KR20230159522A - 폐동맥성 폐고혈압증 환자의 선정 방법 및 바이오마커 - Google Patents
폐동맥성 폐고혈압증 환자의 선정 방법 및 바이오마커 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230159522A KR20230159522A KR1020237035745A KR20237035745A KR20230159522A KR 20230159522 A KR20230159522 A KR 20230159522A KR 1020237035745 A KR1020237035745 A KR 1020237035745A KR 20237035745 A KR20237035745 A KR 20237035745A KR 20230159522 A KR20230159522 A KR 20230159522A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- biomarker
- content
- signal transduction
- subject
- transduction pathway
- Prior art date
Links
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 417
- 238000010187 selection method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 title abstract description 42
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title abstract description 19
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 652
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 319
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 264
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims abstract description 99
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 651
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 262
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 243
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 claims description 199
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 143
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 125
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 107
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 107
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 101
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 claims description 68
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 claims description 68
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 68
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 65
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 62
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- -1 IL-1β/IL-1F2 Proteins 0.000 claims description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 41
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 claims description 34
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 34
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims description 34
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims description 34
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 34
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 claims description 34
- 102000000597 Growth Differentiation Factor 15 Human genes 0.000 claims description 34
- 101000897494 Homo sapiens C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 claims description 34
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 34
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- 208000020193 Pulmonary artery hypoplasia Diseases 0.000 claims 26
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 6
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 618
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 109
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 98
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 93
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 91
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 91
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 91
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 87
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 63
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 57
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 57
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 56
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 56
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 54
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 36
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 31
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 30
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 28
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 229940060041 satralizumab Drugs 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N Arg-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- GMIWMPUGTFQFHK-KCTSRDHCSA-N His-Ala-Trp Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O GMIWMPUGTFQFHK-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N Ile-Gly-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 2
- SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N Ile-Ser-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- FQNUWOHNGJWNLM-QWRGUYRKSA-N Tyr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FQNUWOHNGJWNLM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 1
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000942297 Homo sapiens C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006396 Pulmonary artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015215 Stem Cell Factor Human genes 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108010010804 beta2 Heterotrimer Lymphotoxin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000020408 systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은, 폐동맥성 폐고혈압증 환자에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 표적 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커 및 환자 선택 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 폐동맥성 폐고혈압증 환자에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 표적 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커 및 환자 선택 방법에 관한 것이다.
폐동맥성 폐고혈압증은, 일본에 수천 명의 환자가 존재하는 후생노동성 지정의 난치병이다. 폐동맥성 폐고혈압증은, 특히 폐동맥에 있어서의 수축, 비후, 혈전 형성 등에 의한 협착이나 폐색이 원인이 되어 폐동맥압의 상승을 나타내는 폐고혈압증이며, 증상의 진행에 의해 심부전을 발증하여, 죽음에 이른다. 진단 또는 발증 후의 생존 기간은 일반적으로 짧고, 즉 예후 불량이다.
폐동맥성 폐고혈압증은, 그 원인과 관련하여, 1) 특발성 폐동맥성 폐고혈압증, 2) 유전성 폐동맥성 폐고혈압증, 3) 약물·독물 유발성 폐동맥성 폐고혈압증, 4) 각종 질환에 수반하는 폐동맥성 폐고혈압증(결합 조직병, HIV 감염증, 문맥압 항진증, 선천성 심질환, 주혈흡충증)으로 임상상 분류(폐고혈압증 치료 가이드라인(2017년 개정판))되지만, 폐동맥에 있어서의 협착이나 폐색의 발생의 상세한 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다. 현재의 치료는, 그 진행도에 따라서, 폐동맥의 협착이나 폐색을 개선하여 혈관을 확장하는 의약, 체액을 조절하는 의약, 산소 흡입, 폐이식 등의 대증 요법을 조합하여 행해지고 있다.
근년, 폐동맥성 폐고혈압증에 있어서, 인터류킨-6(IL-6)을 포함하는 염증성 사이토카인의 혈중 레벨의 상승과 폐동맥성 폐고혈압증 악화 및 예후 불량의 상관이 보이는 것(비특허문헌 1), IL-6 수용체가 폐동맥 혈관 평활근 세포에 고발현되어, 항IL-6 수용체 항체에 의한 IL-6의 작용의 저해에 의해 폐동맥성 폐고혈압증의 유의한 개선이 확인되는 것(비특허문헌 2) 등이 보고되어 있다. 즉, 폐동맥성 폐고혈압증에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 폐동맥성 폐고혈압증에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 유효성이 보고되어 있다.
여기에서, 환자에 있어서의 혈중의 IL-6 및/또는 장기에 있어서의 IL-6 수용체는, 항IL-6 항체나 항IL-6 수용체 항체와 같은 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 직접적인 표적이다. 즉, 상기한 대로 폐동맥성 폐고혈압증은 IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, 폐동맥성 폐고혈압증 환자에 있어서의 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
IL-6은, B 세포 자극 인자 2(BSF2) 혹은 인터페론 β2 등으로도 불리는 사이토카인이며, 세포막 상에서, IL-6 수용체와 결합하여 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합하는 것에 의해, IL-6의 생물학적 활성 시그널이 세포 내로 전달된다(비특허문헌 3).
근년, 의료 현장에서는, 개개의 환자에게 맞는 최적인 치료를 제공하는, 이른바 개별화 의료를 목표로 하는 대처가 다양한 질환 분야에서 성하고 있다. 폐동맥성 폐고혈압증의 환자에 있어서도, IL-6 시그널 전달 경로를 표적으로 하는 치료에 응답성이 있는 환자를 적절히 선택하여, 치료를 적용할 것이 소망된다.
Ectopic upregulation of membrane-bound IL6R drives vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension, Yuichi Tamura et al., J. Clin. Invest., Vol. 128, No. 5, May 2018, 1956-1970
Interleukin-6/interleukin-21 signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension, Takahiro Hashimoto-Kataoka et al., PNAS, Published online May 4, 2015, E2677-E2686
Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130, Tetsuya Taga et al., Cell, Vol. 58, Issue 3, August 11, 1989, 573-581
본 발명자들은, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커, 및 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커를 발견했다.
본 발명자들은, 추가로, 신규 바이오마커의 선택 방법, 및 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한, 바이오마커를 선택하기 위한 선택 방법을 발견했다.
이 지견에 기초하여, 이하의 발명이 제공된다.
[1-1] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 신규 바이오마커의 선택 방법.
[1-2] (c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, [1-1]에 기재된 선택 방법.
[1-3] (c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, [1-2]에 기재된 선택 방법.
[1-4] 벡터의 유사도가 코사인 유사도인, [1-1]∼[1-3] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[1-5] 벡터의 유사도가 약 0.6 이상인 것에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는, [1-1]∼[1-4]에 기재된 선택 방법.
[1-6] K-medoids법에 의해 대상군을 클러스터링하는, [1-1]∼[1-5] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[1-7] 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는, [1-1]∼[1-6] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[1-8] 신뢰성이, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC 곡선의 AUC에 의해 나타나는, [1-2]∼[1-7] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[1-9] AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정되는, [1-8]에 기재된 선택 방법.
[1-10] 컴퓨터 실장 방법인, [1-1]∼[1-9] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[2-1] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, 신규 바이오마커의 선택 장치.
[2-2] (c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, [2-1]에 기재된 선택 장치.
[2-3] (c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, [2-2]에 기재된 선택 장치.
[2-4] 벡터의 유사도가 코사인 유사도인, [2-1]∼[2-3] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[2-5] 벡터의 유사도가 약 0.6 이상인 것에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는, [2-1]∼[2-4] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[2-6] K-medoids법에 의해 대상군을 클러스터링하는, [2-1]∼[2-5] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[2-7] 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는, [2-1]∼[2-6] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[2-8] 신뢰성이, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC 곡선의 AUC에 의해 나타나는, [2-2]∼[2-7] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[2-9] AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정되는, [2-8]에 기재된 선택 장치.
[3-1] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것,
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법.
[3-2] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것,
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법.
[3-3] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것,
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법.
[3-4] (c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, [3-1]∼[3-3] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-5] (c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, [3-4]에 기재된 선택 방법.
[3-6] 대상이 PAH에 이환(罹患)되어 있는, [3-1]∼[3-5] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-7] 시료가 전혈, 혈장, 또는 혈청인, [3-1]∼[3-6] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-8] 벡터의 유사도가 코사인 유사도인, [3-1]∼[3-7] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-9] 벡터의 유사도가 약 0.6 이상인 것에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는, [3-1]∼[3-8] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-10] K-medoids법에 의해 대상군을 클러스터링하는, [3-1]∼[3-9] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-11] 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는, [3-1]∼[3-10] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-12] 신뢰성이, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC 곡선의 AUC에 의해 나타나는, [3-4]∼[3-11] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-13] AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정되는, [3-12]에 기재된 선택 방법.
[3-14] 컴퓨터 실장 방법인, [3-1]∼[3-13] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-15] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [3-2]∼[3-14] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법.
[3-16] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [3-15]에 기재된 선택 방법.
[4-1] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치.
[4-2] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치.
[4-3] (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치.
[4-4] (c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, [4-1]∼[4-3] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-5] (c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, [4-4]에 기재된 선택 장치.
[4-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [4-1]∼[4-5] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-7] 시료가 전혈, 혈장, 또는 혈청인, [4-1]∼[4-6] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-8] 벡터의 유사도가 코사인 유사도인, [4-1]∼[4-7] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-9] 벡터의 유사도가 약 0.6 이상인 것에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는, [4-1]∼[4-8] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-10] K-medoids법에 의해 대상군을 클러스터링하는, [4-1]∼[4-9] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-11] 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는, [4-1]∼[4-10] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-12] 신뢰성이, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC 곡선의 AUC에 의해 나타나는, [4-4]∼[4-11] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-13] AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정되는, [4-12]에 기재된 선택 장치.
[4-14] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [4-2]∼[4-13] 중 어느 하나에 기재된 선택 장치.
[4-15] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [4-14]에 기재된 선택 장치.
[5-1] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 사용.
[5-2] IL-1β/IL-1F2 및/또는 IL-4를 포함하는, [5-1]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-3] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [5-1] 또는 [5-2]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-4] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [5-1]∼[5-3] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-5] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 사용.
[5-6] IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 사용.
[5-7] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, [5-6]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-8] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [5-6]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-9] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [5-5]∼[5-8] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-10] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [5-5]∼[5-8] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-11] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [5-5]∼[5-10] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-12] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [5-11]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-13] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 사용.
[5-14] IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 사용.
[5-15] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, [5-14]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-16] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [5-14]에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-17] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [5-13]∼[5-16] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-18] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [5-13]∼[5-17] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-19] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [5-13]∼[5-18] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 사용.
[5-20] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [5-19]에 기재된 바이오마커의 사용.
[6-1] 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커.
[6-2] IL-1β/IL-1F2 및/또는 IL-4를 포함하는, [6-1]에 기재된 바이오마커.
[6-3] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [6-1] 또는 [6-2]에 기재된 바이오마커.
[6-4] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [6-1]∼[6-3] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[7-1] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2 이상의 사이토카인을 포함하는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한, 바이오마커의 조합.
[7-2] IL-1β/IL-1F2 및 IL-4를 포함하는, [7-1]에 기재된 바이오마커의 조합.
[7-3] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [7-1] 또는 [7-2]에 기재된 바이오마커의 조합.
[7-4] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [7-1]∼[7-3] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[8-1] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커.
[8-2] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커로서,
IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, 바이오마커.
[8-3] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, [8-2]에 기재된 바이오마커.
[8-4] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [8-2]에 기재된 바이오마커.
[8-5] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [8-1]∼[8-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[8-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [8-1]∼[8-5] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[8-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [8-1]∼[8-6] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[8-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [8-7]에 기재된 바이오마커.
[9-1] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한, 바이오마커의 조합.
[9-2] IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한, 바이오마커의 조합.
[9-3] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, [9-2]에 기재된 바이오마커의 조합.
[9-4] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [9-2]에 기재된 바이오마커의 조합.
[9-5] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [9-1]∼[9-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[9-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [9-1]∼[9-5] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[9-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [9-1]∼[9-6] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[9-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [9-7]에 기재된 바이오마커의 조합.
[10-1] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커.
[10-2] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커로서,
IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, 바이오마커.
[10-3] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인의 조합을 포함하는, [10-2]에 기재된 바이오마커.
[10-4] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [10-2]에 기재된 바이오마커.
[10-5] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [10-1]∼[10-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[10-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [10-1]∼[10-5] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[10-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [10-1]∼[10-6] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커.
[10-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [10-7]에 기재된 바이오마커.
[11-1] CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한, 바이오마커의 조합.
[11-2] IL-6과, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한, 바이오마커의 조합.
[11-3] IL-6과, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, [11-2]에 기재된 바이오마커의 조합.
[11-4] IL-6, IL-1β/IL-1F2, 및 IL-4를 포함하는, [11-2]에 기재된 바이오마커의 조합.
[11-5] 사이토카인이, 대상의 혈액, 혈장, 또는 혈청에서 유래하는, [11-1]∼[11-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[11-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [11-1]∼[11-5] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[11-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [11-1]∼[11-6] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 조합.
[11-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [11-7]에 기재된 바이오마커의 조합.
[12-1] 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 예측 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, [6-1] 또는 [6-2]에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
[12-2] 시료가, 혈액, 혈장, 또는 혈청인, [12-1]에 기재된 방법.
[12-3] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [12-1] 또는 [12-2]에 기재된 방법.
[12-4] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 예측 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, [8-1]∼[8-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것,
바이오마커의 함유량에 기초하여, 대상이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 방법.
[12-5] 시료가, 혈액, 혈장, 또는 혈청인, [12-4]에 기재된 방법.
[12-6] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [12-4] 또는 [12-5]에 기재된 방법.
[12-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [12-4]∼[12-6] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[12-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [12-7]에 기재된 방법.
[12-9] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, [10-1]∼[10-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것,
바이오마커의 함유량에 기초하여, 대상이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 방법.
[12-10] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높다고 판정된 대상을 선택하는 것을 추가로 포함하는, [12-9]에 기재된 방법.
[12-11] 시료가, 혈액, 혈장, 또는 혈청인, [12-9] 또는 [12-10]에 기재된 방법.
[12-12] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [12-9]∼[12-11] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[12-13] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [12-9]∼[12-12] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[12-14] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [12-13]에 기재된 방법.
[13-1] [6-1] 또는 [6-2]에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위해서 이용되는 키트.
[13-2] [8-1]∼[8-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위해서 이용되는 키트.
[13-3] [10-1]∼[10-4] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위해서 이용되는 키트.
[13-4] 대상으로부터 채취한 혈액, 혈장, 또는 혈청에 있어서의 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, [13-1]∼[13-3] 중 어느 하나에 기재된 키트.
[13-5] 대상이 PAH에 이환되어 있는, [13-1]∼[13-4] 중 어느 하나에 기재된 키트.
[13-6] 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는, [13-1]∼[13-5] 중 어느 하나에 기재된 키트.
[13-7] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [13-1]∼[13-6] 중 어느 하나에 기재된 키트.
[13-8] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [13-7]에 기재된 키트.
[14-1] [12-9]∼[12-14] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약.
[14-2] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [14-1]에 기재된 의약.
[14-3] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [14-2]에 기재된 의약.
[14-4] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약.
[14-5] IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약.
[14-6] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [14-4] 또는 [14-5]에 기재된 의약.
[14-7] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [14-6]에 기재된 의약.
[14-8] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는, [14-3] 또는 [14-7]에 기재된 의약.
[14-9] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, [14-8]에 기재된 의약.
[14-10] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 사트랄리주맙 또는 그 항원 결합 단편인, [14-9]에 기재된 의약.
[15-1] [12-9]∼[12-14] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 관련 세포 시그널 전달계를 표적으로 하는 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법.
[15-2] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [15-1]에 기재된 치료 방법.
[15-3] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [15-2]에 기재된 치료 방법.
[15-4] 치료를 필요로 하는 PAH에 이환된 대상에, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법.
[15-5] IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인, 치료를 필요로 하는 PAH에 이환된 대상에, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법.
[15-6] IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [15-4] 또는 [15-5]에 기재된 치료 방법.
[15-7] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [15-6]에 기재된 치료 방법.
[15-8] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는, [15-3] 또는 [15-7]에 기재된 치료 방법.
[15-9] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, [15-8]에 기재된 치료 방법.
[15-10] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 사트랄리주맙 또는 그 항원 결합 단편인, [15-9]에 기재된 치료 방법.
[16-1] [12-9]∼[12-14] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는, PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-2] IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [16-1]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-3] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [16-2]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-4] PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-5] IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 있어서의 PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-6] IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [16-4] 또는 [16-5]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-7] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [16-6]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-8] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는, [16-3] 또는 [16-7]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-9] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, [16-8]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[16-10] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 사트랄리주맙 또는 그 항원 결합 단편인, [16-9]에 기재된 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질.
[17-1] [12-9]∼[12-14] 중 어느 하나에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는 PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용.
[17-2] 시그널 전달 경로 저해 물질이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [17-1]에 기재된 사용.
[17-3] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [17-2]에 기재된 사용.
[17-4] PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용.
[17-5] IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 투여되는 PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용.
[17-6] 시그널 전달 경로 저해 물질이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [17-4] 또는 [17-5]에 기재된 사용.
[17-7] 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인, [17-6]에 기재된 사용.
[17-8] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는, [17-3] 또는 [17-7]에 기재된 사용.
[17-9] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, [17-8]에 기재된 사용.
[17-10] 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편이, 사트랄리주맙 또는 그 항원 결합 단편인, [17-9]에 기재된 사용.
[18-1] 바이오마커의 함유량의 측정 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, [6-1]∼[6-4], [8-1]∼[8-8] 및 [10-1]∼[10-8] 중 어느 하나에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는, 측정 방법.
[18-2] 바이오마커의 함유량을, 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정하는, [18-1]에 기재된 측정 방법.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 신규 바이오마커의 선택 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 신규 바이오마커의 선택 장치를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 대상의 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 사용을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 사용을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 사용을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 조합을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 조합을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 조합을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위해서 이용되는 키트를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위해서 이용되는 키트를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위해서 이용되는 키트를 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, PAH를 치료하기 위한 의약을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, PAH의 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 바이오마커의 함유량의 측정 방법을 제공할 수 있다.
도 1은, 실시예 1에 있어서 145검체로부터 채취한 혈청에 있어서 측정한 49종의 사이토카인을 나타낸다.
도 2는, 실시예 2에 있어서, IL-6과 IL-6 이외의 사이토카인의 각각(45종)에 대하여 산출한 코사인 유사도를 나타낸다.
도 3은, 실시예 2에 있어서, IL-6과 IL-6 이외의 사이토카인의 각각에 대하여 취득한 코사인 유사도를 이용하여 작성한 히스토그램을 나타낸다.
도 4는, 실시예 2에 있어서, IL-6, 및 IL-6 유사군에 포함되는 IL-6 이외의 사이토카인의 각각에 대하여 취득한 코사인 유사도에 기초하여 작성한 네트워크 그래프를 나타낸다.
도 5는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과의 통계를 나타낸다.
도 6a-b는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과에 대하여, 도 4의 네트워크 그래프에서 IL-6의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인마다 그래프화한 결과를 나타낸다.
도 7a-b는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과에 대하여, 도 4의 네트워크 그래프에서 IL-1β의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인마다 그래프화한 결과를 나타낸다.
도 8은, 실시예 3에 있어서, IL-6의 함유량의 역치 후보치와, 각 역치 후보치로 대상을 판별한 결과를 k-medoids법에 의한 클러스터링의 결과와 대조하여 산출된 감도 및 특이도를 나타낸다.
도 9는, 실시예 3에 있어서, IL-1β의 함유량의 역치 후보치와, 각 역치 후보치로 대상을 판별한 결과를 k-medoids법에 의한 클러스터링의 결과와 대조하여 산출된 감도 및 특이도를 나타낸다.
도 10은, 실시예 3에서 얻어진 IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인의 신뢰성(AUC)을 나타낸다.
도 2는, 실시예 2에 있어서, IL-6과 IL-6 이외의 사이토카인의 각각(45종)에 대하여 산출한 코사인 유사도를 나타낸다.
도 3은, 실시예 2에 있어서, IL-6과 IL-6 이외의 사이토카인의 각각에 대하여 취득한 코사인 유사도를 이용하여 작성한 히스토그램을 나타낸다.
도 4는, 실시예 2에 있어서, IL-6, 및 IL-6 유사군에 포함되는 IL-6 이외의 사이토카인의 각각에 대하여 취득한 코사인 유사도에 기초하여 작성한 네트워크 그래프를 나타낸다.
도 5는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과의 통계를 나타낸다.
도 6a-b는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과에 대하여, 도 4의 네트워크 그래프에서 IL-6의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인마다 그래프화한 결과를 나타낸다.
도 7a-b는, 실시예 2에 있어서, IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 145검체에 있어서의 함유량 데이터를 k-medoids법으로 3개의 클러스터로 클러스터링한 결과에 대하여, 도 4의 네트워크 그래프에서 IL-1β의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인마다 그래프화한 결과를 나타낸다.
도 8은, 실시예 3에 있어서, IL-6의 함유량의 역치 후보치와, 각 역치 후보치로 대상을 판별한 결과를 k-medoids법에 의한 클러스터링의 결과와 대조하여 산출된 감도 및 특이도를 나타낸다.
도 9는, 실시예 3에 있어서, IL-1β의 함유량의 역치 후보치와, 각 역치 후보치로 대상을 판별한 결과를 k-medoids법에 의한 클러스터링의 결과와 대조하여 산출된 감도 및 특이도를 나타낸다.
도 10은, 실시예 3에서 얻어진 IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인의 신뢰성(AUC)을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다. 본 발명은, 이하의 실시형태로 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 적절히 변경을 가하여 실시할 수 있다.
==용어의 설명==
〔바이오마커〕
본 명세서에 있어서, 「바이오마커」란, 특기하지 않는 한, 대상의 상태 또는 그 변화를 반영하고, 당해 대상의 상태를 나타내는 지표가 되는, 대상 유래의 물질, 및/또는 대상 유래의 데이터를 가리킨다.
〔응답성〕
본 명세서에 있어서, 「응답성」이란, 특기하지 않는 한, 치료 감수성과 동의어이며, 대상에 있어서의 질환의 치료에 의해, 계속적 또는 일시적으로 어떠한 바람직한 결과가 얻어지는 상태이면 한정되지 않고, 「바람직한 결과」로서, 예를 들면, 대상의 전신 증상의 진행 억제 또는 개선, 병리학적 증상의 진행 억제 또는 개선, 질환 상태를 반영하는 검사 데이터의 악화 억제 또는 개선, 및/또는 대상의 예후의 개선 등을 들 수 있다.
〔IL-6 관련 질환〕
본 명세서에 있어서, 「인터류킨-6(IL-6) 관련 질환」이란, 특기하지 않는 한, 질환의 이환 또는 발증의 직접적 또는 간접적인 원인의 적어도 일부가 IL-6에 관련되는 질환을 포함하고, 예를 들면, 관절 류머티즘, 약년성 특발성 관절염, 전신형 약년성 특발성 관절염, 캐슬만병, 전신성 에리테마토서스(SLE), 루푸스 신염, 크론병, 림프종(lymphoma), 궤양성 대장염, 빈혈, 혈관염, 가와사키병, 스틸병(Still병), 아밀로이드증, 다발성 경화증, 이식, 가령 황반 변성증, 경직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), IgA 신증, 변형성 관절증, 천식, 당뇨병성 신증, 이식편대숙주병(GVHD), 자궁 내막증, 간염(NASH), 심근경색, 동맥경화, 패혈증, 골다공증, 당뇨병, 다발성 골수종, 전립선암, 신암, B 세포 비호지킨 림프종(B-cell non-Hodgkin's), 췌암, 폐암, 식도암, 대장암, 암 카켁시아, 암 신경침윤, 근시성 맥락막 혈관신생, 특발성 맥락막 혈관신생, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연성 과민증, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 중피종, 다발성 근염, 피부근염, 범포도막염, 전부 포도막염, 중간부 포도막염, 강막염, 각막염, 안와염증, 시신경염, 당뇨병 망막증, 증식 초자체 망막증, 안구 건조증, 수술 후 염증, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 및 폐고혈압증을 예시할 수 있다.
〔IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질〕
IL-6의 생물학적 활성 시그널은, IL-6이 세포막 상에서 IL-6 수용체와 결합하여 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합하는 것에 의해 전달된다. 따라서, 본 명세서에 있어서, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은, 특기하지 않는 한, IL-6, IL-6 수용체, 및/또는 gp130의 기능 또는 활성의 적어도 일부를 중화하거나, 차단하거나, 저해하거나, 억제하거나, 저감하거나, 또는 방해할 수 있는 분자이면 되고, 예를 들면, 항체, 항체 단편, 결합 폴리펩타이드, 펩타이드, 비펩타이드 분자여도 된다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질은, 항IL-6 항체, 항IL-6 수용체 항체, 및/또는 항gp130 항체여도, IL-6 안타고니스트 화합물이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질은, 항IL-6 항체 혹은 그 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 혹은 그 항원 결합 단편 등의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 바람직하고, 항IL-6 수용체 항체 혹은 그 항원 결합 단편인 것이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 사트랄리주맙, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 예시할 수 있지만, 사트랄리주맙 및/또는 토실리주맙이 바람직하고, 사트랄리주맙이 보다 바람직하다.
항체는, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 혹은 라이브러리 유래의 항체, 또는 그 항체 단편이어도 된다. 항원 결합 단편은, 항원 결합능을 유지하면서, 전장 항체의 일부분이 결손되어 있는 항체 단편을 포함하고, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 등을 들 수 있다. 또한, 저분자화 항체의 구체예로서는, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 다이아보디, sc(Fv)2 등을 예시할 수 있다.
항체는, 공지된 수단을 이용하여 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체로서 얻을 수 있다. 항체의 유래는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 포유동물 유래이고, 보다 바람직하게는 인간 유래의 항체이다. 포유동물 유래의 모노클로날 항체로서는, 하이브리도마에 산생되는 것, 및 유전자 공학적 수법에 의해 항체 유전자를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환한 숙주에 산생되는 것이 있다.
항체 또는 그 항원 결합 단편은, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 방사성 물질, 톡신, 치료용 화합물 등의 임의의 분자와 결합한 콘주게이트 항체여도 된다.
항체에는, IgG로 대표되는 2가 항체뿐만 아니라, 1가 항체, 혹은 IgM으로 대표되는 다가 항체도 포함된다. 본 발명의 다가 항체에는, 전부 동일한 항원 결합 부위를 갖는 다가 항체, 또는 일부 혹은 전부 상이한 항원 결합 부위를 갖는 다가 항체가 포함된다.
항체는, 이중 특이성 항체여도 된다. 이중 특이성 항체란, 상이한 에피토프를 인식하는 가변 영역을 동일한 항체 분자 내에 갖는 항체를 말하지만, 당해 에피토프는 상이한 분자 중에 존재하고 있어도 되고, 동일한 분자 중에 존재하고 있어도 된다.
이중 특이성 항체를 제조하기 위한 방법은 공지이다. 예를 들어, 인식 항원이 상이한 2종류의 항체를 결합시켜, 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다. 결합시키는 항체는, 각각이 H쇄와 L쇄를 갖는 항체의 1/2 분자여도 되고, H쇄만으로 이루어지는 항체의 1/4 분자여도 된다. 혹은, 상이한 클로날 항체를 산생하는 하이브리도마를 융합시켜, 이중 특이성 항체 산생 융합 세포를 제작할 수도 있다. 나아가, 유전자 공학적 수법에 의해 이중 특이성 항체를 제작할 수 있다.
==신규 바이오마커의 선택 방법==
본 실시형태에 따른 바이오마커의 선택 방법은,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 신규 바이오마커의 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법은,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법은,
(c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
〔대상군〕
신규 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 「대상」은, 참조 바이오마커가 항상적 또는 일시적으로 생체 내에 존재하는 생물이면 한정되지 않고, 예를 들면, 포유동물이어도, 그 이외의 동물이어도 된다. 포유동물은, 인간이어도, 비인간 동물이어도 되고, 비인간 동물종은, 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 토끼, 모르모트, 햄스터, 마우스, 및/또는 래트 등이어도 되고, 가축 동물, 애완동물, 실험동물 등의 용도에 의해 한정되지 않지만, 포유동물인 것이 바람직하며, 인간인 것이 보다 바람직하다.
대상군은, (b)에 있어서의 클러스터링이 가능한 수의 대상을 포함하는 군으로서, 적어도 2 이상의 대상을 포함하는 군이다. 예를 들면, 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는 경우는 적어도 3 이상의 대상을 포함한다.
대상군은, 대상의 상태에 기초하여 추출된 대상으로 이루어지는 군이어도, 랜덤으로 선택된 대상으로 이루어지는 군이어도, 또는 신규 바이오마커의 선택 방법을 실시할 때에 이용 가능한 모든 대상을 포함하는 군이어도 되며, 신규 바이오마커의 선택 방법에 의해 어떤 바이오마커를 선택하는 것을 목적으로 하고 있는지에 기초하여, 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
여기에서, 대상의 상태란, 대상의 어떠한 상태여도 되고, 예를 들면, 특정한 질환에 관련되는 상태여도, 관련되지 않는 상태여도 된다.
특정한 질환에 관련되는 상태의 경우, 대상의 상태는, 특정한 질환과 적어도 일부가 관련되는 상태이면 한정되지 않고, 예를 들면, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는 것이 의심된다는 상태, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 대상이 특정한 질환의 어느 서브타입에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 특정한 질환에 이환되어 있는 대상이 어떤 특정한 치료에 응답성인지 여부라는 상태, 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 진행 상태, 및/또는 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 증상의 개선 상태 등의 상태를 예시할 수 있다.
특정한 질환에 관련되지 않는 상태의 경우, 대상의 상태로서, 예를 들면, 어떠한 질환과도 무관계의 생리학적 특징, 성별이나 인종 등의 유전적 상태, 연령, 및/또는 거주지나 행동 범위 등의 지리적 상태를 예시할 수 있다.
〔참조 바이오마커〕
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법에 있어서, 참조 바이오마커는, 대상의 상태와의 관련성이 미지의 물질이어도, 또는 이미 대상의 상태를 반영하는 것이 알려지고, 즉, 참조 바이오마커가 대상의 상태의 지표로서 유용한 것이 알려져 있는 물질이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 참조 바이오마커가 대상의 상태와의 관련성이 미지의 물질인 경우, 신규 바이오마커의 선택 방법은, 대상에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량을 예측하기 위한 신규 바이오마커를 선택하는 목적 등을 위해서 이용할 수 있다.
다른 일 실시형태에 있어서, 참조 바이오마커가 이미 대상의 상태의 지표로서 유용한 것이 알려져 있는 물질인 경우, 신규 바이오마커의 선택 방법은, 대상에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커를 취득하는 목적, 및/또는 참조 바이오마커가 지표로서 유용한 것이 알려져 있는 대상의 상태를, 당해 참조 바이오마커와 병용하거나 또는 참조 바이오마커 대신에 나타낼 수 있는 신규 바이오마커를 취득하는 목적 등을 위해서 이용할 수 있다.
이 경우, 신규 바이오마커의 선택 방법은, 예를 들면, 참조 바이오마커보다도 지표로서 우수한 신규 바이오마커를 취득하는 목적, 참조 바이오마커와 병용함으로써 보다 다각적으로 및/또는 보다 높은 신뢰성으로 대상의 상태의 파악하는 것을 가능하게 하는 신규 바이오마커를 취득하는 목적, 및/또는 참조 바이오마커보다도 경제성, 간편성, 및/또는 범용성이 높은 신규의 바이오마커를 취득하는 목적 등을 위해서 이용할 수 있다.
〔공정 (a)〕
신규 바이오마커의 선택 방법은, 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것을 포함한다.
여기에서, 시료는, 대상군으로부터 채취한 생체 시료로서, 참조 바이오마커 및 바이오마커 후보 물질의 함유량을 측정할 수 있는 범위로 한정되지 않고, 예를 들면, 바이옵시나 치료 과정에서 얻어지는 고형 조직 시료여도, 또는 혈액(전혈), 혈장, 혹은 혈청이어도 된다.
참조 바이오마커와 바이오마커 후보 물질은, 동일한 조직에서 유래하는 것이어도, 혹은 동일 개체에 있어서의 다른 조직에서 유래하는 것이어도 된다.
시료에 있어서의 참조 바이오마커 및 바이오마커 후보 물질의 함유량은, 바이오마커가 어떠한 물질인지에 기초하여 당해 분야에서 통상의 방법에 의해 측정하면 된다.
예를 들면, 참조 바이오마커와 바이오마커 후보 물질이 사이토카인인 경우에는, 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법을 예시할 수 있다.
여기에서, 참조 바이오마커 및 바이오마커 후보 물질의 함유량이란, 절대치, 상대 농도, 단위 체적당 중량, 절대 농도를 알기 위해서 측정한 생 데이터 등의 어느 것이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 혈장 또는 혈청을 시료로서 측정하는 경우, 1mL나 1μL와 같은 시료의 단위 체적당 중량인 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 벡터의 유사도는, 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 참조 바이오마커와 바이오마커 후보 물질의 거동의 유사성을 나타내기 위해서 당해 분야에서 통상 이용되는 범위로 한정되지 않고, 예를 들면, 이하의 식으로 표시되는 코사인 유사도여도, 또는 유클리드 거리여도 된다.
상기 식에 있어서, x가 참조 바이오마커의 함유량, y가 바이오마커 후보 물질의 함유량(또는 그 반대여도 된다)이다. n은 대상군을 구성하는 대상의 수이다.
코사인 유사도는, x의 벡터와 y의 벡터가 이루는 각도를 θ로 했을 때의 cosθ에 상당하고, 코사인 유사도가 1에 가까우면 가까울수록, x의 벡터와 y의 벡터는 동일한 방향에 가깝다. 벡터의 유사도는, 참조 바이오마커와, 바이오마커 후보 물질의 각각의 거동의 유사성을 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 벡터의 유사도를 취득하기 위해서 이용하는 참조 바이오마커의 함유량의 값과, 바이오마커 후보 물질의 함유량의 값은, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해 사전에 처리해도 된다.
일 실시형태에 있어서, 극단적으로 낮은 값 및/또는 극단적으로 높은 값을 제외하기 위한 처리를 행해도 된다. 그와 같은 처리를 위한 방법은, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해, 대상군을 구성하는 대상의 수(측정치의 수)나, 함유량 데이터의 분포 상황, 당해 선택 방법의 실시의 목적 등을 고려하여 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
예를 들면, 데이터 분석의 분야에서 통상의 임의의 이상 검지의 수법을 이용하여, 이상치로서 검출된 값을 제외하는 것에 의해 행해도, 임의로 설정한 비율 또는 수에 해당하는 상위 및/또는 하위의 값을 제외함으로써 극단적으로 낮은 값 및/또는 극단적으로 높은 값을 제외하기 위한 처리를 행해도 된다.
보다 구체적인 일 실시형태로서, 극단적으로 낮은 값을 제외하기 위해서, 측정 감도 이하를 나타내는 함유량의 값을, 전부 0(제로)으로서 취급하도록 처리해도 된다.
또한, 일 실시형태에 있어서, 극단적으로 높은 값을 제외하기 위해서, 예를 들면 상위 30개, 상위 20개, 상위 10개, 또는 상위 5개의 값을, 각각 상위 30개째, 상위 20개째, 상위 10개째, 또는 상위 5개째의 수치로서 취급하도록 처리해도 된다.
벡터의 유사도는, 예를 들면, 코사인 유사도의 경우, 상기한 대로 1에 가까우면 가까울수록, x의 벡터와 y의 벡터는 동일한 방향에 가깝다. 즉, 코사인 유사도가 1인 경우, 참조 바이오마커와 바이오마커 후보 물질이 동일한 거동을 나타내고, 1에 가까울수록 유사성이 높은 거동을 나타낸다.
바이오마커 후보 물질의 선택의 기준이 되는 벡터의 유사도는, 신규 바이오마커의 선택 방법을 실시하는 목적이나 그 후에 실시하는 공정도 고려한 뒤에 당업자가 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해 적절히 설정하면 되지만, 참조 바이오마커의 함유량을 예측할 수 있는 유효한 신규 바이오마커를 취득하는 것을 고려하면, 예를 들면, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상으로 설정하는 것이 바람직하고, 약 0.6 이상으로 설정하는 것이 보다 바람직하다.
〔공정 (b)〕
신규 바이오마커의 선택 방법은, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 클러스터링은, (a)에서 선택된 전체 바이오마커 후보 물질의 함유량의 데이터에 대한, 교사 없는 기계 학습에 의한 분류인 것이 바람직하다.
그 경우의 일 실시형태로서, 예를 들면, 계층적 클러스터링 수법에 의한 것이어도, k-means법 또는 k-medoids법 등의 비계층적 클러스터링 수법에 의한 것이어도 되고, 원하는 클러스터링이 가능한 범위로 한정되지 않지만, 비계층적 클러스터링 수법인 것이 바람직하며, k-medoids법인 것이 보다 바람직하다.
대상군을 몇 개의 클러스터로 클러스터링하는지는, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해, 당업자가 적절히 결정할 수 있고, 2개의 클러스터, 3개의 클러스터, 또는 4개의 클러스터로 클러스터링해도 된다.
일 실시형태로서, 예를 들면, k-means법 또는 k-medoids법을 이용하여 클러스터링을 행하는 경우에는, 실시 시에 클러스터 수를 설정할 필요가 있다.
〔공정 (c)〕
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법은, (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법은, (c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는 선택 방법이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 신뢰성은, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC(Receiver Operating Curve) 곡선의 곡선 아래의 면적(Area Under Curve, AUC)에 의해 나타나는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, (f)에 있어서, 바람직하게는 AUC가 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상인 경우에, 보다 바람직하게는 AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보가 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정한다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 방법은, 컴퓨터에 의해 실시되는, 컴퓨터 실장 방법이어도 된다.
여기에서, (c)의 일 실시형태인 (d)∼(f)를 포함하는 경우에 대하여, 예를 들면, (b)에 있어서, 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링했다고 가정하여 설명한다.
클러스터링에 의해 얻어진 3개의 클러스터 중, 바이오마커 후보 물질의 함유량이 높은 클러스터(1개 또는 2개의 클러스터를 포함한다)를 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」의 클러스터로서, 그 이외의 클러스터를 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터로서 설정할 수 있고, 이것이 「(b)에서의 클러스터링의 결과」이다.
(d)에 있어서, 「(a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질」의 「감도」 및 「특이도」는, 예를 들면 다음과 같이 취득할 수 있다.
우선, (a)에서 선택된 어떤 바이오마커 후보 물질의 함유량에 대하여, 임의의 일련의 역치 후보치를 설정하고, 각 대상을, 함유량이 역치 후보치 이상(또는 역치 후보치보다 높다)인 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」인지, 또는 함유량이 역치 후보치 미만(또는 역치 후보치 이하)인 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」인지를 판별한다. 그리고, 각 역치 후보치를 이용한 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」과 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 판별 결과를, 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」과 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 각 역치 후보치를 이용했을 경우에 대하여 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」과 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 판별의 감도와 특이도를 취득할 수 있다.
보다 구체적으로는, 어떤 역치 후보치에 의한 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」의 판별 결과를 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 그 역치 후보치에 의한 「참조 바이오마커의 함유량이 높은 대상」의 판별이 바르게 실시될 수 있는 확률(감도)이 얻어진다. 또한, 어떤 역치 후보치에 의한 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 판별 결과를 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 그 역치 후보치에 의한 「참조 바이오마커의 함유량이 낮은 대상」의 판별이 바르게 실시될 수 있는 확률(특이도)이 얻어진다.
이 방법을 반복하여 행하는 것에 의해, 임의의 일련의 역치 후보치의 각각에 대응하는 감도 및 특이도가 얻어진다.
(e)에서는, (d)에서 취득한 감도 및 특이도에 기초하여, 신뢰성을 취득한다. 신뢰성은, 예를 들면, 감도 및 특이도에 기초하여 묘화되는 ROC 곡선의 곡선 아래의 면적(AUC)에 의해 나타낼 수 있다.
즉, 이와 같이 취득되는 AUC는, 그 바이오마커 후보 물질을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과에 대하여, (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조한 신뢰성을 나타낸다.
(f)에서는, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정한다. 이 판정은, 상기한 대로, 바람직하게는 AUC에 의해 나타나는 신뢰성에 근거한다. 그리고, AUC가 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상인 경우에, 보다 바람직하게는 AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보가 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정한다.
이상의 신규 바이오마커의 선택 방법에 의해, 대상으로부터 취득한 시료에 있어서 참조 바이오마커의 함유량을 예측하기 위해서 유효한 신규 바이오마커를 선택할 수 있다.
==신규 바이오마커의 선택 장치==
본 실시형태에 따른 신규 바이오마커의 선택 장치는, 상기 「신규 바이오마커의 선택 방법」의 항에 기재된 방법을 실시하기 위한 장치이다.
즉, 본 실시형태에 따른 신규 바이오마커의 선택 장치는,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 장치는,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, 신규 바이오마커의 선택 장치는,
(c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, 선택 장치이다.
신규 바이오마커의 선택 장치에 있어서, 「대상군」, 「참조 바이오마커」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「신규 바이오마커의 선택 방법」의 항에 기재된 대로이다.
==IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법==
본 실시형태에 따른 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, (c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
〔대상군〕
IL-6의 함유량 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 「대상」은, IL-6이 항상적 또는 일시적으로 생체 내에 존재하는 생물이면 한정되지 않고, 예를 들면, 포유동물이어도, 그 이외의 동물이어도 된다. 포유동물은, 인간이어도, 비인간 동물이어도 되고, 비인간 동물종은, 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 토끼, 모르모트, 햄스터, 마우스, 및/또는 래트 등이어도 되고, 가축 동물, 애완동물, 실험동물 등의 용도에 의해 한정되지 않지만, 포유동물인 것이 바람직하며, 인간인 것이 보다 바람직하다.
대상군은, (b)에 있어서의 클러스터링이 가능한 수의 대상을 포함하는 군으로서, 적어도 2 이상의 대상을 포함하는 군이다. 예를 들면, 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링하는 경우는 적어도 3 이상의 대상을 포함한다.
대상군은, 대상의 상태에 기초하여 추출된 대상으로 이루어지는 군이어도, 랜덤으로 선택된 대상으로 이루어지는 군이어도, 또는 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법을 실시할 때에 이용 가능한 모든 대상을 포함하는 군이어도 되며, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 의해 어떤 바이오마커를 선택하는 것을 목적으로 하고 있는지에 기초하여, 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
여기에서, 대상의 상태란, 대상의 어떠한 상태여도 되고, 예를 들면, 특정한 질환에 관련되는 상태여도, 관련되지 않는 상태여도 된다.
특정한 질환에 관련되는 상태의 경우, 대상의 상태는, 특정한 질환과 적어도 부분적으로 관련되는 상태이면 한정되지 않고, 예를 들면, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는 것이 의심된다는 상태, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 대상이 특정한 질환의 어느 서브타입에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 특정한 질환에 이환되어 있는 대상이 어떤 치료에 응답성인지 여부라는 상태, 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 진행 상태, 및/또는 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 증상의 개선 상태 등의 상태를 예시할 수 있다.
특정한 질환에 관련되지 않는 상태의 경우, 대상의 상태로서, 예를 들면, 어떠한 질환과도 무관계의 생리학적 특징, 성별이나 인종 등의 유전적 상태, 연령, 및/또는 거주지나 행동 범위 등의 지리적 상태를 예시할 수 있다.
〔IL-6 관련 질환〕
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 대상군은, IL-6 관련 질환의 이환이 의심되는 대상군, 또는 IL-6 관련 질환에 이환된 대상군인 것이 바람직하다. 여기에서, 「IL-6 관련 질환」에 대해서는, 상기 「용어의 설명」의 항에 기재된 대로이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 관련 질환은, 대상이 당해 질환에 관련되고 있는지 여부로 시료에 있어서의 IL-6 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환이어도, 또는 IL-6 관련 질환에 이환된 대상군의 각 대상의 상태에 기초하여 시료에 있어서의 IL-6의 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환이어도, 그와 같은 변화에 기초하여 대상군의 상태를 서브타입으로 분류할 수 있는 질환이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 관련 질환의 예로서, 폐고혈압증이 바람직하고, 즉, 대상군은, 폐고혈압증에 이환된 대상군인 것이 바람직하다.
여기에서, 폐고혈압증은, 폐동맥성 폐고혈압증(PAH, 제1군), 좌심성 심질환에 수반하는 폐고혈압증(제2군), 폐질환 및/또는 저산소혈증에 수반하는 폐고혈압증(제3군), CTEPH(제4군), 및 상세 불명한 다인자의 메커니즘에 수반하는 폐고혈압증(제5군)으로 임상적으로 분류된다(폐고혈압증 치료 가이드라인(2017년 개정판)).
일 실시형태에 있어서, 폐고혈압증은, 폐동맥성 폐고혈압증(PAH)인 것이 보다 바람직하고, 즉, 대상군은, PAH에 이환된 대상군인 것이 보다 바람직하다.
여기에서, PAH에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 PAH에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 유효성이 보고되어 있다. 즉, PAH는 IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, PAH에 이환된 대상에 있어서의 혈중 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 대상군이 PAH에 이환된 대상군인 경우, 당해 선택 방법은, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커를 취득하는 목적, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을, IL-6과 병용하거나, 또는 IL-6 대신에 나타낼 수 있는 바이오마커를 취득하는 목적을 위해서 이용할 수 있다. 여기에서, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은 상기 「용어의 설명」의 항에 기재된 대로이다.
〔공정 (a)〕
IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것을 포함한다.
여기에서, 시료는, 대상군으로부터 채취한 생체 시료로서, IL-6 및 바이오마커 후보 물질의 함유량을 측정할 수 있는 범위로 한정되지 않고, 예를 들면, 바이옵시나 치료 과정에서 얻어지는 고형 조직 시료여도, 또는 혈액(전혈), 혈장, 혹은 혈청이어도 되지만, 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청인 것이 바람직하다.
IL-6과, 바이오마커 후보 물질은, 동일한 조직에서 유래하는 것이어도, 혹은 동일 개체에 있어서의 다른 조직에서 유래하는 것이어도 되지만, 동일 개체에 있어서의 동일 조직에서 유래하는 것이 바람직하고, 즉, 동일 개체에 있어서의 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청에서 유래하는 것인 것이 바람직하다.
시료에 있어서의 IL-6 및 바이오마커 후보 물질의 함유량은, 당해 분야에서 통상의 방법에 의해 측정하면 되고, 예를 들면, 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법을 예시할 수 있다.
여기에서, IL-6 및 바이오마커 후보 물질의 함유량이란, 절대치, 상대 농도, 단위 체적당 중량, 절대 농도를 알기 위해서 측정한 생 데이터 등의 어느 것이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 혈장 또는 혈청을 시료로서 측정하는 경우, 1mL나 1μL와 같은 시료의 단위 체적당 중량인 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 벡터의 유사도는, IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, IL-6과 바이오마커 후보 물질의 거동의 유사성을 나타내는 범위로 한정되지 않고, 예를 들면, 이하의 식으로 표시되는 코사인 유사도여도, 또는 유클리드 거리여도 되지만, 코사인 유사도인 것이 바람직하다.
상기 식에 있어서, x가 IL-6의 함유량, y가 바이오마커 후보 물질의 함유량(또는 그 반대여도 된다)이다. n은 대상군을 구성하는 대상의 수이다.
코사인 유사도는, x의 벡터와 y의 벡터가 이루는 각도를 θ로 했을 때의 cosθ에 상당하고, 코사인 유사도가 1에 가까우면 가까울수록, x의 벡터와 y의 벡터는 동일한 방향에 가깝다. 벡터의 유사도는, IL-6과, 바이오마커 후보 물질의 각각의 거동의 유사성을 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 벡터의 유사도를 취득하기 위해서 이용하는 IL-6의 함유량의 값과, 바이오마커 후보 물질의 함유량의 값은, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해 사전에 처리해도 된다.
일 실시형태에 있어서, 극단적으로 낮은 값 및/또는 극단적으로 높은 값을 제외하기 위한 처리를 행해도 된다. 그와 같은 처리를 위한 방법은, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해, 대상군을 구성하는 대상의 수(측정치의 수)나, 함유량 데이터의 분포 상황, 당해 선택 방법의 실시의 목적 등을 고려하여 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
예를 들면, 데이터 분석의 분야에서 통상의 임의의 이상 검지의 수법을 이용하여, 이상치로서 검출된 값을 제외하는 것에 의해 행해도, 임의로 설정한 비율 또는 수에 해당하는 상위 및/또는 하위의 값을 제외함으로써 극단적으로 낮은 값 및/또는 극단적으로 높은 값을 제외하기 위한 처리를 행해도 된다.
보다 구체적인 일 실시형태로서, 극단적으로 낮은 값을 제외하기 위해서, 측정 감도 이하를 나타내는 측정 함유량의 값을, 전부 0(제로)으로서 취급하도록 처리해도 된다.
또한, 일 실시형태에 있어서, 극단적으로 높은 값을 제외하기 위해서, 예를 들면 상위 30개, 상위 20개, 상위 10개, 또는 상위 5개의 값을, 각각 상위 30개째, 상위 20개째, 상위 10개째, 또는 상위 5개째의 수치로서 취급하도록 처리해도 된다.
벡터의 유사도는, 예를 들면, 코사인 유사도의 경우, 상기한 대로 1에 가까우면 가까울수록, x의 벡터와 y의 벡터는 동일한 방향에 가깝다. 즉, 코사인 유사도가 1인 경우, IL-6과, 바이오마커 후보 물질이 동일한 거동을 나타내고, 1에 가까울수록 유사성이 높은 거동을 나타낸다.
바이오마커 후보 물질의 선택의 기준이 되는 벡터의 유사도는, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법을 실시하는 목적이나 그 후에 실시하는 공정도 고려한 뒤에 당업자가 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해 적절히 설정하면 되지만, IL-6의 함유량을 예측할 수 있는 유효한 바이오마커를 취득하는 것을 고려하면, 예를 들면, 약 0.5 이상, 약 0.6 이상, 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상으로 설정하는 것이 바람직하고, 약 0.6 이상으로 설정하는 것이 보다 바람직하다.
〔공정 (b)〕
IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 클러스터링은, (a)에서 선택된 전체 바이오마커 후보 물질의 함유량의 데이터에 대한 교사 없는 기계 학습에 의한 분류인 것이 바람직하다.
그 경우의 일 실시형태로서, 예를 들면, 계층적 클러스터링 수법에 의한 것이어도, k-means법 또는 k-medoids법 등의 비계층적 클러스터링 수법에 의한 것이어도 되고, 원하는 클러스터링이 가능한 범위로 한정되지 않지만, 비계층적 클러스터링 수법인 것이 바람직하며, k-medoids법인 것이 보다 바람직하다.
대상군을 몇 개의 클러스터로 클러스터링하는지는, 당해 분야에서의 통상의 방법에 의해, 당업자가 적절히 결정할 수 있고, 2개의 클러스터, 3개의 클러스터, 또는 4개의 클러스터로 클러스터링해도 되지만, 3개의 클러스터로 클러스터링하는 것이 바람직하다.
일 실시형태로서, 예를 들면, k-means법 또는 k-medoids법을 이용하여 클러스터링을 행하는 경우에는, 실시 시에 클러스터 수를 설정할 필요가 있다.
〔공정 (c)〕
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, (c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는 선택 방법이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 신뢰성은, 감도 및 특이도에 기초하여 취득되는 ROC 곡선의 AUC에 의해 나타나는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, (f)에 있어서, 바람직하게는 AUC가 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상인 경우에, 보다 바람직하게는 AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보가 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정한다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, 컴퓨터에 의해 실시되는, 컴퓨터 실장 방법이어도 된다.
여기에서, (c)의 일 실시형태인 (d)∼(f)를 포함하는 경우에 대하여, 예를 들면, (b)에 있어서, 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 3개의 클러스터로 클러스터링했다고 가정하여 설명한다.
클러스터링에 의해 얻어진 3개의 클러스터 중, 바이오마커 후보 물질의 함유량이 높은 클러스터(1개 또는 2개의 클러스터를 포함한다)를 「IL-6의 함유량이 높은 대상」의 클러스터로서, 그 이외의 클러스터를 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터로서 설정할 수 있고, 이것이 「(b)에서의 클러스터링의 결과」이다.
(d)에 있어서, 「(a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질」의 「감도」 및 「특이도」는, 예를 들면 다음과 같이 취득할 수 있다.
우선, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 대하여, 임의의 일련의 역치 후보치를 설정하고, 각 대상을, 함유량이 역치 후보치 이상(또는 역치 후보치보다 높다)인 「IL-6의 함유량이 높은 대상」인지, 또는 함유량이 역치 후보치 미만(또는 역치 후보치 이하)인 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」인지를 판별한다. 그리고, 각 역치 후보치를 이용한 「IL-6의 함유량이 높은 대상」과 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 판별 결과를, 「IL-6의 함유량이 높은 대상」과 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 각 역치 후보치를 이용했을 경우에 대하여 「IL-6의 함유량이 높은 대상」과 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 판별의 감도와 특이도를 취득할 수 있다.
보다 구체적으로는, 어떤 역치 후보치에 의한 「IL-6의 함유량이 높은 대상」의 판별 결과를 「IL-6의 함유량이 높은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 그 역치 후보치에 의한 「IL-6의 함유량이 높은 대상」의 판별이 바르게 실시될 수 있는 확률(감도)이 얻어진다. 또한, 어떤 역치 후보치에 의한 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 판별 결과를 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 클러스터링의 결과((b)에서의 클러스터링의 결과)와 대조함으로써, 그 역치 후보치에 의한 「IL-6의 함유량이 낮은 대상」의 판별이 바르게 실시될 수 있는 확률(특이도)이 얻어진다.
이 방법을 반복하여 행하는 것에 의해, 임의의 일련의 역치 후보치의 각각에 대응하는 감도 및 특이도가 얻어진다.
(e)에서는, (d)에서 취득한 감도 및 특이도에 기초하여, 신뢰성을 취득한다. 신뢰성은, 예를 들면, 감도 및 특이도에 기초하여 묘화되는 ROC 곡선의 곡선 아래의 면적(AUC)에 의해 나타낼 수 있다.
즉, 이와 같이 취득되는 AUC는, 그 바이오마커 후보 물질을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과에 대하여, (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조한 신뢰성을 나타낸다.
(f)에서는, 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정한다. 이 판정은, 상기한 대로, 바람직하게는 AUC에 의해 나타나는 신뢰성에 근거한다. 그리고, AUC가 약 0.7 이상, 약 0.8 이상, 또는 약 0.9 이상인 경우에, 보다 바람직하게는 AUC가 약 0.8 이상인 경우에, 바이오마커 후보가 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있다고 판정한다.
이상의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 의해, 대상으로부터 취득한 시료에 있어서 IL-6의 함유량을 예측하기 위해서 유효한 바이오마커를 선택할 수 있다.
==IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치==
본 실시형태에 따른 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는, 상기 「IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에 기재된 방법을 실시하기 위한 장치이다.
즉, 본 실시형태에 따른 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, 선택 장치이다.
IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치에 있어서, 「대상군」, 「IL-6 관련 질환」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에서 설명한 대로이다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법==
일 실시형태에 있어서, 상기 「IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」은, IL-6을 바이오마커로서 예측할 수 있는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법으로서 이용할 수 있다.
즉, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것,
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
따라서, 이하에 특기하는 것 이외에 대하여, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서, 「대상군」, 「IL-6 관련 질환」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에서 설명한 대로이다.
또한, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은, 상기 「용어의 설명」의 항에 기재된 대로이다.
여기에서, 일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 대상군은, IL-6 관련 질환의 이환이 의심되는 대상군, 또는 IL-6 관련 질환에 이환된 대상군인 것이 바람직하다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 대상군이 IL-6 관련 질환의 이환이 의심되는 대상군인 경우, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, 당해 IL-6 관련 질환의 이환이 의심되는 대상군을 구성하는 각 대상에 대하여, IL-6 관련 질환에 이환되어 있는지 여부를 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법으로서 이용할 수 있다.
이 경우, IL-6 관련 질환은, 대상이 당해 질환에 이환되어 있는지 여부로 시료에 있어서의 IL-6 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환인 것이 바람직하다.
다른 일 실시형태에 있어서, 당해 대상군이 IL-6 관련 질환에 이환된 대상군인 경우, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법은, 당해 IL-6 관련 질환에 이환된 대상군을 구성하는 각 대상에 대하여, 특히 IL-6 시그널 전달 경로 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 갖는 개체인지 여부를 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법으로서 이용할 수 있다.
이 경우, IL-6 관련 질환은, IL-6 관련 질환에 이환된 대상군의 각 대상의 IL-6 시그널 전달 경로 물질에 의한 치료에 대한 응답성에 기초하여 시료에 있어서의 IL-6 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환인 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서의 대상군이 PAH에 이환된 대상군인 것이 바람직하다.
여기에서, PAH에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 PAH에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 유효성이 보고되어 있다. 즉, PAH는 IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
따라서, 본 실시형태에 따른 바이오마커의 선택 방법은, PAH에 이환된 대상의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커를 취득하는 목적, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을, IL-6과 병용하거나, 또는 IL-6 대신에 나타낼 수 있는 바이오마커를 취득하는 목적을 위해서 이용할 수 있다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치==
본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에 기재된 방법을 실시하기 위한 장치이다.
그리고, 상기 「IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치」의 항에 기재된 선택 장치는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치로서 이용할 수 있다.
즉, 본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, 선택 장치이다.
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치에 있어서, 「대상군」, 「IL-6 관련 질환」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에서 설명한 대로이다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법==
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하는 것에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」은, L-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법으로서 이용할 수 있다.
즉 L-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것,
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, L-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 것을 추가로 포함하는, 선택 방법이다.
일 실시형태에 있어서, L-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법은,
(c)에 있어서,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 것,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 것, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 선택 방법이다.
따라서, 이하에 특기하는 것 이외에 대하여, L-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법에 있어서, 「대상군」, 「IL-6 관련 질환」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에서 설명한 대로이다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치==
본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법」에 기재된 방법을 실시하기 위한 장치이다.
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하는 것에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치」는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치로서 이용할 수 있다.
즉, 본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부를 구비하는 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c) (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하여, (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는 경우에, 바이오마커 후보 물질로서 선택하는 선택부를 추가로 구비하는, 선택 장치이다.
일 실시형태에 있어서 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치는,
(c)의 선택부가,
(d) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 임의의 일련의 역치 후보치의 각각을 이용하여 대상을 판별한 판별 결과를 (b)에서의 클러스터링의 결과와 대조하는 것에 의해, 당해 바이오마커 후보 물질의 각 역치 후보치를 이용한 판별의 감도 및 특이도를 취득하는 취득부,
(e) (d)에서 취득된 감도 및 특이도에 기초하여 신뢰성을 취득하는 취득부, 및
(f) 바이오마커 후보 물질이 높은 신뢰성으로 대상을 판별할 수 있는지 여부를 판정하는 판정부를 구비하는, 선택 장치이다.
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치에 있어서, 「대상군」, 「IL-6 관련 질환」 등, 및 (a)∼(f)의 각 공정에 있어서의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치」 또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법」의 항에 기재된 대로이다.
==대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커==
본 실시형태에 따른 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커는, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함한다.
다른 실시형태에 따른 바이오마커의 사용은, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는 바이오마커의, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 사용이다.
상기 「바이오마커」 및 「사용」에 있어서, 일 실시형태에 있어서, 바이오마커는, 예측의 신뢰성, 용도, 경제성, 및/또는 측정의 간이성 등의 임의의 조건에 기초하여 선택된, 1 이상의 사이토카인을 포함해도 되고, 2 이상의 사이토카인의 조합을 포함해도 된다
예를 들면, 특히 측정의 용이성 및/또는 경제성을 고려했을 경우, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커는, IL-1β/IL-1F2 또는 IL-4를 포함하는 것이 바람직하고, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4의 조합을 포함해도 된다.
〔대상〕
여기에서, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커에 있어서의 「대상」은, IL-6 및 IL-6 이외의 상기 바이오마커의 적어도 하나가 항상적 또는 일시적으로 생체 내에 존재하는 생물이면 한정되지 않고, 예를 들면, 포유동물이어도, 그 이외의 동물이어도 된다. 포유동물은, 인간이어도, 비인간 동물이어도 되고, 비인간 동물종은, 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 토끼, 모르모트, 햄스터, 마우스, 및/또는 래트 등이어도 되고, 가축 동물, 애완동물, 실험동물 등의 용도에 의해 한정되지 않지만, 포유동물인 것이 바람직하며, 인간인 것이 보다 바람직하다.
즉, 일 실시형태에 있어서, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 사이토카인은, 인간에서 유래하는 사이토카인인 것이 바람직하다.
또한, IL-6의 함유량은, 대상의 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청에 있어서의 IL-6의 함유량인 것이 바람직하고, 즉, 인간 대상의 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청에 있어서의 IL-6의 함유량인 것이 보다 바람직하다.
나아가, IL-6의 함유량을 예측하기 위한 사이토카인은, 대상의 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청에 포함되는 사이토카인인 것이 바람직하고, 즉, 인간 대상의 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청에 포함되는 사이토카인인 것이 보다 바람직하다.
대상은, 대상의 상태에 기초하여 추출된 대상이어도, 랜덤으로 선택된 대상이어도 되고, 상기 바이오마커의 적어도 하나가 IL-6의 함유량의 예측을 위한 지표가 될 수 있는 범위에서 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
여기에서, 상태란, 대상의 어떠한 상태여도 되고, 예를 들면, 특정한 질환에 관련되는 상태여도, 관련되지 않는 상태여도 된다.
특정한 질환에 관련되는 상태의 경우, 상태는, 특정한 질환과 적어도 부분적으로 관련되는 상태이면 한정되지 않고, 예를 들면, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는 것이 의심된다는 상태, 대상이 특정한 질환에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 대상이 특정한 질환의 어느 서브타입에 이환되어 있는지 여부라는 상태, 특정한 질환에 이환되어 있는 대상이 어떤 치료에 응답성인지 여부라는 상태, 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 진행 상태, 및/또는 대상이 이환되어 있는 특정한 질환의 증상의 개선 상태 등의 상태를 예시할 수 있다.
특정한 질환에 관련되지 않는 상태의 경우, 대상의 상태로서, 예를 들면, 어떠한 질환과도 무관계의 생리학적 특징, 성별이나 인종 등의 유전적 상태, 연령, 및/또는 거주지나 행동 범위 등의 지리적 상태를 예시할 수 있다.
〔IL-6 관련 질환〕
일 실시형태에 있어서, 대상은, IL-6 관련 질환의 이환이 의심되는 대상, 또는 IL-6 관련 질환에 이환되어 있는 대상인 것이 바람직하다. 여기에서, 「IL-6 관련 질환」에 대해서는, 상기 「용어의 설명」의 항에 기재된 대로이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 관련 질환은, 대상이 당해 질환에 관련되고 있는지 여부로 시료에 있어서의 IL-6 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환이어도, 또는 IL-6 관련 질환에 이환된 대상의 상태에 기초하여 시료에 있어서의 IL-6 함유량 또는 IL-6의 존부가 변화하는 질환이어도, 그와 같은 변화에 기초하여 대상의 상태를 서브타입으로 분류할 수 있는 질환이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 관련 질환은, 폐고혈압증인 것이 바람직하고, 즉, 대상은, 폐고혈압증에 이환된 대상인 것이 바람직하다.
여기에서, 폐고혈압증은, 폐동맥성 폐고혈압증(PAH, 제1군), 좌심성 심질환에 수반하는 폐고혈압증(제2군), 폐질환 및/또는 저산소혈증에 수반하는 폐고혈압증(제3군), CTEPH(제4군), 및 상세 불명한 다인자의 메커니즘에 수반하는 폐고혈압증(제5군)으로 임상적으로 분류된다(폐고혈압증 치료 가이드라인(2017년 개정판)).
일 실시형태에 있어서, 폐고혈압증은, 폐동맥성 폐고혈압증(PAH)인 것이 보다 바람직하고, 즉, 대상은, PAH에 이환된 대상인 것이 보다 바람직하다.
본원 발명자들은, PAH에 이환된 환자에 있어서, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1이 IL-6과 유사한 거동을 나타내는 것, IL-6 시그널 전달 경로 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 되는 것을 발견했다.
따라서, PAH에 이환된 환자에 있어서, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인에 의해, IL-6의 함유량을 예측할 수 있다.
여기에서, PAH에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 PAH에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 유효성이 보고되어 있다. 즉, PAH는 IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 대상이 PAH에 이환된 대상인 경우, 본 실시형태에 따른 바이오마커는, IL-6의 함유량을 예측하는 목적, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을, IL-6과 병용하거나, 또는 IL-6 대신에 예측하는 목적을 위해서 이용할 수 있다.
==대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법==
상기 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커는, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위해서 이용할 수 있다.
따라서, 본 실시형태에 있어서의 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법은, 대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는 방법이다.
일 실시형태에 있어서, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법은, 상기 바이오마커의 함유량에 기초하여, IL-6의 함유량을 예측하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서의 「측정」의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는 「바이오마커의 측정 방법」의 항에서 설명하는 대로이다.
또한, 본 실시형태에 있어서의 「대상」, 「IL-6 관련 질환」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 대로이다.
여기에서, 보다 구체적으로는, 대상에 있어서의 IL-6의 거동의 지표가 되는, 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여, 미리 IL-6의 함유량과 당해 바이오마커의 함유량을 측정하여 대응 데이터를 취득해 두어도 된다.
이에 의해, 피검체가 되는 대상에 대하여, 바이오마커의 함유량을 측정하여, 그에 대응하는 IL-6의 함유량을 예측할 수 있다.
IL-6의 함유량의 예측의 기준이 되는 당해 바이오마커의 함유량의 기준치(역치)는, 어느 정도의 감도 및/특이도로 응답성을 예측하고자 하는지에 따라서, 당업자가 적절히 설정할 수 있다.
예를 들면, 대상이 PAH에 이환된 대상이며, 즉, 본 실시형태에 따른 방법이, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법인 경우, IL-1β인 바이오마커의 혈중 함유량의 역치는, 도 9에 나타내는 바와 같은 역치, 감도, 및 특이도를 참조하고, IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 감도와 특이도는, 감도 및/또는 특이도가 최대가 되도록 선택해도, 또는 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 선택해도 된다.
구체적으로는, 일 실시형태에 있어서, IL-1β의 혈중 함유량에 대하여, 예를 들면 감도 및 특이도의 양쪽이 모두 높은 경우에 대응하는 역치인 것이 바람직하고, 예를 들면, 합이 약 1.3∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 바람직하며, 합이 약 1.4∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 보다 바람직하다. 그리고, 그 IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 감도 또는 특이도의 어느 것이 비교적 높아지도록 감도 및 특이도를 선택해도 된다.
보다 구체적으로는, IL-1β의 혈청 중 함유량에 대하여, 역치는, 약 3.0∼약 9.0(pg/mL)이어도, 약 3.5∼약 7.0(pg/mL)이어도 되며, 약 4.0∼약 6.0(pg/mL)이어도 된다. 일 실시형태에 있어서, 도 9를 참조했을 경우, IL-1β의 혈청 중 함유량의 역치로서, 4.49(pg/mL), 4.50(pg/mL), 5.04(pg/mL), 5.13(pg/mL), 5.59(pg/mL), 또는 5.76(pg/mL)을 선택해도 된다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커==
일 실시형태에 있어서, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」 및 IL-6은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커로서 이용할 수 있다.
즉, 본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커는, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서의 바이오마커의 사용은, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는 바이오마커의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 사용이다.
상기 「바이오마커」 및 「사용」에 있어서, 일 실시형태에 있어서, 본 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커는, 예측의 신뢰성, 용도, 경제성, 및/또는 측정의 간이성 등의 임의의 조건에 기초하여 선택된 1 이상의 사이토카인을 포함해도 되고, 2 이상의 사이토카인의 조합을 포함해도 된다.
예를 들면, 특히 측정의 용이성 및/또는 경제성을 고려했을 경우, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커는 IL-6, IL-1β/IL-1F2, 또는 IL-4를 포함하는 것이 바람직하고, 이들 중 2 또는 3의 사이토카인의 조합을 포함해도 된다. 즉, IL-6과 IL-1β/IL-1F2의 조합, IL-6과 IL-4의 조합, IL-1β/IL-1F2와 IL-4의 조합, 또는 IL-6, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4의 조합을 포함해도 된다.
본 실시형태에 있어서, 이하에 특기하는 것 이외에 대하여, 「대상」, 및 「IL-6 관련 질환」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 대로이다.
또한, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은, 상기 「용어의 설명」의 항에서 설명한 대로이다.
본 실시형태에 따른 바이오마커는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커이기 때문에, 대상은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료가 적용될 수 있는 상태에 있다.
일 실시형태에 있어서, 그와 같은 상태는, 예를 들면, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료가 적용될 수 있는 질환에 이환되어 있는 것이 의심되는 상태, 또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료가 적용될 수 있는 질환에 이환되어 있는 상태를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 그와 같은 질환은 PAH이다. 따라서, 본 실시형태에 따른 바이오마커는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커로서 적합하게 이용할 수 있다.
여기에서, PAH에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 PAH에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 유효성이 보고되어 있다. 즉, PAH는 IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
나아가, 본원 발명자들은, PAH에 이환된 환자에 있어서, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1이 IL-6과 유사한 거동을 나타내고, IL-6 시그널 전달 경로 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 되는 것을 발견했다.
따라서, PAH에 이환된 대상에 있어서, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는 바이오마커에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측할 수 있다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법==
상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위해서 이용할 수 있다.
따라서, 본 실시형태에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법은, 대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법은, 상기 바이오마커의 함유량에 기초하여, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서의 「측정」의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는 「바이오마커의 측정 방법」의 항에서 설명하는 대로이다.
본 실시형태에 있어서의 「대상」, 「IL-6 관련 질환」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 대로이다.
여기에서, 보다 구체적으로는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성의 지표가 되는, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여, 미리 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 대한 응답성과, 당해 바이오마커의 함유량을 대응시키는 대응 데이터를 취득해 두어도 된다.
이에 의해, 피검체가 되는 대상에 대하여, 바이오마커의 함유량을 측정하여, 그에 대응하는 응답성을 예측할 수 있다.
응답성의 유무의 기준이 되는 당해 바이오마커의 함유량의 기준치(역치)는, 어느 정도의 감도 및/특이도로 응답성을 예측하고자 하는지에 따라서, 당업자가 적절히 설정할 수 있다.
예를 들면, 대상이 PAH에 이환된 대상이며, 즉, 본 실시형태에 따른 방법이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법인 경우, IL-6인 바이오마커의 혈중 함유량의 역치는, 도 8에 나타내는 바와 같은 역치, 감도, 및 특이도를 참조하고, IL-6에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 감도와 특이도는, 감도 및/또는 특이도가 최대가 되도록 선택해도, 또는 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 선택해도 된다.
구체적으로는, 일 실시형태에 있어서, IL-6의 혈중 함유량에 대하여, 예를 들면 감도 및 특이도의 양쪽이 모두 비교적 높은 경우에 대응하는 역치인 것이 바람직하고, 예를 들면, 합이 약 1.3∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 바람직하며, 합이 약 1.4∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 보다 바람직하다. 그리고, IL-6에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 감도 또는 특이도의 어느 것이 비교적 높아지도록 감도 및 특이도를 선택해도 된다.
보다 구체적으로는, IL-6의 혈청 중 함유량에 대하여, 역치는, 약 1.0∼약 5.0(pg/mL)이어도 되고, 약 1.5∼약 4.0(pg/mL)이어도 되며, 약 2.0∼약 3.0(pg/mL)이어도 된다. 일 실시형태에 있어서, 도 8을 참조했을 경우, IL-6의 혈청 중 함유량의 역치로서, 2.12(pg/mL), 2.29(pg/mL), 2.43(pg/mL), 2.54(pg/mL), 2.73(pg/mL), 또는 2.79(pg/mL)를 선택해도 된다.
또한, 예를 들면, 대상이 PAH에 이환된 대상이며, 즉, 본 실시형태에 따른 방법이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법인 경우, IL-1β인 바이오마커의 혈중 함유량의 역치는, 도 9에 나타내는 바와 같은 역치, 감도, 및 특이도를 참조하고, IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 감도와 특이도는, 감도 및/또는 특이도가 최대가 되도록 선택해도, 또는 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 선택해도 된다.
구체적으로는, 일 실시형태에 있어서, IL-1β의 혈중 함유량에 대하여, 예를 들면 감도 및 특이도의 양쪽이 모두 높은 경우에 대응하는 역치인 것이 바람직하고, 예를 들면, 합이 약 1.3∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 바람직하며, 합이 약 1.4∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 보다 바람직하다. 그리고, 그 IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 감도 또는 특이도의 어느 것이 비교적 높아지도록 감도 및 특이도를 선택해도 된다.
보다 구체적으로는, IL-1β의 혈청 중 함유량에 대하여, 역치는, 약 3.0∼약 9.0(pg/mL)이어도, 약 3.5∼약 7.0(pg/mL)이어도 되며, 약 4.0∼약 6.0(pg/mL)이어도 된다. 일 실시형태에 있어서, 도 9를 참조했을 경우, IL-1β의 함유량의 역치로서, 4.49(pg/mL), 4.50(pg/mL), 5.04(pg/mL), 5.13(pg/mL), 5.59(pg/mL), 또는 5.76(pg/mL)을 선택해도 된다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커==
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하는 것에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커로서 이용할 수 있다.
IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커에 있어서, 「대상」, 「IL-6 관련 질환」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 대로이다.
상기한 대로, PAH에 이환된 환자에 있어서, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인에 의해, 또는 이들 중 2 이상의 사이토카인의 조합에 의해, 상기 예시한 어느 조합에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측할 수 있다. 예를 들면, 특히 측정의 용이성 및/또는 경제성을 고려했을 경우, 조합으로서, 예를 들면, IL-6, IL-1β/IL-1F2, 또는 IL-4를 포함하는 것이 바람직하고, 이들 중 2 또는 3의 사이토카인의 조합이어도 되고, 즉, IL-6과 IL-1β/IL-1F2의 조합, IL-6과 IL-4의 조합, IL-1β/IL-1F2와 IL-4의 조합, 또는 IL-6, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4의 조합을 예시할 수 있다.
그리고, 당해 예측에 기초하여, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택할 수 있다.
==IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법==
상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위해서 이용할 수 있다.
따라서, 본 실시형태에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법은, 대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는 방법이다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법은, 추가로, 상기 바이오마커의 함유량에 기초하여, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법은, 추가로, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높다고 판정된 대상을 선택하는 것을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
여기에서, 본 실시형태에 있어서의 「대상」, 「IL-6 관련 질환」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 대로이다.
또한, 본 실시형태에 있어서의 「측정」의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는 「바이오마커의 측정 방법」의 항에서 설명하는 대로이다.
여기에서, 보다 구체적으로는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부의 지표가 되는, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여, 미리 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 대한 응답성과, 당해 바이오마커의 함유량을 대응시키는 대응 데이터를 취득해 두어도 된다.
이에 의해, 피검체가 되는 대상에 대하여, 바이오마커의 함유량을 측정하여, 그에 대응하는 응답성을 예측할 수 있다. 이 응답성의 예측에 기초하여, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택할 수 있다.
응답성의 유무의 기준이 되는 당해 바이오마커의 함유량의 기준치(역치)는, 어느 정도의 감도 및/특이도로 응답성을 예측하고자 하는지에 따라서, 당업자가 적절히 설정할 수 있다.
예를 들면, 대상이 PAH에 이환된 대상이며, 즉, 본 실시형태에 따른 방법이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 방법인 경우, IL-6인 바이오마커의 혈중 함유량의 역치는, 도 8에 나타내는 바와 같은 역치, 감도, 및 특이도를 참조하고, IL-6에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 감도와 특이도는, 감도 및/또는 특이도가 최대가 되도록 선택해도, 또는 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 선택해도 된다.
구체적으로는, 일 실시형태에 있어서, IL-6의 혈중 함유량에 대하여, 예를 들면 감도 및 특이도의 양쪽이 모두 비교적 높은 경우에 대응하는 역치인 것이 바람직하고, 예를 들면, 합이 약 1.3∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 바람직하며, 합이 약 1.4∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 보다 바람직하다. 그리고, IL-6에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 감도 또는 특이도의 어느 것이 비교적 높아지도록 감도 및 특이도를 선택해도 된다.
보다 구체적으로는, IL-6의 혈청 중 함유량에 대하여, 역치는, 약 1.0∼약 5.0(pg/mL)이어도 되고, 약 1.5∼약 4.0(pg/mL)이어도 되며, 약 2.0∼약 3.0(pg/mL)이어도 된다. 일 실시형태에 있어서, 도 8을 참조했을 경우, IL-6의 혈청 중 함유량의 역치로서, 2.12(pg/mL), 2.29(pg/mL), 2.43(pg/mL), 2.54(pg/mL), 2.73(pg/mL), 또는 2.79(pg/mL)를 선택해도 된다.
또한, 예를 들면, 대상이 PAH에 이환된 대상이며, 즉, 본 실시형태에 따른 방법이, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 방법인 경우, IL-1β인 바이오마커의 혈중 함유량의 역치는, 도 9에 나타내는 바와 같은 역치, 감도, 및 특이도를 참조하고, IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 감도와 특이도는, 감도 및/또는 특이도가 최대가 되도록 선택해도, 또는 감도와 특이도의 합이 최대가 되도록 선택해도 된다.
구체적으로는, 일 실시형태에 있어서, IL-1β의 혈중 함유량에 대하여, 예를 들면 감도 및 특이도의 양쪽이 모두 높은 경우에 대응하는 역치인 것이 바람직하고, 예를 들면, 합이 약 1.3∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 바람직하며, 합이 약 1.4∼약 1.6인 감도 및 특이도에 대응하는 역치인 것이 보다 바람직하다. 그리고, 그 IL-1β에 의해 대상군을 어떻게, 또는 어느 정도 판별하고자 하는지를 고려하여, 감도 또는 특이도의 어느 것이 비교적 높아지도록 감도 및 특이도를 선택해도 된다.
보다 구체적으로는, IL-1β의 혈청 중 함유량에 대하여, 역치는, 약 3.0∼약 9.0(pg/mL)이어도, 약 3.5∼약 7.0(pg/mL)이어도 되며, 약 4.0∼약 6.0(pg/mL)이어도 된다. 일 실시형태에 있어서, 도 9를 참조했을 경우, IL-1β의 함유량의 역치로서, 4.49(pg/mL), 4.50(pg/mL), 5.04(pg/mL), 5.13(pg/mL), 5.59(pg/mL), 또는 5.76(pg/mL)을 선택해도 된다.
==바이오마커의 측정 방법==
본 실시형태에 따른 바이오마커의 측정 방법은, 대상으로부터 채취한 시료에 있어서, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인인 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는, 측정하는 방법이다.
일 실시형태에 있어서, 당해 측정 방법에 있어서, 예측의 신뢰성, 용도, 경제성, 및/또는 측정의 간이성 등의 임의의 조건에 기초하여 선택된 1 이상의 사이토카인이어도 되고, 2 이상의 사이토카인의 조합을 측정하는 방법이어도 된다.
예를 들면, 특히 측정의 용이성 및/또는 경제성을 고려했을 경우, IL-6, IL-1β/IL-1F2, 또는 IL-4의 어느 것을 측정하는 방법인 것이 바람직하고, 이들 중 2 또는 3의 사이토카인을 조합하여 측정하는 방법이어도 된다. 즉, IL-6과 IL-1β/IL-1F2의 조합, IL-6과 IL-4의 조합, IL-1β/IL-1F2와 IL-4의 조합, 또는 IL-6, IL-1β/IL-1F2 및 IL-4의 조합을 측정하는 방법이어도 된다.
본 실시형태에 따른 바이오마커의 측정 방법에 의해, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 적어도 하나의 바이오마커를 측정할 수 있다. 따라서, 본 실시형태에 따른 바이오마커의 측정 방법에 의해, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하는 목적, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하는 목적, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하는 목적을 위한 데이터를 수집할 수 있다.
〔대상〕
당해 측정 방법에 있어서의 「대상」은, 어떠한 목적을 위해서 데이터를 수집하는지에 기초하여 적절히 선택할 수 있지만, 이하에 특기하는 것 이외에 대하여, 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 대로이다.
〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕
시료는, 대상군으로부터 채취한 생체 시료로서, 상기 바이오마커의 적어도 하나가 측정 가능한 함유량으로 존재하는 범위로 한정되지 않고, 예를 들면, 바이옵시나 치료 과정에서 얻어지는 고형 조직 시료여도, 또는 혈액(전혈), 혈장, 혹은 혈청이어도 된다.
여기에서, 일 실시형태에 있어서 대상이 PAH에 이환된 인간 환자인 경우, 시료는, 혈액(전혈), 혈장, 또는 혈청인 것이 바람직하고, 혈장 또는 혈청인 것이 보다 바람직하다.
측정에 제공되기 전에 시료에 필요한 전처리를 하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 혈장 또는 혈청을 이용하는 경우, 전혈을 정치 또는 원심 분리 등으로 처리하여, 혈장 또는 혈청을 다른 혈액 성분으로부터 분리하는 것이 바람직하다.
대상으로부터 채취된 시료에 있어서의 사이토카인인 바이오마커의 함유량은, 사이토카인을 측정하기 위한 방법으로서 당해 분야에서 통상 이용되는 방법을 사용하여 측정할 수 있고, 측정이 가능한 범위로 한정되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 사이토카인의 함유량은, 예를 들면, 각 사이토카인에 특이적으로 결합하는 항체를 사용한 항원 항체 반응에 기초하는 방법을 이용하여 측정하는 것이 바람직하다. 항원 항체 반응에 기초하는 방법의 예로서, 예를 들면, 웨스턴 블롯법, ELISA법(효소 결합 면역 흡착 검정법), FCM법(플로 사이토메트리법), 항체 어레이법 등을 예시할 수 있고, 측정의 목적에 맞추어 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항원 항체 반응의 가시화, 정량화를 위한 방법은, 당해 분야에서 통상 이용되는 방법을 사용하면 되고, 예를 들면, 가시화의 방법으로서, 라디오 아이소토프법, 형광법, 효소법, 및/또는 화학 발광법을 이용해도 된다. 또한, 예를 들면, 정량화를 위해서, 직접법이나 간접법을 이용해도, 바이오틴-아비딘 복합체나 표지 아비딘을 이용한 증감법을 이용해도 된다.
여기에서, 바이오마커인 사이토카인의 함유량이란, 바이오마커의 절대치, 상대 농도, 단위 체적당 중량, 절대 농도를 알기 위해서 측정한 생 데이터 등의 어느 것이어도 된다.
일 실시형태에 있어서, 혈장 또는 혈청을 시료로서 측정하는 경우, 1mL나 1μL와 같은 시료의 단위 체적당 중량인 것이 바람직하다.
==키트==
본 실시형태에 따른 키트는, 상기 「바이오마커의 측정 방법」에 기재된 측정 방법을 실시하기 위한 수단을 포함하는 키트이다.
일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에서 설명한 바이오마커의 적어도 하나를 측정하기 위한 수단을 포함하는 것이 바람직하다.
이에 의해, 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위해, 및/또는 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위해서 이용할 수 있다.
여기에서, 당해 키트에 대하여, 「대상」, 「IL-6 관련 질환」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재된 대로이다.
여기에서, 일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 상기 「바이오마커의 측정 방법」의 항에 기재된 측정 방법을 실시하기 위한 수단으로서, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재한 바이오마커의 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 「대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 바이오마커」의 항에 기재한 바이오마커에 포함되는, 적어도 하나의 사이토카인에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것이 바람직하다.
이와 같은 항체를 이용함으로써, 예를 들면, 웨스턴 블롯법, ELISA법(효소 결합 면역 흡착 검정법), 항체 어레이법 등의 항원 항체 반응에 기초하는 방법에 의해, 시료에 있어서의 사이토카인의 함유량을 측정할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 항원 항체 반응의 가시화, 정량화를 위한 시약 등이며, 예를 들면, 라디오 아이소토프, 형광 색소, 효소, 비드, 및/또는 화학 발광 기질 등을 포함해도 된다.
또한, 일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 바이오마커의 측정에 필요한 각종 완충액, 또는 그 농축액을 포함해도 된다.
일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 표준 바이오마커 시료를 포함해도 된다.
일 실시형태에 있어서, 당해 키트는, 대상으로부터 채취된 시료를 보관, 처리하기 위한 용기를 포함해도 된다.
==의약, 치료 방법, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용==
상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 의해 선택된 대상은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높다.
따라서, 당해 방법에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 효과가 얻어지지 않거나 또는 몹시 낮을 가능성이 있는 대상을 사전에 제외하여, 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상에 대해서만 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료를 적용하는 것이 가능하고, 개별화 의료의 대처에 유효하다.
본 실시형태에 따른 의약은, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는 의약이다.
다른 실시형태에 따른 치료 방법은, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법이다.
여기에서, 「치료상 유효량」은, 투여 대상에 있어서, 계속적 또는 일시적으로 어떠한 바람직한 결과가 얻어지는 양을 가리키고, 「바람직한 결과」로서, 예를 들면, 대상의 전신 증상의 진행 억제 또는 개선, 병리학적 증상의 진행 억제 또는 개선, 질환 상태를 반영하는 검사 데이터의 악화 억제 또는 개선, 및/또는 대상의 예후의 개선 등을 들 수 있다.
다른 실시형태에 따른 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질은, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질이다.
다른 실시형태에 따른 사용은, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 대상에 투여되는 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용이다.
상기 「의약」, 「치료 방법」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」, 및/또는 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용」의 각 실시형태에 있어서, 「대상」, 「IL-6 관련 질환」, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」 등의 각 실시형태 및 바람직한 실시형태는, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」의 항에서 설명하는 대로이다.
즉, 「의약」에 관련된 바람직한 일 실시형태로서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 PAH에 이환된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약을 들 수 있다.
또한, PAH는, IL-6의 작용 저해에 의해 치료될 수 있다. 따라서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질은, PAH의 치료에 유효하다.
「의약」에 관련된 다른 일 실시형태로서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약을 들 수 있다.
「의약」에 관련된 다른 일 실시형태로서, IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약을 들 수 있다.
IL-6의 혈청 중 함유량은, 예를 들면 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
여기에서, 의약에 있어서의 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은 상기 「용어의 설명」의 〔IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질〕의 항에 기재된 대로이지만, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 바람직하고, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 사트랄리주맙, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 예시할 수 있지만, 사트랄리주맙 및/또는 토실리주맙이 바람직하고, 사트랄리주맙이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 의약은, PAH의 치료에 이용되는 그 밖의 치료제와 동시에, 연속하여, 또는 따로따로 투여되고, 조합으로 이용되는 의약이어도 되고, 그와 같은 치료제와 단일의 제제로 제제화되어 있어도 된다.
또한, 의약은, 임의의 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정제 등을 포함하는 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 유제, 현탁제, 시럽제, 혹은 무균성 용액, 현탁액제 등의 주사제 등의 형태로 제제화되어 있어도 된다.
또한, 「치료 방법」에 관련된 바람직한 일 실시형태로서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 관련 세포 시그널 전달계를 표적으로 하는 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 PAH에 이환된 대상에, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법을 들 수 있다.
「치료 방법」에 관련된 다른 일 실시형태로서, 치료를 필요로 하는 PAH에 이환된 대상에, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법을 들 수 있다.
「치료 방법」에 관련된 다른 일 실시형태로서, IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인, 치료를 필요로 하는 PAH에 이환된 대상에, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 투여하는 것을 포함하는, PAH의 치료 방법을 들 수 있다.
IL-6의 혈청 중 함유량은, 예를 들면 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
여기에서, 치료 방법에 있어서의 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은 상기 「용어의 설명」의 〔IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질〕의 항에 기재된 대로이지만, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 바람직하고, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 사트랄리주맙, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 예시할 수 있지만, 사트랄리주맙 및/또는 토실리주맙이 바람직하고, 사트랄리주맙이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 치료 방법에 있어서, 치료상 유효량의 IL-6 시그널 저해 물질을, PAH의 치료에 이용되는 그 밖의 치료제와 동시에, 연속하여, 또는 따로따로 투여해도 되고, 그와 같은 치료제와 단일의 제제로 제제화된 상태로 투여해도 된다.
「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」에 관련된 바람직한 일 실시형태로서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 PAH에 이환된 대상에 투여되는, PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 들 수 있다.
「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」에 관련된 다른 일 실시형태로서, PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 들 수 있다.
「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」에 관련된 다른 일 실시형태로서, IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 있어서의 PAH의 치료에 있어서 사용하기 위한, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 들 수 있다.
IL-6의 혈청 중 함유량은, 예를 들면 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
여기에서, 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은 상기 「용어의 설명」의 〔IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질〕의 항에 기재된 대로이지만, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 바람직하고, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 사트랄리주맙, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 예시할 수 있지만, 사트랄리주맙 및/또는 토실리주맙이 바람직하고, 사트랄리주맙이 보다 바람직하다.
여기에서, 일 실시형태에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질은, PAH의 치료에 이용되는 그 밖의 치료제와 동시에, 연속하여, 또는 따로따로 투여되고, 조합으로 사용해도 되고, 그와 같은 치료제와 단일의 제제로 제제화된 상태로 사용해도 된다.
「사용」에 관련된 바람직한 일 실시형태로서, 상기 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 대상을 선택하기 위한 선택 방법」에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 PAH에 이환된 대상에 투여되는 PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용을 들 수 있다.
「사용」에 관련된 다른 일 실시형태로서, PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용을 들 수 있다.
「사용」에 관련된 다른 일 실시형태로서, IL-6의 혈청 중 함유량이 2.73(pg/mL) 이상인 PAH에 이환된 대상에 투여되는 PAH를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질의 사용을 들 수 있다.
IL-6의 혈청 중 함유량은, 예를 들면 「바이오마커의 측정 방법」의 〔시료에 있어서의 바이오마커의 측정〕의 항에서 설명하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
여기에서, 사용에 있어서의 「IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질」은 상기 「용어의 설명」의 〔IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질〕의 항에 기재된 대로이지만, IL-6 시그널 전달 경로 저해 기능을 갖는 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 바람직하고, 항IL-6 수용체 항체 또는 그 항원 결합 단편인 것이 보다 바람직하다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개, 및/또는 서열 번호: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열에 있어서의 3개의 초가변 영역(CDR) 중 적어도 1개를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 예를 들면, 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 예시할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항IL-6 수용체 항체로서, 사트랄리주맙, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 예시할 수 있지만, 사트랄리주맙 및/또는 토실리주맙이 바람직하고, 사트랄리주맙이 보다 바람직하다.
여기에서, 일 실시형태에 있어서, 사용은, PAH의 치료에 이용되는 그 밖의 치료제와 동시에, 연속하여, 또는 따로따로 투여되고, 조합으로 이용되는 의약의 제조에 있어서의 사용이어도 된다. 그 경우, 의약은, 그와 같은 치료제와 단일의 제제로 제제화된 의약이어도 된다.
실시예
이하, 상기 지견에 기초하여 완성한 본 발명의 실시형태를, 실시예를 들면서 상세하게 설명한다. 한편, 본 발명의 목적, 특징, 이점, 및 그 아이디어는, 본 명세서의 기재에 의해, 당업자에게는 분명하고, 본 명세서의 기재로부터, 당업자이면 용이하게 본 발명을 재현할 수 있다. 이하에 기재된 발명의 실시형태 및 구체적인 실시예 등은, 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내는 것으로, 예시 또는 설명을 위해서 나타나 있으므로, 본 발명을 그들로 한정하는 것은 아니다. 본 명세서에서 개시되어 있는 본 발명의 의도 및 범위 내에서, 본 명세서의 기재에 기초하여, 다양한 개변 및 수식을 할 수 있는 것은, 당업자에게 분명하다.
〔실시예 1〕 바이오마커 후보 물질의 측정
폐고혈압증 환자 레지스트리(JAPHR, www.japanph.com/japhr)의 참가 시설 중 6시설(인터내셔널 유니버시티 오브 헬스 앤드 웰페어 미타 병원, 치바 대학 병원, 닛폰 의과 대학 병원, 교린 대학 병원, 규슈 대학 병원, 고베 대학 병원)의 폐동맥성 폐고혈압증 환자로서, 본 연구에 있어서 2021년 1월에 시료 측정이 이루어졌고, 또한 본 연구에 대한 옵트아웃 동의가 얻어진 145명의 환자의 혈청을 취득했다.
145검체의 각각에 대하여, 49종의 사이토카인(도 1)의 함유량을 Human Magnetic Luminex Assay 키트(R&D 시스템즈사)를 이용하여, 필겐 주식회사에 의한 수탁 해석에 의해 측정했다.
49종의 사이토카인 중, IL-12 p70, LIF, 및 Lymphotoxin-alpha/TNF-beta에 대해서는 검출 한계 이하에서 측정할 수 없어, IL-6을 포함시켜 46종의 사이토카인에 대하여 측정 결과가 얻어졌다.
〔실시예 2〕 바이오마커 후보 물질의 클러스터링
==측정 데이터의 전처리==
실시예 1에서 측정한 각 사이토카인의 함유량에 대하여, 측정 감도 이하 (OOR)인 경우는 0(제로)으로서 취급하고, 145의 데이터 중 상위 5개를 위로부터 5개째의 수치로서 취급하도록 처리했다.
==코사인 유사도의 취득==
상기와 같이 하여 얻어진 IL-6 이외의 사이토카인의 각각의 함유량의 데이터를 나열하여, 145검체분, 즉 145차원의 벡터를 구성했다. 이와 같이 얻어진 벡터는, 각 사이토카인의 특성을 나타낸다고 생각된다.
따라서, 계속해서 이하의 식을 이용하여, IL-6과 IL-6 이외의 사이토카인의 각각(45종)에 대하여, 코사인 유사도를 산출했다. 이 결과를 도 2에 나타낸다.
상기 식에 있어서, x를 IL-6의 함유량, y를 그 이외의 사이토카인으로 하고, n을 데이터수(145검체)로 했다.
코사인 유사도는, x의 벡터와 y의 벡터가 이루는 각도를 θ로 했을 때의 cosθ에 상당하고, 코사인 유사도가 1에 가까우면 가까울수록, x의 벡터(IL-6의 함유량의 벡터)와 y의 벡터(그 이외의 사이토카인의 벡터)는 동일한 방향에 가깝다고 말할 수 있다. 즉, 벡터의 유사도는, IL-6과, 그 이외의 사이토카인의 각각의 거동의 유사성을 나타낸다.
==코사인 유사도에 기초하는 사이토카인의 분류==
상기와 같이 취득된, IL-6과 그 이외의 사이토카인의 각각에 대한 코사인 유사도를 이용하여 작성한 히스토그램을 도 3에 나타낸다.
도 3에 기초하여, 코사인 유사도가 약 0.5 이하인, IL-6과는 독립된 사이토카인 그룹(도 2의 「독립」)과, 코사인 유사도가 약 0.5보다 높은, IL-6과의 관련이 확인되는 사이토카인 그룹(도 2의 「가깝다」 및 「멀다」)으로 분류할 수 있었다.
IL-6과의 관련이 확인되는 사이토카인 그룹에 대하여, 추가로, 코사인 유사도가 0.6 이상인 사이토카인(도 2의 「가깝다」)을 IL-6 유사군으로 하여 바이오마커 후보의 제 1 선발을 행했다.
IL-6 유사군에 포함되는 IL-6 이외의 사이토카인은, IL-1α/IL-1F1, IL-1β/IL-1F2, IL-4, IL-18/IL-1F4, IL-1RA/IL-1F3, TNF-α, IFN-γ, GDF-15, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, G-CSF, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10/CRG-2, CCL27/CTACK, SCF/c-kit Ligand, SCGF/CLEC11a, CD25/IL-2Rα, HGF, CCL11/Eotaxin의 19종이었다.
한편, IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인에 대하여, IL-6과의 코사인 유사도에 기초하여 작성한 네트워크 그래프를 도 4에 나타낸다. 도 4에 있어서, 그래프의 변의 굵기는 코사인 유사도의 크기에 대응한다.
==k-medoids법에 의한 클러스터링==
IL-6 유사군에 포함되는 사이토카인의 함유량에 기초하여, 145검체를, k-medoids법을 이용하여 3개의 클러스터로 클러스터링했다.
이 클러스터링에 의해, 도 5에 나타내는 대로, 검체는, 클러스터 0, 클러스터 1, 클러스터 2에 클러스터링했다. 도 6(a, b) 및 7(a, b)는, 사이토카인마다의 3개의 클러스터의 분포를 나타내는 그래프이다. 각 그래프에 있어서, 가로축 0(제로)은 클러스터 0, 가로축 1은 클러스터 1, 가로축 2는 클러스터 2를 나타낸다.
도 6(a, b)에는, 도 4의 네트워크 그래프에 있어서 IL-6의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인의 클러스터링 결과를 나타낸다. 도 7(a, b)에는, 도 4의 네트워크 그래프에 있어서 IL-1β의 비교적 가까이에 위치하는 사이토카인의 클러스터링 결과를 나타낸다.
〔실시예 3〕 신뢰성(AUC)에 기초하는 바이오마커 후보의 선발
IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인에 대하여, 클러스터 1 및 2의 검체군을 클러스터 0의 검체군으로부터 판별하기 위한 임의의 일련의 역치 후보치(예를 들면, 도 8 및 도 9의 최좌열(最左列)의 값에 해당한다)를 설정했다.
각 사이토카인에 대하여, 그 역치 후보치의 각각으로 판별했을 경우에 상기 k-medoids법에 의한 클러스터 1 및 2를 포함하는 군 또는 클러스터 0의 군으로 분류될 수 있는지 여부를 기준으로 하여, 감도 및 특이도를 산출했다.
이 예로서, IL-6에 있어서의 역치, 감도, 및 특이도의 대응표를 도 8에, IL-1β에 있어서의 역치, 감도, 및 특이도의 대응표를 도 9에 나타낸다.
IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인에 대하여, 마찬가지로 취득한 감도 및 특이도를 이용하여 ROC(Receiver Operating Curve) 곡선을 묘화해서, 곡선 아래의 면적(Area Under Curve, AUC)을 취득했다.
AUC는, 각 사이토카인에 대하여, 클러스터 1 및 2의 검체군을 클러스터 0의 검체군으로부터 분류하는 기능의 신뢰성을 나타내는 지표이다. 도 10은, IL-6 유사군에 포함되는 각 사이토카인의 AUC를 나타낸다.
일반적으로, AUC가 약 0.8 이상이면, 마커로서 유용하다고 판단된다.
이상으로부터, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1은, IL-6과 유사한 거동을 나타내는 사이토카인인 것이 나타나고, 즉, 환자에 있어서의 IL-6의 거동의 지표가 된다.
이들 사이토카인을, IL-6 함유량이 높은 군과 IL-6 함유량이 낮은 군으로 판별하는 마커로서 사용하는 경우의 역치는, 감도 및 특이도에 기초하여 결정할 수 있다.
도 8 및 도 9를 참조하면, 예를 들면, IL-6에 대하여, 합이 약 1.4∼약 1.6로 비교적 높아지는 감도 및 특이도에 대응하는 역치 중에서, 환자를 어떻게 판별하고자 하는지를 고려하여 역치를 적절히 설정할 수 있었다. 특히 감도 및 특이도의 합이 약 1.5 부근이 되는 IL-6의 혈청 중 함유량의 역치는, 2.12(pg/mL), 2.29(pg/mL), 2.43(pg/mL), 2.54(pg/mL), 2.73(pg/mL), 또는 2.79(pg/mL)였다.
또한, 예를 들면, IL-1β에 대하여, 합이 약 1.4∼약 1.6로 비교적 높아지는 감도 및 특이도에 대응하는 역치 중에서, 환자를 어떻게 판별하고자 하는지를 고려하여 역치를 적절히 설정할 수 있었다. 특히 감도 및 특이도의 합이 약 1.5 이상이 되는 IL-1β의 혈청 중 함유량의 역치는, 4.49(pg/mL), 4.50(pg/mL), 5.04(pg/mL), 5.13(pg/mL), 5.59(pg/mL), 또는 5.76(pg/mL)이었다.
배경 기술에서도 설명한 대로, PAH에 있어서의 혈중 IL-6의 상승 및 질환 장기에서의 IL-6 수용체의 고발현, 및 폐동맥성 폐고혈압증에 있어서의 IL-6 시그널 전달 경로를 표적으로 하는 치료의 유효성이 보고되어 있다. 환자에 있어서의 혈중의 IL-6 및/또는 장기에 있어서의 IL-6 수용체는, 항IL-6 항체나 항IL-6 수용체 항체와 같은 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료의 직접적인 표적이며, 즉, 상기한 대로 폐동맥성 폐고혈압증은 IL-6 작용 저해에 의해 치료될 수 있어, 폐동맥성 폐고혈압증 환자에 있어서의 IL-6의 함유량은, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성의 지표가 된다고 인정된다.
따라서, IL-6, CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1은, IL-6 관련 질환, 특히 PAH에 이환된 환자에 있어서, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 지표가 된다.
SEQUENCE LISTING
<110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
INTERNATIONAL UNIVERSITY OF HEALTH AND WELFARE
<120> PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION PATIENT SELECTION METHOD AND BIOMARKER
<130> JP214527
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequence
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequence
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu
100 105
<210> 3
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequence
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ala
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> artificial sequence
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (21)
- PAH에 이환(罹患)된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커. - IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커. - IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 바이오마커로서,
CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, 바이오마커. - CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 사용.
- CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 사용.
- CXCL9/MIG, CCL4/MIP-1β, CCL27/CTACK, IL-1β/IL-1F2, GDF-15, IL-4, G-CSF, IL-6, CXCL10/IP-10/CRG-2, 및 IL-1α/IL-1F1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 사이토카인을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 사용.
- PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 제 1 항에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것을 포함하는, 방법. - IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위한 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 제 2 항에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것,
바이오마커의 함유량에 기초하여, 대상이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 방법. - IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 선택 방법으로서,
대상으로부터 채취한 시료에 있어서, 제 3 항에 기재된 바이오마커의 함유량을 측정하는 것,
바이오마커의 함유량에 기초하여, 대상이 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는, 방법. - 제 1 항에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위해서 이용되는 키트.
- 제 2 항에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 PAH에 이환된 대상의 응답성을 예측하기 위해서 이용되는 키트.
- 제 3 항에 기재된 바이오마커를 측정하기 위한 수단을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위해서 이용되는 키트.
- 제 9 항에 기재된 선택 방법에 의해 IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 대상으로서 선택된 PAH에 이환된 대상에 투여되는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질을 포함하는, PAH를 치료하기 위한 의약.
- (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것
을 포함하는, 신규 바이오마커의 선택 방법. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것
을 포함하는, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것
을 포함하는, PAH에 이환된 대상의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 방법. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 것, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 것
을 포함하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 방법. - (a) 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 참조 바이오마커의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부
를 구비하는, 신규 바이오마커의 선택 장치. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부
를 구비하는, PAH에 이환된 대상에 있어서의 IL-6의 함유량을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부
를 구비하는, PAH에 이환된 대상의, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대한 응답성을 예측하기 위한 바이오마커의 선택 장치. - (a) PAH에 이환된 대상군으로부터 채취한 시료에 있어서의 IL-6의 함유량과, 바이오마커 후보 물질의 함유량을 이용하여 취득한 벡터의 유사도에 기초하여 바이오마커 후보 물질을 선택하는 선택부, 및
(b) (a)에서 선택된 바이오마커 후보 물질의 함유량에 기초하여, 대상군을 클러스터링하는 클러스터링부
를 구비하는, IL-6 시그널 전달 경로 저해 물질에 의한 치료에 대해 응답성을 가질 가능성이 높은 PAH에 이환된 대상을 선택하기 위한 바이오마커의 선택 장치.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2021-051574 | 2021-03-25 | ||
| JP2021051574 | 2021-03-25 | ||
| PCT/JP2022/013767 WO2022202950A1 (ja) | 2021-03-25 | 2022-03-24 | 肺動脈性肺高血圧症患者の選定方法およびバイオマーカー |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230159522A true KR20230159522A (ko) | 2023-11-21 |
Family
ID=83395767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237035745A KR20230159522A (ko) | 2021-03-25 | 2022-03-24 | 폐동맥성 폐고혈압증 환자의 선정 방법 및 바이오마커 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4321176A1 (ko) |
| JP (1) | JPWO2022202950A1 (ko) |
| KR (1) | KR20230159522A (ko) |
| CN (1) | CN117043598A (ko) |
| AU (1) | AU2022243842A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023019066A2 (ko) |
| CA (1) | CA3212195A1 (ko) |
| IL (1) | IL306073A (ko) |
| MX (1) | MX2023011307A (ko) |
| TW (1) | TW202305367A (ko) |
| WO (1) | WO2022202950A1 (ko) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6116938B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2017-04-19 | 学校法人順天堂 | 新規な肺高血圧症のマーカー |
| CA2950527A1 (en) * | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Novartis Ag | Pulmonary hypertension biomarker |
-
2022
- 2022-03-24 KR KR1020237035745A patent/KR20230159522A/ko unknown
- 2022-03-24 IL IL306073A patent/IL306073A/en unknown
- 2022-03-24 WO PCT/JP2022/013767 patent/WO2022202950A1/ja active Application Filing
- 2022-03-24 EP EP22775732.5A patent/EP4321176A1/en active Pending
- 2022-03-24 AU AU2022243842A patent/AU2022243842A1/en active Pending
- 2022-03-24 CN CN202280023478.9A patent/CN117043598A/zh active Pending
- 2022-03-24 TW TW111111142A patent/TW202305367A/zh unknown
- 2022-03-24 MX MX2023011307A patent/MX2023011307A/es unknown
- 2022-03-24 CA CA3212195A patent/CA3212195A1/en active Pending
- 2022-03-24 BR BR112023019066A patent/BR112023019066A2/pt unknown
- 2022-03-24 JP JP2023509271A patent/JPWO2022202950A1/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ectopic upregulation of membrane-bound IL6R drives vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension, Yuichi Tamura et al., J. Clin. Invest., Vol. 128, No. 5, May 2018, 1956-1970 |
| Interleukin-6 triggers the association of its receptor with a possible signal transducer, gp130, Tetsuya Taga et al., Cell, Vol. 58, Issue 3, August 11, 1989, 573-581 |
| Interleukin-6/interleukin-21 signaling axis is critical in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension, Takahiro Hashimoto-Kataoka et al., PNAS, Published online May 4, 2015, E2677-E2686 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2023011307A (es) | 2023-10-30 |
| AU2022243842A1 (en) | 2023-11-09 |
| CA3212195A1 (en) | 2022-09-29 |
| EP4321176A1 (en) | 2024-02-14 |
| BR112023019066A2 (pt) | 2023-10-17 |
| IL306073A (en) | 2023-11-01 |
| TW202305367A (zh) | 2023-02-01 |
| JPWO2022202950A1 (ko) | 2022-09-29 |
| CN117043598A (zh) | 2023-11-10 |
| WO2022202950A1 (ja) | 2022-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11016105B2 (en) | Methods for aiding in diagnosing and evaluating a traumatic brain injury in a human subject using a combination of GFAP and UCH-L1 | |
| US20210088533A1 (en) | Methods for aiding in the determination of whether to perform imaging on a human subject who has sustained or may have sustained an injury to the head using early biomarkers | |
| US10060930B2 (en) | Systems and methods for characterizing kidney diseases | |
| CN110720041B (zh) | 用心肌肌钙蛋白i和早期生物标记物帮助诊断和评价人受试者中轻度创伤性脑损伤的方法 | |
| US20080206794A1 (en) | Systems And Methods For Characterizing Contrast Induced-Nephropathy | |
| JP2019530875A (ja) | 患者サンプルにおけるｕｃｈ−ｌ１状況を評価する改善された方法 | |
| US20150285815A1 (en) | Methods for detecting antibodies | |
| JP2017524725A (ja) | 抗ｂ７−ｈ３抗体及びその診断用途 | |
| CA2486947C (en) | Systems and methods for identifying organ transplant risk | |
| US20070134728A1 (en) | Systems and methods for characterizing conditions and diseases associated with organ transplantation and organ health | |
| WO2013107826A2 (en) | Use of cellular biomarkers expression to diagnose sepsis among intensive care patients | |
| CN110678757B (zh) | 诊断或监测肾功能或诊断肾功能障碍的方法 | |
| WO2022202950A1 (ja) | 肺動脈性肺高血圧症患者の選定方法およびバイオマーカー | |
| US20160320384A1 (en) | Methods for assaying immunological competence | |
| US20150369820A1 (en) | Novel disease-marker | |
| EP3861347B1 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
| Ortega-Ferreira et al. | Antibody-mediated neutralization of galectin-3 as a strategy for the treatment of systemic sclerosis | |
| KR102018209B1 (ko) | 위암 진단용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 위암 진단 방법 | |
| JP2009092561A (ja) | ジヒドロピリジン受容体抗体レベルに基づく胸腺腫合併重症筋無力症の診断方法 | |
| Heilmann | Evaluation of canine S100A12 and sRAGE as novel disease markers in dogs with inflammatory bowel disease | |
| CN115104029A (zh) | 用于检测和监测全身性炎症的非侵入性测定法 | |
| US20220291244A1 (en) | Kawasaki disease determination kit and kawasaki disease determination method | |
| JP2024070581A (ja) | Ａｌｓ検査用バイオマーカー及び検査方法 | |
| WO2019194217A1 (ja) | 検出感度の高いインターロイキン－１８タンパク質に対する抗体及びその応用 | |
| TWI606060B (zh) | 用於檢測神經性乙醯膽鹼受器阿爾法七次單位抗體之多肽分子 |