KR20230159562A - 단백질 키나제 c(pkc)에서 작용하는 디테르페노이드 화합물 - Google Patents

단백질 키나제 c(pkc)에서 작용하는 디테르페노이드 화합물 Download PDF

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춘 지앙
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케이-젠 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 암, 전암성 병변, 양성 종양, 또는 상처의 치료를 포함하여, 단백질 키나제 C(PKC)를 활성화시키는 화합물을 사용하여 면역 반응을 자극하는 방법에 관한 것이다.

Description

단백질 키나제 C(PKC)에서 작용하는 디테르페노이드 화합물
1. 배경
디테르페노이드 단백질 키나제(Diterpenoid Protein Kinase C; PKC) 조정 화합물은 항암 및 세포독성 활성을 나타낸다. 이러한 화합물의 가장 잘 연구된 것은 티글리안 디테르페노이드, 예를 들면, 포르볼 에스테르 및 프로스트라틴이다. 이러한 화합물의 생물학적 효과는 전사촉진(transactivation), 전좌(translocation) 및 세포 구조 및 유전자 발현을 조절하거나 조정하는 신호 경로(signaling pathway)를 조절하는데 중요한 역활을 하는 PKC 효소의 억제에 의해 매개되는 것으로 고려된다.
암(cancer) 세포 성장에 대한 PKC 효소 활성화 및 이의 억제 효과의 연관성은 사람 암에서 PKC 돌연변이의 연구에 의해 뒷받침되며, 이는 PKC 돌연변이의 대부분이 기능 상실 돌연변이(loss-of function mutation)임이 밝혔다(Antal et al., Cell, 2015, 160:489-502). 다양한 암 유형에서 PKC 기능 상실 돌연변이의 존재는 PKC 효소가 종양 억제제(tumor suppressor)로서 작용할 수 있음을 제시한다. 프로스트라틴을 사용한 연구는 이의 항-종양 효과가 종양유전자(oncogene) K-RAS를 특이적으로 표적화하는 PKC 효소의 활성화에 의해 발생할 수 있음을 시사한다(참고: Wang et al., Cell, 2015, 163(5):1237-1251). 상이한 티글리안 디테르페노이드 화합물, 포르볼 미리스테이트 13-아세테이트(phorbol myristate 13-아세테이트; PMA)는 또한 PKC 효소 뿐만 아니라 PKC와 관련되지 않은 메카니즘(non-PKC involved mechanism)에서의 이의 작용에 의해 종양 성장에서 억제 효과를 나타낸다(Bond et al., Int. J. Cancer, 2007, 121:1445-1454).
암에 대한 효과 외에도, PKC 효소는 또한 면역 반응을 조정하는 것으로 여겨진다(Isakov & Altman, Front Immunol., 2013, 4: 384). 예를 들면, PKC-θ는 T-세포 수용체 군집화 및 TCR 매개된 T-세포 활성화와 관련되어 있는 반면(Sun et al., Nature, 2000, 404:402-407; Anderson et al., Autoimmunity, 2006, 39(6):469-478) PKCε은 활성화된 대식구체서 LPS-매개된 신호전달에 관련된 것으로 여겨진다(Castrillo et al., J Exp Med., 2001, 194(9):1231-1242). 그러나, 면역 반응에서 PKC 효소의 역할은 보다 복잡할 수 있다. PKCδ에서의 결핍증(deficiency)은 B 세포에서 내성을 활성화시키는데 역활을 할 수 있지만(즉, 자가-내성(self-tolerance)) 면역원성 B-세포 반응에서는 그렇지 않다(Mecklenbrauker et al., Nature, 2002, 416:860-865). PKCδ에서의 결핍증을 지닌 사람 환자는 중증 자가면역성(severe autoimmunity) 및 면역결핍증-유사 B 세포 결핍증(immunodeficiency-like B cell deficiency)을 나타낸다(Salzer et al., Blood, 2013, 121(16):3112-6). 다른 PKC 동형인, PKCβ는 또한 B 세포 활성을 조정하는데 관여하는 것으로 여겨진다. PKCβ 녹아웃(knockout)을 지닌 마우스는 B 세포 활성화가 손상되어, B 세포 수용체 자극 후 증식하는데 불능을 나타내며 또한 다른 T-세포 의존성 면역 반응에도 결함이 있다(Lim et al., Immunology, 2015, 146:508-522). PKCμ는 MyD88-의존성 TLR 신호전달 경로에 필수적이며, PKCμ 신호전달은 NLRP3 염증조절복합체(inflammasome)의 완전한 성숙에 요구된다(Park et al., J Immunol., 2009, 182(10): 6316-6327; Zhang et al., J Exp Med., 2017, 214(9): 2671-2693).
2. 요약
본 개시내용은 본원에 개시된 단백질 키나제 C(PKC) 조정 단백질이 면역계를 향상시키거나 자극시킨다는 본원에 제시된 발견을 기반으로 한다. 하나의 연구에서, PKC 조정 화합물의 종양내 주사는 대부분의 동물에서 종양의 괴사화(necrotization) 뿐만 아니라 초기 종양이 근절된 동물에서 종양 세포를 사용한 재-챌린지 시 재-생착(re-engraftment)을 방지하는 내구성있는 면역 기억(durable immune memory)도 야기하였다. 이러한 내구성있는 면역 기억은 초기 종양이 근절된 동물에서 상이한 암 세포형을 사용한 챌린지(challeng)가 상이한 암 세포형의 생착을 방지하지 않았으므로 PKC 조정 단백질로 치료한 암 세포형에 대해 특이적이었다. 면역결핍성 마우스(immunodeficient mouse)에서 사람 암 세포의 이종이식체를 포함하는 연구에서 이러한 효과의 부재는 재-생착을 방지하는데 있어서 면역 반응의 관여를 입증한다.
결과는 PKC 조정 단백질이 암 세포에 대해 면역 반응을 향상시키거나 자극하고 암, 특히 전이되거나 상이한 부위에서 확립되어진 암의 치료에서 이러한 화합물의 용도, 및 이러한 효과가 유리할 수 있는 다른 질환 또는 상태에서 면역 반응을 향상시키거나 자극시키는 화합물의 용도에 관한 밀접한 관련성을 갖는다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 면역계를 향상시키거나 자극시키기 위한 방법 및, PKC 조정 화합물, 특히 본 개시내용의 PKC 활성화 화합물(PKC activating cmopound)의 용도를 제공한다. 일부 구현에에서, 본 개시내용은 대상체(subject)에서 면역계를 향상시키거나 자극시키는데 효과적인 양의 PCK 활성인자(activator)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 면역 반응을 향상시키거나 자극시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 면역 반응의 자극 또는 향상은 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변(precancerous lesion) 또는 성장, 또는 양성 종양(benign tumor)에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 암 또는 암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 대한 면역 반응을 자극하거나 향상시키기에 충분한 유효량의 PKC 활성인자를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, PKC 활성 화합물은 국부적으로(locally), 예를 들면, 종양내로 투여되거나, 또는 국소적으로(topically) 허용되는 경우, 암에 투여되거나, 암 항원이 존재하는 경우, 전암성 병변 또는 성장에, 또는 양성 종양에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법 또는 용도는 하나 이상의 추가의 용량(dose)을 투여하는 단계 또는 유효량의 PKC 활성인자를 투여하여 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 대해 면역 반응을 추가로 자극하거나 향상시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량 또는 투여는 제1의 암 또는 암 항원의 유전자자리(locus) 또는 덩어리(mass) 또는 부위(site)와는 상이한 적어도 제2의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 대해서, 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장과는 상이한 제2의 전암성 병변 또는 성장에 대해서, 또는 제1의 양성 종양의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위와는 상이한 제2의 양성 종양 유전자자리l또는 덩어리 또는 부위에 대해서이다.
일부 구현예에서, 투여된 유효량은 암 항원을 함유하는 암 또는 세포, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 괴사를 유도하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 투여 또는 치료는 비-표적(non-target) 암 유전자자리 또는 덩어리, 또는 암 항원을 발현하는 비-표적 세포, 또는 비-표적 전암성 병변 또는 성장, 또는 비-표적 양성 종양에서 회귀(regression)를 유도하게에 효과적이다. 일부 구현예에서, 투여 또는 치료는 암, 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 대해 면역 기억을 생산하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 암은 선암종(adenocarcinoma), 부신피질 암(adrenocortical cancer), 항문 암(anal cancer), 혈관육종(angiosarcoma), 담도 암(biliary cancer), 방광 암(bladder cancer), 골 암(bone cancer), 뇌 암(brain cancer), 유방 암(breast cancer), 자궁경부 암(cervical cancer), 결장 암(colon cancer), 피부 림프종(cutaneous lymphoma), 자궁내막 암(endometrial cancer), 식도 암(esophageal cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 섬유황색종(fibroxanthoma), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 장 암(intestinal cancer), 간 암(liver cancer), 폐 암(lung cancer), 비만 세포 종양(mast cell tumor), 경구 암(oral cancer), 난소 암(ovarian cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 신장 암(renal cancer), 전립선 암(prostate cancer), 타액 선 암(salivary gland cancer), 피부 암(skin cancer), 위장 암(stomach cancer), 고환 암(testicular cancer), 인후 암(throat cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 자궁 암(uterine cancer), 질 암(vaginal cancer), 육종(sarcoma), 또는 연 조직 암종(soft tissue carcinoma)이다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 암은 혈액 암(hematological cancer), 예를 들면, 백혈병(leukemia) 또는 림프종(lymphoma)이다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia; ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 림프종(lymphoma)(예컨대, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)), 만성 림프성 백별병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 만성 골수성 백별병(chronic myelogenous leukemia; CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(Hairy Cell chronic myelogenous leukemia; CML), 및 다발 골수종(multiple myeloma)이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 전암성 병변 또는 성장은 광선각화증이다.
일부 구현예에서, 면역 반응의 자극 또는 향상은 양성 종양(benign tumor)을 치료하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 양성 종양은 선종(adenoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 근종(myoma), 신경종(neuroma), 유두종(papilloma), 또는 골연골 육종(osteochondro sarcoma)이다. 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 양성 종양은 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 신경섬유종(neurofibroma), 피부섬유종(dermatofibroma), 유표피 낭포(epidermoid cyst), 또는 혈관종(angioma)이다.
일부 구현예에서, 면역 반응의 자극 또는 향상은 상처(wound)의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상처를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 PKC 활성화제 화합물을 투여하여 상처를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, PKC 활성인자는 상처에 국부적으로 투여된다. 일부 구현예에서, PKC 활성인자는 상처에 국소 투여된다.
일부 구현예에서, 상처의 치료는 상처 치유를 촉진하고/하거나 상처의 감염을 치료 또는 방지하기 위해 유효량의 PKC 활성인자 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량의 PKC 활성인자는 상처의 감염을 방지하거나 상처의 지속적인 또는 존재하는 감염을 치료하기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 유효량의 PKC 활성인자는 상처 치유의 속도를 증가시키기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 유효량의 PKC 활성인자는 흉터(scar), 특히 상처 조직의 과도한 흉터를 감소시키기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 투여된 유효량의 PKC 활성인자는 흉터를 감소시키고, 여기서 흉터는 켈로이드(keloid) 또는 비후 흉터(hypertrophic scar)이다.
일부 구현예에서, 방법에서 사용하기 위한 PKC 활성인자 화합물은 디테르페노이드 PKC 활성인자 화합물이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체(tautomer), 또는 입체이성체이다:
상기 화학식 (I)에서,
A는 -OH, -C(O)OR1, 또는 -NR13R13'이고;
R1은 H 또는 M+ 반대이온(counterion)이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)가 결합인 경우 환 탄소에 이중결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 공통(common) O 원자에 결합되어 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환(epoxide ring)을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생(occurrence)은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된(bridged) 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬로 임의 치환되거나, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹이고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 -OH이다. 일부 구현예에서, A는 -C(O)OR1이고, 여기서 R1은 H 또는 M+ 반대이온이다. 일부 구현예에서, A는 -NR13R13'이고, 여기서 R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체(tautomer), 또는 입체이성체이고:
;
상기 화학식 (II)에서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이들이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고 R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체이고:
상기 화학식 (IIc)에서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체이고:
여기서
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'은 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
도 1은 포스포릴화된 PKC(p-PKC) 및 포스포릴화된 ERK1/2 단백질(p-ERK1/2)의 수준을 측정함으로써 평가된 바와 같은 디테르페노이드 화합물에 의한 A549 비-소 세포 폐 암 세포에서 PKC 활성화를 나타낸다.
도 2는 포스포릴화된 PKC(p-PKC) 및 포스포릴화된 ERK1/2 단백질(p-ERK1/2)의 수준을 측정함으로써 평가된 바와 같은 디테르페노이드 화합물에 의한 A549 비-소 세포 폐 암 세포에서 PKC 활성화를 나타낸다.
도 3은 포스포릴화된 PKC(p-PKC) 및 포스포릴화된 ERK1/2 단백질(p-ERK1/2)과, 비교용으로 제공된 프로스트라틴(K101)의 수준을 측정함으로써 평가된 바와 같은 디테르페노이드 화합물에 의한 A549 비-소 세포 폐 암 세포에서 PKC 활성화를 나타낸다.
도 4a는 포스포릴화된 PKC(p-PKC) 및 포스포릴화된 ERK1/2 단백질(p-ERK1/2)의 수준을 기반으로 디테르페노이드 화합물에 의한 A549 비-소 세포 폐 암 세포에서 PKC 활성화를 나타낸다.
도 4b는 포스포릴화된 PKD/PKCμ(p-PKC) 및 포스포릴화된 PKCδ의 수준을 측정함으로써 평가된 디테르페노이드 화합물에 의한 A549 비-소 세포 폐 암 세포에서 PKC 활성화를 나타낸다.
도 5는 Panc1 췌장 암 세포주에서, K-Ras 스템니스 경로 억제(K-Ras stemness pathway inhibition)의 마커인, 포스포릴화된 CaMKii(p-CaMKii)의 수준에서 선택된 디테르페노이드 화합물의 효과를 나타낸다.
도 6a 내지 6d는 상이한 디테르페노이드 화합물로 처리한 Panc1 췌장 암 세포주에 의한 구체 형성을 나타낸다.
도 7은 Panc2.13 췌장 암 세포주 이종이식체를 지닌 마우스에서 Panc2.13 종양 내로 디테르페노이드 화합물의 종양내 주사(7일 주사)의 효과를 나타낸다.
도 8(패널 A 내지 F)은 PKC 활성화 화합물로 처리한 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell; PMBC) 제제내 다양한 사이토킨의 수준을 나타낸다. 패널 A: IFNγ; 패널 B: GM-CSF; 패널 C: IL-13; 패널 D: IL-2; 패널 E: TNF-α; 및 패널 F: IL-6. IFNγ, GM-CSF, 및 IL-13 발현은 PKC 활성인자 화합물에 의해 용량-의존적 방식(DMSO 보다 >10배 까지의 증가)으로 강력하게 유도하였다. 주목은 다음과 같다: PMA + Iono. = PMA 50ng/mL + 이오노마이신 1μg/mL; Resi.: 레시퀴모드(TLR 7/8); LPS = 그람-음성 세균 외막으로부터 지질다당류; K-47 = K101-C1347; K-802 = K101-C134802; 및 K-801 = K101-C134801
도 9(패널 A 내지 D)는 정위(orthotopic) 4T1-luc2 유방 암 전이 모델에서 화합물 K101-C134801의 생체 내(in vivo) 효능의 결과를 나타낸다. 패널 A: 비히클(상단 패널) 또는 K101-C134801(하단 패널)을 사용한 처리 후 4T1-luc2 종양을 지닌 각각의 암컷 Balb/c 마우스의 생물발광성 신호. 패널 B: 비히클(좌측) 또는 K101-C134801(우측)을 처리한 후 4T1-luc2 종양을 지닌 대표적인 암컷 Balb/c 마우스의 생물발광성 사진. 패널 C: 비히클 또는 K101-C134801을 4T1-luc2 종양을 지닌 암컷 Balb/c 마우스에게 투여한 후 동물 생존 곡선. 사망 사건은 동물 사망 또는 희생을 포함하였다. 패널 D: 28일째에 비히클(상단) 또는 K101-C134801(하단)으로 처리한 후 4T1-luc2 종양을 지닌 대표적인 암컷 Balb/c 마우스에서 폐 전이의 생물발광성 사진. 생물발광성 수준을 적절히 나타내기 위하여, 비히클-처리된 마우스의 원발성 종양 위치(primary tumor) (복부)를 차폐하였다.
도 10은 MC38 동계 모델(syngeneic model)에서 단일 제제 또는 항-PD1 항체와의 조합물로서 K101-C134801의 생체 내 효능 연구의 결과를 나타낸다. 단독 제제 또는 항-PD1과의 조합물로서 K101-C134801을 MC38 종양을 지닌 암컷 C57/6J 마우스에게 투여한 후 동물 생존 곡선(좌측 패널: 낮은 용량 그룹; 우측 패널: 높은 용량 그룹).
도 11(패널 A 내지 C)은 종양내(IT) 주사에 의한 CT26 동계 마우스에서 단일 제제로서 화합물 K101-C134801의 생체 내 효능 연구의 결과를 나타낸다. 패널 A: 비히클 또는 화합물 C134801을 CT26 종양을 지닌 암컷 Balb/c 마우스에게 투여한 후 종양 용적; 데이타 점은 그룹 평균 종양 용적을 나타낸다. 오차 바아(error bar)는 평균의 표준 오차(standard error of the mean; SEM)를 나타낸다. 패널 B: 비히클 또는 K101-C134801 처리 그룹의 동물 생존 곡선; 사망 사건은 동물 사망 및 희생을 포함하였다. 패널 C: 대조군 마우스 및 화합물 k101-c134801로 미리 처리한 종양-근절된 마우스에게 CT26 세포의 재-이식(좌측 패널) 및 4T1 세포의 이식(우측 패널) 후 종양 용적; 데이타 점은 그룹 평균을 나타내고, 오차 바아는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 12는 화합물 K101-C134801C2003의 단일 종양내 주사 후 24시간 째에 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색 및 항-CD31 항체를 사용한 면역조직화학(IHC)에 의한 종양 조직 단면의 분석을 나타낸다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형, 하나("a", "an") 및 그것("the")은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 참고를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "단백질"에 대한 참고는 하나 이상의 단백질을 포함하고, "화합물"에 대한 참고는 하나 이상의 화합물을 지칭한다.
또한, "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다("comprise", "comprises)", "포함하는(comprising)", 포괄하다("include", "includes)", 및 "포괄하는(including)"은 상호교환가능하고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다양한 구현예의 설명이 용어 "포함하는"을 사용하는 경우, 당해 분야의 숙련가는 일부 구체적인 예에서, 구현예가 언어 "로 필수적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"을 사용하여 대안적으로 기술될 수 있음을 이해할 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
앞서의 일반적인 설명, 예를 들면, 도면, 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 본 개시내용을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단락 표제는 단지 구조화 목적을 위한 것이고 기술된 주제를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
정의
본 개시내용에 대한 참고 시, 본원의 설명에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해된 의미를 가질 것이다. 따라서, 다음의 용어는 하기 기술된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 이해된다.
"알킬"은 탄소수가 1 내지 20, 특히 탄소수가 1 내지 12(C1-C12 또는 C1-12), 및 보다 특히 탄소수가 (C1-C8 또는 C1-8)인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예시적인 "알킬"은 메틸, 에틸 n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소수가 2 내지 20, 특히 탄소수가 2 내지 12(C2-C12 또는 C2-12), 및 가장 특히 탄소수가 2 내지 8(C2-C8 또는 C2-8)이고, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예시적인 "알케닐"은 비닐 에테닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는, 탄소수가 2 내지 12(C2-C12 또는 C2-12), 특히 탄소수가 2 내지 8(C2-C8 또는 C2-8)인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예시적인 "알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함한다.
"알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 상응하는 알킬, 알케닐, 및 알키닐 각각의 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 예를 들면, 알킬, 알킬옥시, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 할로, 니트로 등으로 임의 치환될 수 있다.
"지방족"은 구성성분 탄소 원자의 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄, 및/또는 사이클릭 쇄 배열로 특성화된 유기 화합물을 지칭한다. 지방족 화합물은 화합물의 분자 구조의 부분으로서 방향족 환을 함유하지 않는다. 지방족 화합물은 탄소수가 1 내지 20(C1-C20 또는 C1-20), 탄소수가 1 내지 12(C1-C12 또는 C1-12), 또는 특히 탄소수가 1 내지 8(C1-C8 또는 C1-8)일 수 있다.
치환체에 대한 참고시 "저급"은 탄소수가 1 내지 6인 그룹을 지칭한다.
"사이클로알킬"은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템을 지칭하고, 이의 임의의 환은 포화된다. "사이클로알케닐"은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템을 지칭하고, 이의 적어도 하나의 환은 부분적으로 불포화된다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로알킬 및 트리사이클로알킬(예컨대, 아다만틸)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 치환되거나 비치환된 3 내지 14원의, 모노- 또는 비사이클릭, 비-방향족 탄화수소를 지칭하고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체된다. 탄소 원자로 대체될 수 있는 헤테로원자 및/또는 헤테로방향족 그룹은 -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'- 등, 예를 들면, 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아자파닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "카보사이클", "카보사이클릴", 및 "카보사이클릭"은 비-방향족의 포화되거나 불포화된 환을 지칭하고 여기서 환의 각각의 원자는 탄소이다. 환은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 심지어 보다 더 고 차원일 수 있다. 따라서, 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", 및 "카보사이클릭"은 융합된, 브릿지된 및 스피로사이클릭 시스템을 포함하고; 바람직하게는 카보사이클 환은 3 내지 14개의 원자, 예를 들면, 3 내지 8개 또는 5 내지 7개의 원자, 예를 들면, 6개의 원자를 함유한다.
"아릴"은 6- 내지 14-원의, 모노- 또는 비-카보사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 모노사이클릭 환은 방향족이고 비사이클릭 환내 환의 적어도 하나는 방향족이다. 달리 기술되지 않는 한, 그룹의 원자가는 원자가 법칙이 허용되는, 라디칼 내 임의의 환의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. "아릴" 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 모노사이클릭 및 비사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서 환 중 하나 또는 둘 다의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 환의 하나 또는 둘 다의 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원의 모노사이클릭, 또는 7 내지 11원의 비사이클릭 환 시스템일 수 있다. "헤테로아릴" 그룹의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴 등을 포함한다.
"브릿지된 비사이클릭"은 임의의 비사이클릭 환 시스템, 즉, 포화되거나 부분 불포화된, 적어도 하나의 브릿지를 갖는, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 교두보(bridgehead)를 연결시키는 원자들 또는 원자 또는 원자가 결합의 비측쇄된 쇄이고, 여기서 "교두보"는 3개 이상의 골격 원자(수소는 배제됨)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 구현예에서, 브릿지된 비사이클릭 그룹은 5 내지 12개의 환 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 비사이클릭 그룹은 하기 설정된 그룹을 포함하고 여기서 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시하지 않는 한, 브릿지된 비사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 설정된 바와 하는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지된 비사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 비사이클릭은 하기를 포함한다:
"융합된 환(fused ring)"은 일반적으로 적어도 하나의 결합 및 2개의 원자를 갖는 2개 이상의 환을 지닌 환 시스템을 지칭한다. "융합된 아릴" 및 "융합된 헤테로아릴"은 일반적으로 다른 환과 적어도 하나의 결합 및 2개의 원자를 공유하는, 적어도 하나의 아릴 및 헤테로아릴 각각을 갖는 환 시스템을 지칭한다.
"카보닐"은 -C(O)-를 지칭한다. 카보닐 그룹은 다양한 치환체로 추가로 치환되여 상이한 카보닐 그룹, 예를 들면, 산, 산 할라이드, 알데하이드, 아미드, 및 케톤을 형성할수 있다. 예를 들면, -C(O)R'(여기서 R'은 알킬이다)는 알킬카보닐로서 지칭된다. 일부 구현예에서, R'는 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된다.
"하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
"옥시"는 그룹 -O-를 지칭하고, 이는 다양한 치환체를 가짐으로써 상이한 옥시 그룹, 예를 들면, 에테르 및 에스테르를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 옥시 그룹은 -OR'(여기서, R'는 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다)이다.
"아실"은 -C(O)R'(여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 또는 임의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다)이다. 예시적인 아실 그룹은 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알킬옥시" 또는 "알콕시"는 -OR'를 지칭하고, 여기서 R'는 임의 치환된 알킬이다.
"아릴옥시"는 -OR'를 지칭하고, 여기서 R'는 임의 치환된 아릴이다.
"카복시"는 -COO- 또는 COOM을 지칭하고, 여기서 H 또는 M+ 반대이온이다.
"카바모일"은 -C(O)NR'R'를 지칭하고, 여기서 각각의 R'는 H 또는 임의 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"에스테르"는 예를 들면, -C(=O)OR', 대안적으로 -C(O)OR'로서 나타낸 그룹을 지칭하고, 여기서 R'는 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"실릴"은 Si를 지칭하고, 이는 다양한 치환체, 예를 들면, -SiR'R'R'를 가질 수 있고, 여기서 R'는 명세서에서 정의된 바와 같다. 예를 들면, 각각의 R'는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 정의된 바와 같이, 실릴 그룹 내에 존재하는 어떠한 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹도 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
"티올"은 -SH를 지칭한다.
"설파닐"은 -SR'를 지칭하고, 여기서 R'는 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 예를 들면, -SR(여기서 R은 알킬이다)는 알킬설파닐이다.
"설포닐"은 -S(O)2-를 지칭하고, 이는 다양한 치환체를 가짐으로써 상이한 설포닐 그룹, 예를 들면, 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르, 및 설폰을 형성한다. 예를 들면, -S(O)2R'(여기서 R'는 알킬이다)는 알킬설포닐을 지칭한다. -S(O)2R'의 일부 구현예에서, R'는 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
"아미노" 또는 "아민"은 그룹 -NR'R' 또는 -NR'R'R'를 지칭하고, 여기서 각각의 R'는 H 및 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알킬옥시카보닐, 설파닐, 설피닐, 설포닐 등으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 아미노 그룹은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸설포닐아미노, 푸라닐-옥시-설프아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아미드"는 -C(=O)NR'R'와 같은 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 R'는 H 및 임의 치환된: 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 "스피로알킬"은 단일의 일반적인 탄소 원자를 통해 함께 부착된 2개의 지환족 환을 가진 모노스피로 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 스피로 화합물은 5 내지 12개의 총 환 원자(예컨대, C5-C12 또는 C5-12)를 갖는다. 일부 구현예에서, 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황으로 대체될 수 있다. 예시적인 스피로알킬 화합물은 다른 것들 중에서, 스피로[3,3]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 및 스피로[3,5]데실을 포함한다.
"아다만틸"은 하기 화학식의 화합물을 지칭한다:
상기식에서,
임의의 치환체는 Ra, Rb, Rc, 및 Rd 중 하나 이상에 존재할 수 있다. 아다만틸은 치환된 아다만틸, 예컨대, 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬, 할로, OH, NH2, 및 알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된, 1- 또는 2-아다만틸을 포함한다. 예시적인 유도체는 메틸아다만탄, 할로아다만탄, 하이드록시아다만탄, 및 아미노아다만탄(예컨대, 아만타딘)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "N-보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하도록 의도된 그룹을 지칭한다. 예시적인 N-보호 그룹은 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸 및 t-부틸아세틸, 피발로일, 알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메틸옥시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐(Boc), 아릴옥시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc 및 아로일 그룹, 예를 들면, 벤조일)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. N-보호 그룹은 문헌: Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, P. G. M. Wuts, ed., Wiley (2014)에 기술되어 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 발생할 수 있거나 발생할 수 없는 기술된 사건 또는 상황을 지칭하고, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 예 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 예를 포함한다. 예를 들면, "임의 치환된 알킬"은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있는 알킬 그룹을 지칭하고 설명은 치환된 알킬 그룹 및 비치환된 알킬 그룹 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "치환된"은 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 약제 화학에서 일반적으로 사용된 치환체 원자 또는 그룹으로 대체됨을 의미한다. 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 적합한 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, OR'(예컨대, 하이드록실, 알킬옥시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 에테르, 에스테르, 카바메이트 등), 하이드록시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬옥시, 퍼할로알킬, 알킬옥시알킬, SR'(예컨대, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴알킬티오 등), S+R'2, S(O)R', SO2R', NR'R"(예컨대, 1급 아민(즉, NH2), 2급 아민, 3급 아민, 아미드, 카바메이트, 우레아 등), 하이드라지드, 할로, 니트릴, 니트로, 설파이드, 설폭사이드, 설폰, 설폰아미드, 티올, 카복시, 알데하이드, 케토, 카복실산, 에스테르, 아미드, 이민, 및 이미드, 예를 들면, 이의 셀레노 및 티오 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서, 치환체 각각은 임의로 추가 치환될 수 있다. 방향족 탄소 환을 지닌 작용 그룹이 치환된 구현예에서, 이러한 치환은 전형적으로 약 10회 미만의 치환이고, 보다 바람직하게는 약 1 내지 5회이고, 약 1 또는 2회의 치환이 바람직하다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환가능하지 않은, 상이한 3차원 구조를 가지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 화합물과 관련하여 "이의 입체이성체"는 화합물의 임의의 입체이성체 및 입체이성체의 혼합물을 포함하고, "거울상이성체"를 포함하고, 이는 이의 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성체를 지칭한다. 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가짐으로써 화합물이 개개의 부분입체이성체로서 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자까지 양성자 이동(proton shift)을 지칭한다. 따라서, 화합물과 관련하여 "이의 호변이성체"는 화합물의 임의의 호변이성체를 포함한다.
"전구약물"은 사용 조건, 예를 들면, 신체 내 또는 적절하게는 시험관 내(in vitro) 조건 하에서 활성 약물을 방출하기 위한 변환(transformation)을 요구하는 활성 화합물(예컨대, 약물)의 유도체를 지칭한다. 전구약물은 흔히, 그러나 필수적이지는 않은, 활성 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 전구약물은 활성에 부분적으로 요구되는 것으로 여겨지는 약물 속의 작용 그룹을 프로그룹(progroup)으로 차폐시켜 작용 그룹, 및 따라서 활성 약물을 방출하기 위한 구체화된 사용 조건 하에서, 변환, 예를 들면, 절단을 겪는 프로모이어티(promoiety)를 형성함으로써 수득될 수 있다. 프로모이어티의 절단은 예를 들면, 가수분해 반응의 수단에 의해 자발적으로 진행시킬 수 있거나, 또는 이는 다른 제제, 예를 들면, 효소에 의해, 광에 의해, 또는 물리적 또는 환경적 매개변수의 변화 또는 이에 대한 노출, 예를 들면, 온도의 변화에 의해 촉매되거나 유도될 수 있다. 제제은 사용 조건, 예를 들면, 전구약물이 투여된 세포 내에 존재하는 효소 또는 위장의 산성 조건에 대해 내인성일 수 있거나, 또는 이는 외인성으로 공급될 수 있다.
활성 약물 속의 작용 그룹을 차폐시켜 전구약물을 수득하는데 적합한, 다양한 전구약물 뿐만 아니라 수득되는 프로모이어티를 사용할 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 작용 그룹은 설포네이트, 에스테르 또는 카보네이트 프로모이어티로서 차폐될 수 있고, 이는 생체 내에서 가수분해되어 하이드록실 그룹을 제공할 수 있다. 아미노 작용 그룹은 아미드, 카바메이트, 이미드, 우레아, 포스페닐, 포스포릴 또는 설페닐 프로모이어티로서 차폐될 수 있고, 이는 예컨대, 생체 내에서 또는 적절한 시험관 내 조건 하에서 가수분해되어 아미노 그룹을 제공할 수 있다. 카복실 그룹은 에스테르(예를 들면, 실릴 에스테르 및 티오에스테르), 아미드 또는 하이드라지드 프로모어티로서 차폐될 수 있고, 이는 생체 내에서 가수분해되어 카복실 그룹을 제공할 수 있다. 전구약물의 영역 내에는 다른 것들 중에서, "생가수분해가능한 카보네이트", 생가수분해가능한 우레이드", "생가수분해가능한 카바메이트", "생가수분해가능한 에스테르", "생가수분해가능한 아미드", 및 "생가수분해가능한 포스페이트" 그룹이 포함된다.
"용매화물"은 용질, 예를 들면, PKC 활성인자 화합물, 및 용매에 의해 형성된 가변성 화학량론의 복합체이다. 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성과 최소로 방해하도록 선택된다. 용매는 예로서 및 제한없이, 물, 에탄올, 또는 아세트산일 수 있다.
"수화물"은 물과 용질의 조합, 예를 들면, PKC 활성인자 화합물을 지칭하고, 여기서 물은 물로서 이의 분자 상태를 유지하고 용질(예컨대, PKC 활성화 화합물)의 결정 격자 내에 흡수되거나, 흡착되거나 또는 합유된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특수한 치환체에 따라서, 비교적 무독성의 산 또는 염기를 사용하여 제조된 활성 화합물을 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적한 염기와, 순수하게(neat) 또는 적합한 불황성 용매 속에서 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적한 산과, 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 속에서 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 인산, 부분적으로 중화된 인산, 황산, 부분적으로 중화된 황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등, 뿐만 아니라 비교적 무독성인 유기 산으로부터 유도된 염, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들면, 아르기네이트 등, 및 유기 산의 염, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등의 염이 포함된다. 본 개시내용의 특정의 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 함유할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977)에서 찾을 수 있고, 이러한 문헌 각각은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 담체(carrier)" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)"는 적어도 하나의 치료제와 함께, 대상체에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 제제의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우 일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은, 대상체에게 투여될 수 있는 부형제, 담체 또는 보조제(adjuvant)를 지칭한다.
"K-RAS"는 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), 작은 GTPase 및 신호 형질도입(signal transduction)에 포함된 단백질의 rad 계열의 구성원을 지칭한다. 예시적인 사람 K-RAS 핵산 및 단백질 서열은 각각 GenBank 번호 M54968.1 및 AAB414942.1로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "K-RAS"는 변이체, 예를 들면, 사람 K-ras 단백질의 오르토로그(ortholog) 및 종간 동족체(interspecies homolog)를 포함한다.
"돌연변이체 K-RAS 폴리펩타이드", "돌연변이체 K-RAS 단백질" 및 "돌연변이체 K-RAS"는 상호교환적으로 사용되고 상응하는 야생형 K-RAS 서열과 비교하여 적어도 하나의 K-RAS 돌연변이를 포함하는 K-RAS 폴리펩타이드를 지칭한다. 특정의 예시적인 돌연변이체 K-ras 폴리펩타이드는 대립형질 변이체(allelic variant), 스플라이스 변이체(splice variant), 유도성 변이체(derivative variant), 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체, 및 융합 폴리펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"N-RAS"는 신경아세포종(Neuroblastoma) RAS 바이러스(V-ras) 종양유전자 동족체, 작은 GTPase 및 신호 형질도입에 포함된 단백질의 RAS 계열의 구성원을 지칭한다. 예시적인 사람 N-RAS 핵산 및 단백질 서열은 각각 NCBI 수탁 번호 NP_002515 및 GenBank 수탁 번호 X02751에서 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "N-RAS"는 변이체, 예를 들면, 사람 N-RAS 단백질의 오르토로그 및 종간 동족체를 포함한다.
"돌연변이체 N-RAS 폴리펩타이드", "돌연변이체 N-RAS 단백질" 및 "돌연변이체 N-RAS"는 상호교환적으로 사용되고 상응하는 야생형 N-RAS 서열과 비교하여 적어도 하나의 N-RAS 돌연변이를 포함하는 N-RAS 폴리펩타이드를 지칭한다. 특정의 예시적인 돌연변이체 N-RAS 폴리펩타이드는 대립형질 변이체, 스플라이스 변이체, 유도성 변이체, 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체, 및 융합 폴리펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"H-RAS"는 라베이 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(Harvey Rat Sarcoma viral oncogene homolog), 작은 GTPase 및 신호 형질도입에 포함된 단백질의 RAS 계열의 구성원를 지칭한다. 예시적인 사람 H-RAS 핵산 및 단백질 서열은 각각 NCBI 수탁 번호 P01112 및 GenBank 수탁 번호 NM_176795로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "H-RAS"는 변이체, 예를 들면, 사람 H-RAS 단백질의 오르토로그 및 종간 동족체를 포함한다.
"돌연변이체 H-RAS 폴리펩타이드", "돌연변이체 H-RAS 단백질" 및 "돌연변이체 H-RAS"는 상호교환적으로 사용되고 상응하는 야생형 H-RAS 서열과 비교하여 적어도 하나의 H-RAS 돌연변이를 포함하는 H-RAS 폴리펩타이드를 지칭한다. 특정의 예시적인 돌연변이체 H-RAS 폴리펩타이드는 대립형질 변이체, 스플라이스 변이체, 유도성 변이체, 치환 변이체, 결실 변이체, 삽입 변이체, 및 융합 폴리펩타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"활성화 K-RAS"는 야생형 K-ras와 비교하여 증가된 활성을 갖는 K-RAS의 형태를 지칭한다. K-RAS 활성의 활성화는 돌연변이 또는 일부 구현예에서, K-RAS 단백질의 과발현으로부터 야기될 수 있다.
"활성화 N-RAS"는 야생형 N-RAS와 비교하여 증가된 활성을 갖는 N-RAS의 형태를 지칭한다. N-RAS 활성의 활성화는 돌연변이, 또는 일부 구현예에서, N-RAS 단백질의 과발현으로부터 야기될 수 있다.
"활성화 H-RAS"는 야생형 H-RASD와 비교하여 증가된 활성을 갖는 H-RAS의 형태를 지칭한다. H-RAS 활성의 활성화는 돌연변이, 또는 일부 구현예에서, H-RAS 단백질의 과발현으로부터 야기될 수 있다.
"돌연변이" 또는 "돌연변이체"는 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 변경된 아미노산 또는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 또는 변이체 서열은 모 서열과 비교하여 증가되거나, 감소되거나, 또는 실질적으로 유사한 활성 또는 특성을 가질 수 있다.
"확인된(identified)" 또는 "측정된(determined)"은 하나 이상의 명시된 특성의 존재 또는 부재의 검출을 위해 분석하거나, 이의 존재 또는 부재에 대한 공정을 수행하는 것을 지칭한다.
"야생형" 또는 "천연적으로 발생하는"은 천연에서 발견된 형태를 지칭한다. 예를 들면, 천연적으로 발생하는 또는 야생형 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열은 천연에서의 공급원으로부터 단리될 수 있고 사람 조작에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 내에 존재하는 서열이다.
"대조군" 또는 "대조군 샘플" 또는 "대조군 그룹"은 다른 샘플 또는 그룹과 비교된 샘플 또는 그룹을 지칭하고, 여기서 일반적으로 대조군 샘플 또는 그룹은 하나 이상의 인자를 비교하는 것을 제외하고는 비교 그룹과 동일하다.
"선택하는"은 대상체가 상태의 발생을 치료할 제제를 제공받을 것인지를 결정하는 공정을 지칭한다. 선택하는은 예를 들면, 확인하는 세포, 생리 또는 환경 인자 또는 인자들의 존재로 인한, 특수한 질환 또는 상태에 대한 개개 민감성(susceptibility)을 기반으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 선택하는은 대상체가 예를 들면, 대상체를 제제 또는 치료에 대해 민감하게, 민감하지 않게, 반응성으로, 또는 비반응성으로 만드는 생물마커 및/또는 약물 표적 마커의 존재를 확인함으로써 평가되는 바과 같이, 제제에 대해 반응성일지의 여부를 측정하거나 확인하는 것을 기반으로 할 수 있다.
"생물학적 샘플"은 유기체, 특히 포유동물로부터 수득된, 생물분자, 예를 들면, 펩타이드, 핵산, 지질, 탄수화물 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 샘플을 지칭한다. 포유동물의 예는 사람; 가축 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 말, 소, 및 돼지; 및 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 래트 및 영장류를 포함한다. 일부 구현예에서, 임상 설정에서 사람 대상체는 환자로서 지칭된다. 생물학적 샘플은 조직 샘플(예를 들면, 조직 단면 및 조직의 침 생검), 세포 샘플(예를 들면, 세포학적 도말, 예를 들면, Pap 또는 혈액 도말 또는 현미해부(microdissection)에 의해 수득된 세포의 샘플), 또는 세포 분획, 단편 또는 세포기관(organelle)(예를 들면, 세포를 분해하고 원심분리 또는 기타에 의해 이의 구성성분을 분리함으로써 수득됨)을 포함한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 뇨, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액(mucous), 눈물, 땀, 고름, 생물조직검사 조직(biopsied tissue)(예를 들면, 수술 생검 또는 침 생검으로 수득됨), 젖꼭지 흡인액(nipple aspirate), 젖, 질액, 타액, 면봉(예를 들면, 볼 면봉), 또는 제1의 생물학적 샘플로부터 유래된 생물분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 특수한 구현예에서, 생물학적 샘플은 "세포 유리된 샘플(cell free sample)", 예를 들면, 세포 유리된 또는 세포외 폴리펩타이드, 및 세포 유리된 또는 세포외 단백질이다. 일부 구현예에서, 세포 유리된 DNA 또는 cfDNA는 혈액, 특히 혈청으로부터 수득된 세포외 DNA를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 또는 토끼를 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-사람 영장류, 예를 들면, 원숭이, 침팬지, 또는 고릴라이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에서 때때로 환자로서 지칭된 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은 질환, 장애, 또는 증상을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (i) 대상체에서 발생하는, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군을 방지하는, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군의 증상이 질환, 장애, 또는 증상에 노출되거나 예비노출될 수 있지만 질환, 장애, 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 발달하지 않도록 하는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 증후군을 억제하는, 즉, 이의 발달을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애, 또는 증후군을 완화시키는, 즉, 질환, 장애, 또는 증후군의 퇴행을 유발시키는 것을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국재화된 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 상태의 중증도에 대한 조정은 필수적일 수 있고, 특히 본 개시내용에 제공된 안내의 측면에서, 당해 분야의 숙련가에 의한 통상의 실험으로 추정가능할 것이다.
"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 동물에게 투여되는 경우 질환, 장애, 또는 상태에 대해 이러한 치료를 시행하기에 충분한 양을 지칭한다.
4.2. 용도 및 방법
상기 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 면역 반응을 자극 또는 향상시키는데 있어서 PKC 활성화의 효과를 나타내는 결과를 기술한다. 디테르페노이드 PKC 활성화 화합물, 특히, 본원에 개시된 화합물은 PMBC에서 사이토킨의 생산을 활성화시키고 선천성 면역성의 발달에 중요한 역활을 하는 전사 인자인, NFκB 발현을 활성화시킨다. 놀랍게도, PKC 활성화 화합물의 단일 종양내 투여는 재-접종 후 암 세포의 재-생착에 대해 처리된 동물의 내성에 의해 나타난 바와 같이, 본원의 화합물로 치료된 암 세포에 대해 내구성있는 면역 기억을 유도하는 것으로 여겨진다. 상기 나타낸 바와 같이, 적응 면역 반응(adaptive immune response)에서 절충된(compromised), 면역결핍성 동물을 사용하는 암 세포 이종이식체 모델에서 재-접종 후 재-생착에 대한 내성의 부재는 종양 세포 재-확립에 대한 내성에 있어서 면역계의 역할을 강력하게 뒷받침한다. 내구성있는 면역 기억은 상이한 조직 기원으로부터의 암 세포를 사용한 재-접종이 재-생착에 대해 풍부한 내성을 야기하지 않으므로, 치료된 암 유형에 대해 특이적이다.
이러한 결과는 종양, 특히 전이성 암에서와 같이, 다수의 부위에서 확립된 암의 치료; 전암성 병변 또는 성장의 치료; 양성 종양의 치료; 및 면역 반응의 활성화 또는 향상으로부터 유리할 수 있는 다른 장애 또는 상태의 치료, 예를 들면, 상처의 치료에 대한 기준을 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 PKC 활성화 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물은 하기에 추가로 기술된 바와 같은, 디테르페노이드 PKC 활성화 화합물이다. 일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물은 본원에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, 면역 반응의 자극 또는 향상은 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 양성 종양에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 대해 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 방법은 유효량의 PKC 활성화 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여된 화합물의 양은 암, 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 대한 면역 반응을 자극하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 화합물은 제1의 암 유전자자리(first cancer locus) 또는 덩어리 또는 부위, 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제1의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 국부적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제1의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위, 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제1의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위는 원발성 암 유전자자리(locus) 또는 덩어리 또는 부위, 또는 원발성 전암성 병변 또는 성장, 또는 원발성 양성 종양 유전자위치, 덩어리 또는 부위를 지칭한다. 국부적으로 투여된은 암의 덩어리 또는 부위, 암 항원을 발현하는 세포의 위치, 또는 전암성 병변 또는 성장의 덩어리 또는 부위, 또는 양성 종양의 덩어리 또는 부위에 대한 투여를 지칭한다. 이는 전신계 투여, 예를 들면, 정맥내 또는 경구 투여에 의한 것과는 대조적이다.
방법의 일부 구현예에서, 화합물은 암에 종양내로(예컨대, 종양내 주사를 통해), 또는 전암성 병변 또는 성장에 직접적으로 또는 양성 종양에 종양내적으로 국부 투여된다.
일부 구현예에서, 허용되거나 적절한 경우, 화합물은 국소로, 즉, 국소 투여에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 유효량의 화합물의 하나 이상의 추가의 용량(dose)은 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양에 면역 반응을 추가로 자극시키거나 향상시키기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량은 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 이하의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량은 암 또는 암 항원의 동일한 유전자자리 또는 덩어리, 또는 전암성 병변 또는 성장의 유전자자리 또는 덩어리, 또는 양성 종양의 유전자자리 또는 덩어리에 대해서일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 용량은 예컨대, 예를 들면, 화합물의 투여에 의해 유도된 괴사의 구역 또는 크기 또는 부위를 기반으로, 오버랩핑 부위(overlapping area)에 대해서일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 용량은 비-오버랩핑(non-overlapping) 구역 또는 부위, 예를 들면, 화합물의 투여에 의해 유도된 괴사의 구역 또는 부위의 크기를 초과할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-오버랩핑 구역 또는 부위에 대한 투여를 사용하여 화합물을 암의 유전자자리 또는 덩어리 중 일부 또는 모두에 또는 암 항원이 존재하는 경우, 또는 전암성 병변 또는 성장의 유전자자리 또는 덩어리, 또는 양성 종양의 유전자자리 또는 덩어리에 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량은 시간에 맞춰, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24시간까지 이격되거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7일까지 이격되거나, 또는 1주, 2주, 3주 또는 4주까지 이격될 수 있다. 각각의 기간 내에, 하나 이상의 용량을 투여하여 치료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 하나 이상의 용량을 사용한 초기 또는 제1의 치료에 이어 화합물의 하나 이상의 용량의 제2 투여가 수반될 수 있고, 여기서 제1의 투여는 제2의 또는 후속적인 치료로부터 시간에 맞춰 이격된다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 치료 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24시간, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1주, 2주, 3주 또는 4주일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 국부적으로 투여된 후 전신계로, 예를 들면, 정맥내 또는 경구 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 전신계로 이후에 국부 투여로 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 화합물은 국부적으로, 예를 들면, 종양내로 투여되어 암을 치료하거나 암 항원에 대한 면역 반응을 향상 또는 자극하거나, 또는 전암성 병변, 또는 양성 종양을 치료하고, (a) 대상체 내 다수의 부위에서 암 또는 암 항원을 발현하는 암 세포에 대해 면역 반응을 추가로 유도하거나 전이성 종양의 확립 위험성을 감소시키거나; (b) 전암성 병변을 감소시키거나, 예를 들면, 전암성 병변의 암으로의 전환 위험성을 감소시키거나; 또는 (c) 양성 종양을 감소시키기 위해, 예를 들면, 다수의 부위에 존재하는 양성 종양을 치료하거나 양성 종양의 재발 위험성을 감소시키기 위해 전신계로 투여된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량 또는 치료는 적어도 암 또는 암 항원, 또는 전암성 병변 또는 성장의 유전자자리 또는 덩어리, 또는 제1의 암 유전자자리 또는 덩어리의 부위 또는 암 또는 암 항원의 덩어리 또는 부위, 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장, 또는 제1의 양성 종양 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위와 멀리 떨어진 상이한 위치에서 암 또는 암 항원의 적어도 하나의 유전자자리 또는 덩어리, 또는 전암성 병변 또는 성장의 유전자자리 또는 덩어리, 또는 양성 암의 유전자자리 또는 덩어리에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 암 또는 암 항원의 제1의 또는 원발성 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에, 또는 제1의 또는 원발성 전암성 병변 또는 성장에서, 또는 양성 종양의 제1의 또는 원발성 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에서 국부적으로 투여되고, 암 또는 암 항원의 제2의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에, 또는 제2의 전암성 병변 또는 성장에, 또는 양성 종양의 제2의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 국부적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암 또는 암 항원의 제2의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위, 또는 제2의 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제2의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위는 암 또는 암 항원의 제1의 또는 원발성 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위, 또는 제1의 또는 원발성 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제1의 또는 원발성 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위와는 멀리 떨어져 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 암 세포, 암 항원을 발현하는 세포의 괴사, 또는 전암성 병변 또는 성장의 괴사, 또는 양성 종양 세포의 괴사를 유도하는데 효과적인 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 비-표적 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 위성 암(satellite cancer) 유전자자리 또는 덩어리에서 회귀 또는 감소를 유도하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 위성 암 유전자자리 또는 덩어리로 또한 지칭된, 비-표적 암 유전자자리 또는 덩이리는 예를 들면, 국부 투여에 의해 치료된 암의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위와는 멀리 떨어져 있다.
일부 구현예에서, 암에 대해 면역 반응을 향상시키거나 자극시킴에 의한 화합물을 사용한 치료를 위한 암은 2차 암 또는 전이성 암이다. 본원에 사용된 바와 같은, 2차 암은 대상체에서 2개 이상의 위치에서 발생하는 암을 지칭한다. 2차 암은 상이한 부위에서 자발적인 발달 또는 하나의 부위로부터 다른 부위로 암 세포의 이주로부터 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물을 사용한 치료를 위한 암은 전이성 암이다.
일부 구현예에서, 전이성 암의 치료는 PKC 활성인자 화합물을 본원의 화합물을 사용한 치료를 위해 검출될 수 있고 충분한 크기일 수 있는 원발성 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 국부적으로, 예컨대, 종양내로 투여하는 단계에 이어서, 화합물을 사용한 전신계 치료로 먼 부위에 존재할 수 있는 암 세포, 예를 들면, 전이되었지만 검출불가능한 암에 대한 면역 반응을 추가로 향상시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 전이성 암의 치료는 PKC 활성화 화합물을 전신계로 투여하여, 예를 들면, 면역계를 프라이밍(priming)시키는 단계에 이어서, 암의 제1의 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 국부적으로, 예컨대, 종양내로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 암 또는 암 항원에 대해 면역 기억을 생산하기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암 또는 암 항원은 면역원성 암 또는 면역원성 암 항원이다. 세포 사멸시 방출될 수 있거나 세포 표면에서 발현될 수 있는 세포 내에서 발현된 면역원성 암 항원, 예를 들면 면역원성 암 항원은 다른 것들 중에서, NY-ESO-1(방광 암(bladder cancer)); Her2(유방 암); HPV16 E7(자궁경부 암); CEA-암배아 항원(결장직장 암(colorectal cancer)), WT1(백혈병); MART-1, gp100, 및 타이로시나제(흑색종(melanoma)); URLC10, VEGFR1, 및 VEGFR2(비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer)); 수르비빈(난소 암(ovarian cancer)); MUC1(췌장 암(pancreatic cancer)); 및 MUC2(전립선 암(prostate cancer))를 포함한다. 일부 구현예에서, 암 항원을 발현하는 암 세포는 PKC 활성화 화합물로 처리하여 암 항원 및 암 항원을 발현하는 세포에 대해 면역 반응을 자극하거나 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 다른 것들 중에서, 선암종, 부신피질 암, 항문 암, 혈관육종, 담도 암, 방광 암, 골 암(예컨대, 골육종(osteosarcoma)), 뇌 암(예컨대, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 신경아세포종(neuroblastoma) 등), 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 피부 림프종, 자궁내막 암, 식도 암, 섬유육종, 섬유황색종, 두부 및 경부 암, 혈액 암(hematologic cancer)(예컨대, 백혈병 및 림프종(lymphoma), 장 암(소장(small intestine), 간 암, 폐 암(예컨대, 기관지암(bronchial cancer), 소 세포 폐 암(small cell lung cancer), 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer) 등), 비만 세포 암(mast cell cancer), 경구 암, 난소 암, 췌장 암, 신장 암, 전립선 암, 타액 선 암, 피부 암(예컨대, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 위장 암, 고환 암, 인후 암, 갑상선 암, 자궁 암, 질 암, 육종, 또는 연 조직 암종으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 췌장 암이다. 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 췌장 암은 췌장 선암종(pancreatic adenocarcinoma) 또는 전이성 췌장 암(metastatic pancreatic cancer). 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 제1기, 제II기, 제III기, 또는 제IV기 췌장 선암종(pancreatic adenocarcinoma)이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 폐 암이다. 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 폐 암은 소 세포 폐 암 또는 비-소 세포 폐 암이다. 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 비-소 세포 폐 암은 선암종, 편평 세포 암종, 또는 거대 세포 암종(large cell carcinoma)이다. 일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 폐 암은 전이성 폐 암(metastatic lung cancer)이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 혈액 암이다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 림프종(예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(CML), 및 다발 골수종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백별병(CLL), 만성 골수성 백별병(CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(CML), 및 다발 골수종으로부터 선택되는 백혈병이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 림프종이다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 간엽성 특징 또는 간엽성 표현형으로 특성화된 암이다. 일부 암에서, 간엽성 특징의 획득은 이주(예컨대, 혈관내이물침입(intravasation)) 및 암의 침입과 관련되어 있다. 간엽성 특징은 다른 것들 중에서, 향상된 이주능(enhanced migratory capacity), 침입성, 세포자멸사(apoptosis)에 대한 상승된 내성, 및 세포외 매트릭스(extracellular matrix; ECM) 구성성분의 증가된 생산을 포함할 수 있다. 이러한 생리학적 특성 외에, 간엽성 특징은 특정의 생물마커, 예를 들면, 다른 것들 중에서, E-카드헤린, N-카드헤린, 인테그린, FSP-1, α-SMA, 비멘틴, β-카테닌, 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 피브로넥틴, 라미닌 5, SNAIL-1, SNAIL-2, 트위스트(Twist)-1, 트위스트-2, 및 Lef-1의 발현을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물로 치료하기 위해 선택된 암은 다른 것들 중에서, 유방 암, 폐 암, 두부 및 경부 암, 전립선 암, 및 결장 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 간엽성 특징은 암 유형에 대해 선천성일 수 있거나 화학치료요법(chemotherapy) 및/또는 방사선 치료요법을 사용한 암의 치료에 의해 유도되거나 또는 이에 의해 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 암은 활성화 또는 종양원성 RAS 활성을 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, RAS는 K-RAS, H-RAS 또는 N-RAS이다. 일부 구현예에서, 활성화 또는 종양원성 RAS는 활성화 또는 종양원성 RAS 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 치료하기 위한 암은 활성화 또는 종양원성 K-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료를 위해 선택된 암은 코돈(codon) 5, 코돈 9, 코돈 12, 코돈 13, 코돈 14, 코돈 18, 코돈 19, 코돈 22, 코돈 23, 코돈 24, 코돈 26, 코돈 33, 코돈 36, 코돈 57, 코돈 59, 코돈 61, 코돈 62, 코돈 63, 코돈 64, 코돈 68, 코돈 74, 코돈 84, 코돈 92, 코돈 35, 코돈 97, 코돈 110, 코돈 115, 코돈 117, 코돈 118, 코돈 119, 코돈 135, 코돈 138, 코돈 140, 코돈 146, 코돈 147, 코돈 153, 코돈 156, 코돈 160, 코돈 164, 코돈 171, 코돈 176, 코돈 185, 및 코돈 188 중 하나 이상에서 사람 K-RAS 내에 활성화 또는 종양원성 돌연변이를 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다.
일부 구현예에서, 활성화 또는 종양원성 K-RAS 돌연변이는 코돈 5가 K5E이고; 코돈 9가 V91이고; 코돈 12가 G12A, G12C, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V, 또는 G12Y이고; 코돈 13이 G13C, G13D, 또는 G13V이고; 코돈 14는 V14I 또는 V14L이고; 코돈 18이 A18D이고; 코돈 19가 L19F이고; 코돈 22가 Q22K이고; 코돈 23이 L23R이고; 코돈 24가 I24N이고; 코돈 26이 N26K이고; 코돈 33이 D33E이고; 코돈 36이 I36L 또는 I36M이고; 코돈 57이 D57N이고; 코돈 59가 A59E, A59G, 또는 A59T이고; 코돈 61이 Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R이고; 코돈 62가 E62G 또는 E62K이고; 코돈 63이 E63K이고; 코돈 64가 Y64D, Y64H, 또는 Y64N이고; 코돈 68이 R68S이고; 코돈 74가 T74P이고; 코돈 84가 I84T이고; 코돈 92가 D92Y이고; 코돈 97이 R97I이고; 코돈 110이 P110H 또는 P110S이고; 코돈 115가 G115E이고; 코돈 117이 K117N이고; 코돈 118이 C118S이고; 코돈 119가 D119N이고; 코돈 135가 R135T이고; 코돈 138이 G138V이고; 코돈 140이 P140H이고; 코돈 146이 A146T 또는 A146V이고; 코돈 147이 K147N이고; 코돈 153이 D153N이고; 코돈 156이 F156L이고; 코돈 160이 V160A이고; 코돈 164가 R164Q이고; 코돈 171이 I117M이고; 코돈 176이 K176Q이고; 코돈 185가 C185R 또는 C185S이고; 코돈 188이 M188V인 돌연변이일 수 있다.
특히, 치료를 위한 암은 코돈 12, 코돈 13 및/또는 코돈 61에서 종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, 코돈 12에서 종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V, 또는 G12Y이고; 코돈 13에서 종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 G13C, G13D, 또는 G13V이고; 코돈 61종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 Q61H, Q61K, Q61L, 또는 Q61R이다. 일부 구현예에서, 종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서 종양원성 또는 활성화 K-RAS 돌연변이의 조합이다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 암은 활성화 또는 종양원성 N-RAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, 암은 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61 중 하나 이상에서 사람 N-RAS 내에 활성화 또는 종양원성 돌연변이를 갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, 코돈 12에서 활성화 또는 종양원성 N-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, 또는 G12V이다. 일부 구현예에서, 코돈 13에서 활성화 또는 종양원성 N-RAS 돌연변이는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, 또는 G13V이다. 일부 구현예에서, 코돈 61에서 활성화 또는 종양원성 N-RAS 돌연변이는 Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, 또는 Q61R이다. 일부 구현예에서, 종양원성 또는 활성화 N-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서 활성화 또는 종양원성 N-RAS 돌연변이의 조합이다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 암은 활성화 또는 종양원성 H-RAS 돌연변이갖는 것으로 확인되거나 갖는 것으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료를 위해 선택된 암은 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61 중 하나 이상에서 사람 H-RAS 내에 활성화 또는 종양원성 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 코돈 12에서 활성화 또는 종양원성 H-RAS 돌연변이는 G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, 또는 G12V이다. 일부 구현예에서, 코돈 13에서 활성화 또는 종양원성 H-RAS 돌연변이는 G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, 또는 G13V이다. 일부 구현예에서, 코돈 61에서 활성화 또는 종양원성 H-RAS 돌연변이는 Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, 또는 Q61R이다. 일부 구현예에서, 종양원성 또는 활성화 H-RAS 돌연변이는 코돈 12 및 코돈 13; 코돈 12 및 코돈 61; 코돈 13 및 61; 또는 코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서 활성화 또는 종양원성 H-RAS 돌연변이의 조합이다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 암은 활성화 또는 종양원성 RAS 돌연변이의 유병률(prevalence)(예컨대, 암의 적어도 약 10% 이상, 또는 약 15% 이상)을 갖는 암, 예를 들면, 담관, 자궁경부, 자궁내막, 췌장, 폐, 결장, 두부 및 경부, 위장(위), 담관, 자궁내막, 혈액(예컨대, 백혈병, 림프종 등), 대장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 타액선, 피부, 소장, 위 갑상선(stomach thyroid), 호흡소화관(aerodigestive tract), 뇨관(urinary tract), 및 난소, 소장, 및 뇨관의 암일 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 전암성 병변 또는 성장을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 전암성 병변 또는 성장을 치료하는 방법은 유효량의 PKC 활성화 화합물을 투여하여 전암성 병변 또는 성장의 감소 또는 근절을 유발하는 단계를 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 화합물은 전신계로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 국부적으로, 예를 들면, 전암성 병변 또는 성장에 직접 투여된다. 일부 구현예에서, 적절한 경우, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 전암성 병변 또는 성장을 치료하기 위해, 예를 들면 전암성 병변 또는 성상의 감소 또는 근절을 유발하기 위해 유효량으로 국소 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료하기 위한 전암성 병변 또는 성장은 피부에서 전암성 병변 또는 성장이다. 일부 구현예에서, 치료를 위한 전암성 병변 또는 성장은 자외선 각화증(actinic keratosis)이다.
일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물로 치료하기 위한 저암성 병변 또는 성장의 다른 유형은 전암성 폴립(precancerous polyp), 예를 들면, 전암성 결장 암(precancerous colon cancer)을 형성한 것; 신장 암(kidney cancer에서 신장 낭종(kidney cyst); 부정형 관 과형성(atypical ductal hyperplasia; ADH), 불규칙적 소엽 과형형(atypical lobular hyperplasia), 편평 상피 이형성(flat epithelial atypia), 제자리 소엽 암종(lobular carcinoma in situ), 또는 유방 암 내 유도 병변(papillary lesions in breast cancer); 방광 암에서 과형성(hyperplasia) 및 형성장애(dysplasia); 피부섬유종(dermafibroma); 신경섬유종(neurofibroma); 유표피 낭포(epidermoid cyst); 및 혈관종(angioma)이다.
일부 구현예에서, 방법은 양성 종양을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 양성 종양을 치료하는 방법은 유효량의 PKC 활성화 화합물을 투여하여 양성 종양의 감소 또는 근절을 유발하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료를 위한 양성 종양은 선종(adenoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 근종(myoma), 신경종(neuroma), 유두종(papilloma), 또는 골연골 육종(osteochondro sarcoma)이다.
일부 구현예에서, 치료하기 위한 양성 종양은 기저 세포 암종, 신경섬유종, 피부섬유종, 유표피 낭포(epidermoid cyst), 또는 혈관종(angioma)이다.
일부 구현예에서, 면역 반응의 자극 또는 향상은 상처의 치료를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물을 사용한 상처의 치료는 이를 필요로 하는 대상체에서 상처 치유를 촉진하고/하거나 상처의 감염을 치료 또는 방지하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상처를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 PKC 활성화제를 투여하여 상처를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상처의 치료는 상처 치유를 촉진하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 상처의 치료는 상처의 감염(예컨대, 기존의 감염), 예를 들면, 상처의 지속적인 감염을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 상처의 치료는 상처의 감염을 방지하기 위한 것이다. 전염증성(pro-inflammation) 및 일부 소염성 사이토킨의 수준을 증가시키는 PKC 활성화 화합물의 능력은 PKC 활성화 화합물을 사용한 치료가 이러한 사이토킨에서 균형된 상승을 제공하여 상처 치유를 촉진하고/하거나 상처의 감염을 치료 또는 방지할 수 있음을 시사한다.
상처를 치료하기 위한 일부 구현예에서, 화합물은 상처에 국부적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적절한 경우 화합물은 상처(예컨대, 피부)에 국소 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 상처 치유의 속도를 증가시킴으로써 상처를 촉진시키기에 효과적인 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 상처 조직의 흉터를 감소시킴으로써 상처 치유를 촉진시키기 위한 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 켈로이드(keloid) 또는 비후 흉터의 형성을 감소시킴으로써 상처 치유를 촉진시키기 위한 유효량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물의 하나 이상의 추가 용량이 상처에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량은 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 이하의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 용량은 시간에 맞춰, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24시간까지 이격되거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7일까지 이격되거나, 또는 1주, 2주, 3주 또는 4주까지 이격될 수 있다. 각각의 기간 내에, 하나 이상의 용량을 투여하여 치료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 하나 이상의 용량을 사용한 초기 또는 제1의 치료에 이어 화합물의 하나 이상의 용량의 제2 투여가 수반될 수 있고, 여기서 제1의 투여는 제2의 또는 후속적인 치료로부터 시간에 맞춰 이격된다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 치료 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24시간, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1주, 2주, 3주 또는 4주일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 단독치료요법(monotherapy)으로서, 또는 하기 추가로 제공된 바와 같이, 하나 이상의 치료학적 치료와의 조합 치료요법으로, 특히, 예를 들면, 암 또는 전암성 병변 또는 성장의 치료를 위한 하나 이상의 화학치료제와 함께 사요오딜 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 제2의 치료학적 제제와 함께 사용되며, 여기서 화합물은 제2의 치료제에 대해 암 또는 암 세포를 감작화시키는 수준에서, 예를 들면, 유의적인 세포 사멸을 유발하지 않는 화합물의 수준에서 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물은 방사선 치료요법과 함께 사용되어, 방사선 치료요법에 대해 세포를 감작화하기 위해 또는 방사선 치료요법에 대한 부가물로서(예컨대, 세포 사멸 경로를 활성화시키기에 충분한 용량에서) 사용될 수 있다.
4.3. 보조제(Adjuvant)로서의 용도
일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물은 암 세포 제제 또는 암 항원과 함께 보조제로서 사용되어 암 세포 또는 암 항원에 대한 반응을 자극 또는 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물은 디테르페노이드 PKC 활성화 호합물, 및 암 세포 또는 암 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 속의 암 세포는 예를 들면, 초음파처리, 균질화, 또는 화학적 파괴에 의해 파괴되거나 사멸된 암 세포이다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물 속의 암 세포는 조양 세포 분해물이다. 일부 구현예에서, 종양 세포 분해물은 치료될 대상체로부터, 예를 들면, 생검으로부터 단리된 암 또는 종양 세포로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 종양 세포 분해물은 치료될 환자로부터 수득된 암 세포의 1차 배양물로부터 제조된다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물은 이테르페노이드 PKC 활성화 화합물, 및 암 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 암 항원은 보조제로 치료될 대상체의 암 세포 속에서 발현된 암 항원이다. 일부 구현예에서, 보조제의 제조를 위해 선택된 암 항원은 치료된 암에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 암 항원은 다른 것들 중에서, NY-ESO-1(방광 암); Her2(유방 암); HPV16 E7(자궁경부 암); CEA-암배아 항원(결장직장 암), WT1(백혈병); MART-1, gp100, 및 타이로시나제(흑색종); URLC10, VEGFR1, 및 VEGFR2(비-소 세포 폐 암); 수르비빈(난소 암); MUC1(췌장 암); 및 MUC2(전립선 암)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암 항원은 예컨대, 제US20020164358A1호에 기술된 바와 같이, 치료될 환자로부터 수득된 암 세포의 1차 배양물을 제조하는 단계, 및 혈청 세포로부터 배양된 암 세포 표면으로부터 나온(shed) 항원을 회수하는 단계에 의해 수득된다.
일부 구현예에서, 보조제 속에서 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 더른 것들 중에서, 부신피질 암, 항문 암, 담도 암, 방광 암, 골 암(예컨대, 골 육종), 뇌 암(예컨대, 신경교종, 성상세포종, 신경아세포종 등), 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 자궁내막 암, 식도 암, 두부 및 경부 암, 혈액 암(예컨대, 백혈병 및 림프종), 장 암(소장), 간 암, 폐 암(예컨대, 기관지암, 소 세포 폐 암, 비-소 세포 폐 암 등), 경구 암, 난소 암, 췌장 암, 신장 암, 전립선 암, 타액 선 암, 피부 암(예컨대, 기저 세포 암종, 흑색종), 위장 암, 고환 암, 인후 암, 갑상선 암, 자궁 암, 질 암, 육종, 또는 연 조직 암종으로부터 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에서 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 췌장 암이다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에서 사용하기 위한 췌장 암은 췌장 선암종 또는 전이성 췌장 암이다. 일부 구현예에서, 화합물을 사용한 치료를 위한 암은 제1기, 제II기, 제III기, 또는 제IV기 췌장 선암종이다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 폐 암이다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에서 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 소 세포 폐 암 또는 비-소 세포 폐 암이다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에서 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 선암종, 편평 세포 암종, 또는 거대 세포 암종이다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에서 사용하기 위한 폐 암 암 세포 또는 종양 분해물은 전이성 폐 암이다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 혈액 암이다. 일부 구현예에서, 혈액 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 림프종(예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(CML), 및 다발 골수종이다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물 속에 사용하기 위한 암 세포 또는 종양 분해물은 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백별병(CLL), 만성 골수성 백별병(CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(CML), 및 다발 골수종으로부터 선택된 백혈병이다.
일부 구현예에서, 보조제 조성물은 암을 치료하기 위한 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물은 대상체에서 암의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 보조제는 피내, 정맥내, 근육내, 또는 피하로 투여된다. 일부 구현예에서, 보조제 조성물은 대상체에서 암의 유전자자리 또는 덩어리에 투여된다.
4.4. 화합물
일부 구현예에서, 방법에 사용하기 위한 화합물은 단백질 키나제 C(PKC) 조정 화합물이다. 특히, 화합물은 강력한 PKC 활성화 활성을 나타낼 뿐만 아니라 향상된 용해도 및 약동학 프로파일을 나타내는 디테르페노이드 PKC 조정 화합물이다.
일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물을 지닌 디테르페노이드 화합물은 미국 특허 제6,432,452호; 미국 특허 제8,022,103호; 미국 특허 제8,067,632호; 미국 특허 제8,431,612호; 미국 특허 제8,536,378호; 미국 특허 제8,816,122호; 제US20090187046호; 제US20110014699호; 제US20120101283호; 제US2011/0224297호; 제WO2017083783호; 제WO2017156350호; Wender, et al., 2008, "Practical Synthesis of Prostratin, DPP, and Their Analogs, Adjuvant Leads Against Latent HIV,"Science. 320(5876):649-652; Beans et al., 2013, "Highly potent, synthetically accessible prostratin analogs induce latent HIV expression in vitro and ex vivo," Proc Natl Acad Sci USA 110(29):11698-11703; Tsai et al., 2016, "Isolation of Phorbol Esters from Euphorbia grandicornis and Evaluation of Protein Kinase C- and Human Platelet-활성화 Effects of Euphorbiaceae Diterpenes," J Nat Prod. 79(10):2658-2666; Duran-Pena et al., 2014, Natural Product Reports 31:940-952; Shi et al., 2008, Chem. Rev. 108:4295-4327; 및 미국 특허 제10,183,922호(예컨대, 상처 치유)에 개시되어 있고; 모든 공보는 본원에 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, PKC 활성화 화합물을 지닌 디테르페노이드 화합물은 인게난 또는 인게놀 구조, 예를 들면, 미국 특허 제6,432,452호; 미국 특허 제8,022,103호; 미국 특허 제8,106,092호; 미국 특허 제8,431,612호; 미국 특허 제8,901,356호; 미국 특허 제9,102,687호; 제US 20080069809호; 제US 2010204318호; 제US 20130324600호; 제US 20130331446호; 제US 20140371311호; 제US 20150175622호; 제W020130182688호; 제W02014066967호; Jorgensen et al., 2013, "14-Step Synthesis of (+)-Ingenol from (+)-3-Carene," Science 341(6148):878-882; McKerral et al., 2014, "Development of a Concise Synthesis of (+)-Ingenol," J. Am Chem Soc. 136 (15):5799-5810; Liang et al., 2013, Bioorg Med Chem Lett. 23:5624-5629; Grue-Sorensen et al., 2014, "Synthesis, biological evaluation and SAR of 3-benzoates of ingenol for treatment of actinic keratosis and non-melanoma skin cancer,"Bioorg Med Chem Lett. 24:54-60; Duran-Pena et al., 2014, Natural Product Reports 31:940-952; Shi et al., 2008, Chem. Rev. 108:4295-4327; 및 Yang et al., 2014, Fitoterapia 97:211-218에 개시된 것을 기반으로 하며; 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 본원에 기술된 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체이다:
상기 화학식 (I)에서,
A는 -OH, -C(O)OR1, 또는 -NR13R13'이고;
R1은 H 또는 M+ 반대이온이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H, 또는 R6'이고 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물: 의 일부 구현예에서, "*"로 표시된 탄소 원자는 키랄(chiral)이므로 S 또는 R 입체화학 구조로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 S 이성체이다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 R 이성체이다.
일부 구현예에서, A는 -OH이다. 일부 구현예에서, A는 -C(O)OR1이고, 여기서 R1은 H 또는 M+ 반대이온이다. 일부 구현예에서, A는 -NR13R13'이고, 여기서 R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
본원의 구현예에서, M+는 금속 양이온, 암모늄 그룹, 또는 적합한 유기 양이온이다. 일부 구현예에서, M+는 알칼리 또는 알칼리 토 금속의 양이온, 예를 들면, K+, Na+, Li+, 또는 Ca+2이다. 일부 구현예에서, M+는 암모늄 이온 NH4 +, 또는 아민으로부터 유도된 유기 양이온이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체를 갖는다:
상기 화학식 (Ia)에서,
A는 -OH이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 (Ia)의 화합물: 의 일부 구현예에서, "*"로 표시된 탄소 원자는 키랄이므로 S 또는 R 입체화학 구조(stereochemical configuration)로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 S 이성체이다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 R 이성체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체를 갖는다:
상기 화학식 (Ib)에서,
A는 -C(O)OR1이고;
R1은 H 또는 M+ 반대이온이고;
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'은 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 (Ib)의 화합물: 의 일부 구현예에서, "*"로 표시된 탄소 원자는 키랄이므로 S 또는 R 입체화학 구조로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 S 이성체이다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 R 이성체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체이다:
상기 화학식 (II)에서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고 ,여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 (II)의 화합물: 의 일부 구현예에서, "*"로 표시된 탄소 원자는 키랄이므로 화합물은 S 또는 R 입체화학 구조로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 S 이성체이다. 일부 구현예에서, 입체화학 구조는 R 이성체이다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II'): 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체)의 구조를 가지며, 여기서 R2, R3, R4, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II"): 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 갖고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIa):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 갖고;
상기 화학식 (IIa)에서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IIa'): 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 화학식 (IIa"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIb):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 RA는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21는 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIb'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21는 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIb"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), 및 (IIb")의 일부 구현예에서, R3은 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, Ra1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 구현예에서, Ra1는 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), 및 (IIb")의 화합물의 일부 구현예에서,
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), 및 (IIb")의 화합물의 일부 구현예에서, R2, R11, R17, 및 R18 중 하나 이상은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), 및 (IIb")의 화합물의 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), 및 (IIb")의 화합물의 일부 구현예에서,
R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이고;
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIc):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIc'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 갖고, 여기서 R6, R12, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIc)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIc"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 갖고, 여기서 R6, R12, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIc)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IId):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 갖고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IId'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R12, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IId)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IId"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R12, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IId)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (IIc), (IIc"), (IId), (IId') 및 (IId")의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Rf은 및 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Rf는 및 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (III):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (III'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R5', R6', R6, R6', R7', R7, R9, R11, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (III"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R5', R6', R6, R6', R7', R7, R9, R11, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIa):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIa'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIa"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIb):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIb'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R9, R11, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIb"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R2, R3, R4, R5, R6, R9, R11, R13, R13', R14 , R17, R18, L 및 R21은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb') 및 (IIIb")의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, Ra1은 및 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Ra1은 로부터 선택된다.
화학식 (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb') 및 (IIIb")의 화합물의 일부 구현예에서,
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이다.
화학식 (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb') 및 (IIIb")의 화합물의 일부 구현예에서, R2, R11, R17, 및 R18 중 하나 이상은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이다.
화학식 (III), (III'), (IIIa), (IIIa'), (IIIb), 및 (IIIb')의 화합물의 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
화학식 (III), (III'), (IIIa), (IIIa'), (IIIb), 및 (IIIb')의 화합물의 일부 구현예에서,
R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이고;
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIc):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIc'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIIc)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIc"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIIc)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIId):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIId'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIId)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIId"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, R13, R13', L 및 R21은 화학식 (IIId)에 대해 정의된 바와 같다.
앞서의 구현예 중 어느 것의 화합물에 대한 일부 구현예에서, n은 0이다.
앞서의 구현예 중 어느 것의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R13 및 R13'는 H이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIe):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIe'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, L 및 R21은 화학식 (IIIe)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIe"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, L 및 R21은 화학식 (IIIe)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIf):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1는 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21는 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIf'):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서 R6, L 및 R21은 화학식 (IIIf)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIIf"):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고, 여기서 R6, L 및 R21은 화학식 (IIIf)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 C3-C7사이클로알킬이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, C3-C7사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 디하아드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 아자파닐로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 아릴이고, 여기서 아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, R21은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 아다만틸이고, 여기서 아다만틸은 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 스피로C5-C12 사이클로알킬이고, 여기서 스피로C5-C12 사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹으로 임의 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴이고, 여기서 브릿지된 비사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹으로 임의 치환된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 하기로부터 선택되고:
및
여기서, J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬이고, n은 0 내지 3이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, 할로C1-C4알킬은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R6'는 OH이다. 일부 이러한 구현예에서, R6은 OH이다. 다른 이러한 구현예에서, R6은 OH이고, R5는 H이고, R5'는 H이다. 다른 이러한 구현예에서, R6은 OH이고, R5는 H이고, R5'는 H이고, R4는 OH이다. 다른 이러한 구현예에서, 화합물은 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아니다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 OH이다. 일부 이러한 구현예에서, R5'는 OH이다. 다른 이러한 구현예에서, R6'는 OH이다. 다른 이러한 구현예에서, R6'는 H이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R6는 OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R6는 -OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, R6은 OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴이다. 일부 구현예에서, R6은 OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 이러한 앞서의 구현예에서, R6'는 H이다. 다른 이러한 구현예에서, R6'는 OH이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 -OC(O)Rc이고, 여기서 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다. 일부 이러한 앞서의 구현예에서, R6'는 H이다. 다른 이러한 구현예에서, R6'는 OH이다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C12알킬렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C6알킬렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C1-C6알킬렌이다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C12알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C6알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C1-C6알케닐렌이다.
일부 구현예에서, L은 C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고; R21은 H이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")의 화합물의 일부 구현예에서, -L-R21은 로부터 선택된 C2-C6알케닐이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, 여기서 R6은 이고,
RA의 각각의 발생은 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일(시트룰린)이고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄 를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, 여기서 R6은 이고;
RA의 각각의 발생은 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, 여기서 R6은 이고,
RA의 각각의 발생은 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
각각의 RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, p는 0이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, p는 1이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, 여기서 R6은 이고,
p는 1이고;
제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Val-Val)이거나;
제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고, 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Gly-Lys)이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (II'), (II"), (IIa), (IIa'), (IIa"), (IIb), (IIb'), (IIb"), (III), (III'), (III"), (IIIa), (IIIa'), (IIIa"), (IIIb), (IIIb'), (IIIb"), (IIIc), (IIIc'), (IIIc"), (IIId), (IIId'), (IIId"), (IIIe), (IIIe'), (IIIe"), (IIIf), (IIIf'), 및 (IIIf")에 대한 일부 구현예에서, 여기서 R6은 이고,
글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 또는 D 구조이다. 일부 구현예에서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소는 L 구조이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1에서의 화합물 또는 이의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
[표 1]
일부 구현예에서, 표 1의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 예를 들면 -OH,-할로, 또는 아미노산 프로그룹은 -OP(O)(ORb')2로 대체되고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 H이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C2-C6알케닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C0-C6알킬아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C0-C6알킬헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 표 1의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 예를 들면 -OH, -할로, 또는 아미노산 프로그룹은 -OC(O)Rc로 대체되고, 여기서 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고, Rc1는 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 표 1의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 적절한 경우, 예를 들면 -OH 또는 -할로는 하기로 대체되고:
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
C20 탄소 원자 상의 아미노산 모이어티(moiety)의 일부 구현예에서,
RA의 각각의 발생은 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일(시트룰린)이고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄: 를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, RA의 각각의 발생은 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸 (트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, RA의 각각의 발생은 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
각각의 RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, p는 0이다.
일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서,
p는 1이고;
제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Val-Val)이거나;
제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H (즉, 디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Gly-Lys)이다.
일부 구현예에서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 또는 D 구조이다. 일부 구현예에서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 구조이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체를 제공한다:
상기 화학식 (IV)에서
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고,
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'은 H이거나, 또는 R6' 및 R7'은 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 제외되고, 여기서:
-L-R21은 이고;
R2 및 R11은 CH3이고;
R3은 =O이고;
R4는 OH이고;
R5, R5', R7 및 R14는 H이고;
R6' 및 R7'는 함께 결합을 형성하고;
R9는 OH이고;
R12는 H이고;
R17 및 R18은 -CH3이고;
RA는 프로판-2-일(발린)이고;
RB는 H이고;
p는 0이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IVa) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
;
여기서
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 제외되고, 여기서:
-L-R21은 또는 이고;
R2 및 R11은 CH3이고;
R3은 =O이고;
R4는 OH이고;
R5, R7 및 R14는 H이고;
R9는 OH이고;
R12는 H이고;
R17 및 R18은 -CH3이고;
RA는 프로판-2-일(발린)이고;
RB는 H이고;
p는 0이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IVb):
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고;
여기서
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서, Ra1의 C2-C6알케닐은 로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Ra1은 로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고; 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서,
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서, Rf의 C2-C12알케닐은 로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Rf는 로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서, R2, R11, R17, 및 R18 중 하나 이상은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
화학식 (IV), (IVa), 및 (IVb)의 화합물의 일부 구현예에서,
R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이고;
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (V) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
;
상기 화학식 (V)에서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'은 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물로부터:
-L-R21이 이고;
R2 및 R11이 CH3이고;
R3이 =O이고;
R4가 OH이고;
R5, R5', R7 및 R14가 H이고;
R6' 및 R7'이 함께 결합을 형성하고;
R9가 OH이고;
R17 및 R18이 -CH3이고;
RA가 프로판-2-일(발린)이고;
RB가 H이고;
p가 0인 화합물은 제외된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Va) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
상기 화학식 (Va)에서
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H 또는 OH이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물로부터:
-L-R21이 이고;
R2 및 R11이 CH3이고;
R3이 =O이고;
R4가 OH이고;
R5, R7 및 R14가 H이고;
R9가 OH이고;
R17 및 R18이 -CH3이고;
RA가 프로판-2-일(발린)이고;
RB가 H이고;
p가 0인 화합물은 제외된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Vb) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
상기 화학식 (Vb)에서,
R2는 C1-C4알킬이고;
R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
R11은 C1-C4알킬이고;
R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
화학식 (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, C0-C6알킬아릴의 아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, Ra1은 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Ra1은 로부터 선택된다.
화학식 (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 일부 구현예에서,
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이다.
화학식 (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 일부 구현예에서, R2, R11, R17, 및 R18 중 하나 이상은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이다.
화학식 (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
화학식 (V), (Va), 및 (Vb)의 화합물의 일부 구현예에서,
R2, R11, R17, 및 R18은 -CH3이고;
R3은 탄소 원자에 이중 결합된 O이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -OH이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Vc) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
상기 화학식 (Vc)에서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 화학식 (Vc)의 화합물로부터:
-L-R21가 이고;
RA가 프로판-2-일(발린)이고;
RB가 H이고;
p가 0인 화합물은 제외된다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV), (IVa), (V), (Va) 및 (Vc)의 화합물로부터 하기 구조의 화합물은 제외된다:
및 .
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Vd) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조를 가지고:
상기 화학식 (Vd)에서,
R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
R6은 이고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 C3-C7사이클로알킬이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, C3-C7사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 아자파닐로부터 선택된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc), 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 아릴이고, 여기서 아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, R21은 페닐이고, 여기서 페닐은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc), 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환된다. 앞서의 구현예 중 일부에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc), 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 아다만틸이고, 여기서 아다만틸은 OH, 할로, 또는 C1-C4알킬로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc), 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 스피로C5-C12 사이클로알킬이고, 여기서 스피로C5-C12 사이클로알킬은 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체되고, 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴이고, 여기서 브릿지된 비사이클릴은 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체되고, 1 내지 3개의 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환된다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, R21은 하기로부터 선택되고:
및
여기서 J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬이고, n은 0 내지 3이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, 할로C1-C4알킬은 -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C12알킬렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C6알킬렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C1-C6알킬렌이다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C12알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C3-C6알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 본원의 임의의 화합물에 대해, L은 C1-C6알케닐렌이다.
화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)의 화합물의 일부 구현예에서, -L-R21은 로부터 선택된 C2-C6알케닐이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, 여기서
R6은 이고;
RA의 각각의 발생은 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일 (시트룰린)이고;
RB의 각각의 발생은 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄:를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서,
각각의 RA는 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, 여기서
R6은 이고;
RA의 각각의 발생은 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
각각의 RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, p는 0이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, p는 1이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, 여기서
R6은 이고;
p는 1이고;
제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Val-Val)이거나;
제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일라이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Gly-Lys)이다.
임의의 앞서의 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (V), (Va), (Vb), (Vc) 및 (Vd)에 대한 일부 구현예에서, 여기서
R6은 이고;
글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 또는 D 구조이다. 일부 구현예에서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 구조이다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 2에서의 화합물 또는 이의 약제학적 염으로부터 선택된다.
[표 2]
.
일부 구현예에서, 표 2의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 예컨대, -OH는 -OP(O)(ORb')2로 대체되고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 H이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 H이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C1-C6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C2-C6알케닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C0-C6알킬아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 Rb'는 독립적으로 C0-C6알킬헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 표 2의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 예컨대, -OH는 -OC(O)Rc로 대체되고, 여기서 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
일부 구현예에서, 표 2의 각각의 화합물에 대해, C20 탄소 원자 상의 치환체, 예컨대, -OH는 로 대체되고;
여기서,
RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
C20 탄소 원자 상의 아미노산 모이어티의 일부 구현예에서,
RA의 각각의 발생은 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐 (2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일 (시트룰린)이고;
RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄: 를 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, RA의 각각의 발생은 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸 (트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, RA의 각각의 발생은 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
각각의 RB는 H이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, p는 0이다.
일부 구현예에서, p는 1이다.
일부 구현예에서,
p는 1이고;
제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Val-Val)이거나;
제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H (디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H (디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(디펩타이드 Gly-Lys)이다.
일부 구현예에서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 또는 D 구조이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 반응식 1 및 반응식 2에서 하기 요약하여 나타낸 일반적인 반응식에 따라 합성할 수 있고, 여기서 적합한 시약은 상업적인 공급원으로부터 구입하거나 공지된 방법을 통해 또는 본원에 제공된 실시예로부터 채택된 방법에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
반응식 1에서, 트리틸 클로라이드(또는 트리페닐메틸 클로라이드)를 사용한 S1(예로서 나타낸 K101A)의 보호로 S2(예로서 나타낸 K101-C20Tr-A)를 제공한다. S2(예로서 나타낸K101-C20Tr-A)의 가수분해로 S3(예로서 나타낸 K101-C20Tr-B)을 제공한 다음, 이를 화합물 S4와 에스테르화 조건 하에서 카복실 활성화제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC, 또는 EDCI) 및 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 가수분해함으로써 S5를 제공한다. S5의 탈보호에 이어 추가로 분리 및 정제하여 S6을 제공한다.
반응식 2에서, S7은 S5를 퍼옥시카복실산, 예를 들면, 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)으로 에폭시드화하여 제조한다. S7의 추가의 분리 및 정제로 S8을 제공한다.
반응식 1 및 반응식 2에서 사용하기 위한 적절한 출발 물질 및 시약은 구입할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1 및 반응식 2의 방법의 일부 구현예에서, 출발 화합물(예컨대, 화합물 S1 및 S3) 상의 다양한 치환체는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 그러나, 화학적 유도체화 및/또는 작용 그룹 상호전환을 사용하여 반응식 1 및 반응식 2의 어떠한 화합물도 추가로 개질시켜 화학식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있음이 또한 인식될 수 있다.
일부 구현예에서, 전구약물의 합성은 보호된 아미노산(예컨대, N-보호된 아미노산)을 관련 화합물, 예컨대, R6 위치에서 -OH 그룹을 갖는 화합물과 반응시켜 제조한다. 안내는 아미노산 전구약물의 합성을 나타내는 실시예 63 및 64 뿐만 아니라 이러한 전구약물을 생산하기 위한 당해 분야에서 이용가능한 일반적인 과정의 지식에서 제공된다(참고: 예컨대, Vale et al., 2018, Molecules. 23(9):2318; Beauchamp et al., 1992, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 3(3):157-164; 본원에 참고로 포함됨).
본 개시내용의 다른 화합물은 상기 합성 경로를 사용하고 당해 분야의 숙련가에게 이용가능한 화학 합성 과정을 채택함으로써 합성할 수 있다. 합성의 예시적인 방법은 실시예에서 제공된다. 예시적인 화합물의 합성을 기술하는 과정 각각은 명세서의 일부이므로, 본 개시내용의 상세한 설명내로 본원에 포함됨이 이해되어야 한다.
4.5. 약제학적으로 허용되는 염
일부 구현예에서, PKC 조정 화합물은 유리 형태이거나 적절하게는 약제학적으로 허용되는 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르게(S. M. Berge) 등은 본원에 참고로 포함된, 문헌: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종의 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 (1) 유리 형태의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키는 단계, (2) 이렇게 형성된 염을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는, 무독성의 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산(perchloric acid) 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성시킨 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테??, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
염기 부가 염은 (1) 화합물, 예를 들면, 정제된 화합물을 이의 산 형태로 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키는 단계, 및 (2) 이렇게 형성된 염을 단리하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-C4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성의 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성시킨 아민 양이온을 포함한다.
4.6. 제2의 치료제를 사용한 조합 치료
일부 구현예에서, 디테르페노이드 PKC 조정 화합물은 하나 이상의 제2의 치료제와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, 선택된 제2의 치료제는 치료되는 질환 또는 상태에 적절하거나 적합하다.
암의 치료를 위한 일부 구현예에서, 제2의 치료제는 백금화제(platinating agent), 알킬화제, 항생제, 항물질대사제(예컨대, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 억제제, 항미소관제(antimicrotubule agent)(예컨대, 탁산, 빈카 알칼로이드), 호르몬제(예컨대, 아로마타제 억제제), 식물-유래된 제제 및 이의 합성 유도체, 항-혈관형성제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 세포자멸사 유도제, 세포독성제, 세포 생물에너지(cell bioenergetics)에 영향을 미치는, 즉, 세포 ATP 수준 및 이러한 수준을 조절하는 분자/활성에 영향을 미치는 제제,, 항-암 생물제(예컨대, 모노클로날 항체), 키나제 억제제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 억제제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2의 화학치료제는 아파니팁, 아푸레세르팁, 알렉티닙, 알리세르팁, 알보시딥, 암사크린, 아모나피드, 아무바티닙, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 바페티닙, 바라세르팁, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보수티닙, 보르테조밉, 부설판, 카보잔티닙, 캄프토테신, 카네르티닙, 카펙시타빈, 카바지탁셀, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세니세르팁, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크레놀라닙, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 아누세르팁, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 디나시클립, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 에피루비신, 에피티닙, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙, 에티리노테칸, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜피티닙, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파미드, 이마티닙, 이메텔스타트, 이파타세르팁, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도미드, 레스타우르티닙, 로무스틴, 루시타닙, 마시티닙, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론, 무브리티닙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오마세탁신 메페석시네이트, 올라파립, 오란티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리포스파미드 트리스, 파조파닙, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포나티닙, 포지오티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카르바진, 퀴자르티닙, 랄티트렉세드, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀리시클립, 소라페닙, 스트렙토조신, 설파티닙, 수니티닙, 타목시펜, 탄두티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포시드, 텔리아티닙, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙(젤보라에), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 등으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2의 치료제는 포스피노시톨-3 키나제(PI3K) 억제제, A억제제, 라파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin; mTOR) 억제제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP ribose polymerase; PARP) 억제제, 백금-기반 항암 화합물(platinum-based anti-cancer compound; PBAC), CBP/β-카테닌 억제제, 탄키라제(TNKS) 억제제, 개연성있는 단백질-시스테인 N-팔리토일트랜스퍼라제(probable protein-cysteine N-palmitoyltransferase; PORCN) 억제제, scr 키나제/bcr-abl 키나제 억제제, 스무테네드(Smoothened; SMO) 억제제, 항암 뉴클레아제 유사체 또는 항-대사산물, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 브로모도메인 및 엑스트라-말단 모티프(Bromodomain and Extra-Terminal motif; BET) 억제제, 모든-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid; ATRA), 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase; BTK) 억제제, EGFR 수용체 억제제, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2의 치료제는 이델랄리십, 피크틸리십, 두벨리십, 필라랄리십, 알펠리십, 코판늘리십, 복스탈리십, 닥톨리십, 게다토릴십, 아피톨리십, 페리포신, 밀테포신, 이파타세르팁, 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 타크롤리무스, 리다포롤리무스, 닥톨리십, 올리파립, 벨리파립, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 디사이클로플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 헵타플라틴, 페나트리플라틴, 포스파플라틴, LA-12, ICG-001, PRI-724, XAV-939, G007-LK, LGK-974, ETC-159, 스타우로스포린, 닐로니팁, 이마티닙, 포나티닙, 사라카티닙, 다사티닙, 보수티닙, 사라카티닙, 사이클로파민, 비스모데깁, 글라데십, SANT-1, 소니데깁, 사리데깁, 탈라데깁, GSK1210151A, GSK525762, CPI-0610, RVX-208, 보리노스타트(SAHA), 엔티노스타트, 파노비노스타트, 모세티노스타트, 벨리노스타트, 로미뎁신, 로실리노스타트, 아벡시노스타트, 레스미노스타트, 기비노스타트, 퀴시노스타느, 케베트린, CC-292, CNX-774, LFM-A13, CGI1746, 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠타신, 세툭시맙, 파니누무맙, 니모투주마, mAb806, 르린도페피무트, 라파티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 아파티닙, 메라티닙, 오시메르티닙, 로실레티닙, 카네르티닙, 및 다코미티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
암의 치료을 위한 일부 구현예에서, 제2의 면역 자극 또는 향상제 중 하나 이상을 유효량으로 투여하여 예를 들면, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료한다.
일부 구현예에서, 제2의 면역 자극 또는 향상제는 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체, 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 투여된 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 예를 들면, 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, 투여된 면역체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체이다. 예시적인 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 캄렐리주맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 및 토리팔리맙으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 자극제 또는 향상제는 사이토킨이다. 일부 구현예에서, 사이토킨은 IFN-α, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IFN-γ, TNF-α, 및 GM-CSF로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택된 사이토킨은 치료되는 질병 징후에 적절하거나 적합하다. 일부 구현예에서, 사이토킨은 암 세포에 대해 면역반응을 자극 또는 향상시키는데 효과적이다.
4.7. CAR-T 또는 CAR-NK 치료요법과의 조합 치료
암의 치료를 위한 일부 구현예에서, 디테르페노이드 PKC 조정 화합물은 키메라 항원 수용체 T-세포(chimeric antigen receptor T-cell; CAR-T) 또는 키메라 항원 수용체 NK-세포(chimeric antigen receptor NK-cell; CAR-NK) 치료요법과 함께 사용된다. 선택된 CAR-T 또는 CAR-NK 치료요법은 디테르페노이드 PKC 활성화 화합물을 사용하여 치료되는 암에 적절하다. CAR-T 및 CAR-NK는 표적 세포, 예컨대, 암 세포 상의 항원에 결합하는, 항원 결합 도메인, 예를 들면, 항원의 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment; scFV)을 함유하는 재조합 T-세포 또는 NK-세포 수용체를 발현하도록 유전적으로 가공된, T-세포 및 NK 세포 각각을 지칭한다. 항원 결합 도메인은 링커(linker) 또는 스페이서 서열(spacer sequence), 예를 들면, 힌지 영역(hinge region)을 통해 세포내 신호전달 도메인에 커플링된 막관통 도메인(transmembrane domain)에 부착된다. T-세포에서 사용하기 위한 예시적인 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타의 세포질 도메인 내 활성화 모티프를 기반으로 한 면역수용체 타이로신이다. T-세포내에서 반응을 추가로 향상시키기 위해, CAR은 CD3-제타 외에, 공-자극성 분자, 예를 들면, CD28, 4-1BB(CD-137), ICOS, 또는 OX40(CD134)을 포함한다. T-세포에서 사용하기 위한 예시적인 막관통 도메인은 CD4, TCR, 및 CD8의 막관통 도메인이다. CAR-NK-세포는 CAR-T에서 사용된 유사한 구조 성분, 예를 들면, CAR-T 기반한 세포내 신호전달 도메인을 사용할 수 있다(참고: 예컨대, Guedan et al., Mol Therapy Methods, Clin Dev., 2019, 12:145-156). 일부 구현예에서, CAR-T 및 CAR-NK 치료요법은 공통의 어댑터(universal adapter) 또는 다른 모듈러 시스템(modular system)을 사용하고 여기서 예컨대, 암 항원에 대해 지시된, 항원 결합 도메인은 스페이트/힌지의 신호전달 모듈, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인으로부터 분리되어, 어댑터를 통해 신호전달 모듈에 부착된다. 이는 동일한 신호전달 모듈 그러나 태그, 예를 들면, 네오-에피토프, SpyTag, 루이신 지퍼(leucine zipper), 바이오틴, 및 FITC를 갖는 상이한 항원 결합 도메인의 사용을 허용하므로, 상이한 암 유형에서 상이한 암 항원을 표적화하기 위한 항원 결합 도메인의 단순한 스위칭(switching)을 가능하도록 한다(참고: 예컨대, Sutherland et al., Int'l J Mol Sci., 2020, 21:7222). 일부 구현예에서, CAR-T 또는 CAR-NK는 "안전성 스위치(safety switch)"를 혼입시킴으로써 CAR-T 또는 CAR-NK 세포 내에서 반응을 제어한다.
CAR-T 및 CAR-NK 치료요법은 혈액 암, 예를 들면, 백혈병 및 림프종, 예를 들면, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 및 림프종을 치료하기 위해 개발되었다. 다양한 암에 대한 CAR-T 및 CAR-NK 세포는 다른 것들 중에서, 제WO2008121420호; 제WO2011041093호; 제WO2011059836호; 제WO2012058460호; 제WO2012079000호; 제WO2012082841호; 제WO2012/099973호; 미국 특허 제9868774호; 미국 특허 제9447194호; 미국 특허 제9359447호; 미국 특허 제9765342호; 미국 특허 제9855297호; 제WO2016201300호; 제WO2017049166호; 제WO2017027291호; 제WO2018061012호; 제WO2019077062호; 제WO2020227595호; 제WO2021035078호; 제WO2021041486호; 제WO2021038036호; 및 제WO2021045975호에 기술되어 있고; 모든 공보는 본원에 참고로 포함된다.
4.8. 제형 및 투여
일부 구현예에서, 치료제의 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술로 제형화할 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본원 및 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (2005)에 기술되어 있다. 치료학적 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 다른 것들 중에서, 국소, 비강, 경구, 비경구, 직장 또는 흡입에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내(intravesical), 흉막내, 관상동맥내 또는 종양내 주사에 의한, 예를 들면, 주사기 또는 다른 장치를 사용하는, 투여용으로 제형화될 수 있다. 흡입 또는 에어로졸 투여에서와 같이, 경치 투여도 또한 고려된다. 정제, 캡슐제, 및 액제를 경구, 직장 또는 질내로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상의 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 정제 및 캡슐제는 부형제, 예를 들면: (a) 희석제 또는 충전제, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스(예컨대, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 및/또는 인산수소 칼슘, 황산칼슘; (b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석(talcum), 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 금속성 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 수소화된 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜; (c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 시릴케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; (d) 붕해제, 예컨대, 전분(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분), 글리콜레이트, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물(effervescent mixture); (e) 습윤제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트, 및/또는 (f) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제와 함께 제조될 수 있다. 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조된다.
정제는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 액제, 시럽제, 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 이는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 무수 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액제 제제는 통상의 수단으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제, 예를 들면, 현탁화제(suspending agent), 예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 또는 수소화된 식용 지방; 유화제(emulsifying agent), 예를 들면, 레시틴 또는 아카시아; 비-수성 비히클, 예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분획화된 식물성 오일; 및 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 함께 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 풍미제, 착색제, 및/또는 감미제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 경구 투여용 제제를 적합하게 제형화하여 활성 성분의 제어된 방출을 제공할 수 있다.
치료제는 비경구 투여용으로, 예를 들면, 거환 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들면, 앰플(ampoule) 또는 다중-용량 용기 속에, 임의로 가해진 방부제와 함께 제시될 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 비경구 투여용 일부 구현예에서, 치료제는 계면활성제, 예를 들면, 크레마포르, 또는 친지성 용매, 예를 들면, 트리글리세리드 또는 리포좀과 함께 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(adjuvant), 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 치료제는 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균의 발열질이 없는 물(sterile pyrogen-free water)과의 재구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 또한, 이는 또한 다른 치료학적 유효 물질을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제, 예컨대, 디테르페노이드 PKC 조정 화합물은 종양내 투여된다. 일부 구현예에서, 치료제는 종양 내로 직접 투여되어, 치료제의 높은 국부 농도를 허용하고, 일부 구현예에서, 종양 부위에서 치료제의증가된 생물이용성(bioavailability)을 허용한다. 종양내 투여용으로 적합한 치료제의 어떠한 제형도 본원의 구현예에서 사용할 수 있다. 종양내 투여는 치료제를 종양에 주사(참고: 예컨대, Celikoglu et al., 2008, Cancer Therapy, 6:545-552) 또는 종양에 영양을 공급하는 혈관에 정맥내 투여함에 의할 수 있다. 일부 구현예에서, 주사 장치는 광범위한 분포 또는 큰 용적을 지닌 종양을 치료하기 위한 치료제의 주입을 위한 다공성 전달 채널(porous delivery channel)(예컨대, 침)을 가진다.
흡입에 의한 투여를 위해, 치료제는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스를 사용하여, 가압된 팩(pressurized pack) 또는 네불라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 측정할 수 있다. 예를 들면, 화합물과 적합한 분말 기재, 예를 들면, 락토스 또는 전분과의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지를 제형화할 수 있다.
경피 투여용으로 적합한 제형은 유효량의 치료제와 담체를 포함한다. 바람직한 담체는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함함으로써 대상체의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들면, 경피 장치는 백킹 구성원(backing member), 치료제와 임의로 담체, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 제어된 또는 예정된 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 제어 장벽(rate controlling barrier), 및 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 밴드(bandage) 또는 패치(patch)의 형태이다. 매트릭스 경피 제형을 또한 사용할 수 있다.
예컨대, 피부 및 눈에 국소 적용하기에 적합한 제형은, 바람직하게는 당해 분야에 잘-공지된 수성 액제, 연고제, 크림제 또는 겔제이다. 제형은 가용화제, 안정화제, 강직성 향상제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 또한 예를 들면, 통상의 좌제 기재, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 또는 겔 형성제, 예를 들면, 카르보머를 함유하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌제 또는 정체 관장제(retention enema)로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 데포트 제제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 장기-작용하는 제형은 이식(implantation)(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 속의 유액), 이온 교환 수지, 생분해가능한 중합체와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 담체는 예를 들면, 본원의 화합물의 용해도 및/또는 생물이용능을 향상시키기 위한, 사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 속에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이의 유도체로부터 선택될 수 있다. 특히, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 이의 유도체, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 카복시알킬 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 설포알킬에테르 사이클로덱스트린, 및 알킬 사이클로덱스트린으로부터 선택된 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 함께 제형화될 수 있다. 다양한 구현예에서, 사이클로덱스트린 내 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
일부 구현예에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 일부 구현예에서, α-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-α-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-α-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-α-사이클로덱스트린, 알킬-α-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, α-사이클로덱스트린 유도체 내 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
일부 구현예에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체??. 일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-β- 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 알킬-β-사이클로덱스트린, 및 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린 유도체 내 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 알킬-β-사이클로덱스트린, 특히 메틸-β-사이클로덱스트린이다. 메틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 일부 구현예에서, β-사이클로덱스트린은 무작위적으로 메틸화된 β-사이클로덱스트린이다.
일부 구현예에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체이다. 일부 구현예에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 카복시알킬-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린, 및 알킬-γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, γ-사이클로덱스트린 유도체 내 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다. 일부 구현예에서, γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린 또는 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이다.
본 개시내용의 화합물과의 제형에 사용된 경우, 사이클로덱스트린은 약 0.1 w/v 내지 약 30% w/v, 약 0.1 w/v 내지 약 20% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% w/v 내지 약 5% w/v. 일부 구현예에서, the 사이클로덱스트린 is present at 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v 이상에서 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치 속에 제시될 수 있다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여용 설명서가 동반될 수 있다.
유효량 및 투여
일부 구현예에서, 치료제의 약제학적 조성물은 대상체, 바람직하게는 사람에게, 본원에 기술된 바와 같은 상태 또는 질환을 방지, 치료, 또는 제어하기 위한 치료학적 유효 용량에서 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 대상체에서 유효한 치료학적 반응을 유발하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다. 유효 치료학적 반응은 상태 또는 질환의 증상 또는 합병증을 적어도 부분적으로 정지 또는 지연시키는 반응이다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효 용량" 또는 "치료학적 유효량"으로서 정의된다.
치료제의 투여량은 다른 것들 중에서, 온혈 동물(포유동물), 체중, 연령, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 투여 형태, 투여 경로를 고려하여 취할 수 있다. 용량의 크기는 특수한 대상체에서 특수한 치료학적 화합물의 투여를 동반하는 임의의 부작용의 존재, 특성, 및 정도에 의해 결정될 것이다.
일부 구현예에서, 디테르페노이드 PKC 활성화 화합물, 화합물은 대상체 체중의 kg 당 약 0.001 mg(0.001 mg/kg) 내지 약 1000 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 용량은 약 2 mg/kg 내지 약 250 mg/kg의 범위이다. 다른 구현예에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 다른 구현예에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.001 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/ kg, 40 mg/ kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 500 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 1회로 투여될 수 있거나 소용량으로 나누어서 다중 용량으로, 예컨대, 1일에 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 디테르페노이드 PKC 활성화제는 제2의 치료제 하나 이상과 순차적으로 또는 동시에, 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 투여 사이의 시간은 다른 것들 중에서, 치료 효능 및/또는 조합 치료의 안전성에 유리하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 디테르페노이드 PKC 활성화제가 먼저 투여된 후 제2의 치료제가 투여될 수 있거나, 대안적으로, 제2의 치료제가 먼저 투여된 후 디테르페노이드 PKC 활성화제가 투여될 수 있다. 예로서 및 제한없이, 투여 사이의 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 4hr, 약 6시간, 약 12시간, 약 16시간 또는 약 20시간이다. 일부 구현예에서, 투여 사이의 시간은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7일 이상이다. 일부 구현예에서, 투여 사이의 시간은 약 1주, 2주, 3주, 또는 4주 이상이다. 일부 구현예에서, 투여 사이의 시간은 약 1개월 또는 2개월 이상이다.
동시에 투여되는 경우, 디테르페노이드 PKC 조정인자는 제2의 치료제와 동시에 별도로, 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있거나, 단일 조성물로 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2의 치료제의 투여량 및 빈도는 특수한 치료제에 대해 사용된 표준 투여량 및 표준 투여 빈도로 사용될 수 있다. 예컨대, 본원에 참고로 포함된 문헌: Physicians' Desk Reference, 70th Ed., PDR Network, 2015을 참고한다.
일부 구현예에서, 치료제의 투여가 국부 부위, 예를 들면, 종양내 주사인 경우, 투여량은 전신계 투여에 사용된 투여량, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 및 복강내 투여에 사용된 투여량일 수 있다. 일부 구현예에서, 국부 투여, 예컨대, 종양내 투여용 용량은 전신계 투여에 사용된 것보다 더 높다. 일부 구현예에서, 투여된 용량은 의도된 효과, 예를 들면, 종양 조직의 사멸 또는 괴사를 위해 충분하다. 일부 구현예에서, 종양내 투여는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 이하 또는 이상이며, 여기서 각각의 투여는 적절한 시간 내에서, 예를 들면, 목적한 결과가 달성될 때까지 이격된다.
이러한 치료제의 최적의 투여량, 독성, 및 치료 효능은 개개 치료제의 상대적인 잠재능에 따라 변할 수 있고 세포 배양 또는 실험 동물에서의 세포 속에서 약제학적 과정에 의해, 예를 들면, LD50(집단의 50%에 대해 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 측정함으로써 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수(therapeutic index)이고 비, LD50/ED50로서 나타낸다. 큰 치료 지수를 나타내는 치료제 또는 이의 조합이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 특정의 제제가 사용되지만, 이러한 제제를 영향받은 조직의 부위에 대해 표적화하는 전달 시스템을 사용하여 정상 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써, 부작용을 감소시키기 위한 보호가 사용될 수 있다.
예를 들면, 세포 배양 검정 및 세포 연구로부터 수득된 데이타를 사용하여 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화할 수 있다. 이러한 소 분자 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 없이 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여량 형태 및 투여 경로에 의존하는 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 어떠한 화합물의 경우에도, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 확립될 수 있다. 용량을 동물 모델에서 제형화하여 세포 배양물 속에서 측정된 것으로서 IC50(증상의 최대의 1/2 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환하는 혈장 농도를 달성할 수 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 용량을 보다 정밀하게 측정하는데 사용될 수 있다. 혈장 속 수준은 예를 들면, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 수 있다.
다음의 실시예는 본 개시내용의 방법, 및 방법에서 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 추가로 나열하기 위해 제공된다. 기술된 방법은 단지 예시이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: K101-에폭시드 및 K101-디-OH의 합성 반응식
화합물 K101-에폭시드 및 K101-디-OH의 합성을 위한 반응식은 하기 나타낸다.
화합물 K101-C20Tr-A 의 제조. 피리딘(40 mL) 중 K101A(1 g, 2.56 mmol, 1 eq)의 용액에 트리틸 클로라이드(2.14 g, 7.68 mmol, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 14시간(hr) 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리가 발견되었음을 나타내었고, K101A는 남았다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 다시 교반하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출함)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 드러밍(drumming)하여 농축시킴으로써 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(석유 에테르(PE)/에틸 아세테이트=100%PE 내지 20%로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C20Tr-A(1.6 g, 2.53 mmol, 98.73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 6H), 7.31-7.29 (m, 6H), 7.24-7.21(m, 3H), 5.63 (brs, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 5H), 2.09-2.03 (m, 7H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.89-0.81 (m, 4H).
화합물 에폭시드-Trt 의 제조. 디클로로메탄(이후 DCM으로 나타냄)(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-A (30.00 mg, 47.41 μmol, 1.00 당량(이후 eq로서 나타냄))의 용액에 NaHCO3(11.95 mg, 142.23 μmol, 5.53 uL, 3.00 eq), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)(14.44 mg, 71.11 μmol, 1.5eq, 85% 순도)을 가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간(h) 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 목적한 MS 값이 관찰되었다. 박층 크로마토그래피(TLC)(석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 비 2:1(PE/EtOAc=2/1), SiO2) 분석은 새로운 스폿(spot)이 없음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(5 mL) 및 염수(2 mL)와 혼합하고, 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켜 35.5 mg의 조 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조(prep)-TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)로 정제하여 에폭시드-Trt(20.10 mg, 65.34% 수율)를 무색 검(colorless gum)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.30-7.18 (m, 11H), 5.54 (brs, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.17 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 K101-에폭시드 및 K101-DI-OH 의 제조. DCM(500.00 uL) 중 에폭시드-Trt(10.00 mg, 15.41 μmol, 1.00 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(본원에서 이후에 TFA로서 나타냄)(100.00 μL)을 가하고, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(2 mL)로 0℃에서 퀀칭(quenching)시킨 다음, DCM(5 mL x 2)으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 무색 검을 수득하였다. 잔사를 조 생성물의 제2의 제제와 합하고 제조-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 x 5 mm; 이동상: A [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)]; B [아세토니트릴(ACN)]; 구배 B%: 25% 내지 55%)로 10분 내에 정제하여 K101-에폭시드(1.51 mg, 3.71 μmol, 24.11% 수율, 100% 순도) 및 K101-디-OH(1.20 mg, 2.60 μmol, 16.90% 수율, 92.1% 순도)를, 동결건조 후 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.
K101-에폭시드: LC-MS (m/z): 429.2 [M+Na]+
K101-에폭시드: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 3.48 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 4H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 3H), 1.59 (dd, J=11.2, 14.3 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, J=4.9 Hz, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H).
K101-DI-OH: LC-MS (m/z): 447.1 [M+Na]+
K101-DI-OH: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.53 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 4H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 2: K101-C13OH의 합성 반응식.
화합물 K101-C13OH의 합성을 위한 반응식은 하기 나타낸다.
화합물 K101-C13OH 의 제조. MeOH(20.00 mL) 중 K101A(40.00 mg, 102.44 μmol, 1.00 eq)의 용액에 Ba(OH)2.8H2O(322.69 mg, 1.02 mmol, 10.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc=100%로 용출시킴)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(10 mL)로 퀀칭시키고 디클로로메탄(DCM)(100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C13OH(9.30 mg, 26.69 μmol, 26.05% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 371.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 5H), 1.27 (m, 1H), 1.17 (m, 3H), 1.74-1.53 (m, 8H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.06-0.88 (m, 6H).
실시예 3: K101-C1301의 합성 반응식.
화합물 K101-C1301의 합성 반응식을 하기 나타낸다.
화합물 K101-C20Tr-A 의 제조. 피리딘(10.00 mL) 중 K101A(500.00 mg, 1.28 mmol, 1.00 eq)의 용액에 트리틸 클로라이드(TrtCl)(1.07 g, 3.84 mmol, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE 1% 내지 50% 중 EtOAc로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C20Tr-A(790.00 mg, 1.02 mmol, 79.78% 수율, 81.795% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C20Tr-B 의 제조. MeOH(76.00 mL) 중 K101-C20Tr-A(290.00 mg, 458.30 μmol, 1.00 eq)의 용액에 Ba(OH)2.8H2O(1.44 g, 4.58 mmol, 10.00 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl(50 mL)로 퀀칭시키고 디클로로메탄(DCM)(300 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 층을 실리카 겔 상에서 여과하고 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 K101-C20Tr-B(260.00 mg, 425.57 μmol, 92.86% 수율, 96.694% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1301-A 의 제조. DCM(500.00 uL) 중 K101-C1301-B(35.00 mg, 59.25 μmol, 1.00 eq)의 용액에 3-사이클로펜틸프로판산(10.11 mg, 71.10 μmol, 10.11 uL, 1.20 eq), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드EDC(EDC)(22.72 mg, 118.49 μmol, 2.00 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (14.48 mg, 118.50 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=4/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 화합물의 제2 제제와 합하고, H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=4/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1301-A(32.00 mg, 44.76 μmol, 65.12% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1301 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C1301-A(32.00 mg, 44.76 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(385.00 mg, 3.38 mmol, 250.00 uL, 75.44 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 N2로 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1301(8.10 mg, 17.14 μmol, 38.29% 수율, 100% 순도)dmf 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 495.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 6H), 1.62-1.52 (m, 7H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 4H).
실시예 4: K101-C1302의 합성 반응식.
화합물 K101-C1302의 합성을 위한 반응식을 하기 나타낸다.
화합물 K101-C1302-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(40.00 mg, 67.71 μmol, 1.00 eq)의 용액에 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산(C13-02)(17.73 mg, 81.25 μmol, 1.20 eq), DMAP(16.54 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(25.96 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고, 포화된 NaHCO3(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 H2O(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1302-A(34.00 mg, 42.45 μmol, 53.72% 수율, 98.736% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1302 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1302-A(28.00 mg, 35.40 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(464.95 mg, 4.63 mmol, 280.09 uL, 130.73 eq)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고 제조-HPLC(컬럼: Waters XSELECT C18 150 x 30mm x 5um; 이동상: [A: 물 (0.1%TFA)-B: B: ACN]; B%: 33% 내지 63%, 10 min)로 정제하여 K101-C1302(10.60 mg, 18.56 μmol, 52.42% 수율, 96.032% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 571.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.29-2.99 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.01 (s, 6H), 0.85-0.83 (m, 3H), 0.75-0.73 (m, 3H).
실시예 5: K101-C1303의 합성 반응식
화합물 K101-C1303-A 의 제조: DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로판산(C13-03)(26.95 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.13 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(10 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1303-A(30.00 mg, 34.85 μmol, 68.63% 수율, 97.349% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 8H), 7.17-7.12 (m, 7H), 5.54 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.99-0.98 (m, 3H), 0.78-0.77 (m, 3H), 0.70-0.69 (m, 1H).
화합물 K101-C1303 의 제조: DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 35.80 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 100.00 uL, 37.73 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 적-갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 적-갈색 용액을 다시 수득하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 퀀칭시키고 유기 층을 분리하였다. 수 층을 동결건조시켰다. 유기 층을 MeOH(3.00 mL) 속에 용해하고 HClO4 (83.00 mg, 826.20 μmol, 50.00 uL, 23.08 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: B: ACN]; B%: 18% 내지 48%, 10 min)로 정제하여 K101-C1303(4.50 mg, 6.90 μmol, 19.27% 수율, 93.438% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 519.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 4H).
실시예 6: K101-C1304의 합성 반응식.
화합물 K101-C1304의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1304-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(40.00 mg, 67.71 μmol, 1.00 eq)의 용액에 2-페닐아세트산(C13-04)(11.06 mg, 81.25 μmol, 10.24 uL, 1.20 eq), DMAP(33.09 mg, 270.84 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(25.96 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고, H2O(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1304-A(40.00 mg, 56.43 μmol, 65.78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1304 의 제조. MeOH(3.00 mL) 중 K101-C1304-A(40.00 mg, 56.43 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.14 μmol, 50.00 uL, 14.64 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Waters XSELECT C18 150 x 30mm x 5um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: B: ACN]; B%: 33% 내지 63%, 10 min)로 정제하여 K101-C1304(16.30 mg, 34.94 μmol, 61.91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 489.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 6H), 0.88-0.78 (m, 4H).
실시예 7: K101-C1305의 합성 반응식.
화합물 K101-C1305의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1305-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(45.00 mg, 76.17 μmol, 1.00 eq)의 용액에 2-3급-부톡시카보닐-2-아자스피로 [3.3] 헵탄-6-카복실산 (C13-05)(27.57 mg, 114.26 μmol, 1.50 eq), DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 4.00 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) (19.69 mg, 152.34 μmol, 26.61 uL, 2.00 eq) 및 EDC(29.21 mg, 152.34 μmol, 2.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고, 포화된 NaHCO3(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C13050-A(70.00 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1305 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C1305-A(70.00 mg, 85.99 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 100.00 uL, 15.71 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 적-갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간(hr) 동안 교반하였다. LC-MS는 목적한 생성물이 존재하지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 퀀칭시키고 유기 층을 분리하였다. LC-MS 유기 층을 MeOH(3.00 mL) 속에 용해한 후 HClO4(83.00 mg, 826.20 μmol, 50.00 uL, 9.61 eq)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 10% 내지 40%, 10min)로 정제하여 K101-C1305(11.80 mg, 20.15 μmol, 23.43% 수율, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 494.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.60-2.46 (m, 6H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.53 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 4H).
실시예 8: K101-C1306의 합성 반응식.
화합물 K101-C1306의 합성 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1306-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(40.00 mg, 67.71 μmol, 1.00 eq)의 용액에 2-(2-3급-부톡시카보닐-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트산(25.93 mg, 101.56 μmol, 1.50 eq), DMAP(33.09 mg, 270.84 μmol, 4.00 eq), DIEA(26.25 mg, 203.13 μmol, 35.47 uL, 3.00 eq) 및 EDC(25.96 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고, 포화된 NaHCO3(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1306-A(40.00 mg, 47.90 μmol, 70.74% 수율, 99.157% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1312 의 제조. MeOH(3.00 mL) 중 K101-C1306-A(10.00 mg, 12.08 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.20 μmol, 50.00 uL, 68.39 eq)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 15.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 x 5um; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-B: ACN]; B%: 45% 내지 75%, 10min)로 정제하여 K101-C1306-A(3.80 mg, 6.49 μmol, 53.71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 608.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 3H), 3.99-0.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 7H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.46 (m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 4H).
화합물 K101-C1306 의 제조. THF(500.00 uL) 중 K101-C1312(15.00 mg, 25.61 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(288.72 mg, 2.53 mmol, 187.48 uL, 98.88 eq)를 가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었지만, P2의 덩어리가 발견되었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고, 수득되는 생성물을 MeOH(500.00 uL)/H2O(50.00 uL) 속에 용해하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 화합물의 제2의 제제와 합하고 N2로 농축시켜 목적한 생성물을 수득하였다. 생성물을 동결건조시켜 K101-C1306(4.20 mg, 7.00 μmol, 25.80% 수율, TFA)을 황색 검으로서 수득하였다. 생성물(13.4 mg)을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10min)로 정제하여 K101-C1306(4.20 mg, 7.00 μmol, 25.80% 수율, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 508.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.52-2.46 (m, 7H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 4H).
실시예 9: K101-C1311의 합성 반응식.
화합물 K101-C1311의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1311 의 제조. MeOH(3.00 mL) 중 K101-C1305-A(22.00 mg, 27.03 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(26.09 mg, 259.73 μmol, 15.72 uL, 9.61 eq)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 x 25 x 5u; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-B: ACN]; B%: 40% 내지 70%, 10min)로 정제하여 K101-C1311(3.30 mg, 5.77 μmol, 21.36% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 594.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.99-0.89 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.56-2.42 (m, 5H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 4H).
실시예 10: K101-C1312의 합성 반응식.
화합물 K101-C1312의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1312 의 제조, MeOH(3.00 mL) 중 K101-C1306-A(10.00 mg, 12.08 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.20 μmol, 50.00 uL, 68.39 eq)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 15.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 x 5u; 이동상: [A: 물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-B: ACN]; B%: 45% 내지 75%, 10 min)로 정제하여 K101-C1306-A(3.80 mg, 6.49 μmol, 53.71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 608.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 3H), 3.99-0.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 7H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 4H).
실시예 11: K101-C1313의 합성 반응식.
화합물 K101-C1313의 합성을 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1313-A 의 제조. DMF(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (E)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔산(C13-13) (21.95 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DIEA(19.69 mg, 152.34 μmol, 26.61 uL, 3.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq) 및 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HATU)(38.62 mg, 101.56 μmol , 2.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc =2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화된 NaHCO3(5 mL)로 퀀칭시키고 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE)(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 (H2O)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1313-A (21.00 mg, 26.62 μmol, 45.19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1313 의 제조. MeOH(3.00 mL) 중 K101-C1313-A(21.00 mg, 26.62 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.28 μmol, 50.00 uL, 31.04 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 55% 내지 85%, 10min)로 정제하여 K101-C1313(4.40 mg, 6.10 μmol, 22.90% 수율, 91.518% 순도, TFA)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 569.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74-7.68 (m, 3H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.48-7.16 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 3.89 -3.82 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.88-0.83 (m, 4H).
실시예 12: K101-C1315의 합성 반응식.
화합물 K101-C1315의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1315-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(20.00 mg, 33.86 μmol, 1.00 eq) 및 C13-15(15.35 mg, 101.58 μmol, 3.00 eq)의 용액에 EDC(19.47 mg, 101.58 μmol, 3.00 eq) 및 DMAP(20.68 mg, 169.30 μmol, 5.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 K101-C1315-A(28.70 mg, 조 물질)을 갈색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C1315 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1315-A(25.00 mg, 조 물질)의 용액에 HClO4(30.00 uL)를 25℃에서 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 물(1 mL) 중 K2CO3(34 mg)을 0℃에서 적가하여 퀀칭시켜 pH를 9로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 15% 내지 45%, 10min)로 정제하여 K101-C1315(3.60 mg, 97% 순도, TFA 염)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 504.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.24 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.06-3.01 (s, 1H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 3H), 1.48 (dd, J=10.5, 14.3 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 4H).
실시예 13: K101-C1316의 합성 반응식.
화합물 K101-C1316의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1316-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(40.00 mg, 67.71 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-16(51.18 mg, 338.55 μmol, 5.00 eq), DMAP(33.09 mg, 270.84 μmol, 4.00 eq), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(18.30 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(25.96 mg, 135.42 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. LC-MS는 43.779%의 목적한 덩어리를 나타내었고, 16.864%의 시약이 남았다. 혼합물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1316-A(27.00 mg, 37.30 μmol, 48.97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1316 의 제조. MeOH(2.00 mL) 중 K101-C1316-A(27.00 mg, 37.30 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.20 μmol, 50.00 uL, 22.15 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10min)로 정제하여 K101-C1316(11.40 mg, 18.81 μmol, 50.43% 수율, 98.3% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 504.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72-8.71 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.45-8.41 (t, J= 8.0Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.86-7.83 (t, J= 6.8Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.60-5.59 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 3H), 1.51-1.47 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.90-0.86 (m, 4H).
실시예 14: K101-C1317의 합성 반응식.
화합물 K101-C1317의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1317-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노) 헥산산(C13-17)(23.49 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.13 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(로 용출시킴 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 K101-C1317-A(35.00 mg, 43.53 μmol, 85.73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1317 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1317-A(46.00 mg, 57.21 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(6.52 mg, 57.21 μmol, 4.23 uL, 1.00 eq) 및 Et3SiH(6.65 mg, 57.21 μmol, 9.11 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하고, 이를 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. TFA(1 mL)를 DCM(2 mL) 중 황색 오일에 가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH(20 mL)와 함께 용해하고, 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 액체를 수득하였다. 생성물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 이후에 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 30% 내지 60%, 8 min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1317(7.00 mg, 12.16 μmol, 21.26% 수율, 100% 순도, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 584.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 5.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.27 (dd, J=7.0, 14.8 Hz, 1H), 2.13- 1.93 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.60-1.50 (dd, J=10.4, 14.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 7H).
실시예 15: K101-C1318의 합성 반응식.
화합물 K101-C1318의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1318-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-페닐-부탄산(C13-18)(28.37 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 화합물의 제2 제제와 합하고, 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시킨 다음 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1318-A(32.00 mg, 37.56 μmol, 63.38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1318 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1318-A(30.00 mg, 35.21 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(308.00 mg, 2.70 mmol, 200.00 uL, 76.72 eq) 및 Et3SiH(4.91 mg, 42.25 μmol, 6.73 uL, 1.20 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고, 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 23% 내지 53%, 10 min)로 정제하여 K101-C1318(10.80 mg, 17.24 μmol, 48.98% 수율, 99.58% 순도, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 532.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05-1.04 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 3H).
실시예 16: K101-C1319의 합성 반응식.
화합물 K101-C1319의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1319-A 의 제조. 무수 DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(200.00 mg, 338.55 μmol, 1.00 eq) 및 C13-19(119.18 mg, 406.26 μmol, 1.20 eq)의 용액에 EDC(194.70 mg, 1.02 mmol, 3.00 eq) 및 DMAP(124.08 mg, 1.02 mmol, 3.00 eq)에 가하였다. 반응 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=3/1)로 정제하여 K101-C1319-A(273.50 mg, 315.79 μmol, 93.28% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1319 의 제조. MeOH(5.00 mL) 중 K101-C1319-A(273.00 mg, 315.21 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 5.00 mL, 63.45 eq)를 0℃에서 가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완전하지 않음을 나타내었으므로, 반응 용액을 20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 N2로 0.5시간 동안 버블링시켜 HCl을 제거하고, 잔사 용액을 0℃로 냉각시키고 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(DCM/MeOH=10/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1319(78.70 mg, 140.52 μmol, 44.58% 수율, 93.5% 순도)을 무색 검으로서 수득하였다. 생성물을 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
MS (m/z): 546.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 5.60 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 7H), 1.51 (dd, J=10.5, 14.3 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.3 Hz, 4H).
실시예 17: K101-C1320의 합성 반응식.
화합물 K101-C1320의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1320-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-20(26.09 mg, 152.34 μmol, 3.00 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 5 mg의 K101-C20Tr-B와 합하고, DCM(5 mL)으로 희석시키고, 염수(2 mL)로 세척하였다. 추출된 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 to give 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1)로 정제하여 K101-C1320-A(27.30 mg, 72.26% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1320 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1320-A(25.00 mg, 33.60 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(30.00 uL)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 25% 내지 55%, 10min)로 정제하여 K101-C1320 (9.50 mg, 18.46 μmol, 54.95% 수율, 97.5% 순도)을 동결건조 후 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 524.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 9.04 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 5.58 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 3H), 3.04 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.72 (dt, J=1.6, 7.0 Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.74 (dd, J=1.3, 3.0 Hz, 3H), 1.47 (dd, J=10.4, 14.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J=10.5 Hz, 6H), 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 18: K101-C1321의 합성 반응식.
화합물 K101-C1321의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1321-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-21(76.68 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 생성물로의 증진된 전환을 나타내었다. 반응 용액을 화합물의 제2의 제제와 합하고, 혼합물을 물(2 mL)과 DCM(2 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/2)로 정제하여 K101-C1321-A(32.70 mg, 39.67 μmol, 78.11% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1321 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1321-A(32.70 mg, 39.67 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(30.00 uL)를 25℃에서 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um;이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 50% 내지 80%, 10min)로 정제하여 K101-C1321 (12.50 mg, 52.08% 수율, 96.2% 순도)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 604.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.73 (dd, J=1.3, 3.0 Hz, 3H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 4H).
실시예 19: K101-C1322의 합성 반응식.
화합물 K101-C1322의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1322-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 3-(1H-피롤로[2, 3-b] 피리딘-3-일)프로판산(C13-22) (19.32 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1322-A(30.00 mg, 39.32 μmol, 58.22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1322 의 제조. MeOH(2.00 mL) 중 K101-C1322-A(30.00 mg, 39.32 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(83.00 mg, 826.11 μmol, 50.00 uL, 21.01 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 22% 내지 52%, 10min)로 정제하여 K101-C1322(17.40 mg, 27.42 μmol, 69.73% 수율, TFA 염)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 543.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.19-8.18 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H),5.55-5.54 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.01-2.96 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86-0.85 (m, 1H), 0.63-0.62 (m, 3H).
실시예 20: K101-C1323의 합성 반응식.
화합물 K101-C1323의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1323-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-23(23.49 mg, 152.34 μmol, 3.00 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 화합물의 제2의 제제와 합하고, DCM(2 mL)로 희석시키고, 물(1 mL), 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하였다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1)로 정제하여 32.5 mg의 K101-C1323-A를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1323 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1323-A(32.00 mg, 44.02 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(30.00 uL)를 25℃에서 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 에서 동안 교반하고 선명한 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25% 내지 55%, 10min)로 정제하여 K101-C1323(9.10 mg, 40.48% 수율, 94.9% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 507.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD ) δ 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.74 (dd, J=1.3, 2.8 Hz, 3H), 1.47 (dd, J=10.4, 14.2 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 21: K101-C1324의 합성 반응식.
화합물 K101-C1324의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1324-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-24(25.01 mg, 152.34 μmol, 3.00 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(2 mL)으로 희석시키고, 물(1 mL), 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1324-A(37.20 mg, 99.41% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1324 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1324-A(37.20 mg, 50.48 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(30.00 uL)를 가하고, 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 55% 내지 85%, 10min)로 정제하여 K101-C1324(7.80 mg, 30.40% 수율, 97.3% 순도)를 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 517.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.65 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.74 (dd, J=1.3, 2.8 Hz, 3H), 1.53 (dd, J=10.5, 14.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J=5.5 Hz, 1H).
실시예 22: K101-C1325의 합성 반응식.
화합물 K101-C1325의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1325-A 의 제조. DCM(5.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로부틸-프로판산(C13-25)(24.71 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBT(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 7/2로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1325-A(33.50 mg, 41.05 μmol, 69.09% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1325 의 제조. THF(2.00 mL) 중 DMF(20.00 mL) 중 K101-C1325-A(33.50 mg, 41.05 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL, 329.02 eq) 및 Et3SiH(4.77 mg, 41.05 μmol, 6.53 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하고, 이를 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM(2 mL)과 함께 용해한 다음 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 수득한 다음, 이를 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10min)로 정제하였다. 분리된 생성물을 동결건조시켜 K101-C1325(10.00 mg, 17.02 μmol, 41.46% 수율, 94.5% 순도, TFA)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 596.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOH) δ = 7.54 (s, 1H), 5.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.57-2.33 (m, 3H), 2.26-1.84 (m, 8H), 1.79-1.65 (s, 5H), 1.58 (dd, J=10.4, 14.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99-0.95 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H)
실시예 23: K101-C1326의 합성 반응식.
화합물 K101-C1326의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1326-A 의 제조. DCM(5.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸설포닐-부탄산(C13-26)(30.00 mg, 106.64 μmol, 2.10 eq), DMAP(30.00 mg, 245.78 μmol, 4.84 eq), EDC(19.96 mg, 104.10 μmol, 2.05 eq), 및 HOBt(14.00 mg, 103.59 μmol, 2.04 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 19시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/2로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1326-A(23.00 mg, 26.93 μmol, 53.03% 수율, 조 생성물)을 무색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1326 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1326-A(25.00 mg, 29.27 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(3.34 mg, 29.27 μmol, 2.17 uL, 1.00 eq) 및 Et3SiH(3.40 mg, 29.27 μmol, 4.66 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 K101-C1326-A 중 일부가 남았음을 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 이를 이후에 DCM(2 mL)과 함께 용해한 다음 TFA(2 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 이를 이후에 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 10% 내지 40%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1326(4.20 mg, 6.04 μmol, 20.64% 수율, 90% 순도, TFA)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 534.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.58 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 2.27 (dd, J=7.2, 14.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.77 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.62 (dd, J=10.8, 14.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 24; K101-C1327의 합성 반응식.
화합물 K101-C1327의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1327-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(200.00 mg, 338.55 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-27(367.46 mg, 1.35 mmol, 4.00 eq), DMAP(330.89 mg, 2.71 mmol, 8.00 eq), HOBt(91.49 mg, 677.11 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(259.60 mg, 1.35 mmol, 4.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1327-A(180.00 mg, 213.25 μmol, 62.99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1327 의 제조. THF(3.00 mL) 중 K101-C1327-A(180.00 mg, 213.25 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(3.08 g, 27.01 mmol, 2.00 mL, 126.67 eq) 및 Et3SiH(49.59 mg, 426.50 μmol, 67.93 uL, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2농축시키고, 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해한 다음 20℃에서 70시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 PE(30 mL x 3)로 연마시켜 목적한 생성물을 수득하였다. 생성물을 포화된 NaHCO3(20 mL) 속에 용해하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 유리된 목적 생성물을 수득한 다음, 이를 동결건조시켜 K101-C1327(70.00 mg, 136.05 μmol, 63.80% 수율, 97.5% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 524.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.64-5.63 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 8H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.48-1.47 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 3H).
화합물 K101-C1327-A 의 제조를 위한 제2 과정. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로헥실-프로판산(C13-27)(27.56 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1327-A(24.00 mg, 28.43 μmol, 47.97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1327 의 제조를 위한 제2의 과정. THF(2.00 mL) 중 K101-C1327-A(24.00 mg, 28.43 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(308.00 mg, 2.70 mmol, 200.00 uL, 95.02 eq) 및 Et3SiH(3.97 mg, 34.12 μmol, 5.43 uL, 1.20 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고, 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25% 내지 55%, 10min)로 정제하여 K101-C1327(5.10 mg, 7.95 μmol, 27.97% 수율, 95.99% 순도, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 524.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.05 (m, 1H),1.84-1.29 (m, 16H), 1.19(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 3H).
실시예 25: K101-C1328의 합성 반응식.
화합물 K101-C1328의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1328-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4, 4-디메틸-펜탄산(C13-28)(24.92 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1328-A(28.00 mg, 34.23 μmol, 67.40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1328 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1328-A(28.00 mg, 34.23 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 197.29 eq) 및 Et3SiH(7.96 mg, 68.46 μmol, 10.90 uL, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 30% 내지 70%, 10min)로 정제하여 K101-C1328(9.50 mg, 15.88 μmol, 46.38% 수율, 98.54% 순도, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 498.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.64-5.63 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.77(s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.21(s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.03-1.01 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 3H).
실시예 26: K101-C1329의 합성 반응식.
화합물 K101-C1329의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1329-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(20.00 mg, 33.86 μmol, 1.00 eq) 및 C13-29(14.80 mg, 50.79 μmol, 1.50 eq)의 용액에 EDC(38.95 mg, 203.16 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(24.82 mg, 203.16 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석시킨 다음, 물(3 mL), 0.5 M HCl(2 mL), 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과한 다음 감압하에 농축시켜 조 K101-C1329-A를 수득하였다. 조 K101-C1329-A를제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 15.7 mg의 K101-C1329-A를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1329 의 제조. 디옥산(400.00 μL) 중 K101-C1329-A(15.70 mg, 18.17 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 200.46 μL, 44.13 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었으므로 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 추가로 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 부산물을 또한 LC-MS 분석으로 검출하였다. 반응 용액을 CH3CN(1mL)으로 희석시키고 용액을 물(0.5 mL) 중 K2CO3(55 mg)로 염기성 조건으로 조절하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 30% 내지 60%, 10min)로 정제하여 K101-C1329(2.00 mg, 3.62 μmol, 19.92% 수율, 94.4% 순도) 및 K101-C1329-Cl(2.70 mg, 4.47 μmol, 24.60% 수율, 92.4% 순도)를, 동결건조 후 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C1329 MS (m/z): 544.1 [M+Na]+
K101-C1329 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.63-5.57 (m, 1H), 4.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.75 (dd, J=1.3, 2.8 Hz, 3H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.0 Hz, 3H).
K101-C1329-Cl LC-MS (m/z): 562.1 [M+Na]+
K101-C1329-Cl 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.81-5.76 (m, 1H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 3H), 3.08-2.97 (m, 4H), 2.68-2.41 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 3H), 0.98-0.93 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 27: K101-C1330의 합성 반응식.
화합물 K101-C1330의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1330-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(20.00 mg, 33.86 μmol, 1.00 eq) 및 C13-30(46.57 mg, 203.16 μmol, 6.00 eq)의 용액에0 EDC(38.94 mg, 203.16 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(24.82 mg, 203.16 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석시킨 다음, 물(3 mL), 0.5 M HCl(2 mL), 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 16.2 mg의 K101-C1330-A를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1330 의 제조. 디옥산(400.00 uL) 중 K101-C1330-A(10.00 mg, 12.47 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 200.17 uL, 64.21 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었으므로 0.2 mL의 HCl/디옥산(4 M)을 가하고 반응 용액을 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 K101-C1330-A의 다른 제제와 합하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH3CN(1mL) 및 물(1 mL)으로 희석시키고 용액을 고체 K2CO3(5 mg)를 가하여 pH 8로 조절하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25% 내지 55%, 10min)로 정제하여 K101-C1330(4.70 mg, 65.05% 수율, 99.0% 순도, TFA 염)을 동결건조 후 백색 분말로서 수득하였다.
MS (m/z): 482.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.12 (dd, J=5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.25 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.61 (dd, J=10.4, 14.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.8-0.76 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.27-0.17 (m, 2H).
실시예 28: K101-C1331의 합성 반응식.
화합물 K101-C1331의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1331-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (E,2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-페닐-펜트-4-엔산(C13-31)(29.59 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 K101-C1331-A의 제2 제제와 합하고 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시킨 다음 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1331-A(32.00 mg, 37.03 μmol, 62.49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1331 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1331-A(32.00 mg, 37.03 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 182.37 eq) 및 Et3SiH (8.61 mg, 74.06 μmol, 11.79 uL, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 27% 내지 57%, 10min)로 정제하여 K101-C1331(10.00 mg, 15.73 μmol, 42.48% 수율, 100% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 524.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.05 (m, 1H),1.84-1.29 (m, 16H), 1.19(s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 3H).
실시예 29: K101-C1332의 합성 반응식.
화합물 K101-C1332의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1332-A 의 제조. DCM(5.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로펜틸-프로판산(C13-32)(26.14 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 추가의 EDC(10mg)를 가하고, 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS는 K101-C20Tr-B 중 일부가 여전히 남아있음을 나타내었다. 추가량의 EDC(11 mg)를 가하고, 혼합물을 20℃에서 다른 5시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 7/2로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1332-A(23.00 mg, 27.71 μmol, 54.57% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1332 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1332-A(23.00 mg, 27.71 μmol, 1.00 eq)의 용액에 Et3SiH(3.22 mg, 27.71 μmol, 4.41 uL, 1.00 eq) 및 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 243.71 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 이를 DCM(2 mL) 속에 용해한 후 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 30% 내지 60%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1332(8.00 mg, 13.03 μmol, 47.03% 수율, 98% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 510.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.57 (s, 1H), 5.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dd, J=6.9, 14.7 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.9, 13.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.83 (t, J=7.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=1.5 Hz, 4H), 1.74 - 1.54 (m, 5H), 1.35 - 1.14 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H)
실시예 30: K101-C1333의 합성 반응식.
화합물 K101-C1333의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1333-A 의 제조 : DCM(500.00 uL) 중 K101-C20Tr-B(22.00 mg, 37.24 μmol, 1.17 eq) 및 DHA(10.50 mg, 31.96 μmol, 1.00 eq)의 용액에 EDCI(36.77 mg, 191.79 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(23.43 mg, 191.79 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LCMS는 목적한 MS 값을 나타내었다. 반응 혼합물을 ES5329-184(5 mg의 K101-C20Tr-B를 당해 배치에서 사용사였다)의 혼합물과 합하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC(PE/EtOAc=5/1)로 정제하여 K101-C1333-A(7.00 mg, 7.77 μmol, 24.30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 6H), 7.24-7.18 (m, 3H), 5.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.42-5.27 (m, 12H), 3.51 (s, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 10H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 5H), 2.13-1.91 (m, 7H), 1.77 (dd, J=1.1, 2.9 Hz, 3H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 1H).
화합물 K101-C1333 의 제조 : MeOH(200.00 uL) 중 K101-C1333-A(6.00 mg, 6.66 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HClO4(9.96 mg, 99.17 μmol, 6.00 uL, 14.89 eq) 및 Et3SiH(774.15 ug, 6.66 μmol, 1.06 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. TLC(DCM/MeOH=20/1, SiO2)는 출발 물질이 남아있고 새로운 스폿(spot)이 관찰되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1)로 정제하여 K101-C1333(3.65 mg, 79.85% 수율, 96.0% 순도)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 681.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56-7.53 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 5.51-5.20 (m, 12H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 10H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 5H), 2.15-2.06 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.74 (dd, J=1.3, 2.9 Hz, 3H), 1.55 (dd, J=10.7, 14.4 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.86 (d, J=5.5 Hz, 1H).
실시예 31: K101-C1334의 합성 반응식.
화합물 K101-C1334의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1334-A의 제조: DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(35.00 mg, 59.25 μmol, 1.00 eq) 및 C13-34(136.45 mg, 592.47 μmol, 10.00 eq)의 용액에 EDCI(34.07 mg, 177.74 μmol, 3.00 eq) 및 DMAP(21.71 mg, 177.74 μmol, 3.00 eq)를 가한 다음, 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 반응이 LCMS (ES6477-17-P1B)에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10 ml)로 희석시키고, DCM : MeOH = 10:1(10 ml * 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(SiO2, PE:EA = 2:1)로 정제하여 K101-C1334-A(26.40 mg, 32.88 μmol, 55.49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C1334-A 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 6H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.24-7.18 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.27 ( s, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.38 (d, J=18.8 Hz, 3H), 2.28 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.25 (s, 16H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.75 (m, 5H).
화합물 K101-C1334의 제조: THF(3.00 mL) 중 K101-C1334-A(26.00 mg, 32.38 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 208.56 eq)를 가하였다. 이후에, 용액을 0℃에서 18시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 반응물은 LCMS(ES6477-18-P1B)에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응물을 통상의 압력하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔사를 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 50% 내지 80%, 10 min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1334(3.00 mg, 5.35 μmol, 16.52% 수율, 97.28% 순도, 유리됨)을 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C1334: LC-MS (m/z): 583.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 5H), 1.32 (s, 12H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J=5.5 Hz, 1H).
실시예 32: K101-C1335의 합성 반응식.
화합물 K101-C1335의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1335-A의 제조 : DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B (30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 트리데칸디오산(62.04 mg, 253.90 μmol, 5.00 eq), DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 EDCI(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL * 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 K101-C1335-A(24.00 mg, 29.37 μmol, 57.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.65-7.55 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.32 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 5.65-5.55 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.59 - 2.22 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 1.90 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 14H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 1H).
화합물 K101-C1335의 제조: THF(10.00 mL) 중 K101-C1335-A(24.00 mg, 29.37 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 229.94 eq)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS가 K101-C1335-A가 남았음을 나타낸 다음, TFA(0.1 mL)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물 (0.1%TFA)-ACN]; B%: 70% 내지 70%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1335(5.40 mg, 9.15 μmol, 31.16% 수율, 97.4% 순도, 유리됨)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 597.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.60-7.50 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.48 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 14H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J=5.8 Hz, 1H)
실시예 33: K101-C1336의 합성 반응식.
화합물 K101-C1336의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1336-A 의 제조. DCM(5.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로판산(C13-36)(26.95 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(30.00 mg, 245.78 μmol, 4.84 eq) 및 EDC(19.96 mg, 104.10 μmol, 2.05 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 19시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1336-A (16.00 mg, 19.09 μmol, 37.60% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1336 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C1336-A(16.00 mg, 19.09 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 353.76 eq) 및 Et3SiH(2.22 mg, 19.09 μmol, 3.04 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 제조-HPLC컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 15% 내지 45%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1336(6.00 mg, 9.84 μmol, 51.55% 수율, 100% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 518.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 5.63 (s, 1H), 4.37 (dd, J=5.9, 8.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.61 - 2.35 (m, 2H), 2.23 (dd, J=7.0, 15.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.78 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.64 (dd, J=10.4, 14.7 Hz, 2H), 1.08 (d, J=7.8 Hz, 6H), 1.01 - 0.90 (m, 4H)
실시예 34: K101-C1337의 합성 반응식.
화합물 K101-C1337의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1337-A 의 제조, DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로헥실-프로판산(C13-37)(27.56 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 K101-C1337-A의 제2 제제와 합하고 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시킨 다음 DCM(20mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1337-A(18.00 mg, 21.32 μmol, 41.99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1337 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1337-A(18.00 mg, 21.32 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 316.75 eq) 및 Et3SiH(7.44 mg, 63.96 μmol, 10.19 uL, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25%-55%, 10min)로 정제하여 K101-C1337(5.20 mg, 10.37 μmol, 48.62% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 524.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 5.64-5.63 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 12H), 1.33-1.31 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01-0.95 (m, 6H).
실시예 35: K101-C1338의 합성 반응식.
화합물 K101-C1338의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1338-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸설파닐-부탄산(C13-38)(25.32 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 K101-C1338-A의 제2 제제와 합하고 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1338-A(36.00 mg, 43.79 μmol, 64.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1338 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1338-A(36.00 mg, 43.79 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL, 308.44 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1%TFA)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10min)로 정제하여 K101-C1338(13.20 mg, 20.95 μmol, 47.83% 수율, 94.2% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 502.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.75 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96-0.94 (m, 4H).
실시예 36: K101-C1339의 합성 반응식.
화합물 K101-C1339의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1339-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-메틸설파닐-프로판산(C13-39)(23.90 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제2의 제제와 합하고, 이를 H2O(10 mL)로 퀀칭시킨 다음 DCM(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1339-A(35.00 mg, 43.32 μmol, 85.30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1339 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1339-A(35.00 mg, 43.32 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(4.94 mg, 43.32 μmol, 3.21 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 18% 내지 48%, 10min)로 정제하여 K101-C1339(4.40 mg, 7.11 μmol, 16.41% 수율, 93.63% 순도, TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 488.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.19-3.14 (m 2H), 3.07 (s, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 3H).
실시예 37: K101-C1340의 합성 반응식.
화합물 K101-C1340의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1340-A 의 제조. DCM(3.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-40의 용액에 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2) 및 LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 제2의 제제와 합한 다음, H2O(5 ml x 2)를 가한 후 DCM(10 ml x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1340-A(20.30 mg, 23.15 μmol, 39.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1340 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1343-A(20.00 mg, 22.80 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 296.19 eq)에 이어 Et3SiH(2.65 mg, 22.80 μmol, 3.63 uL, 1.00 eq)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 담황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응물을 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 55% 내지 95%, 10 min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1340(3.80 mg, 7.11 μmol, 31.17% 수율, 96.78% 순도, TFA 염)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 557.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10 -7.05 (m, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 6H), 0.83 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.78-0.74 (m,1H).
실시예 38: K101-C1341의 합성 반응식.
화합물 K101-C1341의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1341-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(C13-41)(154.55 mg, 507.83 μmol, 10.00 eq), EDC(19.47 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.70 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1341-A(35.00 mg, 39.91 μmol, 67.35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1341 의 제조. THF(2.00 mL) 중 K101-C1341-A(35.00 mg, 39.91 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 169.21 eq) 및 Et3SiH(4.64 mg, 39.91 μmol, 6.36 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 수득되는 황색 오일을 DCM(2 mL)과 함께 용해한 후 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 DCM(2 mL)과 함께 용해한 다음 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 당해 반응 놓합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 이를 이후에 MeOH(4 mL) 속에 용해하고 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 액체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20%-50%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1341 (4.00 mg, 5.59 μmol, 14.01% 수율, 90.7% 순도, TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 557.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.33 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 2H), 2.17 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.63 (dd, J=10.5, 14.8 Hz, 1H), 1.40-1.25(m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.69 (d, J=5.8 Hz, 1H)
실시예 39: K101-C1342의 합성 반응식.
화합물 K101-C1342의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1342-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-42(25.39 mg, 76.17 μmol, 1.50 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(18.61 mg, 152.35 μmol, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 제2의 제제와 합하고, H2O(10 mL)로 희석시킨 다음 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1342-A(50.30 mg, 55.52 μmol, 93.44% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1342 의 제조. MeOH(500.00 uL) 중 K101-C1342-A(50.00 mg, 55.19 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 500.00 uL, 36.24 eq)를 가하였다. 반응물을 20℃에서 3.5 시간 동안 교반하여 담황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타내었다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 pH 8로 조절한 다음 DCM(2 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25% 내지 55%, 10 min)로 정제하여 K101-C1342 (10.70 mg, 18.99 μmol, 34.40% 수율, 98.84% 순도, TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 586.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.47-4.40 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.17 (dd, J=7.2, 14.7 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 40: K101-C1343의 합성 반응식.
화합물 K101-C1343의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1343-A 의 제조. K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-43의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 반응 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(2 mL)으로 희석시키고, 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1343-A(33.30 mg, 78.25% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
화합물 K101-C1343 의 제조. MeOH(1.00 mL) 중 K101-C1343-A(25.00 mg, 29.83 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 1 mL)를 가하고, 반응 용액을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타내었으므로 반응 용액을 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 화합물의 제2의 제제와 합한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 용액을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.05% HCl)-B: ACN]; B%: 15% 내지 45%, 10min)로 정제하여 K101-C1343(7.60 mg, 47.02% 수율, 98.2% 순도, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 518.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 5H), 5.57 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 3H), 3.01 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.38 (dd, J=10.1, 14.3 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 4H).
실시예 41: K101-C1344의 합성 반응식.
화합물 K101-C1344의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1344-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(35.00 mg, 59.25 μmol, 1.00 eq) 및 C13-44(41.37 mg, 148.12 μmol, 2.50 eq)의 용액에 EDC(68.15 mg, 355.48 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(21.71 mg, 177.74 μmol, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고 제조-TLC(SiO2, PE: EA = 3:1)로 정제하였다. 감압하에 농축시켜 K101-C1344-A (43.60 mg, 51.17 μmol, 86.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1344 의 제조. MeOH(500.00 uL) 중 K101-C1344-A(35.00 mg, 41.08 μmol, 1.00eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 583.29 uL, 56.80 eq)를 가하였다. 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석시키고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20%-50%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1344(5.00 mg, 8.02 μmol, 19.52% 수율, TFA 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 532.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ 7.53 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.29-7.27(m, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.91-0.89 (m, 3H), 0.84-0.83 (m, 1H).
실시예 42: K101-C1345의 합성 반응식.
화합물 K101-C1345의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1345-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-45(36.23 mg, 126.96 μmol, 2.50 eq)의 용액에 EDC(48.68 mg, 253.91 μmol, 5.00 eq) 및 DMAP(18.61 mg, 152.35 μmol, 3.00 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10mL)로 희석시키고 DCM(8mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 담황색 용액을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(SiO2, PE: EA = 3:1)로 정제하여 K101-C1345-A(26.30 mg, 30.65 μmol, 60.36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1345 의 제조. MeOH(500.00 μL) 중 K101-C1345-A(25.00 mg, 29.13 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 7.28 μL, 1.00 eq)를 가하였다. 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석시키고, NaHCO3 수용액으로 중화시킨 다음 DCM(8 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔사를 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물 (0.1% TFA)-B: ACN];B%: 25%-55%, 10min)로 정제하고, 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1345(4.30 mg, 8.34 μmol, 28.63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 538.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 3H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 9H), 1.30-1.25 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.93 (m, 5H).
실시예 43: K101-C1346의 합성 반응식.
화합물 K101-C1346의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1346-A 의 제조. DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸-부탄산(C13-46)(70.47 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq), DMAP(43.43 mg, 355.46 μmol, 7.00 eq) 및 EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(로 용출시킴 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 K101-C1346-A(28.00 mg, 34.83 μmol, 68.58% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1346 의 제조. MeOH(500.00 uL) 중 K101-C1346-A(28.00 mg, 34.83 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 8.71 uL, 1.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 19시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH 6으로 조절하고 수득되는 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20%-50%, 10min)로 정제하였다. 유기 층을 동결건조시켜 K101-C1346(7.80 mg, 13.55 μmol, 38.91% 수율, 100% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 584.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.60-7.54 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.26 (dd, J=7.0, 14.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.77 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.60 (dd, J=10.8, 14.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 44: K101-C1347의 합성 반응식.
화합물 K101-C1347의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1347-A 의 제조. DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 (2S)-2-(1-아다만틸)-2-(3급-부톡시카보닐아미노) 아세트산(C13-47)(94.27 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq), EDC(58.41 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(43.43 mg, 355.46 μmol, 7.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1347-A (13.00 mg, 14.74 μmol, 24.80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1347 의 제조. THF(1.00 mL) 중 K101-C1347-A(13.00 mg, 14.74 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(500.55 mg, 4.39 mmol, 325.03 uL, 297.89 eq) 및 Et3SiH(1.71 mg, 14.74 μmol, 2.35 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(2 mL)과 함께 용해한 다음 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 이를 MeOH(2 mL)와 함께 용해하고 20℃에서 14시간 동안 교반하여 담황색 액체(buff liquid)를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 25%-55%, 10min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1347 (6.50 mg, 9.94 μmol, 67.44% 수율, 100% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 562.3 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.62-7.55 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (dd, J=6.9, 14.7 Hz, 1H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.91 - 1.53 (m, 16H), 1.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H)
실시예 45: K101-C1348의 합성 반응식.
화합물 K101-C1348의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C13-48-B 의 제조. LiAlH4(413.84 mg, 10.91 mmol, 1.50 eq)를 THF(10.00 mL) 속에 0℃에서 현탁시킨 다음, THF(10.00 mL) 중 C13-48-A(1.50 g, 7.27 mmol, 1.00 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반되도록 하여 갈색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. H2O(0.5 mL)로 퀀칭한 후, 수성 NaOH(0.5 mL, 15%) 및 H2O(1.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여액을 농축시켜 7-페닐헵탄-1-올(1.30 g, 6.76 mmol, 92.99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-48-C 의 제조. DCM(20.00 mL) 중 옥살릴 디클로라이드(1.72 g, 13.52 mmol, 1.18 mL, 2.00 eq)의 용액에 DMSO(2.64 g, 33.80 mmol, 2.64 mL, 5.00 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM(10.00 mL) 중 화합물 C13-48-B(1.30 g, 6.76 mmol, 1.00 eq)을 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, Et3N(3.42 g, 33.80 mmol, 4.68 mL, 5.00 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=100% PE 내지 5/1로 용출시킴)로 정제하여 C13-48-C(1.10 g, 5.78 mmol, 85.52% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-48-E 의 제조. EtOH(10.00 mL) 중 C13-48-C(1.05 g, 5.52 mmol, 1.00 eq)의 용액에 트리메틸실릴 시아니드(TMSCN)(547.46 mg, 5.52 mmol, 692.99 uL, 1.00 eq) 및 NH3.H2O(851.01 mg, 6.07 mmol, 935.18 uL, 25% 순도, 1.10 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 7시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(50mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-48-E(1.10 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-48-D 의 제조 . EtOH(5.00 mL) 중 C13-48-E(1.10 g, 5.09 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaOH(610.21 mg, 15.26 mmol, 3.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 H2O(1.00 mL)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다.
화합물 C13-48 의 제조 . Boc 무수물(Boc2O)(2.23 g, 10.20 mmol, 2.34 mL, 2.00 eq)을 C13-48-E의 제제에 가하고 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(100% EtOAc로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제2의 제제와 합하고, 합한 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시킨 다음 PE(20 mL x 3)로 추출하였다. 물 층을 HCl(1N)로 pH 5로 조절하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=1/1 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여 C13-48(700.00 mg, 2.09 mmol, 40.92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 K101-C1348-A 의 제조 . DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-48(34.07 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq), DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 제2의 제제와 합하고, 합한 혼합물을 was 로 퀀칭시키고 포화된 NaHCO3 (10 mL) followed by extraction with DCM (20 mL x 3). 유기 층을 위에서 건조시키고 Na2SO4 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1348-A(18.00 mg, 19.82 μmol, 39.03% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 7H), 7.24-7.18 (m, 8H), 5.59 -5.58 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.25-1.19 (m, 12H), 1.08 (s, 3H), 0.87-0.79 (m, 4H).
화합물 K101-C1348(K101-C134801 및 K101-C134802의 혼합물로서) 의 제조 . THF(2.00 mL) 중 K101-C1348-A(48.00 mg, 52.85 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(6.03 mg, 52.85 μmol, 3.91 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 생성물을 MeOH(30 mL) 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, K101-C1348의 생성물을 제조-TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1348을 K101-C134801(11.10 mg, 19.62 μmol, 37.12% 수율, 100% 순도) 및 K101-C134802(10.30 mg, 17.73 μmol, 33.55% 수율, 97.4% 순도)의 입체이성체의 혼합물로서, 각각 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C134801: LC-MS (m/z): 588.2 [M+Na]+
K101-C134801: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.807-1.55 (m, 8H), 1.40-1.25 (m, 6H), 1.20 (s,3H), 1.10 (s,3H), 0.95-0.85 (m, 4H).
K101-C134802: LC-MS (m/z): 588.3 [M+Na]+
K101-C134802: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-3.0 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.15-2.15 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 8H), 1.45-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 4H).
실시예 45A: K101-C134801의 합성 반응식
화합물 K101-C134801의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C134801-C 의 제조. DMA(2 mL) 중 C1348-D(2 g, 7.35 mmol, 1 eq)의 용액에 CuI(139.97 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq) 및 C134801-B(4.06 g, 10.29 mmol, 1.4 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(537.77 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq)를 N2 하에 가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(40 mLx 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 20%로 용출시킴)로 정제하여 C134801-C(750 mg, 2.16 mmol, 29.37% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30-7.20 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화합물 C134801-D 의 제조 . MeOH(15 mL) 중 C134801-C(0.75 g, 2.16 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(500 mg, 2.16 mmol, 50% 순도, 1 eq)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징(purging)시켰다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 C134801-D(750 mg, 2.15 mmol, 99.42% 수율)를 흑색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 6H).
화합물 BB-C134801 의 제조 . THF(5 mL)/H2O(1 mL) 중 C134801-D(750 mg, 2.15 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(90.06 mg, 2.15 mmol, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 하고 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1N)을 사용하여 pH=4로 산성화하고 MBTE(20 mLx 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 BB-C134801(700 mg, 2.09 mmol, 97.24% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C134801-B 의 제조 . 아연(6 g)을 1N 수성 HCl(30 mL)로 10분 동안 교반하면서 처리하였다. 이후에 이를 여과하고 물(30 mL), EtOH(30 mL) 및 톨루엔(30 mL)으로 순서대로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 아연 분말을 다음 단계를 위해 수득하였다. DMA(10 mL) 중 활성화된 Zn(2.62 g, 40.11 mmol, 4 eq) 및 I2(127.24 mg, 501.32 μmol, 100.98 uL, 0.05 eq)의 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, DMA(10 mL) 중 C134801-A(3.3 g, 10.03 mmol, 1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 25분 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물(약 0.5015 mmol/mL)을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C134801-A 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C20Tr-B(200 mg, 338.55 μmol, 1 eq)의 용액에 BB-C134801(193.06 mg, 575.54 μmol, 1.7 eq), DMAP(165.44 mg, 1.35 mmol, 4 eq), HOBt(50.32 mg, 372.41 μmol, 1.1 eq) 및 EDCI(110.33 mg, 575.54 μmol, 1.7 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 목적한 덩어리가 발견되었고, K101-C20Tr-B가 남았음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 다시 교반하였다. LCMS는 덩어리가 발견되었고, K101-C20Tr-B가 남았음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 다시 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(15 mL x 3)로 추출하였다 . 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 40%로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C134801-A(210 mg, 231.23 μmol, 68.30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 7H), 7.26-7.17 (m, 7H), 5.60-5.59 (m, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.61-2.43 (m, 5H), 2.09-2.05 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 4H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.88-0.78 (m, 4H).
화합물 K101-C134801 및 K101-C134801-C 의 제조. DCM(5 mL) 중 K101-C134801-A(610.00 mg, 671.68 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(2.76 g, 24.23 mmol, 1.79 mL, 36.08 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하여 농축시켰다. 농축으로부터의 잔사를 MeOH(50 mL) 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 최조 생성물인, K101-C134801(158 mg, 255.88 μmol, 38.10% 수율, 91.62% 순도)을 백색 고체로서, 및 중간체인, K101-C134801-C(130 mg, 160.88 μmol, 23.95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
K101-C134801: LC-MS (m/z): 588.2 [M+Na]+
K101-C134801: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.65-2.40 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.807-1.55 (m, 8H), 1.40-1.25 (m, 6H), 1.20 (s,3H), 1.10 (s,3H), 0.95-0.85 (m, 4H).
K101-C134801-C: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 6H), 7.24-7.22 (m, 7H), 7.18-7.10 (m, 7H), 5.54 (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.36-3.34(m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.54-2.36 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 6H), 1.13 (s,3H), 1.01 (s,3H), 0.81-0.71 (m, 4H).
화합물 K101-C134801 의 제조 . MeOH(5 mL) 중 K101-C134801-C(130 mg, 160.88 μmol, 1 eq)의 용액에 HClO4(32.32 mg, 321.76 μmol, 19.47 uL, 2 eq)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(EtOAc=10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C134801(20.5 mg, 30.07 μmol, 18.69% 수율, 82.99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 588.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.65-2.40 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.807-1.55 (m, 8H), 1.40-1.25 (m, 6H), 1.20 (s,3H), 1.10 (s,3H), 0.95-0.85 (m, 4H).
실시예 45B: K101-C134802의 합성 반응식
화합물 K101-C134802의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C1348-F 의 제조 . DCM(200 mL) 중 C1348-E(20 g, 146.85 mmol, 20.00 mL, 1 eq)의 용액에 2,4-루티딘(25.18 g, 234.96 mmol, 27.16 mL, 1.6 eq)을 -78℃에서 가하였다. 이후에 트리플릭 무수물(Tf2O)(45.58 g, 161.54 mmol, 26.65 mL, 1.1 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 PE(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 실리카 겔에 붓고 PE/EtOAc(4L, 4/1)로 세척하여 C1348-F(30.5 g, 113.70 mmol, 77.42% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C1348-G 의 제조 . THF(200 mL) 중 에티닐(트리메틸)실란(15.25 g, 155.30 mmol, 21.51 mL, 1.49 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 51.67 mL, 1.24 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃까지 30분 동안 가온하였다. 이후에, C1348-F(28 g, 104.38 mmol, 1 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃까지 1시간 동안 가온시켜 황색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(200 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(150 mLx 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C1348-G(25 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 0.23-0.09 (m, 9H).
화합물 C1348-H 의 제조 . THF(50 mL) 중 C1348-G(25 g, 115.53 mmol, 1 eq)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1 M, 150.19 mL, 1.3 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(300 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(150 x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 5%)으로 정제하여 C1348-H(9.5 g, 65.88 mmol, 57.02% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.32-7.13 (m, 5H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H).
화합물 C1348-D 의 제조 . THF(50 mL) 중 C1348-H(3 g, 20.80 mmol, 1 eq)의 용액에 ZrCp2HCl(8.88 g, 33.28 mmol, 1.6 eq)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 I2(6.34 g, 24.96 mmol, 5.03 mL, 1.2 eq)를 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하여 갈색 현탁액을 수득하였다. TLC(PE=100%로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(0.1N, 200 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mLx 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 실리카(PE=100%로 용출시킴)로 정제하여 C1348-D(3.8 g, 13.96 mmol, 67.13% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.21 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.02-5.99 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H).
화합물 C134802-D 의 제조 . DMA(10 mL) 중 C134802-C(4.35 g, 11.02 mmol, 1.5 eq)의 용액에 CuI(139.97 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq) 및 C1348-D(2 g, 7.35 mmol, 1 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(537.77 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq)를 N2 하에 가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=4/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(100mLx 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 10%로 용출시킴)으로 정제하여 C134802-D(1 g, 2.88 mmol, 39.16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.58-5.1 (m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화합물 C134802-E 의 제조 . MeOH(20 mL) 중 C134802-D(1 g, 2.88 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(200 mg, 2.88 mmol, 50% 순도, 1 eq)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=4/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 MeOH(60 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 C134802-E(800 mg, 2.29 mmol, 79.54% 수율)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31-6.98 (m, 5H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 4H).
화합물 BB - C134802 의 제조 . THF(10 mL)/H2O(1.4 mL) 중 C134802-E(700 mg, 2.00 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(84.06 mg, 2.00 mmol, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반되도록 하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc=100%로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MBTE(20 mL)로 추출하였다. 수 층을 HCl(0.5N)로 pH=3까지 산성화시키고 EtOAc(30 mLx 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 BB-C134802(560 mg, 1.61 mmol, 80.54% 수율, 96.63% 순도, 98.7% ee%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.16 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.18 (m, 6H).
화합물 K101-C134802-A 의 제조 . DCM(5 mL) 중 K101-C20Tr-B(200 mg, 338.55 μmol, 1.00 eq)의 용액에 BB-C134802(136.28 mg, 406.27 μmol, 1.2 eq), DMAP(165.45 mg, 1.35 mmol, 4.00 eq), HOBt(48.03 mg, 355.48 μmol, 1.05 eq) 및 EDCI(77.88 mg, 406.27 μmol, 1.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 목적한 덩어리가 발견되었고 K101-C20Tr-B가 남았음을 나타내었다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화된 NaHCO3(50 mL)로 퀀칭시키고 DCM(80 mL x 3)으로 추출하였따. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C134802-A(200 mg, 220.22 μmol, 65.05% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C134802 의 제조 . DCM(5 mL) 중 K101-C134802-A(340.00 mg, 374.38 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 36.08 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징시켜 농축시키고 잔사를 MeOH(50 mL) 속에 용해하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 K101-C134802(107 mg, 170.84 μmol, 45.63% 수율, 90.33% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 566.4 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.0-3.90 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20-3.0 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 8H), 1.45-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 4H).
실시예 46: K101-C1349의 합성 반응식.
화합물 K101-C1349의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-48의 제조:
화합물 C13-49-B 의 제조 . 톨루엔(5.00 mL) 중 C13-49-A(1.00 g, 6.09 mmol, 775.19 uL, 1.00 eq)의 용액에 2-메틸프로판니트릴(1.68 g, 24.36 mmol, 4.00 eq) 및 KHMDS(1 M, 9.14 mL, 1.50 eq)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(50 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=100% PE 내지 10/1로 용출시킴)로 정제하여 C13-49-B(1.10 g, 5.16 mmol, 84.72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-49-C 의 제조 . 톨루엔(10.00 mL) 중 C13-49-B(1.10 g, 5.16 mmol, 1.00 eq)의 용액에 디이소부틸알루미늄 수화물(1 M, 6.71 mL, 1.30 eq)을 -50℃에서 가하였다. 혼합물을 -50℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2SO4(1.5M, 9 mL)로 퀀칭시키고, 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 12시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 MTBE(30 mL x 3)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켜 C13-49-C(1.30 g, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-49-F 의 제조 . H2O(20.00 mL) 중 C13-49-C(1.60 g, 7.40 mmol, 1.00 eq)의 용액에 (NH4)2CO3(1.42 g, 14.80 mmol, 1.58 mL, 2.00 eq) 및 KCN(481.92 mg, 7.40 mmol, 317.05 uL, 1.00 eq)을 가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 PE/H2O(3:1, 50 mL)로 세척하고 여과하여 C13-49-F(1.40 g, 4.89 mmol, 66.09% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C13-49-E 의 제조 . EtOH(2.00 mL) 중 C13-49-F(900.00 mg, 3.14 mmol, 1.00 eq)의 용액에 NaOH(3 M, 5.23 mL, 5.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C13-49 의 제조 . Boc2O(1.37 g, 6.28 mmol, 1.44 mL, 2.00 eq)를 C13-49-E의 제제에 가하고 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)으로 희석시키고 PE(30 mL x 3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH 4로 조절하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-49(1.05 g, 2.91 mmol, 92.54% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C1349-A 의 제조 . DCM(2.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(50.00 mg, 84.64 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-49(91.75 mg, 253.92 μmol, 3.00 eq), DMAP(41.36 mg, 338.56 μmol, 4.00 eq), HOBt(13.72 mg, 101.57 μmol, 1.20 eq) 및 EDC(32.45 mg, 169.28 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 제2의 제제와 합하고, 포화된 NaHCO3(20 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1349-A(60.00 mg, 64.23 μmol, 63.24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1349 의 제조 . 테트라하이드로푸란(THF)(3.00 mL) 중 K101-C1349-A(60.00 mg, 64.23 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL, 210.28 eq)를 가하고, 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH(30 mL) 속에 용해하고, 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이후에, 이를 포화된 NaHCO3(10 mL) 속에 용해하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(로 용출시킴: EtOAc/MeOH=10/1)로 정제하여 K101-C134901(11.50 mg, 18.45 μmol, 28.72% 수율, 94.9% 순도) 및 K101-C134902 (10.60 mg, 15.28 μmol, 23.79% 수율, 85.3% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C134901 LC-MS (m/z): 614.3 [M+Na]+
K101-134901 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.65 (s, 4H), 7.53 (s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.68(s, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 6H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.01(s, 3H), 0.89-0.86 (m, 6H), 0.57-0.55 (m, 1H).
K101-C134902 LC-MS (m/z): 614.3 [M+Na]+
K101-C134902 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.65 (s, 4H), 7.53 (s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.67(s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.49-1.48 (m, 6H), 1.04-1.01 (m, 4H), 0.97-0.96 (m, 3H), 0.84-0.80 (m, 4H).
실시예 47: K101-C1350의 합성 반응식.
화합물 K101-C1350의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1350-A 의 제조 . DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-50(74.49 mg, 253.91 μmol, 5.00 eq), EDC(58.41 mg, 304.70 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.70 μmol, 6.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1350-A(25.00 mg, 28.87 μmol, 56.84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1350 의 제조 . THF(1.00 mL) 중 K101-C1350-A(25.00 mg, 28.87 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 233.92 eq) 및 Et3SiH(3.36 mg, 28.87 μmol, 4.60 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 다음 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 DCM(1 mL)과 함께 용해한 다음, TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 오일을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 농축한 다음, 수득되는 황색 오일을 MeOH(2 mL)와 함께 용해하고, 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 23% 내지 53%, 10min)로 정제하고, 유기 층을 동결건조시켜 K101-C1350(6.00 mg, 9.41 μmol, 32.59% 수율, 100% 순도, TFA)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 546.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.87-2.86 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 3H).
실시예 48: K101-C1351의 합성 반응식.
화합물 K101-C1351의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1351-A 의 제조 . DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-51(72.31 mg, 152.34 μmol, 3.00 eq)의 용액에 EDC(38.94 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq) 및 DMAP(24.82 mg, 203.12 μmol, 4.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(15 mL)로 희석시키고, DCM(10 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1351-A(30.30 mg, 34.98 μmol, 59.39% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1351 의 제조 . MeOH(500.00 uL) 중 K101-C1351-A(30.00 mg, 34.64 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 500.03 uL, 57.74 eq)를 가하였다. 용액을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시킨 다음 DCM(8 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 23% 내지 53%, 10 min)로 정제하여 K101-C1351(3.80 mg, 7.26 μmol, 20.95% 수율, 100% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 546.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.17 (dd, J=6.9, 14.7 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 5H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.58 (dd, J=10.3, 14.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 4H).
실시예 49: K101-C1352의 합성 반응식.
화합물 K101-C1352의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1352-A 의 제조: Py(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-52(179.04 mg, 507.80 μmol, 10.0eq) 및 DMAP(12.41 mg, 101.56 μmol, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 14시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LCMS 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 흑색 오일을 DCM(5 mL)으로 용해시키고 HCl(0.1 M)로 pH=4로 조절하여 황색 액체를 수득하였다. 황색 액체를 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 제조-TLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1352-A(15.00 mg, 15.90 μmol, 31.31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1350 의 제조: THF(2.00 mL) 중 K101-C1352-A(15.00 mg, 15.90 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 424.73 eq) 및 Et3SiH(1.85 mg, 15.90 μmol, 2.53 uL, 1.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS는 K101-C1352-A의 덩어리가 남았음을 나타내었고, 이후에 DCM(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(디클로로메탄: 메탄올 = 8/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 제조-TLC(디클로로메탄: 메탄올 = 8/1로 용출시킴)로 정제하였다. 유기 층을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
백색 고체를 MeCN(1 mL) 및 H2O(5 mL)와 함께 용해한 다음, 동결건조시켜 K101-C1352(2.00 mg, 2.11 μmol, 13.28% 수율, 74% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 724.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 30H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 7H).
실시예 50: K101-C1353의 합성 반응식.
화합물 K101-C1353의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1353-A 의 제조: DCM(1.50 mL) 및 CH3CN(1.50 mL)의 혼합 용매 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq), 2-벤질프로판디오산(59.17 mg, 304.68 μmol, 6.00 eq) 및 DMAP(6.20 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 DCM(1.50 mL) 중 DCC(31.43 mg, 152.34 μmol, 30.81 uL, 3.00 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이후에, 반응 용액을 0℃에서 15분 동안 및 15℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. LCMS 반응이 완료되었음을 나타내었고 목적한 MS가 관찰되었다. 반응 용액을 ES5329-254(10 mg의 K101-C20Tr-B가 당해 배치에서 사용되었다)와 합하고 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 0.1 M HCl 용액(5 mL x 2), 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=1/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1353-A(30.50 mg, 78.32% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. 구조는 다음 단계에서 확인할 수 있었다.
화합물 K101-C1353 의 제조: DCM(2.50 mL) 중 K101-C1353-A(25.00 mg, 32.60 μmol, 1.00 eq)의 용액에 TFA(500.00 uL)를 0℃에서 가하였다. 이후에 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. 반응 용액을 물(2 mL)로 퀀칭시킨 다음 포화된 수성 NaHCO3 용액을 0℃에서 가하여 pH가 6 내지 7이 되도록 하였다. 이후에, 혼합물을 DCM(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 22.1 mg의 갈색 검을 조 생성물로서 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 15 mg의 생성물을 수득하였다.
생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B%: 35% 내지 65%,10min)로 정제하여 K101-C1353(5.30 mg, 30.74% 수율, 99.2% 순도)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. 주목: 생성물은 NMR 및 HPLC를 기준으로 약 1:1의 비를 지닌 합성 반응식에 나타낸 바와 같은 2개의 이성체의 혼합물이다.
LC-MS (m/z): 547.7 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57-7.50 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 5.62-5.51 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 3H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.49-1.27 (m, 1H), 1.07 (s, 1H), 1.01 (d, J=4.0 Hz, 3H), 0.92-0.80 (m, 5H), 0.59 (d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 51: K101-C1354의 합성 반응식.
화합물 K101-C1354의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-54의 제조:
화합물 C13-54-B 의 제조 : DCM(2.00 mL) 중 메틸 C13-54-A(499.15 mg, 2.77 mmol, 1.00 eq)의 용액에 트리이소프로필실릴 클로라이드(TIPSCl)(640.87 mg, 3.32 mmol, 712.08 uL, 1.20 eq), 이미다졸(565.74 mg, 8.31 mmol, 3.00 eq) 및 DMAP(33.84 mg, 277.00 μmol, 0.10 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 ES5890-138와 합한 다음, H2O(20 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL * 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 섬광 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0/1 내지 3/1로 용출시킴)로 정제하여 C13-54-B(900 mg, 2.67 mmol, 96.54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.26 (s, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 4.53 (dd, J=5.8, 7.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.06 - 1.02 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 18H).
화합물 C1354 의 제조 : THF(5.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 C13-54-B(800.00 mg, 2.38 mmol, 1.00 eq)의 용액에 LiOH.H2O(499.32 mg, 11.90 mmol, 5.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 퀀칭시키고 PE(20 mL * 3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH 6으로 조절한 다음, DCM(20 mL * 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 실리카 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 C1354(500 mg, 1.55 mmol, 65.14% 수율)를 담황색(buff) 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.66 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 21H)
화합물 K101-C1354-A 의 제조 : DCM(1.00 mL) 중 (2S)-3-페닐-2-트리이소프로필실릴옥시-프로판산(87.35 mg, 270.84 μmol, 4 eq)의 용액에 DCC(55.88 mg, 270.84 μmol, 54.79 uL, 4 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 이후에, DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(40 mg, 67.71 μmol, 1.00 eq) 및 DMAP(66.18 mg, 541.69 μmol, 8 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 ES5890-150와 합한 다음, H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL * 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 제조-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 4/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1354-A(15.00 mg, 15.90 μmol, 31.31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 6H), 7.33 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.15 (m, 8H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.53 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.77 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 21H), 0.91 - 0.80 (m, 6H), 0.55 (d, J=5.0 Hz, 1H)
화합물 K101-C1354-B 의 제조 : THF(1 mL) 중 K101-C1354-A(25 mg, 27.93 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 241.82 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS(ES5890-154-P1A)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하고, 황색 오일을 MeOH(10 mL)와 함께 용해하였다. 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 황색 용액을 농축시켜 K101-C1354-B를 황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C1354 의 제조: THF(1 mL) 중 K101-C1354-B(18.23 mg, 27.92 μmol, 1 eq)의 용액에 TBAF(1 M, 55.84 uL, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 14시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 제조-TLC(에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 3/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1354(3.5 mg, 7.05 μmol, 25.24% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 3.5 mg을 전달하였다.
LC-MS (m/z): 519.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 4.40 (dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.22 - 2.91 (m, 4H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.76 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J=18.1 Hz, 6H), 0.92 - 0.82 (m, 4H)
실시예 52: K101-C1355의 합성 반응식.
화합물 K101-C1355의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-55의 제조:
화합물 C13-55-B 의 제조 : DCM(1.00 mL) 중 C13-55-B(100.00 mg, 601.79 μmol, 1.00 eq)의 용액에 이미다졸(122.91 mg, 1.81 mmol, 3.00 eq), DMAP(73.52 mg, 601.79 μmol, 1.00 eq) 및 TIPSCl(139.23 mg, 722.15 μmol, 154.70 uL, 1.20 eq)을 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(15mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)로 정제하여 C13-55-B(150.00 mg, 465.10 μmol, 77.29% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.54-4.51 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 21H).
화합물 C13-55 의 제조 : THF(10.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 C13-55-B(1.90 g, 5.65 mmol, 1.00 eq)의 용액에 LiOH.H2O(1.19 g, 28.25 mmol, 5.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 HCl(1N)로 pH=4로 산성화하고 EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-55(1.10 g, 3.41 mmol, 60.37% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 7.29-7.19 (m, 5H), 4.59-4.13 (m, 1H), 3.01-2.80 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.22-1.02 (m, 1H), 1.01-0.84 (m, 20H).
화합물 K101-C1355-A 의 제조: 화합물 K101-C1355-A의 제조 : DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B (30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq)의 용액에 C13-55(32.76 mg, 101.57 μmol, 2.00 eq) 및 DMAP(6.20 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq), DCC(20.96 mg, 101.57 μmol, 20.55 uL, 2.00 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 61.484%의 목적한 덩어리가 발견되었고, 23.129%의 K101-C20Tr-B가 남았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 ES5350-274와 합하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1355-A(0.03 g, 33.51 μmol, 65.99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 6H), 7.30-7.28 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 8H), 5.59 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.10-2.86 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.03-1.02 (m, 18H), 0.97-0.84 (m, 11H), 0.56-0.54 (m, 1H).
화합물 K101-C1355-B 의 제조 : THF(3 mL) 중 K101-C1355-A(0.03 g, 33.51 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(3.82 mg, 33.51 μmol, 2.48 uL, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 N2로 퍼징하여 수득하였다. 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 K101-C1355-B(0.022 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. 다은 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C1355 의 제조 : THF(3 mL) 중 K101-C1355-B(0.022 g, 33.69 μmol, 1 eq)의 용액에 TBAF(1 M, 67.39 uL, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc/PE=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 N2로 퍼징하여 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(EtOAc/PE=3/1로 용출시킴)로 정제하고 동결건조시켜 K101-C1355(5.3 mg, 10.67 μmol, 31.68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 5.3 mg을 전달하였다.
LC-MS (m/z): 519.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 5.61 (s, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.00-3.96 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 3H), 0.78-0.76 (m, 1H).
실시예 53: K101-C1356의 합성 반응식.
화합물 K101-C1356의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-56의 제조:
화합물 C13-56-B 의 제조: THF(10.00 mL) 중 LiAlH4(469.66 mg, 12.38 mmol, 1.50 eq)를 함유하는 용액에 THF(10.00 mL) 중 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산(1.80 g, 8.25 mmol, 1.00 eq)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(0.47mL), NaOH(15%, 0.47 mL) 및 H2O(1.41 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C1356-B(1.40 g, 6.86 mmol, 83.11% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.33-7.28(m, 2H), 3.69-3.68 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H).
화합물 C13-56-C 의 제조: DCM(15.00 mL) 중 옥살릴 디클로라이드(1.74 g, 13.72 mmol, 1.20 mL, 2.00 eq)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, DCM(15.00 mL) 중 C13-56-B(1.40 g, 6.86 mmol, 1.00 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, Et3N(3.47 g, 34.30 mmol, 4.75 mL, 5.00 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(30 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=100% PE 내지 10/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 C13-56-C(1.10 g, 5.44 mmol, 79.31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H).
화합물 C13-56-D 의 제조 : EtOH(2.00 mL) 중 C13-56-C(100.00 mg, 494.63 μmol, 1.00 eq)의 용액에 NH3.H2O(208.04 mg, 1.48 mmol, 228.62 uL, 25% 순도, 3.00 eq) 및 TMSCN(58.89 mg, 593.56 μmol, 74.54 uL, 1.20 eq)을 가하였다. 혼합물을 10℃에서 70시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(30 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-56-D(0.11 g, 482.01 μmol, 97.45% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.35-7.30(m, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.15 -2.05 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H).
화합물 C13-56-E 의 제조 : EtOH(2 mL) 중 C13-56-D(0.11 g, 482.00 μmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(96.39 mg, 2.41 mmol, 5 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, H2O(0.4 mL)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C13-56 의 제조 : Boc2O(194.22 mg, 889.92 μmol, 204.44 uL, 2 eq)를 ES5350-284로부터의 C13-56-E(0.11 g, 444.96 μmol, 1 eq)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고 PE(15 mL*3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH=4로 산성화하고 EtOAc(20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-56(0.11 g, 316.70 μmol, 71.18% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.50 (brs, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 6.14 (brs, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.72-2.71 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
화합물 K101-C1356-A 의 제조 : DCM(2 mL) 중 K101-C20Tr-B(0.05 g, 84.64 μmol, 1 eq)의 용액에 C13-56(58.79 mg, 169.28 μmol, 2 eq), DMAP(41.36 mg, 338.55 μmol, 4 eq), HOBt(13.72 mg, 101.57 μmol, 1.2 eq) 및 EDCI(32.45 mg, 169.28 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 ES5350-289와 합하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 퀀칭시키고 DCM(30 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1356-A(0.039 g, 42.39 μmol, 41.73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1356 의 제조 : THF(3 mL) 중 K101-1356-A(0.039 g, 42.39 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 318.63 eq) 및 Et3SiH(4.93 mg, 42.39 μmol, 6.77 uL, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS 및 TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 N2로 퍼징함으로써 수득하였다. 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조-TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)로 정제하고 동결건조시켜 K101-C135601(4.7 mg, 7.03 μmol, 16.59% 수율, 86.45% 순도)을 백색 고체로서 및 K101-C135602(3.4 mg, 5.24 μmol, 12.35% 수율, 88.96% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 4.7mg 및 3.4mg을 전달하였다.
K101-C135601 LC-MS (m/z): 600.2 [M+Na]+
K101-C135601 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62-7.58 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95-0.93 (m, 4H).
K101-C135602 LC-MS (m/z): 600.0 [M+Na]+
K101-C135602 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62-7.57 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.20-1.91 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 4H).
실시예 54: K101-C1357의 합성 반응식 .
화합물 K101-C1357의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1357-A 의 제조 . DCM(1 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-57(40.42 mg, 152.35 μmol, 3 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.70 μmol, 6 eq) 및 DMAP(37.22 mg, 304.70 μmol, 6 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(20 mL)로 희석시키고 DCM(10 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1357-A(16.00 mg, 19.09 μmol, 37.60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1357 의 제조 . MeOH(0.50 mL) 중 K101-C1357-A(16.00 mg, 19.09 μmol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 0.50 mL, 104.75 eq)을 가하였다. 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 N2 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 이후에 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10 min)로 정제하여 K101-C1357(1.2 mg, 1.97 μmol, 10.31% 수율, 91.34% 순도, TFA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 518.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.57-5.58 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.16-3.04 (m, 3H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.17 (dd, J=7.0, 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 5H).
실시예 55: K101-C1358의 합성 반응식.
K101-C1358의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1358-A 의 제조 . DCM(1.00 mL) 중 K101-C20Tr-B(30.00 mg, 50.78 μmol, 1.00 eq) 및 C13-58(35.46 mg, 126.96 μmol, 2.50 eq)의 용액에 EDC(58.41 mg, 304.70 μmol, 6 eq) and DMAP(18.61 mg, 152.35 μmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 제2의 제제와 합하고, 이를 이후에 H2O(20 mL)로 희석시키고 DCM(10 mL × 5)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 용액을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1358-A(39 mg, 45.77 μmol, 90.13% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1358 의 제조 . MeOH(0.5 mL) 중 K101-C1358-A(39.00 mg, 45.77 μmol, 1.00 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 500 uL, 43.70 eq)를 가하였다. 용액을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액을 H2O(25 mL)로 희석시키고 DCM(10 mL × 5)으로 추출하고. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10 um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10 min)로 정제하였다. 분리된 층을 동결건조시켜 K101-C1358(5.00 mg, 9.81 μmol, 21.43% 수율, 92.55% 순도, TFA 염)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 532.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.75-1.74 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 1H), 130-1.22 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 4H).
실시예 56: K101-C1359의 합성 반응식.
K101-C1359의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-55의 제조:
화합물 C13-59A 의 제조 . THF(40 mL) 중 13A(13.13 g, 28.72 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHMDS(1 M, 57.43 mL, 2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF(20 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(5 g, 28.72 mmol, 3.85 mL, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 10℃에서 15.5시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc/PE=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 퀀칭시키고 PE(50 mL x 3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH 4로 조절하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=10% 내지 50%로 용출시킴)로 정제하여 C13-59A(5.9 g, 21.67 mmol, 75.46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C13-59B 의 제조 . MeOH(80 mL) 중 C13-59A(5.9 g, 21.67 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd-C(10%, 590 mg)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 10℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 농축시켜 C13-59B(5.7 g, 20.78 mmol, 95.90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 C13-59C 의 제조 . THF(30 mL) 중 LiAlH4(1.58 g, 41.56 mmol, 2 eq)를 함유하는 용액에 THF(30 mL) 중 C13-59B(5.7 g, 20.78 mmol, 1 eq)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(1.58 mL) 및 수성 NaOH(1.58 mL)로 퀀칭시킨 다음 추가의 H2O(4.74 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 C13-59C(4.7 g, 18.06 mmol, 86.89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-59D 의 제조 . DCM(30 mL) 중 옥살릴 디클로라이드(4.58 g, 36.11 mmol, 3.16 mL, 2 eq)의 용액에 DMSO(7.05 g, 90.28 mmol, 7.05 mL, 5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 DCM(20 mL) 중 C13-59C (4.7 g, 18.06 mmol, 1 eq)를 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, Et3N(9.14 g, 90.28 mmol, 12.57 mL, 5 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 퀀칭시키고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=100% PE 내지 5/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 C13-59D(2.6 g, 10.07 mmol, 55.75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-59E 의 제조 . EtOH(30 mL) 중 C13-59D(2.6 g, 10.07 mmol, 1 eq)의 용액에 NH3.H2O(14.11 g, 100.67 mmol, 15.51 mL, 25% 순도, 10 eq) 및 TMSCN(2.00 g, 20.13 mmol, 2.52 mL, 2 eq)을 가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리의 존재를 그러나 일부 반응물의 남았음을 나타내었다. 혼합물을 10℃에서 추가로 70시간 동안 교반하였다ㅏ. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고 DCM(40 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-59E(3.1 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-59F 의 제조 . EtOH(30 mL) 중 C13-59E(3.1 g, 10.90 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(1.31 g, 32.71 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음 H2O(6 mL)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다.
화합물 C13-59 의 제조 . Boc2O(4.76 g, 21.82 mmol, 5.01 mL, 2 eq)를 THF(20 mL) 중 C13-59E(3.31 g, 10.91 mmol, 1 eq)의 현탁액에 가하고,혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc/PE= 2/1, 50 uL AcOH로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득되는 잔사를 H2O(30 mL)로 희석시키고 PE/MTBE(5/1, 40 mL x 3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH 4로 조절하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc = 100%PE 내지 40%로 용출시킴)으로 정제하여 C13-59(1.6 g, 3.97 mmol, 36.35% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 K101-C1359-A 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C20Tr-B(50 mg, 84.64 μmol, 1 eq)의 용액에 C13-59(68.29 mg, 169.28 μmol, 2 eq), DMAP(41.36 mg, 338.55 μmol, 4 eq), HOBt(13.72 mg, 101.57 μmol, 1.2 eq) 및 EDC(32.45 mg, 169.28 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 K101-C20Tr-B가 남았음을 나타내었다. 혼합물을 40℃에서 추가로 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 K101-C1359-A제2의 제제와 합하고, 합한 혼합물을 포화된 NaHCO3(15 mL)로 퀀칭시켰다. DCM(30 mL x 3)으로 추출한 다음, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1359-A(53 mg, 54.29 μmol, 53.46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1359 의 제조 . THF(3 mL) 중 K101-C1359-A(53 mg, 54.29 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 248.76 eq) 및 Et3SiH(6.31 mg, 54.29 μmol, 8.67 uL, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 DCM(20 mL) 속에 용해하고 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 조절하였다. 수 층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(DCM/MeOH=10/1로 용출시킴)로 정제하여 13mg의 P1 및 14 mg의 P2를 수득하였다. P1 및 P2 생성물을제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN];B%: 30% 내지 60%, 10min)로 정제하여 K101-C135901(10.2 mg, 13.64 μmol, 25.12% 수율, 100% 순도, TFA) 및 K101-C135902(9.8 mg, 12.53 μmol, 23.07% 수율, 95.59% 순도, TFA)를 또한 백색 고체로서 수득하였다. 제제는 부산물: [(21R,22S,23S,24R,32S,33R,34R)-33,34-디하이드록시-26-(하이드록시메틸)-21,25, 31,31-테트라메틸-27-옥소-32-테트라사이클로펜타데카-10(26),11(25)-디에닐]2-아미노-8-[4-(디플루오로메틸)페닐]옥타노에이트(약 1.0mg, TFA) 및 [(21R,22S,23S,24R,32S,33R,34R)-33,34-디하이드록시-26-(하이드록시메틸)-21,25,31,31-테트라메틸-27-옥소-32-테트라사이클로펜타데카-10(26),11(25)-디에닐] 2-아미노-8-[4-(디플루오로메틸)페닐]옥타노에이트(약 0.8mg, TFA)를 황색 오일로서 함유하였다.
K101-C135901: LC-MS (m/z): 656.2 [M+Na]+
K101-C135901: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.58-7.56 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 5.62-5.61 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H) 3.58 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 7H), 1.40-1.39 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 4H).
K101-C135902: LC-MS (m/z): 656.2 [M+Na]+
K101-C135902: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.58-7.56 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 2H), 5.63-5.62 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H) 3.50 (s, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 7H), 1.41-1.40 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.09(s, 3H), 0.96-0.90 (m, 4H).
실시예 57: K101-C1361의 합성 반응식.
K101-C1361의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
C13-61의 제조:
화합물 C13-61A 의 제조 . THF(50 mL) 중 C13A(13.63 g, 29.81 mmol, 1 eq)의 용액에 NaHMDS(1 M, 59.62 mL, 2 eq)를 0℃에서 가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF(50 mL) 중 3-페닐프로판알(4 g, 29.81 mmol, 3.92 mL, 1 eq)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 64.5시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc:PE=2:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(50mL)로 퀀칭시키고 PE(50mL x 3)로 추출하였다. 수 층을 HCl(1N)로 pH 3로 조절하고 EtOAc(50mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 섬광 컬럼(PE/EtOAc=5% 내지 40%)으로 정제하여 C13-61A(5.55 g, 23.90 mmol, 80.18% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-61B 의 제조 . K13-61A(5.55 g, 23.90 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(550 mg)를 H2(48.28 mg, 23.90 mmol) 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 10℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음 농축시켜 C13-61B(5.27 g, 22.49 mmol, 94.09% 수율)를 백색 검으로서 수득하였다.
화합물 C13-61C 의 제조 . THF(100 mL) 중 LiAlH4(1.71 g, 44.98 mmol, 2 eq)를 함유하는 용액에 THF(100 mL) 중 C1361-B(5.27 g, 22.49 mmol, 1 eq)의 제제를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(1.7mL) 및 수성 NaOH(1.7 mL)로 퀀칭시킨 다음, 추가의 H2O(5.1mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 C13-61C(3.63 g, 16.47 mmol, 73.26% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-61D 의 제조 . DCM(100 mL) 중 (COCl)2(3.46 g, 27.23 mmol, 2.38 mL, 2 eq)의 용액에 DMSO(5.32 g, 68.07 mmol, 5.32 mL, 5 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM(100 mL) 중 C1361-C(3 g, 13.61 mmol, 1 eq)의 제제를 -78℃에서 가하고, 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TEA(6.89 g, 68.07 mmol, 9.48 mL, 5 eq)를 -78℃에서 적가하고 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 하여 황색 현탁액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=5/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 퀀칭시키고 DCM(40 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(PE/EtOAc=100% PE 내지 20/1로 용출시킴) 상에서 정제하여 C13-61D를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C13-61E 의 제조 . EtOH(20 mL) 중 C13-61D(1.7 g, 7.79 mmol, 1 eq)의 용액에 NH3.H2O(10.91 g, 77.86 mmol, 11.99 mL, 25% 순도, 10 eq) 및 TMSCN(1.16 g, 11.68 mmol, 1.46 mL, 1.5 eq)을 가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리가 발견되었지만, 일부 C13-61D가 반응하지 않고 남았음을 나타내었다. 혼합물을 15℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고 DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C13-61E(1.6 g, 6.55 mmol, 84.09% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 제제를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C13-61F 의 제조 . EtOH(2 mL) 중 C13-61E(270 mg, 1.10 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(132.57 mg, 3.31 mmol, 3 eq)를 가하고 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(0.1 mL)를 가한 후, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 제제를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C13-61 의 제조 . Boc2O(482.26 mg, 2.21 mmol, 507.64 uL, 2 eq)를 THF(5 mL) 중 C13-61F(290.99 mg, 1.10 mmol, 1 eq)의 제제에 가하고, 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(EtOAc/PE=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL) 및 PE(10 mL x 3)로 희석시키고, 수 층을 HCl(1N)로 pH 3으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=0% 내지 50%)으로 정제하여 C13-61(150 mg, 412.67 μmol, 37.35% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 K101-C1361-A 의 제조 . DCM(2 mL) 중 K101-C20Tr-B(70 mg, 118.49 μmol, 1 eq)의 용액에 C13-61(86.14 mg, 236.99 μmol, 2 eq), DMAP(57.90 mg, 473.98 μmol, 4 eq), HOBt(16.01 mg, 118.49 μmol, 1 eq) 및 EDC(45.43 mg, 236.99 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 수득되는 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1361-A(62 mg, 66.22 μmol, 55.89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1361 의 제조 . THF(3 mL) 중 K101-C1361-A(62 mg, 66.22 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 203.95 eq) 및 Et3SiH(7.70 mg, 66.22 μmol, 10.58 uL, 1 eq)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고, 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(30 ml) 속에 용해하고 용액을 포화된 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(DCM/MeOH=10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C136101(12.2 mg, 20.19 μmol, 30.49% 수율, 98.26% 순도) 및 K101-C136102(15.6 mg, 25.77 μmol, 38.91% 수율, 98.09% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C136101: LC-MS (m/z): 616.2 [M+Na]+
K101-C136101: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.56 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 5.6-5.61 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 8H), 1.35-1.31 (m, 10H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H).
K101-C136102: LC-MS (m/z): 616.3 [M+Na]+
K101-C136102: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.56 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 5.6-5.61 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 8H), 1.36-1.26 (m, 10H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H).
실시예 58: K101-C1364의 합성 반응식.
K101-C1364의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1364-A 의 제조 . DCM(1 mL) 중 K101-C20Tr-B(30 mg, 50.78 μmol, 1 eq) 및 C13-64(36.23 mg, 126.96 μmol, 2.5 eq)의 용액에 EDC(48.68 mg, 253.92 μmol, 5 eq) 및 DMAP(18.61 mg, 152.35 μmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하여 담황색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 K101-C20Tr-B(5 mg)와 합하고 , H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=3/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1364-A(23.6 mg, 27.50 μmol, 54.16% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1364 의 제조 . MeOH(0.5 mL) 중 K101-C1364-A(23.6 mg, 27.50 μmol, 1 eq)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 0.5 mL, 72.72 eq)을 가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS에 의해 완료된 것으로 검출되었다. 반응 용액을 H2O(2 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 pH 7까지 중화시키고, DCM(5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(DCM/MeOH=10/1, SiO2)로 정제하여 K101-C1364(3.5 mg, 6.79 μmol, 24.68% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 538.1 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.26 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.74-1.75 (m, 4H), 1.69-1.71 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.94-0.87 (m, 5H).
실시예 59: K101-C1365의 합성 반응식.
K101-C1365의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1365 의 제조 . CH3CN(0.5 mL) 중 K101-C1327(5.00 mg, 9.97 μmol, 1 eq)의 용액에 포름알데하이드(8.09 mg, 99.67 μmol, 7.42 uL, 10 eq) 및 AcOH(598.54 ug, 9.97 μmol, 0.57 uL, 1 eq)를 가하였다. 20℃에서 5분 동안 교반한 후, NaBH3CN(3.76 mg, 59.80 μmol, 6 eq)을 일부씩 가하고, 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 MS 종의 존재를 나타내었다. 반응 용액을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 로 정제하여 제조-TLC(SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.05% HCl)-B: ACN]; B%: 20% 내지 50%, 10min)로 추가로 정제하여 K101-C1365(1.5 mg, 2.83 μmol, 20.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 552.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.56-2.43 (m, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.94-1.45 (m, 15H), 1.32-1.29 (m, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 4H).
실시예 60: K101-C1370의 합성 반응식.
K101-C1370의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 K101-C1370-A 의 제조 . DCM(1 mL) 중 K101-C20Tr-B(30 mg, 50.78 μmol, 1eq) 및 K101-C13-70(29.36 mg, 76.17 μmol, 1.5 eq)의 용액에 DMAP(3.10 mg, 25.39 μmol, 0.5 eq) 및 EDC(19.47 mg, 101.57 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. DCM(3 mL)을 가하고 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 생성물을 제조-TLC(SiO2, PE: EtOAc = 2:1)로 정제하여 K101-C1370-A(42 mg, 43.83 μmol, 86.31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 K101-C1370 의 제조 . THF(1 mL) 중 K101-C1370-A(40 mg, 41.75 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 647.06 eq)를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 N2로 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔사를 MeOH(20 mL)로 희석시키고 혼합물을 15℃에서 72시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 최종 혼합물을 농축시키고, 생성물을 제조-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150 x 25mm x 10um; 이동상: [A: 물(0.1% TFA)-B: ACN]; B%: 35% 내지 45%, 10min)로 정제하여 K101-C137001(6.5 mg, 8.91 μmol, TFA 염) 및 K101-C137002를 백색 고체로서 수득하였다. K101-C137002를 제조-TLC(로 용출시킴: EtOAc/MeOH=10/1)로 정제하여 K101-C137002(6.1 mg, 9.91 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C137001 LC-MS (m/z): 638.3 [M+Na]+
K101-C137001 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.87-6.59 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 4H).
K101-C137002 LC-MS (m/z): 638.6 [M+Na]+
K101-C137002 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.87-6.58 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.76-1.39 (m, 11H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 4H).
실시예 61: K101-C1373의 합성 반응식.
K101-C1373의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C1373-B 의 제조 . 화합물 C1373-A(1.5 g, 9.61 mmol, 1 eq)를 H2O(40 mL) 속에 용해하고, 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1, 4-디아조니아비사이클로[2.2.2] 옥탄 디테트라플루오로보레이트(6.13 g, 17.29 mmol, 1.8 eq) 및 AgNO3(326.39 mg, 1.92 mmol, 323.16 uL, 0.2 eq)를 가하고, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하여 갈색 현탁액을 수득하였다. TLC(EtOAc=100%로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, MTBE(50 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C1373-B(680 mg, 5.23 mmol, 54.40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 제제를 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C1373-C 의 제조 . DCM(10 mL) 중 C1373-B(680 mg, 5.23 mmol, 1 eq)의 용액에 EtOH(481.51 mg, 10.45 mmol, 611.06 uL, 2 eq), DIEA(945.61 mg, 7.32 mmol, 1.27 mL, 1.4 eq), DMAP(127.69 mg, 1.05 mmol, 0.2 eq) 및 EDC(1.30 g, 6.79 mmol, 1.3 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1N, 30 mL)로 세척하고, DCM(30 ml x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C1373-C(560 mg, 3.54 mmol, 67.75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C1373-D 의 제조 . 톨루엔(5 mL) 중 C1373-C(560 mg, 3.54 mmol, 1 eq)의 용액에 디이소부틸알루미늄 수화물(DIBAL-H)(1 M, 4.25 mL, 1.2 eq)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=3/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MeOH(5mL)로 퀀칭시키고, 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 C1373-E 의 제조 . (2R)-2-아미노-2-페닐-에탄올(582.77 mg, 4.25 mmol, 1.2 eq)에 C1373-D(404 mg, 3.54 mmol, 1 eq)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. TMSCN(1.05 g, 10.62 mmol, 1.33 mL, 3 eq)을 가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 포화된 KF(20 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=1/2로 용출시킴)으로 정제하여 C1373-E(480 mg, 1.84 mmol, 52.09% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C1373-F 의 제조 . DCM(10 mL)/MeOH(10 mL) 중 C1373-E(480 mg, 1.84 mmol, 1 eq)의 용액에 Pb(OAc)4(1.23 g, 2.77 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(20 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 C1373-F(400 mg, 1.75 mmol, 95.03% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C1373-G 의 제조 . 화합물 C1373-F(0.4 g, 1.75 mmol, 1 eq)를 HCl(6 M, 292.06 uL, 1 eq) 속에 용해하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 생성물을 농축시켜 C1373-G(342 mg, 1.75 mmol, 99.77% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 BB-C1373 의 제조 . H2O(3 mL)/디옥산 (5 mL) 중 C1373-G(342 mg, 2.15 mmol, 1 eq)의 용액에 NaOH(859.46 mg, 21.49 mmol, 10 eq) 및 Boc2O(703.45 mg, 3.22 mmol, 740.48 uL, 1.5 eq)를 가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MBTE(20 mL x 2)로 추출하고, 수 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 BB-C1373(200 mg, 771.39 μmol, 35.90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1373-A 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C20Tr-B(60 mg, 101.57 μmol, 1 eq)의 용액에 BB-C1373(39.50 mg, 152.35 μmol, 1.5 eq), DMAP(49.63 mg, 406.27 μmol, 4 eq) 및 EDC(29.21 mg, 152.35 μmol, 1.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리가 발견되었으나, 일부 K101-C20Tr-B가 반응하지 않고 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 50%로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1373-A(70 mg, 84.13 μmol, 82.84% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1373 의 제조 . DCM(5 mL) 중 K101-C1373-A(70 mg, 84.13 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 80.26 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 MeOH(20 mL) 속에 용해하고 혼합물을20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2농축시킨 다음 DCM(20 mL) 속에 용해하고포화된 NaHCO3(10 mL)로 pH 8로 조절하여다. 유기 층을 분리하고, 수 층을 DCM(20mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(EtOAc/MeOH=10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C137301(13.6 mg, 26.76 μmol, 31.81% 수율, 96.33% 순도) 및 K101-C137302(11.6 mg, 22.28 μmol, 26.48% 수율, 94.03% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
K101-C137301 LC-MS (m/z): 512.1 [M+Na]+
K101-C137301 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 5.60-5.59 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.67(s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.46-1.45 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.83-0.76 (m, 4H).
K101-C137302 LC-MS (m/z): 512.2 [M+Na]+
K101-C137302 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 5.59-5.58 (m, 1H), 5.27 (brs, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.65(s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 9H), 1.71 (s, 3H), 1.43-1.42 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.83-0.79 (m, 4H).
실시예 62: K101-C1375의 합성 반응식.
K101-C1375의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 BB-C1375 의 제조 . THF(2 mL)/H2O(1 mL) 중 C1375-A(50 mg, 203.56 μmol, 1 eq, HCl)의 용액에 NaHCO3(42.75 mg, 508.90 μmol, 19.79 uL, 2.5 eq) 및 Boc2O(53.31 mg, 244.27 μmol, 56.12 uL, 1.2 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1N)로 pH 4로 조절하고 MBTE(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 PE(10 mL)로 세척하여 BB-C1375 (75 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1375-A 의 제조 . DCM(2 mL) 중 K101-C20Tr-B(40 mg, 67.71 μmol, 1 eq)의 용액에 BB-C1375(41.88 mg, 135.42 μmol, 2 eq), DMAP(33.09 mg, 270.84 μmol, 4 eq), HOBt(10.06 mg, 74.48 μmol, 1.1 eq), 및 EDC(25.96 mg, 135.42 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리가 발견되었지만, 일부 K101-C20Tr-B가 반응하지 않고 남았음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 H2O(5 mL)로 퀀칭시키고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1375-A(44 mg, 49.89 μmol, 73.67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C1375 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C1375-A(44 mg, 49.89 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL, 135.37 eq)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 잔사를 MeOH(20 mL)속에 용해하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 MBTE(20 mL) 속에 용해하고 포화된 NaHCO3(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수 층을 MBTE(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조-TLC(PE/EtOAc=10/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C1375(11.7 mg, 20.18 μmol, 40.45% 수율, 93.05% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 562.2 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 5.64-5.63 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.21(s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 8H), 1.77 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 4H).
실시예 63: K101-C134801C2003의 합성 반응식.
K101-C134801C2003의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C134801-C 의 제조 . DMA(2 mL) 중 C1348-D(2 g, 7.35 mmol, 1 eq)의 용액에 CuI(139.97 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq) 및 C134801-B(4.06 g, 10.29 mmol, 1.4 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(537.77 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq)를 N2 하에 가하였다. 혼합물을 N2하에 90℃에서 5시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=3/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 20%로 용출시킴)로 정제하여 C134801-C(750 mg, 2.16 mmol, 29.37% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C134801-D 의 제조 . MeOH(15 mL) 중 C134801-C(0.75 g, 2.16 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(500 mg, 2.16 mmol, 50% 순도, 1 eq)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi)하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 반응이 완료되었음을 나타낸 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음 농축시켜 C134801-D(750 mg, 2.15 mmol, 99.42% 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다.
화합물 BB-C134801 의 제조 . THF(5 mL)/H2O(1 mL) 중 C134801-D(750 mg, 2.15 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(90.06 mg, 2.15 mmol, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반되도록 하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 HCl(1N)로 pH 4로 조절하고 MBTE(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 BB-C134801(700 mg, 2.09 mmol, 97.24% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 C134801-B 의 제조 . 아연(6 g)을 1N 수성 HCl(30 mL)로 10분 동안 교반하면서 처리하였다. 혼합물을 여과하고 물(30 mL), EtOH(30 mL) 및 톨루엔(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 활성화된 아연 분말을 수득하였다. DMA(10 mL) 중 활성화된 Zn(2.62 g, 40.11 mmol, 4 eq) 및 I2(127.24 mg, 501.32 μmol, 100.98 uL, 0.05 eq)의 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고 DMA(10 mL) 중 C134801-A(3.3 g, 10.03 mmol, 1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다.
화합물 K101-C134801-A 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C20Tr-B(200 mg, 338.55 μmol, 1 eq)의 용액에 BB-C134801(193.06 mg, 575.54 μmol, 1.7 eq), DMAP(165.44 mg, 1.35 mmol, 4 eq), HOBt(50.32 mg, 372.41 μmol, 1.1 eq) 및 EDC(110.33 mg, 575.54 μmol, 1.7 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리의 존재를, 그러나 K101-C20Tr-B가 반응하지 않고 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반한 다음 두번째로 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 40%로 용출시킴)로 정제하여 K101-C134801-A(210 mg, 231.23 μmol, 68.30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C134801-B 의 제조 . MeOH(5 mL) 중 K101-C134801-A(210 mg, 231.23 μmol, 1 eq)의 용액에 HClO4(46.46 mg, 462.47 μmol, 27.99 uL, 2 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% 내지 50%로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C134801-B(120 mg, 180.22 μmol, 77.94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C134801C2003-A 의 제조 . DMF(3 mL) 중 K101-C134801-B(120 mg, 180.22 μmol, 1 eq)의 용액에 Boc-L-발린(78.31 mg, 360.44 μmol, 2 eq), DMAP(88.07 mg, 720.88 μmol, 4 eq), DIEA(46.58 mg, 360.44 μmol, 62.78 uL, 2 eq) 및 HATU(137.05 mg, 360.44 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=1/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL x 3)로 퀀칭시키고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% 내지 40%)으로 정제하여 K101-C134801C2003-A(120 mg, 138.71 μmol, 76.97% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 K101-C134801C2003 의 제조 . DCM(3 mL) 중 K101-C134801C2003-A(120 mg, 138.71 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 48.68 eq)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리가 발견되었으나 일부 K101-C134801C2003-A가 반응하지 않고 남았음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반되도록 하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 생성물을 DCM(20 mL)속에 용해하였다. 용액을 포화된 NaHCO3로 pH 8로 조절하고, 유기 층을 분리하고, 수 층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 K101-C134801C2003(72.6 mg, 103.89 μmol, 74.89% 수율, 95.14% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 665.4 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.75 (d, 1H, J=3.6 Hz), 4.70-4.50 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 8H), 1.45-1.30 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.0-0.90 (m, 10H).
실시예 64: K101-C134802C2003의 합성 반응식.
K101-C134802C2003의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
화합물 C134802-D 의 제조 . DMA(10 mL) 중 C134802-C(4.35 g, 11.02 mmol, 1.5 eq)의 용액에 CuI(139.97 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq) 및 C1348-D(2 g, 7.35 mmol, 1 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(537.77 mg, 734.96 μmol, 0.1 eq)를 N2 하에 가하였다. 혼합물을 N2하에 90℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=4/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 퀀칭시키고 MBTE(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% PE 내지 10%)로 정제하여 C134802-D(1g, 2.88 mmol, 39.16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.58-5.1 (m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화합물 C134802-E 의 제조 . MeOH(20 mL) 중 C134802-D(1 g, 2.88 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(200 mg, 2.88 mmol, 50% 순도, 1 eq)를 N2 하에 가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi)하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 반응이 완료되었음이 나타난 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH(60 mL)로 세척한 다음, 농축시켜 C134802-E(800 mg, 2.29 mmol, 79.54% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31-6.98 (m, 5H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.22 (m, 4H).
화합물 BB-C134802 의 제조 . THF(10 mL)/H2O(1.4 mL) 중 C134802-E(700 mg, 2.00 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(84.06 mg, 2.00 mmol, 1 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반되도록 하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MBTE(20 mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(0.5N)로 pH=3으로 조절하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 BB-C134802(560 mg, 1.61 mmol, 80.54% 수율, 96.63% 순도, 98.7% ee%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.16 (m, 5H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.18 (m, 6H).
화합물 C134802-C 의 제조 . 아연(6 g)을 1N 수성 HCl(30 mL)로 10분 동안 교반하면서 처리하였다. 혼합물을 여과하고 물(30 mL), EtOH(30 mL) 및 톨루엔(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 진공 속에서 건조시켜 활성화된 아연 분말을 수득하였다. DMA(90 mL) 중 활성화된 Zn(3.18 g, 48.61 mmol, 4 eq) 및 I2(154.23 mg, 607.66 μmol, 122.40 μL, 0.05 eq)의 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후에 DMA(30 mL) 중 C134802-B(4 g, 12.15 mmol, 1 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 25분 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하고 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 K101-C134802-A 의 제조 . DCM(5 mL) 중 K101-C20Tr-B(200 mg, 338.55 μmol, 1 eq)의 용액에 BB-C134802(136.28 mg, 406.27 μmol, 1.2 eq), DMAP(165.44 mg, 1.35 mmol, 4 eq), HOBt(48.03 mg, 355.48 μmol, 1.05 eq) 및 EDC(77.88 mg, 406.27 μmol, 1.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 목적한 덩어리의 존재를, 그러나 일부 K101-C20Tr-B가 반응하지 않고 남았음을 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS 및 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(50 mL)로 퀀칭시키고 DCM(80 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 제조 TLC(PE/EtOAc=2/1로 용출시킴)로 정제하여 K101-C134802-A (200 mg, 220.22 μmol, 65.05% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 7H), 7.24-7.20 (m, 7H), 5.62-5.61 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.25 (brs 1H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 6H), 1.80 (s, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37-1.29 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 1.007(s, 3H), 0.90-0.86 (m, 4H).
화합물 K101-C134802-B 의 제조 . MeOH(5 mL) 중 K101-C134802-A(190 mg, 209.21 μmol, 1 eq)의 용액에 HClO4(42.03 mg, 418.42 μmol, 25.32 uL, 2 eq)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(4 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% 내지 50%로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C134802-B(150 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 5.66-5.65 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.78 (s, 4H), 1.49-1.44 (m, 10H), 1.34-1.26 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.88-0.87 (m, 4H).
화합물 K101-C134802C2003-A 의 제조 . DMF(5 mL) 중 K101-C134802-B(150 mg, 225.27 μmol, 1 eq)의 용액에 Boc-L-발린(97.89 mg, 450.55 μmol, 2 eq), DMAP(110.09 mg, 901.10 μmol, 4 eq), DIEA(58.23 mg, 450.55 μmol, 78.48 uL, 2 eq) 및 HATU(170.31 mg, 450.55 μmol, 2 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 28시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 퀀칭시키고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 섬광 컬럼(PE/EtOAc=100% 내지 30%로 용출시킴)으로 정제하여 K101-C134802C2003-A(150 mg, 173.39 μmol, 76.97% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.64-2.38 (m, 4H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H),1.81 (s, 3H), 1.63-1.47 (m, 21H), 1.37-1.24 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 5H), 0.90-0.87 (m, 7H).
화합물 K101-C134802C2003 의 제조 . DCM(5 mL) 중 K101-C134802C2003-A(150 mg, 173.39 μmol, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 38.95 eq)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 N2로 농축시키고 수득되는 생성물을 MTBE(20 mL) 속에 용해하였다. 용액을 포화된 NaHCO3로 pH 8로 조절하고, 유기 층을 분리하고, 수 층을 MTBE(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 K101-C134802C2003(85.2 mg, 123.43 μmol, 71.19% 수율, 96.32% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (m/z): 687.4 [M+Na]+
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.85-1.45 (m, 8H), 1.45-1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.0-0.90 (m, 10H).
실시예 65. PKC 동형의 C1b 도메인에 결합하는 화합물
본 개시내용에 기술된 화합물을 PKC 동형의 C1b 도메인에 대한 결합 친화성에 대해 시험하였다. PKC 동형의 C1b 도메인에 대한 화합물 결합 친화성은 문헌: Molecular Biology, vol. 233: Protein Kinase C Protocols Edited by: A. C. Newton, Humana Press Inc., Totowa, NJ (2003) 및 Beans et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110(29):11698-703에서의 방법으로부터의 변형된 과정을 기반으로 방사활성 3H-PDBu 및 재조합 GST-C1b 또는 전체 길이의 사람 PKC 단백질을 사용하는 경쟁적 결합 검정으로부터 유도하였다.
사람 PKCα, δ, ε, θ, 및 PKD1(PKCμ)의 C1b 도메인을 암호화하는 유전자를 합성하여 이. 콜라이(E. coli) BL21(DE3) 내에서 IPTG 유도를 통해 GST-C1b 단백질의 발현 및 생산을 위한 pGEX-2TK 또는 pGEX-4T1 벡터 내로 삽입하였다. 표적 단백질을 글루타티온 세파로스 4B로 정제한 다음 필요한 경우 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 순도 >70%를 달성하였다. 정제된 단백질의 분취량을 -80℃에서 결합 검정(저장 완충제: 20 mM 트리스 pH 8.0, 200 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM DTT)을 위해 저장하였다. 전체 길이의 PKCδ는 Millipore(제품 번호 14-504)로부터 구입하였다.
경쟁적 결합 검정을 96-웰 플레이트(Agilent-5042-1385) 속에서 수행하였다. 300μL의 반응물은 60μL의 1mg/mL의 포스파티딜세린(Sigma-P7769), 1μL의 DMSO, 시험 화합물(10-점 3배 또는 4개 일련 희석물) 또는 PDBu(Sigma-P1269)(비특이적인 결합 대조군으로서 5 또는 10μM의 최종 농도), 19μL의 검정 완충제(50mM 트리스-HCl pH7.4, 100mM KCl, 0.15mM CaCl2 및 0.2% BSA), 200μL의 단백질(1 내지 10nM의 최종 농도), 및 20μL의 3H-PDBu(ARC-ART 0485)(1 내지 10nM의 최종 농도)를 함유한다. 플레이트를 37℃에서 진탕기 상에서 300rpm에서 10분 동안 항온처리한 다음 얼음에 20분 동안 두었다. 반응 혼합물을 GF/B 여과기 플레이트(PE-6005177)를 통해 여과하고 플레이트를 세척 완충제(20mM 트리스-HCl pH7.4, 4℃에서 저장됨)로 6회 세척한 후 50℃에서 1시간 동안 저장하였다. 여과기 플레이트의 바닥을 밀봉하고 50μL의 MicroScint-20(PerkinElmer) 칵테일을 각각의 웰에 가하였다. 각각의 웰 속에 트랩된(trapped( 3H-PDBu를 PerkinElmer MicroBeta2 판독기를 사용하여 계수하였다. 데이타를 GraphPad Prism5를 사용하여 모델 "log(억제제) 대 반응-가변 기울기"로 분석하여 IC50을 맞춘 다음, IC50을 쳉 프루프 방정식(Cheng-Prusoff equation): Ki=IC50/(1+가해진 비 리간드/Kd)를 사용하여 Ki로 전환시켰다. Kd는 실험적으로 측정된, 3H-PDBu에 대한 각각의 단백질 제제의 결합 친화성이다. 유사한 발현 시스템에서 제조된 관련되지 않은 단백질은 3H-PDBu에 대해 특이적인 결합을 가지지 않았다. 사람 PKCα, δ, ε, θ, 및 PKD1(PKCμ)에 대한 디테르페노이드 화합물의 Ki 값을 표 3에 보고한다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 일반적으로, 신규한 PKC 동형의 C1b 도메인 또는 PKD1(PKCμ)에 대한 본 개시내용에서 신규한 디테르페노이드 화합물의 결합 친화성은 통상의 PKCα의 것보다 훨씬 더 높았다(>100배 이하의 차이). 사람 PKC δ, α, ε, θ, 및 PKD1(PKCμ)의 C1b 도메인에 대한 디테르페노이드 화합물의 Ki 값은 다음과 같다: A = ≤5 nM, B= > 5 nM 내지 ≤10 nM, C = > 10 nM 내지 ≤ 30 nM; D = >30 nM 내지 ≤ 60 nM; E = >60 nM 내지 ≤100 nM, F = >100 nM 내지 ≤ 200 nM; G = > 200 nM 내지 ≤400 nM; H = >400 nM 내지 ≤ 800 nM; I = > 800 nM 내지 ≤1000 nM; J = > 1000 nM 내지 ≤2000 nM, K = > 2000 nM 내지 ≤4000 nM; L = >4000 nM 내지 ≤6000 nM; M = > 6000 nM 내지 ≤8000 nM; N = >8000 nM.)
[표 3]
실시예 66: 디테르페노이드 화합물에 의한 PKC 및 하부(downstream) 표적 단백질의 활성화를 평가하기 위한 웨스턴 블롯(Western Blot)
특허 (WO/2017/083783)에 기술된 방법에 따라서 A549 폐 암 세포(~3백만개의 세포)를 10 cm의 조직 배양 디쉬(또는 6 cm 디쉬 내 ~1 백만개의 세포)에 씨딩(seeding)하고 밤새 성장시켰다. 이후에, 세포를 상이한 약물로 나타낸 농도에서 30분 동안 처리하였다. 세포 분해물 제조, 단백질 정량화, SDS-PAGE, 및 웨스턴 블롯팅 과정은 (WO/2017/083783)에 기술되어 있다. β-액틴 또는 빈쿨린을 로딩 대조군(loading control)으로서 사용하였다. 제2 항체 항-마우스 IgG HRP 접합체 또는 항-토끼 IgGHRP 접합체(1:2000 내지 1:10000의 희석)가 사용된 경우 Imagequant LAS4000(GE)을 사용하여 막을 스크리닝하였다. ProteinSimple Wes 시스템의 경우, 샘플 제조, 작동(running), 및 데이타 분석을 위해 제조업자의 과정을 따랐다(ProteinSimple 12-230 kDa Wes 분리 모듈(Separation Module)).
결과: 1μM의 프로스트라틴(K101) 및 본원에 개시된 0.3μM의 디테르페노이드 화합물, 예를 들면, K101-C1319, -C1321, -C1327, 및 -C1329는 A549 세포에서 PKCμ(포스포-특이적인 항체 P-PKD/PKCμ에 의해 검출됨(S916), Cell Signaling Technology 제품 번호 2051 및 P-PKD/PKCμ(S744/748), Cell Signaling Technology 제품 번호 2054), PKCδ(포스포-특이적인 항체 P-PKCδ(T505)에 의해 검출됨, Cell Signaling Technology 제품 번호 9374), 및 PKC 하부 표적 Erk1/2 중 1개(포스포-특이적인 P-Erk1/2(T202/Y204)에 의해 검출됨, Cell Signaling Technology 제품 번호 9106)의 고 수준의 포스포릴화를 유도하였다(도 1). 이러한 부위의 포스포릴화는 PKC 동형 및 Erk1/2의 급속한 활성화 또는 촉매분해 활성과 관련되었다. 고 수준의 포스포릴화는 강력한 활성화를 나타낸다. 놀랍게도, K101-C1327의 거울상이성체인, K101-C1337은 이러한 단백질에서 훨씬 더 낮은 수준의 포스포릴화를 유도하였고, 이는 C12상의 모이어티의 입체화학이 화합물의 잠재능을 결정하는데 매우 중요함을 나타낸다. 다른 거의 강력하지 않은 화합물, 예를 들어, K101-C1303, -C1315, -C1316, 및 -C1336은 3μM에서 포스포릴화를 유도하였다.
신규한 PKC 동형 및 PKCμ에 대해 양호한 결합 친화성을 갖는 디테르페노이드 화합물의 서브세트(subset)를 A549 세포에서 2개의 상이한 농도로 시험하여 PKCμ, PKCδ, 및 Erk1/2의 활성화를 웨스턴 블롯 분석으로 평가하였다. 상술한 포스포-특이적인 항체 외에, 추가의 포스포-특이적인 항체 P-PKCδ(S299)(Abcam 제품 번호 133456)를 또한 사용하였다. 이러한 항체는 문헌(Durgan et al., FEBS Lett. 2007, 581(18):3377-81, Novel phosphorylation site markers of protein kinase C delta activation)에서 PKCδ의 활성화를 검출할 수 있는 것으로 밝혀져 있다. K-101(프로스트라틴, 1μM)을 참고 화합물로서 포함시켰다.
결과는 도 2, 3, 4a, 및 4b에 나타낸다. 요약하면, 이러한 화합물 모두는 시험한 농도 범위에서 용량-의존적 방식으로 PKCμ, PKCδ, 및 Erk1/2의 활성화를 입증하였다. 세포 PKC 활성화의 상대적인 강도는 PKC 동형에 대한 이러한 화합물의 결합 친화성의 상대적 강도와 잘 연관되었다.
실시예 67: PANC1 세포주에서 CaMKii 포스포릴화에 대한 화합물의 효과
Panc1(췌장 암 세포주) 세포(~5 내지 8백만개)를 10 cm의 디쉬(또는 6 cm의 디쉬에 ~2 백만개)에 씨딩하고 다음날 프로스트라틴(K-101, 0.2μM 및 1μM) 또는 0.02μM 및 0.1μM의 K101-C1347, -C134801, 및 -C134802로 48시간 동안 처리하였다. 이후에, 세포를 웨스턴 블롯 분석을 위해 수집/분해하였다. 단백질 정량화, SDS-PAGE, 및 웨스턴 블롯 과정은, 상이한 분해 완충제(1ml의 10X TNE [20mL 1M 트리스 pH7.5; 30mL 5M NaCl; 2mL 0.5M EDTA; 48mL d2H2O], 1ml의 10% NP40, 7.7mL의 dH2O, 100μL의 10x 프로테아제 억제제, 100μL의 10x 포스파타제 억제제, 및 10μl의 DTT)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 65에 기술된 바와 같이 수행하였다. CaMKii 포스포릴화에서 디테르페노이드 화합물의 효과를 평가하기 위해, 포스포-특이적인 항체 P-CaMKii(T286)(Abcam, 제품 번호 32678)를 검출에 사용하였다. T286에서 CaMKii의 포스포릴화는 CaM이 해리되는 경우 Wnt/Ca2+ 신호전달 경로에서 CaMKii 키나제의 활성화에 대한 마커이므로 K-Ras 스템니스의 억제에 대한 하부 마커이다(Wang et al., Cell. 2015, 163(5):1237-51). 도 5에 나타낸 바와 같이, 모든 화합물은 T286에서 CaMKii의 포스포릴화를 유도하였다. 이러한 결과는 PKC 활성인자가 K-Ras 스템니스의 억제를 통해 CaMKii를 활성화시킴을 나타내었다.
실시예 68: A549의 증식에 대한 화합물의 효과
디테르페노이드 화합물을 K-Ras 활성화 돌연변이를 지닌 비-소 세포 폐암 세포주, A549에서 시험하였다. 요약하면, A549 세포를 1,000개의 세포/웰의 밀도에서 96-웰 플레이트에서 씨딩하고 37℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 화합물 스톡(500x)의 상이한 농도의 시리즈를 DMSO 속에서 3배 희석으로 제조하였다. 이러한 화합물을 배양 배지 속에서 추가로 희석시킨 다음 세포에 가함으로써 최종의 DMSO 농도가 0.25%를 초과하지 않도록 하였다. 96시간의 항온처리 후, 50μL의 CellTiter Glo 시약(Promega)을 각각의 웰에 가하고 발광성을 10분 후에 EnVision (PerkinElmer)을 사용하여 측정하였다. DMSO 만으로 처리한 세포로부터의 발광성을최대(Max)로 설정하고 억제의 %를 다음과 같이 계산하였다: 억제 % = (최대 - 샘플 값)/최대 x 100. 데이타는 XL-핏(fit) 소프트웨어(ID Business Solutions Ltd.)로 분석하고 IC50, 상대적인 IC50, 및 상위 억제의 %를 계산하였다. A549 폐 암 세포주의 성장 억제제 대한 IC50을 표 4에 나타내었다. 본 개시내용의 화합물 중 일부는 낮은 nM 범위에서 A549 폐 암 세포의 증식을 차단하는데 매우 강력하였다. 또한, A549 증식을 억제하는 잠재능은 이러한 일련의 화합물의 경우 PKC에 대한 이의 결합 친화성과 잘 관련되었다. 다시 말해서, 친화성이 높을 수록 결합제는 A549 증식에서 보다 강력한 억제 효과를 가졌다. 이는 특정의 PKC 동형의 억제보다는 활성화가 이들 중 일부가 K-RAS 돌연변이를 지닐 수 있는 암 세포의 증식을 차단하는데 요구된다는 인식을 추가로 뒷받침한다. 이는 PKC가 암 세포 성장을 차단하는데 필수적이라는 앞서의 문헌 및 일반적인 믿음과는 매우 대치되는 것이다(Kang, 2014, New Journal of Science, 2014:1-36). 본원에 나타낸 데이타는 PKC 동형의 많은 기능 상실(loss-of-function)이 많은 사람 암에서 확인되었지만 기능 획득(gain-of-function)을 확인되지 않았다는 최근의 발견과 일치한다(Antal et al., 2015, Cell, 160:489-502). A549 세포주에 대한 디테르페노이드 화합물의 IC50 값은 다음과 같다: A = ≤0.001 uM, B = >0.001uM 내지 ≤ 0.01 uM, C =>0.01 uM, 내지 ≤ 0.03 uM, D= >0.03 uM 내지 ≤0.06 uM, E = >0.06 uM 내지 ≤0.1 uM, F = > 0.1 uM 내지 ≤0.2 uM, G = >0.2 uM 내지 ≤0.6 uM, H = >0.6 uM 내지 ≤1.0 uM, I = >1.0 uM 내지 ≤ 2.0 uM, J = >2 uM 내지 ≤ 5 uM, K = > 5 uM 내지 ≤10 uM, L = >10 uM 내지 ≤ 30 uM, 내지 M = >30 uM).
[표 4]
실시예 69: 다수의 암 세포의 증식에 대한 화합물의 효과
본 개시내용의 화합물을 약간의 다른 암 세포주, 예를 들면, K-Ras 돌연변이체 췌장 암 세포주 Panc2.13 및 KP-4, 백혈병 세포주 HL-60, 및 림프종 세포주 Namalwa 및 Mino의 증식을 차단하는데 있어서 이의 효능에 대해 시험하였다. 실시예 67에서와 유사한 과정을 따랐다. 96-웰 플레이트에 씨딩한 초기 세포주는 상이한 세포주에 대해 상이하였다: Panc2.13의 경우 3000개의 세포/웰; KP-4의 경우 800 내지 1000개의 세포/웰; HL-60의 경우 5000개의 세포/웰; Namalwa 및 Mino의 경우 5000 내지 10000개의 세포/웰. IC50 데이타는 하기 표 5에 나타낸다. (K101의 IC50)/(화합물의 IC50)의 비(표 5에서 괄호 안에 나타낸 데이타)를 사용하여 상이한 검정 배치로부터의 화합물 효능을 일반적인 비교인자 K101에 대해 표준화하였다. 다양한 세포주에 대한 IC50 및 비 데이타는 다음과 같다: A = ≤0.001 uM, B = >0.001uM 내지 ≤ 0.01 uM, C =>0.01 uM, 내지 ≤ 0.03 uM, D= >0.03 uM 내지 ≤0.06 uM, E = >0.06 uM 내지 ≤0.1 uM, F = > 0.1 uM 내지 ≤0.2 uM, G = >0.2 uM 내지 ≤0.6 uM, H = >0.6 uM 내지 ≤1.0 uM, I = >1.0 uM 내지 ≤ 2.0 uM, J = >2 uM 내지 ≤ 5 uM, K = > 5 uM 내지 ≤10 uM, L = >10 uM 내지 ≤ 30 uM, and M = >30 uM.
[표 5]
실시예 70: 암 스템니스에에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위한 구체 형성 검정(Sphere Formation Assay)
본 개시내용의 디테르페노이드 화합물의 그룹을 시험하여 암 세포주, 예를 들면, PANC1, K-Ras 돌연변이에 췌장 암 세포주로부터 구체의 형성을 차단하는 이의 효과를 평가하였다. 요약하면, PANC1 세포를 수거하고, 단일 세포 현탁액으로서 재-현탁시키고, 계수하고 울트라 저 부착 배양 96-웰 플레이트(Ultra Low Attachment Culture 96-well plate)(Corning, 제품 번호 3474) 내로 100개의 세포/웰에서 2% 마트리겔(Matrigel(Corning, 제품 번호 354234) 및 DMSO 또는 화합물을 함유하는 100μl의 완전 배지(10% FBS를 포함함) 속에 씨딩하였다. 조건 당 6개의 복제물을 씨딩하였다. 씨딩된 세포를 37℃의 조직 배양 항온처리기 속에 두었다. 10μl의 저 혈청 함유 배지(0.1% FBS를 포함함)를 각각의 배지에 매주 가하였다. 3 내지 4주 후 형성된 구체를 계수하였다. 구체 형성 효능을 구체의 수(#)/씨딩된 세포의 #의 퍼센트로 나타내었다.
결과는 도 6a 내지 6d에 나타내었다. 모든 화합물은 PANC1 단일 세포 현탁액으로부터 구체 형성의 용량-의존적인 억제를 나타내었다. K101 또는 K101A는 프로스트라틴이다. 구체 형성 효능에서 적어도 50% 억제를 나타내는 화합물: K101-≤50nM의 농도에서 C1347 및 K101-C134802; ≤150nM의 농도에서 K101-C1308, K101-C1329, K101-C1345, 및 K101-C134801; ≤500nM의 농도에서 K101; 및 ≤1500nM의 농도에서 K101-C1346 및 K101-C1319.
실시예 71: 동물에서 화합물의 시험 - 약동학적 연구
약동학(PK) 연구를 본 개시내용에 기술된 화합물에 대해 수행하였고, 랫트에서 정맥내 주사로 투여된 K101-C1327의 PK 연구를 예로서 제공한다. 요약하면, K101-C1327을 pH 5 완충제 용액 속에 2.0 mg/mL의 농도에서 용해하고, 0.04 및 0.08 mg/mL로 희석시켜 2.5 mL/kg의 용량 용적을 지닌 0.1 및 0.2 mg/kg의 용량을 각각 달성하였다. K101-C1327 투여 용액을 정맥내 주사에 의해 3마리의 래스(스프라그 다울리((Sprague Dawley))에서 주사하였다. 혈장 샘플을 1분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 및 24시간 째에 취하였다. 각각의 시점에서 약물 농도를 LC-MS로 측정하였다. 약물 농도의 결과 및 약동학적 매개변수를 하기 표 6 및 표 7에 각각 나타낸다.
[표 6]
[표 7]
실시예 72: 종양 내(IT) 주사된 화합물에 의한 이종이식체 모델에서 종양 제거(Tumor clearance)
본 개시내용에 인용된 화합물의 항종양 효능을 이종이식체 모델에서 종양내 주사 경로를 통해 시험하였다.
면역결핍성(immunodeficient)(무흉선) Nu/Nu 마우스에게 한쪽 옆구리에 Panc2.13 췌장 암 세포를 피하 이식하였다. 종양이 50 내지 100 mm3로 성장하면, 3마리의 마우스의 각각의 그룹을 비히클(50%의 디메틸 설폭시드(DMSO)/50% Poly(에틸렌 글리콜) PEG400), K101-C1347(4mg/mL, 20μl), K101-C134801(20mg/mL, 20μl), 또는 K101-C134802(4mg/mL, 20μl)의 7일 종양내(IT) 주사로 처리하였다. 모든 그룹은 약물 처리에 매우 잘 견디었다. 종양의 궤양(및 종양을 덮은 피부)이 모든 화합물-처리된 마우스에서 IT 주사 1일 또는 2일 후 관찰되었다. 1 내지 2주 후 흉터가 형성되었고, 피부는 3 내지 4주 후 최소의 흉터를 지니면서 회복되었다. 주사 부위 또는 주사 부위 근처의 종양 성장/재-성장을 55일까지 모니터링하였다. 도 7은 다양한 치료 그룹의 종양 성장 곡선을 나타낸다. 종양 성장 억제는 처리한 그룹에 대한 그룹 평균 종양 용적을 대조군 그룹에 대한 그룹 평균 종양 용적으로 나누어(T/C) 계산하였다. 1-원 ANOVA(one-way ANOVA)를 수행하여 그룹 간에 종양 용적을 비교하고, 유의적인 F-통계(치료 변량 대 오차 변량의 비(ratio of treatment variance to the error variance))를 수득하고, 그룹 사이의 비교를 Games-Howell 시험으로 수행하였다. 모든 데이타를 GraphPad 5.0을 사용하여 분석하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 45일 째에 종양 성장 억제 분석은 K101-C134801(T/C = 0, P < 0.05) 및 K101-C1347(T/C = 3.3, P < 0.05)이 유의적인 항-종양 효과를 유도하였음을 나타내었다.
만-휘트니 방법(Mann-Whitney method)을 수행하여 효능 연구의 말기에 약물 처리한 그룹과 비히클 그룹을 비교하여 종양 제거율을 분석하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 비히클-주사된 종양은 성장을 유지하였고 종점에 종양 제거는 없었다. K101-K134801의 IT 주사는 마우스에서 종양의 완전한 제거를 야기하였다(P = 0.025). K101-C1347은 3마리의 마우스 중 2마리에서 종양을 제거하였고(P = 0.114) K101-C134802는 3마리의 마우스 중 1마리에서 종양을 제거하였다(P = 0.317).
종양이 근절된 마우스가 어떠한 항-종양 면역성을 발달시키는지의 여부를 시험하기 위하여, Panc2.13 종양 세포를 이러한 마우스의 좌측 옆구리(원래의 종양 이식 부위의 반대쪽)에 재-접종하여 동물 면역계를 챌린지(challenge)하였다. 이러한 동물 모두는 Panc2.13 종양 재-개시에 대해 어떠한 명백한 내성도 나타내지 않았다. Nu/Nu 마우스는 흉선을 가지지 않고 적응 면역계(adaptive immune system)에 결함이 있으므로, 선천적인 면역계의 활성화 및/또는 PKC 활성인자 화합물에 의한 종양 세포의 직접적인 사멸은 관찰된 효능에 대해 중요한 역할을 하는 경향이 있다. 면역성은 완전한 적응 면역계에 의존적이므로, 항-종양 면역성은 이러한 마우스에서 예측되지 않는다.
실시예 73: PKC 활성화 화합물의 NF-κB 활성화의 시험
PKC 활성인자 화합물을 루시퍼라제 리포터 유전자 발현 시스템을 사용하여 NFκB 발현에서의 이의 효과에 대해 평가하였다.
HeLa-NFκB 루시퍼라제 리포터 세포주(Wuxi Biology)를 사용하여 NFκB-구동된 전사를 활성화시키는 이의 능력에 대해 PKC 활성인자 화합물의 그룹을 평가하였다 20000개의 세포/웰에서 세포의 세트 2개를 플레이팅하고, 밤새 성장시킨 다음, 16시간 동안 37℃에서 DMSO, 6개 용량의 각각의 화합물, 또는 TNF-α(10ng/mL의 최종 농도, 양성 대조군)로 3회 중복물로 처리하였다. 세포의 1개 세트를 루시퍼라제 활성(Promega, 제품 번호 E1500)에 대해 평가하고 다른 세트는 생존 세포의 수(세포 수 표준화를 위해)를 측정하기 위해 CellTiter-Glo(CTG) 키트(Promega, 제품 번호 G7570)를 사용하여 제조업자의 과정에 따라 검정하였다. 표준화된 데이타(루시퍼라제 값/CTG 값)을 GraphPad Prism5를 사용하여 분석함으로써 각각의 화합물에 대한 EC50을 계산하였다(참고: 표 8). EC50 데이타는 다음과 같다: A = ≤0.001 uM, B = >0.001uM 내지 ≤ 0.01 uM, C =>0.01 uM 내지 ≤ 0.03 uM, D= >0.03 uM 내지 ≤0.06 uM, E = >0.06 uM 내지 ≤0.1 uM, F = > 0.1 uM 내지 ≤0.2 uM, G = >0.2 uM 내지 ≤0.6 uM, H = >0.6 uM 내지 ≤1.0 uM, I = >1.0 uM 내지 ≤ 2.0 uM, J = >2 uM 내지 ≤ 5 uM, K = > 5 uM 내지 ≤10 uM, L = >10 uM 내지 ≤ 30 uM, 및 M = >30 uM.
결과. TNF-α(10ng/mL)는 NFκB 루시퍼라제 리포터 유전자 발현을 DMSO 대조군보다 거의 10배 이상 활성화시켰다. 루시퍼라제/CTG의 표준화된 비는 0.15 내지 0.2이었다. TNF-α(10ng/mL)에 의해 자극된 NFκB 활성화의 크기는 PKC 활성인자 화합물에 의한 최대 자극과 매우 유사하였다.
[표 8]
이러한 PKC 활성인자 화합물은 NFκB 리포터 유전자 전사를 활성화시키는데 매우 강력하였다: EC50이 0.01μM 미만인 3개의 화합물, EC50이 0.1μM 미만인 13개의 화합물, 및 EC50이 0.1μM 초과이나 1μM 미만인 4개의 화합물.
PKC의 활성화가 이러한 화합물에 대해 요구되는지의 여부를 평가하기 위해, NFκB, 수개의 PKC 억제제, 예를 들면, 광범위한 스펙트럼 및 통상의 PKC 억제제를 시험하였다. 상술한 검정에서, PKC 억제제를 PKC 활성인자 화합물과 동시에 가하였다. 통상의 및 신규한 부류의 PKC 둘 다를 표적화하는 PKC 억제제, 및 모든 PKC(통상의, 신규한, 이례적인(atypical), 및 PKCμ)를 표적화하는 G6983는 다수의 PKC 활성인자 화합물(K101A, K101-C1302, K101-C1345, K101-C1347, K101-C134801, 및 K101-C134802)에 의해 유도된 NFκB 활성화를 완전히 차단하였다.
그러나, 주로 통상의 PKC 동형을 표적화하는 PKC 억제제인, G6976은 이러한 PKC 활성인자에 의해 자극된 NFκB 활성화를 차단할 수 없었다(데이타는 나타내지 않음).
결론: 시험한 화합물 PKC 활성인자이다. 또한 PKC 활성인자 화합물-매개된 NFκB 활성화는 통상의 PKC 동형을 통해서가 아니고 신규 PKC 동형을 통하는 경향이 가장 크다.
실시예 74: PKC 활성인자에 의한 사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 사이토킨/케모킨의 자극
본 연구는 사람 PMBC 세포에서 사이토킨/케모킨의 발현에 있어 PKC 활성인자 화합물의 효과를 평가하였다.
물질 및 방법: 1억개의 동결된 사람 PBMC 세포를 Allcells(1억개/바이알)로부터 구입하였다. 세포를 해동시키고 1일 동안 회복시킨 후 10%의 열-불활성화시킨 FBS가 들어있는 900μl의 RPMI1640 중 150 내지 180만개의 세포를 24-웰 플레이트의 각각의 웰에 씨딩하였다. DMSO 스톡(500x) 중의 다양한 화합물을 동일한 배지로 50배 희석시켜 대부분의 화합물에 대해 10x 화합물 스톡을 제조하였다. 1μL의 5mg/mL의 PMA를 99μL의 배지로 희석시켜 50μg/mL의 PMA를 제조하였다. 이오노마이신 처리 조건을 사용한 PMA의 경우, 1.5μL의 50μg/mL의 PMA 및 3μL의 500μg/mL의 이오노마이신을 145.5μL의 배지에 가하여 10x 화합물 스톡을 제조하였다. 화합물의 공급원은 다음과 같다: Abcam으로부터의 PMA(Abcam# ab120297); Sigma로부터의 이오노마이신(Sigma# I0634); Sellect Chem.으로부터의 레시퀴모드(Selleckchem# S8133); 및Sigma로부터의 LPS(Sigma# L6143).
100μl의 희석된 화합물(10x)을 세포에 가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2 항온처리기 속에서 4시간 동안 항온처리하였다. 각각의 처리 조건을 중복물로 수행하였다. 처리 후, mRNA를 세포로부터 추출하고 중복물로부터의 샘플을 TaqMan 유전자 발현 검정(ThermoFisher)을 위해 삼중물(triplicate)로 합하였다. 2개의 하우스키핑 유전자 대조군(housekeeping gene control), 18S 및 GAPDH와 함께, 19개 유전자(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, IL-12p70/IL-12A, IL-12p40/IL-12B, IFN-α, IFN-γ, GM-CSF/CSF2, CCL2/MCP-1, MIP1a/CCL3, TNF-α, MX1, OAS1, ISG15)의 발현을 측정하였다. 각각의 샘플에서 표적 유전자 발현을 상대적인 정량화(relative quantification; RQ)에 의해 경쟁적 Ct(ΔΔCT) 방법을 사용하여 측정하였다. 이러한 방법은 표적 유전자와 하우스키핑 유전자(18S & GAPDH) 사이의 Ct 차이(ΔCT)를 측정한 다음, 처리된 샘플의 ΔCT 값을 DMSO-처리된 대조군 샘플의 값과 비교한다. 2개의 독립된 DMSO-처리된 대조군 샘플로부터 DMSO-처리된 샘플의 평균 ΔCT 값을 사용하였다. 표적 유전자의 상대적인 발현 수준을 다음의 식을 사용하여 계산하였다: 상대적인 발현 = 2-ΔΔCT.
결과 및 토의. 사람 PBMC 세포에서 4시간 동안 다양한 화합물의 처리시 19개 유전자의 상대적인 발현의 결과를 표 9a 내지 9c에 나타낸다.
[표 9a]
[표 9b]
[표 9c]
19개 유전자, 예를 들면, 사이토킨, 케모킨, 인터페론 및 인터레폰-자극된 유전자(ISG)의 발현을 다양한 화합물의 처리시 측정하였다.
이들 중에서, IFNγ(도 8a), GM-CSF(도 8b), 및 IL-13(도 8c) 발현은 PKC 활성인자 화합물에 의해 용량-의존적 방식(DMSO보다 >10배까지 증가)으로 강력하게 유도하였다. IFNγ 및 GM-CSF는 원형의 항-종양 사이토킨 및 면역 자극인자이다. IL-13은 제2형 사이토킨 중 하나이고 대립형질 염증의 매개인자이며 최근 데이타는 상피에서 IL-13이 장벽 온전성(barrier integrity)을 촉진하고 발암을 방지함을 제시한다.
IL-1β, IL-2, IL-6, MIP1a(CCL3), TNF-α는 DMSO 대조군 샘플과 비교하여 특정의 화합물-처리된 샘플에서 4배 이상을 유도하였다. 이러한 사이토킨/케모킨 중 일부는 전-염증 반응 및 면역 세포를 활성화하여 종양 세포를 직접적으로 사멸시키거나 항-종양 면역 세포를 종양 부위에 보충하거나, 또는 면역 세포 증식을 포함함으로써 항-암 면역성을 매개하였다. IL-2 및 TNF-α 자극 데이타는 도 8d 및 도 8e에 각각 나타낸다.
그러나, PKC 활성인자 화합물에 의해 중간으로 유도된 IL-6이 TLR 효능제, 예를 들면, 레시퀴모드 또는 LPS에 의해 강력하게.과도하게 유도되었음(> 400배)은 주목할 가치가 있다(도 8f).
고 수준의 IL-6은 제어되지 않은 염증을 개시하여 사이토킨 방출 증후군(cytokine release syndrome; CRS)을 초래할 수 있다. 따라서, PKC 활성인자 화합물은 CRS를 유도하는 TLR 효능제보다 훨씬 더 낮은 위험을 가질 수 이다.
CCL2는 저 용량의 PKC 활성인자에 의해 중간으로 유도되었지만, 이는 보다 높은 용량의 PKC 활성인자에 의해 약간 제어되었다. CCL2 및 이의 수용체 CCR2의 억제는 체크포인트 억제제(항-PD-1/PD-L1)의 효능을 향상시키는데 관련되었다.
PKC 활성인자로 처리하는 경우 4배 미만의 변화를 지닌 유전자는 IL-8, MX1, OAS1, IL-12p70, IL-12p40, IL-4, ISG15, 및 IFN-α를 포함하였다. 대조적으로, 인터페론-자극된 유전자(ISG)(예컨대, MX1, OAS1, IL-12p40, 및 ISG15)를 포함하는 소수의 유전자는 예측된 바와 같이 TLR 효능제(레시퀴모드 또는 LPS)에 의해 크게 유도되었다.
대부분의 사이토킨이 유도되었지만, IL-10 및 IL-18은 PKC 활성인자 화합물의 처리 후 억제되었다. IL-10은 다양한 유형의 암에서 흔히 상향조절된 면역조절성 사이토킨(immunomodulatory cytokine)이다. TLR 효능제가 IL-10을 유도하였지만, PKC 활성인자는 IL-10을 유의적으로 감소된 면역 억제 및 향상된 항종양 면역 반응을 초래할 수 있는 용량-의존적 방식으로 억제하였다. IL-18은 전구체 단백질로서 합성된 다음 단백질분해 공정에 의해 활성화되는 염증성 사이토킨이다. 다중 메카니즘(전사, 해독 후, 및 데코이 수용체(decoy receptor))에 의한 IL-18의 복잡한 조절로 인하여, 면역조절성 또는 면역억제성 사이토킨으로서 암에서의 이의 역활을 여전히 논란이 많다.
실시예 75: 4T1-luc2 정위 유방암 모델에서 단일 제제로서 K101-C134801의 생체 내 효능
선천성 및 적응성 면역계가 야생형 마우스 균주에서 불활성화되므로 동계 마우스 모델이 면역-조절 화합물의 효과를 평가하는데 흔히 사용된다. 동계 4T1-lu2 정위 유방암 자발적 전이 마우스 모델을 사용하여 IT 주사에 의해 이식된 종양을 치료하고 전이를 방지하는 단일 제제로서의 K101-C134801의 효능을 평가하였다.
각각 6 내지 8주령의 암컷 Balb/c 마우스에게 1 x 10^6의 4T1-luc2 종양 세포를 종양 발달을 위해 복부 4번째 우측 유방 지방 패드(abdominal 4th right mammary fat pad) 내에 이식하였다. 동물을 무작위처리하고 평균 종양 용적이 86 mm3에 도달하였을때 치료를 시작하였다. 그룹 지정, 치료 용량, 및 스케쥴은 다음과 같았다:
마우스를 매일 임상 신호에 대해 모니터링하고 체중을 독성의 직접적인 척도로서 규칙적으로 측정하였다. 모든 마우스는 약물 처리에 대해 매우 잘 견디었고 10% 미만의 평균 체중 감소가 있었다. 지방 패드에서 종양 괴사를 K101-C134801로 처리한 모든 동물에서 IT 주사 후 1 내지 2일째에 관찰하였고 피부는 수주 후 회복하였다.
그룹화 후, 생물발광성 측정을 주당 1회 수행하여 지방 패드내 종양 성장 및 다른 기관으로의 전이를 모니터링하였다. 요약하면, 마우스를 칭량하고 루시페린을 150 mg/kg에서 복강내 주사하였다. 루시페린 투여 후 10분째에, 동물을 산소 및 이소플루란의 혼합물 가스로 예비-마취시켰다. 동물을 영상화 챔버로 생물발광성 측정을 위해 IVIS(루미나 II)와 함깨 완전 마취 상태에서 이동시켰다. 도 9a는 각각의 동물의 생물발광성 신호 변화를 나타낸다. 거의 모든 K101-C134801 처리된 동물은 IT 주사 후 생물발광성 신호에서 초기 감소를 가졌다. 생물발광성 신호는 3마리의 동물에서 3주째부로 기본선 범위로 감소하였다. 이러한 3마리의 동물을 87일 동안 모니터링하였으며 이의 원발성 종양은 어떠한 전이없이 치유되었다(도 9b 내지 9d). 흥미롭게도, 3마리의 치유된 마우스는 K101-C134801의 단지 1회의 IT 처리를 제공받았다. 그러나, 성장을 지속하는 비히클 그룹에서 모든 종양은 생물발광성 신호가 꾸준히 증가하였고, 40일 전 마우스가 죽기 전에 전이되었다. 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 사용하여 비히클 그룹(n=12)과 처리된 그룹(n=11, 1마리의 동물은 동물 공격으로 인하여 예측하지 못하게 죽었다) 사이의 동물 생존율을 분석하였다. 중안 생존일(median survival day)을 비히클 그룹의 경우 35.5일이었고 처리된 그룹의 경우 42일이다(P < 0.05). 결론적으로, K101-C134801 처리는 주사된 우너발성 종양의 제거를 야기하였고 먼 종양 전이를 방지하였다.
실시예 76: MC38 동계 모델에서 단일 제제로서 또는 항-PD1 항체와의 조합으로서 K101-C134801의 생체 내 효능
본 프로젝트의 목적은 MC38 마우스 동계 모델에서 단일 제제로서 및 항-PD1 항체와의 조합으로서 K101-C134801의 생체 내 효능 및 MC38에 대한 항-종양 면역성 및 괄련되지 않은 종양 세포주 3LL을 평가하기 위한 것이다.
동물 연구 그룹은 다음과 같았다:
*it: 종양내 주사. ip: 복강내 주사. BIW: 주당 2회.
**: aPD1은 항-마우스 PD-1 항체이다.
8주령의 암컷 C57BL/6J 마우스에게 우측 옆구리에서 3 x 10^5의 MC38 마우스 결장 암 세포를 피하 이식하였다. 종양이 50-80 mm3의 평균 종양 크기로 성장한 경우 마우스를 상이한 처리 그룹으로 무작위처리하였다(상기 참고). 종양 크기를 캘리퍼(caliper)를 사용하여 2 차원에서 매주 3회 측정하고, 용적을 식: V = 0.5 a x b2(여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 및 짧은 지름이다)을 사용하여 mm3로 나타내었다. 마우스를 임상 신호에 대해 매일 모니터링하고 체중을 주당 2회 측정하였다. 모든 그룹은 약물 처리에 대해 매우 잘 견디었고 10% 미만의 체중 감소가 있었다. 종양의 궤양(및 종양을 덮은 피부)이 처음 IT 주사 후 1 내지 2일째에 K101-C134801를 처리한 모든 마우스에서 인식되었다. 흉터가 IT 주사 부위 근처에서 형성되었고 피부는 3 내지 4주 내에 최소의 흉터로 회복되었다.
연구의 효능 부분의 경우, 주요 종점은, 사망 또는 종양이 ≥ 2000 mm3에 도달한 경우 안락사까지의 시간으로 정의된, 동물 생존이었다. 생존율은 주어진 날짜에 각각의 그룹에서 살아있는 동물의 비율이다. 카플란-마이어 분석을 수행하여 비히클과 처리 그룹 사이의 동물 생존을 비교하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 다른 종점은 종양 제거이며, 이를 위해 마우스를 치료의 시작 후, 50일에 걸쳐 모니터링하였다.
생존율 및 동물 생존 분석을 도 10 및 표 10에 나타낸다.
도 10은 K101-C134801을 단일 제제로서 또는 항-PD1와 함께 MC38 종양을 지닌 암컷 C57/6J 마우스에게 투여한 후 동물 생존을 나타낸다(좌측 패널: 저 용량 그룹; 우측 패널: 고 용량 그룹). 사망 사건은 동물 사망을 포함하였고 종양 용적이 2000 mm3에 도달한 경우 희생시켰다.
비히클 처리한 그룹에서 마우스는 23일 이상 생존하지 않았다. 모든 처리한 그룹은 상이한 정도까지 동물 생존율을 증가시켰다. 2mg/kg의 항-PD1 항체로 처리한 마우스는 비히클 처리한 마우스와 비교하여 40% 증가된 생존 시간으로 보다 느린 종양 성장을 가졌지만(P = 0.0009), 마우스가 35일을 초과하여 생존하지 않았다. 저 용량의 K101-C134801을 단독으로 또는 항-PD1 항체와 함께 처리한 마우스는 각각 45%(P = 0.0906) 또는 33%(P = 0.034)의 연장된 중간 생존(median survival)을 가졌다. 고 용량의 K101-C134801을 단독으로 또는 항-PD1 항체와 함께 처리한 마우스는 각각 23%(P = 0.0143) 또는 8%(P = 0.2056)의 연장된 중앙 생존을 가졌다. 처리 그룹에서 동물 생존의 연장 이외에, 종양 제거 또는 근절이 수개의 그룹에서 관찰되었다. 단일 제제로서 또는 항-PD1과 함께 K101-C134801의 처리는 다음의 그룹에서 종양의 완전한 근절을 야기하였다: 그룹 2에서 8개의 종양 중 2개(25%), 그룹 3에서 8개의 종양 중 3(37.5%), 및 그룹 5에서 8개의 종양 중 3개(37.5%). 치료 개시 후 50일까지 종양 재발은 관찰되지 않았고 이러한 마우스는 완전히 치유되었다. 잠재적인 상승 효능(potential synergistic efficacy), 즉, 동물 생존의 연장 및 종양 제거는 K101-C134801와 항-PD1 항체 사이에서 주목되었다.
[표 10]
항-종양 면역성이 치유된 마우스에서 발달하였는지를 시험하기 위해, 연구의 재-챌린지(challenge) 부분을 수행하였다. 주요 종점은 재-이식된 종양 세포의 종양 개시 일이다. 종양이 없는 생존율은 주어진 날짜에 각각의 그룹에서 종양이 없는 마우스 및 종양 용적이 50 mm3 이하인 마우스의 비율이다. 만-휘트니 방법을 수행하여 재-챌린지 연구의 종료시에 종양 개시율을 분석하고 P < 0.05를 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다.
MC38 세포(3 x 10^5)를 8마리의 종양이 근절된 마우스(그룹 2로부터 2마리, 그룹 3 및 5로부터 각각 3마리)의 다른 옆구리(좌측 옆구리)에 피하로 재-이식하였다. MC38 종양은 이러한 8마리의 종양이 근절된 마우스에서 36일 후 형성하지 않았다. 8마리의 종양이 근절된 마우스에서 추가로 항-종양 면역성을 연구하기 위하여, MC38 세포(3 x 10^5) 및 관련되지 않은 3LL 세포(폐 암)(2 x 10^6)를 이러한 마우스의 반째쪽 옆구리에 재-이식 및 이식하였다. 대조군으로서, 5마리의 연령-일치된 나이브() 마우스에게 3LL 및 MC38 종양 세포를 반대쪽 옆구리에 이식하였다. 대조군 및 K101-C1348101 그룹의 재-챌린지를 독립적으로, 그러나 동일한 방법 및 조건으로 수행하였다. 종양 형성을 32일 이하 동안 모니터링하였다. 결과는 표 11에 나타낸다.
[표 11]
8마리의 종양-근절된 동물은 재-챌린지 동안 MC38 종양 개시에 대해 명백한 내성을 나타내었다. 동물 모두는 2회의 재-챌린지(총 68일의 기간) 후 종점에서 종양을 생성하지 않았지만 연령-일치된 대조군 그룹에서 5마리의 마우스 중 4마리는 종양을 생성하였다(P = 0.019, 만-휘트니 시험(Mann-Whitney Test)). 대조적으로, 8마리의 종양-근절된 마우스는 3LL(관련되지 않은 종양 세포주) 종양 개시에 대해 내성을 가지지 않았다. 3LL 종양은 대조군 마우스 및 8마리의 종양-근절된 마우스에서 형성되었다(P > 0.05, 만-휘트니 시험). 이는 MC38 모델에서 K101-C134801의 단일 제제로서 또는 항-PD1 항체와의 처리가 MC38에 대해 특이적으로 면역 기억을 유도하지만 관련되지 않은 3LL에서는 그렇지 않음을 나타낸다.
실시예 77: CT26 동계 마우스에서 종양 내(IT) 주사에 의한 단일 제제로서의 K101-C134801의 생체 내 효능
연구는 CT26 동계 마우스에서 IT 주사에 의한 K101-C134801의 생체 내 효능을 평가하였고 종양 세포의 재-챌린지에 의한 항-종양 면역성을 평가하였다.
효능에 대한 연구 그룹은 다음과 같았다:
각각의 6 내지 8주령의 암컷 Balb/c 마우스에게 3 x 10^5개의 CT26 마우스 결장 암 세포를 피하 이식하였다. 평균 종양 용적이 60 mm3에 도달하면 20마리의 동물을 무작위 처리하였다. 종양 크기를 실시예 76에 기술된 바와 같이 측정하였다. 동물 체중을 독성의 직접적인 척도로서 규칙적으로 모니터리링하였다. 모든 마우스는 약물 처리에 매우 잘 견디었고 10% 미만의 체중 감소가 있었다. 종양의 궤양하(및 종양을 덮는 피부)는 K101-C134801로 처리된 마우스에서 제1의 IT 주사 후 1 내지 2일째에 주목되었다. 흉터가 수일 후에 형성되었고 피부는 3 내지 4주 내에 최소의 흉터로 회복하였다.
연구의 효능 부분을 위해, 주요 종점은 종양 성장 억제 및 동물 생존이었다.
종양 성장 곡선은 도 11a에 나타낸다. 데이타 점은 그룹 평균 종양 용적을 나타낸다. 오차 바아는 평균의 표준 오차(standard error of the mean; SEM)를 나타낸다. 제1의 IT 용량 후 3일째에, K101-C134801의 처리는 8마리의 마우스에서 종양을 제거(eliminate)하였다(종양 부위에 흉터는 남은). 나머지 2개의 종양은 5일 및 7일 째에 사라졌다. 종양 재발은 10일째로부터 4마리의 마우스에서 관찰되었다. 재발된 종양을 지닌 이러한 마우스 중 일부에게 제2의 IT 용량을 제공하였고 일부에게는 제3의 IT 주사를 제공하였다. 종양 성장 억제를 분석하였다. 1-테일 t 시험(one-tailed t test)을 수행하여 2개 그룹 사이의 종양 용적을 비교하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 12일 째에, 비히클 그룹에서 평균 종양 용적은 1899 mm3에 도달한 반면, K101-C134801 처리 그룹에서는 35 mm3이었다. 2개 그룹 사이의 평균 종양 용적의 차이는 통계적으로 유의적이었다(P < 0.01).
동물 생존율을 다른 종점에서 사용하여 K101-C134801의 항-종양 효능을 평가하였다. 생존 곡선은 도 11b에 나타내었다. 카플란-마이어 방법을 수행하여 비히클 그룹과 처리된 그룹 사이의 동물 생존을 분석하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 사망 사건은 동물 사망 및 종양이 2000 mm3 이상에 도달하였을때 희생을 포함하였다. 비히클 그룹에 대한 중간 생존은 14일이었다. 그러나, K101-C134801 그룹에 대한 중간 생존은 6마리의 마우스(그룹 크기의 1/2 이상)가 분석의 마지막 날째(50일째)까지 생존하였고 이의 종양이 완전히 근절되지 않고 치유되었므르로, 도달하지 않았다. K101-C134801의 치료에 의한 동물 생존의 연장은 대조군 그룹과 비교하여 유의적이었다(P < 0.001). 또한, 6마리의 마우스 중 5마리에게는 K101-C134801의 1회의 IT 주사 만을 제공하였다. 결과는 CT26을 지닌 마우스가 400μg의 K101-C134801의 단일 IT 투여로부터 유리할 수 있음을 나타내었다. 따라서, K101-C134801은 강력한 항-종양 효과를 나타내었다.
항-종양 면역성이 치유된 마우스에서 발달하였는지를 시험하기 위해, 연구의 재-챌린지 부분을 수행하였따. 주요 종점은 재-이식된 종양 세포의 종양 개시일(측정가능한 종양 > 50 mm3)이었다.
CT26 세포(3 x 10^5)를 동일한 배치로부터의 치유된 동물 및 10마리의 연령-일치된 나이브 대조군 동물의 우측 하부 옆구리내로 재-이식하였다. 관련되지 않은 4T1 유방 암 세포주(1 x 10^5)를 동시에 이러한 동물의 좌측 상부 옆구리에 이식하였다. 종양 개시 및 종양 성장을 모니터링하였다. 종양 성장 곡선은 도 11c에 나타내었다. 데이타 점은 종양 용적의 그룹 평균을 나타내고 오차 바아는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 재-챌린지의 말기에 종양 개시 결과를 만-휘트니 시험으로 분석하고 하기 표에 나타낸다.
[표 12]
K101-C134801 처리 후 6마리의 종양-근절된 동물은 CT26 종양 개시에 대해내성을 나타내었다. 모든 6마리의 동물은 종점(종양 세포 재-이식 후 32일째)에 종양을 형성하지 않았지만, 모든 대조군 마우스는 종양을 형성하였다(도 11c, 좌측 패널). 대조적으로, 6마리의 종양-근절된 마우스는 4T1(관련되지 않은 종양 세포주) 종양 개시에 내해 내성을 나타내지 않았다. 4T1 종양은 6마리의 종양-근절된 마우스 및 10마리의 연령-일치된 대조군 마우스에서 종양 이식 후 7일째에 검출되었다. 그룹 둘 다에서 4T1 종양은 연구 종점까지 성장을 유지하였다(도 11c, 우측 패널). 이러한 결과는 CT26 모델에서 K101-C134801의 처리가 CT26에 대해 특이적으로 면역 기억을 유도하는 경향이 있지만 관련되지 않은 4T1에서는 그렇지 않음을 나타낸다.
실시예 78: 단일 용량 종양내 처리 후 CT26 종양에 대한 PKC 활성화 화합물의 효과
본 연구는 단일 용량의 종양 내(IT) 주사 후 CT26 종야에서 K101-C134801C2003의 효과를 시험한다.
방법. 각각의 6 내지 8주령의 암컷 Balb/c 마우스에게 3x10^5개의 CT26 마우스 결장암 세포를 종양 발달을 위해 한쪽 옆구리에 이식하였다. 평균 종양 용적이 95mm3에 도달한 경우, 21마리의 마우스를 하기 표에서 그룹 지정(상이한 용량 및 처리 기간)에 따라 단일 IT 주사(20uL)를 통해 처리하였다. 종양을 IT 주사 후 1시간, 7시간, 또는 24시간째에 수거한 다음, 고정시키고 파라핀 봉매(paraffin embedding)를 위해 가공하였다.
파라핀 블록(paraffin block)을 4 μM 단면내로 Leica RM2235 마이크로톰(microtome)을 사용하여 단면화하였다. 1개의 단면을 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin; H&E)으로Leica ST5020-CV5030 염색기 통합된 워크스테이션(stainer integrated workstation) 내로 제조업자의 과정에 따라 염색하였다. 사진을 Nikon DS-Ri2를 사용하여 찍었다. 다른 단면을 IHC 염색을 위해 CD31 항체(BD, 제품 번호 550274)로 1:10 희석에서 가공하였다. 염색된 슬라이드(slide)를 Leica Aperio VERSA 8을 사용하여 스캐닝하고 영상을 HALO 영상 분석 소프트웨어 시스템(Indica Labs)으로 분석하였다.
결과. 비히클을 주사한 종양은 관찰가능한 변화를 가지지 않았지만, K101-C134801C2003을 주사한 종양은 주사 부위 및 인접한 부위에서 적색/암색 색상을 나타내거나(1시간 및 7시간째) 종양 궤양을 나타내었다(24시간 째). H&E ?조瓚絹揚? 병리학 고찰의 결과는 하기 표에 나타낸다. 평균적으로, 1시간, 7시간, 또는 24시간 동안 비히클 처리된 종양에서 괴사 부위는 10%를 초과하지 않았다. 1시간 또는 7시간 동안 K101-C134801C2003로 처리한 종양에서 괴사 부위는 비히클 처리된 종양에서의 것과 유사하였다. 그러나, 거대한 세포 사멸(massive cell death)(90% 이하)이 24시간 째에 K101-C134801C2003의 모든 3개 용량으로 처리한 종양에서 관찰되었다. K101-C134801C2003이 종양 혈관에서 어떠한 효과를 가졌는지의 여부를 발견하기 위하여, CD31 면역조직화학(immunohistochemistry; IHC) 염색을 수행하였다. 비히클 또는 K101-C134802C2003로 처리한 종양에서 CD31 밀도(mm2 당 카운트 수)를 스캐닝한 CD31 IHC 슬라이드로부터 정량화하였다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 1시간 동안 비히클 처리된 종양 및 K101-C134801C2003 처리된 종양에서 CD31 밀도는 유사한 범위이내이었다. 그러나, CD31 밀도의 감소는 7시간 째에 472μg의 K101-C134801C2003으로 처리한 3개의 종양 중 2개에서 관찰되었고, 모든 용량 수준(47.2μg, 141.6μg, 및 472μg)에서 K101-C134801C2003로 처리한 종양은 비히클 대조군과 비교하여 CD31 밀도의 평균 > 50% 감소를 나타내었다. H&E 및 CD31 IHC의 대표적인 사진은 도 12에 나타낸다.
[표 13]
결과는 괴사가 7시간 이하에서 종양내 주사 부위 근처에서 발생함을 나타낸다. 그러나, 주사 부위를 능가하는 부위에서 CD31 밀도의 감소는 세포의 추가의 사멸이 다른 메카니즘에 의해 발생한다는 추가의 증거이다. 이는 단일 종양내 주사가 종양 세포 사멸의 면역 향상을 유발할 수 있음을 나타낸다.
실시예 79: 시험관 내 스크래치(scratch) 상처 치유 검정
스크래치 상처 치유 검정은 세포의 합치성 단층(confluent monolayer)을 스크래칭(scratching)하여 갭(gap)을 생성함으로써 상처를 모사(mimic)한 다음 DMSO 또는 시험 화합물의 존재하에서 갭(상처)를 충진하는 세포의 능력을 측정한다. 10% FBS가 들어있는 1mL의 배지 RPMI-1640 중 1.2 내지 1.5 x 105개의 Hela 세포를 24-웰 플레이트에서 씨딩하였다. 세포가 합치성으로 되었을 때 세포를 밤새 FBS가 들어있지 않은 동일한 배지 속에서 밤새 고갈시켰다. 고갈 후, 스크래치를 웰의 중앙에 만들고 플레이트를 3회 세척하여 탈착된 세포를 제거하였다. DMSO 또는 상이한 농도의 화합물을 희석하고 세포에 가하였다. 검정 플레이트를 Incucyte S3 내로 넣고 규칙적으로 설정된 4x 스캐너로 스캐닝하였다. 영상 결과를 추출하고 상처 부위를 ImageJ로 분석하였다. 상처 치유 또는 봉합을 다음의 식으로 계산하였다: 상처 치유% = (0시간 째에 상처 부위 - 24시간 째에 상처 부위)/0시간 째에 상처 부위 * 100%. 상대적인 상처 치유는 화합물 치료의 상처 치유%를 DMSO의 것으로 나누고 100%을 곱하여 계산하였다. Hela 세포에서 중복물로부터의 평균 상대적인 상처 치유 결과는 표 14에 나타낸다. 모든 화합물은 DMSO와 비교하여 스크래치 상처 치유를 향상시켰다.
[표 14]
본 출원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허원 및 다른 문서는 각각의 개개 공보, 특허, 특허원 또는 다른 문서가 모든 목적을 위해 참고로 포함되는 것으로 개별적으로 나타낸 경우와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
다양한 구체적인 구현예가 나열되고 기술되었지만, 다양한 변화가 본 발명(들)의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (133)

  1. 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 유효량의 PKC 활성화 화합물(PKC activating cmopound)을 투여하는 단계를 포함하여, 면역 반응을 자극시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 면역 반응이 이를 필요로 하는 대상체에서 암(cancer) 또는 암 항원, 전암성 병변(precancerous lesion) 또는 성장, 또는 양성 종양(benign tumor)에 대한 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 제1의 암 유전자자리(cancer locus) 또는 덩어리(mass) 또는 부위(site), 제1의 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제1의 유전자자리 또는 덩어리에 국부적으로(locally) 투여되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 제1의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위에 종양내로(intratumorally), 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장, 또는 양성 종양의 제1의 유전자자리 또는 덩어리에 국부적으로 투여되는, 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제1의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위, 또는 제1의 전암성 병변 또는 성장이 피부 암(skin cancer)이거나 또는 제1의 전암성 피하 병변이고, 여기서 화합물은 국소 투여에 의해 국부적으로 투여되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 제1의 전암성 병변 또는 성장이 자외선 각화증(actinic keratosis)인, 방법.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어는 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 용량(dose)의 유효량의 PKC 활성인자(activator)를 투여하여 암 또는 암 항원 또는 전암성 병변 또는 성장에 대해 면역학적 반응을 추가로 자극시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 용량이 제1의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위와는 상이한 적어도 제2의 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 부위인, 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 유효량이 암의 괴사(necrosis)를 유도하기에 충분한, 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 유효량이 비-표적(non-target) 암 유전자자리 또는 덩어리 또는 위성 암(satellite cancer) 유전자자리 또는 덩어리에서 회귀(regression)을 유도하기에 효과적인 양인, 방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 유효량이 암 또는 암 항원에 대해 면역 기억(immune memory)을 생산하는, 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 암 항원이 면역원성 암 또는 암 항원인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 2차 암 또는 전이성 암인, 방법.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 제2의 면역 자극 또는 면역 향상 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제2의 면역 억제제가 면역-체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 항-CTLA4, 항-PS-1 또는 항-PD-L1 항체인, 방법.
  17. 제14항에 있어서, 면역 자극 또는 면역 향상제가 면역 자극 또는 면역 향상 사이토킨(cytokine)인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 사이토킨이 IFN-α, IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IFN-γ, TNF-α, 또는 GM-CSF인, 방법.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암에 대한 면역 반응을 자극시키기 위해, PKC 활성화 화합물이 제2의 암 치료제 또는 제2의 암 치료요법(therapy)과 함께 투여되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제2의 암 치료제 또는 제2의 암 치료요법이 제2의 암 화학치료제 또는 방사선인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 제2의 암 치료제 또는 제2의 암 치료요법이 암에 대해 적절한 키메라 항원 수용체 T-세포(chimeric antigen recptor T-cell; CAR-T 또는 CART) 또는 키메라 항원 수용체 NK-세포(CAR-NK) 치료요법인, 방법.
  22. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 암(metastatic cancer)인, 방법.
  23. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 선암종(adenocarcinoma), 부신피질 암(adrenocortical cancer), 항문 암(anal cancer), 혈관육종(angiosarcoma), 담도 암(biliary cancer), 방광 암(bladder cancer), 골 암(bone cancer)(예컨대, 골육종(osteosarcoma)), 뇌 암(brain cancer)(예컨대, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 신경아세포종(neuroblastoma) 등), 유방 암(breast cancer), 자궁경부 암(cervical cancer), 결장 암(colon cancer), 피부 림프종(cutaneous lymphoma), 자궁내막 암(endometrial cancer), 식도 암(esophageal cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 섬유황색종(fibroxanthoma), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 혈액 암(hematological cancer)(예컨대, 백혈병(leukemia) 및 림프종(lymphoma)), 장 암(intestinal cancer)(소장), 간 암(liver cancer), 폐 암(lung cancer)(예컨대, 기관지암(bronchial cancer), 소 세포 폐 암(small cell lung cancer), 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer) 등), 비만 세포 종양(mast cell tumor), 경구 암(oral cancer), 난소 암(ovarian cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 신장 암(renal cancer), 전립선 암(prostate cancer), 타액 선 암(salivary gland cancer), 피부 암(skin cancer)(예컨대, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)), 위장 암(stomach cancer), 고환 암(testicular cancer), 인후 암(throat cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 자궁 암(uterine cancer), 질 암(vaginal cancer), 육종(sarcoma), 또는 연 조직 암종(soft tissue carcinoma)인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암이 혈액 암(hematologic cancer)인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 혈액암이 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 림프종(lymphoma)(예컨대, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)), 만성 림프성 백별병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 만성 골수성 백별병(chronic myelogenous leukemia; CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(Hairy Cell chronic myelogenous leukemia; CML), 및 다발 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 암이 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백별병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 만성 골수성 백별병(chronic myelogenous leukemia; CML), 모양 세포 만성 골수성 백혈병(Hairy Cell chronic myelogenous leukemia; CML), 및 다발 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 암이 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프종인, 방법.
  28. 제2항에 있어서, 면역 반응이 양성 종양(benign tumor)의 치료를 위한 것인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 양성 종양이 선종(adenoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma), 근종(myoma), 신경종(neuroma), 유두종(papilloma), 또는 골연골 육종(osteochondro sarcoma)인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 양성 종양이 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 신경섬유종(neurofibroma), 피부섬유종(dermatofibroma), 유표피 낭포(epidermoid cyst), 또는 혈관종(angioma)인, 방법.
  31. 제1항에 있어서, 면역 반응이 이를 필요로 하는 대상체에서 상처의 치료를 위한 것인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상처의 치료가 상처 치유를 촉진시키고/시키거나 상처의 감염을 치료 또는 방지하기 위한 것인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상처의 감염이 상처의 지속적인 감염인, 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상처 치유를 촉진시키는 것이 상처 치유의 속도를 증가시키는 것인, 방법
  35. 제31항 또는 제32에 있어서, 상처 치유를 촉진시키는 것이 상처 조직의 흉터(scarring)를 감소시키는 것인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 흉터가 켈로이드(keloid) 또는 비후 흉터(hypertrophic scar)인, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 상처에 국부적으로(locally) 투여되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 화합물이 상처에 국소적으로(topically) 투여되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, PKC 활성화 화합물이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체(tautomer), 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (I)에서,
    A는 -OH, -C(O)OR1, 또는 -NR13R13'이고;
    R1은 H 또는 M+ 반대이온(counterion)이고;
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)가 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 공통(common) O 원자에 결합되어 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환(epoxide ring)을 형성하고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H, 또는 R6'이고 R7'는 결합을 형성하거나 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬로 임의 치환되거나, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹이고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  40. 제39항에 있어서, A가 -OH인, 방법.
  41. 제39항에 있어서, A가 -C(O)OR1이고, 여기서 R1은 H 또는 M+ 반대이온인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (II)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이들이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R6'는 H 또는 OH이고 R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  43. 제42항에 있어서, 화합물이 화학식 (II')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법: .
  44. 제42항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IIa)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  45. 제44항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIa')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    .
  46. 제42항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IIb)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  47. 제44항에 있어서, 화합물이 화학식 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (IIc)에서,
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  48. 제42항에 있어서, 화합물이 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (III)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk은 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  49. 제48항에 있어서, 화합물이 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    .
  50. 제48항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IIIa)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  51. 제48항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIIb) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (IIIb)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  52. 제48항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIIc) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IIIc)에서,
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R13 및 R13'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이다.
  53. 제52항에 있어서, 화합물이 화학식 (IIIe) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IIIe)에서,
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    L은 부재하거나, C1-C12알킬렌, 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고, 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택된다.
  54. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 C3-C7사이클로알킬이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬이 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, C3-C7사이클로알킬이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 여기서 C3-C7사이클로알킬이 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  56. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 헤테로사이클릴이 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 디하아드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 아자파닐로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  58. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 아릴이고, 여기서 아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, R21이 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  60. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 헤테로아릴이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  62. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 아다만틸이고, 여기서 아다만틸은 OH, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로 임의 치환되는, 방법.
  63. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 스피로C5-C12 사이클로알킬이고, 여기서 스피로C5-C12 사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹으로 임의 치환되는, 방법.
  64. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴이고, 여기서 브릿지된 비사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1, 또는 N 원자가 존재하는 경우, N-보호 그룹으로 임의 치환되는, 방법.
  65. 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,R21이 하기로부터 선택되는, 방법:
    및
    여기서,
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬이고, n은 0 내지 3이다.
  66. 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C1-C6알킬렌, C3-C6알킬렌 또는 C3-C12알킬렌인, 방법.
  67. 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C1-C6알케닐렌, C3-C6알케닐렌 또는 C3-C12알케닐렌인, 방법.
  68. 제39항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 방법.
  69. 제39항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 OH인, 방법.
  70. 제39항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴인, 방법.
  71. 제39항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -OC(O)Rc이고, 여기서, Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온인, 방법.
  72. 제39항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 독립적으로 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, RA의 각각의 발생이 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일(시트룰린)이고;
    각각의 RB가 H이거나, 또는 각각의 RB가 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄 를 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, RA의 각각의 발생이 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    RB는 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  75. 제73항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    각각의 RB는 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  76. 제73항에 있어서, p가 0인, 방법.
  77. 제73항에 있어서, p가 1인, 방법.
  78. 제73항에 있어서,
    p가 1이고;
    제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Val-Val)이거나;
    제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고, 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
    제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
    제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
    제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Gly-Lys)인, 방법.
  79. 제72항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각은 L 또는 D 구조(configuration)인, 방법.
  80. 제39항에 있어서, 화합물이 표 1에서의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 화합물의 C20 탄소 원자 상의 치환체가 -OP(O)(ORb')2로 대체되고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴인, 방법.
  82. 제80항에 있어서, 화합물의, C20 탄소 원자 상의 치환체가 -OC(O)Rc로 대체되고, 여기서 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고, Rc1는 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온인, 방법.
  83. 제80항에 있어서, 화합물의 C20 탄소 원자 상의 치환체가, 적절한 경우,적절한 경우,되는, 방법:

    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  84. 제83항에 있어서,
    RA의 각각의 발생이 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일(시트룰린)이고;
    각각의 RB는 H이거나, 또는 각각의 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄: 를 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2인, 방법.
  85. 제84항에 있어서,
    RA의 각각의 발생이 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸 (트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    RB는 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  86. 제84항에 있어서,
    RA의 각각의 발생이 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    각각의 RB는 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  87. 제84항에 있어서, p가 0인, 방법.
  88. 제84항에 있어서, p가 1인, 방법.
  89. 제84항에 있어서, p가 1이고;
    제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Val-Val)이거나;
    제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
    제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H (디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
    제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
    제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(디펩타이드 Gly-Lys)인, 방법.
  90. 제83항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각이 L 또는 D 구조인, 방법.
  91. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (IV)에서
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고,
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R6'는 H 또는 OH이고, R7'은 H이거나, 또는 R6' 및 R7'은 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH, -S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  92. 제91항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IVa) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    여기서
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  93. 제91항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (IVa)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R12는 H, -OH, -OC(O)Rf이고, 여기서 Rf는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, -C0-C12지방족-C3-C7사이클로알킬, -C0-C12지방족-헤테로사이클로알킬, -C0-C12지방족-아릴, 또는 -C0-C12지방족-헤테로아릴이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  94. 제92항에 있어서, 화합물이 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:
    ;
    상기 화학식 (V)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 H 또는 OH이거나, 또는 R5' 및 R6'은 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 에폭시드 환을 형성하고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R6'는 H 또는 OH이고, R7'는 H이거나, 또는 R6' 및 R7'는 결합을 형성하거나, 또는 공통 O 원자에 결합하여 원자가에 의해 허용된 바와 같은 에폭시드 환바와 같은 에폭시드 환는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  95. 제91항에 있어서, 화합물이 화학식 (Va)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체의 구조인, 방법:

    상기 화학식 (Va)에서
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H 또는 OH이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  96. 제91항에 있어서, 화합물이 화학식 (Vb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (Vb)에서,
    R2는 C1-C4알킬이고;
    R3은 (- - -)이 결합인 경우 환 탄소에 이중 결합된 O이거나, 또는 -ORa이고; 여기서 Ra는 H 또는 -C(O)Ra1이고, 여기서 Ra1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고;
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R9는 ORe이고, 여기서 Re는 H, C1-C6알킬, 또는 아릴이고;
    R11은 C1-C4알킬이고;
    R14는 H 또는 ORg이고; 여기서 Rg는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 C1-C4알킬-ORh이고, 여기서 Rh는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  97. 제91항에 있어서, 화합물이 화학식 (Vc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (Vc)에서,
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  98. 제91항에 있어서, 화합물이 화학식 (Vd)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체, 또는 입체이성체인, 방법:

    상기 화학식 (Vd)에서,
    R6은 OH, 할로, -OP(O)(ORb')2, 또는 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고; Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    R6은 이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    L은 C0-C6알킬아릴렌, C0-C6알킬헤테로아릴렌, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬렌, C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이고, 여기서 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌은 OH 또는 C1-C4알킬로 임의 치환되고;
    R21은 H, -OH, -SH,-S(O)2Rj, -SRj, -N(Rj)2, -Si(Rj)3, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴, 아다만틸, 또는 -C(O)ORk이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스피로C5-C12 사이클로알킬, 브릿지된 비사이클릴, 또는 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고; 여기서 임의로 스피로C5-C12사이클로알킬 또는 브릿지된 비사이클릴의 1 내지 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, C1-C4알킬 또는, N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬C3-C7사이클로알킬, C0-C6알킬헤테로사이클릴, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고;
    J1은 OH, CN, 할로, C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Rk는 H 또는 M+ 반대이온이다.
  99. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 C3-C7사이클로알킬이고, 여기서 C3-C7사이클로알킬은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  100. 제99항에 있어서, C3-C7사이클로알킬이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서, C3-C7사이클로알킬은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  101. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 헤테로사이클릴이고, 여기서 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 헤테로사이클릴이 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 아자파닐로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴이 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  103. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 아릴이고, 여기서 아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, R21이 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  105. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 헤테로아릴이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  107. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 아다만틸이고, 여기서 아다만틸은 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되는, 방법.
  108. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 스피로C5-C12 사이클로알킬이고, 여기서 스피로C5-C12 사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1으로 임의 치환되고 N-보호 그룹을 나타내는, 방법.
  109. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 5 내지 12원의 브릿지된 비사이클릴이고, 여기서 브릿지된 비사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 3개의 J1, 또는 N 원자가 존재하는 경우 N-보호 그룹으로 임의 치환되는, 방법.
  110. 제91항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C1-C6알킬렌, C3-C6알킬렌 또는 C3-C12알케닐렌인, 방법.
  111. 제91항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C1-C6알케닐렌, C3-C6알케닐렌 또는 C3-C12알케닐렌인, 방법.
  112. 제91항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -OH인, 방법.
  113. 제91항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -OP(O)(ORb')2이고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴인, 방법.
  114. 제91항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -OC(O)Rc이고, 여기서 각각의 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴이고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온인, 방법.
  115. 제91항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R6이
    이고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  116. 제115항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일(시트룰린)이고;
    각각의 RB는 H이거나, 또는 RB는 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄:를 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2인, 방법.
  117. 제116항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    RB가 H이고;
    p가 0, 1, 또는 2인, 방법.
  118. 제116항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    각각의 RB가 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  119. 제116항에 있어서, p가 0인, 방법.
  120. 제116항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 방법.
  121. 제116항에 있어서, p가 1이고;
    제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Val-Val)이거나;
    제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
    제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
    제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
    제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(즉, 디펩타이드 Gly-Lys)인, 방법.
  122. 제115항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각이 L 또는 D 구조인, 방법.
  123. 제91항에 있어서, 화합물이 표 2의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 화합물의 C20 탄소 원자 상의 치환체가 -OP(O)(ORb')2로 대체되고, 여기서 각각의 Rb'는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C0-C6알킬아릴, 또는 C0-C6알킬헤테로아릴인, 방법.
  125. 제123항에 있어서, 화합물의 C20 탄소 원자 상의 치환체가 -OC(O)Rc로 대체되고, 여기서 Rc는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-(NRc1)2 또는 -C1-C6알킬C(O)ORk이고; Rc1은 H, C1-C6알킬이거나, 또는 2개의 Rc1은 N 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고; Rk는 H 또는 M+ 반대이온인, 방법.
  126. 제123항에 있어서, 화합물의 C20 탄소 원자 상의 치환체가, 적절한 경우, 로 치환되고;
    여기서,
    RA의 각각의 발생은 천연 또는 비-천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    RB의 각각의 발생은 독립적으로 H이거나, 또는 RB는 RA 및 이것이 부착된 N 원자와 함께 천연 또는 비-천연 아미노산의 헤테로사이클릭 환을 형성하고 여기서 RB의 각각의 발생은 동일하거나 상이하고;
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  127. 제126항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 수소(글리신), 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 프로판-1-일(노르발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 1-메틸프로판-1-일(이소루이신), 부탄-1-일(노르루이신), 페닐(2-페닐글리신), 벤질(페닐알라닌), p-하이드록시벤질(타이로신), 인돌-3-일메틸(트립토판), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 2-하이드록시에틸(호모세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 메틸티오메틸(S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸(호모시스테인), 2-메틸티오에틸(메틸티오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 카복시메틸(아스파르트산), 2-카복시에틸(글루탐산), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 4-아미노-3-하이드록시부탄-1-일(하이드록시라이신), 3-아미노프로판-1-일(오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 또는 3-우레이도-프로판-1-일 (시트룰린)이고;
    각각의 RB가 H이거나, 또는 RB가 인접한 RA 및 N 원자와 함께 프롤릴 측쇄: 를 형성하고;
    p가 0, 1 또는 2인, 방법.
  128. 제126항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 메틸(알라닌), 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘), 하이드록시메틸(세린), 1-하이드록시에틸(트레오닌), 카바모일메틸(아스파라긴), 2-카바모일에틸(글루타민), 4-아미노부탄-1-일(라이신), 카복시메틸(아스파르트산), 3-구아니디노프로판-1-일(아르기닌), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    RB가 H이고;
    p가 0, 1, 또는 2인, 방법.
  129. 제126항에 있어서,
    각각의 RA가 독립적으로 프로판-2-일(발린), 2-메틸프로판-1-일(루이신), 카복시메틸(아스파르트산), 벤질(페닐알라닌), 또는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고;
    각각의 RB가 H이고;
    p는 0, 1, 또는 2인, 방법.
  130. 제126항에 있어서, p가 0인, 방법.
  131. 제126항에 있어서, p가 1인, 방법.
  132. 제126항에 있어서, p가 1이고;
    제1의 RA는 프로판-2-일(발린)이고 제2의 RA는 프로판-2-일(발린)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Val-Val)이거나;
    제1의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고 제2의 RA는 2-메틸프로판-1-일(루이신)이고; 각각의 RB는 H(디펩타이드 Leu-Leu)이거나;
    제1의 RA는 메틸(알라닌)이고 제2의 RA는 메틸(알라닌)이고; 각각의 RB는 H (디펩타이드 Ala-Ala)이거나;
    제1의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일(라이신)이고; 각각의 RB는 H (디펩타이드 Lys-Lys)이거나; 또는
    제1의 RA는 수소이고; 제2의 RA는 4-아미노부탄-1-일이고, 각각의 RB는 H(디펩타이드 Gly-Lys)인, 방법.
  133. 제126항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 글리신 이외의 아미노산의 α-탄소 각각이 L 또는 D 구조인, 방법.
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