과하는 데 실패하였다.

추가의 실험에서, 첨가제의 영향을 테스트하였다. 따라서, 주사기 배럴(SCHOTT TopPac® 1 ml lg 주사기 배럴이 선단 캡으로 폐쇄됨)에 첨가제(표 참조)를 포함하는 수용액(0.75ml)을 충전한 다음, 특정 높이가 2mm이도록 스토퍼(1ml lg West NovaPure®)로 폐쇄하였다. 스토퍼의 위치를 표시한 후, 시스템을 냉동고에서 -20℃(12시간)로 냉각시켰다. 마지막으로, 동결 직후 스토퍼 이동을 정량화했다.

Datwyler FM257, Datwyler FM457 및 West FluroTec®을 스토퍼로서 사용하여 유사한 결과를 얻었다.

추가의 실험에서 충전 부피의 영향을 테스트하였다. 따라서, 주사기 배럴(SCHOTT TopPac® 1 ml lg 주사기 배럴이 선단 캡으로 폐쇄됨)에 수크로즈(87 g/l)를 포함하는 수용액(아래의 표에 표시된 부피)을 충전한 다음, 특정 높이가 2mm이도록 스토퍼(1ml lg West NovaPure®)로 폐쇄하였다. 스토퍼의 위치를 표시한 후, 시스템을 냉동고에서 -20℃(12시간)로 냉각시켰다. 마지막으로, 동결 직후 스토퍼 이동을 정량화했다.

추가의 실험에서 특정 높이의 영향을 테스트하였다. 따라서, 주사기 배럴(syriQ® 멸균 1ml의 긴 LL RF SRC W7025)에 수용액(주사용수, 0.5ml)을 충전한 다음, 특정 높이가 이하의 표에 표시된 바와 같도록 스토퍼(1 ml lg West NovaPure®)로 폐쇄하였다. 스토퍼의 위치를 표시한 후, 시스템을 냉동고에서 -80℃(12시간)로 냉각시켰다. 마지막으로, 동결 직후 스토퍼 이동을 정량화했다.

^*"-"는 스토퍼가 마개를 향해 이동하는 것을 나타내며, 다른 모든 경우에는 스토퍼가 마개로부터 이동한다.

^t 스토퍼 "1ml lg West NovaPure®" 대신, 스토퍼 "1ml Datwyler FM257"을 사용하여 유사한 결과를 얻었다(2mm 헤드스페이스: 0.4mm 플런저 이동; 4mm 헤드스페이스: 0.2mm 플런저 이동; 6mm 헤드스페이스: 0.0mm 플런저 이동).

알 수 있는 바와 같이, 1mm 내지 10mm의 특정 높이, 특히 2mm 내지 10mm에 대해 최상의 값을 얻었다. 특정 높이를 2mm 내지 6mm로 조정하였으며, 주사기 배럴로서 syriQ® 멸균 1ml의 짧은 LL RF SRC W7025를 사용하였으며, 스토퍼로서 1-3ml Datwyler FM257 및 1-3ml West NovaPure®를 사용한 유사한 실험에서 0.7mm 이하의 플런저 이동 거리(특정 높이 2mm 내지 4mm에 대해서는 0.5 이하)를 얻었다. 또한, 실험을 Datwyler FM457 및 West FluroTec®을 사용하여, 그리고 추가로 비교 가능한 무실리콘 배럴과 GORE™ ImproJect™를 스토퍼로서 사용하여 수행하였다. 이들 실험도 유사한 결과를 보여준다.

추가의 실험에서, 주사기의 동결 및 보관 동안 마개의 견고성을 테스트하였다. 이를 위해, 빈 주사기를 각각 스토퍼(여기서는 Datwyler, V9283 FM257/2 ISAF 2 067, Plunger 1 ml lg FM257 ISAF 2) 및 마개(여기서는 Datwyler V9317 FM257/2 ISAF1 002)로 폐쇄하였으며, 각각의 스토퍼를 추가로 스토퍼측에서의 누출을 방지하기 위해 접착제(여기서는 Loctite HYSOL 3421 액체 에폭시 접착제)로 밀봉하였다. 그 후, CO₂ 양을 FM-TDLAS(여기서는 lighthouse FMS-CO2; 일련 번호 742)로 측정하였다. 시료를 드라이아이스가 들어 있는 -80℃ 냉동고에 24시간 동안 수직으로 저장한 후, 측정 전 적어도 20분 동안 해동시켰다. 그 후, CO₂ 양을 FM-TDLAS(여기서는 lighthouse FMS-CO2; 일련 번호 742)로 다시 측정하였다. 2개의 주사기를 테스트하였다(여기서는 SCHOTT TopPac® 1 ml lg 및 syriQ® 멸균 1ml의 긴 LL RF SRC). 유리 주사기 syriQ® 멸균 1ml의 긴 LL RF SRC에서, CO₂ 수준은 동결 전 얻은 값과 비교하여 동결 후 더 높았지만, 폴리머 주사기 TopPac® 1 ml lg에서는 동결 전과 후에 동일하였으며, 이것은 폴리머 주사기(여기서는 TopPac® 1 ml lg) 및 마개(여기서는 Datwyler V9317 FM257/2 ISAF1 002)를 사용한 경우 가스 교환이 발생하지 않았다는 것을 나타낸다. "Wild und Kupfer AG: TopPac® Rigid Cap FM257, (ISAF 1)"을 마개로서 사용하는 경우 동일한 경향이 관찰되었다.

본 출원의 주제를 도시된 실시예로 제한하지 않고 상기 주제가 이하의 도면을 참조하여 더 상세히 설명된다:
도 1은 본 발명의 제1 양태에 따른 시스템을 보여주며;
도 2는 본 발명의 제1 양태에 따른 다른 시스템의 일부를 보여주며;
도 3은 본 발명의 제1 양태에 따른 또 다른 시스템을 보여주며;
도 4는 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 셋업(setup)의 개략적인 예시를 보여준다.

도 1은 본 발명의 제1 양태에 따른, 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 시스템(1)을 보여준다. 시스템(1)은 의약품 용기(3)를 포함한다. 용기(3)는 배럴(5) 및 스토퍼(7)를 구비한다. 스토퍼(7)는 배럴(5)의 내부에 활주 이동 가능하게 배치된다. 스토퍼(7)는 배럴(5)의 내면(11)과 부분적으로 접촉하는 둘레면(9)(스토퍼(7)의 밀봉 립(lip) 중 하나의 표면)을 갖는다. 스토퍼(7)는 배럴(5)의 제1 단부(13)를 유동적으로 폐쇄한다. 스토퍼(7)는 플런저 로드(15)에 연결된다. 용기(3)는 그 제2 단부(17)에 주입 장치(도시 생략) 또는 마개(19)를 장착하기 위한 나사산을 구비한다. 마개(19)는 배럴(5)의 제2 단부(17)를 유동적으로 폐쇄하며 용기(3)에 추가로 포함된다.

배럴(5)의 내부에서 스토퍼(7)와 마개(19)의 사이에 액체 의약품 조성물(21) 및 가스(23)가 배치된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 조성물(21) 및 가스(23)는 용기(1)의 축 방향을 따라 배치된다. 가스(23)가 차지하는, 스토퍼(7)와 마개(19) 사이에서 배럴(5)에 의해 둘러싸인 부피는 시스템(1)의 헤드스페이스(headspace) A(25)로서 정의된다.

실온(293.15K)에서 헤드스페이스 A(25)가 차지하는 부피는 조성물(21)이 차지하는 부피의 1% 이상이다.

시스템(1)은, 의약품 조성물(21)의 팽창의 경우에, 의약품 조성물(21)이 헤드스페이스 A(25)의 부피를 감소시킴으로써 팽창할 수 있는 방식으로 설계된다. 이것은 가스(23)가 변위 및/또는 압축될 수 있기 때문에 가능하다.

그러므로, 시스템(1)이 실온(도 1에 도시된 상황)으로부터 조성물(21)의 어는점 아래로 냉각되는 경우, 조성물(21)이 냉각 동안(냉각 동안 일부 시점에서 적어도) 팽창으로 인해 더 많은 공간을 차지하더라도 스토퍼(7)는 이동하지 않는다. 대신, 조성물(21)은 냉각 동안 가스(23)를 압축함으로써 가스(23)가 이전에 차지하였던 부피 내로 팽창한다. 다시 말해: 조성물(21)에 대해서는 이탈력에 대항하여 스토퍼(7)를 이동시키는 것보다는 가스(23)를 압축하는 것이 더 쉽다.

도 2는 본 발명의 제1 양태에 따른 다른 시스템(1')의 일부를 절개 사시도로 보여준다. 도 1과 관련하여 전술한 시스템(1)의 특징부와 동일하거나 유사한 시스템(1')의 구조적 특징부는 동일한 도면 부호로 표시되긴 하지만 일점 쇄선으로 표시된다. 시스템(1')은 비어 있는, 즉, 조성물과 가스가 없는 상태이며, 스토퍼가 제거되어 있다.

도 2에서 용기(3')의 총 길이는 L1'로 표시된다. 그리고 배럴(5')의 총 길이는 L2'로 표시된다. 또한, 배럴(5')의 내경(D1') 및 외경(D2')도 표시된다.

도 3은 도 1과 관련하여 전술한 시스템(1)과 유사한 시스템(1")을 보여준다. 도 3의 시스템(1")은 도 1의 시스템(1)과 비교하여 180도 회전된 배향을 갖는다. 따라서, 도 3의 시스템(1")에 대해서는, 제1 단부(13")(즉, 스토퍼(7")에 의해 폐쇄됨)는 상단에 있으며 제2 단부(17")(즉, 마개(19')에 의해 폐쇄됨)는 저부에 있다. 도 1과 관련하여 전술한 시스템(1)의 특징부와 동일하거나 유사한 시스템(1")의 구조적 특징부는 동일한 도면 부호로 표시되긴 하지만 이점 쇄선으로 표시된다.

도 3에서 헤드스페이스 B(25")가 식별될 수 있다. 명백하게는, 헤드스페이스 B(25")는 원통형 부피 영역 부분을 가지며, 이 부피 영역 부분은 27"로 표시된 특정 직경을 갖는다. 특정 직경(27")은 배럴(5")의 내경과 동일하다. 부피 영역 부분은 29"로 표시된 특정 높이를 추가로 갖는다.

도 4는 본 발명의 양태에 따른 방법을 수행하기 위한 셋업(31)의 개략적인 예시를 보여준다. 셋업(31)은 도 1과 관련하여 전술한 시스템(1)과 같은 본 발명의 양태에 따른 시스템을 생성하기 위한 장치(33)를 포함한다.

장치(33)는 서보 모터(35) 및 서보 모터(35)에 기계적인 방식으로 고정적으로 부착된 레이저(37)를 포함한다. 서보 모터(35)가 병진 이동한다는 점에서, 스토퍼(39)도 일종의 병진 이동 수단(41)(서보 모터(35)의 일부임)에 의해 배럴(43)의 수직 축선을 따라 병진 이동될 수 있다. 보다 정확하게는, 스토퍼(39)는 병진 이동 수단(41)에 부착된다. 그리고 병진 이동 수단(41)을 병진 이동시킴으로써 스토퍼(39)가 배럴(43)의 내부에 위치될 수 있다.

스토퍼(39)가 병진 이동될 때, 레이저(37)도 서보 모터(35)에 고정적으로 부착되어 있기 때문에 동기식으로 병진 이동된다. 이에 의해, 서보 모터(35) 및 레이저(37)에 결합되며 및/또는 이를 제어할 수도 있는 위치 설정 시스템(45)이, 일단 배럴(43)의 내부에 유지된 액체 조성물(49)의 표면(47)이 레이저(37)에 의해 방출된 레이저 빔(51)과 정렬되면, 표면(47)을 검출할 수 있게 된다. 따라서, 스토퍼(39)는 액체 조성물(49)의 검출된 표면(47)에 대해 정확하게 위치될 수 있다.

방법은:

배럴(43)을 제공하는 단계를 포함하며, 배럴(43)의 일 단부는 개방 단부이며 배럴(43)의 추가의 일 단부는 폐쇄 단부이다. 특히, 배럴(43)의 제2 단부는 마개로 폐쇄될 수 있다. 그런 다음, 배럴(43)을 액체 의약품 조성물(49)로 충전하는 단계가 수행된다. 스토퍼(39)를 제공하는 단계 및 서보 모터(35)(특히 병진 이동 수단(41))에 의해 배럴(43)의 축 방향 연장부를 따라 배럴(43)의 내부의 특정 위치로 스토퍼(39)를 병진 이동시킴으로써 스토퍼(39)를 위치 설정하는 단계도 포함된다. 여기서, 특정 위치는 레이저(37)를 포함하는 위치 설정 시스템(45)에 의해 결정된다. 위치 설정은 병진 이동 수단을 후진시켜 이에 의해 배럴(43) 내부의 소정의 위치에서 팽창하는 스토퍼(39)를 이탈시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 설명, 도면뿐만 아니라 청구범위에 개시된 특징은 단독으로 또는 상이한 실시예에서의 본 발명의 실현을 위한 모든 조합에서 필수적일 수 있다.

1, 1', 1'': 시스템 3, 3', 3": 의약품 용기
5, 5', 5": 배럴 7, 7": 스토퍼
9, 9": 표면 11, 11', 11": 표면
13, 13', 13": 제1 단부 15, 15": 플런저 로드
17, 17', 17": 제2 단부 19, 19', 19": 마개
21, 21": 의약품 조성물 23, 23": 가스
25, 25": 헤드스페이스 27": 직경
29": 특정 높이 31: 셋업
33: 장치 35: 서보 모터
37: 레이저 39: 스토퍼
41: 병진 이동 수단 43: 배럴
45: 위치 설정 시스템 47: 표면
49: 액체 조성물 L1', L2': 길이
D1', D2': 직경

Claims

의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 시스템으로서,
- 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기로서, 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로(fluidally) 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비한 의약품 용기;
- 상기 스토퍼와 상기 마개 사이에서 상기 용기의 배럴 내부에 모두 배치된 액체 의약품 조성물 및 가스
를 포함하는 시스템.
의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 제 1 항에 따른 시스템으로서,
- 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기로서, 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비한 의약품 용기;
- 상기 스토퍼와 상기 마개 사이에서 상기 용기의 배럴 내부에 모두 배치된 액체 의약품 조성물 및 가스
를 포함하며,
상기 가스가 차지하는, 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피가 시스템의 헤드스페이스로서 정의되는 것인, 시스템.
의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 시스템으로서,
- 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기로서, 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비한 의약품 용기;
- 상기 스토퍼와 상기 마개 사이에서 상기 용기의 배럴 내부에 모두 배치된 액체 의약품 조성물 및 가스
를 포함하며,
상기 액체 의약품 조성물은 첨가제를 포함하는 것인, 시스템.
의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한, 특히 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 시스템으로서,
- 의약품 조성물을 저온에 저장하기 위한 의약품 용기로서, 배럴, 배럴의 제1 단부를 유동적으로 폐쇄하는 스토퍼, 및 배럴의 제2 단부를 유동적으로 폐쇄하는 마개를 구비한 의약품 용기;
- 상기 스토퍼와 상기 마개 사이에서 상기 용기의 배럴 내부에 모두 배치된 액체 의약품 조성물 및 가스
를 포함하며,
상기 제1 단부가 저부에 있으며 상기 제2 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스로서 정의되며,
실온에서 상기 헤드스페이스가 차지하는 부피는 상기 조성물이 차지하는 부피의 1% 이상인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 상기 용기의 특정 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스로서 정의되는 것인, 시스템.
제 5 항에 있어서, 상기 제1 단부가 저부에 있으며 상기 제2 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 A로서 정의되는 것인, 시스템.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 제2 단부가 저부에 있으며 상기 제1 단부가 상단에 있는 상태의 상기 용기의 수직 배향에 대해, 상기 가스가 차지하는, 상기 스토퍼와 상기 마개 사이의 상기 배럴에 의해 둘러싸인 부피는 시스템의 헤드스페이스 B로서 정의되는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서, 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은, 상기 헤드스페이스가 차지하는 부피는 상기 조성물이 차지하는 부피의 1% 이상인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤드스페이스 B는 원통형 부피 영역 부분을 가지며, 이 부피 영역 부분은 상기 배럴의 내경과 동일한 특정 직경 및 특정 높이를 가지며, 이 특정 높이는 바람직하게는 상기 스토퍼의 중심점으로부터 상기 스토퍼에 대면하는 상기 액체 의약품 조성물의 표면까지 측정되며, 상기 특정 높이는 0.1mm 이상의 값을 갖는 것인, 시스템.
제 9 항에 있어서, 상기 특정 높이는,
(i) 0.2mm 이상, 바람직하게는 0.5mm 이상, 바람직하게는 0.7mm 이상, 바람직하게는 1mm 이상, 바람직하게는 2mm 이상, 바람직하게는 3mm 이상, 바람직하게는 4mm 이상, 바람직하게는 5mm 이상, 바람직하게는 6mm 이상, 바람직하게는 7mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 9mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 11mm 이상, 바람직하게는 12mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 14mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상이며,
(ii) 15mm 이하, 바람직하게는 14mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 12mm 이하, 바람직하게는 11mm 이하, 10mm 이하, 바람직하게는 9mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm 이하, 바람직하게는 5mm 이하, 바람직하게는 4mm 이하, 바람직하게는 3mm 이하, 바람직하게는 2mm 이하이며, 및/또는
(iii) 1mm 내지 15mm, 바람직하게는 1mm 내지 10mm, 바람직하게는 1mm 내지 8mm, 바람직하게는 1mm 내지 3mm, 예를 들어, 2mm, 또는 3mm 내지 5mm, 예를 들어, 4mm, 또는 5mm 내지 7mm, 예를 들어, 6mm, 또는 7mm 내지 9mm, 예를 들어, 8mm인 것인, 시스템.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 배럴의 내경과 상기 특정 높이의 비율[mm/mm]은,
(i) 0.3 이상, 바람직하게는 0.7 이상, 바람직하게는 1 이상, 바람직하게는 1.05 이상, 바람직하게는 1.1 이상, 바람직하게는 1.3 이상, 바람직하게는 1.5 이상, 바람직하게는 2 이상, 바람직하게는 2.5 이상, 바람직하게는 3 이상, 바람직하게는 3.5 이상, 바람직하게는 4 이상, 바람직하게는 4.5 이상, 바람직하게는 5 이상, 바람직하게는 7 이상, 바람직하게는 10 이상이며,
(ii) 10 이하, 바람직하게는 6 이하, 바람직하게는 5 이하, 바람직하게는 4 이하, 바람직하게는 3 이하, 바람직하게는 2 이하, 바람직하게는 1.5 이하, 바람직하게는 1.3 이하, 바람직하게는 1.0 이하, 바람직하게는 0.7 이하, 바람직하게는 0.5 이하이며, 및/또는
(iii) 0.3 내지 10, 바람직하게는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2, 또는 2 내지 4, 또는 3 내지 5인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는,
(i) 40mm 이상, 바람직하게는 45mm 이상, 바람직하게는 50mm 이상, 바람직하게는 55mm 이상, 바람직하게는 60mm 이상, 바람직하게는 65mm 이상, 바람직하게는 70mm 이상, 바람직하게는 75mm 이상, 바람직하게는 80mm 이상이며,
(ii) 80mm 이하, 바람직하게는 75mm 이하, 바람직하게는 70mm 이하, 바람직하게는 65mm 이하, 바람직하게는 60mm 이하, 바람직하게는 55mm 이하, 바람직하게는 50mm 이하, 바람직하게는 45mm 이하, 바람직하게는 40mm 이하이며, 및/또는
(iii) 40mm 내지 80mm, 바람직하게는 40mm 내지 60mm, 특히 45mm 내지 55mm, 특히 45mm 내지 50mm, 또는 60mm 내지 70mm, 특히 63mm 내지 67mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴의 내경은,
(i) 5mm 이상, 바람직하게는 6mm 이상, 바람직하게는 7mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 9mm 이상이며,
(ii) 10mm 이하, 바람직하게는 9mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm 이하, 바람직하게는 5mm 이하이며, 및/또는
(iii) 5mm 내지 10mm, 바람직하게는 5mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 7mm, 특히 6mm 내지 6.5mm, 예를 들어, 6.35mm, 또는 7mm 내지 9mm, 특히 8mm 내지 9mm, 특히 8.5mm 내지 9mm, 예를 들어, 8.65mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는 45mm 내지 50mm이며, 상기 배럴의 내경은 8mm 내지 9mm이거나, 또는
(ii) 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된 상기 배럴의 총 길이는 60mm 내지 70mm이며, 상기 배럴의 내경은 5mm 내지 7mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 수식, 즉
(X/Y)/Z≤V; 및/또는
W≤(X/Y)/Z
가 충족되며,
X는 실온에서의 의약품 조성물의 부피(ml)이며,
Y는 실온에서의 헤드스페이스의 부피(ml)이며,
Z는 배럴의 내경(mm)이며,
V(1/mm)는 1.5, 바람직하게는 1.4, 바람직하게는 1.3, 바람직하게는 1.2, 바람직하게는 1.1, 바람직하게는 1.0, 바람직하게는 0.9, 바람직하게는 0.8, 바람직하게는 0.7, 바람직하게는 0.6, 바람직하게는 0.5, 바람직하게는 0.4, 바람직하게는 0.3, 바람직하게는 0.2, 바람직하게는 0.1이며; 및/또는
W(1/mm)는 0.01, 바람직하게는 0.05, 바람직하게는 0.1, 바람직하게는 0.2, 바람직하게는 0.3, 바람직하게는 0.4, 바람직하게는 0.5, 바람직하게는 0.6, 바람직하게는 0.7인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 의약품 조성물은 첨가제를 포함하는 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 염, 설탕, 지방질 및 산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 시스템.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 첨가제는 NaCl, KCl, 수크로스, 초산나트륨, 아세트산, ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC], 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), H₃PO₄, XH₂PO₄, X₂HPO₄, 및 X₃PO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 NaCl인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 KCl인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 수크로스인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 초산나트륨인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 아세트산인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 지방질, 바람직하게는 ((4-히드록시부틸)아잔디일)비스(헥산-6,1-디일)비스(2-헥실데카노에이트), 2[(폴리에틸렌 글리콜)-2000]-N,N-디테트라데실아세트아미드, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, SM(스핑고미엘린)-102, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 2000 디미리스토일 글리세롤[DMG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린[DSPC] 및/또는 콜레스테롤인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 H₃PO₄인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 XH₂PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 X₂HPO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 X₃PO₄이며, X는 Na 및/또는 K인 것인, 시스템.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제는 콜레스테롤인 것인, 시스템.
제 16 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는,
(i) 0.01 mol/l 이상, 바람직하게는 0.05 mol/l 이상, 바람직하게는 0.1 mol/l 이상, 바람직하게는 0.2 mol/l 이상, 바람직하게는 0.3 mol/l 이상, 바람직하게는 0.4 mol/l 이상, 바람직하게는 0.5 mol/l 이상, 바람직하게는 0.7 mol/l 이상, 바람직하게는 1 mol/l 이상이며,
(ii) 1 mol/l 이하, 바람직하게는 0.9 mol/l 이하, 바람직하게는 0.8 mol/l 이하, 바람직하게는 0.7 mol/l 이하, 바람직하게는 0.6 mol/l 이하, 바람직하게는 0.5 mol/l 이하, 바람직하게는 0.4 mol/l 이하, 바람직하게는 0.3 mol/l 이하, 바람직하게는 0.2 mol/l 이하이며, 및/또는
(iii) 0.1 mol/l 내지 1 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.8 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.5 mol/l, 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 0.4 mol/l, 바람직하게는 0.25 mol/l인 것인, 시스템.
제 16 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는,
(i) 1 g/l 이상, 바람직하게는 2 g/l 이상, 바람직하게는 5 g/l 이상, 바람직하게는 10 g/l 이상, 바람직하게는 20 g/l 이상, 바람직하게는 30 g/l 이상, 바람직하게는 40 g/l 이상, 바람직하게는 50 g/l 이상, 바람직하게는 75 g/l 이상, 바람직하게는 100 g/l 이상, 바람직하게는 150 g/l 이상, 바람직하게는 200 g/l 이상이며,
(ii) 300 g/l 이하, 바람직하게는 200 g/l 이하, 바람직하게는 150 g/l 이하, 바람직하게는 120 g/l 이하, 바람직하게는 100 g/l 이하, 바람직하게는 90 g/l 이하, 바람직하게는 80 g/l 이하, 바람직하게는 70 g/l 이하, 바람직하게는 60 g/l 이하, 바람직하게는 50 g/l 이하, 바람직하게는 40 g/l 이하, 바람직하게는 30 g/l 이하, 바람직하게는 20 g/l 이하, 바람직하게는 10 g/l 이하, 바람직하게는 5 g/l 이하이며, 및/또는
(iii) 1 g/l 내지 300 g/l, 바람직하게는 5 g/l 내지 200 g/l, 바람직하게는 20 g/l 내지 150 g/l, 바람직하게는 50 g/l 내지 120 g/l, 바람직하게는 60 g/l 내지 100g/l, 바람직하게는 70g/l 내지 90g/l인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품 조성물 내의 모든 화합물의 농도는,
(i) 0.01 mol/l 이상, 바람직하게는 0.05 mol/l 이상, 바람직하게는 0.1 mol/l 이상, 바람직하게는 0.2 mol/l 이상, 바람직하게는 0.3 mol/l 이상, 바람직하게는 0.4 mol/l 이상, 바람직하게는 0.5 mol/l 이상, 바람직하게는 0.7 mol/l 이상, 바람직하게는 1 mol/l 이상이며,
(ii) 1 mol/l 이하, 바람직하게는 0.9 mol/l 이하, 바람직하게는 0.8 mol/l 이하, 바람직하게는 0.7 mol/l 이하, 바람직하게는 0.6 mol/l 이하, 바람직하게는 0.5 mol/l 이하, 바람직하게는 0.4 mol/l 이하, 바람직하게는 0.3 mol/l 이하, 바람직하게는 0.2 mol/l 이하이며, 및/또는
(iii) 0.1 mol/l 내지 1 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.8 mol/l, 바람직하게는 0.1 mol/l 내지 0.5 mol/l, 바람직하게는 0.2 mol/l 내지 0.4 mol/l, 바람직하게는 0.25 mol/l인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 상기 헤드스페이스의 부피는 각각, 상기 조성물이 차지하는 부피의,
(i) 1.3% 이상, 바람직하게는 1.5% 이상, 바람직하게는 1.7% 이상, 바람직하게는 2% 이상, 바람직하게는 2.5% 이상, 바람직하게는 3% 이상, 바람직하게는 3.5% 이상, 바람직하게는 4% 이상, 바람직하게는 4.5% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 바람직하게는 6% 이상, 바람직하게는 7% 이상, 바람직하게는 8% 이상, 바람직하게는 9% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 바람직하게는 11% 이상, 바람직하게는 12% 이상, 바람직하게는 13% 이상, 바람직하게는 14% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 바람직하게는 17% 이상, 바람직하게는 20% 이상이며,
(ii) 20% 이하, 바람직하게는 17% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 바람직하게는 14% 이하, 바람직하게는 13% 이하, 바람직하게는 12% 이하, 바람직하게는 11% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 9% 이하, 바람직하게는 8% 이하, 바람직하게는 7% 이하, 바람직하게는 6% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 바람직하게는 4.5% 이하, 바람직하게는 4% 이하, 바람직하게는 3.5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 바람직하게는 2.5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 바람직하게는 1.7% 이하, 바람직하게는 1.5% 이하, 바람직하게는 1.3% 이하이며, 및/또는
(iii) 1% 내지 20%, 특히 1.5% 내지 3%, 2% 내지 5%, 4% 내지 8%, 7% 내지 12%, 10% 내지 15%, 12% 내지 17%, 및/또는 15% 내지 20%인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 스토퍼는 상기 배럴 내부에 활주 이동 가능하게 배치되며,
(ii) 상기 스토퍼는 상기 배럴의 내면과 적어도 부분적으로 접촉하는 둘레면을 구비하며, 및/또는
(iii) 상기 제1 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 기단부이며 및/또는 상기 제2 단부는 상기 용기, 특히 상기 배럴의 말단부인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품 조성물의 팽창, 특히, 바람직하게는 (a) 4℃ 위의 온도로부터, 특히 실온으로부터, 및/또는 (b) 0℃ 이하, 특히, 조성물의 어는점 이하 및/또는 시스템의 저장 온도 이하로의 시스템 냉각 동안의 조성물의 팽창의 경우,
(i) 상기 의약품 조성물은 상기 가스를 변위 및/또는 압축함으로써 팽창하거나 팽창할 수 있으며, 따라서 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 헤드스페이스의 부피가 감소되게 하며,
(ii) 상기 의약품 조성물 및/또는 상기 가스에 의해, 특히 축 방향으로, 스토퍼에 인가되는 최대 힘이 스토퍼의 이탈력보다 낮게 하며,
(iii) 상기 스토퍼는 5mm 이하, 바람직하게는 4mm 이하, 바람직하게는 3.5mm 이하, 바람직하게는 3mm 이하, 바람직하게는 2.7mm 이하, 바람직하게는 2.5mm 이하, 바람직하게는 2.3mm 이하, 바람직하게는 2.0mm 이하, 바람직하게는 1.7mm 이하, 바람직하게는 1.5mm 이하, 바람직하게는 1.3mm 이하, 바람직하게는 1.0mm 이하, 바람직하게는 0.8mm 이하, 바람직하게는 0.6mm 이하, 바람직하게는 0.5mm 이하, 바람직하게는 0.4mm 이하, 바람직하게는 0.3mm 이하, 바람직하게는 0.2mm 이하, 바람직하게는 0.1mm 이하로 이동하게 하며, 및/또는
(iv) 상기 스토퍼는 0.01mm 이상, 바람직하게는 0.05mm 이상, 바람직하게는 0.1mm 이상, 바람직하게는 0.3mm 이상, 바람직하게는 0.5mm 이상, 바람직하게는 0.7mm 이상, 바람직하게는 1.0mm 이상 이동하게 하는 방식으로,
실온에서의 헤드스페이스 A 및/또는 헤드스페이스 B와 같은 특히 상기 헤드스페이스, 상기 배럴, 상기 스토퍼 및/또는 상기 조성물이 서로 적응되도록 시스템 또는 시스템의 일부가 설계되며,
바람직하게는 상기 배럴은 냉각 동안, (a) 제1 단부가 저부에 있으며 및/또는 제2 단부가 상단에 있으며 및/또는 (b) 상기 의약품 조성물 및 상기 가스는 용기의, 특히 배렬의, 축 방향으로 배치되도록 하는 수직 배향으로 배향되는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 저장 온도는,
(a) -100℃ 이상, 바람직하게는 -80℃ 이상, 바람직하게는 -60℃ 이상, 바람직하게는 -40℃ 이상, 바람직하게는 -20℃ 이상, 바람직하게는 -10℃ 이상이며,
(b) 0℃ 이하, -1℃ 이하, 바람직하게는 -5℃ 이하, 바람직하게는 -15℃ 이하, 바람직하게는 -25℃ 이하, 바람직하게는 -35℃ 이하, 바람직하게는 -55℃ 이하, 바람직하게는 -75℃ 이하, 바람직하게는 -95℃ 이하이며, 및/또는
(c) -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -5℃, 바람직하게는 -60℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -40℃이며, 및/또는 (d) 0℃, -10℃, -20℃, -30℃, -40℃ 또는 -50℃이며; 및/또는
(ii) 상기 저장 온도가 상기 조성물의 동결 온도 아래인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 의약품 조성물은 H₂O를 포함하며, H₂O가 상기 조성물의 특히 80%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 90%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 95%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 97%(w/w)를 초과하며, 바람직하게는 98%(w/w)를 초과하며; 및/또는
(ii) 상기 가스는 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂를 포함하거나 또는 공기, CO₂, N₂, Ar 및/또는 O₂인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 용기의 축 방향 연장부를 따라 측정된, 상기 용기의 총 길이는,
(i) 30mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상, 바람직하게는 50mm 이상, 바람직하게는 60mm 이상, 바람직하게는 70mm 이상, 바람직하게는 80mm 이상, 바람직하게는 90mm 이상, 바람직하게는 100mm 이상, 바람직하게는 110mm 이상, 바람직하게는 120mm 이상, 바람직하게는 130mm 이상, 바람직하게는 150mm 이상, 바람직하게는 170mm 이상, 바람직하게는 190mm 이상이며,
(ii) 200mm 이하, 바람직하게는 150mm 이하, 바람직하게는 140mm 이하, 바람직하게는 130mm 이하, 바람직하게는 110mm 이하, 바람직하게는 100mm 이하, 바람직하게는 90mm 이하, 바람직하게는 80mm 이하, 바람직하게는 70mm 이하, 바람직하게는 60mm 이하, 바람직하게는 50mm 이하, 바람직하게는 40mm 이하이며, 및/또는
(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 50mm 내지 150mm, 특히 50mm 내지 100mm, 예를 들어, 60mm 내지 90mm 및/또는 90mm 내지 150mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 측정된, 상기 배럴의 총 길이는,
(i) 30mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상, 바람직하게는 50mm 이상, 바람직하게는 60mm 이상, 바람직하게는 70mm 이상, 바람직하게는 80mm 이상, 바람직하게는 90mm 이상, 바람직하게는 100mm 이상, 바람직하게는 110mm 이상, 바람직하게는 120mm 이상, 바람직하게는 130mm 이상, 바람직하게는 150mm 이상, 바람직하게는 170mm 이상, 바람직하게는 190mm 이상이며,
(ii) 200mm 이하, 바람직하게는 150mm 이하, 바람직하게는 140mm 이하, 바람직하게는 130mm 이하, 바람직하게는 110mm 이하, 바람직하게는 100mm 이하, 바람직하게는 90mm 이하, 바람직하게는 80mm 이하, 바람직하게는 70mm 이하, 바람직하게는 60mm 이하, 바람직하게는 50mm 이하, 바람직하게는 40mm 이하이며, 및/또는
(iii) 30mm 내지 200mm, 바람직하게는 40mm 내지 130mm, 특히 40mm 내지 80mm, 50mm 내지 80mm 및/또는 70mm 내지 130mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴의 내경은,
(i) 5mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상, 바람직하게는 18mm 이상, 바람직하게는 20mm 이상, 바람직하게는 25mm 이상, 바람직하게는 30mm 이상이며,
(ii) 30mm 이하, 바람직하게는 28mm 이하, 바람직하게는 25mm 이하, 바람직하게는 20mm 이하, 바람직하게는 15mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 10mm 이하, 바람직하게는 8mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 6mm이하이며, 및/또는
(iii) 5mm 내지 30mm, 바람직하게는 5mm 내지 10mm, 10mm 내지 15mm, 14mm 내지 18mm, 17mm 내지 20mm 및/또는 20mm 내지 30mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴의 외경은,
(i) 5mm 이상, 바람직하게는 8mm 이상, 바람직하게는 10mm 이상, 바람직하게는 13mm 이상, 바람직하게는 15mm 이상, 바람직하게는 18mm 이상, 바람직하게는 20mm 이상, 바람직하게는 25mm 이상, 바람직하게는 30mm 이상, 바람직하게는 35mm 이상, 바람직하게는 40mm 이상이며,
(ii) 40mm 이하, 바람직하게는 35mm 이하, 30mm 이하, 바람직하게는 28mm 이하, 바람직하게는 25mm 이하, 바람직하게는 20mm 이하, 바람직하게는 15mm 이하, 바람직하게는 13mm 이하, 바람직하게는 10mm 이하, 바람직하게는 7mm 이하, 바람직하게는 5mm이하이며, 및/또는
(iii) 5mm 내지 40mm, 바람직하게는 5mm 내지 9mm, 8mm 내지 13mm, 12mm 내지 16mm, 15mm 내지 20mm, 19mm 내지 25mm 및/또는 25mm 내지 35mm인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 상기 조성물의 부피는,
(i) 0.1ml 이상, 바람직하게는 0.2ml 이상, 바람직하게는 0.3ml 이상, 바람직하게는 0.5ml 이상, 바람직하게는 0.7ml 이상, 바람직하게는 1ml 이상, 바람직하게는 1.5ml 이상, 바람직하게는 2ml 이상, 바람직하게는 3ml 이상, 바람직하게는 5ml 이상, 바람직하게는 10ml 이상, 바람직하게는 15ml 이상, 바람직하게는 20ml 이상, 바람직하게는 30ml 이상, 바람직하게는 50ml 이상, 바람직하게는 70ml 이상이며,
(ii) 100ml 이하, 바람직하게는 70ml 이하, 바람직하게는 55ml 이하, 바람직하게는 25ml 이하, 바람직하게는 15ml 이하, 바람직하게는 10ml 이하, 바람직하게는 7ml 이하, 바람직하게는 6ml 이하, 바람직하게는 5ml 이하, 바람직하게는 4ml 이하, 바람직하게는 3ml 이하, 바람직하게는 1ml 이하, 바람직하게는 0.7ml 이하, 바람직하게는 0.5ml 이하, 바람직하게는 0.3ml 이하, 바람직하게는 0.2ml 이하이며, 및/또는
(iii) 0.1ml 내지 100ml, 바람직하게는 0.1ml 내지 1ml 또는 1ml 내지 100ml, 예를 들어, 1ml 내지 50ml, 특히, 1ml 내지 3ml, 1ml 내지 10ml, 10ml 내지 20ml, 20ml 내지 30ml, 30ml 내지 40ml 및/또는 40ml 내지 50ml인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스토퍼의 위치는, 시스템이 실온(20℃)으로부터 -20℃, 바람직하게는 -50℃, 바람직하게는 -80℃로 냉각될 때, 상기 배럴의 회전 축선을 따라 4.0mm 이하, 바람직하게는 3.0mm 이하, 바람직하게는 2.5mm 이하, 바람직하게는 2.0mm 이하, 바람직하게는 1.5mm 이하, 바람직하게는 1.0mm 이하, 바람직하게는 0.8mm 이하, 바람직하게는 0.5mm 이하, 바람직하게는 0.3mm 이하, 바람직하게는 0.1mm 이하로 이동하는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 -20℃ 이하 및 -200℃ 이상, 바람직하게는 -40℃ 이하 및 -120℃ 이상, 바람직하게는 -50℃ 이하 및 -90℃ 이상의 온도를 갖는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상 동안 저장되는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스토퍼는 적어도 하나의 내부 오목부(recess)를 포함하는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC) 및/또는 사이클릭 올레핀 폴리머(COP)를 포함하는 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴은 폴리머, 바람직하게는 COC 및/또는 COP를 포함하며, 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하며, 바람직하게는 상기 마개는 브롬부틸 고무를 포함하는 실리콘 처리된 마개인 것인, 시스템.
제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 사용하여 의약품 조성물에 포함된 유효량의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법, 또는
인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법
에 사용하기 위한 액체 조성물로서,
상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함하며,
상기 방법은 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 액체 조성물.
수술 또는 요법에 의해 인체 또는 동물의 몸을 치료하기 위한 방법, 또는
인체 또는 동물 몸에 시행되는 진단 방법
에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템으로서,
상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함하며,
상기 방법은 상기 시스템을 사용하여 유효량의 상기 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 시스템.
조성물은 mRNA를 포함하는 것인, 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템, 제 51 항에 따른 방법, 제 52 항에 따른 용도 및/또는 제 53 항에 따른 용도.
제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 제조하기 위한 장치로서,
서보 모터, 및
상기 서보 모터에 고정적으로 부착된, 특히, 기계적인 방식으로 고정적으로 부착된 레이저
를 포함하는 장치.
제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 제조하기 위한 방법으로서,
(i) 제 55 항에 따른 장치를 사용하는 단계 및/또는 (ii) (a) 바람직하게는 배럴의 일 단부가 개방 단부이며 및/또는 배럴의 하나의 추가의 단부가 폐쇄 단부인 배럴을 제공하는 단계, (b) 상기 배럴에 액체 의약품 조성물을 충전하는 단계, (c) 스토퍼를 제공하는 단계, 및/또는 (d) 서보 모터, 특히, 상기 장치에 포함된 서버 모터에 의해 상기 스토퍼를 상기 배럴의 축 방향 연장부를 따라 배럴 내부의 특정 위치로 병진 이동시켜 스토퍼를 위치 설정하는 단계
를 포함하며, 상기 특정 위치는 레이저를 포함하는 위치 설정 시스템에 의해 결정되며, 상기 레이저는 상기 서보 모터에 고정적으로 부착되며, 특히 기계적인 방식으로 고정적으로 부착되는 것인, 방법.
저온에서의 장기간 저장을 위한 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 따른 시스템의 용도.
제 57 항에 있어서, 상기 장기간 저장은 5일 이상, 바람직하게는 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 바람직하게는 1년 이상인 것인, 용도.
제 57 항 또는 제 58 항에 있어서, 상기 저온은 -20℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 이하, 바람직하게는 -80℃ 이하인 것인, 용도.
제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 시스템을 5개 이상, 바람직하게는 10개 이상, 바람직하게는 30개 이상, 바람직하게는 50개 이상, 바람직하게는 100개 이상 포함하는 번들로서,
각각 2개의 시스템에 대해, 상기 시스템의 헤드스페이스 A 및/또는 시스템의 헤드스페이스 B와 같은 시스템의 헤드스페이스의 부피는 0.5ml 이하, 바람직하게는 0.4ml 이하, 바람직하게는 0.3ml 이하, 바람직하게는 0.2ml 이하, 바람직하게는 0.1ml 이하만큼 차이가 나는 것인, 번들.