CN112041010B - 用于在注射器中使用的低力塞子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于输送药物组合物的注射器的塞子(1)以及具有该塞子的注射器。该塞子具有塞子体(2)，该塞子体具有与出口表面(4)相反的致动表面(3)、在致动表面与出口表面之间的轴向长度、以及横向直径，该塞子体限定了进入直径，该塞子在距该致动表面的轴向位置包括可变形密封元件(5)，该可变形密封元件围绕该塞子体并且其外径大于该横向直径，该可变形密封元件由热塑性弹性体(TPE)制成并且其轴向范围在塞子体的轴向长度的5％和95％的范围内，该塞子在可变形密封元件的轴向位置包括空腔(6)，该空腔的侧向范围大于塞子体的进入直径。

Description

用于在注射器中使用的低力塞子
技术领域
本发明涉及一种用于注射器的塞子、以及一种挣脱力(break loose force，BLF)减小的注射器。塞子包括由热塑性弹性体(TPE)制成的可变形密封元件，并且注射器包括沿纵向轴线延伸的圆筒，该圆筒具有内壁、外壁和在与致动端相反的出口端处的出口。本发明的注射器提供减小的BLF，并且特别适合药物组合物允许长期储存的预充式注射器。
现有技术
用于递送药物组合物的注射器通常包括圆筒中的活塞，以便活塞可以从圆筒的一端推到另一端，由此喷出容纳在圆筒中的液体。圆筒中的活塞将邻接圆筒的内壁，并且在活塞与内壁之间的界面处将存在静摩擦和动摩擦。活塞在圆筒中的移动将需要施加足以最初克服静摩擦且随后克服动摩擦的力；静摩擦将大于动摩擦，并且由此用于提供活塞的初始移动的力大于提供活塞的持续移动所需的力。一旦活塞已经停止移动，必须再次克服用于提供初始移动的力。传统上，圆筒的内壁被润滑以便保持动摩擦足够低以确保活塞充分滑行且允许容易在圆筒中移动活塞，并且由此在注射期间容易递送药物组合物。在药物注射器的背景下，静摩擦通常被称为“挣脱力”(BLF)，并且动摩擦通常被称为“滑行力(glideforce)”。动摩擦也可以称为“挤出力(exgtrusion force)”或“平均力(mean force)”。为了提供宜人且容易使用的注射器，关注提供具有低BLF值的注射器。低BLF对于注射施用的开始特别重要。
BLF取决于若干因素，但对活塞的密封元件与针筒的内壁之间的相互作用的持续时间增加特别敏感，不同于在几分钟内填充和排空的传统针筒，预充式针筒置于货架上较长时间段，从而导致密封元件有将它们自己贴附到针筒的内壁的趋势，这也被称为“粘贴效应”且随时间推移而增强并且因比如温度增加、湿度等环境不利条件而进一步增强。
BLF对预充式针筒尤其关键，因为这些预充式针筒置于货架上长达三年。通常，通过润滑活塞和/或针筒的内壁来解决涉及高BLF的问题，但测试表明有机硅润滑可能经常产生不利影响，导致液体可注射药物组合物中的蛋白质聚集，从而使得它们对接受注射的患者无效或甚至有害。例如，尽管有机硅是一种天然润滑剂，并且几十年内已经成功地用于润滑传统针筒，但是某些药物制剂中有机硅润滑剂对患者的健康构成严重威胁，比如各种形式的黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和近视脉络膜新生血管的治疗。这些类型的药物是抗VEGF(抗血管内皮生长因子)药物。此外，这些药物通过注射到眼睛中来施用，并以小瓶形式输送给医生，并且必须使用针筒将溶液抽出(除非使用预填充式针筒)。然后用较小的针头代替该针头，以注射到眼睛中。由于针筒部件的润滑，针筒的有机硅会渗入溶液中，从而导致有机硅微滴/颗粒被注射到患者的眼睛中。如果发生这种情况，有机硅颗粒会阻塞人的视线并严重干扰日常生活。而且，结合眼科注射，有机硅润滑剂往往留在眼睛中，单这一点是不令人期望的。
胰岛素、肝素和其他需要皮下或皮内注射施用的药物制剂代表了另一大范围的注射做法，其中有机硅润滑的存在对患者的健康构成了威胁，因为公知的是，由于每次注射中都存在有机硅，所以每天在同一注射部位周围频繁注射会导致患者的注射部位出现疤痕组织。
BLF对玻璃针筒、尤其是预充式针筒甚至更关键，因为不同于精密模制的塑料容器，这些针筒的容器的制造公差明显更大，从而导致活塞配合太紧或太松，决定了使用润滑。对于最常见的玻璃针筒的内径，取决于针筒容器大小，容器内径可以在高达正负2/10毫米内变化，从而产生容器之间高达0.4mm的总差异，这对活塞与容器内壁之间的摩擦以及因此BLF产生显著影响，并且由于密封是绝对必要的以便符合容器封闭完整性(CCI)标准，因此当容器直径偏低时，用于玻璃容器的现有活塞必须具有显著大于对应直径的外径。
现有技术的最好活塞通常具有在8N到14N之间的BLF，并且在用不同的液体制剂测试时，在非润滑的1.0ml硼硅酸盐玻璃容器中测量时，平均滑行力为6N到8N。指示的范围可以归因于容器内径(ID)公差的差异，对于玻璃容器，其公差可能变化±0.10mm。
现有技术中存在的若干建议是解决与注射管的普通使用者舒适性或实现其他更具体目标相关的各种问题。
行业内的若干制造商已经试图消除添加有机硅润滑剂，并且代替地，已经在各种焙干表面等上引入其他解决方案，认为这些实施方案减小开始移动活塞所需的力。现有技术中存在的很多建议是解决降低BLF的问题，并且这些通常涉及润滑剂的更改，例如，如何施加润滑剂或润滑剂的类型，例如就黏性而言。作为替代方案，WO 2014/194918建议可以如何使用活塞的专门设计来控制BLF。WO 2017/157396中披露了另一替代方案。
EP 2703025披露了一种用于针筒的垫片，其与惰性树脂膜层压在一起。垫片被例示为具有氟树脂膜的氯化丁基橡胶垫片。垫片显示具有空腔以减小垫片的滑动阻力。
预期进一步的改进是可能的，并且本发明的目标是提供一种用于注射器的塞子，该注射器中BLF减小。
发明内容
本发明涉及一种用于输送药物组合物的注射器的塞子，该塞子具有塞子体，该塞子体具有与出口表面相反的致动表面、在该致动表面和出口表面之间的轴向长度、以及横向直径，该塞子体限定出进入直径，
该塞子在距该致动表面的轴向位置处包括可变形密封元件，该可变形密封元件围绕该塞子体并且其外径大于该横向直径，该可变形密封元件由热塑性弹性体(TPE)制成并且其轴向范围在该塞子体的轴向长度的5％和95％范围内，并且
该塞子在该可变形密封元件的轴向位置处包括空腔，该空腔的侧向范围大于该塞子体的进入直径。
本发明的塞子包括空腔，并且该空腔的位置将与该可变形密封元件的位置重叠。EP 2703025提出了一种用于针筒的垫片，该垫片具有形成在位于垫片的前圆形肋状物处的螺钉的顶部上的空腔。EP 2703025的空腔被认为减小了垫片的滑动阻力。然而，本发明人现在已经观察到，当在EP 2703025中提出的空腔包括在具有由TPE制成的可变形密封元件的塞子中时，空腔对挣脱力(BLF)没有影响。发明人现在令人惊讶地发现，通过在根据本发明的可变形密封元件的位置处具有空腔，即当可变形密封元件和空腔的轴向位置有重叠时，并且当空腔的直径大于塞子体的进入直径时，用于使塞子在注射器中移动的BLF与没有空腔的塞子相比得以减小。特别地，BLF被减小到可以使用塞子而没有外部润滑剂并且在可变形密封元件的表面上没有树脂涂层(例如氟树脂涂层)的水平。由此，与不具有空腔的塞子相比，具有本发明的塞子的注射器将为最终用户提供更平滑的体验。塞子体具有进入直径。在本发明的上下文中，“进入直径”对应于当插入到注射器的圆筒中时适合与塞子一起使用的活塞杆的直径。
发明人的实验显示，从已知的塞子经由其密封元件施加到容器内壁上的向外力通常远远超过在储存和患者的最终注射期间实现充分密封所需的力。密封能力(又称为容器封闭完整性(CCI))是在构造任何注射系统时应仔细注意的参数。然而，本发明显示，可以在维持必要的CCI程度的同时消除过大的力。
根据本发明，通过根据本发明的塞子设计可以实现减少经由可变形密封元件从塞子向容器内壁施加的过大和不利力的目的。通过实施本发明的塞子，显著减小了抵靠容器内壁的静力和平均力，由此极大地改善了整个注射系统的性能。
塞子具有塞子体和可变形密封元件。可变形密封元件的直径大于塞子体的横向直径。塞子用于输送药物组合物的注射器，并且这种注射器将包括具有内壁和内径的圆筒。可变形密封元件的直径大于采用塞子的圆筒的内径。当塞子插入注射器的圆筒中时，可变形密封元件密封塞子体与圆筒的内壁之间的环形间隙。通常，塞子体将不与圆筒的内壁直接接触。因此，塞子体和可变形密封元件可以由单一材料或由不同材料制成，或者塞子体可以单独由不同材料制成。塞子的不与圆筒的内壁接触的区段可以被认为表示塞子体，塞子的与圆筒的内壁接触的区段可以被认为表示可变形密封元件。在特定的实施例中，塞子包括两个或更多个都可以在其对应的位置处具有空腔的可变形密封元件。例如，塞子在距该致动表面的第一轴向位置可以包括第一可变形密封元件并且在该第一轴向位置包括空腔以及在距该致动表面的第二轴向位置包括第二可变形密封元件以及在该第二轴向位置处包括第二空腔。当塞子包括两个或更多个可变形密封元件时，可变形密封元件之间的距离通常将在塞子的轴向长度的50％至80％的范围内，例如，该距离将在1mm到6mm的范围内，比如约5mm。当塞子包括具有空腔的两个或更多个可变形密封元件时，空腔可以是分开的，或者同一个空腔可以从第一轴向位置延伸到第二轴向位置，使得可以认为可变形密封元件“共用”空腔。因此，该塞子在距该致动表面的第一轴向位置可以包括第一可变形密封元件以及在距该致动表面的第二轴向位置包括第二可变形密封元件，该空腔在该第一轴向位置与该第二轴向位置之间延伸。在特定实施例中，该塞子包括在第一可变形密封元件的第一轴向位置与第二可变形密封元件的第二轴向位置之间延伸的圆环形空腔。当若干可变形密封元件共用空腔时，与具有多个分开的空腔的塞子相比，该塞子的制造得以简化。而且，通过两个或更多个可变形密封元件，可以获得CCI的更好控制，同时塞子在插入注射器的圆筒中之后也具有较低的BLF，这对于预填充式注射器尤其相关，因为可以在较长的时间(例如一个多星期)内防止泄漏。
塞子，即塞子体和可变形密封元件，可以由任何适当的材料制成。特别地，可变形密封元件将具有适当的弹性，以使可变形密封元件在插入注射器的圆筒中时密封环形间隙。塞子，例如塞子体，或者塞子体和可变形密封元件，例如可以由弹性聚合物(例如TPE)制成。在某一实施例中，塞子由TPE注射模制而成，例如苯乙烯嵌段共聚物(SBC)，比如从由氢化SBC或非氢化SBS或者这些的合金组成的列表中选择的SBC。特别优选的是，包括塞子体和可变形密封元件的塞子由TPE注射模制为单件。用于可变形密封元件、特别是用于可注射模制为单件的可变形密封元件和塞子体的特别优选的材料是肖氏A硬度在30至90范围内的TPE，甚至更优选地是肖氏A硬度在50到90、例如60到80的范围内。当可变形密封元件是肖氏A硬度在30至90范围内的TPE时，空腔对减小BLF的影响如此明显，以至于无需外部润滑即可使用塞子。在这种情况下，外部润滑包括任何形式的润滑，特别是硅油，烤在注射器的圆筒的内表面上的有机硅，在塞子的表面或注射器的圆筒的内表面上的全氟聚合物或其他层压聚合物。因此，在将塞子插入圆筒中之后，可变形密封元件的TPE材料将与注射器的圆筒的内表面直接接触。本发明人特别地观察到，具有本发明的塞子的注射器和由TPE制成的可变形密封元件可以与不包含润滑成分的药物组合物一起使用。然而，无论润滑剂的存在如何，BLF都会减小，特别是当可变形密封元件由TPE以外的其他材料(例如丁基橡胶)制成时，带有该塞子的注射器也可以包含润滑剂。
任何TPE都可以用于本发明的塞子，例如用于可变形密封元件以及还有塞子体。适当的TPE包含SBC，例如氢化H-SBC-(SEBS-苯乙烯乙烯丁烯-苯乙烯或类似物)或非氢化(SBS-苯乙烯-丁二烯苯乙烯)或这些与其他相容聚合物的合金，比如COC弹性体或苯乙烯-丁二烯(SB)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-异戊二烯-丁二烯-苯乙烯(SIBS)、苯乙烯-乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯(SEEPS)或任何这些化合物的合金。优选的SBC是在AlphaGary公司(美国马萨诸塞州莱姆斯特)和Mexichem Specialty Compounds公司销售的商标Evoprene下已知的那些。Evoprene在宣传册“EVOPRENETM Thermoplastic Elastomer(TPE)Compounds-GENERAL INFORMATION”[EVOPRENETM热塑性弹性体(TPE)化合物-基本信息](2007年7月由AlphaGary发布)中描述，并且优选的EvopreneTM聚合物是EvopreneTMSuper G、EvopreneTM G、EvopreneTM GC和EvopreneTM HP，它们分别在宣传册“EVOPRENETMSUPER G Thermoplastic Elastomer(TPE)Compounds”[EVOPRENETM SUPER G热塑性弹性体(TPE)化合物]、“EVOPRENETM G Thermoplastic Elastomer(TPE)Compounds”[EVOPRENETM G热塑性弹性体(TPE)化合物]、“EVOPRENETM GC Thermoplastic Elastomer(TPE)Compounds”[EVOPRENETM GC热塑性弹性体(TPE)化合物]以及“EVOPRENETM HP ThermoplasticElastomer(TPE)Compounds”[EVOPRENETM HP热塑性弹性体(TPE)化合物](2007年7月由AlphaGary发布)中描述。AlphaGary的所有提及的宣传册的内容通过援引并入本文。其他相关的弹性体包括COC弹性体，例如，
Figure BDA0002751405680000051
Elastomer E-140。可以基于气体，例如氧气，渗透性，来选择TPE，并且通常，特别是对于用于预填充式针筒的塞子而言，优选气体渗透性尽可能低。SIBS TPE的气体渗透性通常非常低，因此这些适合用于预填充式针筒的塞子。
当塞子是注射模制时，塞子可以被制成得其公差比比如硫化等技术提供的小，这些技术通常用于制造传统橡胶活塞，例如，由溴化丁基橡胶或氯化丁基橡胶制成的活塞。然而，塞子不限于TPE，并且其他适当的材料包括弹性体，比如天然橡胶、合成橡胶(聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶)、硅橡胶等橡胶，它们可以关于例如肖氏硬度计进行定义，肖氏硬度计指示弹性体材料的弹性并且测量弹性体材料的硬度，其中肖氏硬度计越高，化合物越硬。例如，在本发明的实施例中，塞子(例如，包括可变形密封元件)具有在30到90、例如50至90、优选地60到80、更优选70到76的范围内的肖氏A硬度。术语“肖氏硬度”和“肖氏硬度计”可以互换地使用。通常，可变形密封元件将是同质的并且遍布可变形密封元件的体积由相同材料组成，该材料具有在给定范围内的肖氏A硬度。通过使用具有在上述范围内的肖氏A硬度的材料，提供相对较硬的弹性体材料。应注意，肖氏A硬度计仅仅是表征所选材料的材料性质的许多方式之一，并且可以采用其他测试来表征材料。对肖氏A硬度的测量是技术人员众所周知的，并且具体地，通常根据ISO 868标准来记录肖氏A硬度。
表1中概述了示例性TPE和它们的肖氏A硬度。
表1.示例性TPE
Figure BDA0002751405680000061
TPE也可以由其压缩永久变形值定义，该压缩永久变形值对应于在移除向其施加的力之后剩余的变形(并且通常用％表示)。通常在指定的时间段上(例如，在18小时到96小时或22小时到72小时的范围内)并且在指定的温度下记录压缩永久变形值，例如，根据ISO815标准。在本发明的上下文中，压缩永久变形通常在“环境温度”下被记录，例如在10℃到40℃的范围内被记录。然而，温度范围也可能超出环境温度，例如23℃到100℃。通常，温度越高，记录压缩永久变形的相关时间越短。压缩永久变形通常应尽可能低，但对于本发明的塞子或塞子的一部分，例如在环境温度下，压缩永久变形可以在15％到40％的范围内。在较高的温度(例如100℃)下，压缩永久变形通常会更高，例如高达50％。然而，优选在环境温度下的压缩永久变形在10％到40％的范围内。压缩永久变形值通常对于预充式注射器相关，其中在预充式注射器被长时间储存时，塞子将插入圆筒中并且因此被压缩。当塞子、例如塞子体以及还有可变形密封元件具有在30到90、例如50到90范围内的肖氏A硬度和至少25％(例如，在25％到35％的范围内)的压缩永久变形值时，本发明的预充式注射器的BLF将在储存例如至少5天后减小，使得本发明的塞子对于预充式注射器尤其有利。只要在环境温度下压缩永久变形低于40％，就可以确保CCI。
当可变形密封元件没有变形时，例如，当塞子未插入注射器中时，可变形密封元件被认为处于“松弛状态”，例如未变形的状态。塞子体的材料不需要是弹性的，并且可以选择任何材料用于塞子体。在一个实施例中，塞子体的材料不同于可变形密封元件的材料。在另一个实施例中，塞子体的材料与可变形密封元件的材料相同。例如，塞子，即塞子体和可变形密封元件，可以被注射模制为单件。
在本发明的上下文中，“可变形密封元件”可以描述塞子的其直径大于塞子体的横向直径的任何区段。在本发明的上下文中，术语“直径”并不意味着相应的元件，例如塞子体或可变形密封元件，必须具有圆形的截面，即塞子的侧向平面中的截面，并且塞子体和/或可变形密封元件可以使用任何期望的截面形状。例如，截面可以是多边形的，例如三角形、正方形、五边形、六边形等，并且在这种情况下，术语“直径”是指截面尺寸，例如对应截面形状的最大截面尺寸。多边形截面不限于具有相等角度和等边长的多边形，即规则多边形，同样，截面也可以是椭圆形的。注射器的圆筒的截面形状将对应于可变形密封元件的截面形状。塞子体不与圆筒的内壁相互作用，并且塞子体的截面形状可以自由选择，与可变形密封元件的截面形状无关。
本发明的塞子具有可变形密封元件，当塞子插入圆筒中时，可变形密封元件在邻接界面处邻接圆筒的内壁，并密封塞子体与容器的内壁之间的环形间隙，邻接界面和可变形密封元件的轴向尺寸与纵向轴线平行。可变形密封元件位于致动表面的轴向位置处，并且空腔也位于该轴向位置处。因此，空腔可以被认为与可变形密封元件位于相同的位置，并且空腔也可以被称为“密封元件空腔”，并且其位置可以说是与可变形密封元件相反。在这个位置，空腔由此减小了可变形密封元件与容器内壁之间的力，从而实现移动塞子所需的力的显著减小并允许完全去除任何润滑装置，包括但不限于密封元件与容器内壁之间的任何涂层、任何液体润滑剂和或烤上的有机硅。
可变形密封元件优选是凸形的。在此上下文中，术语“凸形”是指可变形密封元件内的任何两点之间的直线不会跨过可变形密封元件的表面。可以考虑任何凸形，但是可变形密封元件优选地具有一个点，例如在塞子的轴向平面中的点，该点表示从塞子的中心轴线的最大范围。当可变形密封元件具有凸面时，通过可变形密封元件施加在容器的内壁上的力将被最大化，因为可变形密封元件在圆筒的纵向轴线方向上的变形被最小化。接触例如可以在可变形密封元件与圆筒的内壁之间的邻接界面处。优选的是，可变形密封元件与已经插入了塞子的注射器的圆筒的内壁之间的接触程度尽可能小。例如，当将本发明的塞子插入注射器的圆筒中时，在圆筒的内壁将形成邻接界面，并且对于邻接界面而言，邻接界面的最大轴向尺寸与可变形密封元件的最大轴向尺寸之间的比率优选在0.01至0.4的范围内，例如在0.01到0.2之间，在0.01到0.15之间，在0.01到0.1之间，在0.01到0.05之间。例如，凸形可变形密封元件，即处于松弛状态，可以具有在塞子体的轴向长度的5％到25％的范围内的轴向范围，例如在0.5mm到2mm的范围内的轴向范围，并且其外径在塞子体的横向直径105％到120％大的范围内。可变形密封元件可以进一步由塞子体与可变形密封元件之间的角度限定，并且当凸形可变形密封元件的轴向范围在塞子体的轴向长度的5％到25％的范围内时，这些角度可以在120°到160°的范围内。例如，对于具有内径为4.65mm的圆筒的0.5mL注射器，外径可以在4.75mm到5.15mm的范围内，对于具有内径为6.35mm的圆筒的1mL注射器，外径可以在6.5mm到7mm的范围内，或者对于具有内径为8.65mm的圆筒的2.25mL注射器，外径可以在8.80mm到9.35mm的范围内。当塞子已经插入注射器的圆筒中时，在圆筒的内壁与可变形密封元件之间将形成接触角。因此，将存在面向塞子的致动表面的接触角和面向塞子的出口表面的接触角，并且这些接触角可以分别被称为“致动接触角”和“出口接触角”。在一个实施例中，尽管接触角也可以不同于出口接触角，但是致动接触角与出口接触角大致相同。例如，接触角可以在5°到60°、例如15°到45°的范围内。当接触角在5°到60°的范围内时，在将塞子插入圆筒中之后，可变形密封元件也会是凸形的。这使得可变形密封元件的密封效果最大化，当可变形密封元件的外径比圆筒的内径大1.5％至10％，例如大2％至5％时，这尤其相关，因为可以确保容器封闭完整性(CCI)。在实施例中，塞子，即包括可变形密封元件，是由TPE注射模制而成的，并且可变形密封元件是凸形的，并且其外径在比圆筒的内径大1.5％到5％的范围内，当塞子处于松弛状态时，并且当将塞子插入注射器的缸中时，致动接触角和出口接触角分别在5°到45°的范围内。
塞子体具有与出口表面相反的致动表面。因此，致动表面和出口表面位于塞子体的相反端，即轴向尺寸上的相反端。致动表面也可以被认为是在塞子体的致动端，并且出口表面也可以被认为是在塞子体的出口端。当插入到注射器的圆筒中时，塞子体的出口端面向注射器的出口。
可变形密封元件具有轴向范围。轴向范围可以由可变形密封元件的直径大于塞子体的直径的点之间的距离限定。可变形密封元件可以具有在塞子体的轴向长度的5％和95％的范围内的轴向范围，并且可变形密封元件可以位于塞子体上的任何位置。在优选的实施例中，可变形密封元件的轴向范围在塞子体的轴向长度的20％和50％的范围内。
可变形密封元件位于距塞子体的致动表面的轴向位置处。术语“轴向位置”是指由可变形密封元件的轴向范围限定的点，例如，塞子的轴向平面中的点。通常，轴向位置将是可变形密封元件的直径大于塞子体的直径的点之间的中点。然而，在实施例中，可变形密封元件是凸形的，并且具有表示从塞子的中心轴线开始的最大范围的点，例如，可变形密封元件的最大直径。当可变形密封元件是凸形的并且具有表示从塞子的中心轴线开始的最大范围的点时，轴向位置可以由从致动表面到该最大范围的位置的轴向距离来限定。因此，当可变形密封元件具有从塞子的中心轴线开始的最大范围，即单个最大范围时，例如，当可变形密封元件为凸形时，从致动表面的最大延伸的位置表示轴向位置。
塞子在可变形密封元件的轴向位置处包括空腔。在本发明的上下文中，“空腔”包括由塞子的材料围绕的可压缩材料，例如可压缩流体，特别是空气或气体，可选地还包括活塞杆的材料。因此，例如，空腔可以被例如完全容纳在可变形密封元件中，例如在可变形密封元件的材料中，或者在塞子体中，例如塞子体的材料中。例如，空腔可以是由可变形密封元件的材料或塞子体的材料围合的气体。空腔也可以是被塞子体的材料围合的气体。在其他实施例中，空腔形成在塞子体与可变形密封元件之间的界面处，例如在塞子体的材料与可变形密封元件的材料之间。在又一个实施例中，空腔形成在可变形密封元件的材料与活塞杆之间的界面处，例如，活塞杆可以提供塞子体。在特定的实施例中，塞子体和可变形密封元件被制成由相同材料、即“塞子材料”形成的单件。在这个实施例中，空腔可以由塞子材料围合，或者空腔可以形成在塞子材料与活塞杆之间的界面处。
空腔可以具有任何大小，例如体积，以及形状。空腔可以是单个空腔，或者空腔可以包括任何数量的较小子空腔，例如，空腔可以是“泡沫”。当空腔包括较小的子空腔时，就大小、形状和体积而言，子空腔的总和称为包括子空腔的单个空腔。空腔可以是包括在塞子材料或可变形密封元件中并由此被其围合的空气体积。例如，塞子可以被注射模制为单件，即，包括塞子体和可变形密封元件的单件，并且气泡可以被包括在注射模制中以形成空腔。特别地，可以考虑注射模制的温度来调节空气的压力，使得注射模制的塞子的冷却将引起在最终塞子中形成适当大小的空腔。
空腔，例如由塞子材料围合的空腔，可以具有任何期望的形状。例如，空腔可以是球形的，椭圆形的，卵形的或圆柱形的。在特定的实施例中，空腔是球形的，椭圆形的，卵形的或圆柱形的，并且在塞子的侧向平面上具有侧向范围，例如直径或主轴。空腔具有侧向范围，例如侧向直径。侧向范围大于塞子体的进入直径。塞子体的进入直径足以容纳活塞杆，该活塞杆用于在插入到注射器的圆筒中之后致动塞子。本发明人已经发现，当空腔具有比塞子体的进入直径小的范围、特别是直径时，无论是否存在润滑剂，空腔的存在都不会对塞子的BLF产生任何影响。然而，当可变形密封元件的横向范围大于进入直径时，BLF减小到可以在没有包括可变形密封元件上的氟树脂涂层在内的任何润滑的情况下使用塞子的程度。当在活塞杆与塞子材料的表面之间形成圆柱形空腔时，或者当在活塞杆与塞子材料的表面之间形成圆环形空腔时，例如活塞杆完全插入塞子中，都可以观察到这种效果。侧向直径优选地在可变形密封元件的外径的50％到65％的范围内，例如在60％到65％的范围内。
在特定的实施例中，空腔具有大体上圆环形的形状，并且圆环形的形状也可以被描述成在塞子的侧向平面中具有侧向范围，例如侧向直径或侧向主轴。当空腔为圆环形时，横向范围将指没有圆环形的芯的范围。例如，圆环形件可以围绕塞子体，使得圆环形具有与塞子体的轴向范围(例如直径)(例如进入直径)相对应的芯。塞子体的直径通常在可变形密封元件的外径的50％到90％的范围内。圆环形的深度，例如从塞子体的表面开始的深度，通常在可变形密封元件的外径的10％到30％的范围内。空腔，例如球形，椭圆形，卵形或圆柱形空腔，还将在塞子的轴向上具有轴向范围，例如轴向长度，并且当塞子处于松弛状态时，轴向长度可以在塞子体的轴向长度的5％到95％，例如5％到50％、或10％到20％的范围内。
在另一实施例中，空腔包括可压缩材料，比如海绵等。例如，材料(例如，弹性材料)可以具有规则或不规则结构的网络，其中材料组成结构的总体积的10％到40％。具有包括不同材料(例如，两种材料)的这种结构的塞子可以通过两组分模制来制备。
在优选实施例中，塞子，即塞子体和可变形密封元件，被提供为其最终形状的单件材料。这种材料可以通过TPE的注射模制来提供。尤其优选的是，塞子由肖氏A硬度在30到90、例如50到90、例如70到90范围内的TPE注射模制成最终形状的单件。这个塞子适于不含有润滑剂(例如，有机硅润滑剂)的注射器。
在其他实施例中，空腔形成在塞子的元件之间或塞子的元件与活塞杆之间。例如，塞子体可以包括实心和刚性材料，例如塞子体可以是活塞杆，特别是活塞杆的直径可以限定塞子体的进入直径，并且可变形密封元件可以是O形环，沿O形环的内径具有凹部，以便在将O形环安装在塞子体(例如活塞杆)上时，将在O形环与塞子体之间在该凹部处形成空腔，由此形成圆环形空腔。在一个特定的实施例中，本发明的塞子的塞子体是活塞杆的一部分或者是活塞杆，并且可变形密封元件是由肖氏A硬度在30到90的范围内的TPE制成的O形环，O形环沿O形环的内径具有凹部。活塞杆的塞子体部分的直径可以在适合于具有活塞杆的塞子的注射器的内径的10％到90％，例如30％到70％的范围内。O形环的内径小于活塞杆的塞子体部分的外径，使得O形环被牢固地安装在活塞杆的塞子体部分上，并且当O形环安装在塞子体上时，空腔形成为塞子体与O形环的内表面之间(即在凹部处)的圆环形。活塞杆的塞子体部分的表面可以具有用于确保O形环稳定地安装在塞子体上的凹槽。O形环的材料的直径可以在0.2mm到2mm的范围内，并且凹部的深度可以在O形环的直径的20％到80％的范围内。在另一实施例中，活塞杆包括两个或更多个如上所限定的O形环。
在另一个实施例中，塞子体具有圆柱形形状，例如，限定进入直径的圆柱形形状，并且可变形密封元件包括在用于安装在塞子体上的圆柱形结构(例如，“套筒”)上，使得在将圆柱形结构安装在塞子体上，将在塞子体的表面与圆柱形结构的内表面之间形成空腔。圆柱形结构具有内表面，并且内表面可以在可变形密封元件的轴向位置处包含凹部和/或塞子体的表面可以在可变形密封元件的轴向位置处包含凹部。由此，将在塞子体与圆柱形结构之间的一个或多个凹部处形成圆环形空腔。圆环形的“深度”，即当圆柱形结构安装在塞子体上时从塞子体的表面到圆柱形结构的表面的距离，通常将在可变形密封元件的外径的10％到30％的范围内。优选地，圆柱形结构包括两个、三个或更多个可变形密封元件。塞子体可以是活塞杆的一部分，并且优选的是，塞子体由硬质材料、例如热塑性聚合物制成。塞子体的横向直径可以在适合于塞子的注射器的内径的10％到90％、例如30％到70％的范围内。圆柱形结构优选地由弹性材料制成，例如圆柱形结构可以由TPE、特别是肖氏A硬度在30到90、例如50到80的范围内的TPE注射模制而成。
塞子可以具有用于容纳活塞杆的管状区段。活塞杆可以包括塞子体。管状区段的直径或活塞杆的直径通常将限定塞子体的进入直径。在这个实施例中，空腔可以在塞子体(例如活塞杆)与可变形密封元件之间的界面中形成为例如圆环形空腔。在特定的实施例中，包括可变形密封元件的塞子例如通过注射模制形成为单件，并且塞子体具有用于容纳活塞杆的管状区段。塞子材料优选地是TPE，例如苯乙烯嵌段共聚物(SBC)。活塞杆可以具有任何允许将活塞杆插入管状区段中并致动(例如推动)塞子的大小和形状。活塞杆的一端具有接合区段，该接合区段具有末端部位和限定外径的外表面。管状区段具有限定内径的内表面，该内径的大小被设置成容纳接合区段。管状区段的内径可以大致等于或小于接合区段的外径。特别地，当管状区段的内径小于接合区段的外径时，塞子材料应具有弹性，例如塞子可以由TPE注射模制而成。由此，将接合区段插入到管状区段中可以在接合区段的末端部位与管状区段之间的界面处和/或在管状区段的内表面与接合区段的外表面之间的界面处形成空腔。
管状区段从致动表面延伸到管状区段的底部，超出可变形密封元件的轴向位置。由此，在将活塞杆插入到管状区段中时，可以在接合区段的外表面与管状区段的内表面之间的轴向位置处和/或接合区段的末端部位与管状区段的底部之间的轴向位置处形成空腔。例如，可以将活塞杆插入到管状区段中，使得，末端部位与管状区段的底部接触，并且在接合区段的外表面与管状区段的内表面之间形成圆环形空腔，例如被围合。在另一个实施例中，将活塞杆插入到管状区段中，使得在接合区段的末端部位与管状区段的底部之间形成空腔；空腔可以具有圆柱形或椭圆形形状。圆环形、圆柱形和椭圆形形状的任何组合通过控制活塞杆插入到管状区段中的距离也是可能的。
为了控制到管状区段的距离，可以插入活塞杆，该活塞杆可以包括脊部或类似物。脊部可以具有任何期望的形状，但是脊部通常将位于与接合区段相邻的位置。由此确保了接合区段可以插入到管状区段中一定距离处，在该距离处，管状区段的内表面与接合区段的外表面之间和/或在末端部位与接合区段的底部之间形成的空腔具有预定的大小和形状。脊部可以完全围绕活塞杆，或者脊部可以包括三个或更多个从活塞杆的中心轴线延伸的元件。无论脊部的形状如何，脊部的范围(例如直径)都将小于注射器的圆筒的内径并且大于管状区段的内径。
在特定实施例中，管状区段包括用于接合接合区段的互补接合装置的接合装置。可以自由选择接合装置和互补接合装置，但是接合装置与其互补接合装置的接合允许活塞杆既可以推动又可以拉动塞子，因此通过注射器中上下移动活塞，可以分别填充和排空带有塞子和活塞杆的注射器。在实施例中，接合区段具有外螺纹，例如螺旋形外螺纹，并且管状区段对应地包括互补内螺纹，例如螺旋形内螺纹，因此，螺纹分别提供接合装置和互补接合装置。螺旋内螺纹具有共同限定螺旋物的大直径和小直径。较小的直径将限定塞子体的进入直径。当接合区段包括外螺纹时，活塞杆、尤其是接合区段优选地由非弹性材料、例如热塑性聚合物制成。具有互补内螺纹的管状区段的内表面也可以由非弹性材料、例如热塑性聚合物制成。然而，只要外螺纹由非弹性材料制成，则内螺纹、特别是管状区段或管状区段以及可变形密封元件可以由弹性材料、特别是TPE制成。
当塞子体包括管状区段时，底部还可以包括附加结构，例如以向空腔提供特定形状。例如，管状区段的底部可以包括具有上表面的突起，该上表面可以与接合区段的末端部位接触，使得在突起的表面与管状区段的内表面之间形成空腔。突起也可以被称为实心部分。突起可以是直径小于管状空腔的内径的圆柱形突起，使得形成的空腔将具有圆柱形壳的形状，较小的直径限定进入直径。突起也可以具有其他形状。例如，突起可以在突起的表面与管状区段的内表面之间包括另外的结构，使得在将接合区段插入到管状区段中时可以形成若干子空腔，例如，空腔将具有中断的圆柱壳的形状。例如，塞子可以包括突起，该突起具有从突起延伸到管状区段的内表面的两个、三个、四个或更多个元件，以分别形成两个、三个、四个或更多个子空腔。当管状区段的底部包括附加结构时，塞子优选地被注射模制成包括可变形密封元件和具有管状区段的塞子体的单件，在管状区段的底部中具有突起。
本发明的塞子将具有至少一个可变形密封元件，并且塞子将在该至少一个可变形密封元件的轴向位置处具有空腔。然而，塞子还可以包括另外的可变形密封元件。当塞子具有不止一个、例如两个或三个可变形密封元件时，每个可变形密封元件将位于距致动表面的轴向位置处。塞子可以具有一个或多个空腔，并且至少一个空腔将在可变形密封元件的轴向位置处。例如，塞子可以在距致动表面的第一轴向位置处具有第一可变形密封元件，并且在距致动表面起的第二轴向位置处具有第二可变形密封元件。塞子可以在距致动表面起的第一轴向位置处具有第一空腔，可选地在距致动表面起的第二轴向位置处具有第二空腔。在本发明的上下文中，除非另有说明，否则第一轴向位置是最接近塞子体的出口表面的轴向位置。当塞子包括附加可变形密封元件时，上述空腔的任何实施例在第一轴向位置上都是相关的。
在实施例中，塞子在距塞子体的致动表面的第二轴向位置处具有第二可变形密封元件、以及在第二轴向位置处具有第二空腔。塞子体可以是实心的，并且两个空腔可以被塞子体的材料围合。在特定的实施例中，塞子、特别是注射模制成单件TPE的塞子包括管状区段，该管状区段从致动表面延伸到管状区段的底部，超出可变形密封元件的第一和第二轴向位置。此实施例中的塞子将与具有如上所述的接合区段的活塞杆一起使用。在第一轴向位置、即最接近塞子体的出口表面的轴向位置处的第一空腔可以具有如上限定的任何大小和形状，并且第二空腔将形成在接合区段的外表面与管状截面的内表面之间的界面处。因此，第二空腔将具有大体上圆环形的形状，而第一空腔可以是圆环形、椭圆形、圆柱形或其组合。此实施例的活塞杆优选地具有如上所限定的脊部。
在另一实施例中，塞子体包括致动塞子元件和出口塞子元件，该致动塞子元件和出口塞子元件通过弹性框架连接在一起。弹性框架可以具有任何设计，但是在特定实施例中，弹性框架具有环的总体形状。当具有弹性框架的塞子插入注射器的圆筒中并且推动致动塞子元件时，弹性框架将推动出口塞子元件，并且当致动塞子元件被拉动时，弹性框架将牵拉出口塞子元件。出口塞子元件和致动塞子元件均具有如上文所限定的可变形密封元件，并且出口塞子元件和致动塞子元件分别位于距塞子体的致动表面的第一轴向位置和第二轴向位置处，塞子在第一轴向位置和第二轴向位置处分别具有第一空腔和可选地还有第二空腔。空腔的直径通常将独立地在可变形密封元件的外径的50％到65％的范围内。包括出口塞子元件和致动塞子元件以及弹性框架的塞子优选地例如由TPE注射模制为单件。致动塞子元件和出口塞子元件以及弹性框架的优选材料是TPE，例如SBC，比如从由氢化SBC或非氢化SBS或者这些的合金组成的清单中选择的SBC。进一步优选的是，致动塞子元件、出口塞子元件和弹性框架由TPE注射模制为单件。在实施例中，致动塞子元件、出口塞子元件、弹性框架、或者致动塞子元件、出口塞子元件和弹性框架具有在30到90、例如50到90的范围内的肖氏A硬度。当弹性框架的肖氏A硬度在50到90、特别是70到90的范围内时。
当具有弹性框架的塞子插入注射器的圆筒中时，致动塞子元件和出口塞子元件的可变形密封元件都邻接圆筒的内壁并且密封圆筒的内壁与塞子体之间的间隙，由此在致动塞子元件与出口塞子元件之间形成可压缩区段。例如当塞子处于松弛状态，弹性框架通常具有的体积分数在可压缩区段的体积的10％到90％、例如10％到70％、15％到50％或20％到40％的范围内，并且其余部分可以由可压缩流体构成，例如空气或带有液滴的空气，比如由于空气湿度而形成的水滴。可压缩区段的轴向长度通常在松弛状态下为塞子的总轴向长度的10％到90％，比如塞子的总轴向长度的至少20％，例如至少25％或至少30％。例如，在松弛状态下，弹性框架的长度可以在塞子的长度的30％到70％范围内，比如30％、40％、50％、60％或70％。通过经由弹性框架将致动塞子元件与出口塞子元件连接，整体BLF可以与塞子的滑行力一致并且具有类似于该滑行力的值。与使用具有两个根据本发明的具有空腔的可变形密封元件的本发明的塞子所获得的相比，这为具有塞子的注射器的最终用户提供了更加平滑的体验。在WO2017/157396中披露了具有弹性框架的塞子的另外细节，该文件通过援引并入本文。
在特定的实施例中，弹性框架具有圆柱形形状。例如，塞子可以例如由TPE注射模制为单件，以具有致动塞子元件和出口塞子元件以及管状区段，其中，管状区段的在致动塞子元件与出口塞子元件之间的至少一部分的壁厚减小，使得插入到管状区段中的活塞杆的接合区段之间无法接触。例如，壁厚度使得管状区段、即弹性框架的体积分数在可压缩区段的体积的10％到25％范围内。在接合区段与管状区段的壁之间没有接触的情况下，管状区段的壁将是柔性的，并且当例如使用活塞杆推动致动塞子元件时，允许致动塞子元件移动到出口塞子元件之前。因此，圆柱形管状区段将是弹性框架。在此实施例中，优选的是，在接合区段的表面与致动塞子元件的材料之间形成圆环状空腔。在出口塞子元件的位置处将存在另一空腔。与没有空腔的活塞元件相比，两个空腔的BLF都将减小，并且弹性框架(此时为管状区段)还将使BLF一致，使得具有塞子的注射器的最终用户感到BLF和滑行力之间的差异很小。对于此实施例，优选的是，活塞杆具有如上所限定的脊部。
在另一个实施例中，管状区段又是弹性框架的塞子与不具有接合区段的活塞杆一起使用。例如，塞子可以与能够推动塞子的活塞杆一起使用。在此实施例中，管状区段的壁厚度使得管状区段、即弹性框架的体积分数在可压缩区段的体积的20％到50％、例如25％到40％的范围内。
在又一实施例中，塞子具有如上所述的也是弹性框架的管状区段，并且在注射器中，塞子与具有接合区段的活塞杆一起使用，该接合区段具有管状区段的接合装置的互补接合装置。由此，活塞杆可以用塞子填充和清空注射器。例如，管状区段可以具有从致动表面穿过致动塞子元件的材料的第一内径，并且作为弹性框架的管状区段的部分处具有较大的第二内径，其中，第一内径至较大的第二内径的变化部位是管状区段的接合装置。活塞杆将具有直径大致等于第一内径的接合区段、以及具有比第一内径更大的截面的末端部位。因此，末端部位将用作倒钩，该倒钩可以将活塞拉向带有塞子的注射器的致动端。因此，末端部位是管状区段的接合装置的互补接合装置。末端部位可以具有任何期望的形状。例如，末端部位可以是具有大于第一内径但小于第二内径的直径的盘形，或者末端部位可以具有两个或更多个从活塞杆的中心轴线延伸的部分，以提供大于第一内径的截面。
在另一个实施例中，塞子在最靠近塞子的出口端的可变形密封元件的轴向位置处具有空腔，该空腔向出口端、即在出口表面处敞开。塞子可以包括如上所限定的管状区段，特别是具有用于与活塞杆的接合区段的互补接合装置接合的接合装置的管状区段。接合装置和互补接合装置可以分别是螺旋内螺纹和螺旋外螺纹。此实施例的塞子可以原样用于注射器中，因为与不具有空腔的塞子相比，空腔将减小塞子的BLF。然而，此实施例的塞子提供了合适的起点，以用于形成围合在塞子体中的空腔。例如，端头可以附接到塞子体上，使得空腔被围合在端头的材料与塞子体之间。可以根据需要将端头附接到塞子体的材料上。例如，端头和塞子体可以胶合或焊接在一起。端头和塞子体可以由相同或不同的材料制成。在特定的实施例中，因此包括塞子体和可变形密封元件的塞子和端头由TPE(例如由相同的TPE)制成，优选地注射模制而成，并且端头使用超声波焊接或激光焊接附接到塞子上。
在又一个实施例中，因此包括塞子体和可变形密封元件的塞子由TPE注射模制成具有从致动表面延伸到超出可变形密封元件的轴向位置之外的底部的管状区段。然后通过将插塞附接在管状区段中而在管状区段中形成空腔，使得空腔被塞子体和插塞的材料围合。插塞和塞子可以根据需要附接。插塞可以完全或部分填充管状区段。例如，当管状区段被插塞完全填充时，可以提供不能与活塞杆接合的塞子，从而防止活塞杆拉动塞子。插塞也可以部分填充管状区段。这允许管状区段可以包括用于接合活塞杆的接合区段的互补接合装置的接合装置，例如分别为螺旋内螺纹和螺旋外螺纹。塞子和插塞可以由相同或不同的材料制成。然而，优选的是，插塞由TPE、尤其是与塞子相同的TPE制成。这允许插塞和塞子焊接在一起，例如使用超声波焊接或激光焊接。在特定的实施例中，塞子体(例如，在致动表面处)包括用于有助于在振动进料器(例如，豌形进料器)中定向的凹陷。用于有助于在振动进料器中定向的凹陷通常不包括螺旋内螺纹。在另一个实施例中，致动表面与出口表面对称。当致动表面与出口表面对称时，优选的是，这些表面不包括任何用于接合活塞杆的接合装置。在特定的实施例中，塞子包括两个或更多个可变形密封元件、以及在两个可变形密封元件的位置处的至少两个空腔，并且致动表面与出口表面对称。然而，在另一个实施例中，致动表面包括接合装置，该接合装置用于接合活塞杆的互补接合装置。在本发明中可以使用任何接合装置和互补接合装置。在实施例中，接合装置包括螺旋内螺纹，而互补接合装置包括螺旋外螺纹。
本发明的塞子可以集成在活塞杆中，使得致动表面将是活塞杆的致动端，例如拇指板。因此，在另一方面，本发明涉及一种用于输送药物组合物的注射器的活塞杆。活塞杆具有本发明的塞子的任何实施例的一体版本。
空腔或“密封元件空腔”被朝向塞子的出口端的区域中的实心塞子材料围绕，因此最接近药物制剂。通常，垂直于容器和塞子的纵向轴线的空腔尺寸和/或竖直尺寸越大，经由可变形密封元件施加在内壁上的力越小，由此可变形密封元件与容器内壁之间以及例如在邻接界面处的静摩擦和动摩擦越小。
在已知的塞子中，最接近塞子的出口端的最低可变形密封元件具有大部分塞子密封能力，因为塞子在与最低可变形密封元件相反的区域以及朝向并与药物制剂接触的区域是实心的。然而，与容器的内径相比，与可变形密封元件相反的弹性体材料的实心部分与可变形密封元件的更大直径相结合在塞子插入时以及从那时起产生很大的邻接力。为了在已知的塞子中被克服，正常情况下所涉及的很大的力决定了润滑装置的使用。
根据本发明，通过在塞子实心部分中实施空腔，显著减小在已知塞子中从可变形密封元件朝向容器内壁的很大的邻接力，由此减少可变形密封元件后面的弹性体材料的量，最终减小密封元件与容器之间的静力和动力。本发明的塞子包括密封元件空腔，该密封元件空腔可以被认为代替与可变形密封元件相反的塞子实心部分。在插入容器中之前，在其松弛状态下，可变形密封元件的直径大于容器的内径，以便确保充分的密封，以便在插入后达到足够的容器封闭。根据本发明，无论可变形密封元件在塞子上的位置如何，都可以在塞子的任何可变形密封元件后面用空腔代替弹性体材料，因此具有相反空腔的可变形密封元件可以是上部可变形密封元件以及最低的可变形密封元件或中间密封元件或上下可变形密封元件之间或塞子的致动端与出口端之间的任何位置，而并不限制本发明。
根据本发明的空腔可以是与密封元件相反的整个空腔或部分空腔。根据本发明，整个空腔没有开口，因此完全嵌入在塞子体中。根据本发明，部分空腔可以在任何方向上具有开口。空腔开口可以在塞子的致动端的方向上朝向内螺纹空腔或活塞杆的连接装置。根据本发明，在优选实施例中，密封元件空腔将与可变形密封元件相反地定位，并且密封元件空腔将在朝向塞子的出口端的空腔旁边具有相邻弹性体材料。
在实施例中，密封元件空腔将具有朝向塞子的出口端的开口，而与该空腔相邻的封闭端和弹性体材料将朝向塞子的致动区段。
从一开始，可变形密封元件的直径将大于容器的内径，因此，当插入容器中时，可变形密封元件将向容器内部施加外周力，例如“基本力(basic force)”。施加的基本力将是源自与容器的内径相比直径更大的密封元件的力。基本力可以相对小或相对大，这取决于可变形密封元件由与可变形密封元件相反的弹性体材料支撑的方式。与可变形密封元件相反地、用于支撑其的弹性体材料越多，朝向容器内壁的总力就越大。
相反地，可变形密封元件后面的弹性体材料越少，朝向容器内壁施加的力就越小。可变形密封元件朝向容器壁的总力是根据可变形密封元件直径而变的基本力结合根据与可变形密封元件相反的弹性体材料的量而增大或减小力的施加的力。最终，总力受到向容器内壁施加密封元件的弹性体材料的量的正面或负面影响，这最终将根据密封元件空腔的大小和尺寸而变。
密封元件空腔沿可变形密封元件的轴线延伸以在塞子内部限定宽度，并且沿容器的纵向轴线延伸以限定塞子内部的高度。并且尽管密封元件空腔的高度可能影响向容器内壁的力量的施加，特别是沿着与可变形密封元件相同的轴线的宽度对于向容器内壁的力的施加的影响最大。宽度和高度越大，弹性体材料越少，从而引起密封元件的邻接力减小。相反地，宽度和高度越小，弹性体材料越多，从而引起密封元件的邻接力增大。
在实施例中，密封元件空腔被塞子材料完全围绕，根据该实施例，密封元件空腔包括气体但是可以包括任何可变形的材料。
根据本发明的任何实施例，密封元件空腔可以在塞子的任何尺寸上具有任何几何形状，并且其可以是矩形、椭圆形、圆形、正方形或介于两者之间的任何形状。沿着可变形密封元件轴线，密封元件空腔的直径可以高达塞子体直径的95％。然而，优选的空腔直径优选地在沿可变形密封元件轴线的塞子体直径的50％到65％的范围内。密封元件空腔的直径可以高达沿塞子纵向轴线的塞子体直径的80％的直径。
在第四实施例中，塞子体可以是具有能够根据与其相互作用的周围材料而扩张和收缩的材料，由此获得与根据本发明的密封元件空腔相同的结果，但是是通过其他方式。可以计算某些塑料制剂，比如聚苯乙烯结合例如丁二烯或丙烯腈，并且其用于形成塞子体，由此代替与可变形密封元件相反的已知弹性体材料。通过用包括与可变形密封元件相反的更重要的收缩方式的材料代替塞子的实心部分中的已知弹性体材料，将减小朝向容器内壁的过大的力。在所述实施例中，塞子可以与可变形密封元件相反地是实心的，并且因此可以取决于给定注射系统应用的特定力要求而不包括密封元件空腔。
在任何实施例或其组合中，塞子可以具有吸收在注射期间向可变形密封元件以及进一步向容器壁施加的多余力的能力，这是已知的塞子由于在与可变形密封元件相反的区域中的弹性体材料的实心部分而无法做到的。
塞子可以由任何材料制成。特别地，塞子体不与容器的内壁接触，并且通常仅需要塞子体的材料相对于注射器中的任何药物组合物是惰性的。对于注射器中的药物组合物，可变形密封元件同样应当是惰性的。
在本发明的一个实施例中，塞子被染色或着色，例如塞子是黑色的，以便在塞子与针筒的容器之间提供对比。当这个容器包括体积指示时，这种对比将允许更精确的剂量。例如，在标记有指示体积的黑线的容器中，黑色塞子可以使指示更易于阅读，以更好地控制被吸入注射器或从注射器推出的体积。然而，颜料和染料可能从塞子中浸出到注射器中的药物组合物中。这对于预填充有药物组合物的注射器尤其相关，因为在这种情况下，药物组合物可能会与塞子长时间接触。在优选的实施例中，本发明的塞子不包含任何颜料或染料，例如，塞子是“透明的”。这在塞子用于包含药物组合物的注射器、例如预填充式注射器中时是特别优选的，因为没有染料或颜料泄漏的风险，也没有因为针筒的填充通过在药物公司的填充设备完成而明确需要上述对比。
在本发明的特定实施例中，塞子和可变形密封元件由相同的材料制成，例如，塞子体和可变形密封元件由相同的材料制成，并且被制造为一个部件。在一个实施例中，塞子和可变形密封元件以适合于可变形密封元件的用途的任何材料制成单个部件。通过用相同的材料提供塞子、例如塞子体、以及可变形密封元件和任何可选的支撑密封元件，使更具成本效益和更简单的生产成为可能，由此在很大程度上避免了例如不同的过程步骤，例如，费时的组装。在优选的实施例中，塞子和/或可变形密封元件由TPE制成。一种特别合适的化合物是来自Mexichem特种化合物的Evoprene G970，其是SEBS并且能提供肖氏A硬度结合相对低的压缩永久变形率的正确组合。
在本发明的实施例中，塞子专门用于通过其连接装置与活塞杆的连接装置一起与可抛式针筒或预填充式针筒的活塞杆一起使用。根据此实施例，可以分别制造塞子和活塞杆，随后将活塞杆随后安装到塞子中。根据此实施例，塞子和活塞杆的替代生产的特征在于双重模制过程，其中塞子和活塞杆通过双重模制顺序制造，从而确保在最终模制循环之后建立密封元件空腔，而节省手动或自动组装的高成本组装步骤。所述双重或三次模制原理对于包括具有良好的扩张和收缩特性的实心材料的实施例可以同等相关。在包括活塞杆的任何所述实施例中，这些特征在于，当安装在塞子中时，可以延伸到密封元件空腔中的活塞杆的最末端的总宽度或直径比密封元件空腔的宽度小5％到90％之间。
在第六实施例中，密封元件空腔是由在密封元件和塞子的实心部分之间的中断或无中断圆形圆柱形无材料区域朝向塞子的中心形成的。无材料区域在塞子的纵向轴线上限定了给定尺寸的竖直圆锥。
在本发明的任何实施例中，塞子可以进一步包括在被称为弹性框架的上密封元件与下密封元件之间的塞子体的材料厚度减小。此弹性框架足以提供适当的弹性。弹性框架可以例如由例如TPE的弹性聚合物或者由弹性金属制成。在某一实施例中，材料减少由TPE、例如苯乙烯嵌段共聚物(SBC)，比如从由氢化SBC或非氢化SBS或者这些的合金组成的清单中选择的SBC注射模制而成。尤其优选的是，塞子和弹性框架由肖氏A硬度在50到90、例如70到90范围内的TPE注射模制成其最终形状的单件。
与现有塞子相比之下，通过引入密封元件的移位运动而经由密封元件的逐步运动将总BLF同等地分成较小增量，根据本发明的塞子将移动塞子的静力减小到显著更低的值，移动塞子的静力又称为移动塞子的BLF。当最靠近容器开口端的密封元件(又称为致动密封元件)已经开始移动时，其运动将推动最靠近容器针头端的密封元件(被称为被动密封元件)，但发明人现在惊喜地发现，被动密封元件的静摩擦对移动塞子和从圆筒中推出液体所需的力的贡献只是微不足道的，使得获得塞子的平滑运动，其中只有致动密封元件的静摩擦对塞子的静摩擦有贡献。
因此，使用者感觉到的BLF将永远不会超过一个密封元件的BLF。以下值例示了在本发明的实施例中获得的BLF力：致动密封元件的BLF 7N减小到平均滑行力4N，增加到被动密封元件的BLF 7N减小到平均滑行力4N，以便完成注射，相当于传统塞子的大约14N的BLF的50％。与任何已知的塞子相比，根据本发明的塞子因此能够将BLF减小到一半的值或更低。
弹性框架包括厚度尺寸，该厚度尺寸将确保塞子密封元件的差异运动，由此减小了BLF。与传统的同时移动所有密封元件的塞子不同，弹性框架可以确保最靠近容器开口的密封元件(首先被柱塞杆启动)将移动，然后最靠近容器针头的密封元件再移动。通过差速运动，总BLF显著减小，从而实现了显著改善的滑行性能，最终提高了患者的注射稳定性、使用方便性和舒适度，其中柱塞杆的骤然和突然运动会给患者造成非常不愉快的体验。
弹性框架的尺寸可以沿着塞子的纵向轴线和水平轴线在长度和厚度上变化。对于一个给定的塞子，弹性框架的厚度尺寸可以进一步变化。
可变形密封元件由具有适当硬度和弹性的材料制成，以确保塞子与容器的内壁之间的环形间隙被密封。可变形密封元件可以选择任何TPE材料。在优选的实施例中，本发明的塞子和可变形密封元件通过注射模制由合适的热塑性聚合物(例如由Mexichem制造的Evoprene，其为化学惰性的SEBS制剂)制成一个部件。塞子优选地是注射模制的，由此可变形密封元件可以被制成为公差比通过传统的硫化技术制造的传统橡胶塞子所提供的公差更小。合适的塞子材料包括弹性体，比如卤化丁基橡胶，例如氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、天然橡胶、合成橡胶(聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶)、有机硅橡胶、作为TPE的热塑性弹性体等，它们可以关于例如肖氏硬度计进行定义，肖氏硬度计指示弹性体材料的弹性并且测量弹性体材料的硬度，其中肖氏硬度计越高，化合物越硬。例如，在本发明的一个实施例中，可变形密封元件或塞子和可变形密封元件具有在30到90、优选地60到80、更优选70到76的范围内的肖氏A硬度。术语“肖氏硬度”和“肖氏硬度计”可以互换地使用。通常，可变形密封元件将是同质的并且遍布可变形密封元件的体积由相同材料组成，该材料具有在给定范围内的肖氏A硬度。通过使用具有在上述范围内的肖氏A硬度的材料，提供相对较硬的弹性体材料。与已知的塞子相比，较硬的材料在减小与容器内壁的邻接界面同时保持充分的容器封闭性方面特别有利，因为较硬的材料降低了丁基橡胶和其他较软材料当插入时其沿筒内壁显著扩张的其他已知材料的正常趋势，由此获得充分的邻接界面并因此获得很大的粘附面积，从而增大可变形密封元件与容器内壁之间的力。
塞子可以具有一个或多个如上所限定的可变形密封元件，但是塞子也可以具有其他形状和功能的额外密封元件。例如，塞子可以具有能够引导或控制塞子在圆筒中的取向的支撑密封元件。进一步地，塞子可以具有不具有密封能力但具有支撑塞子在容器内的正确定位的物理能力的支撑元件。
测试表明，对于给定的材料，直径比容器内径大1.5％的可变形密封元件足以获得完全的容器封闭，但是大多数塞子可变形密封元件的直径比容器的内径至少大3％。最终，密封元件原材料的硬度和/或设计会影响可变形密封元件直径的选择。
进一步的测试表明，具有相同的原材料、可变形密封元件轮廓和直径的两个塞子取决于它们是否是实心的还是在可变形密封元件后面包括密封元件腔而在静力和动态力方面将显著不同。
其他测试证实，根据本发明的空腔可以针对Tween溶液液体将BLF降低35.26％并且针对WFI液体降低56％。另外地，根据本发明的空腔针对Tween溶液液体将减小塞子的动态力、又称为“平均滑行力”73.68％，针对WFI液体减小62.5％。
塞子用于注射器，并且在另一方面，本发明涉及一种具有该塞子的注射器。当塞子插入圆筒中时，可变形密封元件密封内壁与塞子体之间的环形间隙。塞子的任何实施例都可以用于本发明的注射器。注射器包括圆筒，并且在本发明的上下文中，“圆筒”是允许塞子从圆筒中的一个位置移动到另一位置的任何种类的管等。圆筒具有彼此相反的“致动端”和“出口端”。圆筒的致动端允许触及塞子以便使塞子在圆筒中移动，即，经由致动表面来“致动”塞子。圆筒的出口端包括用于圆筒中容纳的流体的出口。
可变形密封元件的外径通常比圆筒的内径大1.5％到10％，例如大2％到5％。当本发明的注射器与具有外径在比圆筒的内径大1.5％到10％范围内的可变形密封元件的塞子一起使用时，并且当可变形密封元件的肖氏A硬度在30到90的范围内，例如在50到90或70到90的范围内，注射器不需要外部润滑剂。因此，在本发明的实施例中，注射器不包括外部润滑剂。
圆筒可以由任何相关材料制成，并且典型材料包括聚合物材料，比如环烯烃共聚物(COC)，例如TOPAS聚合物(由TOPAS高级聚合物股份有限公司(TOPAS Advanced PolymersGmbH)供应)；环烯烃聚合物(COP)，例如Zeonor或聚苯乙烯；或者玻璃，例如硼硅酸盐玻璃。与塑料相比，硼硅酸盐玻璃通常具有优异的阻隔特征。COC聚合物因其优异的阻隔特性而是有利的，并且因此适应对长期储存药物制剂的需要。在另一实施例中，圆筒由玻璃制成，例如硼硅酸盐玻璃。还设想到圆筒由金属制成，或者它可以包括聚合物材料、玻璃或金属的任何组合。圆筒的截面形状并不受限，但优选圆筒具有圆形截面。还设想到截面可以是卵形、椭圆形、多边形等。当圆筒具有圆形截面时，直径(例如，内径)可以具有注射管惯例地使用的任何值。例如，在优选实施例中，圆筒具有在2mm到12mm的范围内的内径，比如4.65mm、6.35mm、8.65mm或11.85mm，但根据本发明，它可以具有更大值。
当可变形密封元件是肖氏A硬度在30至90范围内的TPE时，空腔对减小BLF的影响如此明显，以至于无需外部润滑即可使用塞子。在本上下文中，外部润滑包括硅油、烤在注射器的圆筒的内表面上的有机硅、在塞子的表面或注射器的圆筒的内表面上的全氟聚合物。本发明特别地观察到，具有本发明的塞子的注射器和由TPE制成的可变形密封元件可以与不包含润滑成分的药物组合物一起使用。
在实施例中，塞子包括由TPE制成的可变形密封元件，并且注射器不包括润滑剂，特别是注射器不包括有机硅润滑剂。例如有机硅润滑剂的润滑剂对于某些药物化合物并不呈惰性，比如疫苗等基于蛋白质分子的药物化合物，并且预填充有药物化合物的注射器的长期储存应避免润滑剂。因此，在没有对药物化合物产生不利影响的情况下，这个实施例有利地允许预填充有药物组合物的本发明的注射器的长期储存，例如基于蛋白质的药物化合物。当接触圆筒的内表面的可变形密封元件由肖氏A硬度在30到90范围内的TPE制成时，即使在不存在润滑剂，例如有机硅润滑剂时，特别是在环境温度下的压缩永久变形在15％到40％的范围内时，也避免粘附效应(stick-in effect)。因此，可变形密封元件由肖氏A硬度在30到90范围内的TPE制成且不存在润滑剂的任何实施例尤其适合于长期储存，因为不会发生粘附效应，因此提供长期密封且避免润滑剂对药物的负面影响，同时由于由本发明的塞子提供的BLF减小而仍保留平滑的最终用户体验。针对具有聚合物以及玻璃圆筒的注射器观察到这种效应。当塞子包括通过弹性框架连接在一起的致动塞子元件和出口塞子元件时，这些效果尤其重要，因此在一个实施例中，注射器包括具有通过如上限定的弹性框架连接在一起的致动塞子元件和出口塞子元件的塞子。
无润滑相互作用特别适用于带有玻璃圆筒的注射器，在实施例中，注射器包括玻璃圆筒，塞子具有由肖氏A硬度在30到90范围内的TPE制成的可变形密封元件，并且与该塞子相比，注射器不包括润滑，例如外部润滑。在特定的实施例中，注射器包括玻璃圆筒，例如硼硅酸盐玻璃圆筒，并且注射器包括具有通过如上限定的弹性框架连接在一起的致动塞子元件和出口塞子元件的塞子，并且注射器不具有润滑剂。
通常，玻璃圆筒的内径公差太宽而不能与传统活塞相互作用并且由于传统活塞的BLF值太高而润滑。对于传统活塞，在低直径值下，BLF将太高，而在高直径值下，将有损容器封闭完整性(CCI)。相比之下，本发明中采用的塞子能够补偿宽公差，因为它使可变形密封元件移位地移动，这允许更大的活塞直径同时仍保持BLF在可接受的值内，同时能够省略传统润滑。
因此，在实施例中，圆筒由玻璃制成，例如硼硅酸盐玻璃，并且注射器并不包括润滑剂，尤其是基于有机硅的润滑剂。获得的高效密封和减小的BLF的组合对长期储存预充式注射器尤其有利，因为不会发生粘附效应，并且此外，避免润滑剂对药物化合物例如基于蛋白质的药物化合物的不利影响。本发明可以被说成提供一种用于药物化合物的长期储存的注射器，该注射器不会经受粘附效应。
注射器可以是用于穿过受试者的皮肤将药物组合物递送到受试者的任何种类的注射器。例如，注射器可以是注射管，其装有皮下针头以注射药物组合物，例如经由皮下(SC)、肌肉内(IM)、皮肤内(ID)或静脉内(IV)递送或者另一类型的递送。
注射器可以包括例如在出口端处的用于附接或安装皮下针头的配件。因此，圆筒可以具有锥形出口，例如，管状出口，其中圆筒提供用于接合皮下针头的互补接合装置的接合装置，例如，接合装置和互补集合装置可以包括凹凸相互作用，其中管状出口可选地包括外螺纹，例如螺旋形外螺纹，并且皮下针头可选地包括互补的内螺纹，例如螺旋形内螺纹。皮下针头可以进行装配以允许皮下针头的简单移除和替换，或者皮下针头可以永久地安装在注射器上。具体地，皮下针头可以安装在注射器上，以便它的移除需要破坏注射器由此防止重复使用，这在本发明的上下文中被认为是“永久”。优选的是，注射器包括附接(例如，永久地附接)到圆筒的出口的皮下针头。
在本发明的实施例中，优选地预填充的注射器是具有皮下针头的注射管。注射管可以具有安装(例如，永久地安装)在管状出口或另一形状的出口上的皮下针头。当注射器被预填充时，特别地当注射器还包括用作活塞杆的针头帽时，圆筒的致动端与塞子的致动表面之间可以存在间隙。该间隙确保活塞盖在被插入圆筒中时的稳定性，这导致注射器的更安全且容易的操作。例如以长度为单位测量的间隙可以是对于注射器的大小(例如，体积)和注射器中的药物组合物的剂量相关的任何值。间隙的典型值在约2mm到约20mm之间。然而，在可注射体积的实际体积大大低于圆筒可用体积的情况下，例如，针对其中可注射体积仅在0.01ml到0.2ml之间、例如是0.05ml的眼科注射，间隙可以超过20mm，但注射器本体和因此圆筒相当大且尤其更长，以便用户能够拿住并控制注射器。
本发明的注射器优选地是预填充式注射器。测试表明，取决于圆筒的内容物，当与对具有相同圆筒的相同塞子进行测试产生的力相比较时，根据本发明的塞子具有不同的静力和动态力。在包括相同的部件的情况下，测试显示，在测试填充有WFI(注射用水)或Tween溶液(Tween80溶剂)的圆筒时，BLF和滑行力会减小。相反地，在测试空圆筒时，BLF和滑行力较高。此结果表明，根据本发明的塞子和密封元件在与该类型的液体相互作用期间具有润滑作用，使得注射器特别适合于预填充有药物组合物、特别是不包含任何润滑添加物的药物组合物的注射器。有理由相信，进一步改进了出口端密封元件与正常包含增塑剂形式的载体和或油形式的添加物的药物注射剂之间的这种相互作用，添加物甚至进一步减小摩擦力。
本发明的任何方面的注射器的特征可以自由地组合，并且针对具体特征获得的任何优点通过合并注射器中的相应特征而可用于任一方面。
附图说明
在下文，将在示例的帮助下且参考示意图更详细地说明本发明，在附图中：
图1示出了现有技术的塞子；
图2示出了本发明的塞子的截面图；
图3示出了本发明的注射器的截面图；
图4示出了本发明的带有活塞杆的塞子的截面图；
图5示出了本发明的带有活塞杆的塞子的截面图；
图6示出了本发明的塞子的截面图；
图7示出了本发明的塞子的截面图；
图8示出了本发明的塞子的截面图和俯视图；
图9示出了本发明的塞子的截面图和俯视图；
图10示出了本发明的塞子的截面图和俯视图；
图11示出了具有弹性框架的本发明的塞子的实施例；
图12示出了具有弹性框架的本发明的塞子的实施例；
图13示出了具有弹性框架的本发明的塞子的实施例；
图14示出了本发明的塞子的若干实施例；
图15示出了本发明的塞子的实施例；
图16示出了本发明的活塞杆的实施例；
图17示出了本发明的塞子的实施例。
应该理解的是，还设想了不同实施方案中的特征的组合，并且不同特征、细节和实施方案可以组合到其他实施方案中。
对附图的参考用来说明本发明且不应被解释为将特征限于所描绘的具体实施方案。
具体实施方式
本发明涉及用于输送药物组合物的注射器的塞子以及注射器。现在将参考附图更详细地描述本发明。某些图被描绘为本发明的注射器的“截面图”，其中与以其他方式描绘的注射器相比，以90°的角度描绘“截面图”中的注射器。某些图描绘本发明的注射器的侧视图。这些侧视图并未描绘注射器的出口，但应理解，本发明的注射器将具有出口，例如，装配有皮下针头。
图1示出了现有技术的塞子1001的示例。塞子1001具有活塞体1002，该活塞体具有致动端1003和出口端1004，并且致动端1003包括具有螺旋内螺纹1008的管状区段1007。塞子1001包括两个可变形密封元件1005。塞子1001具有实心区段1006。塞子1001因此从实心弹性体材料1006经由可变形密封元件1005朝着容器内壁(未示出)施加很大的力，这要求使用润滑装置来实现令人满意的注射功能，从而导致明显的缺点。
图2示出了本发明的塞子1的实施例，并且在图3中，塞子1已经被插入到本发明的注射器21中。所描绘的塞子1由热塑性弹性体(TPE)注射模制为单件。在图4和图5中，塞子1被描绘为具有活塞杆10的不同实施例。塞子1具有塞子体2，该塞子体具有与出口表面4相反的致动表面3、以及在致动表面3与出口表面4之间的轴向长度。塞子体2具有横向直径，并且塞子体2限定了进入直径。塞子1在距致动表面3的轴向位置处包括可变形密封元件5，该可变形密封元件围绕塞子体2并且具有大于横向直径的外径。可变形密封元件5具有在塞子体2的轴向长度的5％和95％的范围内的轴向范围。当插入针筒21的圆筒22中时，可变形密封元件5邻接圆筒22的内壁23，使得可变形密封元件5密封内壁23与塞子体2之间的环形间隙。塞子1被描绘为具有支撑密封元件51，该支撑密封元件也邻接内壁23。当存在支撑密封元件51时，其直径通常小于可变形密封元件5的直径，该可变形密封元件具有侧向范围，在所描绘的实施例中，其直径大于塞子体2的进入直径。当塞子1安装在圆筒22中时，支撑密封元件51可以防止塞子1倾斜。可变形密封元件5由TPE制成；在所示的实施例中，TPE是非润滑的Evoprene G970(Mexichem Specialty Compounds公司)。
管状区段7从致动表面3延伸，并且管状区段7具有螺旋内螺纹71，该螺旋内螺纹表示用于接合活塞杆10的接合区段11的互补接合装置的接合装置。因此，当将活塞杆10插入管状区段7中时，在活塞杆10的接合区段11的末端部位13与可变形密封元件5之间的界面中形成空腔6。具体地，互补接合装置是螺旋外螺纹14。螺旋内螺纹71限定具有由螺旋螺纹限定的最小直径和最大直径。在这个实施例中，螺旋物的最小直径将是由塞子体2限定的进入直径。
活塞杆10通常将由硬质聚合物材料制成。所描绘的活塞杆10具有脊部12，该脊部的直径大于螺旋内螺纹71的螺旋物的最大直径，但小于圆筒22的内径。由此，脊部12限定了活塞杆10的接合区段11可以插入到管状区段7中的深度。当活塞杆10的接合区段11已经完全插入管状区段7中时，即，在所示的实施例中，接合区段11被旋拧入管状区段7中，在活塞杆10的末端部位13之间形成了空腔6。空腔6因此可以是如图4所示的圆柱形空腔6或如图5所示的圆环形空腔6。在这两种情况下，空腔6的侧向范围(例如直径)都大于塞子体2的进入直径。
图6示出了塞子1的实施例，其中塞子1在最靠近塞子1的出口表面4的可变形密封元件5的轴向位置处具有空腔6，该空腔6向出口表面4敞开。
图7示出了塞子1的实施例，其中塞子1具有空腔6，该空腔被围合在塞子的TPE中。塞子1可以例如注射模制成两件，其中一件是具有如图6所描绘的敞开空腔6的塞子体2，另一件是可以附接到塞子体2上的端头，使得空腔6在焊接之后被围合在端头的材料和塞子体2之间。图7中的塞子1不具有管状区段7，但是具有管状区段7的塞子体2也可以被制备成具有如图7中所示的围合空腔6。
图8、图9和图10示出了塞子1的实施例，其中空腔6具有圆环形形状。在顶部图片中，以截面图描绘了塞子1，而在底部图片中，以俯视图描绘了塞子1。在所示的所有三个实施例中，塞子1优选地通过注射模制被制备成由TPE制成的单件。在图8和图9中，管状区段7在管状区段7的底部具有突起72，该突起72延伸到管状区段7中。由此，当将活塞杆(现在在图8和图9中示出)插入到管状区段7中时，将形成圆环形空腔6。在图9中，突起72被成形为形成圆环形空腔7，该圆环形空腔被成形为形成两个子空腔，使得空腔7具有中断的圆柱形壳的形状。在图10中，管状区段7与空腔6分离，该空腔替代地形成为从出口表面4延伸并进入塞子体2中。
图11、图12和图13示出了具有弹性框架83的塞子1的实施例。这些塞子优选地通过TPE的注射模制被制成为单件。在图11中，分别在a和b图片中相对于彼此成90°的不同角度示出了塞子1。在图12和图13中，图片a示出了塞子1，并且在图片b中，塞子1插入注射器21的圆筒22中。因此，塞子1具有通过弹性框架83连接在一起的致动塞子元件81和出口塞子元件82。致动塞子元件81和出口塞子元件82邻接圆筒22的内壁23，并且密封圆筒22的内壁23与塞子体2之间的间隙，由此在致动塞子元件81与出口塞子元件82之间形成可压缩区段84。所描绘的实施例在两个可变形密封元件6处均具有空腔6。在图12和图13中，图片b示出了具有圆柱形形状的弹性框架83如何在施加用箭头描绘的力时能够变形。因此，箭头表示当活塞杆10被推向圆筒22的出口端时出现的力。图12中的塞子1具有活塞杆10，该活塞杆带有接合区段11，该接合区段的末端部位13的直径大于管状区段7的直径，使得末端部位13用作可以将塞子1拉回并由此填充注射器21的圆筒22的倒钩。
图14示出了塞子1的若干实施例，该塞子具有围合在塞子体2中的空腔6，并且在图15中，示出了相似的塞子1分别在左图片和右图片中具有直径不同的空腔6，其中箭头指示通过可变形密封元件5作用在圆筒22的内壁23上的力。因此，空腔6的直径越小，在内壁23上的力就越大，由此挣脱力(BLF)越高。因此，空腔6的横向范围应是可变形密封元件5的外径的至少50％。如果空腔6的横向范围低于可变形密封元件5的外径的50％，则足够低的BLF无法可以避免塞子的润滑。
图16示出了空腔6可以如何集成在活塞杆10中。因此，例如，活塞杆10可以具有带有一体塞子1的圆柱形区段。可替代地，活塞杆10可以具有与接合区段11相对应的圆柱形区段，该圆柱形区段被由TPE制成的O形环围绕，该环具有凹部，由此当安装在活塞杆10上时提供空腔6。在又一实施例中，活塞杆10可以具有与接合区段11相对应的圆柱形区段，该圆柱形区段被由TPE制成的套筒围绕，该套筒包括一个、两个或更多个可变形密封元件5，在套筒的内表面与活塞杆10的接合区段部的外表面之间形成有空腔6。
图17中示出了本发明的塞子1的另一实施例。在这个实施例中，塞子具有两个可变形密封元件5，这些可变形密封元件共享从塞子1的致动表面3延伸的圆环形空腔6。因此，空腔6在可变形密封元件5的轴向位置之间延伸。塞子1具有支撑可变形密封元件51。
实施例
示例1
图2中所描绘的塞子是由TPE材料Evoprene G970(Mexichem SpecialtyCompounds公司)通过注射模制制备而成的。塞子具有两个可变形密封元件。塞子安装在内径为6.35mm的1.0ml非润滑硼硅酸盐玻璃圆筒中，该圆筒具有27G桩撑针头并被提供到作为带有一体针头的预填充玻璃注射器的测试设施，并在23℃、50％相对湿度(RH)下储存，直到测试开始。测试包括分析BLF以及注射用水(WFI)和Tween水溶液中的滑动力。测试是基于ISO 7886-3:2005附录B用于单次使用的无菌皮下注射器-第3部分：用于固定剂量免疫的自动禁用注射器、操作柱塞所需的力的测试方法。具体条件包括在配备100N称重传感器的Instron机械测试机中，以100mm/min的测试速度在初始5mm内用力测量来排空注射器。在表2中示出了测试结果。
表2. 1ml注射器、2个可变形密封元件式塞子的BLF测试结果。
Figure BDA0002751405680000271
为了比较，制备仅具有单个可变形密封元件的塞子，并重复测试。在表3中示出了结果。
表3. 1ml注射器、1个可变形密封元件式塞子的BLF测试结果。
Figure BDA0002751405680000272
在表2和表3中，括号中的数字表示标准偏差。滑行力给出了2mm到30mm之间位移的平均力。计算所有组合数据曲线的平均值和标准偏差。
因此，本发明的塞子提供一致的低BLF值还有低滑行力。
还测试了相同的塞子和玻璃注射器的圆筒封闭完整性(CCI)，即具有1个可变形密封元件的塞子和具有2个可变形密封元件的塞子。具体地，将注射器预填充按照ASTM F1929的指南制备的蓝色染料溶液，并基于“药品包装完整性，美国注射药物协会1998年第27号技术报告”进行测试。将注射器放在吸水纸上的干燥剂中，表4和表5示出了真空分布。
表4. 1ml注射器、1个可变形密封元件式塞子的CCI测试结果
Figure BDA0002751405680000281
表5. 1ml注射器，2个可变形密封元件式塞子的CCI测试结果
Figure BDA0002751405680000282
没有泄漏表明在真空挑战期间注射系统可以容纳染料。因此，还有当塞子仅具有单个可变形密封元件时，本发明的塞子提供符合CCI要求的注射器。
示例2
用具有一个或两个可变形密封元件式塞子的1ml注射器进行进一步的实验，以测试CCI和BLF的时间长达4周的时间。与示例1相比之下，注射器具有由环烯烃聚合物(COP)制成的圆筒。将带有一体针头的注射器预填充0.10％表面活性剂(Tween80)的水溶液，并在23℃、50％相对湿度(RH)下储存，直到开始测试为止。
在对注射器填充之后以及在1小时、1周、2周和4周后立即观察塞子周围的区域。没有观察到任何试样泄漏，可以得出注射器符合CCI要求的结论。
为了测量BLF值，以100mm/min的冲程速度在28mm内测试了注射器。在表6中示出了BLF值。
表6.随时间变化的BLF值
试样 填充后立即 填充后1周 填充后2周 填充后4周
1个可变形密封元件 9.9 10.8 9.4 10.0
2个可变形密封元件 12.7 14.6 13.7 13.5
因此，在4周的时间内没有观察到BLF值的显著发展，这显示本发明的塞子适合用于预填充注射器中。在所有情况下，BLF值都在可接受的范围内。
附图标记
1001 现有技术的塞子
1002 现有技术的塞子的活塞体
1003 现有技术的塞子的致动端
1004 现有技术的塞子的出口端
1005 现有技术的塞子的密封元件
1006 现有技术的塞子的固体区段
1007 现有技术的塞子的管状区段
1008 现有技术的塞子的螺旋内螺纹
1 本发明的塞子
2 塞子体
3 致动表面
4 出口表面
5 可变形密封元件
51 支撑密封元件
6 空腔
7 管状区段
71 螺旋内螺纹
72 突起
81 致动塞子元件
82 出口塞子元件
83 弹性框架
84 可压缩区段
10 活塞杆
11 接合区段
12 脊部
13 活塞杆的末端部位
14 螺旋外螺纹
21 注射器
22 圆筒
23 圆筒的内壁

Claims (17)

1.一种用于输送药物组合物的注射器(21)，该注射器(21)包括圆筒(22)和活塞杆(10)以及塞子(1)，该圆筒(22)具有内壁(23)，该塞子(1)具有塞子体(2)，该塞子体具有与出口表面(4)相反的致动表面(3)、在该致动表面(3)与该出口表面(4)之间的轴向长度、以及横向直径，
该塞子(1)在距该致动表面(3)的轴向位置处包括由热塑性弹性体(TPE)制成DE的可变形密封元件(5)，该可变形密封元件围绕该塞子体(2)并且其外径大于该横向直径，该可变形密封元件(5)的轴向范围在该塞子体(2)的轴向长度的5％和95％范围内，该可变形密封元件(5)密封该塞子体(2)与该圆筒(22)的该内壁(23)之间的环形间隙，并且
其特征在于，
该塞子(1)在该可变形密封元件(5)的轴向位置处包括空腔(6)，该空腔(6)的轴向范围在该塞子体(2)的轴向长度的5％和50％的范围内，并且
该塞子体(2)在进入直径中具有用于容纳该活塞杆(10)的管状区段，并且该空腔(6)形成在该塞子体(2)与该活塞杆(10)之间的界面处和/或在该可变形密封元件(5)与该活塞杆(10)之间的界面处，并且该空腔(6)的侧向范围为该可变形密封元件(5)的外径的至少50％并且大于该进入直径，
或者在于，
该塞子(1)在该可变形密封元件(5)的轴向位置处包括空腔(6)，该空腔(6)的轴向范围在该塞子体(2)的轴向长度的5％和50％的范围内，并且
该空腔(6)为部分空腔，该部分空腔具有该可变形密封元件(5)的外径的至少50％的侧向范围，和面向该塞子(1)的该致动表面(3)的开口或面向该塞子(1)的该出口表面(4)的开口。
2.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该侧向范围在该可变形密封元件(5)的外径的50％至65％的范围内。
3.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该空腔(6)具有圆柱形、椭圆形或圆环形的形状。
4.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该塞子体(2)包括致动塞子元件(81)和出口塞子元件(82)，每个塞子元件包括如权利要求1定义的可变形密封元件(5)，该致动塞子元件(81)和该出口塞子元件(82)通过弹性框架(83)连接在一起，该出口塞子元件(82)位于距该致动表面(3)的第一轴向位置，并且该致动塞子元件(81)位于距该致动表面(3)的第二轴向位置，该塞子(1)在该第一轴向位置处具有空腔(6)。
5.根据权利要求4所述的注射器(21)，其中，该塞子(1)在该第二轴向位置包括第二空腔(6)。
6.根据权利要求4所述的注射器(21)，其中，该弹性框架(83)具有圆柱形形状。
7.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该可变形密封元件(5)是O形环，沿着该O形环的内径具有凹部，使得在将该O形环安装在该塞子体(2)上时，在该O形环与该塞子体(2)之间在该O形环的凹部处形成该空腔(6)。
8.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该塞子体(2)具有圆柱形形状，并且该可变形密封元件(5)包括在用于安装在该塞子体(2)上的圆柱形结构上，使得在将该圆柱形结构安装在该塞子体(2)上时，在该塞子体(2)与该圆柱形结构之间形成该空腔(6)。
9.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该可变形密封元件具有或该塞子体(2)和该可变形密封元件(5)具有在30到90范围内的肖氏A硬度。
10.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该塞子体(2)由热塑性弹性体(TPE)制成。
11.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该塞子(1)在距该致动表面(3)的第一轴向位置包括第一可变形密封元件(5)并且在该第一轴向位置包括空腔(6)以及在距该致动表面(3)的第二轴向位置包括第二可变形密封元件(5)以及在该第二轴向位置处包括第二空腔(6)。
12.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该塞子(1)在距该致动表面(3)的第一轴向位置包括第一可变形密封元件(5)以及在距该致动表面(3)的第二轴向位置包括第二可变形密封元件(5)，该空腔(6)在该第一轴向位置与该第二轴向位置之间延伸。
13.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该圆筒(22)具有内径，并且该可变形密封元件(5)的外径在比将该塞子(1)插入该圆筒(22)中之前该圆筒(22)的内径大1.5％到10％的范围内。
14.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该可变形密封元件(5)的肖氏A硬度在30到90的范围内，并且其中，该注射器(21)不包括外部润滑剂。
15.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该圆筒(22)由玻璃制成。
16.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该圆筒(22)的内径在2mm到12mm的范围内。
17.根据权利要求1所述的注射器(21)，其中，该圆筒(22)预填充有药物组合物。
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