CN117098544A - 作用于蛋白激酶c(pkc)的二萜化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及使用激活蛋白激酶C(PKC)的化合物刺激免疫反应的方法，包括用于治疗癌症、癌前病变、良性肿瘤或伤口。

Description

作用于蛋白激酶C(PKC)的二萜化合物
1.背景技术
二萜蛋白激酶C(PKC)调节化合物具有抗癌和细胞毒活性。这些化合物中研究最多的是巴豆萜烷(tigliane)二萜类化合物，例如佛波酯和Prostratin。这些化合物的生物效应被认为是通过PKC酶的反式激活、易位和抑制介导的，这些酶在调节信号通路(调节细胞结构和基因表达的信号通路)方面发挥着重要作用。
人类癌症中PKC突变的研究支持了PKC酶激活及其对癌细胞生长的抑制作用之间的关联，该研究发现大多数PKC突变是功能丧失突变(Antal等人,Cell,2015,160：489-502)。各种癌症类型中存在PKC功能丧失突变，表明PKC酶可能充当肿瘤抑制因子。使用Prostratin的研究表明，其抗肿瘤作用可能是通过激活专门靶向致癌基因K-RAS的PKC酶来实现的(参见Wang等人，Cell,2015,163(5)：1237-1251)。佛波醇肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)是一种不同的巴豆萜烷二萜类化合物，它也通过其对PKC酶的作用以及非PKC参与的机制显示出对肿瘤生长的抑制作用(Bond等人，Int.J.Cancer,2007,121：1445-1454)。
除了对癌症有影响外，PKC酶似乎还可以调节免疫反应(Isakov&Altman,FrontImmunol.,2013,4：384)。例如，PKC-θ与T细胞受体聚集和TCR介导的T细胞激活相关(Sun等人，Nature,2000,404：402-407；Anderson等人，Autoimmunity,2006,39(6)：469-478)虽然PKCε似乎参与了活化巨噬细胞中LPS介导的信号传导(Castrillo等人，J Exp Med.,2001,194(9)：1231-1242)。然而，PKC酶在免疫反应中的作用可能更复杂。PKCδ的缺乏可能在激活B细胞的耐受(即自身耐受)中起作用，但不激活免疫原性B细胞反应(Mecklenbrauker等人，Nature,2002,416：860-865)。PKCδ缺乏的人类患者表现出严重的自身免疫和免疫缺陷样B细胞缺乏(Salzer等人，Blood,2013,121(16)：3112-6)。另一种PKC同工型PKCβ似乎也参与调节B细胞活性。PKCβ敲除的小鼠在B细胞活化中受损，在B细胞受体刺激后表现出不能增殖，并且在其他T细胞非依赖性免疫反应中也有缺陷(Lim等人，Immunology,2015,146：508-522)。PKCμ对于MyD88依赖性TLR信号传导通路是必需的，而PKCμ信号传导对于NLRP3炎症小体的完全成熟是必需的(Park等人，J Immunol.,2009,182(10)：6316-6327；Zhang等人，JExp Med.,2017,214(9)：2671-2693)。
2.发明概述
本发明是基于本文提出的发现，即本文公开的蛋白激酶C(PKC)调节化合物增强或刺激免疫系统。在一项研究中，肿瘤内注射PKC调节化合物不仅导致大多数动物的肿瘤坏死，而且产生了持久的免疫记忆，防止了在已根除初始肿瘤的动物中在用肿瘤细胞再激发时再次移植。这种持久的免疫记忆对用PKC调节化合物治疗的癌细胞类型是特异的，因为在初始肿瘤已被根除的动物中用不同的癌细胞类型进行激发并不能防止不同癌细胞类型的移植。在涉及免疫缺陷小鼠中人类癌细胞异种移植物的研究中，这种作用的缺乏证实了免疫反应在防止再移植中的作用。
该结果表明，PKC调节化合物增强或刺激针对癌细胞的免疫反应，并暗示了这种化合物在治疗癌症中的用途，特别是已经转移或已经在不同部位确立(established)的癌症，以及这种化合物在这种效果有益的其它疾病或病症中增强或刺激免疫反应的用途。
因此，在一个方面，本发明提供了本发明的PKC调节化合物，特别是PKC激活化合物用于增强或刺激免疫系统的方法和用途。在一些实施方案中，本发明提供了一种增强或刺激受试者免疫反应的方法，该方法通过向有此需要的受试者给药一定量的PKC激活剂来有效增强或刺激受试者的免疫系统。
在一些实施方案中，免疫反应的刺激或增强是针对癌症或癌症抗原或癌前病变或生长或良性肿瘤的。在一些实施方案中，治疗癌症或癌前病变或生长或良性肿瘤的方法包括对有需要的受试者给药有效量的PKC激活剂，其足以刺激或增强针对癌症或癌症抗原、或癌前病变或生长或良性肿瘤的免疫反应。
在一些实施方案中，将PKC激活化合物局部给药，例如瘤内给药，或在允许的情况下局部给药至癌症或存在癌症抗原的地方，或给药至癌前病变或生长或良性肿瘤。
在一些实施方案中，所述方法或用途包括给药一个或多个额外剂量或给药有效量的PKC激活剂，以进一步刺激或增强对癌症或癌症抗原或癌前病变或生长或良性肿瘤的免疫反应。在一些实施方案中，所述一种或多种额外剂量或给药是针对不同于第一种癌症或癌症抗原的位点或团块或部位的至少第二种癌症位点或团块或部位，或不同于第一种癌前病变或生长部位的第二种癌前病变或生长部位，或不同于第一种良性肿瘤的位点或团块或部位的第二种良性肿瘤位点或团块或部位。
在一些实施方案中，给药的有效量足以诱导包含癌抗原的癌或细胞或癌前病变或生长或良性肿瘤的坏死。在一些实施方案中，给药或治疗可有效诱导非靶癌症位点或团块、或表达癌症抗原的非靶细胞、或非靶癌前病变或生长或非靶良性肿瘤的消退。在一些实施方案中，给药或治疗有效产生针对癌症、癌症抗原或癌前病变或生长或良性肿瘤的免疫记忆。
在一些实施方案中，用于治疗的癌症是腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、血管肉瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、皮肤淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、纤维肉瘤，纤维黄瘤、头颈癌、肠癌、肝癌、肺癌、肥大细胞肿瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤或软组织癌。
在一些实施方案中，待治疗的癌症是血液癌症，例如白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌症是淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性髓细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，用所述化合物治疗的癌前病变或生长是光化性角化病。
在一些实施方案中，免疫反应的刺激或增强用于治疗良性肿瘤。
在一些实施方案中，用化合物治疗的良性肿瘤是腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、肌瘤、神经瘤、乳头状瘤或骨软骨肉瘤(osteochondro sarcoma)。在一些实施方案中，用所述化合物治疗的良性肿瘤是基底细胞癌、神经纤维瘤、皮肤纤维瘤、表皮样囊肿或血管瘤。
在一些实施方案中，免疫反应的刺激或增强用于伤口的治疗。在一些实施方案中，治疗伤口的方法包括对有此需要的受试者给药有效量的PKC激活化合物以治疗伤口。
在一些实施方案中，PKC激活剂被局部(locally)给药到伤口。在一些实施方案中，PKC激活剂被外用(topically)给药到伤口。
在一些实施方案中，伤口的治疗包括给药有效量的PKC激活化合物以促进伤口愈合和/或用于治疗或预防伤口感染。在一些实施方案中，给药有效量的PKC激活剂以预防伤口感染或治疗伤口的持续性或现存感染。
在一些实施方案中，给药有效量的PKC激活剂来增加伤口愈合的速率。在一些实施方案中，给药有效量的PKC激活剂以减少疤痕，特别是伤口组织的过度疤痕。
在一些实施方案中，给药有效量的PKC激活剂减少了瘢痕形成，其中瘢痕形成是瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕。
在一些实施方案中，用于该方法的PKC激活化合物是二萜类PKC激活化合物。在一些实施方案中，该化合物是具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
A是-OH、-C(O)OR1或-NR13R13’；
R1是H或M+抗衡离子；
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5'和R6'各自独立地为H或OH，或者R5'和R6'在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6'为H或OH，R7'为H，或R6'和R7'在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，A是-OH。在一些实施方案中，A是-C(O)OR1，其中R1是H或M+是抗衡离子。在一些实施方案中，A是-NR13R13’，其中R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥联双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
3.附图简述
图1显示了通过测量磷酸化PKC(p-PKC)和磷酸化ERK1/2蛋白(p-ERK1/2)的水平评估的二萜类化合物对A549非小细胞肺癌细胞中PKC的激活。
图2显示了通过测量磷酸化PKC(p-PKC)和磷酸化ERK1/2蛋白(p-ERK1/2)的水平评估的二萜类化合物对A549非小细胞肺癌细胞中PKC的激活。
图3显示了通过测量磷酸化的PKC(p-PKC)和磷酸化的ERK1/2蛋白(p-ERK1/2)的水平评估的二萜类化合物在A549非小细胞肺癌细胞中的PKC的激活，提供prostratin(K101)用于比较。
图4A显示了基于磷酸化PKC(p-PKC)和磷酸化ERK1/2蛋白(p-ERK1/2)水平的二萜类化合物对A549非小细胞肺癌细胞中PKC的激活。
图4B显示了通过测量磷酸化的PKD/PKCμ(p-PKC)和磷酸化的PKCδ的水平评估的二萜类化合物在A549非小细胞肺癌细胞中的PKC的激活。
图5显示了所选二萜类化合物对Panc1胰腺癌细胞系中磷酸化CaMKii(p-CaMKii)水平的影响，所述磷酸化CaMKii是K-Ras干性通路(K-Ras stemness pathway)抑制的标志。
图6A-6D显示了用不同二萜类化合物处理的Panc1胰腺癌细胞系的球体形成。
图7显示了在具有Panc2.13胰腺癌细胞系异种移植物的小鼠中将二萜类化合物瘤内给药(7次的每日注射)到Panc2.13肿瘤中的效果。
图8(图表A-F)显示了用PKC激活化合物处理的外周血单核细胞(PMBC)制品中各种细胞因子的水平。图表A：IFNγ；图表B：GM-CSF；图表C：IL-13；图表D：IL-2；图表E：TNF-α；以及图表F：IL-6。PKC激活化合物以剂量依赖的方式强烈诱导IFNγ、GM-CSF和IL-13的表达(比DMSO增加达>10倍)。符号如下：PMA+Iono.＝PMA 50ng/mL+离子霉素1μg/mL；Resi.：瑞喹莫德(TLR 7/8)；LPS＝革兰氏阴性菌外膜脂多糖；K-47＝K101-C1347；K-802＝K101-C134802；和K-801＝K101-C134801。
图9(图表A-D)显示了化合物K101-C134801在原位4T1-luc2乳腺癌转移模型中的体内功效的结果。图表A：用媒介物(上图)或K101-C134801(下图)处理后，携带4T1-luc2肿瘤的每只雌性Balb/c小鼠的生物发光信号。图表B：在用媒介物(左)或K101-C134801(右)治疗后，携带4T1-luc2肿瘤的代表性雌性Balb/c小鼠的生物发光图片。图C：对携带4T1-luc2肿瘤的雌性Balb/c小鼠施用媒介物或K101-C134801后的动物存活曲线。死亡事件包括动物死亡或处死。图表D：在第28天用媒介物(上图)或K101-C134801(下图)治疗后，携带4T1-luc2肿瘤的代表性雌性Balb/c小鼠的肺转移的生物发光图片。为了正确显示生物发光信号，对媒介物处理的小鼠的原发肿瘤部位(腹部)进行屏蔽。
图10显示了在MC38同基因模型中K101-C134801作为单一药物或与抗PD1抗体组合的体内功效研究的结果。对携带MC38肿瘤的雌性C57/6J小鼠给药K101-C134801作为单一药物或与抗-PD1组合后的动物存活率(左图：低剂量组；右图：高剂量组)。
图11(图表A-C)显示了化合物K101-C134801作为CT26同基因模型中的单一药物通过肿瘤内(IT)注射的体内功效研究结果。图表A：对携带CT26肿瘤的雌性Balb/c小鼠施用媒介物或化合物K101-C134801后的肿瘤体积；数据点代表组平均肿瘤体积。误差条代表平均值的标准误差(SEM)。图表B：媒介物或K101-C134801处理组的动物存活曲线；死亡事件包括动物死亡和处死。图表C：将CT26细胞(左图)和4T1细胞(右图)再次植入对照小鼠和先前用化合物K101-C134801处理的肿瘤根除小鼠后的肿瘤体积；数据点代表组平均值，误差条代表平均值的标准误差(SEM)。
图12显示了在单次肿瘤内注射化合物K101-C134801C2003后24小时，用抗CD31抗体通过苏木精-伊红(H&E)染色和免疫组织化学(IHC)对肿瘤组织切片的分析。
4.发明详述
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如,“一种蛋白质”包括一种以上的蛋白质，而“一种化合物”指的是一种以上的化合物。
此外，除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。类似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”是可互换的，而不是限制性的。
还应当理解，在各种实施方案的描述使用术语“包含(comprising)”的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，实施方案可以替代地使用语言“基本上由…组成(consisting essentially of)”或“由…组成(consisting of)”来描述。
应当理解，包括附图在内的前述一般描述和以下详细描述都仅仅是示例性和说明性的，而不是对本申请的限制。此处使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
4.1.定义
参考本公开，在此描述中使用的技术术语和科学术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非另有明确定义。因此，以下术语旨在具有如下所述的含义。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链烃基，特别是1至12个碳原子(C1-C12或C1-12)，更特别是(C1-C8或C1-8)个碳原子。示例性的“烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烯基”是指具有至少一个双键的、具有2至20个碳原子、特别是2至12个碳原子(C2-C12或C2-12)，和最特别是2至8个(C2-C8或C(2-8)碳原子的直链或支链烃基。示例性的“烯基”包括但不限于乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
“炔基”是指包含至少一个三键的、具有2至12个碳原子(C2-C12或C2-12)，特别是2至8个碳原子(C2-C8或C2-8)的直链或支链烃基。示例性的“炔基”包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指相应烷基、烯基和炔基的直链或支链二价烃基。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可以任选被取代，例如被烷基、烷氧基、羟基、羰基、羧基、卤素、硝基等取代。
“脂肪族”是指有机化合物，其特征在于组成碳原子的取代或未取代、直链或支链和/或环状链排列。脂肪族化合物不含有芳香环作为化合物分子结构的一部分。脂肪族化合物可以具有1-20个(C1-C20或C1-20)碳原子，1-12个(C1-C12或C1-12)碳原子或特别是1-8个(C1-C8或C1-8)碳原子。
关于取代基的“低级(Lower)”是指具有1至6个碳原子的基团。
“环烷基”是指由碳原子组成的任何稳定的单环或多环体系，其中所述的任何环是饱和的。“环烯基”是指由碳原子组成的任何稳定的单环或多环体系，其中至少一个所述的环是部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环烷基和三环烷基(例如金刚烷基)。
“杂环烷基”或“杂环基”是指取代或未取代的3至14元单环或双环非芳香烃，其中1至3个碳原子被杂原子取代。可以取代碳原子的杂原子和/或杂原子基团包括但不限于O，S，-S-O-，NR’，-PH-，S(O)，S(O)2，S(O)NR’，S(O)2NR’等，包括它们的组合，其中每个R’独立地是氢或低级烷基。实例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、氮杂环庚烷基等。
本文所用的“碳环”、“碳环基”和“碳环”是指非芳族饱和或不饱和环，其中环的每个原子是碳。该环可以是单环、双环、三环或甚至是更高阶的。因此，术语“碳环”、“碳环基”和“碳环”包括稠合、桥连和螺环体系：优选地，碳环包含3至14个原子，包括3至8或5至7个原子，例如6个原子。
“芳基”是指6至14元的单或双碳环，其中单环是芳族的，双环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，在化合价规则允许的情况下，基团的化合价可以位于基团内任何环的任何原子上。“芳基”的实例包括苯基、萘基、茚基、联苯基、菲基、并四苯基等。
“杂芳基”是指芳族杂环，包括单环和双环系统，其中一个或两个环的至少一个碳原子被独立选自氮、氧和硫的杂原子取代，或者一个或两个环的至少两个碳原子被独立选自氮、氧和硫的杂原子取代。在一些实施方案中，杂芳基可以是5至6元单环或7至11元双环系统。“杂芳基”的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基等。
“桥连双环”指具有至少一个桥的、饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。根据IUPAC的定义,“桥”是连接两个桥头的无分支的原子链或原子或价键，其中所述“桥头”是与三个或更多个骨架原子(不包括氢)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥连双环基团具有5至12个环成员和0-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。这种桥连双环基团包括下面列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另有说明，桥连双环基团任选被一个或多个如脂肪族基团所述的取代基取代。另外或可选地，桥连双环基团的任何可取代的氮任选被取代。示例性的桥连双环包括：
“稠环”是指具有两个或更多个环的环系统，所述环共同享有至少一个键和两个原子。“稠合芳基”和“稠合杂芳基”是指分别具有至少一个芳基和杂芳基的环系统，它们与另一个环共用至少一个键和两个原子。
“羰基”是指-C(O)-。羰基可以进一步被各种取代基取代，形成不同的羰基，包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。例如，其中R’是烷基的-C(O)R’被称为烷基羰基。在一些实施方案中，R’选自任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被1个或多个卤素原子取代的烷基。优选地，烷基被1至3个卤原子取代。
“羟基”指的是-OH。
“氧基”是指基团-O-，其可以具有各种取代基以形成不同的氧基，包括醚和酯。在一些实施方案中，氧基是-OR’，其中R’选自任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“酰基”是指-C(O)R’，其中R是氢，或如本文所定义的任选取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。示例性的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烷氧基”是指-OR’，其中R’是任选取代的烷基。
“芳氧基”是指-OR’，其中R’是任选取代的芳基。
“羧基”是指-COO-或COOM，其中M是H或M+抗衡离子。
“氨基甲酰基”是指-C(O)NR’R’，其中每个R’独立地选自H或任选取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氰基”指-CN。
“酯”是指诸如-C(＝O)OR'的基团，或者表示为-C(O)OR'，其中R'选自任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“甲硅烷基”是指Si，其可以具有各种取代基，例如-SiR'R'R'，其中R'如说明书中所定义。例如，每个R'独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。如本文所定义，甲硅烷基中存在的任何杂环烷基或杂芳基具有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子。
“硫醇”是指-SH。
“硫烷基”是指-SR’，其中R’选自任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。例如，-SR，其中R是烷基，是烷基硫基。
“磺酰基”是指-S(O)2-，其可以具有各种取代基以形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。例如-S(O)2R’，其中R’是烷基，是指烷基磺酰基。在-S(O)2R’的一些实施方案中，R’选自任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”是指基团-NR'R'或-NR'R'R'，其中每个R'独立地选自H和任选取代的：烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基羰基、硫基、亚磺酰基、磺酰基等。示例性的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、三甲基铵、三乙基铵、甲基磺酰氨基、呋喃基-氧基-氨磺酰基等。
“酰胺”是指诸如-C(＝O)NR'R'的基团，其中每个R'独立地选自H和任选取代的：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
本文所用的“螺烷基”是指具有通过单个共同碳原子连接在一起的两个脂环族环的单螺化合物。在一些实施方案中，螺环化合物具有总共5至12个环原子(例如，C5-C12或C5-12)。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可以被杂原子例如氧、氮或硫取代。示例性的螺烷基化合物尤其包括螺[3,3]庚基、螺[3.4]辛基和螺[3,5]癸基。
“金刚烷基”是指以下结构式的化合物：
其中任选的取代可以存在于Ra、Rb、Rc和Rd中的一个或多个上。金刚烷基包括被一个或多个取代基取代的取代的金刚烷基，例如1-或2-金刚烷基，所述取代基包括烷基、卤素、OH、NH2和烷氧基。示例性衍生物包括甲基金刚烷、卤金刚烷、羟基金刚烷和氨基金刚烷(例如金刚烷胺)。
本文所用的“N-保护基”是指旨在保护氮原子免受合成过程中不期望的反应的那些基团。示例性的N-保护基包括但不限于酰基(如乙酰基和叔丁基乙酰基)、新戊酰基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基(Boc))、芳氧基羰基如苄氧基羰基(Cbz)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)，和芳酰基，例如苯甲酰基)。N-保护基团描述于Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,5th Edition,P.G.M.Wuts,ed.,Wiley(2014)。
“任选的”或“任选地”是指所描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”是指可以被取代或不被取代的烷基，并且该描述包括取代的烷基和未取代的烷基。
本文所用的“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子被药物化学中常用的取代原子或基团取代。每个取代基可以相同或不同。合适的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基、OR’(例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和丙氧基)、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、醚、酯、氨基甲酸酯等)，羟烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全卤代烷基、烷氧基烷基、SR’(例如硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基等)、S+R'2、S(O)R'、SO2R'、NR'R”(例如，伯胺(即NH2)，仲胺、叔胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)、酰肼、卤代、腈、硝基、硫化物、亚砜、砜、磺酰胺、硫醇、羧基、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、亚胺和酰亚胺，包括其硒代和硫代衍生物，其中每个取代基可以任选地进一步被取代。在其中具有芳族碳环的官能团被取代的实施方案中，此类取代的数量通常将少于约10个取代，更优选约1至5个，其中优选约1或2个取代。
“立体异构体”是指由相同的原子通过相同的键结合而成的化合物，但具有不同的三维结构，且不可互换。因此，关于化合物的“其立体异构体”包括该化合物的任何立体异构体和立体异构体的混合物，并且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子是彼此不可重叠的镜像。一种化合物可以具有一个以上的手性中心，使得该化合物可以作为单独的非对映体或者作为非对映体的混合物存在。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。因此，关于化合物的“其互变异构体”包括该化合物的任何互变异构体。
“前药”是指活性化合物(例如药物)的衍生物，其需要在使用条件下转化，例如在体内或适当的体外条件下，以释放活性药物。前药在转化为活性药物之前通常没有药理活性，但这不是必然的。前药可以通过掩蔽药物中的官能团来获得，该官能团被认为是与前体基团一起形成前体部分的活性所需的一部分，该前体在特定的使用条件下经历转化，例如断裂，以释放官能团，从而释放活性药物。前体部分的断裂可以自发进行，例如通过水解反应，或者它可以被另一种试剂催化或诱导，例如通过酶、光、酸，或者通过物理或环境参数的改变或暴露，例如温度的改变。该药物对于使用条件可以是内源性的，例如前药给药的细胞中存在的酶或胃的酸性条件，或者它可以是外源性提供的。
可以使用适合于掩蔽活性药物中的官能团以产生前药的各种前体基团以及所得的前体部分。例如，羟基官能团可以被掩蔽为磺酸酯、酯或碳酸酯基前体部分，其可以在体内水解以提供羟基。氨基官能团可以被掩蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚砜基前体部分，它们可以被水解，例如在体内或在适当的体外条件下，以提供氨基。羧基可以被掩蔽为酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼基团，其可以在体内水解以提供羧基。前药的范围可包括“可生物水解碳酸酯”、“可生物水解酰脲”、“可生物水解氨基甲酸酯”、“可生物水解酯”、“可生物水解酰胺”和“可生物水解磷酸酯”基团等。
“溶剂化物”是指由溶质如PKC激活剂化合物和溶剂形成的可变化学计量的络合物。选择以最小程度地干扰溶质的生物活性的溶剂。溶剂可以是，例如但不限于，水、乙醇或乙酸。
“水合物”是指水与溶质的组合，例如PKC激活剂化合物，其中水保持其作为水的分子状态，并且被吸收、吸附或包含在溶质(例如PKC激活剂化合物)的晶格内。
“药学上可接受的盐”是指包括活性化合物的盐，其是用相对无毒的酸或碱制备的，取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需碱接触来获得，所述碱可以是纯的或者在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需酸接触来获得，无论是纯酸还是在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分中和的磷酸、硫酸、部分中和的硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸盐如精氨酸盐等，以及有机酸盐如葡糖醛酸或半乳糖醛酸盐等。本公开内容的某些特定化合物可以包含碱性和酸性官能团，这使得该化合物可以转化成碱或酸加成盐。合适的盐的列表可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)和Journal of Pharmaceutical Science,66：2(1977)中找到，二者都通过引用整体并入。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指可以与至少一种治疗剂一起给药于受试者的赋形剂、载体或佐剂，并且当以足以递送治疗量的药物的剂量给药时，该赋形剂、载体或佐剂不会破坏其药理活性，并且通常是安全的、无毒的，在生物学上或其他方面都不是不期望的。
“K-RAS”是指Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一种小型GTP酶，也是参与信号转导的RAS蛋白家族的成员。示例性的人K-RAS核酸和蛋白质序列分别在GenBank编号M54968.1和AAB414942.1中提供。本文使用的“K-RAS”涵盖人K-RAS蛋白的变体，包括直系同源物和种间同源物。
“突变体K-RAS多肽”、“突变体K-RAS蛋白”和“突变体K-RAS”可互换使用，并且是指与相应的野生型K-RAS序列相比包含至少一个K-RAS突变的K-RAS多肽。某些示例性突变K-RAS多肽包括但不限于等位基因变体、剪接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体、插入变体和融合多肽。
“N-RAS”是指神经母细胞瘤RAS病毒(V-RAS)癌基因同源物，一种小型GTP酶，也是参与信号转导的RAS蛋白家族的成员。示例性的人N-RAS核酸和蛋白质序列分别以NCBI登录号NP_002515和GenBank登录号X02751提供。本文使用的“N-RAS”涵盖人N-RAS蛋白的变体，包括直系同源物和种间同源物。
“突变型N-RAS多肽”、“突变型N-RAS蛋白”和“突变型N-RAS”可互换使用，并且是指与相应的野生型N-RAS相比包含至少一个N-RAS突变的N-RAS多肽。某些示例性突变N-RAS多肽包括但不限于等位变体、剪接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体、插入变体和融合多肽。
“H-RAS”是指哈维大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，一种小GTP酶以及参与信号转导的RAS蛋白家族的成员。示例性的人H-RAS核酸和蛋白质序列分别以NCBI登录号P01112和GenBank登录号NM_176795提供。本文使用的“H-RAS”涵盖人H-RAS蛋白的变体，包括直系同源物和种间同源物。
“突变体H-RAS多肽”、“突变体H-RAS蛋白”和“突变体H-RAS”可互换使用，并且是指与相应的野生型H-RAS序列相比包含至少一个H-RAS突变的H-RAS多肽。某些示例性突变H-RAS多肽包括但不限于等位变体、剪接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体、插入变体和融合多肽。
“激活K-RAS”是指与野生型K-RAS相比活性增加的K-RAS形式。K-RAS活性的激活可以由K-RAS蛋白的突变或在一些实施方案中的过表达引起。
“激活N-RAS”是指与野生型N-RAS相比具有增加的活性的N-RAS形式。N-RAS活性的激活可以由N-RAS蛋白的突变或在一些实施方案中的过表达引起。
“激活H-RAS”是指与野生型H-RAS相比活性增加的H-RAS形式。H-RAS活性的激活可以由H-RAS蛋白的突变或在一些实施方案中的过表达引起。
“突变”或“突变体”是指已通过取代、插入和/或缺失而改变的氨基酸或多核苷酸序列。在一些实施方案中，与亲本序列相比，突变体或变体序列可具有增加、减少或基本上相似的活性或性质。
“识别”或“确定”是指针对一种或多种指定的特征的存在或不存在，分析、检测或执行一个过程。
“野生型”或“天然存在的”是指在自然界中发现的形式。例如，天然存在的或野生型多肽或多核苷酸序列是存在于生物体中的序列，其可以从自然界的来源分离并且未被人为操作有意修饰。
“对照”或“对照样品”或“对照组”是指与另一样品或组进行比较的样品或组，其中通常除了被比较的一个或多个因素之外，对照样品或组与对照组相同。
“选择”是指确定受试者将接受药剂来治疗病症的发生的过程。选择可以基于个体对特定疾病或病症的易感性，该易感性归因于例如识别性细胞、生理或环境因素的存在。在一些实施方案中，选择可以基于确定或鉴定该受试者是否将对试剂有响应，例如通过鉴定使受试者对药物或治疗敏感、不敏感、响应或不响应的生物标志物和/或药物靶标标志物的存在来评估。
“生物样品”是指从生物体、特别是哺乳动物获得的包括生物分子的任何样品，例如蛋白质、肽、核酸、脂质、碳水化合物或其组合。哺乳动物的实例包括人类；猫、狗、马、牛和猪等兽医动物；以及实验动物，如小鼠、大鼠和灵长类动物。在一些实施方案中，临床环境中的人类受试者被称为患者。生物样品包括组织样品(例如组织切片和组织穿刺活检)、细胞样品(例如细胞学涂片，例如巴氏涂片或血涂片或通过显微解剖获得的细胞样品)或细胞级分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其成分获得)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)或任何含有源自第一生物样品的生物分子的材料。在具体实施方案中，生物样品是“无细胞样品”，例如无细胞或胞外多核苷酸，以及无细胞或胞外蛋白质。在一些实施方案中，无细胞DNA或cfDNA是指从血液、特别是血清获得的细胞外DNA。
本文所用的“受试者”是指哺乳动物，例如狗、猫、马或兔。在一些实施方案中，受试者是非人类灵长类动物，例如猴子、黑猩猩或大猩猩。在一些实施方案中，受试者是人类，有时在本文中称为患者。
如本文所用,“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”疾病、障碍或综合征包括(i)预防受试者中发生疾病、障碍或综合征，即，使可能暴露于或易患疾病、障碍或综合征但尚未经历或表现出疾病、障碍或综合征症状的动物不出现疾病、障碍或综合征的临床症状；(ii)抑制疾病、障碍或综合征，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、障碍或综合征，即引起疾病、障碍或综合征的消退。如本领域已知的，对全身递送与局部递送、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症严重程度的调整可能是必要的，并且本领域的普通技术人员可以通过常规实验，特别是考虑到本公开中提供的指导来确定。
“治疗有效量”是指当给药于动物以治疗疾病时，足以实现对疾病、病症或病况的治疗的量。
4.2.用途和方法
如上所述，本公开描述了显示PKC激活在刺激或增强免疫反应中的作用的结果。二萜类PKC激活化合物，特别是本文公开的化合物，激活PMBCs中细胞因子的产生并激活NFκB表达，后者是一种在先天免疫发展中起关键作用的转录因子。令人惊讶的是，单次肿瘤内给药PKC激活化合物似乎诱导了针对用本文化合物治疗的癌细胞的持久免疫记忆，如经治疗的动物在重新接种后对癌细胞的重新植入的抵抗力所说明的。
如上所述，在使用免疫缺陷动物的癌细胞异种移植模型中重新接种后不存在对重新植入的抵抗力，这些模型的适应性免疫反应受到损害，这有力地支持了免疫系统在抵抗肿瘤细胞重建中的作用。持久的免疫记忆特定于所治疗的癌症类型，因为用来自不同组织来源的癌细胞重新接种不会导致对重新植入的强大抵抗力。
这些结果为肿瘤的治疗，特别是在多个部位确立的癌症(如转移性癌症)；癌前病变或生长的治疗；良性肿瘤的治疗；和将受益于免疫反应的激活或增强的其它病症或病况(例如伤口的治疗)提供了基础。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了刺激或增强免疫反应的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的PKC激活化合物。在一些实施方案中，PKC激活化合物是二萜类PKC激活化合物，如下文进一步描述。在一些实施方案中，PKC激活化合物是本文公开的化合物。
在一些实施方案中，免疫反应的刺激或增强是针对有需要的受试者中的癌症或癌症抗原、或癌前病变或生长或良性肿瘤。在一些实施方案中，刺激或增强针对癌症或癌症抗原、或癌前病变或生长、或良性肿瘤的免疫反应的方法包括向有需要的受试者施用有效量的PKC激活化合物。所给药的化合物的量有效刺激或增强针对癌症、癌症抗原、或癌前病变或生长、或良性肿瘤的免疫反应。
在一些实施方案中，将化合物局部给药至第一癌症位点或团块或部位，或第一癌前病变或生长，或良性肿瘤的第一位点或团块或部位。在一些实施方案中，第一癌症位点或团块或部位或第一癌前病变或生长，或良性肿瘤的第一位点或团块或部位是指原发性癌症位点或团块或部位，或原发性癌前病变或生长或原发性良性肿瘤位点或团块或部位。局部给药是指给药至癌症的团块或部位、表达癌抗原的细胞的位置、或癌前病变或生长的团块或部位、或良性肿瘤的团块或部位。这与全身给药例如通过静脉内或口服给药相反。
在该方法的一些实施方案中，将化合物局部给药至肿瘤内(例如，通过肿瘤内注射)，或直接给药至癌前病变或生长，或肿瘤内给药至良性肿瘤。
在一些实施方案中，在允许或适当的情况下，体外(topically)给药化合物，即外用给药。
在一些实施方案中，给药一剂或多剂额外剂量的有效量的化合物以进一步刺激或增强对癌症或癌症抗原、或癌前病变或生长、或良性肿瘤的免疫反应。
在一些实施方案中，一或多个额外剂量包括给药的1、2、3、4、5、6、7、8、9或最多10个剂量。在一些实施方案中，一种或多种额外剂量可以针对癌症或癌抗原的相同位点或团块、或癌前病变或生长的位点或团块、或良性肿瘤的位点或团块。在一些实施方案中，额外剂量可以针对重叠区域，例如基于由给药化合物诱导的坏死的区或大小或区域。在一些实施方案中，额外剂量可以是针对非重叠区或区域，例如超出由给药化合物诱导的坏死区或大小的区域。在一些实施方案中，向非重叠区或区域的给药用于将化合物给药至癌症的部分或全部位点或肿块，或存在癌抗原的地方，或癌前病变或生长的位点或肿块，或良性肿瘤的位点或肿块。
在一些实施方案中，一种或多种额外剂量在时间上间隔开，例如，间隔1、2、3、4、5、6、12、18、24小时，或间隔2、3、4、5、6、7天，或间隔1周、2周、3周或4周。在每个时期，可以给药一个或多个剂量来构成治疗。例如，用一个或多个剂量的化合物进行初始或第一次治疗后，可以进行一个或多个剂量的化合物的第二次治疗，其中第一次治疗在时间上与第二次或随后的治疗间隔开。在一些实施方案中，治疗期间可以是治疗之间的1、2、3、4、5、6、12、18、24小时、2、3、4、5、6、7天、1周、2周、3周或4周。
在一些实施方案中，可以局部给药化合物，然后全身给药，例如通过静脉内或口服给药。在一些实施方案中，化合物可以全身给药，然后局部给药。例如，在一些实施方案中，化合物可以局部给药，例如肿瘤内给药以治疗癌症或增强或刺激针对癌症抗原的免疫反应，或治疗癌前病变或良性肿瘤，以及全身给药以进一步诱导针对(a)在受试者体内多个位点表达癌症抗原的癌症或癌细胞的免疫反应，或降低形成转移性肿瘤的风险；(b)癌前病变，例如降低癌前病变转化为癌症的风险；或(c)良性肿瘤，例如治疗存在于多个部位的良性肿瘤或降低良性肿瘤复发的风险。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外剂量或治疗是针对在不同位置的至少一个癌症或癌症抗原的位点或团块，或癌前病变或生长的位点或团块，或良性肿瘤的位点或团块，例如，远离第一癌症位点或癌症或癌症抗原的团块或位点，或第一癌前病变或生长，或第一良性肿瘤位点或团块或位点。在一些实施方案中，在癌症或癌症抗原的第一或原发性位点或团块或部位，或第一或原发性癌前病变或生长，或良性肿瘤的第一或原发性位点或团块或部位局部给药化合物，并在癌症或癌症抗原的第二位点或团块或部位，或第二癌前病变或生长，或良性肿瘤的第二位点或团块或部位局部给药化合物。在一些实施方案中，癌症或癌抗原的第二位点或团块或部位，或第二癌前病变或生长，或良性肿瘤的第二位点或团块或部位远离癌症或癌抗原的第一或原发性位点或团块或部位，或第一或原发癌前病变或生长，或良性肿瘤的第一或原发位点或团块或部位。
在一些实施方案中，以有效诱导癌细胞、表达癌抗原的细胞的坏死、或癌前病变或生长的坏死、或良性肿瘤细胞的坏死的量给药化合物。
在一些实施方案中，以有效诱导非靶癌症位点或团块或卫星癌症位点或团块消退或减少的量给药化合物。在一些实施方案中，非靶癌症位点或团块(也称为卫星癌症位点或团块)，远离例如通过局部给药治疗的癌症位点或团块或部位。
在一些实施方案中，用化合物通过增强或刺激针对癌症的免疫反应来治疗的癌症是继发性癌症或转移性癌症。如本文所用，继发性癌症是指在受试者的两个或多个部位发生的癌症。继发性癌症可以由不同部位的自发发展或癌细胞从一个部位迁移到另一个部位而产生。在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是转移性癌症。
在一些实施方案中，转移性癌症的治疗包括将PKC激活剂化合物局部(例如，肿瘤内)给药至可被检测到且具有足够大小以用于用本文的化合物治疗的原发性癌症位点或团块或部位，随后用该化合物进行全身性治疗以进一步增强针对可能存在于远处部位的癌细胞(例如，已转移但无法检测到的癌症)的免疫反应。
在一些实施方案中，转移性癌症的治疗包括全身性给药PKC激活化合物，例如用于启动免疫系统，随后局部给药，例如肿瘤内给药至癌症的第一位点或团块或部位。
在一些实施方案中，以有效产生针对癌症或癌症抗原的免疫记忆的量给药化合物。在一些实施方案中，癌症或癌症抗原是免疫原性癌症或免疫原性癌症抗原。免疫原性癌抗原，包括在细胞内表达的免疫原性癌抗原，其可在细胞死亡时释放或在细胞表面表达，包括NY-ESO-1(膀胱癌)；Her2(乳腺癌)；HPV16 E7(宫颈癌)；CEA-癌胚抗原(结直肠癌)、WT1(白血病)；MART-1、gp100和酪氨酸酶(黑色素瘤)；URLC10、VEGFR1和VEGFR2(非小细胞肺癌)；生存素(卵巢癌)；MUC1(胰腺癌)；和MUC2(前列腺癌)。在一些实施方案中，可以用PKC激活化合物处理表达癌症抗原的癌细胞，以刺激或增强针对癌症抗原和表达癌症抗原的细胞的免疫反应。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症可以选自腺肉瘤、肾上腺皮质癌、肛门癌、血管肉瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如，骨肉瘤)、脑癌(例如，神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、皮肤淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、纤维肉瘤、纤维黄瘤、头颈癌、血液癌症(例如白血病和淋巴瘤)、肠癌(小肠))、肝癌、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、肥大细胞癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(例如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤和软组织癌。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的胰腺癌是胰腺腺癌或转移性胰腺癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是1期、II期、III期或IV期胰腺腺癌。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是肺癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的肺癌是转移性肺癌。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是血液癌症。在一些实施方案中，血液癌症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性髓细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，用所述化合物治疗的癌症是选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性髓细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤的白血病。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤的淋巴瘤。
在一些实施方案中，用该化合物治疗的癌症是以间充质特征或间充质表型为特征的癌症。在一些癌症中，间充质特征的获得与癌症的迁移(例如，内渗)和侵袭有关。间充质的特征可以包括，增强的迁移能力、侵袭性、对凋亡的增强的抗性和细胞外基质(ECM)成分的增加的产生。除了这些生理特征之外，间充质特征还可以包括某些生物标志物的表达，所述生物标志物包括E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、整合素、FSP-1、α-SMA、波形蛋白、β-连环蛋白、胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、纤连蛋白、层粘连蛋白5、SNAIL-1、SNAIL-2、Twist-1、Twist-2和Lef-1。在一些实施方案中，选择用本文化合物治疗的癌症包括乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌和结肠癌。在一些实施方案中，间充质特征可以是癌症类型固有的或由用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症所诱导或选择。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症被鉴定为具有或确定具有活化或致癌性RAS活性。在一些实施方案中，所述RAS是K-RAS、H-RAS或N-RAS。在一些实施方案中，活化或致癌性RAS是活化或致癌性RAS突变。
在一些实施方案中，待治疗的癌症被鉴定为具有或被确定为具有活化或致癌性K-RAS突变。在一些实施方案中，所述被选择用于治疗的癌症被鉴定为在人K-RAS中密码子5、密码子9、密码子12、密码子13、密码子14、密码子18、密码子19、密码子22、密码子23、密码子24、密码子26、密码子33、密码子36、密码子57、密码子59、密码子61、密码子62、密码子63、密码子64、密码子68、密码子74、密码子84、密码子92、密码子35、密码子110、密码子115、密码子117、密码子118、密码子119、密码子135、密码子138、密码子140、密码子146、密码子147、密码子153、密码子156、密码子160、密码子164、密码子171、密码子176、密码子185和密码子188的一个或多个处具有或被确定为具有活化突变或致癌突变。
在一些实施方案中，待治疗的癌症被鉴定为具有或被确定为具有活化或致癌性K-RAS突变。在一些实施方案中，被选择用于治疗的癌症被鉴定为在人K-RAS的密码子5、密码子9、密码子12、密码子13、密码子14、密码子18、密码子19、密码子22、密码子23、密码子24、密码子26、密码子33、密码子36、密码子57、密码子59、密码子61、密码子62、密码子63、密码子64、密码子68、密码子74、密码子84、密码子92、密码子35、密码子97、密码子110、密码子115、密码子117、密码子118、密码子119、密码子135、密码子138、密码子140、密码子146、密码子147、密码子153、密码子156、密码子160、密码子164、密码子171、密码子176、密码子185、和密码子188的一个或多个处具有或被确定为具有活化突变或致癌突变
在一些实施方案中，所述活化或致癌性K-RAS突变可以如下的突变：其中密码子5为K5E；密码子9为V91；密码子12为G12A、G12C、G12D、G12F、G12R、G12S、G12V，或G12Y；密码子13为G13C、G13D，或G13V；密码子14为V14I或V14L；密码子18为A18D；密码子19为L19F；密码子22为Q22K；密码子23为L23R；密码子24为I24N；密码子26为N26K；密码子33为D33E；密码子36为I36L或I36M；密码子57为D57N；密码子59为A59E、A59G，或A59T；密码子61为Q61H、Q61K、Q61L，或Q61R；密码子62为E62G或E62K；密码子63为E63K；密码子64为Y64D、Y64H，或Y64N；密码子68为R68S；密码子74为T74P；密码子84为I84T；密码子92为D92Y；密码子97为R97I；密码子110为P110H或P110S；密码子115为G115E；密码子117为K117N；密码子118为C118S；密码子119为D119N；密码子135为R135T；密码子138为G138V；密码子140为P140H；密码子146为A146T或A146V；密码子147为K147N；密码子153为D153N；密码子156为F156L；密码子160为V160A；密码子164为R164Q；密码子171为I117M；密码子176为K176Q；密码子185为C185R或C185S；和密码子188为M188V。
特别地，待治疗的癌症被鉴定为在密码子12、密码子13和/或密码子61处具有或被确定为具有致癌或活化K-RAS突变。在一些实施方案中，密码子12处的致癌或活化K-RAS突变是G12A、G12C、G12D、G12F、G12R、G12S、G12V或G12Y；密码子13处的是G13C、G13D或G13V；且在密码子61处的是Q61H、Q61K、Q61L或Q61R。在一些实施方案中，致癌或活化K-RAS突变是密码子12和密码子13；密码子12和密码子61；密码子13和61；或密码子12、密码子13和密码子61处致癌或活化K-RAS突变的组合。
在一些实施方案中，待治疗的癌症被鉴定为具有或被确定为具有活化或致癌性N-RAS突变。在一些实施方案中，所述癌症被鉴定为在人N-RAS的密码子12、密码子13和密码子61中的一个或多个处具有或被确定为具有活化突变或致癌突变。在一些实施方案中，密码子12处的活化或致癌性N-RAS突变是G12A、G12C、G12D、G12R、G12S或G12V。在一些实施方案中，密码子13处的活化或致癌性N-RAS突变是G13A、G13C、G13D、G13R、G13S或G13V。在一些实施方案中，密码子61处的活化或致癌性N-RAS突变是Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P或Q61R。在一些实施方案中，致癌或活化N-RAS突变是密码子12和密码子13；密码子12和密码子61；密码子13和61；或密码子12、密码子13和密码子61处的活化或致癌性N-RAS突变的组合。
在一些实施方案中，待治疗的癌症被鉴定为具有或确定具有活化或致癌性H-RAS突变。在一些实施方案中，选择用于治疗的癌症被鉴定为在人H-RAS中在密码子12、密码子13和密码子61中的一个或多个处具有活化或致癌性突变。在一些实施方案中，密码子12处的活化或致癌性H-RAS突变是G12A、G12C、G12D、G12R、G12S或G12V。在一些实施方案中，密码子13处的活化或致癌性H-RAS突变是G13A、G13C、G13D、G13R、G13S或G13V。在一些实施方案中，密码子61处的活化或致癌性H-RAS突变是Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P或Q61R。在一些实施方案中，致癌或活化H-RAS突变是密码子12和密码子13；密码子12和密码子61；密码子13和61；或密码子12、密码子13和密码子61处的活化或致癌性H-RAS突变的组合。
在一些实施方案中，用于治疗的癌症可以是具有活化或致癌性RAS突变的患病率(例如，至少约10％或更多、或约15％或更多的癌症)的癌症，例如胆道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、头颈癌、胃(胃(gastric))癌、胆道癌、子宫内膜癌、血液癌(例如白血病、淋巴瘤等)、大肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、胃癌、上呼吸消化道癌、泌尿道癌和卵巢癌、小肠癌和泌尿道癌。
在一些实施方案中，该方法用于治疗癌前病变或生长。在一些实施方案中，用于治疗癌前病变或生长的方法包括给药有效量的PKC激活化合物以引起癌前病变或生长的减少或根除。
如上所述，在一些实施方案中，全身给药化合物。在一些实施方案中，将化合物局部给药，例如直接给药至癌前病变或生长。在一些实施方案中，适当时，将有效量的化合物局部给药于有需要的受试者以治疗癌前病变或生长，例如引起癌前病变或生长的减少或根除。
在一些实施方案中，用化合物治疗的癌前病变或生长是皮肤上的癌前病变或生长。在一些实施方案中，用于治疗的癌前病变或生长是光化性角化病。
在一些实施方案中，用PKC激活化合物治疗的其他类型的癌前病变或生长是癌前息肉，例如形成癌前结肠癌的那些；肾癌中的肾囊肿；非典型导管增生(ADH)、非典型小叶增生、扁平上皮异型性、小叶原位癌或乳腺癌中的乳头状病变；膀胱癌的增生和异型增生；皮肤纤维瘤；神经纤维瘤；表皮样囊肿；和血管瘤。
在一些实施方案中，该方法用于治疗良性肿瘤。在一些实施方案中，用于治疗良性肿瘤的方法包括给药有效量的PKC激活化合物以引起良性肿瘤的减少或根除。
在一些实施方案中，用于治疗的良性肿瘤是腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、肌瘤、神经瘤、乳头状瘤或骨软骨肉瘤。
在一些实施方案中，用于治疗的良性肿瘤是基底细胞癌、神经纤维瘤、皮肤纤维瘤、表皮样囊肿或血管瘤。
在一些实施方案中，刺激或增强免疫反应用于治疗伤口。在一些实施方案中，用化合物治疗伤口是为了促进有需要的受试者的伤口愈合和/或治疗或预防伤口感染。在一些实施方案中，治疗伤口的方法包括向有需要的受试者给药有效量的PKC激活剂以治疗伤口。
在一些实施方案中，伤口的治疗用于促进伤口愈合。在一些实施方案中，伤口的治疗用于治疗伤口的感染(例如，现存的感染)，包括伤口的持续感染。在一些实施方案中，伤口的治疗是为了预防伤口感染。PKC激活化合物增加促炎细胞因子和一些抗炎细胞因子水平的能力表明，用PKC激活化合物治疗可以提供此类细胞因子的平衡增加，以促进伤口愈合和/或治疗或预防伤口感染。
在一些治疗伤口的实施方案中，将化合物局部给药至伤口。在一些实施方案中，在适当的情况下，将化合物外用(topically)给药至伤口(例如，皮肤)。
在一些实施方案中，以有效量给药化合物以通过增加伤口愈合速率来促进伤口愈合。
在一些实施方案中，以有效量给药化合物以通过减少伤口组织的疤痕来促进伤口愈合。在一些实施方案中，以有效量给药化合物以通过减少瘢痕疙瘩或肥厚性疤痕的形成来促进伤口愈合。
在一些实施方案中，可以向伤口给药一种或多种额外剂量的化合物。在一些实施方案中，一种或多种额外剂量包括给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10个剂量。在一些实施方案中，一种或多种额外剂量在时间上间隔开，例如，间隔1、2、3、4、5、6、12、18、24小时，或间隔2、3、4、5、6、7天，或间隔1周、2周、3周或4周。在每个时期，可以给药一个或多个剂量来构成治疗。例如，用一个或多个剂量的化合物进行初始或第一次治疗后，可以进行一个或多个剂量的化合物的第二次治疗，其中第一次治疗在时间上与第二次或随后的治疗间隔开。在一些实施方案中，治疗间隔期可以是1、2、3、4、5、6、12、18、24小时、2、3、4、5、6、7天、1周、2周、3周或4周。
在一些实施方案中，化合物可用作单一疗法，或用于与一种或多种治疗性处理组合疗法中(如下文进一步提供的)，特别是与一种或多种化疗剂组合，例如用于治疗癌症或癌前病变或生长。在一些实施方案中，所述化合物与第二治疗剂组合使用，其中所述化合物以使癌症或癌细胞对第二治疗剂敏感的水平使用，例如以不引起显著细胞死亡的化合物水平使用。在一些实施方案中，化合物可以与放射治疗组合使用，以使细胞对放射治疗敏感或作为放射治疗的辅助剂(例如，以足以激活细胞死亡途径的剂量)。
4.3.用作佐剂
在一些实施方案中，PKC激活化合物可用作与癌细胞制剂或癌症抗原组合的佐剂，以刺激或增强针对癌细胞或癌症抗原的反应。
在一些实施方案中，佐剂组合物包含二萜类PKC激活化合物和癌细胞或癌抗原。在一些实施方案中，组合物中的癌细胞是例如通过超声处理、均质化或化学破坏而被破坏或杀死的癌细胞。在一些实施方案中，佐剂组合物中的癌细胞是肿瘤细胞裂解物。在一些实施方案中，肿瘤细胞裂解物由从待治疗的受试者(例如从活检)分离的癌症或肿瘤细胞制备。在一些实施方案中，肿瘤细胞裂解物由获自待治疗的患者的癌细胞的原代培养物制备。
在一些实施方案中，佐剂组合物包含二萜类PKC激活化合物和癌抗原。在一些实施方案中，癌抗原是在用佐剂治疗的受试者的癌细胞中表达的癌抗原。在一些实施方案中，选择用于制备佐剂的癌抗原由待治疗的癌症决定。在一些实施方案中，癌抗原尤其选自NY-ESO-1(膀胱癌)；Her2(乳腺癌)；HPV16E7(宫颈癌)；CEA-癌胚抗原(结直肠癌)、WT1(白血病)；MART-1、gp100和酪氨酸酶(黑色素瘤)；URLC10、VEGFR1和VEGFR2(非小细胞肺癌)；生存素(卵巢癌)；MUC1(胰腺癌)和MUC2(前列腺癌)。
在一些实施方案中，通过制备从待治疗的患者获得的癌细胞的原代培养物，并从培养的癌细胞脱落的血清细胞表面抗原回收来获得癌抗原，例如，如US20020164358A1中所述。
在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物尤其是从肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如，骨肉瘤)、脑癌(例如，神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、血液癌症(如白血病和淋巴瘤)、肠癌(小肠)、肝癌、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(如基底细胞癌、黑色素瘤)、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤和软组织癌制备。
在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是胰腺癌。在一些实施方案中，佐剂组合物中的胰腺癌是胰腺腺癌或转移性胰腺癌。在一些实施方案中，用化合物治疗的癌症是1期、II期、III期或IV期胰腺腺癌。
在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是肺癌。在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的肺癌、癌细胞或肿瘤裂解物是转移性肺癌。
在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是血液癌。在一些实施方案中，血液癌症选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性髓细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，用于佐剂组合物中的癌细胞或肿瘤裂解物是选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性髓细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤的白血病。
在一些实施方案中，以有效量给药佐剂组合物以治疗癌症。在一些实施方案中，将有效量的佐剂组合物给药于有需要的受试者以治疗受试者的癌症。在一些实施方案中，皮内、静脉内、肌内或皮下给药佐剂。在一些实施方案中，将佐剂组合物给药至受试者的癌症位点或团块处。
4.4.化合物
在一些实施方案中，用于该方法中的化合物是蛋白激酶C(PKC)调节化合物。具体地，这些化合物是二萜类PKC调节化合物，显示出有效的PKC激活活性以及显示出增强的溶解度和药代动力学特征。
在一些实施方案中，具有PKC活化化合物的二萜类化合物公开于美国专利6,432,452；美国专利8,022,103；美国专利8,067,632；美国专利8,431,612；美国专利8,536,378；美国专利8,816,122；US20090187046；US20110014699；US20120101283；US2011/0224297；WO2017083783；WO2017156350；Wender,等人，2008,"Practical Synthesis ofProstratin,DPP,and Their Analogs,Adjuvant Leads Against Latent HIV,"Science.320(5876)：649-652；Beans等人，2013,"Highly potent,syntheticallyaccessible prostratin analogs induce latent HIV expression in vitro and exvivo,"Proc Natl Acad Sci USA110(29)：11698-11703；Tsai等人，2016,"Isolation ofPhorbol Esters from Euphorbia grandicornis and Evaluation of Protein KinaseC-and Human Platelet-Activating Effects of Euphorbiaceae Diterpenes,"J NatProd.79(10)：2658-2666；Duran-Pena等人，2014,Natural Product Reports 31：940-952；Shi等人，2008,Chem.Rev.108：4295-4327；和美国专利10,183,922(例如伤口愈合)；所有出版物通过引用并入本文。
在一些实施方案中，具有PKC激活化合物的二萜化合物基于巨大戟烷或巨大戟醇(ingenane or ingenol)结构，例如如下中公开的：美国专利6,432,452；美国专利8,022,103；美国专利8,106,092；美国专利8,431,612；美国专利8,901,356；美国专利9,102,687；US20080069809；US2010204318；US 20130324600；US20130331446；US20140371311；US20150175622；W020130182688；W02014066967；Jorgensen等人，2013,"14-StepSynthesis of(+)-Ingenol from(+)-3-Carene,"Science 341(6148)：878-882；McKerral等人，2014,"Development of a Concise Synthesis of(+)-Ingenol,"J.Am ChemSoc.136(15)：5799-5810；Liang等人，2013,Bioorg Med Chem Lett.23：5624-5629；Grue-Sorensen等人，2014,"Synthesis,biological evaluation and SAR of 3-benzoates ofingenol for treatment of actinic keratosis and non-melanoma skin cancer,"Bioorg Med Chem Lett.24：54-60；Duran-Pena等人，2014,Natural Product Reports 31：940-952；Shi等人，2008,Chem.Rev.108：4295-4327；和Yang等人，2014,Fitoterapia 97：211-218；所有出版物通过引用并入本文。
在一些所述中，本发明涉及本文公开的化合物。在一些实施方案中，化合物用于本文所述的方法。在一些实施方案中，该化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
A是-OH、-C(O)OR1或-NR13R13’；
R1是H或M+抗衡离子；
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5'和R6'各自独立地为H或OH，或者R5'和R6'在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb')2或-OC(O)Rc，其中每个Rb'独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在式(I)化合物的一些实施方案中，标有“*”的碳原子是手性的并且因此可以以S或R立体化学构型存在。在一些实施方案中，立体化学构型是S异构体。在一些实施方案中，立体化学构型是R异构体。
在一些实施方案中，A是-OH。在一些实施方案中，A是-C(O)OR1，其中R1是H或M+是抗衡离子。在一些实施方案中，A是-NR13R13’，其中R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基。
在本文的实施方案中，M+R是金属阳离子、铵基或合适的有机阳离子。在一些实施方案中，M+R是碱金属或碱土金属的阳离子，例如K+、Na+、Li+或Ca+2。在一些实施方案中，M+是铵离子NH4 +，或衍生自胺的有机阳离子。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Ia)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
A为-OH；
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，标有“*”的碳原子是手性的并且因此可以以S或R立体化学构型存在。在一些实施方案中，立体化学构型是S异构体。在一些实施方案中，立体化学构型是R异构体。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Ib)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
A为-C(O)OR1；
R1是H或M+抗衡离子；
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，标有“*”的碳原子是手性的并且因此可以S或R立体化学构型存在。在一些实施方案中，立体化学构型是S异构体。在一些实施方案中，立体化学构型是R异构体。
在一些实施方案中，该化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在式(II)化合物的一些实施方案中，标有“*”的碳原子是手性的，因此化合物可以以S或R立体化学构型存在。在一些实施方案中，立体化学构型是S异构体。在一些实施方案中，立体化学构型是R异构体。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(II’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是具有式(II”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIa)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，式(IIa)的化合物是具有式(IIa’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，式(IIa)的化合物是具有式(IIa”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIb)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIb’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIb”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R12、R13、R13’、R14、R17、R18、L和R21如式(II)中所定义。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II')、(II”)、(IIa)、(IIa')、(IIa”)、(IIb)、(IIb')和(IIb”)的化合物的一些实施方案中，R3是-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基是苯基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。在一些实施方案中，Ra1选自：
在一些实施方案中，Ra1选自：
/>
在一些实施方案中，Ra1选自：
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)和(IIb”)化合物的一些实施方案中，
R3是与碳原子双键连接的O。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)和(IIb”)化合物的一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的一个或多个是-CH3。在一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的每一个都是-CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)和(IIb”)化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地是H或-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)和(IIb”)化合物的一些实施方案中，
R2、R11、R17和R18是-CH3；
R3是与碳原子双键连接的O；和
R4和R5各自独立地为H或-OH。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIc)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIc’)的结构的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6，R12，R13，R13'，L和R21如式(IIc)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIc”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R12、R13、R13’、L和R21如式(IIc)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IId)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IId’)的结构的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R12、R13、R13’、L和R21如式(IId)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IId”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R12、R13、R13’、L和R21如式(IId)所定义。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(IIc)、(IId)、(IId’)、(IId)的化合物的一些实施方案中，R12为-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基，C2-C12烯基，-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基，-C0-C12脂肪族-杂环烷基，-C0-C12脂肪族-芳基，或-C0-C12脂肪族-杂芳基。
在一些实施方案中，Rf选自：
在一些实施方案中，Rf选自：
在一些实施方案中，该化合物是具有式(III)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(III’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R5'、R6'、R6、R6'、R7'、R7、R9、R11、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(III”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R5'、R6'、R6、R6'、R7'、R7、R9、R11、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIa)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIa’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIa”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIb)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIb’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIb”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R2、R3、R4、R5、R6、R9、R11、R13、R13'、R14、R17、R18、L和R21如式(III)所定义。
在式(III)、(III')、(III”)、(IIIa)、(IIIa')、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb')和(IIIb”)化合物的一些实施方案中，R3是-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基是苯基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在一些实施方案中，Ra1选自：
在一些实施方案中，Ra1选自：
在式(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)和(IIIb”)化合物的一些实施方案中，
R3是与碳原子双键连接的O。
在式(III)、(III')、(III”)、(IIIa)、(IIIa')、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb')和(IIIb”)化合物的一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的一个或多个是-CH3。在一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的每一者是-CH3。
在式(III)、(III')、(IIIa)、(IIIa')、(IIIb)和(IIIb')化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地为H或-OH。
在式(III)、(III’)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIb)和(IIIb’)化合物的一些实施方案中，
R2、R11、R17和R18是-CH3；
R3是与碳原子双键连接的O；和
R4和R5各自独立地为H或-OH。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIc)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIc’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R13、R13’、L和R21如式(IIIc)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIc”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R13、R13’、L和R21如式(IIIc)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIId)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIId’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R13、R13’、L和R21如式(IIId)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIId”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、R13、R13’、L和R21如式(IIId)所定义。
在任何前述实施方案的化合物的一些实施方案中，n是0。
在任何前述实施方案的化合物的一些实施方案中，每个R13和R13’是H。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIe)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；和
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIe’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、L和R21如式(IIIe)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIe”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、L和R21如式(IIIe)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIf)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；和
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIf’)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中R6、L和R21如式(IIIf)所定义。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IIIf”)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R6、L和R21如式(IIIf)所定义。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21为C3-C7环烷基，其中该杂环基任选被1至3个J1取代，其中J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。在前述的一些实施方案中，C3-C7环烷基选自环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21是杂环基，其中该杂环基任选被1至3个J1取代，其中J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述杂环基选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和氮杂环庚烷基(azapanyl)，其中杂环基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21是芳基，其中所述芳基任选被1至3个J1取代，其中J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。在一些前述实施方案中，R21是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21是杂芳基，其中该杂芳基任选被1至3个J1取代，其中J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。在一些前述实施方案中，所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基，其中所述杂芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21是金刚烷基，其中所述金刚烷基任选被J1取代，其中所述J1选自OH、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21为螺C5-C12环烷基，其中所述螺C5-C12环烷基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子取代，并且任选被1至3个J1取代，其中所述J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基，或当存在N原子时，任选被N-保护基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21为5至12元桥联双环基，其中桥联双环的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子取代，且任选被1至3个J1取代，其中所述J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基，或当存在N原子时，任选被N-保护基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R21选自：
其中J1是OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基，并且n是0-3。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，卤代C1-C4烷基是-CH2F、-CHF2，或-CF3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R6’是OH。在一些这样的实施方案中，R6为OH。在其他这样的实施方案中，R6为OH，R5是H，并且R5’是H。在其他这样的实施方案中，R6为哦，R5是H，R5'是H，R4是OH。在其他这样的实施方案中，该化合物不是：
或其药学上可接受的盐。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R5是OH。在一些这样的实施方案中，R5’是OH。在其它这样的实施方案中，R6’是OH。在其他这样的实施方案中，R6’是H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R6为OP(O)(ORb’)2，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，R6为-OP(O)(ORb’)2，其中每个Rb’独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为OP(O)(ORb')2，其中每个Rb'独立地为C2-C6烯基、C0-C6烷芳基。在一些实施方案中，R6为OP(O)(ORb’)2，其中每个Rb’独立地为C0-C6烷基杂芳基。在一些此类前述实施方案中，R6’是H。在其他此类实施方案中，R6’是OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，R6为-OC(O)Rc，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；并且Rk是H或M+抗衡离子。在一些这样的前述实施方案中，R6’是H。在其它这样的实施方案中，R6’是OH。
在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C3-C12亚烷基。在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C3-C6亚烷基。在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C3-C12亚烯基。在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C3-C6亚烯基。在一些实施方案中，对于本文的任何化合物，L是C1-C6亚烯基。
在一些实施方案中，L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被C1-C4烷基取代；和R21是H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，-L-R21是选自以下的C2-C6链烯基：
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，其中R6为
RA每次出现时，其独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸))、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，其中R6为
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，其中R6为
RA每次出现时，其独立地为丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，p为0。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，p为1。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，其中R6为
p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(即二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(即二肽Gly-Lys)。
在任意一个前述化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II’)、(II”)、(IIa)、(IIa’)、(IIa”)、(IIb)、(IIb’)、(IIb”)、(III)、(III’)、(III”)、(IIIa)、(IIIa’)、(IIIa”)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIb”)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIIc”)、(IIId)、(IIId’)、(IIId”)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIe”)、(IIIf)、(IIIf’)和(IIIf”)化合物的一些实施方案中，其中R6为
除甘氨酸外的氨基酸的每个α碳均呈L或D构型。在一些实施方案中，除甘氨酸之外的氨基酸的α-碳为L构型。
在一些实施方案中，化合物选自表1中的化合物或其药学上可接受的盐：
表1
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，对于表1的每种化合物，C20碳原子上的取代基，例如-OH、-卤素或氨基酸前基团(progroup)，被替换为-OP(O)(ORb')2，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，每个Rb’是H。在一些实施方案中，每个Rb’独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rb'独立地是C2-C6烯基。在一些实施方案中，每个Rb’独立地是C0-C6烷基芳基。在一些实施方案中，每个Rb’独立地是C0-C6烷基杂芳基。
在一些实施方案中，对于表1的每种化合物，C20碳原子上的取代基，例如-OH、-卤素或氨基酸前基团，被替换为-OC(O)Rc，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，对于表1的每种化合物，C20碳原子上的取代基(如果合适的话，例如-OH或-卤素)被替换为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
在C20碳上的氨基酸部分的一些实施方案中，
每次出现时，其独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸))、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
在一些实施方案中，RA每次出现时，其独立地为丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，
p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(即二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(即二肽Gly-Lys)。
在一些实施方案中，除甘氨酸外的氨基酸的每个α碳均呈L或D构型。在一些实施方案中，除甘氨酸之外的氨基酸的α-碳为L构型。
在另一方面，本公开提供了式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，排除在式(IV)化合物之外的化合物是以下的化合物，其中：
-L-R21为
R2和R11为CH3；
R3为＝O；
R4为OH；
R5,R5’,R7何R14为H；
R6’和R7’一起形成键；
R9为OH；
R12为H；
R17和R18为-CH3；
RA是丙-2-基(缬氨酸)；
RB为H；和
p为0。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IVa)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，排除在式(IVa)化合物之外的化合物是以下的化合物，其中：
-L-R21为
R2和R11为CH3；
R3为＝O；
R4为OH；
R5,R7和R14为H；
R9为OH；
R12为H；
R17和R18为-CH3；
RA为丙-2-基(缬氨酸)；
RB为H；且
p为0。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(IVb)的结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，Ra1的C2-C6烯基独立地选自：
在一些实施方案中，Ra1独立地选自：
在一些实施方案中，R3是-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基为苯基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，
R3是与碳原子双键连接的O。
在式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，Rf的C2-C12烯基独立地选自：
在一些实施方案中，Rf独立地选自：
在式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的一个或多个是-CH3。在实施一些方案中，R2、R11、R17和R18中的每一个是-CH3。
在式(IV)(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地为H或-OH。
在式(IV)(IVa)和(IVb)化合物的一些实施方案中，
R2、R11、R17和R18是-CH3；
R3是与碳原子双键连接的O；和
R4和R5各自独立地为H或-OH。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(V)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
/>
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，排除在式(V)化合物之外的化合物是以下的化合物，其中：
-L-R21为
R2和R11为CH3；
R3为＝O；
R4为OH；
R5,R5’,R7和R14为H；
R6’和R7’一起形成键；
R9为OH；
R17和R18为-CH3；
RA为丙-2-基(缬氨酸)；
RB为H；且
p为0。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Va)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，排除在式(V)化合物之外的化合物是以下的化合物，其中：
-L-R21为
R2和R11为CH3；
R3为＝O；
R4为OH；
R5,R7何R14为H；
R9为OH；
R17和R18为-CH3；
RA为丙-2-基(缬氨酸)；
RB为H；且
p为0。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Vb)的结构的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在式(V)、(Va)和(Vb)化合物的一些实施方案中，R3是-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基为苯基。在一些实施方案中，C0-C6烷基芳基的芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。在一些实施方案中，Ra1选自：
在一些实施方案中，Ra1选自：
在式(V)、(Va)和(Vb)化合物的一些实施方案中，
R3是与碳原子双键连接的O。
在式(V)、(Va)和(Vb)化合物的一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的一个或多个是-CH3。在一些实施方案中，R2、R11、R17和R18中的每一个是-CH3。
在式(V)、(Va)和(Vb)化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地为H或-OH。
在式(V)、(Va)和(Vb)化合物的一些实施方案中，
R2、R11、R17和R18是-CH3；
R3是与碳原子双键连接的O；和
R4和R5各自独立地为H或-OH。
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Vc)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，排除在式(Vc)化合物之外的化合物是以下的化合物，其中：
-L-R21为
RA为丙-2-基(缬氨酸)；
RB为H；和
p为0。
在一些实施方案中，从式(IV)、(IVa)、(V)、(Va)和(Vc)的化合物中具体排除具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，该化合物是具有式(Vd)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地所述螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21为C3-C7环烷基，其中所述C3-C7环烷基任选被1至3个J1取代。在一些前述实施方案中，所述C3-C7环烷基选自环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21是杂环基，其中该杂环基任选被1至3个J1取代。在一些实施方案中，所述杂环烷基选自环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和氮杂环庚烷基(azapanyl)。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21是芳基，其中该芳基任选被1至3个J1取代。在一些前述实施方案中，R21是苯基，其中所述苯基任选地被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21是杂芳基，其中该杂芳基任选被1至3个J1取代。在一些前述实施方案中，杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基，其中所述杂芳基任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21是金刚烷基，其中所述金刚烷基任选被OH、卤素或C1-C4烷基取代。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21为螺C5-C12环烷基，其中所述螺C5-C12环烷基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，并且所述螺C5-C12环烷任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代，或者当存在N原子时，被N-保护基取代。
在(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21为5至12元桥联双环基，其中所述桥联双环的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，且所述桥联双环任选被1至3个OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基取代，或当存在N原子时，被N-保护基取代。
在式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，R21选自以下：
其中J1是OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基，并且n是0-3。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，卤代C1-C4烷基为-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C3-C12亚烷基。在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C3-C6亚烷基。在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C3-C12亚烯基。在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C3-C6亚烯基。在一些实施方案中，对于本文中的任何化合物，L是C1-C6亚烯基。
在式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)化合物的一些实施方案中，-L-R21是选自以下的C2-C6烯基：
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，其中
R6为
RA每次出现时，其独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸))、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
RB每次出现时，其是H，或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，其中
R6为
RA每次出现时，其独立地为丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，p为0。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，p为1。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，其中
R6为
p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(即二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(即二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(即二肽Gly-Lys)。
在任意一个前述化合物，例如式(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)和(Vd)的一些实施方案中，，其中
R6为
除甘氨酸外的氨基酸的每个α碳均呈L或D构型。在一些实施方案中，除甘氨酸之外的氨基酸的α-碳为L构型。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2中的化合物或其药学上可接受的盐。
表2
/>
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体.
在一些实施方案中，对于表2的各化合物的C20碳原子上的取代基(例如-OH)被-OP(O)(ORb')2取代，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。在一些实施方案中，每个Rb'是H。在一些实施方案中，每个Rb'是H。在一些实施方案中，每个Rb'独立地是C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rb’独立地为C2-C6烯基。在一些实施方案中，每个Rb’独立地为C0-C6烷芳基。在一些实施方案中，每个Rb’独立地为C0-C6烷基杂芳基。
在一些实施方案中，对于表2的各化合物，C20碳原子上的取代基(例如-OH)被-OC(O)Rc取代，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
在一些实施方案中，对于表2的各化合物，C20碳原子上的取代基(例如-OH)被替换为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
在C20碳上的氨基酸部分的一些实施方案中，
RA每次出现时，其独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸))、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
在一些实施方案中，RA每次出现时，其独立地为丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，
p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(二肽Gly-Lys)。
在一些实施方案中，除甘氨酸外的氨基酸的每个α碳均呈L或D构型。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可以根据下面在方案1和方案2中概述的一般方案来合成，其中合适的试剂可以从商业来源购买或通过已知方法或改编自本文提供的示例程序的方法来合成：
方案1
方案2
在方案1中，用三苯甲基氯(trityl chloride)(或三苯基甲基氯(triphenylmethyl chloride))保护S1(作为示例示出的K101A)得到S2(作为示例示出的K101-C20Tr-A)。水解S2(作为示例示出的K101-C20Tr-A)得到S3(作为示例示出的K101-C20Tr-B)，然后可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC或EDCI)作为羧基活化剂和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂在酯化条件下将S3与化合物S4偶联以得到S5。S5脱保护，随后进一步分离和纯化，得到S6。
在方案2中，S7是通过用过氧羧酸(例如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA))环氧化S5来制备的。进一步分离和纯化S7得到S8。
用于方案1和方案2的合适的起始材料和试剂可以购买或通过本领域技术人员已知的方法制备。
在方案1和方案2的方法的一些实施方案中，起始化合物(例如，化合物S1和S3)上的各种取代基如式I所定义。然而，还应当理解，化学衍生化和/或官能团相互转化可用于进一步修饰方案1和方案2的任何化合物，以提供式I的各种化合物。
在一些实施方案中，前药的合成通过受保护的氨基酸(例如，N-受保护的氨基酸)与相关化合物(例如在R6位置具有-OH基团的化合物)反应来制备。实施例63和64中提供了指导，说明了氨基酸前药的合成以及本领域可用于生产此类前药的一般程序的知识。(参见，例如Vale等人，2018,Molecules.23(9)：2318；Beauchamp等人，1992,AntiviralChemistry&Chemotherapy 3(3)：157-164；通过引用并入本文)。
本公开的其他化合物可以使用上述合成路线并采用本领域技术人员可用的化学合成程序来合成。示例性的合成方法在实施例中提供。应当理解，描述示例性化合物的合成的每个程序都是说明书的一部分，因此并入本文的具体实施方式中。
4.5.药学上可接受的盐
在一些实施方案中，PKC调节化合物是游离形式或适当时作为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。在一些实施方案中，本文化合物的药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备。例如，本文化合物的药学上可接受的盐可以通过(1)使游离碱形式的化合物与合适的有机或无机酸反应，和(2)分离由此形成的盐来制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域使用的其它方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐，葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
碱加成盐可以通过以下方法制备：(1)使酸形式的化合物(如纯化的化合物)与合适的有机或无机碱反应，和(2)分离如此形成的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-C4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
4.6.与第二治疗药物的组合治疗
在一些实施方案中，二萜类PKC调节化合物与一种或多种第二治疗剂组合使用。在一些实施方案中，所选择的第二治疗剂适合于或适用于所治疗的疾病或病症。
在用于治疗癌症的一些实施方案中，第二治疗剂选自铂化剂(platinatingagent)、烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂(例如，叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶抑制剂、抗微管剂(例如紫杉烷、长春花生物碱)、激素剂(例如芳香酶抑制剂)、植物衍生剂及其合成衍生物、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能学的试剂，即影响细胞ATP水平和调节这些水平的分子/活性的试剂、抗癌生物剂(例如单克隆抗体)、激酶抑制剂和生长因子及其受体的抑制剂。
在一些实施方案中，第二化疗剂选自阿法替尼、afuresertib、阿来替尼(alectinib)、alisertib、alvocidib、安吖啶(amsacrine)、氨萘非特(amonafide)、amuvatinib、阿西替尼、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、巴氟替尼(bafetinib)、barasertib、苯达莫司汀(bendamustine)、博来霉素(bleomycin)、伯舒替尼、硼替佐米、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨、卡巴他赛、卡铂、卡莫司汀、cenisertib、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、crenolanib、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、达克替尼、放线菌素、达鲁舍替(danusertib)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、dinaciclib、多西他赛、多韦替尼、多柔比星、表柔比星、依吡替尼(epitinib)、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼(erlotinib)、etirinotecan、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼、埃克替尼、伊达比星、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺、伊马替尼、伊美司他(imetelstat)、ipatasertib、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来他替尼(lestaurtinib)、洛莫司汀、lucitanib、马赛替尼、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米哚妥林(midostaurin)、丝裂霉素、米托蒽醌、木利替尼(mubritinib)、尼拉拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼达尼布、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥拉帕尼、奥兰替尼(orantinib)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(Palbociclib)、帕利磷酰胺tris(palifosfamide tris)、帕唑帕尼、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞、喷司他丁、普卡霉素、普纳替尼、波齐替尼(poziotinib)、普拉曲沙(pralatrexate)、丙卡巴肼、奎扎替尼(quizartinib)、雷替曲塞、瑞戈非尼、鲁索替尼、seliciclib、索拉非尼、链脲菌素、索凡替尼(sulfatinib)、舒尼替尼、他莫昔芬、坦度替尼、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、theliatinib、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、乌拉莫司汀、戊柔比星、凡德他尼、维莫非尼(Zelborae)、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛等。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、AKT抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂基抗癌化合物(PBAC)、CBP/β-连环蛋白抑制剂、端锚聚合酶(TNKS)抑制剂、可能的蛋白质半胱氨酸N-棕榈酰转移酶(PORCN)抑制剂、scr激酶/bcr-abl激酶抑制剂、Smoothened(SMO)抑制剂、抗癌核苷类似物或抗代谢物、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extra terminal domain,BET)抑制剂、全反式视黄酸(ATRA)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、EGFR受体抑制剂及其组合。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自艾代拉里斯、pictilisib、duvelisib、pilaralisib、阿培利司(alpelisib)、copanlisib、voxtalisib、dactolisib、gedatolisib、apitolisib、哌立福辛、米替福新、ipatasertib、西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司、他克莫司、利达福尼、利达福尼、dactolisib、奥拉帕尼、维利帕尼(veliparib)、卢卡帕尼、talazoparib、尼拉帕利、顺铂、卡铂、奥沙利铂、双环铂、奈达铂、洛铂、依铂(heptaplatin)、phenathriplatin、phosphaplatin、LA-12、ICG-001、PRI-724、XAV-939、G007-LK、LGK-974、ETC-159、星形孢菌素、尼洛替尼、伊马替尼、帕纳替尼、塞卡替尼(saracatinib)、达沙替尼、博舒替尼、塞卡替尼、环巴胺、维莫德吉、glasdegib、SANT-1、索尼德吉、saridegib、taladegib、GSK1210151A、GSK525762、CPI-0610、RVX-208、伏立诺他(SAHA)、恩替诺特、帕比司他、mocetinostat、贝利司他、罗米地辛、rocilinostat、艾贝司他、resminostat、givinostat、quisinostat、pracinostat、kevetrin、CC-292、CNX-774、LFM-A13、CGI1746、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)、西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗注射液(nimotuzumab)、mAb806、rindopepimut、拉帕替尼、埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、奥希替尼、rociletinib、卡奈替尼和达可替尼。
在用于治疗癌症的一些实施方案中，以有效量给药一种或多种第二免疫刺激剂或增强剂，例如以治疗有需要的受试者中的癌症。
在一些实施方案中，第二免疫刺激剂或增强剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为抗CTLA4、抗PD-L1或抗PD-1抗体，或其组合。在一些实施方案中，给药的免疫检查点抑制剂是抗CTLA4抗体，例如阿替利珠单抗(atezolizumab)。在一些实施方案中，给药的免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。示例性的抗PD-1或抗PD-L1抗体可以选自派姆单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、杜瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。
在实施一些方案中，免疫刺激剂或增强剂是细胞因子。在一些实施方案中，所述细胞因子选自IFN-α、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、IFN-γ、TNF-α和GM-CSF。在一些实施方案中，所选择的细胞因子是适合于或适用于正在治疗的疾病适应症。在实施一些方案中，细胞因子可有效刺激或增强针对癌细胞的免疫反应。
4.7.CAR-T或CAR-NK疗法的组合治疗
在用于治疗癌症的一些实施方案中，二萜类PKC调节化合物与嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)或嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法组合使用。选择的CAR-T或CAR-NK疗法适合用二萜类PKC激活化合物治疗的癌症。CAR-T和CAR-NK分别指经过基因工程改造以表达含有抗原结合结构域的重组T细胞或NK细胞受体的T细胞和NK细胞，例如抗原结合结构域的单链可变片段(scFV)抗体，其结合靶细胞(例如癌细胞)上的抗原。抗原结合结构域通过接头或间隔序列(例如铰链区)连接至与胞内信号传导结构域偶联的跨膜结构域。用于T细胞的示例性胞内信号传导结构域是CD3-zeta胞质结构域中基于免疫受体酪氨酸的激活基序。为了进一步增强T细胞的反应，除了CD3-zeta之外，CAR还包括共刺激分子，例如CD28、4-1BB(CD-137)、ICOS或OX40(CD134)。用于T细胞的示例性跨膜结构域是CD4、TCR和CD8的跨膜结构域。CAR-NK细胞可以采用与CAR-T类似的结构元件，包括基于CAR-T的细胞内信号传导域(参见，例如Guedan等人，Mol Therapy Methods,Clin Dev.,2019,12：145-156)。在一些实施方案中，CAR-T和CAR-NK疗法采用通用连接物或其他模块化系统，其中抗原结合结构域(例如，针对癌症抗原)与间隔/铰链、跨膜结构域和细胞内信号结构域的信号传导模块分开，并通过连接物连接到信号模块。这允许使用相同的信号传导模块，但具有标签的不同抗原结合结构域，例如新表位(neo-epitopes)、SpyTag、亮氨酸拉链、生物素和FITC，因此可以简单地切换抗原结合结构域以针对不同癌症的不同癌症抗原类型(参见，例如Sutherland等人，Int’l J Mol Sci.,2020,21：7222)。在一些实施方案中，CAR-T或CAR-NK包含一个“安全开关”来控制CAR-T或CAR-NK细胞的反应。
CAR-T和CAR-NK疗法已被开发用于治疗血液癌症，例如白血病和淋巴瘤，例如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和淋巴瘤。用于治疗各种癌症的CAR-T和CAR-NK细胞在以下文献中有所描述：WO2008121420；WO2011041093；WO2011059836；WO2012058460；WO2012079000；WO2012082841；WO2012/099973；U.S.专利9868774；U.S.专利9447194；U.S.专利9359447；U.S.专利9765342；U.S.专利9855297；WO2016201300；WO2017049166；WO2017027291；WO2018061012；WO2019077062；WO2020227595；WO2021035078；WO2021041486；WO2021038036；和WO2021045975；所有出版物均通过引用并入本文。
4.8.制剂和给药
在一些实施方案中，治疗剂的药物组合物可以通过标准技术使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂配制。合适的药物载体在本文和Remington：The Science andPractice of Pharmacy,21st Ed.(2005)中有描述。治疗化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可以配制用于通过任何合适的途径给药，包括但不限于局部、经鼻、口服、肠胃外、直肠或通过吸入。在实施一些方案中，化合物及其药物组合物通过皮内、皮下、静脉内、肌内、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或肿瘤内注射给药(例如用注射器或其他装置)。还考虑透皮给药，以及吸入或气雾剂给药。片剂、胶囊和溶液可以口服、直肠或阴道给药。
对于口服给药，药物组合物可以采用例如通过常规方法与药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式。包含活性成分的片剂和胶囊可以与赋形剂一起制备，所述赋形剂例如：(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(例如乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯和/或磷酸氢钙、硫酸钙；(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠和/或聚乙二醇；(c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素；(d)崩解剂，例如淀粉(包括马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如十二烷基硫酸钠，和/或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。该组合物根据常规混合、造粒或包衣方法制备。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，用于在使用前用水或其他合适的载体重构。此类液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的载体和添加剂，例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)一起制备。制剂还可以适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，可适当配制用于口服给药的制剂以提供活性化合物的控释。
治疗剂可配制用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并任选添加防腐剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或悬浮液。在用于肠胃外给药的一些实施方案中，治疗剂可以用表面活性剂(例如Cremaphor)或亲脂性溶剂(例如甘油三酯或脂质体)来制备。组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。或者，治疗剂可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水重构。此外，它们还可能含有其他治疗有效的物质。
在一些实施方案中，治疗剂，例如二萜类PKC调节化合物，被瘤内给药。在一些实施方案中，治疗剂直接给药到肿瘤中，使得可能产生治疗剂的高局部浓度，并且在一些实施方案中，增加治疗剂在肿瘤部位的生物利用度。适合于瘤内给药的治疗剂的任何制剂均可用于本文的实施方案中。肿瘤内给药可以通过将治疗剂注射到肿瘤中(参见，例如Celikoglu等人，2008,Cancer Therapy,6：545-552)或通过静脉内给药到向肿瘤供血的血管。在一些实施方案中，注射装置具有多孔输送通道(例如，针)，用于更广泛地分布或输注治疗剂，以治疗大体积的肿瘤。
对于通过吸入给药，可以使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以气溶胶喷雾形式从加压包或喷雾器方便地递送治疗剂。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来输送计量量来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹药器的例如明胶的胶囊和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于透皮给药的合适制剂包括有效量的治疗剂和载体。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助通过受试者的皮肤。例如，透皮装置是绷带或贴片的形式，其包括背衬构件、含有任选地具有载体的治疗剂的贮库(reservoir)、任选地以受控和预定的速率在延长时间内将化合物递送至主体皮肤的速率控制屏障，以及将装置固定在皮肤上的手段。也可使用基质透皮制剂。
用于局部给药(例如给药于皮肤和眼睛)的合适制剂优选为本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，治疗剂还可以配制为直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯，或凝胶形成剂，例如卡波姆。
在一些实施方案中，治疗剂可以配制为储库(depot)制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来给药。治疗剂可以用合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂、可生物降解的聚合物配制，或配制为微溶衍生物，例如微溶盐。
在一些实施方案中，载体是环糊精，例如以增强本文化合物的溶解度和/或生物利用度。在一些实施方案中，药物组合物中使用的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、它们的衍生物、及其组合。具体地，环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精、它们的衍生物、以及它们的组合。
在一些实施方案中，所述化合物可以与选自羧烷基环糊精、羟烷基环糊精、磺基烷基醚环糊精和烷基环糊精的环糊精或其衍生物一起配制。在各种实施方案中，环糊精中的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
在一些实施方案中，所述环糊精为α-环糊精或其衍生物。在一些实施方案中，所述α-环糊精或其衍生物选自羧烷基-α-环糊精、羟烷基-α-环糊精、磺基烷基醚-α-环糊精、烷基-α-环糊精、及其组合。在一些实施方案中，所述α-环糊精衍生物中的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
在一些实施方案中，所述环糊精为β-环糊精或其衍生物。在一些实施方案中，所述β-环糊精或其衍生物选自羧烷基-β-环糊精、羟烷基-β-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、烷基-β-环糊精、及其组合。在一些实施方案中，所述β-环糊精衍生物中的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
在一些实施方案中，所述β-环糊精或其衍生物为羟烷基-β-环糊精或磺基烷基醚-β-环糊精。在一些实施方案中，所述羟烷基-β-环糊精为羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，所述磺基烷基醚-β-环糊精为磺基丁基醚-β-环糊精。在一些实施方案中，β-环糊精或其衍生物是烷基-β-环糊精，特别是甲基-β-环糊精。在使用甲基-β-环糊精的一些实施方案中，β-环糊精是随机甲基化的β-环糊精。
在一些实施方案中，所述环糊精为γ-环糊精或其衍生物。在一些实施方案中，所述γ-环糊精或其衍生物选自羧烷基-γ-环糊精、羟烷基-γ-环糊精、磺基烷基醚-γ-环糊精和烷基-γ-环糊精。在一些实施方案中，所述γ-环糊精衍生物中的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方案中，所述γ-环糊精或其衍生物为羟烷基-γ-环糊精或磺基烷基醚-γ-环糊精。在一些实施方案中，所述羟烷基-γ-环糊精为羟丙基-γ-环糊精。
当与本公开的化合物一起用于制剂中时，环糊精可以约0.1w/v至约30％w/v、约0.1w/v至约20％w/v、约0.5％w/v至约10％w/v，或约1％w/v至约5％w/v存在。在一些实施方案中，环糊精以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v、约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v或更多存在。
如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。该包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明。
4.9.有效量和剂量
在一些实施方案中，将治疗剂的药物组合物以治疗有效剂量给药于受试者，优选人，以预防、治疗或控制本文所述的病症或疾病。将药物组合物以足以在受试者中引起有效治疗反应的量给药给受试者。有效的治疗反应是至少部分地阻止或减缓病症或疾病的症状或并发症的反应。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。
治疗剂的剂量尤其可以考虑温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄、所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、给药形式、给药途径。剂量的大小也将由伴随在特定受试者中给药特定治疗化合物的任何副作用的存在、性质和程度来确定。
在一些实施方案中，二萜类PKC激活化合物可以约0.001mg/kg受试者体重(0.001mg/kg)至约1000mg/kg范围内的剂量给药。在一些实施方案中，剂量在约0.001mg/kg至约500mg/kg的范围内。在一些实施方案中，剂量在约1mg/kg至约500mg/kg的范围内。在一些实施方案中，剂量为约2mg/kg至约250mg/kg。在另一个实施方案中，剂量为约5mg/kg至约100mg/kg。在另一个实施方案中，剂量为约5mg/kg至约100mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg或500mg/kg。在一些实施方案中，该剂量可以每天给药一次或分为亚剂量并以多次剂量给药，例如每天两次、三次或四次。
在一些实施方案中，二萜类PKC激活剂可以与一种或多种第二治疗剂通过相同途径或通过不同给药途径顺序或同时给药。当顺序给药时，选择给药之间的时间以有利于组合治疗的治疗功效和/或安全性等。在一些实施方案中，可以首先给药二萜类PKC激活剂，然后给药第二治疗剂，或者可替代地，首先给药第二治疗剂，然后给药二萜类PKC激活剂。作为示例而非限制，给药之间的时间为约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约16小时或约20小时。在实施一些方案中，给药之间的时间为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、或约7天以上。在实施一些方案中，给药之间的时间约为1周、2周、3周或4周或更长。在实施一些方案中，给药间隔时间约为1个月或2个月或更长。
当同时给药时，二萜类PKC调节剂可以与第二治疗剂同时通过相同或不同的途径单独给药，或者通过相同的途径以单一组合物给药。
在一些实施方案中，第二治疗剂的给药量和频率可以使用用于特定治疗剂的标准剂量和标准给药频率。参见，例如Physicians’Desk Reference,70th Ed.,PDR Network,2015；通过引用并入本文。
在一些实施方案中，当治疗剂给药至局部部位时，例如瘤内注射，剂量可以是用于全身给药的剂量，例如用于静脉内、肌内和腹膜内给药的剂量。在一些实施方案中，局部给药(例如瘤内给药)的剂量高于全身给药的剂量。在一些实施方案中，给药的剂量足以达到预期效果，例如杀死或坏死肿瘤组织。在实施一些方案中，瘤内给药进行一次、两次、三次、四次、五次或多达六次或更多次，其中每次给药在时间上分开，例如，直到达到期望的结果。
应当理解，此类治疗剂的最佳剂量、毒性和治疗功效可以根据个体治疗剂的相对效力而变化，并且可以通过细胞培养物或实验动物中的制药程序来确定，例如通过确定LD50(对50％的人口致命的剂量)和ED50(对50％的人口治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，可以表示为LD50/ED50之比。优选表现出大治疗指数的治疗剂或其组合。虽然可以使用某些表现出毒副作用的药物，但应谨慎设计将此类药物靶向受影响组织部位的递送系统，以尽量减少对正常细胞的潜在损害，从而减少副作用。
从例如细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。此类小分子化合物的剂量优选位于包括ED50且毒性很小或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以根据所采用的剂型和给药途径在此范围内变化。对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养测定中估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，其中包括在细胞培养物中测定的IC50(实现症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)。此类信息可用于更准确地确定人体的有用剂量。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法(HPLC)来测量。
提供以下实施例以进一步说明本公开的方法以及用于该方法的化合物和组合物。所描述的实施例仅是说明性的并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
5.实施例
实施例1：K101-环氧化物和K101-DI-OH的合成方案。
化合物K101-环氧化物和K101-DI-OH的合成方案如下所示。
化合物K101-C20Tr-A的制备.向K101A(1g，2.56mmol，1当量)在吡啶(40mL)中的溶液中添加三苯甲基氯(2.14g，7.68mmol，3.00当量)。将混合物在40℃搅拌14小时(hr)以得到黄色溶液。LC-MS显示发现了所需的质量，并且保留了K101A。将混合物再次在40℃搅拌12小时。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。通过鼓入(drumming)N2浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产物经快速柱纯化(用石油醚(PE)/乙酸乙酯＝100％PE至20％洗脱)，得到K101-C20Tr-A(1.6g，2.53mmol，收率98.73％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.44-7.42(m,6H),7.31-7.29(m,6H),7.24-7.21(m,3H),5.63(brs,1H),3.51(s,2H),3.28(s,1H),2.93(s,1H),2.49-2.41(m,2H),2.09-2.06(m,5H),2.09-2.03(m,7H),1.99-1.94(m,1H),1.78(s,3H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),0.89-0.81(m,4H).
化合物环氧化物-Trt的制备.向K101-C20Tr-A(30.00mg，47.41μmol，1.00当量(equivalent)(以下称为当量(eq)))的二氯甲烷(以下称为DCM)(2.00mL)溶液中添加NaHCO3(11.95mg，142.23μmol，5.53uL，3.00当量)、间氯过苯甲酸(m-CPBA)(14.44mg，71.11μmol，1.5当量，85％纯度)，并将反应混合物在20℃搅拌2小时(h)，得到悬浮液。LC-MS显示反应完成，并观察到所需的MS值。薄层色谱(TLC)(石油醚/乙酸乙酯混合物比例2:1(PE/EtOAc＝2/1)，SiO2)分析未发现新斑点。将反应混合物与DCM(5mL)和盐水(2mL)混合，分离有机层并减压浓缩，得到35.5mg粗产物，为无色胶状物。产物通过制备型(prep)-TLC(PE/EtOAc＝2/1，SiO2)纯化，得到环氧化物-Trt(20.10mg，收率65.34％)，为无色胶状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.37-7.30(m,6H),7.30-7.18(m,11H),5.54(brs,1H),3.96-3.89(m,1H),3.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.08(d,J＝8.5Hz,1H),2.85-2.74(m,2H),2.09(s,3H),2.07-2.03(m,1H),2.02(s,1H),1.98(s,1H),1.96-1.87(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.80-1.74(m,3H),1.66-1.59(m,1H),1.21(s,3H),1.04(s,3H),0.97(d,J＝4.3Hz,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H).
化合物K101-环氧化物和K101-DI-OH的制备.向环氧化物-Trt(10.00mg，15.41μmol，1.00当量)的DCM(500.00μL)溶液中加入三氟乙酸(以下称为TFA)(100.00μL)，并将反应溶液在0℃搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝2/1，SiO2)显示反应完全。在0℃用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭反应，然后用DCM(5mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到无色胶状物。将残余物与粗产物的第二制备物合并，并通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge150x25x5mm；流动相：A[A：水(0.05％氢氧化氨v/v)]；B[乙腈(ACN)]；梯度B％：25％-55％，经10分钟得到K101-环氧化物(1.51mg，3.71μmol，收率24.11％，纯度100％)和K101-DI-OH(1.20mg，2.60μmol)，收率16.90％，纯度92.1％)，冻干后均为白色固体。
K101-环氧化物:LC-MS(m/z):429.2[M+Na]+
K101-环氧化物:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),3.48(d,J＝11.9Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),3.36(s,1H),3.16(d,J＝8.6Hz,1H),2.66(d,J＝16.8Hz,1H),2.14-2.06(m,4H),2.04-1.89(m,3H),1.77-1.74(m,3H),1.59(dd,J＝11.2,14.3Hz,1H),1.22(s,3H),1.06(s,3H),1.02(d,J＝4.9Hz,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).
K101-DI-OH:LC-MS(m/z):447.1[M+Na]+
K101-DI-OH:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(s,1H),3.89(s,1H),3.72-3.68(m,1H),3.53(d,J＝2.6Hz,2H),2.45(d,J＝7.9Hz,1H),2.21-2.07(m,2H),2.03(s,3H),1.85-1.79(m,1H),1.79-1.74(m,3H),1.60-1.48(m,2H),1.14(s,3H),1.08(s,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2：K101-C13OH的合成方案。
化合物K101-C13OH的合成方案如下所示。
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化合物K101-C13OH的制备.向K101A(40.00mg，102.44μmol，1.00当量)在MeOH(20.00mL)中的溶液中添加Ba(OH)2.8H2O(322.69mg，1.02mmol，10.00当量)。将混合物在20℃搅拌4小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(用EtOAc＝100％洗脱)显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用二氯甲烷(DCM)(100mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物经制备型TLC纯化(用EtOAc＝2/1洗脱)，得到K101-C13OH(9.30mg，26.69μmol，26.05％收率，100％纯度)，为白色固体。
LC-MS(m/z):371.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),5.18(s,1H),4.58(s,2H),3.81-3.75(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.20-3.11(m,3H),2.16-2.11(m,1H),1.76-1.63(m,5H),1.27(m,1H),1.17(m,3H),1.74-1.53(m,8H),1.17(s,3H),1.05(s,3H),1.06-0.88(m,6H).
实施例3：K101-C1301的合成方案。
化合物K101-C1301的合成方案如下所示。
化合物K101-C20Tr-A的制备。向K101A(500.00mg，1.28mmol，1.00当量)在吡啶(10.00mL)中的溶液中添加三苯甲基氯(TrtCl)(1.07g，3.84mmol，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物通过N2浓缩，得到粗产物。通过快速柱纯化产物(用在PE中的1％至50％的EtOAc洗脱)以得到为白色固体的K101-C20Tr-A(790.00mg，1.02mmol，79.78％收率，81.795％纯度)。
化合物K101-C20Tr-B的制备.在0℃，向K101-C20Tr-A(290.00mg，458.30μmol，1.00当量)在MeOH(76.00mL)中的溶液中添加Ba(OH)2.8H2O(1.44g，4.58mmol，10.00当量)。将混合物在20℃搅拌3小时，得到黄色悬浮液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用二氯甲烷(DCM)(300mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥。将有机层在硅胶上过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将有机层浓缩，得到K101-C20Tr-B(260.00mg，425.57μmol，收率92.86％，纯度96.694％)，为白色固体。
化合物K101-C1301-A的制备.向K101-C1301-B(35.00mg，59.25μmol，1.00当量)的DCM(500.00uL)溶液中添加3-环戊基丙酸(10.11mg，71.10μmol，10.11uL，1.20当量)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC(EDC)(22.72mg，118.49μmol，2.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(14.48mg，118.50μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物与化合物的第二制备物合并，用H2O(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)，得到白色固体K101-C1301-A(32.00mg，44.76μmol，收率65.12％，纯度100％)。
化合物K101-C1301的制备.向K101-C1301-A(32.00mg，44.76μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(385.00mg，3.38mmol，250.00uL，75.44当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)显示反应完全。通过N2除去溶剂，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)，得到白色固体K101-C1301(8.10mg，17.14μmol，收率38.29％，纯度100％)。
LC-MS(m/z):495.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),5.59(s,1H),4.54-4.49(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.14(s,1H),3.04(s,1H),2.53-2.43(m,2H),2.35-2.31(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.77-1.72(m,6H),1.62-1.52(m,7H),1.15(s,3H),1.05(s,3H),0.89-0.83(m,4H).
实施例4：K101-C1302的合成方案。
化合物K101-C1302的合成方案如下所示。
化合物K101-C1302-A的制备.向K101-C20Tr-B(40.00mg，67.71μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(C13-02)(17.73mg，81.25)μmol，1.20当量)、DMAP(16.54mg，135.42μmol，2.00当量)和EDC(25.96mg，135.42μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌2小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与化合物的第二制备物合并，用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用H2O(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到白色固体K101-C1302-A(34.00mg，42.45μmol，收率53.72％，纯度98.736％)。
化合物K101-C1302的制备.向K101-C1302-A(28.00mg，35.40μmol，1.00当量)在MeOH(1.00mL)中的溶液中添加HClO4(464.95mg，4.63mmol，280.09uL，130.73当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物与化合物的第二制备物合并，并通过制备型HPLC纯化(柱：Waters XSELECT C18 150x30mm x 5um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:B:ACN]；B％：33％-63％，10分钟)得到白色固体K101-C1302(10.60mg，18.56μmol，52.42％收率，96.032％纯度)。
LC-MS(m/z):571.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.52(m,2H),7.43-7.41(m,2H),5.55(s,1H),3.95-3.87(m,2H),3.29-2.99(m,4H),2.72-2.68(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.72(s,3H),1.43-1.40(m,1H),1.01(s,6H),0.85-0.83(m,3H),0.75-0.73(m,3H).
实施例5：K101-C1303的合成方案
化合物K101-C1303-A的制备：向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸(C13-03))(26.95mg，101.57μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.13μmol，4.00当量)和EDC(19.47mg，101.57μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌48小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用DCM(10mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1303-A(30.00mg，34.85μmol，收率68.63％，纯度97.349％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.37-7.35(m,5H),7.24-7.22(m,8H),7.17-7.12(m,7H),5.54(s,1H),5.04(m,1H),4.87-4.85(m,1H),4.49(m,1H),3.18(s,1H),3.02(m,1H),2.83(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.70(m,3H),1.35(s,9H),1.19(s,3H),0.99-0.98(m,3H),0.78-0.77(m,3H),0.70-0.69(m,1H).
化合物K101-C1303的制备：在0℃向K101-C20Tr-B(30.00mg，35.80μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加TFA(154.00mg，1.35mmol，100.00uL，37.73当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，得到红棕色溶液。将混合物在20℃搅拌14小时，再次得到红棕色溶液。将反应混合物用H2O(5mL)淬灭并分离有机层。将水层冻干。将有机层溶解于MeOH(3.00mL)中并在0℃添加HClO4(83.00mg，826.20μmol，50.00uL，23.08当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。反应混合物通过制备型HPLC纯化(柱：PhenomenexGemini 150*25mm*10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:B:ACN]；B％:18％-48％，10分钟)得到K101-C1303(4.50mg，6.90μmol，19.27％收率，93.438％纯度，TFA盐)，为白色固体。
LC-MS(m/z):519.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(s,1H),7.31-7.21(m,5H),5.51(s,1H),4.27-4.21(m,1H),3.84(s,2H),3.25(m,1H),3.06-3.00(m,3H),2.40-2.33(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.08(m,1H),2.04(m,1H),1.65(s,3H),1.44-1.40(m,1H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.87-0.81(m,4H).
实施例6：K101-C1304的合成方案。
化合物K101-C1304的合成方案如下所示。
化合物K101-C1304-A的制备.向K101-C20Tr-B(40.00mg，67.71μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加2-苯乙酸(C13-04)(11.06mg，81.25μmol，10.24uL，1.20当量)、DMAP(33.09mg，270.84μmol，4.00当量)和EDC(25.96mg，135.42μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将反应混合物与化合物的第二制备物合并，用H2O(5mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1304-A(40.00mg，56.43μmol，65.78％收率)。
化合物K101-C1304的制备.在0℃向K101-C1304-A(40.00mg，56.43μmol，1.00当量)的MeOH(3.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.14μmol，50.00uL，14.64当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化混合物(柱：Waters XSELECT C18 150x30mm x 5um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：B：ACN]；B％：33％-63％，10分钟)得到K101-C1304(16.30mg，34.94μmol，61.91％收率)，为白色固体。
LC-MS(m/z):489.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.33-7.28(m,5H),5.57(s,1H),3.95-3.88(m,2H),3.64(s,2H),3.14-3.03(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.73(s,3H),1.56-1.50(m,1H),1.03-1.01(m,6H),0.88-0.78(m,4H).
实施例7：K101-C1305的合成方案。
化合物K101-C1305的合成方案如下所示。
化合物K101-C1305-A的制备.向K101-C20Tr-B(45.00mg，76.17μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(C13-05)(27.57mg，114.26μmol，1.50当量)、DMAP(37.22mg，304.68μmol，4.00当量)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(19.69mg，152.34μmol，26.61uL，2.00当量)和EDC(29.21mg，152.34μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌48小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将反应混合物与化合物的第二制备物合并，用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到K101-C13050-A(70.00mg，粗产物)，为白色固体。
化合物K101-C1305的制备.在0℃向K101-C1305-A(70.00mg，85.99μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加TFA(154.00mg，1.35mmol，100.00uL，15.71当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，得到红棕色溶液。将混合物在20℃搅拌16小时(hr)。LC-MS显示不存在所需产物。将反应混合物用H2O(5mL)淬灭并分离有机层。将有机层溶解在MeOH(3.00mL)中，然后在0℃添加HClO4(83.00mg，826.20μmol，50.00uL，9.61当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完全。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：10％-40％，10min)纯化混合物，得到K101-C1305(11.80mg，20.15μmol，收率23.43％，TFA)，为黄色固体。
LC-MS(m/z):494.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.63(s,1H),4.11-4.09(m,4H),4.00-3.96(m,2H),3.19-3.07(m,3H),2.60-2.46(m,6H),2.16-2.12(m,2H),1.77(s,3H),1.76-1.53(m,1H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),0.93-0.89(m,4H).
实施例8：K101-C1306的合成方案。
化合物K101-C1306的合成方案如下所示。
化合物K101-C1306-A的制备.向K101-C20Tr-B(40.00mg，67.71μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加2-(2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸(25.93mg，101.56μmol，1.50当量)、DMAP(33.09mg，270.84μmol，4.00当量)、DIEA(26.25mg，203.13μmol，35.47uL，3.00当量)和EDC(25.96mg，135.42μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌16小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将混合物与化合物的第二制备物合并，用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1306-A(40.00mg，47.90μmol，收率70.74％，纯度99.157％)。
化合物K101-C1312的制备.在0℃向K101-C1306-A(10.00mg，12.08μmol，1.00当量)的MeOH(3.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.20μmol，50.00uL，68.39当量)，将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物在20℃再搅拌15.5小时。LC-MS显示反应完全。通过制备型HPLC纯化混合物(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30x5um；流动相：[A：水(0.05％氢氧化氨v/v)-B：ACN]；B％：45％-75％，10min)得到K101-C1306-A(3.80mg，6.49μmol，收率53.71％)，为白色固体。
LC-MS(m/z):608.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.62(s,1H),4.60-4.58(m,3H),3.99-0.96(m,4H),3.92-3.82(m,2H),3.19-3.18(m,2H),2.52-2.37(m,7H),2.10-1.94(m,4H),1.77(s,3H),1.76-1.46(m,1H),1.44(s,9H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),0.93-0.86(m,4H).
化合物K101-C1306的制备.向K101-C1312(15.00mg，25.61μmol，1.00当量)的THF(500.00uL)溶液中添加TFA(288.72mg，2.53mmol，187.48uL，98.88当量)，并将混合物在20℃搅拌4小时得到无色溶液。LC-MS显示反应完全，但发现P2的质量。将反应混合物用N2浓缩，并将所得产物溶解在MeOH(500.00uL)/H2O(50.00uL)中。将混合物在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。LC-MS显示反应完全。将混合物与化合物的第二制备物合并，并通过N2浓缩，得到所需产物。将产物冻干，得到黄色胶状的K101-C1306(4.20mg，7.00μmol，25.80％收率，TFA)。将产物(13.4mg)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化，得到K101-C1306(4.20mg，7.00μmol，收率25.80％，TFA)，为白色固体。
LC-MS(m/z):508.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),5.62-5.60(m,1H),4.14(s,2H),4.00(s,2H),3.95(s,2H),3.18(s,1H),3.07(s,1H),2.52-2.46(m,7H),2.10-2.02(m,4H),1.77(s,3H),1.54-1.52(m,1H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),0.93-0.86(m,4H).
实施例9：K101-C1311的合成方案。
化合物K101-C1311的合成方案如下所示。
化合物K101-C1311的制备.在0℃，向K101-C1305-A(22.00mg，27.03μmol，1.00当量)的MeOH(3.00mL)溶液中加入HClO4(26.09mg，259.73μmol，15.72uL，9.61当量)，并将混合物在0℃搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化混合物(柱：WatersXbridge 150x25x5u；流动相：[A:水(0.05％氢氧化氨v/v)-B:ACN]；B％:40％-70％，10分钟)得到K101-C1311(3.30mg，5.77μmol，21.36％收率，100％纯度)，为黄色固体。
LC-MS(m/z):594.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.63(s,1H),3.99-0.89(m,5H),3.18-3.05(m,3H),2.56-2.42(m,5H),2.15-2.04(m,2H),1.76(m,3H),1.44(s,9H),1.36-1.31(m,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),0.93-0.88(m,4H).
实施例10：K101-C1312的合成方案。
化合物K101-C1312的合成方案如下所示。
化合物K101-C1312的制备.在0℃向K101-C1306-A(10.00mg，12.08μmol，1.00当量)的MeOH(3.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.20μmol，50.00uL，68.39当量)，将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物在20℃再搅拌15.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化混合物(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30x5u；流动相：[A：水(0.05％氢氧化氨v/v)-B：ACN]；B％：45％-75％，10min)得到白色固体K101-C1306-A(3.80mg，6.49μmol，53.71％收率)。
LC-MS(m/z):608.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.62(s,1H),4.60-4.58(m,3H),3.99-0.96(m,4H),3.92-3.82(m,2H),3.19-3.18(m,2H),2.52-2.37(m,7H),2.10-1.94(m,4H),1.77(s,3H),1.76-1.46(m,1H),1.44(s,9H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),0.93-0.86(m,4H).
实施例11：K101-C1313的合成方案。
化合物K101-C1313的合成方案如下所示。
化合物K101-C1313-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DMF(2.00mL)溶液中添加(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸(C13)-13)(21.95mg，101.56μmol，2.00当量)、DIEA(19.69mg，152.34μmol，26.61uL，3.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)和氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(38.62mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将混合物用饱和NaHCO3(5mL)淬灭并用甲基叔丁基醚(MTBE)(15mL×3)萃取。将有机层用(H2O)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1313-A(21.00mg，26.62μmol，45.19％收率)。
化合物K101-C1313的制备.在0℃向K101-C1313-A(21.00mg，26.62μmol，1.00当量)的MeOH(3.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.28μmol，50.00uL，31.04当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化混合物，得到K101-C1313(4.40mg，6.10μmol，收率22.90％，纯度91.518％，TFA)，为黄色固体。
LC-MS(m/z):569.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74-7.68(m,3H),7.63-7.58(m,2H),7.48-7.16(m,1H),6.60-6.56(m,1H),5.60-5.50(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.12-3.08(m,1H),3.07-2.90(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.13-2.11(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.66(s,3H),1.58-1.51(m,1H),1.14(s,3H),1.02(s,3H),0.88-0.83(m,4H).
实施例12：K101-C1315的合成方案。
化合物K101-C1315的合成方案如下所示。
化合物K101-C1315-A的制备.向K101-C20Tr-B(20.00mg，33.86μmol，1.00当量)和C13-15(15.35mg，101.58μmol，3.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加EDC(19.47mg，101.58μmol，3.00当量)和DMAP(20.68mg，169.30μmol，5.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌3小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应溶液用DCM(5mL)稀释，用盐水(2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到K101-C1315-A(28.70mg，粗产物)为棕色胶状物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
化合物K101-C1315的制备.在25℃，向K101-C1315-A(25.00mg，粗产物)在MeOH(1.00mL)中的溶液中添加HClO4(30.00uL)。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。在0℃，通过滴加K2CO3(34mg)的水(1mL)溶液来淬灭反应溶液，以调节pH至9。过滤混合物，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化滤液得到K101-C1315(3.60mg，97％纯度，TFA盐)，冻干后为白色固体。
LC-MS(m/z):504.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.72(d,J＝6.5Hz,2H),7.95(d,J＝6.5Hz,2H),7.53(s,1H),5.61-5.55(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.17-3.11(m,1H),3.06-3.01(s,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.77-1.72(m,3H),1.48(dd,J＝10.5,14.3Hz,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.83(m,4H).
实施例13：K101-C1316的合成方案。
化合物K101-C1316的合成方案如下所示。
化合物K101-C1316-A的制备.向K101-C20Tr-B(40.00mg，67.71μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加C13-16(51.18mg，338.55μmol，5.00当量)、DMAP(33.09mg，270.84μmol，4.00当量)、羟基苯并三唑(HOBt)(18.30mg，135.42μmol，2.00当量)和EDC(25.96mg，135.42μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黑色溶液。LC-MS显示所需质量为43.779％，剩余反应物为16.864％。将混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1316-A(27.00mg，37.30μmol，48.97％收率)。
化合物K101-C1316的制备.在0℃向K101-C1316-A(27.00mg，37.30μmol，1.00当量)的MeOH(2.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.20μmol，50.00uL，22.15当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化混合物，得到K101-C1316(11.40mg，18.81μmol，收率50.43％，纯度98.3％，TFA盐)，为白色固体。
LC-MS(m/z):504.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72-8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.45-8.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(t,J＝6.8Hz,1H),7.55(s,1H),5.60-5.59(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.16(s,1H),3.05(s,1H),3.00-2.96(m,2H),2.51-2.40(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.76-1.75(m,3H),1.51-1.47(m,3H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.90-0.86(m,4H).
实施例14：K101-C1317的合成方案。
化合物K101-C1317的合成方案如下所示。
化合物K101-C1317-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸(C13-17)(23.49mg，101.57μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.13μmol，4.00当量)和EDC(19.47mg，101.57μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1317-A(35.00mg，43.53μmol，收率85.73％)。
化合物K101-C1317的制备.向K101-C1317-A(46.00mg，57.21μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(6.52mg，57.21μmol，4.23uL，1.00当量)和Et3SiH(6.65mg，57.21μmol，9.11uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌2小时，得到无色溶液，将其浓缩，得到黄色油状物。将TFA(1mL)加入到DCM(2mL)中的黄色油状物中，并将混合物在20℃搅拌0.5h。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，用MeOH(20mL)溶解，并在20℃搅拌14小时，得到黄色液体。将产物浓缩，得到黄色固体，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:30％-60％，8分钟)。将分离的各层冻干，得到白色固体形式的K101-C1317(7.00mg，12.16μmol，21.26％收率，100％纯度，TFA)。
LC-MS(m/z):584.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(s,1H),5.64(d,J＝4.5Hz,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.20-3.15(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.59-2.39(m,2H),2.27(dd,J＝7.0,14.8Hz,1H),2.13-1.93(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.70(d,J＝1.5Hz,3H),1.60-1.50(dd,J＝10.4,14.9Hz,1H),1.53-1.37(m,4H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.05-0.91(m,7H).
实施例15：K101-C1318的合成方案。
化合物K101-C1318的合成方案如下所示。
化合物K101-C1318-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基-丁酸(C13-18))(28.37mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将反应混合物与化合物的第二制备物合并，将混合物用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到为白色固体的K101-C1318-A(32.00mg，37.56μmol，收率63.38％)。
化合物K101-C1318的制备.向K101-C1318-A(30.00mg，35.21μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(308.00mg，2.70mmol，200.00uL，76.72当量)和Et3SiH(4.91mg，42.25μmol，6.73uL，1.20当量)。将混合物在20℃搅拌4小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩，得到粗产物。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：23％-53％，10分钟)得到白色固体状的K101-C1318(10.80mg，17.24μmol，收率48.98％，纯度99.58％，TFA)。
LC-MS(m/z):532.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.27-7.23(m,3H),5.65(s,1H),4.07-4.03(m,1H),3.97(s,2H),3.18(s,1H),3.08(m,1H),2.83-2.81(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.10-2.09(m,2H),1.77(s,3H),1.64-1.61(m,1H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.05-1.04(m,1H),0.97-0.95(m,3H).
实施例16：K101-C1319的合成方案。
化合物K101-C1319的合成方案如下所示。
化合物K101-C1319-A的制备.向K101-C20Tr-B(200.00mg，338.55μmol，1.00当量)和C13-19(119.18mg，406.26μmol，1.20当量)的无水DCM(2.00mL)溶液中添加EDC(194.70mg，1.02mmol，3.00当量)和DMAP(124.08mg，1.02mmol，3.00当量)。将反应溶液在20℃搅拌16小时，得到浅棕色溶液。LC-MS显示反应完成。反应液减压浓缩得粗产物，产物经硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化得K101-C1319-A(273.50mg，315.79μmol，收率93.28％))为无色胶状物。
化合物K101-C1319的制备.在0℃向K101-C1319-A(273.00mg，315.21μmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，5.00mL，63.45当量)。将反应溶液在0℃搅拌3.5小时，得到澄清溶液。LC-MS显示反应未完全，因此将反应溶液在20℃搅拌1.5小时。LC-MS显示反应完成。将反应溶液用N2鼓泡0.5小时以除去HCl，并将残余溶液冷却至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液调节溶液至pH 7。将混合物用DCM(10mL×2)萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，SiO2)纯化，得到K101-C1319(78.70mg，140.52μmol，44.58％收率，93.5％纯度)，为无色胶状物。将产物冻干，得到白色固体。
MS(m/z):546.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.29-7.23(m,2H),7.21-7.13(m,3H),5.60(d,J＝5.0Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,1H),3.19-3.14(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.57-2.48(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.17-1.99(m,2H),1.80-1.62(m,7H),1.51(dd,J＝10.5,14.3Hz,1H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,4H).
实施例17：K101-C1320的合成方案。
化合物K101-C1320的合成方案如下所示。
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化合物K101-C1320-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-20(26.09mg，152.34μmol，3.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌16小时，得到棕色溶液。TLC(PE/EtOAc＝2/1，SiO2)显示反应完全。将反应溶液与5mg的K101-C20Tr-B合并，用DCM(5mL)稀释，并用盐水(2mL)洗涤。萃取层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化产物，得到为无色胶状物的K101-C1320-A(27.30mg，72.26％收率)。
化合物K101-C1320的制备.向K101-C1320-A(25.00mg，33.60μmol，1.00当量)在MeOH(1.00mL)中的溶液中添加HClO4(30.00uL)。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，得到澄清溶液。LC-MS显示反应完成。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)，得到K101-C1320(9.50mg，18.46μmol，收率54.95％，纯度97.5％)，其冻干后为白色粉末。
LC-MS(m/z):524.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝9.04(s,1H),7.56-7.51(m,1H),5.58(d,J＝4.3Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),3.19-3.13(m,3H),3.04(t,J＝5.4Hz,1H),2.72(dt,J＝1.6,7.0Hz,2H),2.56-2.47(m,1H),2.46-2.39(m,4H),2.13-1.98(m,2H),1.74(dd,J＝1.3,3.0Hz,3H),1.47(dd,J＝10.4,14.2Hz,1H),1.06(d,J＝10.5Hz,6H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.82(d,J＝5.8Hz,1H).
实施例18：K101-C1321的合成方案。
化合物K101-C1321的合成方案如下所示。
化合物K101-C1321-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-21(76.68mg，304.68μmol，6.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌2小时，得到浅棕色溶液。LC-MS显示产物转化率改善。将反应溶液与化合物的第二制备物合并，并将混合物在水(2mL)和DCM(2mL)之间分配。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/2)纯化，得到K101-C1321-A(32.70mg，39.67μmol，78.11％收率)，为无色胶状物。
化合物K101-C1321的制备.在25℃，向K101-C1321-A(32.70mg，39.67μmol，1.00当量)的MeOH(1.00mL)溶液中添加HClO4(30.00uL)。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应溶液通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：50％-80％，10min)至冻干后得到为白色固体的K101-C1321(12.50mg，收率52.08％，纯度96.2％)。
LC-MS(m/z):604.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69-7.65(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.48-7.41(m,3H),5.56-5.52(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.20-3.12(m,3H),3.06-3.01(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.55-2.47(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.73(dd,J＝1.3,3.0Hz,3H),1.60-1.52(m,1H),1.12(s,3H),1.04(s,3H),0.89-0.83(m,4H).
实施例19：K101-C1322的合成方案。
化合物K101-C1322的合成方案如下所示。
化合物K101-C1322-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙酸(C13-22)(19.32mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)显示反应完全。将混合物用H2O(5mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)，得到白色固体K101-C1322-A(30.00mg，39.32μmol，收率58.22％)。
化合物K101-C1322的制备.在0℃，向K101-C1322-A(30.00mg，39.32μmol，1.00当量)的MeOH(2.00mL)溶液中添加HClO4(83.00mg，826.11μmol，50.00uL，21.01当量)。将混合物在0℃搅拌0.5h，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：22％-52％，10min)，得到K101-C1322(17.40mg，27.42μmol，收率69.73％，TFA盐)，为黄色固体。
LC-MS(m/z):543.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19-8.18(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),7.15-7.12(m,1H),5.55-5.54(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.16-3.10(m,3H),3.01(s,1H),2.78-2.73(m,2H),2.50-2.46(m,2H),2.01-2.96(m,2H),1.42-1.41(m,1H),1.00(s,3H),0.91(s,3H),0.86-0.85(m,1H),0.63-0.62(m,3H).
实施例20：K101-C1323的合成方案。
化合物K101-C1323的合成方案如下所示。
化合物K101-C1323-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-23(23.49mg，152.34μmol，3.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌2小时，得到棕色溶液。TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)显示反应完全。将反应溶液与化合物的第二制备物合并，用DCM(2mL)稀释，用水(1mL)、盐水(1mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤混合物，然后减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化产物，得到32.5mg的K101-C1323-A，为无色胶状物。
化合物K101-C1323的制备.在25℃，向K101-C1323-A(32.00mg，44.02μmol，1.00当量)的MeOH(1.00mL)溶液中添加HClO4(30.00uL)。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，得到澄清溶液。LC-MS显示反应完成。反应液直接用制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)得到K101-C1323(9.10mg，40.48％收率，94.9％纯度)，为白色固体。
LC-MS(m/z):507.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.53(m,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),5.61-5.57(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.84(s,3H),3.18-3.14(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.81-2.76(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.55-2.47(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.74(dd,J＝1.3,2.8Hz,3H),1.47(dd,J＝10.4,14.2Hz,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.79(d,J＝5.8Hz,1H).
实施例21：K101-C1324的合成方案。
化合物K101-C1324的合成方案如下所示。
化合物K101-C1324-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-24(25.01mg，152.34μmol，3.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌2h，得到棕色溶液。TLC(PE/EtOAc＝2/1，SiO2)显示反应完全。将反应溶液用DCM(2mL)稀释，用水(1mL)、盐水(1mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤混合物，然后减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。产物经硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5/1洗脱)纯化，得到K101-C1324-A(37.20mg，收率99.41％)，为无色胶状物。
化合物K101-C1324的制备.向K101-C1324-A(37.20mg，50.48μmol，1.00当量)的MeOH(1.00mL)溶液中加入HClO4(30.00uL)，并将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到澄清的溶液。LC-MS显示反应完成。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：55％-85％，10min)，得到K101-C1324(7.80mg，收率30.40％，纯度97.3％)，其冻干后为白色固体。
LC-MS(m/z):517.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,3H),5.63-5.58(m,1H),4.00-3.89(m,2H),3.19-3.15(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H),2.57-2.48(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.15-2.07(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.97-1.88(m,2H),1.74(dd,J＝1.3,2.8Hz,3H),1.53(dd,J＝10.5,14.3Hz,1H),1.16(s,3H),1.07(s,3H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(d,J＝5.5Hz,1H).
实施例22：K101-C1325的合成方案。
化合物K101-C1325的合成方案如下所示。
化合物K101-C1325-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(5.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丁基-丙酸(C13-25)(24.71mg，101.56μmol，2.00当量)，DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)，HOBT(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝7/2洗脱)，得到白色固体K101-C1325-A(33.50mg，41.05μmol，69.09％收率)。
化合物K101-C1325的制备.向K101-C1325-A(33.50mg，41.05μmol，1.00当量)的DMF(20.00mL)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，329.02当量)和Et3SiH(4.77mg，41.05μmol，6.53uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液，将其浓缩，得到黄色油状物。将油状物用DCM(2mL)溶解，然后添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％：20％-50％，10分钟)。将分离的产物冻干，得到白色固体状的K101-C1325(10.00mg，17.02μmol，收率41.46％，纯度94.5％，TFA)。
LC-MS(m/z):596.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOH)δ＝7.54(s,1H),5.60(d,J＝4.0Hz,1H),3.99-3.83(m,3H),3.14(s,1H),3.07-2.98(m,1H),2.57-2.33(m,3H),2.26-1.84(m,8H),1.79-1.65(s,5H),1.58(dd,J＝10.4,14.8Hz,1H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.99-0.95(m,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)
实施例23：K101-C1326的合成方案。
化合物K101-C1326的合成方案如下所示。
化合物K101-C1326-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(5.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲磺酰基-丁酸(C13-26))(30.00mg，106.64μmol，2.10当量)、DMAP(30.00mg，245.78μmol，4.84当量)、EDC(19.96mg，104.10μmol，2.05当量)和HOBt(14.00mg，103.59μmol，2.04当量)。将混合物在20℃搅拌19小时，得到无色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。产物经制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/2洗脱)纯化，得K101-C1326-A(23.00mg，26.93μmol，收率53.03％，粗产物)，为无色固体。
化合物K101-C1326的制备.向K101-C1326-A(25.00mg，29.27μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(3.34mg，29.27μmol，2.17uL，1.00当量)和Et3SiH(3.40mg，29.27μmol，4.66uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌3小时，得到无色溶液。LC-MS显示一些K101-C1326-A仍然存在。因此，将反应混合物浓缩，得到黄色油，然后将其用DCM(2mL)溶解，随后添加TFA(2mL)。将混合物在20℃搅拌2h，得到无色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mmx 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％：10％-40％，10分钟)。将分离的各层冻干，得到为黄色固体的K101-C1326(4.20mg，6.04μmol，20.64％收率，90％纯度，TFA)。
LC-MS(m/z):534.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.58(s,1H),5.66(s,1H),4.62(s,1H),4.16(s,1H),3.97(s,2H),3.23-3.11(m,1H),3.06(s,4H),2.61-2.35(m,3H),2.27(dd,J＝7.2,14.7Hz,2H),2.06(s,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H),1.62(dd,J＝10.8,14.8Hz,1H),1.40-1.28(m,2H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例24：K101-C1327的合成方案。
化合物K101-C1327的合成方案如下所示。
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化合物K101-C1327-A的制备.向K101-C20Tr-B(200.00mg，338.55μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加C13-27(367.46mg，1.35mmol，4.00当量)、DMAP(330.89mg，2.71mmol，8.00当量)、HOBt(91.49mg，677.11μmol，2.00当量)和EDC(259.60mg，1.35mmol，4.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到K101-C1327-A(180.00mg，213.25μmol，收率62.99％)白色固体。
化合物K101-C1327的制备向K101-C1327-A(180.00mg，213.25μmol，1.00当量)的THF(3.00mL)溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，126.67当量)和Et3SiH(49.59mg，426.50μmol，67.93uL，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌24小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中，然后在20℃搅拌70h。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物与PE(30mLx3)一起研磨，得到所需产物。将产物溶解于饱和NaHCO3(20mL)中并用DCM(30mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到游离的所需产物，然后将其冻干，得到K101-C1327(70.00mg，136.05μmol，63.80％收率，97.5％纯度)，为白色固体。
LC-MS(m/z):524.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.64-5.63(m,1H),4.00-3.93(m,2H),3.53-3.49(m,1H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),2.57-2.47(m,2H),2.19-2.17(m,2H),1.80-1.77(m,8H),1.73-1.60(m,2H),1.48-1.47(m,2H),1.29-1.26(m,3H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),1.02-1.01(m,2H),0.95-0.92(m,3H).
化合物K101-C1327-A的第二种制备过程.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-丙酸(C13-27))(27.56mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1327-A(24.00mg，28.43μmol，收率47.97％)。
化合物K101-C1327的第二种制备过程.向K101-C1327-A(24.00mg，28.43μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(308.00mg，2.70mmol，200.00uL，95.02当量)和Et3SiH(3.97mg，34.12μmol，5.43uL，1.20当量)。将混合物在20℃搅拌4小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩，得到粗产物。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)，得到K101-C1327(5.10mg，7.95μmol，收率27.97％，纯度95.99％，TFA)，为白色固体。
LC-MS(m/z):524.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.64(s,1H),4.10-4.07(m,1H),4.00-3.93(s,2H),3.18(s,1H),3.08(s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.29-2.27(m,1H),2.05(m,1H),1.84-1.29(m,16H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.02-1.01(m,2H),0.96-0.94(m,3H).
实施例25：K101-C1328的合成方案。
化合物K101-C1328的合成方案如下所示。
化合物K101-C1328-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二甲基-戊酸(C13-28)(24.92mg，101.56μmol，2.00当量)，DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)，HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg,101.56μmol,2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用)显示反应完全。将混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用)，得到白色固体K101-C1328-A(28.00mg，34.23μmol，67.40％收率)。
化合物K101-C1328的制备.向K101-C1328-A(28.00mg，34.23mol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，197.29当量)和Et3SiH(7.96mg，68.46μmol，10.90uL，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得产物通过制备型HPLC纯化(柱：PhenomenexGemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:30％-70％，10min)得到K101-C1328(9.50mg，15.88μmol，收率46.38％，纯度98.54％，TFA)，为白色固体。
LC-MS(m/z):498.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.64-5.63(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.18(s,1H),3.09(s,1H),2.52-2.45(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.77(s,3H),1.64-1.61(m,2H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.05(s,9H),1.03-1.01(m,1H),0.96-0.94(m,3H).
实施例26：K101-C1329的合成方案。
化合物K101-C1329的合成方案如下所示。
化合物K101-C1329-A的制备.向K101-C20Tr-B(20.00mg，33.86μmol，1.00当量)和C13-29(14.80mg，50.79μmol，1.50当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加EDC(38.95mg，203.16μmol，6.00当量)和DMAP(24.82mg，203.16μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌16小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应溶液用DCM(10mL)稀释，然后用水(3mL)、0.5MHCl(2mL)、盐水(2mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将产物过滤，然后减压浓缩，得到粗K101-C1329-A。将粗制的K101-C1329-A通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到15.7mg的K101-C1329-A，为无色胶状物。
化合物K101-C1329的制备.向K101-C1329-A(15.70mg，18.17μmol，1.00当量)的二噁烷(400.00μL)溶液中添加HCl/二噁烷(4M，200.46μL，44.13当量)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，得到浅棕色溶液。LC-MS显示反应未完全，因此将反应溶液在25℃再搅拌1小时，然后再搅拌16小时。LC-MS显示反应完成。LC-MS分析还检测到副产物。将反应溶液用CH3CN(1mL)稀释并用K2CO3(55mg)的水(0.5mL)溶液调节至碱性条件。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：30％-60％，10min)，得到K101-C1329(2.00mg，3.62μmol，收率19.92％，纯度94.4％)和K101-C1329-Cl(2.70mg，4.47μmol，收率24.60％，纯度92.4％)，其冻干后均为白色固体。
K101-C1329 MS(m/z):544.1[M+Na]+
K101-C13291H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.63-5.57(m,1H),4.22(d,J＝6.0Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),3.23-3.13(m,3H),3.10-2.97(m,4H),2.57-2.47(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.05-1.93(m,2H),1.75(dd,J＝1.3,2.8Hz,3H),1.34-1.23(m,1H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),0.95(d,J＝6.0Hz,1H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H).
K101-C1329-Cl LC-MS(m/z):562.1[M+Na]+
K101-C1329-Cl 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.19-7.14(m,2H),5.81-5.76(m,1H),4.22(d,J＝5.8Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.22-3.11(m,3H),3.08-2.97(m,4H),2.68-2.41(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,3H),1.30-1.22(m,1H),1.22-1.18(m,3H),1.10-1.04(m,3H),0.98-0.93(m,1H),0.85(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例27：K101-C1330的合成方案。
化合物K101-C1330的合成方案如下所示。
化合物K101-C1330-A的制备.向K101-C20Tr-B(20.00mg，33.86μmol，1.00当量)和C13-30(46.57mg，203.16μmol，6.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加EDC(38.94mg，203.16μmol，6.00当量)和DMAP(24.82mg，203.16μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌16小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应溶液用DCM(10mL)稀释，然后用水(3mL)、0.5M的HCl(2mL)、盐水(2mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将产物过滤并减压浓缩，得到粗产物。产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到16.2mg的K101-C1330-A，其为无色胶状物。
化合物K101-C1330的制备.向K101-C1330-A(10.00mg，12.47μmol，1.00当量)在二噁烷(400.00uL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，200.17uL，64.21当量)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，得到浅棕色溶液。LC-MS显示反应未完全，因此添加0.2mLHCl/二噁烷(4M)并将反应溶液在25℃再搅拌1小时。LC-MS显示反应几乎完成。将反应溶液与K101-C1330-A的另一制备物合并，并减压浓缩。将残余物用CH3CN(1mL)和水(1mL)稀释，并通过添加固体K2CO3(5mg)将溶液调节至pH8。产物经制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)，得到K101-C1330(4.70mg，收率65.05％，纯度99.0％，TFA盐)，其冻干后为白色粉末。
MS(m/z):482.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),5.64-5.59(m,1H),4.12(dd,J＝5.3,7.8Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),3.19-3.14(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.25(dd,J＝6.8,14.6Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.61(dd,J＝10.4,14.7Hz,1H),1.18(s,3H),1.09(s,3H),1.02-0.97(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.8-0.76(m,1H),0.66-0.59(m,2H),0.27-0.17(m,2H).
实施例28：K101-C1331的合成方案。
化合物K101-C1331的合成方案如下所示。
化合物K101-C1331-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(E,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-苯基-戊-4-烯酸(C13-31)(29.59mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与K101-C1331-A的第二制备物合并，并将混合物用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1331-A(32.00mg，37.03μmol，62.49％收率)。
化合物K101-C1331的制备.向K101-C1331-A(32.00mg，37.03mol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，182.37当量)和Et3SiH(8.61mg，74.06μmol，11.79uL，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:27％-57％，10min)得到K101-C1331(10.00mg，15.73μmol，42.48％收率，100％纯度，TFA盐)，为白色固体。
LC-MS(m/z):524.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.64(s,1H),4.10-4.07(m,1H),4.00-3.93(s,2H),3.18(s,1H),3.08(s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.29-2.27(m,1H),2.05(m,1H),1.84-1.29(m,16H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.02-1.01(m,2H),0.96-0.94(m,3H).
实施例29：K101-C1332的合成方案。
化合物K101-C1332的合成方案如下所示。
化合物K101-C1332-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(5.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环戊基-丙酸(C13-32)(26.14mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应不完全。加入额外的EDC(10mg)，并将混合物在20℃搅拌14小时。LC-MS显示一些K101-C20Tr-B仍然存在。加入额外量的EDC(11mg)，并将混合物在20℃再搅拌5小时。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝7/2洗脱)，得到为无色固体的K101-C1332-A(23.00mg，27.71μmol，收率54.57％)。
化合物K101-C1332的制备.向K101-C1332-A(23.00mg，27.71μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加Et3SiH(3.22mg，27.71μmol，4.41uL，1.00当量)和TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，243.71当量)。将混合物在20℃搅拌1.5小时，得到无色溶液。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，将其溶解在DCM(2mL)中，随后添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌1小时并浓缩，得到黄色油状物。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:30％-60％，10min)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1332(8.00mg，13.03μmol，47.03％收率，98％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):510.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(s,1H),5.64(d,J＝4.5Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.97(s,2H),3.18(s,1H),3.15-3.02(m,1H),2.60-2.36(m,2H),2.26(dd,J＝6.9,14.7Hz,1H),2.05(dd,J＝6.9,13.2Hz,1H),2.02-1.97(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.83(t,J＝7.8Hz,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,4H),1.74-1.54(m,5H),1.35-1.14(m,6H),1.11(s,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,1H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例30：K101-C1333的合成方案。
化合物K101-C1333的合成方案如下所示。
化合物K101-C1333-A的制备：向K101-C20Tr-B(22.00mg，37.24μmol，1.17当量)和DHA(10.50mg，31.96μmol，1.00当量)的DCM(500.00uL)溶液中添加EDCI(36.77mg，191.79μmol，6.00当量)和DMAP(23.43mg，191.79μmol，6.00当量)。将反应溶液在20℃搅拌16小时，得到棕色溶液。LCMS显示所需的MS值。将反应混合物与ES5329-184(该批次中使用5mg的K101-C20Tr-B)的反应混合物合并，然后减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到为无色油状物的K101-C1333-A(7.00mg，7.77μmol，24.30％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.46-7.38(m,6H),7.31-7.26(m,6H),7.24-7.18(m,3H),5.60(d,J＝3.5Hz,1H),5.42-5.27(m,12H),3.51(s,2H),3.31-3.25(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.90-2.67(m,10H),2.57-2.47(m,1H),2.44-2.30(m,5H),2.13-1.91(m,7H),1.77(dd,J＝1.1,2.9Hz,3H),1.59-1.51(m,1H),1.19(s,3H),1.07(s,3H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.79(d,J＝5.3Hz,1H).
化合物K101-C1333的制备：向K101-C1333-A(6.00mg，6.66μmol，1.00当量)在MeOH(200.00uL)中的溶液中添加HClO4(9.96mg，99.17μmol，6.00uL，14.89当量)和Et3SiH(774.15ug，6.66μmol，1.06uL，1.00当量)。然后将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，得到白色悬浮液。TLC(DCM/MeOH＝20/1，SiO2)显示没有起始材料剩余并且观察到新的点。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到K101-C1333(3.65mg，收率79.85％，纯度96.0％)，其冻干后为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.53(m,1H),5.62-5.58(m,1H),5.51-5.20(m,12H),3.99-3.88(m,2H),3.20-3.14(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.92-2.80(m,10H),2.56-2.48(m,1H),2.47-2.38(m,5H),2.15-2.06(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.74(dd,J＝1.3,2.9Hz,3H),1.55(dd,J＝10.7,14.4Hz,1H),1.18(s,3H),1.07(s,3H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,4H),0.86(d,J＝5.5Hz,1H).
实施例31：K101-C1334的合成方案。
化合物K101-C1334的合成方案如下所示。
化合物K101-C1334-A的制备：K101-C20Tr-B(35.00mg，59.25μmol，1.00当量)和C13-34(136.45mg，592.47μmol，10.00当量)的DCM(1.00mL)溶液加入EDCI(34.07mg，177.74μmol，3.00当量)和DMAP(21.71mg，177.74μmol，3.00当量)，然后将混合物在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。通过LCMS(ES6477-17-P1B)检测反应完成。将反应溶液用H2O(10ml)稀释，用DCM:MeOH＝10:1(10ml*5)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝2:1)纯化，得到K101-C1334-A(26.40mg，32.88μmol，55.49％收率)，其为白色固体。
K101-C1334-A 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.44-7.39(m,6H),7.31-7.27(m,5H),7.24-7.18(m,3H),5.61(s,1H),5.30(s,1H),3.50(s,2H),3.27(s,1H),2.97-2.86(m,3H),2.58-2.47(m,1H),2.38(d,J＝18.8Hz,3H),2.28(t,J＝7.4Hz,4H),2.08-1.90(m,3H),1.76(s,3H),1.60-1.49(m,3H),1.25(s,16H),1.20-1.16(m,1H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),0.92-0.75(m,5H).
化合物K101-C1334的制备：向K101-C1334-A(26.00mg，32.38μmol，1.00当量)在THF(3.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，208.56当量)。然后将溶液在0℃搅拌18小时，得到无色溶液。通过LCMS(ES6477-18-P1B)检测反应完成。将反应混合物在常压下浓缩，得到黄色油状物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：50％-80％，10分钟)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1334(3.00mg，5.35μmol，16.52％收率，97.28％纯度，游离)。
K101-C1334:LC-MS(m/z):583.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),5.63-5.58(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.20-3.15(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.37-2.26(m,4H),2.22-2.10(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.77-1.73(m,3H),1.66-1.51(m,5H),1.32(s,12H),1.18(s,3H),1.07(s,3H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(d,J＝5.5Hz,1H).
实施例32：K101-C1335的合成方案。
化合物K101-C1335的合成方案如下所示。
化合物K101-C1335-A的制备：向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加十三烷二酸(62.04mg，253.90μmol，5.00当量)、DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)和EDCI(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭，并用DCM(15mL*5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。将该黄色固体通过制备型TLC纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1335-A(24.00mg，29.37μmol，57.84％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65-7.55(s,1H),7.45-7.35(m,6H),7.32-7.27(m,6H),7.25-7.19(m,3H),5.65-5.55(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.30-3.25(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.59-2.22(m,6H),2.20(s,3H),2.13-1.90(m,4H),1.80-1.72(m,3H),1.45-1.20(m,14H),1.19(s,3H),1.07(s,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.79(d,J＝5.3Hz,1H).
化合物K101-C1335的制备：向K101-C1335-A(24.00mg，29.37μmol，1.00当量)在THF(10.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，229.94当量)。将混合物在0℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LCMS显示K101-C1335-A有剩余，然后添加TFA(0.1mL)。将混合物在0℃搅拌14小时，得到无色溶液。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物。黄色油状物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：70％-70％，10min)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1335(5.40mg，9.15μmol，31.16％收率，97.4％纯度，游离)。
LC-MS(m/z):597.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.60-7.50(m,1H),5.62(m,1H),4.03-3.84(m,2H),3.25-3.14(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.61-2.41(m,2H),2.41-2.23(m,4H),2.19-1.99(m,2H),1.83-1.71(m,3H),1.71-1.48(m,5H),1.45-1.35(m,14H),1.19(s,3H),1.09(s,3H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝5.8Hz,1H)
实施例33：K101-C1336的合成方案。
化合物K101-C1336的合成方案如下所示。
化合物K101-C1336-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(5.00mL)溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸(C13-36)(26.95mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(30.00mg，245.78μmol，4.84当量)和EDC(19.96mg，104.10μmol，2.05当量)。将混合物在20℃搅拌19小时，得到无色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得到无色固体K101-C1336-A(16.00mg，19.09μmol，收率37.60％)。
化合物K101-C1336的制备.向K101-C1336-A16.00mg，19.09μmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，353.76当量)和Et3SiH(2.22mg，19.09μmol，3.04uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化产物。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1336(6.00mg，9.84μmol，51.55％收率，100％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):518.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.59(s,1H),7.48-7.29(m,5H),5.63(s,1H),4.37(dd,J＝5.9,8.2Hz,1H),4.04-3.89(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.25-3.00(m,3H),2.61-2.35(m,2H),2.23(dd,J＝7.0,15.1Hz,1H),2.05(s,1H),1.78(d,J＝1.5Hz,3H),1.64(dd,J＝10.4,14.7Hz,2H),1.08(d,J＝7.8Hz,6H),1.01-0.90(m,4H)
实施例34：K101-C1337的合成方案。
化合物K101-C1337的合成方案如下所示。
化合物K101-C1337-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-丙酸(C13-37)(27.56mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与K101-C1337-A的第二制备物合并，用H2O(10mL)淬灭混合物，然后用DCM(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到K101-C1337-A(18.00mg，21.32μmol，41.99％收率)，为白色固体。
化合物K101-C1337的制备.向K101-C1337-A(18.00mg，21.32μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，316.75当量)和Et3SiH(7.44mg，63.96μmol，10.19uL，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌2h，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini150x25mm x10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:25％-55％，10min)得到K101-C1337(5.20mg，10.37μmol，48.62％收率，100％纯度)，其为白色固体。
LC-MS(m/z):524.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),5.64-5.63(s,1H),4.12-4.09(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.18(s,1H),3.08(s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.26-2.24(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.84-1.64(m,12H),1.33-1.31(m,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.01-0.95(m,6H).
实施例35：K101-C1338的合成方案。
化合物K101-C1338的合成方案如下所示。
化合物K101-C1338-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲硫基-丁酸(C13-38)(25.32mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与K101-C1338-A的第二制备物合并，并将混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1338-A(36.00mg，43.79μmol，64.84％收率)。
化合物K101-C1338的制备.向K101-C1338-A(36.00mg，43.79μmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，308.44当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩并通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini150x25mmx10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:20％-50％，10分钟)纯化产物，得到为白色固体的K101-C1338(13.20mg，20.95μmol，47.83％收率，94.2％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):502.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.65-5.64(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.18(s,1H),3.08(s,1H),2.72-2.69(m,2H),2.53-2.45(m,1H),2.45-2.41(m,1H),2.30-2.24(m,2H),2.15-2.11(m,5H),1.77(s,3H),1.76-1.75(m,1H),1.20(s,3H),1.03(s,3H),0.96-0.94(m,4H).
实施例36：K101-C1339的合成方案。
化合物K101-C1339的合成方案如下所示。
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化合物K101-C1339-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲硫基-丙酸(C13-39)(23.90mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与第二制备物合并，用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(15mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到K101-C1339-A(35.00mg，43.32μmol，85.30％收率)，为白色固体。
化合物K101-C1339的制备.向K101-C1339-A(35.00mg，43.32μmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中添加TFA(4.94mg，43.32μmol，3.21uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌3小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：18％-48％，10min)纯化产物，得到K101-C1339(4.40mg，7.11μmol，16.41％收率，93.63％纯度，TFA盐)，为白色固体。
C-MS(m/z):488.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),5.65-5.64(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.00-3.97(m,2H),3.19-3.14(m 2H),3.07(s,1H),3.00-2.97(m,1H),2.53-2.45(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.25-2.23(m,4H),2.10-2.05(m,1H),1.77(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.05-1.03(m,1H),0.96-0.94(m,3H).
实施例37：K101-C1340的合成方案。
化合物K101-C1340的合成方案如下所示。
化合物K101-C1340-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-40的DCM(3.00mL)溶液中添加EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)和LC-MS显示反应完成。将反应溶液与第二制备物合并，然后用H2O(5ml×2)稀释，随后用DCM(10ml×5)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，为淡黄色固体。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)纯化产物，得到K101-C1340-A(20.30mg，23.15μmol，39.29％收率)，其为白色固体。
化合物K101-C1340的制备.向K101-C1343-A(20.00mg，22.80μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中依次添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，296.19当量)，然后添加Et3SiH(2.65mg，22.80μmol，3.63uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌18小时，得到浅黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应物减压浓缩，得到黄色固体，产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％：55％-95％，10分钟)。将分离的各层冻干，得到为浅黄色固体的K101-C1340(3.80mg，7.11μmol，收率31.17％，纯度96.78％，TFA盐)。
LC-MS(m/z):557.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),5.59-5.54(m,1H),4.58(s,2H),4.17-4.09(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.43-1.32(m,1H),1.04-0.97(m,6H),0.83(d,J＝6.0Hz,3H),0.78-0.74(m,1H).
实施例38：K101-C1341的合成方案。
化合物K101-C1341的合成方案如下所示。
化合物K101-C1341-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(C13-41)(154.55mg，507.83μmol，10.00当量)、EDC(19.47mg，101.57μmol，2.00当量)和DMAP(37.22mg，304.70μmol，6.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1341-A(35.00mg，39.91μmol，收率67.35％)。
化合物K101-C1341的制备.向K101-C1341-A(35.00mg，39.91μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，169.21当量)和Et3SiH(4.64mg，39.91μmol，6.36uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。将反应混合物浓缩并将所得黄色油状物用DCM(2mL)溶解，随后添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌2小时，得到黄色溶液。将反应混合物浓缩并用DCM(2mL)溶解，随后添加TFA(0.5mL)。将该反应混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，然后将其溶解在MeOH(4mL)中，并在20℃搅拌14小时，得到黄色液体。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：20％-50％，10min)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1341(4.00mg，5.59μmol，14.01％收率，90.7％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):557.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.23-7.10(m,2H),5.60-5.50(m,1H),4.33(t,J＝7.4Hz,1H),4.06-3.92(m,2H),3.60-3.45(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.59-2.38(m,2H),2.17(dd,J＝6.8,14.6Hz,1H),2.04(d,J＝8.8Hz,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H),1.63(dd,J＝10.5,14.8Hz,1H),1.40-1.25(m,2H),1.04(s,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(s,3H),0.69(d,J＝5.8Hz,1H)
实施例39：K101-C1342的合成方案。
化合物K101-C1342的合成方案如下所示。
化合物K101-C1342-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-42(25.39mg，76.17μmol，1.50当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(18.61mg，152.35μmol，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液与第二制备物合并，并用H2O(10mL)稀释，随后用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄色固体。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1，SiO2)纯化产物，得到K101-C1342-A(50.30mg，55.52μmol，93.44％收率)，其为白色固体。
化合物K101-C1342的制备.向K101-C1342-A(50.00mg，55.19μmol，1.00当量)在MeOH(500.00uL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，500.00uL，36.24当量)。将反应在20℃搅拌3.5小时，得到浅黄色溶液。LC-MS显示反应几乎完成。用饱和NaHCO3水溶液将溶液调节至pH8，然后用DCM(2ml×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，得到K101-C1342(10.70mg，18.99μmol，34.40％收率，98.84％纯度，TFA盐)，为白色固体。
LC-MS(m/z):586.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.51(m,3H),5.62-5.57(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.94(s,2H),3.47-4.40(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.17(dd,J＝7.2,14.7Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.78-1.73(m,3H),1.53-1.43(m,1H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.96(d,J＝5.8Hz,1H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例40：K101-C1343的合成方案。
化合物K101-C1343的合成方案如下所示。
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化合物K101-C1343-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-43的溶液中添加EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.68μmol，6.00当量)。将反应溶液在25℃搅拌1小时，得到棕色溶液。TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)显示反应完全。将反应溶液用DCM(2mL)稀释，用盐水(1mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将产物过滤并减压浓缩，得到粗产物，为棕色胶状物。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)纯化产物，得到K101-C1343-A(33.30mg，78.25％收率)，为无色胶状物。
化合物K101-C1343的制备.向K101-C1343-A(25.00mg，29.83μmol，1.00当量)在MeOH(1.00mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，1mL)，并将反应溶液在20℃搅拌2.5小时至得到澄清的溶液。LC-MS显示反应几乎完成，因此将反应溶液在20℃再搅拌1小时。将反应液与第二制备物的化合物合并，然后冷却至0℃。用饱和NaHCO3水溶液将溶液调节至pH8。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.05％HCl)-B:ACN]；B％:15％-45％，10min)纯化溶液，得到K101-C1343(7.60mg，收率47.02％，纯度98.2％，HCl盐)，其为白色固体。
LC-MS(m/z):518.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.50-7.43(m,5H),5.57(d,J＝4.2Hz,1H),4.73(t,J＝7.3Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),3.18-3.04(m,3H),3.01(t,J＝5.5Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.78-1.71(m,3H),1.38(dd,J＝10.1,14.3Hz,1H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.90-0.80(m,4H).
实施例41：K101-C1344的合成方案。
化合物K101-C1344的合成方案如下所示。
化合物K101-C1344-A的制备.向K101-C20Tr-B(35.00mg，59.25μmol，1.00当量)和C13-44(41.37mg，148.12μmol，2.50当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(68.15mg，355.48μmol，6.00当量)和DMAP(21.71mg，177.74μmol，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌18小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(10mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩并通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝3:1)纯化。减压浓缩得到K101-C1344-A(43.60mg，51.17μmol，86.36％收率)，其为白色固体。
化合物K101-C1344的制备.向K101-C1344-A(35.00mg，41.08μmol，1.00当量)在MeOH(500.00uL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，583.29uL，56.80当量)。将溶液在20℃搅拌18小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：20％-50％，10min)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1344(5.00mg，8.02μmol，19.52％收率，TFA盐)。
LC-MS(m/z):532.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.29-7.27(m,2H),5.59(s,1H),3.98(s,2H),3.88-3.85(m,1H),3.15(s,1H),3.06-3.03(m,2H),2.95-2.93(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.55-2.44(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.75(s,3H),1.59-1.55(m,1H),1.30-1.25(m,3H),1.14(s,3H),1.06(s,3H),0.91-0.89(m,3H),0.84-0.83(m,1H).
实施例42：K101-C1345的合成方案。
化合物K101-C1345的合成方案如下所示。
化合物K101-C1345-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-45(36.23mg，126.96μmol，2.50当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(48.68mg，253.91μmol，5.00当量)和DMAP(18.61mg，152.35μmol，3.00当量)。将反应混合物在20℃搅拌18小时。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(10mL)稀释并用DCM(8mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到浅黄色溶液。通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝3:1)纯化产物，得到为白色固体的K101-C1345-A(26.30mg，30.65μmol，60.36％收率)。
化合物K101-C1345的制备.向K101-C1345-A(25.00mg，29.13μmol，1.00当量)在MeOH(500.00uL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，7.28uL，1.00当量)。将溶液在20℃搅拌18小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(10mL)稀释，用NaHCO3水溶液中和，然后用DCM(8mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色固体。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)，并且将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1345(4.30mg，8.34μmol，28.63％收率)。
LC-MS(m/z):538.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.62(s,1H),5.49(m,1H),4.02-3.95(m,3H),3.16-3.06(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.39-2.22(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.76-1.57(m,9H),1.30-1.25(m,7H),1.18(s,3H),1.01(s,3H),0.99-0.93(m,5H).
实施例43：K101-C1346的合成方案。
化合物K101-C1346的合成方案如下所示。
化合物K101-C1346-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸(C13-46)(70.47mg，304.68μmol，6.00当量)、DMAP(43.43mg，355.46μmol，7.00当量)和EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到黄色溶液。TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得到为无色固体的K101-C1346-A(28.00mg，34.83μmol，收率68.58％)。
化合物K101-C1346的制备.向K101-C1346-A(28.00mg，34.83μmol，1.00当量)的MeOH(500.00uL)溶液中添加HCl/MeOH(4M，8.71uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌19小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。用饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH 6，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化所得产物。将有机层冻干，得到为白色固体的K101-C1346(7.80mg，13.55μmol，38.91％收率，100％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):584.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.60-7.54(m,1H),5.70-5.60(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.86(s,1H),3.33-3.20(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.60-2.38(m,2H),2.26(dd,J＝7.0,14.6Hz,1H),2.19-2.02(m,1H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H),1.60(dd,J＝10.8,14.6Hz,1H),1.26(s,3H),1.17(s,9H),1.13(s,3H),1.02(d,J＝5.8Hz,1H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例44：K101-C1347的合成方案。
化合物K101-C1347的合成方案如下所示。
化合物K101-C1347-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加(2S)-2-(1-金刚烷基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(C13-47)(94.27mg，304.68μmol，6.00当量)、EDC(58.41mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(43.43mg，355.46μmol，7.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体。产物经制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1347-A(13.00mg，14.74μmol，收率24.80％)。
化合物K101-C1347的制备.向K101-C1347-A(13.00mg，14.74μmol，1.00当量)的THF(1.00mL)溶液中添加TFA(500.55mg，4.39mmol，325.03uL，297.89当量)和Et3SiH(1.71mg，14.74μmol，2.35uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌3小时，得到无色溶液。将反应混合物浓缩，用DCM(2mL)溶解，然后添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌2h，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，将其用MeOH(2mL)溶解，并在20℃搅拌14小时，得到浅黄色(buff)液体。产物通过制备型HPLC纯化(柱：PhenomenexGemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：25％-55％，10min)。将分离的各层冻干，得到为白色固体的K101-C1347(6.50mg，9.94μmol，67.44％收率，100％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):562.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.62-7.55(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.75-3.56(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.62-2.38(m,2H),2.27(dd,J＝6.9,14.7Hz,1H),2.15-2.06(m,4H),1.91-1.53(m,16H),1.27(s,3H),1.13(s,3H),1.03(d,J＝5.5Hz,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例45：K101-C1348的合成方案。
化合物K101-C1348的合成方案如下所示。
化合物C13-48-B的制备.在0℃将LiAlH4(413.84mg，10.91mmol，1.50当量)悬浮于THF(10.00mL)中，然后在0℃滴加C13-48-A(1.50g，7.27mmol，1.00当量)的THF(10.00mL)溶液。将混合物在20℃搅拌4小时，得到棕色溶液。LC-MS显示反应完成。用H2O(0.5mL)淬灭后，添加NaOH水溶液(0.5mL，15％)和H2O(1.5mL)。将混合物在硅藻土上过滤，并将滤液浓缩，得到为黄色油状物的7-苯基庚-1-醇(1.30g，6.76mmol，92.99％收率)。
化合物C13-48-C的制备.在-78℃向草酰二氯(1.72g，13.52mmol，1.18mL，2.00当量)的DCM(20.00mL)溶液中滴加DMSO(2.64g，33.80mmol，2.64mL，5.00当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。在-78℃添加化合物C13-48-B(1.30g，6.76mmol，1.00当量)的DCM(10.00mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，并在-78℃滴加Et3N(3.42g，33.80mmol，4.68mL，5.00当量)。将混合物在20℃搅拌2.5小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至5/1洗脱)，得到为黄色油状物的C13-48-C(1.10g，5.78mmol，85.52％收率)。
化合物C13-48-E的制备.向C13-48-C(1.05g，5.52mmol，1.00当量)在EtOH(10.00mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(547.46mg，5.52mmol，692.99uL，1.00当量)和NH3.H2O(851.01mg，6.07mmol，935.18uL，25％纯度，1.10当量)。将混合物在20℃搅拌7小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-48-E(1.10g，粗产物)。
化合物C13-48-D的制备.向C13-48-E(1.10g，5.09mmol，1.00当量)的EtOH(5.00mL)溶液中添加NaOH(610.21mg，15.26mmol，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌2小时，然后添加H2O(1.00mL)。将混合物在90℃搅拌2小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。
化合物C13-48的制备.将Boc酸酐(Boc2O)(2.23g，10.20mmol，2.34mL，2.00当量)添加至C13-48-E的制备物中，并将混合物在20℃搅拌2小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(用100％EtOAc洗脱)显示反应完成。将混合物与第二制备物合并，并将合并的混合物用H2O(20mL)稀释，随后用PE(20mL×3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH 5并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝1/1至100％EtOAc洗脱)，得到为黄色油状物的C13-48(700.00mg，2.09mmol，40.92％收率)。
化合物K101-C1348-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加C13-48(34.07mg，101.56μmol，2.00当量)、DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.56μmol，2.00当量)和EDC(19.47mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与第二制备物合并，并将合并的混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，随后用DCM(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到K101-C1348-A(18.00mg，19.82μmol，39.03％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.31-7.29(m,7H),7.24-7.18(m,8H),5.59 -5.58(m,1H),3.51-3.50(m,2H),3.28(s,1H),2.93(s,1H),2.60-2.56(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.97-1.95(m,3H),1.77(s,2H),1.55-1.54(m,2H),1.34(s,9H),1.25-1.19(m,12H),1.08(s,3H),0.87-0.79(m,4H).
化合物K101-C1348(作为K101-C134801和K101-C134802的混合物)的制备向K101-C1348-A(48.00mg，52.85μmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中添加TFA(6.03mg，52.85μmol，3.91uL，1.00当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩并将所得产物溶解在MeOH(30mL)中。将反应混合物在20℃搅拌12小时。浓缩混合物后，通过制备型TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)纯化K101-C1348产物，得到K101-C1348，为K101-C134801(11.10mg，19.62μmol，37.12％收率，100％纯度)和K101-C134802(10.30mg，17.73μmol，33.55％收率，97.4％纯度)的立体异构体的混合物，各自为白色固体。
K101-C134801:LC-MS(m/z):588.2[M+Na]+
K101-C134801:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.65-5.55(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.20-1.95(m,2H),1.807-1.55(m,8H),1.40-1.25(m,6H),1.20(s,3H),1.10(s,3H),0.95-0.85(m,4H).
K101-C134802:LC-MS(m/z):588.3[M+Na]+
K101-C134802:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.65-5.55(m,1H),4.0-3.85(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.05-3.0(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.15-2.15(m,2H),1.85-1.45(m,8H),1.45-1.30(m,6H),1.20(s,3H),1.09(s,3H),0.95-0.90(m,4H).
实施例45A：K101-C134801的合成方案
化合物K101-C134801的合成方案如下所示。
化合物C134801-C的制备.在N2下向C1348-D(2g，7.35mmol，1当量)的DMA(2mL)溶液中添加CuI(139.97mg，734.96μmol，0.1当量)和C134801-B(4.06g，10.29mmol，1.4当量)和Pd(dppf)Cl2(537.77mg，734.96μmol，0.1当量)。将混合物在N2下于90℃搅拌5小时，得到黑色悬浮液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用MBTE(40mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至20％洗脱)以得到为黄色油状物的C134801-C(750mg，2.16mmol，29.37％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.20(m,2H),7.20-7.16(m,3H),5.58-5.51(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.02-5.00(m,1H),4.37-4.33(m,1H),3.73(s,3H),2.62-2.58(m,2H),2.46-2.44(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.44(s,9H).
化合物C134801-D的制备.在N2下向C134801-C(0.75g，2.16mmol，1当量)的MeOH(15mL)溶液中添加Pd/C(500mg，2.16mmol，50％纯度，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到为黑色油状物的C134801-D(750mg，2.15mmol，收率99.42％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29-7.26(m,2H),7.19-7.16(m,3H),4.99-4.84(m,1H),4.29-4.28(m,1H),3.73(s,3H),2.61-2.51(m,2H),1.78-1.60(m,4H),1.45(s,9H),1.33-1.28(m,6H).
化合物BB-C134801的制备.在0℃向C134801-D(750mg，2.15mmol，1当量)的THF(5mL)/H2O(1mL)溶液中添加LiOH.H2O(90.06mg，2.15mmol，1当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH＝4并用MBTE(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的BB-C134801(700mg，2.09mmol，97.24％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物C134801-B的制备.将锌(6g)用1NHCl水溶液(30mL)处理，同时搅拌10分钟。然后过滤，依次用水(30mL)、EtOH(30mL)和甲苯(30mL)洗涤，真空干燥，得到用于下一步的锌粉。将激活的Zn(2.62g，40.11mmol，4当量)和I2(127.24mg，501.32μmol，100.98uL，0.05当量)在DMA(10mL)中的混合物在20℃搅拌5分钟。然后滴加C134801-A(3.3g，10.03mmol，1当量)的DMA(10mL)溶液。将反应混合物在20℃搅拌25分钟，得到黑色悬浮液。反应混合物(约0.5015mmol/mL)无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物K101-C134801-A的制备.向K101-C20Tr-B(200mg，338.55μmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中添加BB-C134801(193.06mg，575.54μmol，1.7当量)、DMAP(165.44mg，1.35mmol，4当量)、HOBt(50.32mg，372.41μmol，1.1当量)和EDCI(110.33mg，575.54μmol，1.7当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS显示发现了所需的质量，并且保留了K101-C20Tr-B。将混合物再次在20℃搅拌12小时。LCMS显示发现了所需的质量，并且保留了K101-C20Tr-B。将混合物在20℃搅拌12小时，再次得到黄色溶液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用MBTE(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物经快速柱纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至40％洗脱)，得到K101-C134801-A(210mg，231.23μmol，68.30％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.44-7.42(m,6H),7.31-7.26(m,7H),7.26-7.17(m,7H),5.60-5.59(m,1H),5.26-5.17(m,1H),5.95-5.93(m,1H),4.28-4.27(m,1H),3.52(s,2H),3.27(s,1H),2.94(s,1H),2.61-2.43(m,5H),2.09-2.05(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.78-1.77(m,4H),1.58-1.56(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.28(m,6H),1.19(s,3H),1.08(s,3H),0.88-0.78(m,4H).
化合物K101-C134801和K101-C134801-C的制备.向K101-C134801-A(610.00mg，671.68μmol，1.00当量)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(2.76g，24.23mmol，1.79mL，36.08当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)显示反应完全。通过用N2吹扫来浓缩反应混合物。将浓缩所得的残余物溶解于MeOH(50mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到白色固体K101-C134801(158mg，255.88μmol，收率38.10％，纯度91.62％)，其为最终产物，和为黄色固体的K101-C134801-C(130mg，160.88μmol，23.95％收率)，其是中间体。
K101-C134801:LC-MS(m/z):588.2[M+Na]+
K101-C134801:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.65-5.55(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.65-2.40(m,4H),2.20-1.95(m,2H),1.807-1.55(m,8H),1.40-1.25(m,6H),1.20(s,3H),1.10(s,3H),0.95-0.85(m,4H).
K101-C134801-C:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.36-7.35(m,6H),7.24-7.22(m,7H),7.18-7.10(m,7H),5.54(s,1H),5.26(brs,1H),3.45-3.42(m,2H),3.36-3.34(m,1H),3.21(s,1H),2.87(s,1H),2.54-2.36(m,4H),1.99-1.97(m,3H),1.71(s,3H),1.27-1.21(m,6H),1.13(s,3H),1.01(s,3H),0.81-0.71(m,4H).
化合物K101-C134801的制备.在0℃，向K101-C134801-C(130mg，160.88μmol，1当量)的MeOH(5mL)溶液中添加HClO4(32.32mg，321.76μmol，19.47uL，2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用EtOAc＝10/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC纯化(用EtOAc＝10/1洗脱)，得到K101-C134801(20.5mg，30.07μmol，18.69％收率，82.99％纯度)，为白色固体。
LC-MS(m/z):588.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.65-5.55(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.65-2.40(m,4H),2.20-1.95(m,2H),1.807-1.55(m,8H),1.40-1.25(m,6H),1.20(s,3H),1.10(s,3H),0.95-0.85(m,4H).
实施例45B：K101-C134802的合成方案
化合物K101-C134802的合成方案如下所示。
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化合物C1348-F的制备.在-78℃向C1348-E(20g，146.85mmol，20.00mL，1当量)的DCM(200mL)溶液中添加2,4-二甲基吡啶(25.18g，234.96mmol，27.16mL，1.6当量)。然后在-78℃滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(45.58g，161.54mmol，26.65mL，1.1当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时，得到黄色悬浮液。TLC(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用PE(40mL)稀释。将混合物倒入硅胶中，用PE/EtOAc(4L，4/1)洗涤，得到为黄色油状物的C1348-F(30.5g，113.70mmol，77.42％收率)。
化合物C1348-G的制备.在-78℃向乙炔基(三甲基)硅烷(15.25g，155.30mmol，21.51mL，1.49当量)的THF(200mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，51.67mL，1.24当量)。将混合物升温至0℃，保持30分钟。然后在-78℃滴加C1348-F(28g，104.38mmol，1当量)。将混合物升温至0℃，保持1小时，得到黄色溶液。TLC(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NH4Cl(200mL)淬灭并用MBTE(150mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C1348-G(25g，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.18(m,5H),3.80-3.70(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.89-1.84(m,2H),0.23-0.09(m,9H).
化合物C1348-H的制备.向C1348-G(25g，115.53mmol，1当量)的THF(50mL)溶液中添加四正丁基氟化铵(TBAF)(1M，150.19mL，1.3当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。TLC(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(300mL)淬灭并用EtOAc(150×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至5％洗脱)纯化以得到为无色油状物的C1348-H(9.5g，65.88mmol，57.02％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.13(m,5H),2.74-2.65(m,2H),2.14-2.11(m,5H),1.93(s,1H),1.80-1.67(m,2H).
化合物C1348-D的制备.在0℃，向C1348-H(3g，20.80mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液中添加ZrCp2HCl(8.88g，33.28mmol，1.6当量)。将混合物在0℃搅拌2.5小时，然后在20℃搅拌1小时。在-78℃添加I2(6.34g，24.96mmol，5.03mL，1.2当量)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时。将混合物在0℃搅拌1小时，得到棕色悬浮液。TLC(用PE＝100％洗脱)显示反应完成。将反应混合物用HCl(0.1N，200mL)淬灭。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱纯化(用PE＝100％洗脱)，得到C1348-D(3.8g，13.96mmol，67.13％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.21(m,2H),7.19-7.15(m,3H),6.55-6.51(m,1H),6.02-5.99(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.73-1.71(m,2H).
化合物C134802-D的制备.向C134802-C(4.35g，11.02mmol，1.5当量)的DMA(10mL)溶液中添加CuI(139.97mg，734.96μmol，0.1当量)和C1348-D(2g，7.35mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(537.77mg，734.96μmol，0.1当量)在N2下。将混合物在N2下于90℃搅拌12小时，得到黑色悬浮液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用H2O(200mL)淬灭并用MBTE(100mLx3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至10％洗脱)纯化以得到为黄色油状物的C134802-D(1g，2.88mmol，39.16％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.58-5.1(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.02-5.00(m,2H),4.37-4.32(m,1H),3.73(s,3H),2.62-2.58(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.71－1.66(m,2H),1.44(s,9H).
化合物C134802-E的制备.在N2下向C134802-D(1g，2.88mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(200mg，2.88mmol，50％纯度，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物在硅藻土上过滤并用MeOH(60mL)洗涤。将滤液浓缩，得到为黄色油状物的C134802-E(800mg，2.29mmol，79.54％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-6.98(m,5H),5.05-4.98(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.73(s,3H),2.61-2.57(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.44(s,9H),1.33-1.22(m,4H).
化合物BB-C134802的制备.在0℃向C134802-E(700mg，2.00mmol，1当量)的THF(10mL)/H2O(1.4mL)溶液中添加LiOH.H2O(84.06mg，2.00mmol，1当量)。将混合物在25℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用EtOAc＝100％洗脱)显示反应完成。用MBTE(20mL)萃取反应混合物。将水层用HCl(0.5N)酸化至pH＝3并用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的BB-C134802(560mg，1.61mmol，80.54％收率，96.63％纯度，98.7％ee％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.16(m,5H),7.05-7.03(m,1H),3.87-3.81(m,1H),2.57-2.55(m,2H),1.61-1.53(m,4H),1.37(s,9H),1.32-1.18(m,6H).
化合物K101-C134802-A的制备.向K101-C20Tr-B(200mg，338.55μmol，1.00当量)的DCM(5mL)溶液中添加BB-C134802(136.28mg，406.27μmol，1.2当量)、DMAP(165.45mg，1.35mmol，4.00当量)、HOBt(48.03mg，355.48μmol，1.05当量)和EDCI(77.88mg，406.27μmol，1.2当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS显示发现了所需的质量并且K101-C20Tr-B有剩余。将反应物再次在20℃搅拌16小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物用饱和NaHCO3(50mL)淬灭并用DCM(80mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134802-A(200mg，220.22μmol，65.05％收率)。
化合物K101-C134802的制备.向K101-C134802-A(340.00mg，374.38μmol，1.00当量)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，36.08当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。通过用N2吹扫来浓缩反应混合物。将残余物溶解在MeOH(50mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到为白色固体的K101-C134802(107mg，170.84μmol，45.63％收率，90.33％纯度)。
LC-MS(m/z):566.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.70-5.60(m,1H),4.0-3.90(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.20-3.0(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.85-1.45(m,8H),1.45-1.30(m,6H),1.20(s,3H),1.09(s,3H),0.95-0.90(m,4H).
实施例46：K101-C1349的合成方案。
化合物K101-C1349的合成方案如下所示。
化合物C13-49-B的制备.向C13-49-A(1.00g，6.09mmol，775.19uL，1.00当量)的甲苯(5.00mL)溶液中添加2-甲基丙腈(1.68g，24.36mmol，4.00当量)和KHMDS(1M，9.14mL，1.50当量)。将混合物在60℃搅拌12小时，得到黑色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至10/1洗脱)，得到C13-49-B(1.10g，5.16mmol，84.72％收率)，其为无色油状物。
化合物C13-49-C的制备.在-50℃向C13-49-B(1.10g，5.16mmol，1.00当量)的甲苯(10.00mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M，6.71mL，1.30当量)。将混合物在-50℃搅拌0.5小时，然后在0℃搅拌0.5小时，得到无色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2SO4(1.5M，9mL)淬灭，在0℃搅拌3小时，并静置12小时。将混合物用MTBE(30mL×3)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到为无色油状物的C13-49-C(1.30g，粗产物)。
化合物C13-49-F的制备.向C13-49-C(1.60g，7.40mmol，1.00当量)的H2O(20.00mL)溶液中添加(NH4)2CO3(1.42g，14.80mmol，1.58mL，2.00当量)和KCN(481.92mg，7.40mmol，317.05uL，1.00当量)。将混合物在110℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其用PE/H2O(3:1，50mL)洗涤并过滤，得到C13-49-F(1.40g，4.89mmol，66.09％收率)，其为黄色固体。
化合物C13-49-E的制备.向C13-49-F(900.00mg，3.14mmol，1.00当量)的EtOH(2.00mL)溶液中添加NaOH(3M，5.23mL，5.00当量)。将混合物在100℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LC-MS显示反应完成。反应混合物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物C13-49的制备.将Boc2O(1.37g，6.28mmol，1.44mL，2.00当量)添加至C13-49-E的制备物中，并将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用PE(30mL×3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH 4并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色胶状物的C13-49(1.05g，2.91mmol，92.54％收率)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物K101-C1349-A的制备.向K101-C20Tr-B(50.00mg，84.64μmol，1.00当量)的DCM(2.00mL)溶液中添加C13-49(91.75mg，253.92μmol，3.00当量)、DMAP(41.36mg，338.56μmol，4.00当量)、HOBt(13.72mg，101.57μmol，1.20当量)和EDC(32.45mg，169.28μmol，2.00当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物与第二制备物合并，并用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。将混合物用DCM(20mL×3)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到K101-C1349-A(60.00mg，64.23μmol，63.24％收率)，其为白色固体。
化合物K101-C1349的制备.向K101-C1349-A(60.00mg，64.23μmol，1.00当量)的四氢呋喃(THF)(3.00mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，210.28当量)，并将混合物在10℃搅拌12hr，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，溶解在MeOH(30mL)中，并在40℃搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物，然后将其溶解在饱和NaHCO3(10mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)，得到K101-C134901(11.50mg，18.45μmol，收率28.72％，纯度94.9％)和K101-C134902(10.60mg，15.28μmol，收率23.79％，纯度85.3％)，其为白色固体。
K101-C134901LC-MS(m/z):614.3[M+Na]+
K101-134901 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,4H),7.53(s,1H),5.55-5.53(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.68(s,1H),3.15(s,1H),3.01(s,1H),2.54-2.41(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.76-1.75(m,3H),1.52-1.45(m,6H),1.31-1.28(m,1H),1.01(s,3H),0.89-0.86(m,6H),0.57-0.55(m,1H).
K101-C134902LC-MS(m/z):614.3[M+Na]+
K101-C134902 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,4H),7.53(s,1H),5.55-5.53(m,1H),3.93-3.89(m,2H),3.67(s,1H),3.16(s,1H),3.00(s,1H),2.48-2.40(m,2H),1.94-1.93(m,1H),1.75-1.69(m,4H),1.49-1.48(m,6H),1.04-1.01(m,4H),0.97-0.96(m,3H),0.84-0.80(m,4H).
实施例47：K101-C1350的合成方案。
化合物K101-C1350的合成方案如下所示。
化合物K101-C1350-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加C13-50(74.49mg，253.91μmol，5.00当量)、EDC(58.41mg，304.70μmol，6.00当量)和DMAP(37.22mg，304.70μmol，6.00当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。产物经制备型TLC纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝3/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1350-A(25.00mg，28.87μmol，收率56.84％)。
化合物K101-C1350的制备.向K101-C1350-A(25.00mg，28.87μmol，1.00当量)的THF(1.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，233.92当量)和Et3SiH(3.36mg)，28.87μmol，4.60uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，然后浓缩，得到黄色油状物。将产物用DCM(1mL)溶解，然后添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色油状物。LC-MS显示反应完成。浓缩后，将所得黄色油状物用MeOH(2mL)溶解，并将混合物在20℃搅拌14小时。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：23％-53％，10min)，并且将有机层冻干，得到为白色固体的K101-C1350(6.00mg，9.41μmol，32.59％收率，100％纯度，TFA)。
LC-MS(m/z):546.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.35-7.22(m,5H),5.64(s,1H),4.00-3.96(m,2H),3.59-3.56(m,1H),3.19(s,1H),3.08(s,1H),2.87-2.86(m,1H),2.77-2.74(m,3H),2.52-2.46(m,2H),2.19-2.18(m,1H),2.03-1.99(m,3H),1.77(s,3H),1.68-1.64(m,1H),1.19(s,3H),1.10(s,3H),0.98-0.93(m,3H).
实施例48：K101-C1351的合成方案。
化合物K101-C1351的合成方案如下所示。
化合物K101-C1351-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-51(72.31mg，152.34μmol，3.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(38.94mg，203.12μmol，4.00当量)和DMAP(24.82mg，203.12μmol，4.00当量)。将混合物在20℃搅拌18小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(15mL)稀释，并用DCM(10mL×5)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到K101-C1351-A(30.30mg，34.98μmol，59.39％收率)，为淡黄色固体。
化合物K101-C1351的制备.向K101-C1351-A(30.00mg，34.64μmol，1.00当量)在MeOH(500.00uL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，500.03uL，57.74当量)。将溶液在20℃搅拌14h，得到无色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用DCM(8mL×5)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mmx 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：23％-53％，10分钟)得到K101-C1351(3.80mg，7.26μmol，20.95％收率，100％纯度，TFA盐)，其为白色固体。
LC-MS(m/z):546.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58-7.53(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.22-7.15(m,3H),5.63-5.58(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.49(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.17(dd,J＝6.9,14.7Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.83-1.73(m,5H),1.72-1.65(m,1H),1.58(dd,J＝10.3,14.6Hz,1H),1.11(s,3H),1.07(s,3H),0.95-0.88(m,4H).
实施例49：K101-C1352的合成方案。
化合物K101-C1352的合成方案如下所示。
化合物K101-C1352-A的制备：向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)的Py(1.00mL)溶液中添加C13-52(179.04mg，507.80μmol，10.0当量)和DMAP(12.41mg，101.56μmol，2.00当量)。将混合物在密封管中于90℃搅拌14小时，得到棕色溶液。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黑色油状物。将黑色油状物用DCM(5mL)溶解并用HCl(0.1M)调节至pH＝4，得到黄色液体。将黄色液体用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。将该黄色油状物通过制备型TLC(用二氯甲烷:甲醇＝10/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1352-A(15.00mg，15.90μmol，收率31.31％)。
化合物K101-C1350的制备:向K101-C1352-A(15.00mg，15.90μmol，1.00当量)的THF(2.00mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，424.73当量)和Et3SiH(1.85mg，15.90μmol，2.53uL，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到无色溶液。LCMS显示剩余了K101-C1352-A的质量，然后添加DCM(1mL)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。LCMS和TLC(用二氯甲烷:甲醇＝8/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色固体。通过制备型TLC(用二氯甲烷:甲醇＝8/1洗脱)纯化该黄色固体。将有机层浓缩，得到白色固体。
将所述白色固体用MeCN(1mL)和H2O(5mL)溶解，然后冻干，得到为白色固体的K101-C1352(2.00mg，2.11μmol，13.28％收率，74％纯度)。
LC-MS(m/z):724.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),5.59(s,1H),3.95(s,2H),3.15(s,1H),3.06(m,1H),2.64-2.44(m,4H),2.08-2.02(m,3H),1.72(s,3H),1.60-1.57(m,4H),1.27(s,30H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),0.89-0.86(m,7H).
实施例50：K101-C1353的合成方案。
化合物K101-C1353的合成方案如下所示。
化合物K101-C1353-A的制备:在0℃向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)、2-苄基丙二酸(59.17mg，304.68μmol，6.00当量)和DMAP(6.20mg，50.78μmol，1.00当量)在DCM(1.50mL)和CH3CN(1.50mL)的混合溶剂中的溶液中滴加DCC(31.43mg，152.34μmol，30.81uL，3.00当量)的DCM(1.50mL)溶液。然后将反应溶液在0℃搅拌15分钟并在15℃搅拌2小时，得到棕色溶液。LCMS显示反应完成并且观察到所需的MS。将反应溶液与ES5329-254(本批使用10mgK101-C20Tr-B)合并，并用DCM(5mL)稀释，用0.1MHCl溶液(5mL×2)、盐水(1mL)洗涤)，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色胶状粗产物。粗产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，SiO2)纯化，得到K101-C1353-A(30.50mg，78.32％收率)，为无色胶状物。该结构将在下一步中得到确认。
化合物K101-C1353的制备:在0℃向K101-C1353-A(25.00mg，32.60μmol，1.00当量)的DCM(2.50mL)溶液中添加TFA(500.00uL)。然后将反应溶液在0℃搅拌1小时，得到澄清溶液。将反应溶液用水(2mL)淬灭，然后在0℃加入NaHCO3饱和水溶液使pH至6-7。然后用DCM(5mL×2)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到22.1mg的棕色胶状粗产物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗产物，得到15mg的产物。
产物经制备型HPLC纯化(柱：PhenomenexGemini150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)，得到K101-C1353(5.30mg，30.74％收率，99.2％纯度)，冻干后为白色固体。注：根据NMR和HPLC，产物是合成方案中所示的两种异构体的混合物，其比例约为1:1。
LC-MS(m/z):547.7[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.50(m,1H),7.33-7.18(m,5H),5.62-5.51(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.79-3.68(m,1H),3.26-3.07(m,3H),3.06-2.96(m,1H),2.56-2.37(m,2H),2.07-1.89(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.77-1.70(m,1H),1.49-1.27(m,1H),1.07(s,1H),1.01(d,J＝4.0Hz,3H),0.92-0.80(m,5H),0.59(d,J＝5.8Hz,1H).
实施例51：K101-C1354的合成方案。
化合物K101-C1354的合成方案如下所示。
化合物C13-54-B的制备:向甲基C13-54-A(499.15mg，2.77mmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中添加三异丙基氯硅烷(TIPSCl)(640.87mg，3.32mmol，712.08uL，1.20当量)、咪唑(565.74mg，8.31mmol，3.00当量)和DMAP(33.84mg，277.00μmol，0.10当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到白色悬浮液。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物与ES5890-138合并，然后用H2O(20mL)淬灭并用DCM(20mL*5)萃取。有机层经Na2SO4干燥，然后通过快速色谱法纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝0/1-3/1洗脱)，得到C13-54-B(900mg，2.67mmol，收率96.54％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,2H),7.24-7.18(m,3H),4.53(dd,J＝5.8,7.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.10-2.91(m,2H),1.56(s,4H),1.06-1.02(m,3H),1.02-0.94(m,18H).
化合物C1354的制备:向C13-54-B(800.00mg，2.38mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(499.32mg，11.90mmol)，5.00当量)。将混合物在45℃搅拌14小时，得到白色悬浮液。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用PE(20mL*3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH6，然后用DCM(20mL*3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在硅胶上过滤。将滤液浓缩，得到C1354(500mg，1.55mmol，65.14％收率)，其为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.31-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,3H),4.66(t,J＝5.0Hz,1H),3.10(d,J＝5.0Hz,2H),1.09-0.98(m,21H)
化合物K101-C1354-A的制备:向(2S)-3-苯基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-丙酸(87.35mg，270.84μmol，4当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加DCC(55.88mg，270.84μmol，54.79uL，4当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时，得到溶液。然后添加K101-C20Tr-B(40mg，67.71μmol，1.00当量)和DMAP(66.18mg，541.69μmol，8当量)的DCM(1.00mL)溶液。将混合物在20℃搅拌14小时，得到白色悬浮液。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物与ES5890-150合并，然后用H2O(15mL)淬灭并用DCM(15mL*5)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油状物。黄色油状物经制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1354-A(15.00mg，15.90μmol，收率31.31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,6H),7.33-7.27(m,6H),7.25-7.15(m,8H),5.65-5.55(m,1H),5.42(s,1H),4.61(t,J＝5.3Hz,1H),3.52(s,2H),3.30-3.20(m,1H),3.05(d,J＝5.8Hz,2H),2.86(s,1H),2.53-2.28(m,2H),1.99-1.82(m,3H),1.77(d,J＝1.5Hz,3H),1.03-0.96(m,21H),0.91-0.80(m,6H),0.55(d,J＝5.0Hz,1H)
化合物K101-C1354-B的制备:向K101-C1354-A(25mg，27.93μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，241.82当量)。将混合物在20℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LCMS(ES5890-154-P1A)显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物，将所述黄色油状物用MeOH(10mL)溶解。将所述混合物在40℃搅拌14小时，得到黄色溶液。将所述黄色溶液浓缩，得到为黄色油状物的K101-C1354-B。所述黄色油状物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物K101-C1354的制备:向K101-C1354-B(18.23mg，27.92μmol，1当量)的THF(1mL)溶液中添加TBAF(1M，55.84uL，2当量)。将混合物在10℃搅拌14小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过制备型TLC纯化(用乙酸乙酯:石油醚＝3/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1354(3.5mg，7.05μmol，25.24％收率，100％纯度)。得到了3.5mg。
LC-MS(m/z):519.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.56(s,1H),7.35-7.18(m,5H),5.62(s,1H),4.40(dd,J＝4.6,7.7Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.22-2.91(m,4H),2.60-2.37(m,2H),2.12-1.95(m,3H),1.76(d,J＝1.5Hz,3H),1.09(d,J＝18.1Hz,6H),0.92-0.82(m,4H)
实施例52：K101-C1355的合成方案。
化合物K101-C1355的合成方案如下所示。
化合物C13-55-B的制备:向C13-55-B(100.00mg，601.79μmol，1.00当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加咪唑(122.91mg，1.81mmol，3.00当量)、DMAP(73.52mg，601.79μmol，1.00当量)和TIPSCl(139.23mg，722.15μmol，154.70uL，1.20当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)淬灭并用DCM(20mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物经制备型TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)纯化，得到为无色油状物的C13-55-B(150.00mg，465.10μmol，77.29％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.26(m,5H),4.54-4.51(t,J＝6.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.09-2.95(m,2H),1.06-0.98(m,21H).
化合物C13-55的制备:向C13-55-B(1.90g，5.65mmol，1.00当量)在THF(10.00mL)/H2O(2.00mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.19g，28.25mmol，5.00当量)。将混合物在40℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物用HCl(1N)酸化至pH＝4并用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-55(1.10g，3.41mmol，60.37％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.29-7.19(m,5H),4.59-4.13(m,1H),3.01-2.80(s,2H),3.09-2.95(m,2H),1.22-1.02(m,1H),1.01-0.84(m,20H).
化合物K101-C1355-A的制备:化合物K101-C1355-A的制备：向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加C13-55(32.76mg，101.57μmol，2.00当量)和DMAP(6.20mg，50.78μmol，1.00当量)，DCC(20.96mg，101.57μmol，20.55uL，2.00当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示得到61.484％的所需质量，并且剩余23.129％的K101-C20Tr-B。将反应混合物与ES5350-274合并。将混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(20mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1355-A(0.03g，33.51μmol，65.99％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.46-7.37(m,6H),7.30-7.28(m,6H),7.25-7.22(m,8H),5.59(s,1H),4.49-4.46(m,1H),3.52(s,2H),3.27(s,1H),3.10-2.86(m,3H),2.46-2.38(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.77(s,3H),1.28-1.25(m,3H),1.03-1.02(m,18H),0.97-0.84(m,11H),0.56-0.54(m,1H).
化合物K101-C1355-B的制备:向K101-C1355-A(0.03g，33.51μmol，1当量)的THF(3mL)溶液中添加TFA(3.82mg，33.51μmol，2.48uL，1当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。通过用N2吹扫将反应混合物浓缩得到残余物。将残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在40℃搅拌12小时。将混合物浓缩，得到为黄色固体的K101-C1355-B(0.022g，粗产物)。无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物K101-C1355的制备:向K101-C1355-B(0.022g，33.69μmol，1当量)在THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(1M，67.39uL，2当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用EtOAc/PE＝2/1洗脱)显示反应完成。通过用N2吹扫将反应混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物进行制备型TLC(用EtOAc/PE＝3/1洗脱)并冻干，得到为白色固体的K101-C1355(5.3mg，10.67μmol，31.68％收率)。得到了5.3mg。
LC-MS(m/z):519.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.31-7.23(m,5H),5.61(s,1H),4.37-4.34(m,1H),4.00-3.96(s,2H),3.18(s,1H),3.12-3.06(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.51-2.46(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.77(s,3H),1.57-1.54(m,1H),1.06(s,3H),1.00(s,3H),0.93-0.91(m,3H),0.78-0.76(m,1H).
实施例53：K101-C1356的合成方案。
化合物K101-C1356的合成方案如下所示。
化合物C13-56-B的制备:在0℃向含有LiAlH4(469.66mg，12.38mmol，1.50当量)的THF(10.00mL)溶液中滴加3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(1.80g，8.25mmol，1.00当量)的THF(10.00mL)溶液。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(0.47mL)、NaOH(15％，0.47mL)和H2O(1.41mL)淬灭。将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物在硅藻土上过滤。将滤液经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C1356-B(1.40g，6.86mmol，83.11％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.43(m,2H),7.33-7.28(m,2H),3.69-3.68(m,2H),2.76-2.70(m,2H),1.96-1.89(m,2H).
化合物C13-56-C的制备:在-78℃向草酰二氯(1.74g，13.72mmol，1.20mL，2.00当量)的DCM(15.00mL)溶液中滴加。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。然后在-78℃滴加C13-56-B(1.40g，6.86mmol，1.00当量)的DCM(15.00mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃滴加Et3N(3.47g，34.30mmol，4.75mL，5.00当量)。将混合物在-78℃搅拌2.5小时，得到黄色悬浮液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至10/1洗脱)，得到为黄色油状物的C13-56-C(1.10g，5.44mmol，79.31％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.35-7.28(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.86-2.81(m,2H).
化合物C13-56-D的制备:向C13-56-C(100.00mg，494.63μmol，1.00当量)的EtOH(2.00mL)溶液中添加NH3.H2O(208.04mg，1.48mmol，228.62uL，25％纯度，3.00当量)和TMSCN(58.89mg，593.56μmol，74.54uL，1.20当量)。将混合物在10℃搅拌70小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(30mL*3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-56-D(0.11g，482.01μmol，97.45％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59-7.54(m,2H),7.35-7.30(m,2H),3.66-3.58(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.15 -2.05(m,2H),1.66-1.64(m,2H).
化合物C13-56-E的制备:向C13-56-D(0.11g，482.00μmol，1当量)在EtOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(96.39mg，2.41mmol，5当量)。将混合物在40℃搅拌2小时。然后添加H2O(0.4mL)。将混合物在90℃搅拌3小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。反应混合物无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物C13-56的制备:将Boc2O(194.22mg，889.92μmol，204.44uL，2当量)添加到来自ES5350-284的C13-56-E(0.11g，444.96μmol，1当量)的混合物中。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色悬浮液。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用PE(15mL*3)萃取。将水层用HCl(1N)酸化至pH＝4并用EtOAc(20mL*3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-56(0.11g，316.70μmol，71.18％收率)。无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.50(brs,1H),7.66-7.64(m,2H),7.49-7.48(m,2H),6.14(brs,1H),3.71(s,1H),2.72-2.71(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.40(s,9H).
化合物K101-C1356-A的制备:向K101-C20Tr-B(0.05g，84.64μmol，1当量)的DCM(2mL)溶液中添加C13-56(58.79mg，169.28μmol，2当量)、DMAP(41.36mg，338.55μmol，4当量)、HOBt(13.72mg，101.57μmol，1.2当量)和EDCI(32.45mg，169.28μmol，2当量)。将混合物在40℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应与ES5350-289合并。将反应混合物用H2O(15mL)淬灭并用DCM(30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到白色固体K101-C1356-A(0.039g，42.39μmol，41.73％收率)。
化合物K101-C1356的制备:向K101-1356-A(0.039g，42.39μmol，1当量)的THF(3mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，318.63当量)和Et3SiH(4.93mg，42.39μmol，6.77uL，1当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LCMS和TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)显示反应完成。通过用N2吹扫将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在40℃搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)纯化并冻干，得到为白色固体的K101-C135601(4.7mg，7.03μmol，16.59％收率，86.45％纯度)和为白色固体的K101-C135602(3.4mg，5.24μmol，收率12.35％，纯度88.96％)。得到了4.7mg和3.4mg。
K101-C135601LC-MS(m/z):600.2[M+Na]+
K101-C1356011H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.58(m,3H),7.46-7.38(m,2H),5.63(s,1H),3.97(s,2H),3.54-3.53(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.84-2.82(m,2H),2.57-2.42(m,2H),2.20-2.08(m,4H),1.77(s,3H),1.64-1.61(m,1H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),0.95-0.93(m,4H).
K101-C135602LC-MS(m/z):600.0[M+Na]+
K101-C1356021H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.57(m,3H),7.46-7.38(m,2H),5.63-5.60(m,1H),3.96(s,2H),3.49-3.46(m,1H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),2.86-2.82(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.20-1.91(m,4H),1.77(s,3H),1.61-1.57(m,1H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),0.97-0.93(m,4H).
实施例54：K101-C1357的合成方案。
化合物K101-C1357的合成方案如下所示。
化合物K101-C1357-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-57(40.42mg，152.35μmol，3当量)的DCM(1mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.70μmol，6当量)和DMAP(37.22mg，304.70μmol，6当量)。将混合物在20℃搅拌16小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(20mL)稀释并用DCM(10mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到K101-C1357-A(16.00mg，19.09μmol，37.60％收率)，其为白色固体。
化合物K101-C1357的制备.向K101-C1357-A(16.00mg，19.09μmol，1当量)在MeOH(0.50mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.50mL，104.75当量)。将溶液在20℃搅拌12小时，得到黑色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应液在N2下浓缩，得到黄色固体，然后通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：20％-50％，10min)得到为白色固体的K101-C1357(1.2mg，1.97μmol，10.31％收率，91.34％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):518.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,3H),5.67(s,1H),5.57-5.58(m,1H),5.22(s,1H),4.29-4.32(m,1H),3.92(s,2H),3.16-3.04(m,3H),3.01-3.08(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.17(dd,J＝7.0,14.8Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.71-1.72(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.93-0.86(m,5H).
实施例55：K101-C1358的合成方案。
K101-C1358的合成方案如下所示。
化合物K101-C1358-A的制备.向K101-C20Tr-B(30.00mg，50.78μmol，1.00当量)和C13-58(35.46mg，126.96μmol，2.50当量)的DCM(1.00mL)溶液中添加EDC(58.41mg，304.70μmol，6当量)和DMAP(18.61mg，152.35μmol，3当量)。将混合物在15℃搅拌18小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液与第二制备物合并，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(10mL×5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色溶液。产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到为黄色固体的K101-C1358-A(39mg，45.77μmol，90.13％收率)。
化合物K101-C1358的制备.向K101-C1358-A(39.00mg，45.77μmol，1.00当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，500uL，43.70当量)。将溶液在10℃搅拌16小时，得到黑色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应溶液用H2O(25mL)稀释并用DCM(10mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化。将分离的各层冻干，得到为浅黄色固体的K101-C1358(5.00mg，9.81μmol，21.43％收率，92.55％纯度，TFA盐)。
LC-MS(m/z):532.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,2H),5.61-5.59(m,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,1H),3.88-3.85(m,1H),3.16-3.15(m,1H),3.06-3.02(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.16(s,1H),2.01(s,1H),1.75-1.74(m,3H),1.55-1.48(m,1H),130-1.22(m,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.92-0.89(m,4H).
实施例56：K101-C1359的合成方案。
K101-C1359的合成方案如下所示。
化合物C13-59A的制备.在0℃向13A(13.13g，28.72mmol，1当量)的THF(40mL)溶液中滴加NaHMDS(1M，57.43mL，2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5℃，然后在0℃添加4-(三氟甲基)苯甲醛(5g，28.72mmol，3.85mL，1当量)的THF(20mL)溶液。将混合物在10℃搅拌15.5小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(用EtOAc/PE＝2/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用H2O(40mL)淬灭并用PE(50mL×3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH 4并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝10％至50％洗脱)以得到为黄色固体的C13-59A(5.9g，21.67mmol，75.46％收率)。
化合物C13-59B的制备.在N2下向C13-59A(5.9g，21.67mmol，1当量)的MeOH(80mL)溶液中添加Pd-C(10％，590mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于10℃搅拌12小时，得到黑色悬浮液。HPLC显示反应完成。将反应混合物在硅藻土上过滤，并将滤液浓缩，得到为黄色固体的C13-59B(5.7g，20.78mmol，95.90％收率)。
化合物C13-59C的制备.在0℃，向含有LiAlH4(1.58g，41.56mmol，2当量)的THF(30mL)溶液中滴加C13-59B(5.7g，20.78mmol，1当量)的THF(30mL)溶液。将混合物在10℃搅拌16小时，得到黑色悬浮液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(1.58mL)和NaOH水溶液(1.58mL)淬灭，然后用另外的H2O(4.74mL)淬灭。将混合物过滤并浓缩，得到为无色油状物的C13-59C(4.7g，18.06mmol，86.89％收率)。
化合物C13-59D的制备.在-78℃向草酰二氯(4.58g，36.11mmol，3.16mL，2当量)的DCM(30mL)溶液中滴加DMSO(7.05g，90.28mmol，7.05mL，5当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后在-78℃添加C13-59C(4.7g，18.06mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时后，在-78℃滴加Et3N(9.14g，90.28mmol，12.57mL，5当量)。将混合物在20℃搅拌2.5小时，得到黄色悬浮液。TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(40mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至5/1洗脱)，得到为无色油状物的C13-59D(2.6g，10.07mmol，55.75％收率)。
化合物C13-59E的制备.向C13-59D(2.6g，10.07mmol，1当量)的EtOH(30mL)溶液中添加NH3.H2O(14.11g，100.67mmol，15.51mL，25％纯度，10当量)和TMSCN(2.00g，20.13mmol，2.52mL，2当量)。将混合物在10℃搅拌16小时，得到黄色溶液。LC-MS显示存在所需的质量，但仍有一些反应物。将混合物在10℃再搅拌70小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用DCM(40mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-59E(3.1g，粗产物)。
化合物C13-59F的制备.向C13-59E(3.1g，10.90mmol，1当量)的EtOH(30mL)溶液中添加NaOH(1.31g，32.71mmol，3当量)。将混合物在40℃搅拌2小时，然后添加H2O(6mL)。将混合物在90℃搅拌4小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。
化合物C13-59的制备.将Boc2O(4.76g，21.82mmol，5.01mL，2当量)添加至C13-59E(3.31g，10.91mmol，1当量)的THF(20mL)溶液中，并将混合物在10℃搅拌16小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(用EtOAc/PE＝2/1，50uLAcOH洗脱)显示反应完成。将反应混合物浓缩，并将所得残余物用H2O(30mL)稀释并用PE/MTBE(5/1，40mL×3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH 4并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，产物通过快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至40％洗脱)纯化，得到为黄色油状物的C13-59(1.6g，3.97mmol，收率36.35％)。
化合物K101-C1359-A的制备.向K101-C20Tr-B(50mg，84.64μmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中添加C13-59(68.29mg，169.28μmol，2当量)、DMAP(41.36mg，338.55μmol，4当量)、HOBt(13.72mg，101.57μmol，1.2当量)和EDC(32.45mg，169.28μmol，2当量)。将混合物在40℃搅拌12小时。LC-MS显示K101-C20Tr-B有剩余。将混合物在40℃再搅拌16小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将混合物与K101-C1359-A的第二制备物合并，并将合并的混合物用饱和NaHCO3(15mL)淬灭。用DCM(30mLx3)萃取后，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1359-A(53mg，54.29μmol，53.46％收率)。
化合物K101-C1359的制备.向K101-C1359-A(53mg，54.29μmol，1当量)的THF(3mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，248.76当量)和Et3SiH(6.31mg，54.29μmol，8.67uL，1当量)。将混合物在10℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用N2浓缩。将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中，并将混合物在40℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩，并将产物溶解在DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3调节至pH8。用DCM(20mL×3)萃取水层，并将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物通过制备型TLC纯化(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)，得到13mg的P1和14mg的P2。产物P1和P2通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：30％-60％，10min)得到同样为白色固体的K101-C135901(10.2mg，13.64μmol，25.12％收率，100％纯度，TFA)和K101-C135902(9.8mg，12.53μmol，23.07％收率，95.59％纯度，TFA)。该制备物含有副产物：[(21R,22S,23S,24R,32S,33R,34R)-33,34-二羟基-26-(羟甲基)-21,25,31,31-四甲基-27-氧代-32-四环十五烷-10(26),11(25)-二烯基]2-氨基-8-[4-(二氟甲基)苯基]辛酸酯(约1.0mg，TFA)和[(21R,22S,23S,24R,32S,33R,34R)-33,34-二羟基-26-(羟甲基)-21,25,31,31-四甲基-27-氧代-32-四环十五烷-10(26),11(25)-二烯基]2-氨基-8-[4-(二氟甲基)苯基]辛酸酯(约0.8mg，TFA)，为黄色油状物。
K101-C135901:LC-MS(m/z):656.2[M+Na]+
K101-C135901:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.56(m,3H),7.40-7.38(m,2H),5.62-5.61(m,1H),3.99-3.92(m,2H)3.58(s,1H),3.18(s,1H),3.09(s,1H),2.74-2.71(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.77-1.67(m,7H),1.40-1.39(m,6H),1.19(s,3H),1.10(s,3H),0.93-0.90(m,4H).
K101-C135902:LC-MS(m/z):656.2[M+Na]+
K101-C135902:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.56(m,3H),7.41-7.39(m,2H),5.63-5.62(m,1H),3.99-3.95(m,2H)3.50(s,1H),3.19-3.15(m,2H),3.09(s,1H),2.75-2.71(m,2H),2.57-2.42(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.77-1.68(m,7H),1.41-1.40(m,6H),1.19(s,3H),1.09(s,3H),0.96-0.90(m,4H).
实施例57：K101-C1361的合成方案。
K101-C1361的合成方案如下所示。
化合物C13-61A的制备.在0℃向C13A(13.63g，29.81mmol，1当量)的THF(50mL)溶液中添加NaHMDS(1M，59.62mL，2当量)。在0℃搅拌0.5小时后，在0℃滴加3-苯基丙醛(4g，29.81mmol，3.92mL，1当量)的THF(50mL)溶液。将混合物在10℃搅拌64.5小时，得到黄色悬浮液。LC-MS和TLC(EtOAc:PE＝2:1)显示反应完成。将反应混合物用H2O(50mL)淬灭并用PE(50mL×3)萃取。用HCl(1N)将水层调节至pH3并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过快速柱(PE/EtOAc＝5％至40％)纯化，得到为黄色油状物的C13-61A(5.55g，23.90mmol，80.18％收率)。
化合物C13-61B的制备.在H2(48.28mg，23.90mmol)下向K13-61A(5.55g，23.90mmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(550mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于10℃搅拌16小时，得到黑色悬浮液。HPLC显示反应完成。将反应混合物在硅藻土上过滤，然后浓缩，得到为白色胶状物的C13-61B(5.27g，22.49mmol，94.09％收率)。
化合物C13-61C的制备.在0℃，向含有LiAlH4(1.71g，44.98mmol，2当量)的THF(100mL)溶液中逐滴添加C1361-B(5.27g，22.49mmol，1当量)的THF(100mL)溶液。0℃。将混合物在10℃搅拌16小时，得到黑色悬浮液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(1.7mL)和NaOH水溶液(1.7mL)淬灭，随后加入另外的H2O(5.1mL)。将混合物过滤并浓缩，得到为无色油状物的C13-61C(3.63g，16.47mmol，73.26％收率)。
化合物C13-61D的制备.在-78℃向(COCl)2(3.46g，27.23mmol，2.38mL，2当量)的DCM(100mL)溶液中滴加DMSO(5.32g，68.07mmol，5.32mL，5当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。在-78℃添加C1361-C(3g，13.61mmol，1当量)的DCM(100mL)溶液，并将所得混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃滴加TEA(6.89g，68.07mmol，9.48mL，5当量)并将混合物在20℃搅拌2.5小时，得到黄色悬浮液。TLC(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(40mL)淬灭并用DCM(40mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc＝100％PE至20/1洗脱)纯化，得到为黄色油状物的C13-61D。
化合物C13-61E的制备.向C13-61D(1.7g，7.79mmol，1当量)的EtOH(20mL)溶液中添加NH3.H2O(10.91g，77.86mmol，11.99mL，25％纯度，10当量)和TMSCN(1.16g，11.68mmol，1.46mL，1.5当量)。将混合物在15℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示发现了所需的质量，但一些C13-61D仍未反应。将混合物在15℃再搅拌18小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(25mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C13-61E(1.6g，6.55mmol，84.09％收率)。该制备物无需进一步纯化即可使用。
化合物C13-61F的制备.向C13-61E(270mg，1.10mmol，1当量)的EtOH(2mL)溶液中添加NaOH(132.57mg，3.31mmol，3当量)并将混合物在40℃搅拌2小时。添加H2O(0.1mL)后，将混合物在90℃搅拌4小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。该制备物无需进一步纯化即可使用。
化合物C13-61的制备.将Boc2O(482.26mg，2.21mmol，507.64uL，2当量)添加至C13-61F(290.99mg，1.10mmol，1当量)的THF(5mL)制备物中，并将混合物在15℃搅拌4小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用EtOAc/PE＝2/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用H2O(10mL)和PE(10mL×3)稀释，并用HCl(1N)将水层调节至pH 3。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经快速柱纯化(用PE/EtOAc＝0％至50％洗脱)，得到为黄色油状物的C13-61(150mg，412.67μmol，收率37.35％)。
化合物K101-C1361-A的制备.向K101-C20Tr-B(70mg，118.49μmol，1当量)的DCM(2mL)溶液中添加C13-61(86.14mg，236.99μmol，2当量)、DMAP(57.90mg，473.98μmol，4当量)、HOBt(16.01mg，118.49μmol，1当量)和EDC(45.43mg，236.99μmol，2当量)。将混合物在40℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，所得产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1361-A(62mg，66.22μmol，55.89％收率)。
化合物K101-C1361的制备.向K101-C1361-A(62mg，66.22μmol，1当量)的THF(3mL)溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，203.95当量)和Et3SiH(7.70mg，66.22μmol，10.58uL，1当量)。将混合物在15℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在30℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，溶解在DCM(30ml)中，并用饱和NaHCO3将该溶液调节至pH8。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C136101(12.2mg，20.19μmol，收率30.49％，纯度98.26％)和K101-C136102(15.6mg，25.77μmol，38.91％收率，98.09％纯度)。
K101-C136101:LC-MS(m/z):616.2[M+Na]+
K101-C136101:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.28-7.13(m,5H),5.6-5.61(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.51-3.50(m,1H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),2.64-2.62(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.76-1.60(m,8H),1.35-1.31(m,10H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),0.94-0.89(m,4H).
K101-C136102:LC-MS(m/z):616.3[M+Na]+
K101-C136102:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.28-7.13(m,5H),5.6-5.61(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.46-3.45(m,1H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),2.64-2.62(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.77-1.61(m,8H),1.36-1.26(m,10H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),0.95-0.92(m,4H).
实施例58：K101-C1364的合成方案。
K101-C1364的合成方案如下所示。
化合物K101-C1364-A的制备.向K101-C20Tr-B(30mg，50.78μmol，1当量)和C13-64(36.23mg，126.96μmol，2.5当量)的DCM(1mL)溶液中添加EDC(48.68mg，253.92μmol，5当量)和DMAP(18.61mg，152.35μmol，3当量)。将混合物在20℃搅拌5小时，得到淡黄色(paleyellow)溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液与K101-C20Tr-B(5mg)合并，用H2O(10mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色胶状物。产物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，SiO2)纯化，得到为黄色固体的K101-C1364-A(23.6mg，27.50μmol，54.16％收率)。
化合物K101-C1364的制备.向K101-C1364-A(23.6mg，27.50μmol，1当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.5mL，72.72当量)，并将混合物在20℃搅拌2小时，得到黄色溶液。通过LC-MS检测反应已完成。将反应溶液用H2O(2mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和直至pH 7，并用DCM(5mL×5)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色固体。产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，SiO2)纯化，得到为白色固体的K101-C1364(3.5mg，6.79μmol，24.68％收率，100％纯度)。
LC-MS(m/z):538.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),5.60-5.61(m,1H),4.62(s,1H),4.00-3.88(m,2H),3.26(t,J＝7.4Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),3.07-3.10(m,1H),2.57-2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.20-2.11(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.79-1.82(m,1H),1.74-1.75(m,4H),1.69-1.71(m,3H),1.59-1.46(m,3H),1.31-1.22(m,3H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),0.94-0.87(m,5H).
实施例59：K101-C1365的合成方案。
K101-C1365的合成方案如下所示。
化合物K101-C1365的制备.向K101-C1327(5.00mg，9.97μmol，1当量)的CH3CN(0.5mL)溶液中添加甲醛(8.09mg，99.67μmol，7.42uL，10当量)和AcOH(598.54ug，9.97μmol，0.57uL，1当量)。在20℃搅拌5分钟后，分批加入NaBH3CN(3.76mg，59.80μmol，6当量)，并将混合物在20℃搅拌14小时，得到无色溶液。LC-MS显示存在所需的MS物质。将反应溶液用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粗产物，为黄色固体。通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化产物，得到黄色固体。所述产物通过制备型HPLC进一步纯化(柱：Phenomenex Gemini 150x25mm x 10um；流动相：[A:水(0.05％HCl)-B:ACN]；B％:20％-50％，10min)得到为白色固体的K101-C1365(1.5mg，2.83μmol，20.29％收率)。
LC-MS(m/z):552.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),5.64(s,1H),4.21-4.18(m,1H),3.96(s,2H),3.17(s,1H),3.06(s,1H),2.94(s,6H),2.56-2.43(m,3H),2.30-2.28(m,1H),1.94-1.45(m,15H),1.32-1.29(m,9H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),0.95-0.90(m,4H).
实施例60：K101-C1370的合成方案。
K101-C1370的合成方案如下所示。
化合物K101-C1370-A的制备.向K101-C20Tr-B(30mg，50.78μmol，1当量)和K101-C13-70(29.36mg，76.17μmol，1.5当量)的DCM(1mL)溶液中添加DMAP(3.10mg，25.39μmol，0.5当量)和EDC(19.47mg，101.57μmol，2当量)。将混合物在10℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。添加DCM(3mL)并将混合物过滤并浓缩。产物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到为黄色油状物的K101-C1370-A(42mg，43.83μmol，86.31％收率)。
化合物K101-C1370的制备.向K101-C1370-A(40mg，41.75μmol，1当量)在THF(1mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，647.06当量)。将混合物在10℃搅拌2小时，得到黄色溶液。将混合物用N2浓缩，得到棕色胶状物。将残余物用MeOH(20mL)稀释并将混合物在15℃搅拌72小时以得到黄色溶液。将最终混合物浓缩，并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150x 25mm x 10um；流动相：[A:水(0.1％TFA)-B:ACN]；B％:35％-45％，10min)纯化产物，得到K101-C137001(6.5mg，8.91μmol，TFA盐)和K101-C137002，为白色固体。K101-C137002通过制备型TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C137002(6.1mg，9.91μmol)。
K101-C137001LC-MS(m/z):638.3[M+Na]+
K101-C1370011H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.33-7.31(m,2H),6.87-6.59(m,1H),5.61(s,1H),3.96(s,2H),3.54-3.53(m,1H),3.18(s,1H),3.09(s,1H),2.71-2.67(m,2H),2.57-2.42(m,2H),2.18-2.06(m,3H),1.77(s,3H),1.67-1.58(m,4H),1.39-1.29(m,6H),1.19(s,3H),1.10(s,3H),0.93-0.89(m,4H).
K101-C137002LC-MS(m/z):638.6[M+Na]+
K101-C1370021H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.33-7.31(m,2H),6.87-6.58(m,1H),5.63(s,1H),3.99(s,2H),3.54-3.50(m,1H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),2.71-2.67(m,2H),2.52-2.47(m,2H),1.76-1.39(m,11H),1.20(s,3H),1.09(s,3H),0.95-0.90(m,4H).
实施例61：K101-C1373的合成方案。
K101-C1373的合成方案如下所示。
化合物C1373-B的制备.将化合物C1373-A(1.5g，9.61mmol，1当量)溶解于H2O(40mL)中，并将混合物用N2吹扫。添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1-(chloromethyl)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octaneditetrafluoroborate)(6.13g，17.29mmol，1.8当量)和AgNO3(326.39mg，1.92mmol，323.16uL，0.2当量)，并将混合物在N2下于55℃搅拌12小时，得到棕色悬浮液。TLC(用EtOAc＝100％洗脱)显示反应完成。过滤反应混合物，用MTBE(50mLx3)萃取，有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色固体的C1373-B(680mg，5.23mmol，54.40％收率)。该制备物无需进一步纯化即可使用。
化合物C1373-C的制备.向C1373-B(680mg，5.23mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中添加EtOH(481.51mg，10.45mmol，611.06uL，2当量)、DIEA(945.61mg，7.32mmol，1.27mL，1.4当量)、DMAP(127.69mg，1.05mmol，0.2当量)和EDC(1.30g，6.79mmol，1.3当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。TLC(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用HCl(1N，30mL)洗涤，并用DCM(30ml×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C1373-C(560mg，3.54mmol，67.75％收率)。
化合物C1373-D的制备.在-70℃，向C1373-C(560mg，3.54mmol，1当量)的甲苯(5mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1M，4.25mL，1.2当量)。将混合物在-70℃搅拌1.5小时，得到黄色溶液。TLC(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)显示反应完成。将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭，并用于下一步而无需进一步纯化。
化合物C1373-E的制备.向(2R)-2-氨基-2-苯基-乙醇(582.77mg，4.25mmol，1.2当量)中添加C1373-D(404mg，3.54mmol，1当量)，并将混合物在0℃搅拌3小时。添加TMSCN(1.05g，10.62mmol，1.33mL，3当量)，并将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。用饱和KF(20mL)淬灭反应并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝1/2洗脱)纯化，得到为黄色油状物的C1373-E(480mg，1.84mmol，收率52.09％)，。
化合物C1373-F的制备.向C1373-E(480mg，1.84mmol，1当量)的DCM(10mL)/MeOH(10mL)溶液中添加Pb(OAc)4(1.23g，2.77mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌15分钟，得到黄色溶液。TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的C1373-F(400mg，1.75mmol，95.03％收率)。
化合物C1373-G的制备.将化合物C1373-F(0.4g，1.75mmol，1当量)溶解于HCl(6M，292.06uL，1当量)中，并将混合物在100℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将产物浓缩，得到为黄色固体的C1373-G(342mg，1.75mmol，99.77％收率，HCl)。
化合物BB-C1373的制备.向C1373-G(342mg，2.15mmol，1当量)的H2O(3mL)/二噁烷(5mL)溶液中添加NaOH(859.46mg，21.49mmol，10当量)和Boc2O(703.45mg，3.22mmol，740.48uL，1.5当量)，将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用MBTE(20mL×2)萃取，并用EtOAc(20mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色固体的BB-C1373(200mg，771.39μmol，35.90％收率)。
化合物K101-C1373-A的制备.向K101-C20Tr-B(60mg，101.57μmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中添加BB-C1373(39.50mg，152.35μmol，1.5当量)、DMAP(49.63mg，406.27μmol，4当量)和EDC(29.21mg，152.35μmol，1.5当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示发现了所需的质量，但一些K101-C20Tr-B仍未反应。将混合物在20℃再搅拌12小时。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至50％洗脱)纯化，得到为棕色固体的K101-C1373-A(70mg，84.13μmol，收率82.84％)。
化合物K101-C1373的制备.向K101-C1373-A(70mg，84.13μmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，80.26当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，溶解在MeOH(20mL)中并将混合物在20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩，然后溶解在DCM(20mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)调节至pH 8。分离有机层，并用DCM(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC(用EtOAc/MeOH＝10/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C137301(13.6mg，26.76μmol，收率31.81％，纯度96.33％)和K101-C137302(11.6mg，22.28)。μmol，26.48％收率，94.03％纯度)。
K101-C137301 LC-MS(m/z):512.1[M+Na]+
K101-C137301 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),5.60-5.59(m,1H),5.23(brs,1H),4.00-3.91(m,2H),3.67(s,1H),3.20(s,1H),2.95(s,1H),2.48-2.40(m,2H),2.21-2.18(m,1H),2.00-1.95(m,8H),1.71(s,3H),1.46-1.45(m,1H),1.15(s,3H),1.01(s,3H),0.83-0.76(m,4H).
K101-C137302LC-MS(m/z):512.2[M+Na]+
K101-C137302 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),5.59-5.58(m,1H),5.27(brs,1H),3.99-3.90(m,2H),3.65(s,1H),3.21(s,1H),2.95(s,1H),2.48-2.41(m,2H),2.05-1.99(m,9H),1.71(s,3H),1.43-1.42(m,1H),1.12(s,3H),1.02(s,3H),0.83-0.79(m,4H).
实施例62：K101-C1375的合成方案。
K101-C1375的合成方案如下所示。
化合物BB-C1375的制备.在0℃向C1375-A(50mg，203.56μmol，1当量，HCl)的THF(2mL)/H2O(1mL)溶液中添加NaHCO3(42.75mg，508.90μmol，19.79uL，2.5当量)和Boc2O(53.31mg，244.27μmol，56.12uL，1.2当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。用HCl(1N)将反应混合物调节至pH 4并用MBTE(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。用PE(10mL)洗涤产物，得到为白色固体的BB-C1375(75mg，粗产物)。
化合物K101-C1375-A的制备.向K101-C20Tr-B(40mg，67.71μmol，1当量)的DCM(2mL)溶液中添加BB-C1375(41.88mg，135.42μmol，2当量)、DMAP(33.09mg，270.84μmol，4当量)、HOBt(10.06mg，74.48μmol，1.1当量)和EDC(25.96mg，135.42μmol，2当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示发现了所需的质量，但一些K101-C20Tr-B仍未反应。将混合物在20℃再搅拌12小时。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。用H2O(5mL)淬灭反应并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为白色固体的K101-C1375-A(44mg，49.89μmol，73.67％收率)，。
化合物K101-C1375的制备.在0℃向K101-C1375-A(44mg，49.89μmol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，135.37当量)，并将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物通过N2浓缩，并将所得残余物溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物浓缩，得到粗产物，将其溶解在MBTE(20mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。分离有机层，并用MBTE(20mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经制备型TLC纯化(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)，得到为白色固体的K101-C1375(11.7mg，20.18μmol，收率40.45％，纯度93.05％)。
LC-MS(m/z):562.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,1H),5.64-5.63(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.60(s,1H),3.21(s,1H),3.10(s,1H),2.52-2.43(m,2H),2.21-2.01(m,8H),1.77(s,3H),1.58-1.55(m,1H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.98-0.93(m,4H).
实施例63：K101-C134801C2003的合成方案。
K101-C134801C2003的合成方案如下所示。
化合物C134801-C的制备.在N2下向C1348-D(2g，7.35mmol，1当量)的DMA(2mL)溶液中添加CuI(139.97mg，734.96μmol，0.1当量)和C134801-B(4.06g，10.29mmol，1.4当量)和Pd(dppf)Cl2(537.77mg，734.96μmol，0.1当量)。将混合物在N2下于90℃搅拌5小时，得到黑色悬浮液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝3/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用MBTE(40mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过快速柱纯化(用PE/EtOAc＝100％PE至20％洗脱)，得到为黄色油状物的C134801-C(750mg，2.16mmol，29.37％收率)。
化合物C134801-D的制备.在N2下向C134801-C(0.75g，2.16mmol，1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，2.16mmol，50％纯度，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤，然后浓缩，得到为黑色油状物的C134801-D(750mg，2.15mmol，99.42％收率)，。
化合物BB-C134801的制备.在0℃向C134801-D(750mg，2.15mmol，1当量)的THF(5mL)/H2O(1mL)溶液中添加LiOH.H2O(90.06mg，2.15mmol，1当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。用HCl(1N)将反应混合物调节至pH 4并用MBTE(20mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的BB-C134801(700mg，2.09mmol，97.24％收率)。
化合物C134801-B的制备.将锌(6g)用1NHCl水溶液(30mL)处理，同时搅拌10分钟。将混合物过滤，依次用水(30mL)、EtOH(30mL)和甲苯(30mL)洗涤，真空干燥，得到活化的锌粉。将活化的Zn(2.62g，40.11mmol，4当量)和I2(127.24mg，501.32μmol，100.98uL，0.05当量)在DMA(10mL)中的混合物在20℃搅拌5分钟，并滴加C134801-A(3.3g，10.03mmol，1当量)的DMA(10mL)溶液。将反应混合物在20℃搅拌25分钟，得到黑色悬浮液。
化合物K101-C134801-A的制备.向K101-C20Tr-B(200mg，338.55μmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中添加BB-C134801(193.06mg，575.54μmol，1.7当量)、DMAP(165.44mg，1.35mmol，4当量)、HOBt(50.32mg，372.41μmol，1.1当量)和EDC(110.33mg，575.54μmol，1.7当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示存在所需的质量，但一些K101-C20Tr-B仍未反应。将混合物在20℃再搅拌12小时，然后再搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用MBTE(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至40％洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134801-A(210mg，231.23μmol，68.30％收率)。
化合物K101-C134801-B的制备.在0℃，向K101-C134801-A(210mg，231.23μmol，1当量)的MeOH(5mL)溶液中添加HClO4(46.46mg，462.47μmol，27.99uL，2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用MBTE(15mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％至50％洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134801-B(120mg，180.22μmol，收率77.94％)，。
化合物K101-C134801C2003-A的制备.向K101-C134801-B(120mg，180.22μmol，1当量)的DMF(3mL)溶液中添加Boc-L-缬氨酸(78.31mg，360.44μmol，2当量)、DMAP(88.07mg，720.88μmol，4当量)、DIEA(46.58mg，360.44μmol，62.78uL，2当量)和HATU(137.05mg，360.44μmol，2当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(15mLx3)淬灭，合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％至40％洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134801C2003-A(120mg，138.71μmol，76.97％收率)。
化合物K101-C134801C2003的制备.向K101-C134801C2003-A(120mg，138.71μmol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，48.68当量)。将混合物在0℃搅拌3小时，得到黄色溶液。LC-MS显示发现了所需的质量，但一些K101-C134801C2003-A仍未反应。将混合物在20℃再搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩并将所得产物溶解于DCM(20mL)中。用饱和NaHCO3将溶液调节至pH 8后，分离有机层，并用DCM(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为白色固体的K101-C134801C2003(72.6mg，103.89μmol，74.89％收率，95.14％纯度)。
LC-MS(m/z):665.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.75(d,1H,J＝3.6Hz),4.70-4.50(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.70-2.40(m,4H),2.20-1.95(m,3H),1.80-1.55(m,8H),1.45-1.30(m,6H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),1.0-0.90(m,10H).
实施例64：K101-C134802C2003的合成方案。
K101-C134802C2003的合成方案如下所示。
化合物C134802-D的制备.在N2下向C134802-C(4.35g，11.02mmol，1.5当量)的DMA(10mL)溶液中添加CuI(139.97mg，734.96μmol，0.1当量)和C1348-D(2g，7.35mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(537.77mg，734.96μmol，0.1当量)。将混合物在N2下于90℃搅拌12小时，得到黑色悬浮液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用H2O(200mL)淬灭并用MBTE(100mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过快速柱(用PE/EtOAc＝100％PE至10％洗脱)纯化，得到为黄色油状物的C134802-D(1g，2.88mmol，39.16％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.58-5.1(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.02-5.00(m,2H),4.37-4.32(m,1H),3.73(s,3H),2.62-2.58(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.44(s,9H).
化合物C134802-E的制备.在N2下向C134802-D(1g，2.88mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，2.88mmol，50％纯度，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤，用MeOH(60mL)洗涤，然后浓缩，得到为黄色油状物的C134802-E(800mg，2.29mmol，79.54％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-6.98(m,5H),5.05-4.98(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.73(s,3H),2.61-2.57(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.44(s,9H),1.33-1.22(m,4H).
化合物BB-C134802的制备.在0℃向C134802-E(700mg，2.00mmol，1当量)的THF(10mL)/H2O(1.4mL)溶液中添加LiOH.H2O(84.06mg，2.00mmol，1当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。用MBTE(20mL)萃取反应混合物。将水层用HCl(0.5N)酸化至pH＝3并用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的BB-C134802(560mg，1.61mmol，80.54％收率，96.63％纯度，98.7％ee％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.16(m,5H),7.05-7.03(m,1H),3.87-3.81(m,1H),2.57-2.55(m,2H),1.61-1.53(m,4H),1.37(s,9H),1.32-1.18(m,6H).
化合物C134802-C的制备.将锌(6g)用1N HCl水溶液(30mL)处理，同时搅拌10分钟。将混合物过滤，依次用水(30mL)、EtOH(30mL)和甲苯(30mL)洗涤，真空干燥，得到活化的锌粉。将活化的Zn(3.18g，48.61mmol，4当量)和I2(154.23mg，607.66μmol，122.40μL，0.05当量)在DMA(90mL)中的混合物在20℃搅拌5分钟。然后滴加C134802-B(4g，12.15mmol，1当量)的DMA(30mL)溶液。将反应混合物在20℃搅拌25分钟，得到黑色悬浮液，无需进一步纯化即可用于下一步。
化合物K101-C134802-A的制备.向K101-C20Tr-B(200mg，338.55μmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中添加BB-C134802(136.28mg，406.27μmol，1.2当量)、DMAP(165.44mg，1.35mmol，4当量)、HOBt(48.03mg，355.48μmol，1.05当量)和EDC(77.88mg，406.27μmol，1.2当量)。将混合物在20℃搅拌12小时，得到黄色溶液。LC-MS显示存在所需的质量，但一些K101-C20Tr-B仍未反应。将混合物在20℃再搅拌16小时，得到黄色溶液。LC-MS和TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)显示反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)淬灭并用DCM(80mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将产物通过制备型TLC(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134802-A(200mg，220.22μmol，65.05％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.47-7.44(m,6H),7.33-7.28(m,7H),7.24-7.20(m,7H),5.62-5.61(m,1H),5.14(m,1H),4.25(brs 1H),3.54(s,2H),3.29(s,1H),2.95(s,1H),2.64-2.60(m,2H),2.52-2.40(m,2H),2.07-1.99(m,6H),1.80(s,4H),1.64-1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.37-1.29(m,5H),1.23(s,3H),1.007(s,3H),0.90-0.86(m,4H).
化合物K101-C134802-B的制备.在0℃，向K101-C134802-A(190mg，209.21μmol，1当量)的MeOH(5mL)溶液中添加HClO4(42.03mg，418.42μmol，25.32uL，2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3(4mL)淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％至50％洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134802-B(150mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.19-7.16(m,3H),5.66-5.65(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.27(s,1H),3.00(s,1H),2.62-2.48(m,4H),2.24(s,1H),2.05-1.95(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.78(s,4H),1.49-1.44(m,10H),1.34-1.26(m,6H),1.21(s,3H),1.07(s,3H),0.88-0.87(m,4H).
化合物K101-C134802C2003-A的制备.向K101-C134802-B(150mg，225.27μmol，1当量)的DMF(5mL)溶液中添加Boc-L-缬氨酸(97.89mg，450.55μmol，2当量)、DMAP(110.09mg，901.10μmol，4当量)、DIEA(58.23mg，450.55μmol，78.48uL，2当量)和HATU(170.31mg，450.55μmol，2当量)。将混合物在20℃搅拌28小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭，将有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。产物经快速柱(用PE/EtOAc＝100％至30％洗脱)纯化，得到为黄色固体的K101-C134802C2003-A(150mg，173.39μmol，收率76.97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.21-7.18(m,2H),5.75(m,1H),5.03-5.00(m,2H),4.59-4.52(m,2H),4.25-4.16(m,2H),3.29(s,1H),3.01-3.00(m,1H),2.64-2.38(m,4H),2.21-2.07(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.81(s,3H),1.63-1.47(m,21H),1.37-1.24(m,6H),1.10(s,3H),1.03(s,3H),0.98-0.96(m,5H),0.90-0.87(m,7H).
化合物K101-C134802C2003的制备.向K101-C134802C2003-A(150mg，173.39μmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00uL，38.95当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，得到黄色溶液。LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过N2浓缩并将所得产物溶解在MTBE(20mL)中。用饱和NaHCO3将溶液调节至pH 8后，分离有机层，并用MTBE(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到为黄色固体的K101-C134802C2003(85.2mg，123.43μmol，71.19％收率，96.32％纯度)。
LC-MS(m/z):687.4[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.30-7.10(m,5H),5.80-5.75(m,1H),4.70-4.50(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.20-3.05(m,2H),2.70-2.50(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.20-1.95(m,3H),1.85-1.45(m,8H),1.45-1.25(m,6H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),1.0-0.90(m,10H).
实施例65：化合物与PKC同工型的C1b结构域的结合
测试了本公开中描述的化合物对PKC同工型的C1b结构域的结合亲和力。化合物对PKC同工型的C1b结构域的结合亲和力来源于竞争性结合试验，该试验使用放射性示踪剂3H-PDBu和重组GST-C1b或全长人PKC蛋白，基于来自Methods in Molecular Biology,vol.233：Protein Kinase C Protocols，A.C.Newton编，Humana Press Inc.,Totowa,NJ(2003)和Beans等人,Proc Natl Acad Sci USA.2013,110(29)：11698-703的改进程序。
合成编码人PKCα、δ、ε、θ和PKD1(PKCμ)的C1b结构域的基因，并将其插入pGEX-2TK或pGEX-4T1载体(vector)，用于通过IPTG诱导在大肠杆菌BL21(DE3)中表达和生产GST-C1b蛋白。通过谷胱甘肽琼脂糖4B纯化目标蛋白，如果需要达到纯度>70％，则随后进行离子交换色谱。将纯化蛋白质的等分试样储存在-80度用于结合分析(储存缓冲液：20mM Tris pH8.0，200mM NaCl，10％甘油，1mM DTT)。全长PKCδ购自Millipore(目录号14-504)。
竞争性结合分析在96孔板(Agilent-5042-1385)中进行。300μL反应混合物包含60μL 1mg/mL磷脂酰丝氨酸(Sigma-P7769)、1μL DMSO、测试化合物(10点3倍或4倍连续稀释)或PDBu(Sigma-P1269)(最终浓度为5或10μM，作为非特异性结合对照)、19μL分析缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.4、100mM KCl、0.15mM CaCl2和0.2％BSA)、200μL蛋白质(最终浓度为1-10nM)和20μL 3H-PDBu(最终浓度为1-10nM)。平板在300rpm的振摇器上于37℃温育10分钟，然后置于冰上20分钟。将反应混合物通过GF/B滤板(PE-6005177)过滤，并用洗涤缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4，储存于4℃)洗涤板6次，然后在50℃干燥1小时。密封过滤板的底部并向每个孔中添加50μL的MicroScint-20(PerkinElmer)混合剂(cocktail)。使用PerkinElmer MicroBeta2读板器对每个孔中捕获的3H-PDBu进行计数。使用GraphPadPrism5以“log(抑制剂)与响应变量斜率”模型分析数据以拟合IC50，然后使用Cheng-Prusoff方程将IC50转换为Ki：Ki＝IC50/(1+添加的放射性配体/Kd)。Kd是每种蛋白质制剂与3H-PDBu的结合亲和力，通过实验确定。在相似表达系统中产生的无关蛋白不与3H-PDBu特异性结合。表3报告了二萜类化合物对人PKCα、δ、ε、θ和PKD1(PKCμ)的Ki值。
如表3所示，总体而言，本公开中的新二萜类化合物对新PKC同工型或PKD1(PKCμ)的C1b结构域的结合亲和力远高于对常规PKCα的结合亲和力(高达>100倍的差异)。人PKCδ、α、ε、θ和PKD1(PKCμ)的C1b结构域的二萜类化合物的Ki值如下：A＝≤5nM,B＝>5nM和≤10nM,C＝>10nM和≤30nM；D＝>30nM和≤60nM；E＝>60nM和≤100nM,F＝>100nM和≤200nM；G＝>200nM和≤400nM；H＝>400nM和≤800nM；I＝>800nM和≤1000nM；J＝>1000nM和≤2000nM,K＝>2000nM和≤4000nM；L＝>4000nM和≤6000nM；M＝>6000nM和≤8000nM；N＝>8000nM。
表3
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TPA＝12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，通常也称为十四烷酰佛波醇乙酸酯和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)。
NT＝未测定
实施例66：通过蛋白质印迹评估二萜类化合物对PKC和下游靶蛋白的激活
根据专利(WO/2017/083783)中描述的方法，将A549肺癌细胞(约300万个细胞)接种在10cm组织培养皿中(或约100万个细胞接种在6cm培养皿中)并生长过夜。然后用指定浓度的不同药物处理细胞30分钟。描述了细胞裂解物制备、蛋白质定量、SDS-PAGE和蛋白质印迹程序(WO/2017/083783)。β-肌动蛋白或黏着斑蛋白用作加载对照。如果使用二抗抗小鼠IgGHRP缀合物或抗兔IgGHRP缀合物(稀释度为1：2000-1：10000)，则使用ImagequantAS4000(GE)扫描膜。对于Protein Simple Wes系统，遵循制造商程序(Protein Simple 12-230k DaWes分离模块)进行样品制备、上样、运行和数据分析。
结果：1μM Prostratin(K101)和0.3μM本文公开的二萜类化合物，例如K101-C1319、-C1321、-C1327和-C1329，诱导A549细胞中的以下位点的高水平的PKCμ磷酸化(通过磷酸特异性抗体P-PKD/PKCμ检测(S916)，Cell Signaling Technology目录号2051和P-PKD/PKCμ(S744/748)，Cell Signaling Technology目录号2054)，PKCδ(通过磷酸化特异性抗体P-PKCδ(T505)检测，Cell Signaling Technology目录号9374)，以及PKC下游靶点之一Erk1/2(通过磷酸化特异性抗体P-Erk1/2(T202/Y204)，Cell Signaling Technology目录号9106检测)(图1)。这些位点的磷酸化与PKC同工型和Erk1/2的急性激活或催化活性有关。高水平的磷酸化表明强烈的激活。令人惊讶的是，K101-C1327的对映体K101-C1337诱导这些蛋白质的低得多磷酸化水平，这表明C12上的部分的立体化学对于确定化合物的效力非常重要。其他功效没那么强的化合物，例如K101-C1303、-C1315、-C1316和-C1336，在3μM时诱导磷酸化。
在A549细胞中以两种不同浓度测试了与新型PKC同工型和PKCμ具有良好结合亲和力的一组二萜类化合物，以通过蛋白质印迹分析评估PKCμ、PKCδ和Erk1/2的激活。除了上述磷酸化特异性抗体外，还使用了另外的磷酸化特异性抗体P-PKCδ(S299)(Abcam目录号133456)。该抗体已在文献(Durgan等人,FEBS Lett.2007,581(18)：3377-81,Novelphosphorylation site markers of protein kinase C delta activation)中显示能够检测PKCδ的激活。K-101(prostratin，1μM)作为参考化合物。
结果显示在图2、3、4A和4B中。总之，所有这些化合物都在测试的浓度范围内以剂量依赖性方式激活PKCμ、PKCδ和Erk1/2。细胞PKC激活的相对强度与这些化合物与PKC同工型的结合亲和力密切相关。
实施例67：化合物对PANC1细胞系中CaMKii磷酸化的影响
将Panc1(胰腺癌细胞系)细胞(约5百万-8百万)接种于10cm培养皿中(或约2百万接种于6cm培养皿中)，并于第二天用prostratin(K-101，0.2μM和1μM)或0.02μM和0.1μM的K101-C1347,-C134801,和-C134802处理48小时。然后收集/裂解细胞用于蛋白质印迹分析。如实施例65中所述进行蛋白质定量、SDS-PAGE和蛋白质印迹程序，不同之处在于使用不同的裂解缓冲液(1ml的10X TNE[20mL 1M Tris pH7.5；30mL 5M NaCl；2mL 0.5M EDTA；48mLd2H2O],1ml的10％NP40,7.7mL的dH2O,100μL的10x蛋白酶抑制剂，100μL的10x磷酸酶抑制剂,和10μl DTT)。为了评估二萜类化合物对CaMKii磷酸化的影响，使用磷酸特异性抗体P-CaMKii(T286)(Abcam，目录号32678)进行检测。CaMKii在T286处的磷酸化是CaM解离时Wnt/Ca2+信号传导通路中CaMKii激酶激活的标志物，因此是抑制K-Ras干性的下游标记(Wang等人,Cell.2015,163(5)：1237-51)。如图所示。如图5所示，所有化合物均诱导CaMKii在T286处的磷酸化。该结果表明PKC激活剂通过抑制K-Ras干性来激活CaMKii。
实施例68：化合物对A549增殖的影响
二萜类化合物在A549中进行了测试，A549是一种带有K-Ras激活突变的非小细胞肺癌细胞系。简而言之，将A549细胞以1000个细胞/孔的密度接种于96孔板中并在37℃温育24小时。通过在DMSO中进行3倍系列稀释来制备一系列不同浓度的化合物储备液(500x)。这些化合物在培养基中进一步稀释，然后添加到细胞中，使得最终DMSO浓度不超过0.25％。温育96小时后，将50μLCellTiter Glo试剂(Promega)添加到每个孔中，并在10分钟后使用EnVision(PerkinElmer)测量发光。将仅用DMSO处理的细胞的发光设置为Max，并按下式计算抑制％：抑制％＝(最大-样本值)/Max x 100。使用XL-fit软件(ID Business SolutionsLtd.)分析数据，计算IC50、相对IC50和最高抑制％。A549肺癌细胞系生长抑制的IC50如表4所示。本公开中的一些化合物在低nM范围内非常有效地阻断A549肺癌细胞的增殖。此外，该系列化合物抑制A549增殖的效力与其与PKC的结合亲和力密切相关。换句话说，亲和力越高的缀合物对A549增殖的抑制作用越强。这进一步支持了这样的观点，即需要激活而不是抑制某些PKC同工型来阻止癌细胞的增殖，其中一些可能含有K-Ras突变。这与之前的文献和普遍认为抑制PKC对于阻止癌细胞生长是必要的形成鲜明对比(Kang,2014,New Journalof Science,2014：1-36)。这里提供的数据与最近的发现一致，即在许多人类癌症中已经鉴定出许多PKC同工型的功能丧失而非功能获得突变(Antal等人,2015,Cell,160：489-502)。二萜类化合物对A549细胞系的IC50值如下：A＝≤0.001uM,B＝>0.001uM和≤0.01uM,C＝>0.01uM,和≤0.03uM,D＝>0.03uM和≤0.06uM,E＝>0.06uM和≤0.1uM,F＝>0.1uM和≤0.2uM,G＝>0.2uM和≤0.6uM,H＝>0.6uM和≤1.0uM,I＝>1.0uM和≤2.0uM,J＝>2uM和≤5uM,K＝>5uM和≤10uM,L＝>10uM和≤30uM,和M＝>30uM).
表4
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TPA＝12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，通常也称为十四烷酰佛波醇乙酸酯和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)。
实施例69：化合物对多种癌细胞系增殖的作用
测试了本公开中的化合物阻断一些其他癌细胞系增殖的效力，包括K-Ras突变型胰腺细胞系Panc2.13和KP-4、白血病细胞系HL-60以及淋巴瘤细胞系Namalwa和Mino。遵循与实施例67类似的程序。不同细胞系在96孔板中接种的初始细胞数量不同：Panc2.13为3000个细胞/孔；KP-4为800-1000个细胞/孔；HL-60为5000个细胞/孔；Namalwa和Mino为5000-10000个细胞/孔。IC50数据如下表5所示。(K101的IC50)/(化合物的IC50)比率(表5括号中的数据)用于将不同测定批次的化合物效力标准化为共同比较物(commoncomparator)K101。各种细胞系的IC50和比率数据如下：各种细胞系的IC50和比率数据如下：A＝≤0.001uM,B＝>0.001uM和≤0.01uM,C＝>0.01uM,和≤0.03uM,D＝>0.03uM和≤0.06uM,E＝>0.06uM和≤0.1uM,F＝>0.1uM和≤0.2uM,G＝>0.2uM和≤0.6uM,H＝>0.6uM和≤1.0uM,I＝>1.0uM和≤2.0uM,J＝>2uM和≤5uM,K＝>5uM和≤10uM,L＝>10uM和≤30uM,和M＝>30uM
表5
NT＝未测定
实施例70：用于评估化合物对癌症干性的影响的球体形成测定
测试了本公开的一组二萜类化合物以评估它们对阻断癌细胞系例如PANC1(K-Ras突变胰腺细胞系)形成球体的作用。简而言之，收获PANC1细胞，将其重悬为单细胞悬浮液，计数并以100个细胞/孔接种到超低附着培养96孔板(Corning，目录号3474)中，置于100μl完全培养基(含10％FBS)，其中含有2％基质胶(Corning，目录号354234)和DMSO或化合物。每个条件进行六次重复接种。将接种的细胞置于37℃组织培养箱中。每周向每个孔中添加10μl低血清含量培养基(含0.1％FBS)。对3-4周后形成的球体进行计数。球体形成效率表示为球体数量/接种细胞数量的百分比。
结果显示在图6A-6D。所有化合物均表现出对PANC1单细胞悬浮液球体形成的剂量依赖性抑制。K101或K101A是prostratin。对球体形成效率表现出至少50％抑制作用的化合物：浓度≤50nM的K101-C1347和K101-C134802；浓度≤150nM的K101-C1308、K101-C1329、K101-C1345和K101-C134801；浓度≤500nM的K101；浓度≤1500nM的K101-C1346和K101-C1319。
实施例71：在动物中测试化合物-药代动力学研究
对本公开所述的化合物进行药代动力学(PK)研究，以大鼠静脉注射K101-C1327的PK研究为例。简而言之，将K101-C1327以2.0mg/mL的浓度溶解在pH5缓冲溶液中，并稀释至0.04和0.08mg/mL，以达到分别为0.1和0.2mg/kg的剂量，给药体积为2.5mL/kg。K101-C1327给药溶液通过静脉推注对3只大鼠(Sprague Dawley)给药。在1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、7小时和24小时时采集血浆样品。通过LC-MS测定每个时间点的药物浓度。药物浓度和药代动力学参数的结果分别示于下表6和表7中。
表6：大鼠推注后血浆中K101-C1327浓度
表7：推注后大鼠血浆中K101-C1327的PK参数
实施例72：通过瘤内(IT)注射化合物在异种移植模型中肿瘤清除
通过肿瘤内注射途径在异种移植模型中测试了本公开中记载的化合物的抗肿瘤功效。
在免疫缺陷(无胸腺)Nu/Nu小鼠的一侧协腹皮下植入Panc2.13胰腺癌细胞。当肿瘤生长至50-100mm3时，每组三只小鼠接受七次的每日瘤内(IT)注射媒介物(50％二甲基亚砜(DMSO)/50％聚乙二醇PEG400)、K101-C1347(4mg/mL，20μl)、K101-C134801(20mg/mL，20μl)或K101-C134802(4mg/mL，20μl)。所有组对药物治疗的耐受性都很好。在或一两次IT注射后，所有化合物处理的小鼠均观察到肿瘤(以及覆盖肿瘤的皮肤)溃疡。1-2周后结痂，3-4周后皮肤恢复，疤痕极小。监测注射部位或其附近的肿瘤生长/再生长长达55天。图7显示不同治疗组的肿瘤生长曲线。通过将治疗组的组平均肿瘤体积除以对照组的组平均肿瘤体积(T/C)来计算肿瘤生长抑制。进行单因素ANOVA来比较各组之间的肿瘤体积，当获得显著的F统计量(治疗方差与误差方差之比)时，用Games-Howell检验进行组间比较。所有数据均使用GraphPad5.0进行分析。P<0.05被认为具有统计学意义。第45天的肿瘤生长抑制分析表明，K101-C134801(T/C＝0，P<0.05)和K101-C1347(T/C＝3.3，P<0.05)诱导显著的抗肿瘤作用。
在疗效研究结束时，采用曼-惠特尼(Mann-Whitney)法来分析比较药物治疗组与媒介物组的肿瘤清除率。P<0.05被认为具有统计学意义。注射媒介物的肿瘤持续生长，并且在终点时没有肿瘤清除。IT注射K101-K134801导致小鼠肿瘤完全清除(P＝0.025)。K101-C1347清除了三分之二小鼠的肿瘤(P＝0.114)，K101-C134802清除了三分之一小鼠的肿瘤(P＝0.317)。
为了测试根除肿瘤的小鼠是否产生任何抗肿瘤免疫力，在这些小鼠的左侧协腹(与原始肿瘤植入位点相对)重新接种Panc2.13肿瘤细胞以激发动物免疫系统。所有这些动物均未表现出对Panc2.13肿瘤重新引发的任何明显抵抗力。由于Nu/Nu小鼠没有胸腺并且适应性免疫系统有缺陷，因此PKC激活剂化合物激活先天免疫系统和/或直接杀死肿瘤细胞可能对观察到的功效发挥重要作用。由于免疫依赖于完整的适应性免疫系统，因此预计这些小鼠不会产生抗肿瘤免疫力。
实施例73：PKC激活化合物的NF-κB激活的检查
使用荧光素酶报告基因表达系统评估PKC激活剂化合物对NFκB表达的影响。
使用HeLa-NFκB荧光素酶报告细胞系(Wuxi Biology)评估一组PKC激活剂化合物激活NFκB驱动转录的能力。将两组细胞以20000个细胞/孔铺板，生长过夜，然后用DMSO、6剂量的每种化合物或TNF-α(终浓度10ng/mL，阳性对照)在37℃处理16小时，一式三份。根据制造商的程序使用CellTiter-Glo(CTG)试剂盒(Promega，目录号G7570)分析一组细胞的荧光素酶活性(Promega，目录号E1500)，并分析另一组细胞以确定活细胞数量(用于细胞数量标准化)。使用GraphPadPrism5分析归一化数据(荧光素酶值/CTG值)以计算每种化合物的EC50(参见表8)。EC50数据如下：A＝≤0.001uM,B＝>0.001uM和≤0.01uM,C＝>0.01uM和≤0.03uM,D＝>0.03uM和≤0.06uM,E＝>0.06uM和≤0.1uM,F＝>0.1uM和≤0.2uM,G＝>0.2uM和≤0.6uM,H＝>0.6uM和≤1.0uM,I＝>1.0uM和≤2.0uM,J＝>2uM和≤5uM,K＝>5uM和≤10uM,L＝>10uM和≤30uM,和M＝>30uM
结果.TNF-α(10ng/mL)激活的NFκB荧光素酶报告基因表达比DMSO对照高出近10倍。荧光素酶/CTG的标准化比率为0.15至0.2。TNF-α(10ng/mL)刺激的NFκB激活等级与PKC激活剂化合物的最大刺激非常相似。
表8
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这些PKC激活剂化合物非常有效地激活NFκB报告基因转录：3种化合物的EC50小于0.01μM，13种化合物的EC50小于0.1μM，4种化合物的EC50大于0.1μM但小于1μM。
为了评估这些化合物是否需要激活PKC才能激活NFκB，测试了几种PKC抑制剂，包括广谱和常规PKC抑制剂。在上述测定中，PKC抑制剂与PKC激活剂化合物同时添加。Sotrastaurin是一种针对常规和新型PKC类型的PKC抑制剂，而则针对所有PKC(常规、新型、非典型和PKCμ)，能够完全阻断由多种PKC激活剂化合物(K101A、K101-C1302、K101-C1345、K101-C1347、K101-C134801和K101-C134802)诱导的NFκB激活。
然而，(一种主要针对常规PKC同工型的PKC抑制剂)无法阻断这些PKC激活剂化合物刺激的NFκB激活(数据未显示)。
结论：测试的化合物是PKC激活剂。此外，PKC激活剂化合物介导的NFκB激活不是通过常规的PKC同工型，而是很可能通过新型PKC同工型。
实施例74：PKC激活剂对人外周血单核细胞(PBMC)中细胞因子/趋化因子的刺激
本研究评估了PKC激活剂化合物对人PMBC细胞中细胞因子/趋化因子表达的影响。
材料和方法：1亿冷冻人PBMC细胞购自Allcells(1亿/瓶)。将细胞解冻并恢复一天，然后将含有10％热灭活FBS的900μl的RPMI1640中的1.5-180万个细胞接种到24孔板的每个孔中。DMSO储备液(500x)中的各种化合物用相同的培养基稀释50倍，以制备大多数化合物的10x化合物储备液。将1μL5mg/mLPMA稀释至99μL培养基中，制成50μg/mLPMA。对于用离子霉素处理的PMA，将1.5μL的50μg/mLPMA和3μL的500μg/mL离子霉素添加到145.5μL培养基中以制备10x化合物储备液。化合物来源如下：PMA，来自Abcam(Abcam#ab120297)；离子霉素来自Sigma(Sigma#I0634)；瑞喹莫德来自SelectChem.(Selleckchem#S8133)；以及LPS来自Sigma(Sigma#L6143)。
将100μl稀释的化合物(10x)添加到细胞中并将板在37℃、5％CO2培养箱中温育4小时。每种处理条件均一式两份。处理后，从细胞中提取mRNA，并将重复样品合并起来进行TaqMan基因表达测定(ThermoFisher)，一式三份。测定了19个基因(IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-18、IL-12p70/IL-12A、IL-12p40/IL-12B、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF/CSF2、CCL2/MCP-1、MIP1a/CCL3、TNF-α、MX1、OAS1、ISG15)以及两个管家基因对照18S和GAPDH的表达。使用比较Ct(ΔΔCT)方法通过相对定量(RQ)确定每个样品中的靶基因表达。该方法测量靶基因和管家基因(18S&GAPDH)之间的Ct差异(ΔCT)，然后将处理样品与DMSO处理的对照样品的ΔCT值进行比较。使用来自两个独立的DMSO处理的对照样品的DMSO处理对照的平均ΔCT值。靶基因的相对表达水平计算公式为：相对表达＝2-ΔΔCT
结果与讨论。在人PBMC细胞中用各种化合物处理4小时后19个基因的相对表达结果显示在表9A-9C中。
表9A
表9B
表9C
在各种化合物处理后测定了19种基因的表达，包括细胞因子、趋化因子、干扰素和干扰素刺激基因(ISG)。
其中，IFNγ(图8A)、GM-CSF(图8B)和IL-13(图8C)的表达以剂量依赖性方式被PKC激活剂化合物强烈诱导(与DMSO相比增加高达>10倍)。IFNγ和GM-CSF是典型的抗肿瘤细胞因子和免疫刺激剂。IL-13是2型细胞因子之一，也是过敏性炎症的介质，最近的数据表明表皮中的IL-13可以促进屏障完整性并防止癌发生。
与DMSO对照样品相比，某些化合物处理的样品中IL-1β、IL-2、IL-6、MIP1a(CCL3)、TNF-α的诱导量增加了4倍以上。其中一些细胞因子/趋化因子通过激活免疫细胞直接杀死肿瘤细胞或将抗肿瘤免疫细胞募集到肿瘤部位或参与免疫细胞增殖来介导促炎反应和抗肿瘤免疫。IL-2和TNF-α刺激数据分别显示在图8D和图8E中。
然而，值得注意的是，由PKC激活剂化合物适度诱导的IL-6由TLR激动剂例如瑞喹莫德或LPS强烈/过度地诱导(>400倍)(图8F)。
高水平的IL-6会引发不受控制的炎症，导致细胞因子释放综合征(CRS)。因此，所述PKC激活剂化合物诱发CRS的风险可能比TLR激动剂低得多。
较低剂量的PKC激活剂可适度诱导CCL2，但较高剂量的PKC激活剂会轻微抑制CCL2。CCL2及其受体CCR2的抑制与增强检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1)的功效有关。
用PKC激活剂化合物处理时变化小于4倍的基因包括：IL-8、MX1、OAS1、IL-12p70、IL-12p40、IL-4、ISG15和IFN-α。相比之下，包括干扰素刺激基因(ISG)(例如MX1、OAS1、IL-12p40和ISG15)在内的一些基因如预期一样被TLR激动剂(瑞喹莫德或LPS)高度诱导。
虽然大多数细胞因子被诱导，但在PKC激活剂化合物处理后，IL-10和IL-18受到抑制。IL-10是一种免疫调节细胞因子，在各种类型的癌症中经常上调。TLR激动剂诱导IL-10，而PKC激活剂以剂量依赖性方式显著抑制IL-10，这可能导致免疫抑制减少并增强抗肿瘤免疫反应。IL-18是一种炎症细胞因子，作为前体蛋白合成，然后通过蛋白水解过程激活。由于IL-18通过多种机制(转录、翻译后和诱饵受体)进行复杂的调节，其作为免疫刺激或免疫抑制细胞因子在癌症中的作用仍然存在争议。
实施例75：K101-C134801作为单一药物在4T1-luc2原位乳腺癌模型中的体内功效
同基因小鼠模型经常用于评估免疫调节化合物的效果，因为野生型小鼠品系的先天性和适应性免疫系统都是完整的。使用同基因4T1-lu2原位乳腺癌自发转移小鼠模型来评估K101-C134801作为单一药物治疗植入性肿瘤和通过IT注射预防转移的功效。
通过手术将1x10^6的4T1-luc2肿瘤细胞植入每只6-8周龄的雌性Balb/c小鼠腹部的第4个右乳脂肪垫促进肿瘤发展。将动物随机分配，并在平均肿瘤体积达到86mm3时开始治疗。分组、治疗剂量和时间表如下：
组 N 处理 剂量 途径 时间表
1 12 媒介物 IT D 0
2 12 K101-C134801 20mg/ml,20μl(400μg) IT D 0,D 19*
*3只动物接受2次治疗，其他9只动物仅接受1次IT注射。
每天监测小鼠的临床症状，并定期测量体重作为毒性的间接测量。所有小鼠对药物治疗的耐受性都很好，平均体重减轻不到10％。在所有接受K101-C134801治疗的小鼠中，IT注射后1-2天观察到脂肪垫中的肿瘤溃疡，并且皮肤在几周后恢复。
分组后，每周进行一次生物发光测量，以监测脂肪垫中的肿瘤生长和至其他器官的转移。简而言之，对小鼠进行称重并腹膜内注射150mg/kg的荧光素。给药荧光素10分钟后，用氧气和异氟烷的混合气体对动物进行预麻醉。将动物移入成像室，在完全麻醉状态下使用IVIS(Lumina II)进行生物发光测量。图9A显示个体动物的生物发光信号变化。几乎所有K101-C134801治疗的动物在IT注射后生物发光信号均出现最初下降。三只动物的生物发光信号从第三周开始下降至基线范围。对这三只动物进行了87天的监测，它们的原发性肿瘤被治愈，没有任何转移(图9B-9D)。有趣的是，三只治愈的小鼠仅接受了K101-C134801的单次IT治疗。然而，媒介物组小鼠中的所有肿瘤均保持生长，生物发光信号稳定增加，并且在小鼠死亡前第40天之前已发生转移。采用Kaplan-Meier法分析媒介物组(n＝12)和治疗组(n＝11，一只动物因动物攻击而意外死亡)之间的动物存活率。媒介物组的中位生存天数为35.5天，治疗组的中位生存天数为42天(P<0.05)。总之，K101-C134801治疗导致注射的原发肿瘤被清除并防止远处肿瘤转移。
实施例76：K101-C134801作为单一药物或与抗PD1抗体组合在MC38同基因模型中的体内功效
该项目的目的是评估：K101-C134801作为单一药物或与抗PD1抗体组合使用在MC38小鼠同基因模型中的体内功效，以及针对MC38和无关肿瘤细胞系3LL的抗肿瘤免疫。
动物研究组如下：
*it：瘤内注射。ip：腹腔注射。BIW：每周两次。
**：aPD1是抗小鼠PD-1抗体
将8周龄雌性C57BL/6J小鼠的右侧协腹皮下植入3x 10^5个MC38小鼠结肠癌细胞。当肿瘤生长到平均肿瘤大小为50-80mm3时，小鼠被随机分为不同的治疗组(见上文)。使用卡尺以二维方式每周测量肿瘤大小三次，体积以mm3表示，使用公式：V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。每天监测小鼠的临床体征，每周测量两次体重。所有组对药物治疗的耐受性都很好，体重减轻不到10％。在所有用K101-C134801治疗的小鼠中第一次IT注射后1-2天，发现肿瘤(以及覆盖肿瘤的皮肤)溃疡。IT注射部位附近结痂，皮肤在3-4周内恢复，疤痕极小。
对于研究的功效部分，主要终点是动物生存，定义为肿瘤≥2000mm3时死亡或安乐死的时间。存活率是指指定日各组中活体动物的比例。进行Kaplan-Meier分析以比较媒介物组和治疗组之间的动物存活率。P<0.05被认为具有统计学意义。另一个终点是肿瘤清除，在治疗开始后对小鼠进行了50多天的监测。
存活率和动物存活分析如图10和表10所示。
图10显示了向携带MC38肿瘤的雌性C57/6J小鼠给药K101-C134801作为单一药物或与抗PD1组合后的动物存活率(左图：低剂量组；右图：高剂量组)。死亡事件包括当肿瘤体积达到2000mm3时动物死亡或被处死。
媒介物治疗组中的小鼠没有存活超过23天。所有治疗组都不同程度地提高了动物存活率。与用媒介物治疗的小鼠相比，用2mg/kg抗PD1抗体治疗的小鼠肿瘤生长较慢，存活时间延长40％(P＝0.0009)，但没有小鼠存活超过35天。单独使用低剂量K101-C134801或与抗PD1抗体组合治疗的小鼠的中位生存期分别延长了45％(P＝0.0906)或33％(P＝0.034)。单独使用高剂量K101-C134801或与抗PD1抗体组合治疗的小鼠的中位生存期分别延长了23％(P＝0.0143)或8％(P＝0.2056)。除了治疗组动物存活时间延长外，在几个组中还观察到肿瘤被清除或根除。K101-C134801作为单一药物或与抗PD1组合治疗导致以下组中的肿瘤完全根除：第2组的8个肿瘤中的2个(25％)，第3组的8个肿瘤中的3个(37.5％)，第5组的8个肿瘤中的3个(37.5％)。开始治疗50天后没有观察到肿瘤复发，这些小鼠完全治愈。K101-C134801和抗PD1抗体之间存在潜在的协同功效，即延长动物存活和肿瘤清除。
表10：动物生存分析
a.增加的生存时间(天)：治疗组的中位数(天)-媒介物组的中位数(天)
b.％增加的生存时间：增加的生存时间(天)/媒介物组的中位数(天)。
为了测试治愈的小鼠是否产生抗肿瘤免疫力，进行了研究的再激发部分。主要终点是重新植入的肿瘤细胞的肿瘤引发。无瘤存活率是指在指定日的每组中无瘤小鼠与肿瘤体积小于50mm3的小鼠的比例。进行曼-惠特尼方法以分析再激发研究结束时的肿瘤发生率，P<0.05被认为具有统计学意义。
将MC38细胞(3x10^5)皮下重新植入到8只根除肿瘤的小鼠(第2组中两只，第3组和第5组各3只)的另一侧协腹(左侧协腹)。36天后，这8只肿瘤被根除的小鼠中没有形成MC38肿瘤。为了进一步研究8只肿瘤根除小鼠的抗肿瘤免疫力，将MC38细胞(3x10^5)和不相关的3LL细胞(肺癌)(2x10^6)重新植入并植入到这些小鼠的对侧协腹。作为对照，五只年龄匹配的未进行过试验的小鼠(mice)在两侧协腹植入3LL和MC38肿瘤细胞。对照组和K101-C1348101组独立进行再激发，但方法和条件相同。监测肿瘤形成长达32天。结果如表11所示。/>
表11：肿瘤引发分析
8只肿瘤被根除的动物在再激发期间表现出对MC38肿瘤引发的明显抵抗。在两次再激发(总持续时间68天)后，所有动物在终点时均未产生肿瘤，而年龄匹配的对照组中的5只小鼠中有4只产生了肿瘤(P＝0.019，曼-惠特尼检验)。相比之下，8只肿瘤被根除的小鼠对3LL(一种不相关的肿瘤细胞系)肿瘤引发没有抵抗力。对照小鼠和8只肿瘤根除小鼠中均形成3LL肿瘤(P>0.05，曼-惠特尼检验)。这表明在MC38模型中，K101-C134801作为单一药物或与抗PD1抗体组合治疗可能会诱导特异性针对MC38的免疫记忆，但不会诱导针对不相关的3LL的免疫记忆。
实施例77：通过瘤内(IT)注射的K101-C134801作为单一药物在CT26同基因模型中的体内功效
该研究评估了通过IT注射的K101-C134801在CT26同基因模型中的体内功效，并通过肿瘤细胞的再激发来评估抗肿瘤免疫。
功效研究组如下：
根据需要进行额外的IT注射。
每只6-8周龄的雌性Balb/c小鼠皮下植入3x10^5个CT26小鼠结肠癌细胞。当平均肿瘤体积达到60mm3时，将20只动物随机分配。如实施例76中所述测量肿瘤大小。定期监测动物体重作为毒性的间接测量。所有小鼠对药物治疗的耐受性都很好，体重减轻不到10％。在用K101-C134801治疗的小鼠中第一次IT注射后1-2天，发现肿瘤(以及覆盖肿瘤的皮肤)溃疡。几天后结痂，皮肤在3-4周内恢复，疤痕极小。
对于研究的功效部分，主要终点是肿瘤生长抑制和动物存活。
肿瘤生长曲线如图11A所示。数据点代表组平均肿瘤体积。误差条代表平均值的标准误差(SEM)。第一次IT剂量后第3天，K101-C134801治疗消除了8只小鼠的肿瘤(在肿瘤部位留下结痂)。其余两个肿瘤在第5天和第7天消失。从第10天起，在4只小鼠中观察到肿瘤复发。其中一些肿瘤复发的小鼠接受了第二次IT剂量，一些接受了第三次IT注射。分析肿瘤生长抑制。进行单尾t检验来比较两组之间的肿瘤体积。P<0.05被认为具有统计学意义。第12天，媒介物组的平均肿瘤体积达到1899mm3，而K101-C134801治疗组的平均肿瘤体积为35mm3。两组平均肿瘤体积差异有统计学意义(P<0.01)。
动物存活率作为评价K101-C134801抗肿瘤功效的另一个终点。存活曲线如图11B所示。采用Kaplan-Meier方法分析媒介物组和治疗组之间的动物存活率。P<0.05被认为具有统计学意义。死亡事件包括当肿瘤超过2000mm3时动物死亡和处死。媒介物组的中位生存期为14天。然而，K101-C134801组的中位生存期尚未达到，因为在分析的最后一天(第50天)有6只小鼠(超过组大小的一半)存活，并且它们的肿瘤被完全根除和治愈。与对照组相比，K101-C134801治疗组的动物存活时间显著延长(P<0.001)。此外，6只小鼠中的5只仅接受了一次K101-C134801的IT注射。结果表明，携带CT26的小鼠可能受益于单次IT给药的400μg的K101-C134801。因此，K101-C134801表现出有效的抗肿瘤作用。
为了测试治愈的小鼠是否产生抗肿瘤免疫力，进行了研究的再激发部分。主要终点是重新植入的肿瘤细胞的肿瘤引发(可测量肿瘤>50mm3)。
将CT26细胞(3x10^5)重新植入治愈动物和同批次的10只年龄匹配的未进行过试验的对照动物的右下协腹，以激发动物免疫系统。同时将不相关的4T1乳腺癌细胞系(1x10^5)植入这些动物的左上侧协腹。监测肿瘤引发和肿瘤生长。肿瘤生长曲线如图11C所示。数据点代表肿瘤体积的组平均值，误差条代表平均值的标准误差(SEM)。通过曼-惠特尼检验分析再激发结束时的肿瘤引发结果，并显示在下表中。
表12：肿瘤引发分析
K101-C134801治疗后6只肿瘤被根除的动物表现出对CT26肿瘤引发的抵抗力。所有6只动物在终点(肿瘤细胞重新植入后32天)均未形成肿瘤，而所有对照小鼠均形成肿瘤(图11C，左图)。相比之下，6只肿瘤被根除的小鼠没有表现出对4T1(一种不相关的肿瘤细胞系)肿瘤引发的抵抗力。肿瘤植入后第7天，在6只肿瘤根除小鼠和10只年龄匹配的对照小鼠中检测到4T1肿瘤。两组中的4T1肿瘤持续生长直至研究终点(图11C，右图)。该结果表明，在CT26模型中对K101-C134801进行治疗可能会诱导特异性针对CT26的免疫记忆，但不会诱导不相关的4T1的免疫记忆。
实施例78：单剂量肿瘤内治疗后PKC激活化合物对CT26肿瘤的作用
本研究检验了单剂量肿瘤内(IT)注射后K101-C134801C2003对CT26肿瘤的影响。
方法.每只6-8周龄的雌性Balb/c小鼠在一侧协腹植入3x10^5个CT26小鼠结肠癌细胞以进行肿瘤成长。当平均肿瘤体积达到95mm3时，将21只小鼠随机分为不同组，并根据下表中的分组(不同剂量和治疗持续时间)通过单次IT注射(20uL)进行治疗。IT注射后1小时、7小时或24小时收集肿瘤，然后固定并进行石蜡包埋处理。
使用Leica RM2235切片机将石蜡块切成4μM的切片。根据制造商的程序，使用Leica ST5020-CV5030染色机集成工作站对一块切片进行苏木精-伊红(H&E)染色。照片是使用Nikon DS-Ri2拍摄的。另一切片用1：10稀释度的CD31抗体(BD，目录号550274)来加工进行IHC染色。使用Leica Aperio VERSA 8扫描染色的载玻片并使用HALO图像分析软件系统(Indica Labs)分析图像。
结果.注射媒介物的肿瘤没有可观察到的变化，而注射K101-C134801C2003的肿瘤在注射部位和附近区域显示红色/变暗颜色(1小时和7小时)或肿瘤溃疡(24小时)。H&E载玻片的病理学检查结果如下表所示。平均而言，媒介物处理肿瘤1小时、7小时或24小时的坏死面积不超过10％。用K101-C134801C2003处理1小时或7小时的肿瘤中的坏死面积与媒介物处理的肿瘤中的坏死面积相似。然而，在用所有三种剂量的K101-C134801C2003处理的肿瘤中，在24小时时观察到大量细胞死亡(高达90％)。为了查明K101-C134801C2003是否对肿瘤血管有影响，进行了CD31免疫组织化学(IHC)染色。从扫描的CD31IHC载玻片中对用媒介物或K101-C134802C2003处理的肿瘤中的CD31密度(每mm2的计数)进行量化。如下表所示，媒介物处理的肿瘤和K101-C134801C2003处理1小时的肿瘤中的CD31密度处于相似的范围。然而，在用472μg的K101-C134801C2003处理7小时的3个肿瘤中有2个观察到CD31密度降低。在24小时时，与媒介物对照相比，用所有剂量水平(47.2μg、141.6μg和472μg)的K101-C134801C2003处理的肿瘤显示CD31密度平均降低>50％。H&E和CD31IHC的代表性照片如图12所示
表13：H&E染色和CD31 IHC结果
结果表明，最多7小时，肿瘤内注射部位附近就会发生坏死。然而，注射部位以外区域CD31密度的降低更多地证明了其他机制导致了细胞的额外杀伤。这表明单次瘤内注射能够引起杀伤肿瘤细胞的免疫增强。
实施例79：体外划痕伤口愈合测定
划痕伤口愈合测定通过对汇合的单层细胞进行划伤来模拟伤口，从而产生间隙，然后测量细胞在DMSO或测试化合物存在下填充间隙(伤口)的能力。将含有10％FBS的1mL培养基RPMI-1640中的1.2-1.5×105个Hela细胞接种到24孔板中。当细胞汇合时，将细胞在不含FBS的相同培养基中饥饿过夜。饥饿后，在孔中部制造划痕，洗板3次以除去脱落的细胞。DMSO或不同浓度的化合物被稀释并添加到细胞中。将测定板放入Incucyte S3中并定期使用4x扫描仪设置进行扫描。导出成像结果并通过Image J分析伤口面积。伤口愈合或闭合通过以下公式计算：伤口愈合％＝(0h时的伤口面积-24h时的伤口面积)/0h时的伤口面积*100％。通过将化合物处理的伤口愈合％除以DMSO处理的伤口愈合％*100％来计算相对伤口愈合。一式两份的Hela细胞中的平均相对伤口愈合结果显示在表14中。与DMSO相比，所有化合物均增强划痕伤口愈合。
表14：Hela细胞的伤口愈合
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件特此出于所有目的通过引用整体并入，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件单独表明出于所有目的通过引用并入一样。
尽管已经示出和描述了各种具体实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种改变。

Claims (133)

1.一种刺激免疫反应的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的PKC激活化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫反应针对有需要的受试者中的癌症或癌症抗原、癌前病变或生长、或良性肿瘤。
3.权利要求2的方法，其中将所述化合物局部给药至第一癌症位点或团块或部位、第一癌前病变或生长、或者良性肿瘤的第一位点或团块。
4.权利要求3的方法，其中将所述化合物局部给药至肿瘤内的第一癌症位点或团块或部位、或第一癌前病变或生长、或良性肿瘤的第一位点或团块。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的方法，其中所述第一癌症位点或团块或部位或第一癌前病变或生长是皮肤癌或第一癌前皮肤病变，其中所述化合物通过外用给药来局部给药。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一癌前病变或生长是光化性角化病。
7.权利要求2-5中任一项的方法，进一步包括给药一个或多个额外剂量的有效量的PKC激活剂以进一步刺激针对癌症或癌症抗原或癌前病变或生长的免疫反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一个或多个额外剂量针对与所述第一癌症位点或团块或部位不同的至少第二癌症位点或团块或部位。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其中所给药的有效量足以诱导癌症坏死。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的方法，其中所给药的有效量有效诱导非靶癌位点或团块或卫星癌位点或团块的消退。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其中所给药的有效量产生针对所述癌症或癌症抗原的免疫记忆。
12.根据权利要求2-11中任一项所述的方法，其中所述癌症或癌症抗原是免疫原性癌症或癌症抗原。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是继发性癌症或转移性癌症。
14.权利要求2-13中任一项的方法，进一步包括给药有效量的一种或多种第二免疫刺激或免疫增强治疗剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第二免疫刺激剂是免疫检查点抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1抗体。
17.权利要求14的方法，其中所述免疫刺激剂或免疫增强剂是免疫刺激增强细胞因子或免疫增强细胞因子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述细胞因子是IFN-α、IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、IFN-γ、TNF-α或GM-CSF。
19.权利要求2-18中任一项的方法，其中为了刺激针对癌症的免疫反应，将所述PKC激活化合物与第二癌症治疗剂或第二癌症疗法组合给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二癌症治疗剂或第二癌症疗法是第二癌症化疗剂或放射。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二癌症治疗剂或第二癌症疗法是适合于所述癌症的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T或CART)或嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法。
22.根据权利要求2-21中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
23.权利要求2-22中任一项的方法，其中所述癌症选自腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、血管肉瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如，骨肉瘤)、脑癌(例如，神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、皮肤淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、纤维肉瘤、纤维黄瘤、头颈癌、血液癌症(如白血病和淋巴瘤)、肠癌(小肠)、肝癌、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、肥大细胞肿瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(例如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤和软组织癌。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
25.权利要求24的方法，其中所述血液癌症选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性粒细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
26.权利要求25的方法，其中所述癌症是白血病，所述白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、毛细胞性慢性粒细胞性白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
27.权利要求25的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，其选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
28.权利要求2所述的方法，其中所述免疫反应用于治疗良性肿瘤。
29.权利要求28所述的方法，其中所述良性肿瘤是腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、肌瘤、神经瘤、乳头状瘤或骨软骨肉瘤。
30.权利要求28所述的方法，其中所述良性肿瘤是基底细胞癌或神经纤维瘤、皮肤纤维瘤、表皮样囊肿或血管瘤。
31.权利要求1所述的方法，其中所述免疫反应用于治疗有需要的受试者中的伤口。
32.权利要求31所述的方法，其中所述伤口的治疗是为了促进伤口愈合和/或用于治疗或预防伤口感染。
33.权利要求32所述的方法，其中所述伤口感染是伤口的持续感染。
34.权利要求31-32中任一项所述的方法，其中所述促进伤口愈合增加伤口愈合的速率。
35.权利要求31-32中任一项所述的方法，其中所述促进伤口愈合减少伤口组织的瘢痕。
36.权利要求35所述的方法，其中所述疤痕是瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕。
37.权利要求31-36中任一项所述的方法，其中将所述化合物局部给药至伤口。
38.权利要求37所述的方法，其中将所述化合物外用给药于伤口。
39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述PKC激活化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
A是-OH、-C(O)OR1或-NR13R13’；
R1是H或M+抗衡离子；
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
40.权利要求39所述的方法，其中A为-OH。
41.权利要求39所述的方法，其中A为-C(O)OR1，其中R1为H或M+抗衡离子。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6为OH、卤素、-OP(O)(ORb')2或-OC(O)Rc，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是–C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或–C1-C6烷基C(O)ORk，Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是式(II’)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为式(IIa’)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是式(IIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物是式(IIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
48.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述化合物为式(III’)化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述化合物是式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述化合物是式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述化合物是式(IIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R13和R13’各自独立地为H或C1-C4烷基；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
n为0或1。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述化合物是式(IIIe)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与相邻的RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L不存在，或L为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选地被C1-C4烷基取代；
R21是H、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代，并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
Rk是H或M+抗衡离子；和
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基。
54.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中R21是C3-C7环烷基，并且其中C3-C7环烷基任选被1至3个J1取代。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述C3-C7环烷基选自环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中所述C3-C7环烷基任选地是被1至3个J1取代。
56.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中R21是杂环基，其中该杂环基任选被1至3个J1取代。
57.权利要求56的方法，其中所述杂环基选自环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和氮杂环庚烷基，其中所述杂环基任选被1至3个J1取代。
58.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
R21是芳基，其中该芳基任选被1至3个J1取代。
59.根据权利要求58所述的方法，其中
R21是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1至3个J1取代。
60.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
R21是杂芳基，其中该杂芳基任选被1至3个J1取代。
61.权利要求60的方法，其中所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基，其中杂芳基任选被1至3个J1取代。
62.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
R21是金刚烷基，其中金刚烷基任选被OH、卤素或C1-C4烷基取代。
63.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
R21为螺C5-C12环烷基，其中螺C5-C12环烷基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被1至3个J1取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代。
64.根据权利要求39-53中任一项所述的方法，其中
R21为5至12元桥联双环基，其中所述桥联双环基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，且任选被1至3个J1取代，或当N原子存在时被N-保护基团取代。
65.根据权利要求39-53任一项所述的方法，其中R21选自：
/>
其中J1是OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基，并且n是0-3。
66.根据权利要求39-65中任一项所述的方法，其中L是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烷基或C3-C12亚烷基。
67.根据权利要求39-65中任一项所述的方法，其中L是C1-C6亚烯基、C3-C6亚烯基或C3-C12亚烯基。
68.根据权利要求39-67中任一项所述的方法，其中n为0。
69.根据权利要求39-68中任一项所述的方法，其中R6为OH。
70.根据权利要求39-68中任一项所述的方法，其中R6为-OP(O)(ORb')2，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。
71.根据权利要求39-68中任一项所述的方法，其中R6为-OC(O)Rc，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
72.根据权利要求39-68中任一项所述的方法，其中：
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
73.根据权利要求72所述的方法，其中
RA各自独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
每个RB是H，或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
74.根据权利要求73所述的方法，其中：
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
75.权利要求73的方法，其中
每个RA独立地是丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
76.权利要求73的方法，其中p为0。
77.权利要求73的方法，其中p为1。
78.权利要求73的方法，其中p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(二肽Gly-Lys)。
79.根据权利要求72-78中任一项所述的方法，其中所述除甘氨酸之外的氨基酸的每个α-碳为L或D构型。
80.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物选自表1的化合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述化合物的C20碳原子上的取代基被-OP(O)(ORb')2替代，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述化合物的C20碳原子上的取代基被-OC(O)Rc替代，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
83.根据权利要求80所述的方法，其中所述化合物的C20碳原子上的取代基在适当时被替换为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
84.权利要求83的方法，其中
RA各自独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
每个RB是H，或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
和
p是0、1或2。
85.根据权利要求84所述的方法，其中：
RA各自独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
86.权利要求84的方法，其中
每个RA独立地是丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
87.权利要求84的方法，其中p为0。
88.权利要求84的方法，其中p为1。
89.权利要求84的方法，其中p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(二肽Gly-Lys)。
90.根据权利要求83-89中任一项所述的方法，其中所述除甘氨酸之外的氨基酸的每个α-碳呈L或D构型。
91.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(IVa)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6为OH、-OP(O)(ORb')2、卤素或-OC(O)Rc，其中每个Rb'独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
93.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(IVb)的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
/>
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R12是H、-OH、-OC(O)Rf，其中Rf是C1-C12烷基、C2-C12烯基、-C0-C12脂肪族-C3-C7环烷基、-C0-C12脂肪族杂环烷基、-C0-C12脂肪族芳基或-C0-C12脂肪族杂芳基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
94.根据权利要求92所述的方法，其中所述化合物是式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R5’和R6’各自独立地为H或OH，或者R5’和R6’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R6’为H或OH，R7’为H，或R6’和R7’在化合价允许的情况下形成键或与共同的O原子键合形成环氧化物环；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
95.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(Va)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
或其对映体或药学上可接受的盐；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R7是H或OH；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
96.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(Vb)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R2是C1-C4烷基；
当(---)为键时，R3为与环碳以双键连接的O，或R3为-ORa；其中Ra是H或-C(O)Ra1，其中Ra1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R4和R5各自独立地为H或-ORb，其中Rb是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
R9是ORe，其中Re是H、C1-C6烷基或芳基；
R11是C1-C4烷基；
R14是H或ORg；其中Rg是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-ORh，其中Rh是H或C1-C6烷基；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
97.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(Vc)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
98.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物是式(Vd)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体；
其中
R6是OH、卤素、-OP(O)(ORb’)2或-OC(O)Rc，其中每个Rb’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基；Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；或者
R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p是0、1或2；
L是C0-C6烷基亚芳基、C0-C6烷基亚杂芳基、C0-C6烷基C3-C7亚环烷基、C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基任选被OH或C1-C4烷基取代；和
R21是H、-OH、-SH、-S(O)2Rj、-SRj、-N(Rj)2、-Si(Rj)3、C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、5至12元桥连双环基、金刚烷基或-C(O)ORk，其中所述C3-C7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺C5-C12环烷基、桥连双环基或金刚烷基任选被1至3个J1取代；并且其中任选地螺C5-C12环烷基或桥连双环基的1至2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被C1-C4烷基取代，或者，当N原子存在时，被N-保护基团取代；
每个Rj独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C7环烷基、C0-C6烷基杂环基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基，其中C3-C7环烷基、杂环基、烷基芳基或杂芳基任选被1至3个J1取代；
J1选自OH、CN、卤素、C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；和
Rk是H或M+抗衡离子。
99.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21为C3-C7环烷基，其中C3-C7环烷基任选被1至3个J1取代。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述C3-C7环烷基选自环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中所述C3-C7环烷基任选地被1至3个J1取代。
101.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21是杂环基，其中该杂环基任选被1至3个J1取代。
102.权利要求101的方法，其中所述杂环基选自环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和氮杂环庚烷基，其中所述杂环基任选被1至3个J1取代。
103.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21是芳基，其中该芳基任选被1至3个J1取代。
104.根据权利要求103所述的方法，其中
R21是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选被1至3个J1取代。
105.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21是杂芳基，其中该杂芳基任选被1至3个J1取代。
106.权利要求105的方法，其中所述杂芳基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基，其中所述杂芳基任选被1至3个J1取代。
107.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21为金刚烷基，其中所述金刚烷基任选被1至3个J1取代。
108.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21为螺C5-C12环烷基，其中所述螺C5-C12环烷基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，并且任选被1至3个J1取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代。
109.根据权利要求91-98中任一项所述的方法，其中
R21为5至12元桥联双环基，其中所述桥联双环基的0-2个碳原子被0-2个选自N、O和S的杂原子替代，且任选被1至3个J1取代，或当N原子存在时，被N-保护基团取代。
110.根据权利要求91-109中任一项所述的方法，其中L是C1-C6亚烷基、C3-C6亚烷基或C3-C12烷基。
111.根据权利要求91-109中任一项所述的方法，其中L是C1-C6亚烯基、C3-C6亚烯基或C3-C12亚烯基。
112.根据权利要求91-111中任一项所述的方法，其中R6为-OH。
113.根据权利要求91-111中任一项所述的方法，其中R6为-OP(O)(ORb')2，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。
114.根据权利要求91-111中任一项所述的方法，其中R6为-OC(O)Rc，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
115.根据权利要求91-111中任一项所述的方法，其中：R6为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
116.根据权利要求115所述的方法，其中
RA各自独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
每个RB是H，或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
且
p是0、1或2。
117.根据权利要求116所述的方法，其中：
RA各自独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
118.根据权利要求116所述的方法，其中
RA各自独立地是丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
119.根据权利要求116所述的方法，其中p为0。
120.根据权利要求116所述的方法，其中p为1。
121.根据权利要求116所述的方法，其中p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(二肽Gly-Lys)。
122.根据权利要求115-121中任一项所述的方法，其中所述除甘氨酸之外的氨基酸的每个α-碳呈L或D构型。
123.根据权利要求91所述的方法，其中所述化合物选自表2的化合物。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述化合物的C20碳原子上的取代基被-OP(O)(ORb')2替代，其中每个Rb'独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基芳基或C0-C6烷基杂芳基。
125.根据权利要求123所述的方法，其中所述化合物的C20碳原子上的取代基被-OC(O)Rc替代，其中Rc是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-(NRc1)2或-C1-C6烷基C(O)ORk；Rc1是H、C1-C6烷基或两个Rc1与N原子一起形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环基；且Rk是H或M+抗衡离子。
126.权利要求123的方法，其中适当时，所述化合物的C20碳原子上的取代基被取代为
其中，
RA每次出现时，其独立地选自天然或非天然氨基酸的侧链，其中RA每次出现时相同或不同；
RB每次出现时，其独立地为H或RB与RA和其所连接的N原子一起形成天然或非天然氨基酸的杂环，其中RB每次出现时相同或不同；和
p为0、1或2。
127.根据权利要求126所述的方法，其中
RA各自独立地为氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟乙基(高丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)或3-脲基丙烷-1-基(瓜氨酸)；
每个RB是H，或RB与相邻的RA和N原子一起形成脯氨酰侧链：
且
p是0、1或2。
128.根据权利要求126所述的方法，其中：
RA每次出现时，其独立地为甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天冬酰胺)、2-氨基甲酰乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、3-胍基丙烷-1-基(精氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
RB是H；和
p为0、1或2。
129.根据权利要求126所述的方法，其中
每个RA独立地是丙-2-基(缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、苄基(苯丙氨酸)或4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；
每个RB是H；和
p为0、1或2。
130.权利要求126的方法，其中p为0。
131.权利要求126的方法，其中p为1。
132.权利要求126的方法，其中p为1；
第一个RA是丙-2-基(缬氨酸)，第二个RA是丙-2-基(缬氨酸)；以及每个RB是H(二肽Val-Val)；或
第一个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，第二个RA是2-甲基丙-1-基(亮氨酸)；并且每个RB是H(二肽Leu-Leu)；或
第一个RA是甲基(丙氨酸)，第二个RA是甲基(丙氨酸)；并且每个RB是H(二肽Ala-Ala)；或
第一个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；第二个RA是4-氨基丁-1-基(赖氨酸)；并且每个RB是H(二肽Lys-Lys)；或
第一个RA是氢；第二个RA是4-氨基丁-1-基，且每个RB是H(二肽Gly-Lys)。
133.根据权利要求126-132中任一项所述的方法，其中除甘氨酸之外的氨基酸的每个α-碳呈L或D构型。
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