CN117043598A - 肺动脉高血压患者的选定方法和生物标记 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预测肺动脉高血压患者对于IL‑6信号转导途径靶向治疗的响应性的生物标记和患者选择方法。

Description

肺动脉高血压患者的选定方法和生物标记
技术领域
本发明涉及一种用于预测肺动脉高血压患者对于IL-6信号转导途径靶向治疗的响应性的生物标记和患者选择方法。
背景技术
肺动脉高血压是在日本存在数千名患者的日本厚生劳动省指定的疑难病症。肺动脉高血压为尤其是以肺动脉的收缩、增厚、血栓形成等导致的狭窄、阻塞为原因而呈肺动脉压上升的肺高血压症，且随着症状进展而导致心力衰竭发病，以至死亡。确诊或发病后的存活时间一般较短，即预后不良。
关于肺动脉高血压的原因，临床上分类为1)特发性肺动脉高血压、2)遗传性肺动脉高血压、3)药物·毒物诱发性肺动脉高血压、4)伴随各种疾病的肺动脉高血压(结缔组织病、HIV感染症、门静脉高压症、先天性心脏病、血吸虫病)(肺高血压症治疗指南(2017年修订版))，但肺动脉发生狭窄、阻塞的详细机制并不知晓。目前的治疗是根据肺动脉高血压的进展度，将改善肺动脉的狭窄、阻塞而舒张血管的药品、调节体液的药品、氧气吸入、肺移植等对症疗法组合来进行。
近年来，业界报告有以下情况：在肺动脉高血压中可见包含白介素-6(IL-6)的炎症性细胞因子的血中浓度上升与肺动脉高血压恶化和预后不良相关(非专利文献1)；IL-6受体在肺动脉血管平滑肌细胞中高表现，通过利用抗IL-6受体抗体来阻碍IL-6的作用，而观察到肺动脉高血压的明显改善(非专利文献2)等。即，报告有肺动脉高血压中血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及肺动脉高血压的基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的有效性。
这里，患者的血中IL-6和/或器官中的IL-6受体是基于抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体之类的IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的直接靶向。即，如上所述，肺动脉高血压可以通过阻碍IL-6的作用来治疗，肺动脉高血压患者中IL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
IL-6是也称为B细胞刺激因子2(BSF2)或干扰素β2等的细胞因子，在细胞膜上与IL-6受体结合而形成IL-6/IL-6受体复合体，接着与gp130结合，由此将IL-6的生物学活性信号传递至细胞内(非专利文献3)。
近年来，在医疗现场，旨在为各个患者提供最合适的治疗的所谓个性化医疗的对策在各个疾病领域中都很活跃。在肺动脉高血压的患者中，也期望适当选择对以IL-6信号转导途径为靶向的治疗具有响应性的患者，并应用治疗。
现有技术文献
[非专利文献]
非专利文献1：Ectopic upregulation of membrane-bound IL6R drivesvascular remodeling in pulmonary arterial hypertension，Yuichi Tamura et al.，J.Clin.Invest.，Vol.128，No.5，May 2018，1956-1970
非专利文献2：Interleukin-6/interleukin-21signaling axis is critical inthe pathogenesis of pulmonary arterial hypertension，Takahiro Hashimoto-Kataoka et al.，PNAS，Published online May 4，2015，E2677-E2686
非专利文献3：Interleukin-6triggers the association of its receptorwith a possible signal transducer，gp130，Tetsuya Taga et al.，Cell，Vol.58，Issue3，August 11，1989，573-581
发明内容
本发明人等发现了：用于预测IL-6的含量的生物标记；以及用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性、和/或用于选择对基于L-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。
本发明人等进而发现了：新生物标记的选择方法；以及用于选择如下生物标记的选择方法，即用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的对象的响应性的生物标记、和/或用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。
基于该见解，提供以下的发明。
[1-1]一种新生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[1-2]如[1-1]中记载的选择方法，其进一步包括：(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
[1-3]如[1-2]中记载的选择方法，其中，在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[1-4]如[1-1]至[1-3]中任一项记载的选择方法，其中，向量的相似度为余弦相似度。
[1-5]如[1-1]至[1-4]中任一项记载的选择方法，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。
[1-6]如[1-1]至[1-5]中任一项记载的选择方法，其通过K-medoids法将对象组进行聚类。
[1-7]如[1-1]至[1-6]中任一项记载的选择方法，其将对象组聚类成3个簇。
[1-8]如[1-2]至[1-7]中任一项记载的选择方法，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线的AUC来表示。
[1-9]如[1-8]中记载的选择方法，其中，在AUC约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。
[1-10]如[1-1]至[1-9]中任一项记载的选择方法，其为计算机安装方法。
[2-1]一种新生物标记的选择装置，其具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[2-2]如[2-1]中记载的选择装置，其进一步具备(c)选择部，其对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
[2-3]如[2-2]中记载的选择装置，其中，(c)的选择部具备：
(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[2-4]如[2-1]至[2-3]中任一项记载的选择装置，其中，向量的相似度为余弦相似度。
[2-5]如[2-1]至[2-4]中任一项记载的选择装置，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。
[2-6]如[2-1]至[2-5]中任一项记载的选择装置，其通过K-medoids法将对象组进行聚类。
[2-7]如[2-1]至[2-6]中任一项记载的选择装置，其将对象组聚类成3个簇。
[2-8]如[2-2]至[2-7]中任一项记载的选择装置，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线的AUC来表示。
[2-9]如[2-8]中记载的选择装置，其中，在AUC约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。
[3-1]一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[3-2]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[3-3]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[3-4]如[3-1]至[3-3]中任一项记载的选择方法，其进一步包括：
(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
[3-5]如[3-4]中记载的选择方法，其中，在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[3-6]如[3-1]至[3-5]中任一项记载的选择方法，其中，对象患有PAH。
[3-7]如[3-1]至[3-6]中任一项记载的选择方法，其中，试样为全血、血浆、或血清。
[3-8]如[3-1]至[3-7]中任一项记载的选择方法，其中，向量的相似度为余弦相似度。
[3-9]如[3-1]至[3-8]中任一项记载的选择方法，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。
[3-10]如[3-1]至[3-9]中任一项记载的选择方法，其通过K-medoids法将对象组进行聚类。
[3-11]如[3-1]至[3-10]中任一项记载的选择方法，其将对象组聚类成3个簇。
[3-12]如[3-4]至[3-11]中任一项记载的选择方法，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线的AUC来表示。
[3-13]如[3-12]中记载的选择方法，其中，在AUC约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。
[3-14]如[3-1]至[3-13]中任一项记载的选择方法，其为计算机安装方法。
[3-15]如[3-2]至[3-14]中任一项记载的选择方法，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[3-16]如[3-15]中记载的选择方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[4-1]一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的选择装置，其具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[4-2]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置，其具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[4-3]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置，其具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
[4-4]如[4-1]至[4-3]中任一项记载的选择装置，其进一步具备：
(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
[4-5]如[4-4]中记载的选择装置，其中，(c)的选择部具备：
(d)取得部，将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[4-6]如[4-1]至[4-5]中任一项记载的选择装置，其中，对象患有PAH。
[4-7]如[4-1]至[4-6]中任一项记载的选择装置，其中，试样为全血、血浆、或血清。
[4-8]如[4-1]至[4-7]中任一项记载的选择装置，其中，向量的相似度为余弦相似度。
[4-9]如[4-1]至[4-8]中任一项记载的选择装置，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。
[4-10]如[4-J]至[4-9]中任一项记载的选择装置，其通过K-medoids法将对象组进行聚类。
[4-11]如[4-1]至[4-10]中任一项记载的选择装置，其中，将对象组聚类成3个簇。
[4-12]如[4-4]至[4-11]中任一项记载的选择装置，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线的AUC来表示。
[4-13]如[4-12]中记载的选择装置，其中，在AUC约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。
[4-14]如[4-2]至[4-13]中任一项记载的选择装置，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[4-15]如[4-14]中记载的选择装置，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[5-1]一种生物标记的用途，其用于预测对象中的IL-6的含量，上述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[5-2]如[5-1]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含IL-1β/IL-1F2和/或IL-4。
[5-3]如[5-1]或[5-2]中记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[5-4]如[5-1]至[5-3]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有PAH。
[5-5]一种生物标记的用途，其用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，上述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[5-6]一种生物标记的用途，其用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，上述生物标记包含IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、JL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的组合。
[5-7]如[5-6]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子的组合。
[5-8]如[5-6]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[5-9]如[5-5]至[5-8]中任一项记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[5-10]如[5-5]至[5-8]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有PAH。
[5-11]如[5-5]至[5-10]中任一项记载的生物标记的用途，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[5-12]如[5-11]中记载的生物标记的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[5-13]一种生物标记的用途，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，上述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[5-14]一种生物标记的用途，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，上述生物标记包含IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的组合。
[5-15]如[5-14]中记载的生物标记的用途，其包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子的组合。
[5-16]如[5-14]中记载的生物标记的用途，其包含IL-6、JL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[5-17]如[5-13]至[5-16]中任一项记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[5-18]如[5-13]至[5-17]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有PAH。
[5-19]如[5-13]至[5-18]中任一项记载的生物标记的用途，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[5-20]如[5-19]中记载的生物标记的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[6-1]一种生物标记，其用于预测对象中的IL-6的含量，上述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[6-2]如[6-1]中记载的生物标记，其包含IL-1p/IL-1F2和/或IL-4。
[6-3]如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[6-4]如[6-1]至[6-3]中任一项记载的生物标记，其中，对象患有PAH。
[7-1]一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的组合，其包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的2种以上的细胞因子。
[7-2]如[7-1]中记载的生物标记的组合，其包含IL-1β/IL-1F2和IL-4。
[7-3]如[7-1]或[7-2]中记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[7-4]如[7-1]至[7-3]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有PAH。
[8-1]一种生物标记，其用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，其包含：
选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[8-2]一种生物标记，其用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，其包含：
IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的组合。
[8-3]如[8-2]中记载的生物标记，其包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子的组合。
[8-4]如[8-2]中记载的生物标记，其包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[8-5]如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[8-6]如[8-1]至[8-5]中任一项记载的生物标记，其中，对象患有PAH。
[8-7]如[8-1]至[8-6]中任一项记载的生物标记，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[8-8]如[8-7]中记载的生物标记，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[9-1]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合，其包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的2种以上的细胞因子。
[9-2]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合，其包含：IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/JL-1F2、GDF-15、JL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[9-3]如[9-2]中记载的生物标记的组合，其包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子。
[9-4]如[9-2]中记载的生物标记的组合，其包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[9-5]如[9-1]至[9-4]中任一项记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[9-6]如[9-1]至[9-5]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有PAH。
[9-7]如[9-1]至[9-6]中任一项记载的生物标记的组合，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[9-8]如[9-7]中记载的生物标记的组合，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[10-1]一种生物标记，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，其包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[10-2]一种生物标记，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，其包含IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的组合。
[10-3]如[10-2]中记载的生物标记，其包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子的组合。
[10-4]如[10-2]中记载的生物标记，其包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[10-5]如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[10-6]如[10-1]至[10-5]中任一项的生物标记，其中，对象患有PAH。
[10-7]如[10-1]至[10-6]中任一项记载的生物标记，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[10-8]如[10-7]中记载的生物标记，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[11-1]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合，其包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的2种以上的细胞因子。
[11-2]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合，其包含IL-6、与选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
[11-3]如[11-2]中记载的生物标记的组合，其包含IL-6、与选自IL-1β/IL-1F2和IL-4中的1种以上的细胞因子。
[11-4]如[11-2]中记载的生物标记的组合，其包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、和IL-4。
[11-5]如[11-1]至[11-4]中任一项记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。
[11-6]如[11-1]至[11-5]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有PAH。
[11-7]如[11-1]至[11-6]中任一项记载的生物标记的组合，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[1J-8]如[11-7]中记载的生物标记的组合，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[12-1]一种用于预测对象中的IL-6的含量的预测方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记的含量。
[12-2]如[12-1]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。
[12-3]如[12-1]或[12-2]中记载的方法，其中，对象患有PAH。
[12-4]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的预测方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记的含量；
基于生物标记的含量，判断对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
[12-5]如[12-4]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。
[12-6]如[12-4]或[12-5]中记载的方法，其中，对象患有PAH。
[12-7]如[12-4]至[12-6]中任一项记载的方法，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[12-8]如[12-7]中记载的方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[12-9]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记的含量；
基于生物标记的含量，判断对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
[12-10]如[12-9]中记载的方法，其进一步包括：选择判断为对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
[12-11]如[12-9]或[12-10]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。
[12-12]如[12-9]至[12-11]中任一项记载的方法，其中，对象患有PAH。
[12-13]如[12-9]至[12-12]中任一项记载的方法，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[12-14]如[12-13]中记载的方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[13-1]一种用于预测对象中的IL-6的含量的套组，其包括用于测定如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记的构件。
[13-2]一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的套组，其包括用于测定如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记的构件。
[13-3]一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的套组，其包括用于测定如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记的构件。
[13-4]如[13-1]至[13-3]中任一项记载的套组，其包括用于测定从对象采取的血液、血浆、或血清中的生物标记的构件。
[13-5]如[13-1]至[13-4]中任一项记载的套组，其中，对象患有PAH。
[13-6]如[13-1]至[13-5]中任一项记载的套组，其包含与生物标记特异性结合的抗体。
[13-7]如[13-1]至[13-6]中任一项记载的套组，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[13-8]如[13-7]中记载的套组，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[14-1]一种用于治疗PAH的药品，其包含IL-6信号转导途径阻碍物质，该药品投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
[14-2]如[14-1]中记载的药品，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[14-3]如[14-2]中记载的药品，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[14-4]一种用于治疗PAH的药品，其包含IL-6信号转导途径阻碍物质。
[14-5]一种用于治疗PAH的药品，其包含IL-6信号转导途径阻碍物质，该药品投予IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象。
[14-6]如[14-4]或[14-5]中记载的药品，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[14-7]如[14-6]中记载的药品，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[14-8]如[14-3]或[14-7]中记载的药品，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
[14-9]如[14-8]中记载的药品，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
[14-10]如[14-9]中记载的药品，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(Satralizumab)或其抗原结合片段。
[15-1]一种PAH的治疗方法，其包括：向对象投予治疗上有效量的IL-6信号转导途径阻碍物质，上述对象是通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对于以JL-6相关细胞信号传递系统为靶向的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
[15-2]如[15-1]中记载的治疗方法，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[15-3]如[15-2]中记载的治疗方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[15-4]一种PAH的治疗方法，其包括：向需要治疗的患PAH的对象投予治疗上有效量的IL-6信号转导途径阻碍物质。
[15-5]一种PAH的治疗方法，其包括：向IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的需要治疗的患PAH的对象投予IL-6信号转导途径阻碍物质。
[15-6]如[15-4]或[15-5]中记载的治疗方法，其中，IL-6信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[15-7]如[15-6]中记载的治疗方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[15-8]如[15-3]或[15-7]中记载的治疗方法，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
[15-9]如[15-8]中记载的治疗方法，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
[15-10]如[15-9]中记载的治疗方法，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(Satralizumab)或其抗原结合片段。
[16-1]一种用于在PAH的治疗中使用的IL-6信号转导途径阻碍物质，其投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
[16-2]如[16-1]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[16-3]如[16-2]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[16-4]一种IL-6信号转导途径阻碍物质，其用于PAH的治疗。
[16-5]一种IL-6信号转导途径阻碍物质，其用于IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象的PAH的治疗。
[16-6]如[16-4]或[16-5]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[16-7]如[16-6]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[16-8]如[16-3]或[16-7]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
[16-9]如[16-8]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
[16-10]如[16-9]中记载的IL-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(Satralizumab)或其抗原结合片段。
[17-1]一种IL-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗PAH的药品的制造中使用，该药品投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
[17-2]如[17-1]中记载的用途，其中，信号转导途径阻碍物质是具有JL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[17-3]如[17-2]中记载的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-受体抗体或其抗原结合片段。
[17-4]一种IL-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗PAH的药品的制造中使用。
[17-5]一种IL-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗PAH的药品的制造中使用，该药品投予IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象。
[17-6]如[17-4]或[17-5]中记载的用途，其中，信号转导途径阻碍物质是具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。
[17-7]如[17-6]中记载的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
[17-8]如[17-3]或[17-7]中记载的用途，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
[17-9]如[17-8]中记载的用途，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段包括：
包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
[17-10]如[17-9]中记载的用途，其中，抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(Satralizumab)或其抗原结合片段。
[18-1]一种测定方法，其为生物标记的含量的测定方法，上述测定方法包括：
在从对象采取的试样中，测定如[6-1]至[6-4]、[8-1]至[8-8]和[10-1]至[10-8]中任一项记载的生物标记的含量。
[18-2]如[18-1]中记载的测定方法，其使用与生物标记特异性结合的抗体来测定生物标记的含量。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种新生物标记的选择方法。
根据本发明，可以提供一种新生物标记的选择装置。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的选择方法。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的选择装置。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的用途。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的用途。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的用途。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的组合。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的IL-6的含量的方法。
根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法。
根据本发明，可以提供一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法。
根据本发明，可以提供一种可以用于预测对象中的IL-6的含量的套组。
根据本发明，可以提供一种可以用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的套组。
根据本发明，可以提供一种可用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的套组。
根据本发明，可以提供一种用于治疗PAH的药品。
根据本发明，可以提供一种PAH的治疗方法。
根据本发明，可以提供一种用于治疗PAH的IL-6信号转导途径阻碍物质。
根据本发明，可以提供一种IL-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗PAH的药品的制造中使用。
根据本发明，可以提供一种生物标记的含量的测定方法。
附图说明
图1示出从实施例1中的145个检体采取的血清中所测出的49种细胞因子。
图2示出在实施例2中针对JL-6和除IL-6以外的细胞因子的每一个(45种)所算出的余弦相似度。
图3示出使用在实施例2中针对IL-6和除IL-6以外的细胞因子的每一个所取得的余弦相似度而制作的直方图。
图4示出基于在实施例2中针对IL-6、和IL-6类似组中所包含的除IL-6以外的细胞因子的每一个所取得的余弦相似度而制作的网状图。
图5示出在实施例2中通过K-medoids法将IL-6类似组中所包含的细胞因子的145个检体中的含量数据聚类成3个簇所得的结果的汇总。
图6A-B示出针对在实施例2中通过K-medoids法将IL-6类似组中所包含的细胞因子的145个检体中的含量数据聚类成3个簇所得的结果，将图4的网状图中位于相对接近IL-6的位置处的各个细胞因子进行绘图所得的结果。
图7A-B示出针对在实施例2中通过K-medoids法将IL-6类似组中所包含的细胞因子的145个检体中的含量数据聚类成3个簇所得的结果，将图4的网状图中位于相对接近IL-1β的位置处的各个细胞因子进行绘图所得的结果。
图8示出在实施例3中将IL-6的含量的阈值候选值与对用各阈值候选值辨别对象的结果通过K-medoids法进行聚类的结果对照从而算出的灵敏度和特异性。
图9示出在实施例3中将IL-1β的含量的阈值候选值与对用各阈值候选值辨别对象的结果通过K-medoids法进行聚类的结果对照从而算出的灵敏度和特异性。
图10示出在实施例3中所获得的IL-6类似组中所包含的各细胞因子的可靠性(AUC)。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式详细地进行说明。本发明并不限定于以下的实施方式，可以在不损害本发明的效果的范围内适当变更来实施。
＝＝用语的说明＝＝
[生物标记]
本说明书中，“生物标记”除非另有说明，否则是指反映对象的状态或其变化、成为表示该对象的状态的指标的源自对象的物质、和/或源自对象的数据。
[响应性]
本说明书中，“响应性”除非另有说明，否则含义与治疗敏感性相同，只要是通过治疗对象的疾病，可获得持续性或暂时性的一些优选结果的状态，就没有限定，作为“优选结果”，可列举例如：对象的全身症状的进展抑制或改善、病理学症状的进展抑制或改善、反映疾病状态的检查数据的恶化抑制或改善、和/或对象的预后的改善等。
[IL-6相关疾病]
本说明书中，“白介素6(IL-6)相关疾病”除非特别说明，否则包括疾病的罹患或发病的直接或间接原因的至少一部分与IL-6相关的疾病，可以例示例如：类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、巨大淋巴结增生症、全身性红斑性狼疮(SLE)、狼疮肾炎、克罗恩病、淋巴瘤(lymphoma)、溃疡性结肠炎、贫血、血管炎、川崎病、斯提耳病(Still病)、淀粉样变性、多发性硬化症、移植、老年性黄斑病变、强直性脊椎炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、IgA肾病、变形性关节病、哮喘、糖尿病性肾病、移植物抗宿主病(GVHD)、子宫内膜病、肝炎(NASH)、心肌梗塞、动脉硬化、败血症、骨质疏松症、糖尿病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肾癌、B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin′s)、胰脏癌、肺癌、食道癌、大肠癌、癌性恶病质、癌神经浸润、近视性脉络膜血管再生、特发性脉络膜血管再生、葡萄膜炎、慢性甲状腺炎、延迟性过敏症、接触性皮炎、特异性皮炎、间皮瘤、多发性肌炎、皮肌炎、泛葡萄膜炎、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、眼眶炎症、视神经炎、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、干眼症、术后炎症、视神经脊髓炎、重症肌无力症、和肺高血压症。
[IL-6信号转导途径阻碍物质]
IL-6的生物学活性信号通过如下方式来传递：IL-6在细胞膜上与IL-6受体结合从而形成IL-6/IL-6受体复合体，接着与gp 130结合。因此，在本说明书中，“IL-6信号转导途径阻碍物质”除非另有说明，否则只要是可对IL-6、IL-6受体、和/或gp 130的功能或活性的至少一部分进行中和、阻断、阻碍、抑止、降低、或者干扰的分子即可，例如也可以是抗体、抗体片段、结合多肽、肽、非肽分子。
在一个实施方式中，IL-6信号转导途径阻碍物质可以是抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体、和/或抗gp 130抗体，也可以是IL-6拮抗剂化合物。
在一个实施方式中，IL-6信号转导途径阻碍物质优选为抗IL-6抗体或其抗原结合片段、或者抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段等具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段，更优选为抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如可以例示如下抗体，其包括：包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如可以例示如下抗体，其包括：包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如可以例示：萨特利珠单抗(Satralizumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、和/或沙利姆单抗(Sarilumab)，优选为萨特利珠单抗和/或托珠单抗，更优选为萨特利珠单抗。
抗体可以是嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、或源自抗体库的抗体、或者其抗体片段。抗原结合片段包含在维持抗原结合能力的同时全长抗体的一部分缺损的抗体片段，可以列举例如：Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv等。另外，作为低分子化抗体的具体例，例如可以例示：Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、scFv、双特异抗体、sc(Fv)2等。
抗体可以使用公知的方法，以多克隆抗体或单克隆抗体的形式获得。抗体的来源并没有特别限定，优选源自哺乳动物，更优选源自人类的抗体。作为源自哺乳动物的单克隆抗体，有在杂交瘤中所产生的、和通过基因工程的方法利用包含抗体基因的表现载体在进行了转换的宿主中所产生的。
抗体或其抗原结合片段也可以是与聚乙二醇(PEG)、放射性物质、毒素、治疗用化合物等任意分子结合而成的偶联抗体。
抗体不仅包括以IgG为代表的二价抗体，也包括一价抗体、或以IgM为代表的多价抗体。本发明的多价抗体包括：具有全部相同的抗原结合部位的多价抗体、或者具有部分或全部不同的抗原结合部位的多价抗体。
抗体也可以是双特异性抗体。双特异性抗体是指在同一抗体分子内具有识别不同表位的可变区域的抗体，但该表位可以存在于不同分子中，也可以存在于同一分子中。
用于制造双特异性抗体的方法是公知的。例如，可以使识别抗原不同的2种抗体结合从而制作双特异性抗体。所结合的抗体可分别为具有H链和L链的抗体的1/2分子，也可以是仅由H链构成的抗体的1/4分子。或者，也可以使产生不同的单克隆抗体的杂交瘤进行融合从而制作双特异性抗体产生融合细胞。进而，可以通过基因工程的方法制作双特异性抗体。
＝＝新生物标记的选择方法＝＝
本实施方式的生物标记的选择方法是如下新生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，新生物标记的选择方法进一步包括：
(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，新生物标记的选择方法在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[对象组]
新生物标记的选择方法中的“对象”并没有特别限定，只要是参考生物标记恒常性或暂时性地存在于生物体内的生物即可，例如可以是哺乳动物，也可以是除此以外的动物。哺乳动物可以是人类，也可以是非人类动物，非人类动物种类例如可以是猴、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、兔、豚鼠、仓鼠、小鼠、和/或大鼠等，但并不受家畜动物、宠物、实验动物等用途限定，优选为哺乳动物，更优选为人类。
对象组是包含(b)中的聚类能够进行的数量的对象的组，该组包含至少2个以上的对象。例如在将对象组聚类成3个簇的情况下包含至少3个以上的对象。
对象组可以是包含基于对象的状态而挑选的对象的组，也可以是包含随机选择的对象的组，或者包含实施新生物标记的选择方法时能够利用的所有对象的组，基于以选择何种生物标记为目的，本领域技术人员可以通过新生物标记的选择方法来适当确定。
这里，对象状态可以是对象的任意状态，例如可以是与特定疾病相关的状态，也可以是与特定疾病不相关的状态。
在与特定疾病相关的状态的情况下，对象的状态并没有限定，只要为至少一部分与特定疾病相关的状态即可，例如可以例示以下状态：对象疑似患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的任一亚型的状态；患特定疾病的对象是否对于某种特定治疗有响应性的状态；对象所患的特定疾病的进展状态；和/或对象所患的特定疾病的症状的改善状态等。
在与特定疾病不相关的状态的情况下，作为对象的状态，例如可以例示：与任何疾病均不相关的生理学特征、性别或人种等遗传状态、年龄、和/或居住地或行动范围等地理状态。
[参考生物标记]
在一个实施方式中，在新生物标记的选择方法中，参考生物标记可以是与对象的状态的相关性未知的物质，或者也可以是已知反映对象的状态、即参考生物标记是周知作为对象的状态的指标有用的物质。
在一个实施方式中，参考生物标记为与对象的状态的相关性未知的物质的情况下，新生物标记的选择方法可以用于如下目的等：选择用于预测对象中的参考生物标记的含量的新生物标记的目的。
在另一个实施方式中，参考生物标记为已知作为对象的状态的指标有用的物质的情况下，新生物标记的选择方法可以用于如下目的等：取得用于预测对象中的参考生物标记的含量的生物标记的目的；和/或取得能与该参考生物标记并用或代替参考生物标记来表示周知参考生物标记作为指标有用的对象的状态的新生物标记的目的。
在该情况下，新生物标记的选择方法例如可用于如下目的等：取得作为指标比参考生物标记更优异的新生物标记的目的；取得通过与参考生物标记并用而能够以更多方面和/或更高可靠性来掌握对象的状态的新生物标记的目的；和/或取得经济性、简便性、和/或通用性也高于参考生物标记的新生物标记的目的。
[工序(a)]
新生物标记的选择方法包括：基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质。
这里，试样是从对象组采取的生物试样，在可以测定参考生物标记和生物标记候选物质的含量的范围内并没有限定，例如可以是在活检、治疗过程中所获得的固体组织试样，或者也可以是血液(全血)、血浆、或血清。
参考生物标记、与生物标记候选物质可以源自同一组织，或者也可以源自同一个体的不同组织。
关于试样中的参考生物标记和生物标记候选物质的含量，基于生物标记为何种物质并通过该领域中通常的方法来测定即可。
例如在参考生物标记和生物标记候选物质为细胞因子的情况下，可以例示“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]一项中所说明的方法。
这里，参考生物标记和生物标记候选物质的含量可以是绝对值、相对浓度、每单位体积的重量、为了获知绝对浓度而测定的原始数据等中的任一者。
在一个实施方式中，在将血浆或血清作为试样进行测定的情况下，优选为1mL或1μL之类的试样的每单位体积的重量。
在一个实施方式中，关于向量的相似度，在该领域中通常用于基于参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量来表示参考生物标记与生物标记候选物质的行为类似性的范围内并没有限定，例如可以是以下的式所表示的余弦相似度，或者也可以是欧几里德距离。
上述式中，x为参考生物标记的含量，y为生物标记候选物质的含量(或者也可以反之)。n是构成对象组的对象数。
余弦相似度相当于将x的向量与y的向量所成的角度作为θ时的cosθ，余弦相似度越接近1，x的向量与y的向量越接近相同朝向。向量的相似度表示参考生物标记与各生物标记候选物质的行为的类似性。
在一个实施方式中，用于取得向量的相似度的参考生物标记的含量的值、和生物标记候选物质的含量的值也可以事先通过该领域中通常的方法进行处理。
在一个实施方式中，也可以进行用于排除极低值和/或极高值的处理。用于这种处理的方法可以通过该领域中通常的方法，并考虑构成对象组的对象数量(测定值的数量)、含量数据的分布状况、该选择方法的实施目的等而由本领域技术人员适当确定。
例如，可以通过使用数据分析的领域中通常的任意检测异常的方法，将作为异常值被检测到的值排除从而进行用于排除极低值和/或极高值的处理，也可以通过将相当于任意设定的比例或数值的前和/或后的值排除从而进行用于排除极低值和/或极高值的处理。
作为更具体的一个实施方式，为了将极低值排除，也可以将显示测定灵敏度以下的含量的值全部取0(零)来进行处理。
另外，在一个实施方式中，为了将极高值排除，例如也可以将前30个、前20个、前10个、或前5个的值分别取前数第30个、前数第20个、前数第10个、或前数第5个的数值来进行处理。
关于向量的相似度，例如在余弦相似度的情况下，如上所述越接近1，x的向量与y的向量越接近相同朝向。即，在余弦相似度为1的情况下，参考生物标记与生物标记候选物质呈相同行为，越接近1，表示行为的类似性越高。
关于作为生物标记候选物质的选择基准的向量的相似度，可以在考虑实施新生物标记的选择方法的目的和其后要实施的工序的基础上，由本领域技术人员通过该领域中的通常方法适当设定即可，若考虑取得可以预测参考生物标记的含量的有效的新生物标记，则优选设定为例如约0.5以上、约0.6以上、约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上，更优选设定为约0.6以上。
[工序(b)]
新生物标记的选择方法包括：基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，聚类优选为针对(a)中所选择的全部生物标记候选物质的含量的数据的、基于无教师机器学习的分类。
作为这种情况下的一个实施方式，例如可以基于分层聚类法，也可以基于k-means法或K-medoids法等非分层聚类法，在所需聚类能够进行的范围内并没有限定，但优选为非分层聚类法，更优选为K-medoids法。
将对象组聚类成几个簇可以通过该领域中通常的方法，由本领域技术人员适当确定，可聚类成2个簇、3个簇、或4个簇。
作为一个实施方式，例如在使用k-means法或K-medoids法来进行聚类的情况下，需要在实施时设定簇数。
[工序(c)]
在一个实施方式中，新生物标记的选择方法优选进一步包括：对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，新生物标记的选择方法也可以在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在一个实施方式中，可靠性优选通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线(Receiver Operating Curve，受试者工作曲线)的曲线下面积(Area Under Curve，AUC)来表示。
在一个实施方式中，在(f)中，优选在AUC为约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上的情况下，更优选在AUC为约0.8以上的情况下，判断为生物标记候选可以以高可靠性辨别对象。
在一个实施方式中，新生物标记的选择方法也可以是通过计算机来实施的计算机安装方法。
这里，针对作为(c)的一个实施方式的包含(d)～(f)的情况，例如在(b)中基于生物标记候选物质的含量，假设将对象组聚类成3个簇来进行说明。
可以将通过聚类所获得的3个簇中生物标记候选物质的含量较高的簇(包含1个或2个簇)设定为“参考生物标记的含量较高的对象”的簇，将除此以外的簇设定为“参考生物标记的含量较低的对象”的簇，此为“(b)中的聚类的结果”。
在(d)中，“(a)中所选择的生物标记候选物质”的“灵敏度”和“特异性”例如可以如下取得。
首先，针对(a)中所选择的某种生物标记候选物质的含量，设定任意的一连串阈值候选值，辨别各对象为含量在阈值候选值以上(或比阈值候选值更高)的“参考生物标记的含量较高的对象”，或者为含量小于阈值候选值(或阈值候选值以下)的“参考生物标记的含量较低的对象”。然后，将使用各阈值候选值所得的“参考生物标记的含量较高的对象”和“参考生物标记的含量较低的对象”的辨别结果、与“参考生物标记的含量较高的对象”和“参考生物标记的含量较低的对象”的聚类的结果((b)中的聚类的结果)进行对照，由此对于使用了各阈值候选值的情况可以取得“参考生物标记的含量较高的对象”与“参考生物标记的含量较低的对象”的辨别的灵敏度和特异性。
更具体而言，将基于某个阈值候选值的“参考生物标记的含量较高的对象”的辨别结果与“参考生物标记的含量较高的对象”的聚类结果((b)中的聚类的结果)进行对照，由此获得可以基于该阈值候选值而准确实施“参考生物标记的含量较高的对象”的辨别的概率(灵敏度)。另外，将基于某个阈值候选值的“参考生物标记的含量较低的对象”的辨别结果与“参考生物标记的含量较低的对象”的聚类结果((b)中的聚类结果)进行对照，由此获得可以基于该阈值候选值而准确实施“参考生物标记的含量较低的对象”的辨别的概率(特异性)。
通过反复进行该方法，可获得与任意的一连串阈值候选值的每一个对应的灵敏度和特异性。
在(e)中，基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性。可靠性例如可以通过基于灵敏度和特异性所绘制的ROC曲线的曲线下面积(AUC)来表示。
即，像这样取得的AUC表示将使用该生物标记候选物质来辨别对象所得的辨别结果与(b)中的聚类结果进行对照所得的可靠性。
在(f)中，判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。该判断如上所述，优选基于通过AUC表示的可靠性。然后，在AUC为约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上的情况下，更优选在AUC为约0.8以上的情况下，判断为生物标记候补可以以高可靠性辨别对象。
通过以上的新生物标记的选择方法，可以选择用于在从对象取得的试样中预测参考生物标记的含量的有效的新生物标记。
＝＝新生物标记的选择装置＝＝
本实施方式的新生物标记的选择装置是用于实施上述“新生物标记的选择方法”的项中所记载的方法的装置。
即，本实施方式的新生物标记的选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，新生物标记的选择装置进一步具备：
(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，新生物标记的选择装置中，
(c)的选择部具备：
(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在新生物标记的选择装置中，“对象组”、“参考生物标记”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“新生物标记的选择方法”的项所记载。
＝＝用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法＝＝
本实施方式的用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的选择方法包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法进一步包括：
(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
[对象组]
用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法中的“对象”并没有特别限定，只要为IL-6恒常性或暂时性地存在于生物体内的生物即可，例如可以是哺乳动物，也可以是除此以外的动物。哺乳动物可以是人类，也可以是非人类动物，非人类动物种类例如可以是猴、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、兔、豚鼠、仓鼠、小鼠、和/或大鼠等，但并不受家畜动物、宠物、实验动物等用途的限定，优选为哺乳动物，更优选为人类。
对象组是包含(b)中的能够聚类的数量的对象的组，该组包含至少2个以上的对象。例如在将对象组聚类成3个簇的情况下包含至少3个以上的对象。
对象组可以是包含基于对象的状态所挑选出的对象的组，也可以是包含随机选择出的对象的组，或者包含实施用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法时能够利用的所有对象的组，基于以选择何种生物标记为目的，本领域技术人员可以通过用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法来适当确定。
这里，对象状态可以是对象的任何状态，例如可以是与特定疾病相关的状态，也可以是与特定疾病不相关的状态。
在与特定疾病相关的状态的情况下，对象的状态并没有限定，只要为至少一部分与特定疾病相关的状态即可，例如可以例示以下状态：对象疑似患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的任一亚型的状态；患特定疾病的对象是否对于某种治疗有响应性的状态；对象所患的特定疾病的进展状态；和/或对象所患的特定疾病的症状的改善状态等。
在与特定疾病不相关的状态的情况下，作为对象的状态，例如可以例示：与任何疾病均不相关的生理学特征、性别或人种等遗传状态、年龄、和/或居住地或行动范围等地理状态。
[IL-6相关疾病]
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法中的对象组优选为疑似患IL-6相关疾病的对象组、或患IL-6相关疾病的对象组。这里，关于“IL-6相关疾病”，如上述“用语的说明”的项中所记载。
在一个实施方式中，IL-6相关疾病可以是试样中IL-6含量或IL-6的存在与否根据对象是否与该疾病相关而发生变化的疾病，或者也可以是试样中IL-6的含量或IL-6的存在与否基于患IL-6相关疾病的对象组的各对象的状态而发生变化的疾病，且该疾病可基于这种变化而将对象组的状态分类为亚型。
在一个实施方式中，作为IL-6相关疾病的例子，优选肺高血压症，即，对象组优选为患肺高血压症的对象组。
这里，肺高血压症在临床上被分类为：肺动脉高血压(PAH，第1组)、左心疾病相关的肺高血压症(第2组)、肺疾病和/或低血氧症相关的肺高血压症(第3组)、CTEPH(第4组)、和细节未知的多因素机制相关的肺高血压症(第5组)(肺高血压症治疗指南(2017年修订版))。
在一个实施方式中，肺高血压症更优选为肺动脉高血压(PAH)，即，对象组更优选为患PAH的对象组。
这里，报告有PAH中的血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及利用IL-6信号转导途径阻碍物质治疗PAH的有效性。即，PAH可以通过阻碍IL-6的作用来治疗，患PAH的对象中的血中IL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
因此，在一个实施方式中，在用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法中对象组为患PAH的对象组的情况下，该选择方法可以用于以下目的：取得用于预测IL-6的含量的生物标记的目的；和/或取得与IL-6并用或代替IL-6来表示对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的目的。这里，“IL-6信号转导途径阻碍物质”是如上述“用语的说明”的项中所记载。
[工序(a)]
用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法包括：基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质。
这里，试样是从对象组采取的生物试样，在可以测定IL-6和生物标记候选物质的含量的范围内并没有限定，例如可以是在活检或治疗过程中所获得的固体组织试样，或者也可以是血液(全血)、血浆、或血清，但优选为血液(全血)、血浆、或血清。
IL-6、与生物标记候选物质可以源自同一组织，或者也可以源自同一个体中的不同组织，但优选源自同一个体中的同一组织，即，优选源自同一个体中的血液(全血)、血浆、或血清。
关于试样中的IL-6和生物标记候选物质的含量，只要通过该领域中通常的方法进行测定即可，例如可以例示“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]一项中所说明的方法。
这里，IL-6和生物标记候选物质的含量可以是绝对值、相对浓度、每单位体积的重量、为了获知绝对浓度而测定的原始数据等中的任一者。
在一个实施方式中，在将血浆或血清作为试样进行测定的情况下，优选为1mL或1μL之类的试样的每单位体积的重量。
在一个实施方式中，关于向量的相似度，在基于IL-6的含量和生物标记候选物质的含量来表示IL-6与生物标记候选物质的行为类似性的范围内并没有限定，例如可以是以下的式所表示的余弦相似度，或者也可以是欧几里德距离，但优选为余弦相似度。
上述式中，x为IL-6的含量，y为生物标记候选物质的含量(或者也可以反之)。n是构成对象组的对象的数。
余弦相似度相当于将x的向量与y的向量所成的角度作为θ时的cosθ，余弦相似度越接近1，x的向量与y的向量越接近相同朝向。向量的相似度表示IL-6与各生物标记候选物质的行为之类似性。
在一个实施方式中，用于取得向量的相似度的IL-6的含量的值、和生物标记候选物质的含量的值也可以事先通过该领域中通常的方法进行处理。
在一个实施方式中，也可以进行用于排除极低值和/或极高值的处理。用于这种处理的方法可以通过该领域中通常的方法，并考虑构成对象组的对象数量(测定值的数量)、含量数据的分布状况、该选择方法的实施目的等而由本领域技术人员适当确定。
例如，可以通过使用数据分析的领域中通常的任意检测异常的方法，将作为异常值被检测到的值排除从而进行用于排除极低值和/或极高值的处理，也可以通过将相当于任意设定的比例或数值的前和/或后的值排除从而进行用于排除极低值和/或极高值的处理。
作为更具体的一个实施方式，为了将极低值排除，也可以将显示测定灵敏度以下的含量的值全部取0(零)来进行处理。
另外，在一个实施方式中，为了将极高值排除，例如也可以将前30个、前20个、前10个、或前5个的值分别取前数第30个、前数第20个、前数第10个、或前数第5个的数值来进行处理。
关于向量的相似度，例如在余弦相似度的情况下，如上所述越接近1，x的向量与y的向量越接近相同朝向。即，在余弦相似度为1的情况下，IL-6与生物标记候选物质呈相同行为，越接近1，表示行为的类似性越高。
关于作为生物标记候选物质的选择基准的向量的相似度，可以在考虑实施用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法的目的和其后要实施的工序的基础上，由本领域技术人员通过该领域中的通常方法适当设定即可，若考虑取得可以预测IL-6的含量的有效生物标记，则优选设定为例如约0.5以上、约0.6以上、约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上，更优选设定为约0.6以上。
[工序(b)]
用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法包括：基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，聚类优选为针对(a)中所选择的全部生物标记候选物质的含量的数据的、基于无教师机器学习的分类。
作为这种情况下的一个实施方式，例如可以基于分层聚类法，也可以基于k-means法或K-medoids法等非分层聚类法，在所需聚类能够进行的范围内并没有限定，但优选为非分层聚类法，更优选为K-medoids法。
将对象组聚类成几个簇可以通过该领域中通常的方法，由本领域技术人员适当确定，可聚类成2个簇、3个簇、或4个簇，优选聚类成3个簇。
作为一个实施方式，例如在使用k-means法或K-medoids法来进行聚类的情况下，需要在实施时设定簇数。
[工序(c)]
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法进一步包括：对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法也可以在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在一个实施方式中，可靠性优选通过基于灵敏度和特异性所取得的ROC曲线的AUC来表示。
在一个实施方式中，在(f)中，优选在AUC为约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上的情况下，更优选在AUC为约0.8以上的情况下，判断为生物标记候选可以以高可靠性辨别对象。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法也可以是通过计算机来实施的计算机安装方法。
这里，针对作为(c)的一个实施方式的包含(d)～(f)的情况，例如在(b)中基于生物标记候选物质的含量，假设将对象组聚类成3个簇来进行说明。
可以将通过聚类所获得的3个簇中生物标记候选物质的含量较高的簇(包含1个或2个簇)设定为“IL-6的含量较高的对象”的簇，将除此以外的簇设定为“IL-6的含量较低的对象”的簇，此为“(b)中的聚类的结果”。
在(d)中，“(a)中所选择的生物标记候选物质”的“灵敏度”和“特异性”例如可以如下取得。
首先，针对(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，设定任意的一连串阈值候选值，辨别各对象为含量在阈值候选值以上(或比阈值候选值更高)的“IL-6的含量较高的对象”，或者为含量小于阈值候选值(或阈值候选值以下)的“IL-6的含量较低的对象”。然后，将使用各阈值候选值所得的“IL-6的含量较高的对象”和“IL-6的含量较低的对象”的辨别结果、与“IL-6的含量较高的对象”和“IL-6的含量较低的对象”的聚类的结果((b)中的聚类的结果)进行对照，由此对于使用了各阈值候选值的情况可以取得“IL-6的含量较高的对象”与“IL-6的含量较低的对象”的辨别的灵敏度和特异性。
更具体而言，将基于某个阈值候选值的“IL-6的含量较高的对象”的辨别结果与“IL-6的含量较高的对象”的聚类结果((b)中的聚类的结果)进行对照，由此获得可以基于该阈值候选值而准确实施“IL-6的含量较高的对象”的辨别的概率(灵敏度)。另外，将基于某个阈值候选值的“IL-6的含量较低的对象”的辨别结果与“IL-6的含量较低的对象”的聚类结果((b)中的聚类结果)进行对照，由此获得可以基于该阈值候选值而准确实施“IL-6的含量较低的对象”的辨别的概率(特异性)。
通过反复进行该方法，可获得与任意的一连串阈值候选值的每一个对应的灵敏度和特异性。
在(e)中，基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性。可靠性例如可以通过基于灵敏度和特异性所绘制的ROC曲线的曲线下面积(AUC)来表示。
即，以上述方式取得的AUC表示将使用该生物标记候选物质来辨别对象后所得的辨别结果与(b)中的聚类结果进行对照所得的可靠性。
在(f)中，判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。该判断如上所述，优选基于通过AUC表示的可靠性。然后，在AUC为约0.7以上、约0.8以上、或约0.9以上的情况下，更优选在AUC为约0.8以上的情况下，判断为生物标记候补可以以高可靠性辨别对象。
通过以上的用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法，可以选择用于在从对象取得的试样中预测IL-6的含量的有效的生物标记。
＝＝用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置＝＝
本实施方式的用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置是用于实施上述“用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法”的项中所记载的方法的装置。
即，本实施方式的用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置进一步具备：
(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置的(c)的选择部具备：
(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置中，“对象组”、“IL-6相关疾病”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法”的项所记载。
＝＝用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法＝＝
一个实施方式中，上述“用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法”可以用作能够将IL-6作为生物标记来进行预测的用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法。
即，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法进一步包括：
(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
因此，以下除非特别说明，否则用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法中，“对象组”、“IL-6相关疾病”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测IL-6的含量的生物标记的选择方法”的项中所说明。
另外，“IL-6信号转导途径阻碍物质”如上述“用语的说明”的项中所记载。
这里，在一个实施方式中，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法中的对象组优选为疑似患IL-6相关疾病的对象组、或患IL-6相关疾病的对象组。
因此，在一个实施方式中，对象组为疑似患IL-6相关疾病的对象组的情况下，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法可以用作用于针对构成该疑似患IL-6相关疾病的对象组的各对象，预测是否患IL-6相关疾病的生物标记的选择方法。
在该情况下，IL-6相关疾病优选为试样中IL-6含量或IL-6的存在与否根据对象是否患该疾病而发生变化的疾病。
在另一个实施方式中，在该对象组为患IL-6相关疾病的对象组的情况下，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法可以用作用于针对构成该患IL-6相关疾病的对象组的各对象，预测是否为尤其是对基于IL-6信号转导途径物质的治疗具有响应性的个体的生物标记的选择方法。
在该情况下，IL-6相关疾病优选为试样中IL-6含量或IL-6的存在与否基于患IL-6相关疾病的对象组的各对象对基于IL-6信号转导途径物质的治疗的响应性而发生变化的疾病。
在一个实施方式中，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法中的对象组优选为患PAH的对象组。
这里，报告有PAH中的血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及利用IL-6信号转导途径阻碍物质治疗PAH的有效性。即，PAH可以通过阻碍IL-6的作用来治疗，患PAH的对象中的IL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
因此，本实施方式的生物标记的选择方法可以用于如下目的：取得用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的目的；和/或取得可以与IL-6并用或代替IL-6来表示对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的目的。
＝＝用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置＝＝
本实施方式的用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置是用于实施上述“用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法”的项中所记载的方法的装置。
并且，上述“用于预测IL-6的含量的生物标记的选择装置”的项中所记载的选择装置可以用作用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置。
即，本实施方式的用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置进一步具备：
(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置的(c)的选择部具备：
(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置中，“对象组”、“IL-6相关疾病”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法”的项中所说明。
＝＝用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法＝＝
通过预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，可以选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
因此，在一个实施方式中，上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法”可用作用于选择对基于L-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法。
即，用于选择对基于L-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于选择对基于L-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法进一步包括：
(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于选择对基于L-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法在(c)中包括：
(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
因此，以下除非特别说明，否则在用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法中，“对象组”、“IL-6相关疾病”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法”的项中所说明。
＝＝用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置＝＝
本实施方式的用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置是用于实施上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法”中所记载的方法的装置。
通过预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，可以选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
因此，在一个实施方式中，上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置”可以用作用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置。
即，本实施方式的用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
在一个实施方式中，用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置进一步具备：
(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。
在一个实施方式中，用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置的(c)的选择部具备：
(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；
(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及
(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。
在用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置中，“对象组”、“IL-6相关疾病”等、以及(a)～(f)的各工序中的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置”或“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法”的项中所记载。
＝＝用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记＝＝
本实施方式的用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
另一个实施方式的生物标记的用途是用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记的用途，该生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
上述“生物标记”和“用途”中，在一个实施方式中，生物标记可以包含基于预测的可靠性、用途、经济性、和/或测定的简便性等任意条件所选择的1种以上的细胞因子，也可以包含2种以上的细胞因子的组合。
例如，在考虑到尤其是测定的容易性和/或经济性的情况下，用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记优选包含IL-1β/IL-1F2或IL-4，也可以包含IL-1β/IL-1F2和IL-4的组合。
[对象]
这里，用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记中的“对象”并没有限定，只要为IL-6和除IL-6以外的上述生物标记的至少1种恒常性或暂时性地存在于生物体内的生物即可，例如可以是哺乳动物，也可以是除此以外的动物。哺乳动物可以是人类，也可以是非人类动物，非人类动物种类例如可以是猴、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、兔、豚鼠、仓鼠、小鼠、和/或大鼠等，但并不受家畜动物、宠物、实验动物等用途限定，优选为哺乳动物，更优选为人类。
即，在一个实施方式中，用于预测对象中的IL-6的含量的细胞因子优选为源自人类的细胞因子。
另外，IL-6的含量优选为对象的血液(全血)、血浆、或血清中的IL-6的含量，即，更优选为人类对象的血液(全血)、血浆、或血清中的IL-6的含量。
进而，用于预测IL-6的含量的细胞因子优选为对象的血液(全血)、血浆、或血清中所包含的细胞因子，即，更优选为人类对象的血液(全血)、血浆、或血清中所包含的细胞因子。
对象可以是基于对象的状态所挑选出的对象，也可以是随机选择的对象，可以由本领域技术人员在上述生物标记的至少一者能成为用于预测IL-6的含量的指标的范围内适当确定。
这里，所谓状态，可以是对象的任意状态，例如，可以是与特定疾病相关的状态，也可以是与特定疾病不相关的状态。
在与特定疾病相关的状态的情况下，状态并没有限定，只要为至少一部分与特定疾病相关的状态即可，例如可以例示以下状态：对象疑似患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的状态；对象是否患特定疾病的任一亚型的状态；患特定疾病的对象是否对于某种特定治疗有响应性的状态；对象所患的特定疾病的进展状态；和/或对象所患的特定疾病的症状的改善状态等。
在与特定疾病不相关的状态的情况下，作为对象的状态，例如可以例示：与任何疾病均不相关的生理学特征、性别或人种等遗传状态、年龄、和/或居住地或行动范围等地理状态。
[IL-6相关疾病]
在一个实施方式中，对象优选为疑似患IL-6相关疾病的对象、或患IL-6相关疾病的对象。这里，“IL-6相关疾病”如上述“用语的说明”的项中所记载。
在一个实施方式中，IL-6相关疾病可以是试样中IL-6含量或IL-6的存在与否根据对象是否与该疾病相关而产生变化的疾病，或者也可以是试样中IL-6的含量或IL-6的存在与否基于患IL-6相关疾病的对象的状态而发生变化的疾病，且该疾病可以基于这种变化而将对象的状态分类为亚型。
在一个实施方式中，IL-6相关疾病优选为肺高血压症，即，对象优选为患肺高血压症的对象。
这里，肺高血压症在临床上被分类为：肺动脉高血压(PAH，第1组)、左心疾病相关的肺高血压症(第2组)、肺疾病和/或低血氧症相关的肺高血压症(第3组)、CTEPH(第4组)、和细节未知的多因素机制相关的肺高血压症(第5组)(肺高血压症治疗指南(2017年修订版))。
在一个实施方式中，肺高血压症优选为肺动脉高血压(PAH)，即，对象更优选为患PAH的对象。
本申请发明人等发现：在患PAH的患者中，CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1呈与IL-6类似的行为，且成为对基于IL-6信号转导途径物质的治疗的响应性的指标。
因此，在患PAH的患者中，可以通过选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子来预测IL-6的含量。
这里，报告有PAH中的血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及利用IL-6信号转导途径阻碍物质治疗PAH的有效性。即，PAH可以通过阻碍IL-6的作用来治疗，患PAH的对象中的JL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
因此，在一个实施方式中，对象为患PAH的对象的情况下，本实施方式的生物标记可以用于以下目的：预测IL-6的含量的目的；和/或与IL-6并用或代替IL-6来预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的目的。
＝＝用于预测对象中的IL-6的含量的方法＝＝
上述用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记可以用于预测对象中的IL-6的含量。
因此，本实施方式中的用于预测对象中的IL-6的含量的方法包括：在从对象采取的试样中，测定上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”中记载的生物标记的含量。
在一个实施方式中，用于预测对象中的IL-6的含量的方法优选包括：基于上述生物标记的含量来预测IL-6的含量。
本实施方式中“测定”的各实施方式和优选实施方式如“生物标记的测定方法”的项中所说明。
另外，本实施方式中“对象”、“IL-6相关疾病”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”的项中所说明。
这里，更具体而言，也可以针对作为对象中的IL-6的行为的指标的“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”的项中所记载的至少1种生物标记，预先测定IL-6的含量和该生物标记的含量从而取得对应数据。
由此，针对作为被检体的对象，测定生物标记的含量，可以预测与其对应的IL-6的含量。
成为预测IL-6的含量的基准的该生物标记的含量的基准值(阈值)可以由本领域技术人员根据想要以何种程度的灵敏度和/或特异性预测响应性而适当设定。
例如，在对象为患PAH的对象，即，本实施方式的方法为用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量的方法的情况下，作为IL-1β的生物标记的血中含量的阈值可以参考如图9所示的阈值、灵敏度、和特异性，并且考虑想要通过IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，而由本领域技术人员适当选择。例如，灵敏度和特异性可以以灵敏度和/或特异性成为最大的方式进行选择，或者以灵敏度与特异性的和成为最大的方式进行选择。
具体而言，在一个实施方式中，关于IL-1β的血中含量，例如优选为与灵敏度和特异性两者均较高的情况相对应的阈值，例如，优选为与和为约1.3～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值，更优选为与和为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值。并且，也可以考虑想要通过该IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，以使灵敏度或特异性的任一者相对较高的方式选择灵敏度和特异性。
更具体而言，关于IL-1β的血清中含量，阈值可以是约3.0～约9.0(pg/mL)，也可以是约3.5～约7.0(pg/mL)，也可以是约4.0～约6.0(pg/mL)。在一个实施方式中，在参考图9的情况下，作为IL-1β的血清中含量的阈值，也可选择4.49(pg/mL)、4.50(pg/mL)、5.04(pg/mL)、5.13(pg/mL)、5.59(pg/mL)、或5.76(pg/mL)。
＝＝用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记＝＝
在一个实施方式中，上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”和IL-6可以用作用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记。
即，本实施方式的用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记包含选自IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
另一个实施方式的生物标记的用途是如下生物标记的用途，其用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，上述生物标记包含选自IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上.的细胞因子。
在上述“生物标记”和“用途”中，在一个实施方式中，本实施方式的用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记可以包含基于预测的可靠性、用途、经济性、和/或测定的简易性等任意条件所选择的1种以上的细胞因子，也可以包含2种以上的细胞因子的组合。
例如，在考虑到尤其是测定的容易性和/或经济性的情况下，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记优选包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、或IL-4，也可以包含这些之中的2种或3种细胞因子的组合。即，也可以包含IL-6与IL-1β/IL-1F2的组合、IL-6与IL-4的组合、IL-1β/IL-1F2与IL-4的组合、或IL-6、IL-1β/IL-1F2和IL-4的组合。
在本实施方式中，以下除非特别说明，否则“对象”、和“IL-6相关疾病”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”的项中所说明。
另外，“IL-6信号转导途径阻碍物质”如“用语的说明”的项中所说明。
本实施方式的生物标记是用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记，因此对象处在可适用基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的状态。
在一个实施方式中，这种状态可列举例如：疑似患可适用基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的疾病的状态；或者患可适用基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的疾病的状态。
在一个实施方式中，这种疾病为PAH。因此，本实施方式的生物标记可以适宜用作用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记。
这里，报告有PAH中的血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及基于IL-6信号转导途径阻碍物质治疗PAH的有效性。即，PAH可以通过阻碍IL-6的作用来治疗，患PAH的对象中的IL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
进而，本申请发明人等发现：在患PAH的患者中，CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-IF2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1表现出与IL-6类似的行为，成为对基于IL-6信号转导途径物质的治疗的响应性的指标。
因此，在患PAH的对象中，通过包含选自IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的生物标记，可以预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性。
＝＝用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法＝＝
上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”可以用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性。
因此，本实施方式的用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法包括：在从对象采取的试样中，测定上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”的项中所说明的生物标记的含量。
在一个实施方式中，用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法优选包括：基于上述生物标记的含量，判断对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
本实施方式中“测定”的各实施方式和优选实施方式如“生物标记的测定方法”的项中所说明。
本实施方式中“对象”、“IL-6相关疾病”、“IL-6信号转导途径阻碍物质”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”的项中所说明。
这里，更具体而言，针对成为对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标的“用于预测对象对基于JL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”的项中所记载的至少1种生物标记，预先取得与对于IL-6信号转导途径阻碍物质的响应性和该生物标记的含量对应的对应数据。
由此，针对作为被检体的对象，测定生物标记的含量，可以预测与其对应的响应性。
成为有无响应性的基准的该生物标记的含量的基准值(阈值)可以由本领域技术人员根据想要以何种程度的灵敏度和/特异性预测响应性而适当设定。
例如，在对象为患PAH的对象，即本实施方式的方法为用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法的情况下，作为IL-6的生物标记的血中含量的阈值可以参考如图8所示的阈值、灵敏度、和特异性，并且考虑想要通过IL-6以何种方式或何种程度来辨别对象组，而由本领域技术人员适当选择。例如，灵敏度和特异性可以以灵敏度和/或特异性成为最大的方式进行选择，或者以灵敏度与特异性的和成为最大的方式进行选择。
具体而言，在一个实施方式中，关于IL-6的血中含量，例如优选为与灵敏度和特异性两者均较高的情况相对应的阈值，例如，优选为与和为约1.3～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值，更优选为与和为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值。并且，也可以考虑想要通过该IL-6以何种方式或何种程度来辨别对象组，以使灵敏度或特异性的任一者相对较高的方式选择灵敏度和特异性。
更具体而言，关于IL-6的血清中含量，阈值可以是约1.0～约5.0(pg/mL)，也可以是约1.5～约4.0(pg/mL，也可以是约2.0～约3.0(pg/mL)。在一个实施方式中，在参考图8的情况下，作为IL-6的血清中含量的阈值，也可以选择2.12(pg/mL)、2.29(pg/mL)、2.43(pg/mL)、2.54(pg/mL)、2.73(pg/mL)、或2.79(pg/mL)。
另外，例如，在对象为患PAH的对象，即，本实施方式的方法为用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法的情况下，作为IL-1β的生物标记的血中含量的阈值可以参考如图9所示的阈值、灵敏度、和特异性，并考虑想要通过IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，而由本领域技术人员适当选择。例如，灵敏度和特异性可以以灵敏度和/或特异性成为最大的方式进行选择，或者以灵敏度与特异性的和成为最大的方式进行选择。
具体而言，在一个实施方式中，关于IL-1β的血中含量，例如优选为与灵敏度和特异性两者均较高的情况相对应的阈值，例如优选为与和为约1.3～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值，更优选为与和为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值。并且，也可以考虑想要通过该IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，以使灵敏度或特异性的任一者相对较高的方式选择灵敏度和特异性。
更具体而言，关于IL-1β的血清中含量，阈值可以是约3.0～约9.0(pg/mL)，也可以是约3.5～约7.0(pg/mL)，也可以是约4.0～约6.0(pg/mL)。在一个实施方式中，在参考图9的情况下，作为IL-1β的含量的阈值，也可以选择4.49(pg/mL)、4.50(pg/mL)、5.04(pg/mL)、5.13(pg/mL)、5.59(pg/mL)、或5.76(pg/mL)。
＝＝用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记＝＝
通过预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，可以选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
因此，在一个实施方式中，上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”可以用作用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。
在用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记中，“对象”、“IL-6相关疾病”、“JL-6信号转导途径阻碍物质”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”的项中所说明。
如上所述，在患PAH的患者中，通过选自IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子，或者这些之中的2种以上细胞因子的组合，通过上文中所例示的任一种组合，可以预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性。例如，在考虑到尤其是测定的容易性和/或经济性的情况下，作为组合，例如优选包含IL-6、IL-1β/IL-1F2、或IL-4，也可以是这些之中的2种或3种细胞因子的组合，即，可以例示：IL-6与IL-1β/IL-1F2的组合、IL-6与IL-4的组合、IL-1β/IL-1F2与IL-4的组合、或IL-6、IL-1β/IL-1F2和IL-4的组合。
然后，基于该预测，可以选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
＝＝用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法＝＝
上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”可以用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
因此，本实施方式的用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法包括：在从对象采取的试样中，测定上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所说明的生物标记的含量。
在一个实施方式中，用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法优选进一步包括：基于上述生物标记的含量，判断对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
在一个实施方式中，用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法更优选进一步包括：选择被判断为对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
这里，本实施方式中的“对象”、“IL-6相关疾病”、“IL-6信号转导途径阻碍物质”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所说明。
另外，本实施方式中的“测定”的各实施方式和优选实施方式如“生物标记的测定方法”的项中所说明。
这里，更具体而言，也可以针对成为对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高的指标的“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载的至少1种生物标记，预先取得与对IL-6信号转导途径阻碍物质的响应性和该生物标记的含量对应的对应数据。
由此，可以针对作为被检体的对象，测定生物标记的含量，预测与其对应的响应性。基于该响应性的预测，可以选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
成为有无响应性的基准的该生物标记的含量的基准值(阈值)可以由本领域技术人员根据想要以何种程度的灵敏度和/或特异性预测响应性而适当设定。
例如，在对象为患PAH的对象，即本实施方式的方法为用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象的方法的情况下，作为IL-6的生物标记的血中含量的阈值可以参考如图8所示的阈值、灵敏度、和特异性，并考虑想要通过IL-6以何种方式或何种程度来辨别对象组，而由本领域技术人员适当选择。例如，灵敏度和特异性可以以灵敏度和/或特异性成为最大的方式进行选择，或者以灵敏度与特异性的和成为最大的方式进行选择。
具体而言，在一个实施方式中，关于IL-6的血中含量，例如优选为与灵敏度和特异性两者均较高的情况相对应的阈值，例如，优选为与和为约1.3～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值，更优选为与和为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值。并且，也可以考虑想要通过该IL-6以何种方式或何种程度来辨别对象组，以使灵敏度或特异性的任一者相对较高的方式选择灵敏度和特异性。
更具体而言，关于IL-6的血清中含量，阈值可以是约1.0～约5.0(pg/mL)，也可以是约1.5～约4.0(pg/mL，也可以是约2.0～约3.0(pg/mL)。在一个实施方式中，在参考图8的情况下，作为IL-6的血清中含量的阈值，也可选择2.12(pg/mL)、2.29(pg/mL)、2.43(pg/mL)、2.54(pg/mL)、2.73(pg/mL)、或2.79(pg/mL)。
另外，例如，在对象为患PAH的对象，即，本实施方式的方法为用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象的方法的情况下，作为IL-1β的生物标记的血中含量的阈值可以参考如图9所示的阈值、灵敏度、和特异性，并考虑想要通过IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，而由本领域技术人员适当选择。例如，灵敏度和特异性可以以灵敏度和/或特异性成为最大的方式进行选择，或者以灵敏度与特异性的和成为最大的方式进行选择。
具体而言，在一个实施方式中，关于IL-1β的血中含量，例如优选为与灵敏度和特异性两者均较高的情况相对应的阈值，例如，优选为与和为约1.3～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值，更优选为与和为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性相对应的阈值。并且，也可以考虑想要通过该IL-1β以何种方式或何种程度来辨别对象组，以使灵敏度或特异性的任一者相对较高的方式选择灵敏度和特异性。
更具体而言，关于IL-1β的血清中含量，阈值可以是约3.0～约9.0(pg/mL)，也可以是约3.5～约7.0(pg/mL)，也可以是约4.0～约6.0(pg/mL)。在一个实施方式中，在参考图9的情况下，作为IL-1β的含量的阈值，也可选择4.49(pg/mL)、4.50(pg/mL)、5.04(pg/mL)、5.13(pg/mL)、5.59(pg/mL)、或5.76(pg/mL)。
＝＝生物标记的测定方法＝＝
本实施方式的生物标记的测定方法包括：在从对象采取的试样中，测定作为选自IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子的生物标记的含量。
在一个实施方式中，关于该测定方法，可以测定基于预测的可靠性、用途、经济性、和/或测定的简便性等任意条件所选择的1种以上的细胞因子，也可以测定2种以上的细胞因子的组合。
例如，在考虑到尤其是测定的容易性和/或经济性的情况下，优选为测定IL-6、IL-1β/IL-1F2、或IL-4的任一者的方法，也可以是组合这些之中的2种或3种细胞因子进行测定的方法。即，也可以是测定IL-6与IL-1β/IL-1F2的组合、IL-6与IL-4的组合、IL-1β/IL-1F2与IL-4的组合、或IL-6、IL-1β/IL-1F2和IL-4的组合的方法。
通过本实施方式的生物标记的测定方法，可以测定上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载的至少1种生物标记。因此，通过本实施方式的生物标记的测定方法，可以收集用于如下目的的数据：预测对象中的IL-6的含量的目的；预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的目的；和/或选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的目的。
[对象]
该测定方法中的“对象”可以基于为了何种目的收集数据而适当选择，以下除非特别说明，各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载。
[试样中的生物标记的测定]
试样是从对象组采取的生物试样，在上述生物标记的至少一者以能够测定的含量存在的范围内并没有限定，例如可以是在活检或治疗过程中所获得的固体组织试样，或者也可以是血液(全血)、血浆、或血清。
这里，在一个实施方式中对象为患PAH的人类患者的情况下，试样优选为血液(全血)、血浆、或血清，更优选为血浆或血清。
优选在供于测定前对试样进行必要的预处理，例如，在使用血浆或血清的情况下，优选以静置或离心分离等对全血进行处理，而将血浆或血清从其他血液成分中分离。
从对象采取的试样中作为细胞因子的生物标记的含量可以使用作为用于测定细胞因子的方法而在该领域中通常使用的方法进行测定，在能够测定的范围内并没有限定。
在一个实施方式中，细胞因子的含量优选例如使用基于抗原抗体反应的方法进行测定，该抗原抗体反应使用了与各细胞因子特异性结合的抗体。作为基于抗原抗体反应的方法的例子，例如，可以例示：蛋白质印迹法、ELISA法(酶结合免疫吸附分析法)、FCM法(流式细胞术)、抗体阵列法等，可以根据测定目的而由本领域技术人员适当选择。
在一个实施方式中，用于抗原抗体反应的可视化、定量化的方法只要使用该领域中通常使用的方法即可，例如，作为可视化的方法，可以使用放射性同位素法、荧光法、酶法、和/或化学发光法。另外，例如，为了定量化，可以使用直接法或间接法，也可以使用利用生物素-抗生物素蛋白复合体或标记抗生物素蛋白的敏化法。
这里，作为生物标记的细胞因子的含量可以是生物标记的绝对值、相对浓度、每单位体积的重量、用于获知绝对浓度所测定的原始数据等的任一者。
在一个实施方式中，在将血浆或血清作为试样进行测定的情况下，优选为1mL或1μL之类的试样的每单位体积的重量。
＝＝套组＝＝
本实施方式的套组包括用于实施上述“生物标记的测定方法”中记载的测定方法的构件。
在一个实施方式中，该套组优选包括：用于测定上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所说明的生物标记的至少一者的构件。
由此，可以用于预测对象中的IL-6的含量；用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性；和/或用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
这里，关于该套组，“对象”、“IL-6相关疾病”、“IL-6信号转导途径阻碍物质”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载。
这里，在一个实施方式中，该套组优选包括：与上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载的生物标记的至少一者特异性结合的抗体作为用于实施上述“生物标记的测定方法”的项中所记载的测定方法的构件。即，优选包含与上述“用于预测对象中的IL-6的含量的生物标记”、“用于预测对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记”、和/或“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记”的项中所记载的生物标记中所包含的至少1种细胞因子特异性结合的抗体。
通过使用这种抗体，利用例如蛋白质印迹法、ELISA法(酶结合免疫吸附分析法)、抗体阵列法等基于抗原抗体反应的方法，可以测定试样中的细胞因子的含量。
在一个实施方式中，该套组是用于抗原抗体反应的可视化、定量化的试剂等，例如也可以包含放射性同位素、荧光色素、酶、珠粒、和/或化学发光基质等。
另外，在一个实施方式中，该套组也可以包含测定生物标记所需的各种缓冲液、或其浓缩液。
在一个实施方式中，该套组也可以包含标准生物标记试样。
在一个实施方式中，该套组也可以包含用于保管、处理从对象采取的试样的容器。
＝＝药品、治疗方法、IL-6信号转导途径阻碍物质、IL-6信号转导途径阻碍物质的用途＝＝
通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”所选择的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高。
因此，通过该方法，能够事先将基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的效果有可能无法获得或治疗效果有可能非常低的对象排除在外，而仅对对于治疗具有响应性的可能性较高的对象应用基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗，对于个性化治疗事业有效。
本实施方式的药品是包含IL-6信号转导途径阻碍物质的药品，其被投予如下对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
另一个实施方式的治疗方法包括：将治疗上有效量的IL-6信号转导途径阻碍物质投予如下对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
这里，“治疗上有效量”是指在投予对象中，能够持续性或暂时性地获得一些优选结果的量，作为“优选结果”，可列举例如：对象的全身症状的进展抑制或改善、病理学症状的进展抑制或改善、反应疾病状态的检查数据的恶化抑制或改善、和/或对象的预后的改善等。
另一个实施方式的IL-6信号转导途径阻碍物质是被投予如下对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
另一个实施方式的用途是IL-6信号转导途径阻碍物质在药品的制造中的用途，该药品被投予以下对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
上述“药品”、“治疗方法”、“IL-6信号转导途径阻碍物质”、和/或“IL-6信号转导途径阻碍物质的用途”的各实施方式中，“对象”、“IL-6相关疾病”、“IL-6信号转导途径阻碍物质”等的各实施方式和优选实施方式如上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”的项中所说明。
即，作为“药品”的一个优选实施方式，可列举一种用于治疗PAH的药品，其包含IL-6信号转导途径阻碍物质并被投药给患PAH的对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
另外，PAH可以通过阻碍IL-6的作用来治疗。因此，IL-6信号转导途径阻碍物质对于PAH的治疗有效。
作为“药品”的另一个实施方式，可列举包含IL-6信号转导途径阻碍物质的用于治疗PAH的药品。
作为“药品”的另一个实施方式，可列举一种包含IL-6信号转导途径阻碍物质的用于治疗PAH的药品，其被投予IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象。
IL-6的血清中含量例如可以通过“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]的项中所说明的方法进行测定。
这里，药品中的“IL-6信号转导途径阻碍物质”如上述“用语的说明”的[IL-6信号转导途径阻碍物质]的项中所记载，优选为具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段，更优选为抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如可以例示包括包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个的抗体。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如可以例示包括包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链的抗体。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，可以例示：萨特利珠单抗、托珠单抗、和/或沙利姆单抗，优选为萨特利珠单抗和/或托珠单抗，更优选为萨特利珠单抗。
在一个实施方式中，药品可以是与可用于治疗PAH的其他治疗剂同时、连续、或分别进行投予而组合使用的药品，也可与这种治疗剂制剂化成单一制剂。
另外，药品也可以制剂化成包含任意药理学上容许的载体、赋形剂、或稳定剂等的锭剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、乳剂、悬浮剂、糖浆剂、或无菌性溶液、悬浮液剂等注射剂等形态。
另外，作为“治疗方法”的一个优选实施方式，可列举如下PAH的治疗方法，其包括：将治疗上有效量的IL-6信号转导途径阻碍物质投予患PAH的对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中所记载的选择方法而被选作对于以IL-6相关细胞信号传递系统为靶向的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
作为“治疗方法”的另一个实施方式，可列举如下PAH的治疗方法，其包括：将治疗上有效量的IL-6信号转导途径阻碍物质投予需要治疗的患PAH的对象。
作为“治疗方法”的另一个实施方式，可列举如下PAH的治疗方法，其包括：将IL-6信号转导途径阻碍物质投予IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的需要治疗的患PAH的对象。
IL-6的血清中含量可以通过例如“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]的项所说明的方法进行测定。
这里，治疗方法中的“IL-6信号转导途径阻碍物质”如上述“用语的说明”的[IL-6信号转导途径阻碍物质]的项中所记载，优选为具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段，更优选为抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，可以例示：萨特利珠单抗、托珠单抗、和/或沙利姆单抗，优选为萨特利珠单抗和/或托珠单抗，更优选为萨特利珠单抗。
在一个实施方式中，在治疗方法中，可以将治疗上有效量的IL-6信号阻碍物质与可用于治疗PAH的其他治疗剂同时、连续、或分别进行投予，也可以以与这种治疗剂制剂化成单一制剂的状态进行投予。
作为“IL-6信号转导途径阻碍物质”的一个优选实施方式，可列举如下用于治疗PAH的IL-6信号转导途径阻碍物质，其被投药给患PAH的对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
作为“IL-6信号转导途径阻碍物质”的另一个实施方式，可列举在PAH的治疗中使用的IL-6信号转导途径阻碍物质。
作为“IL-6信号转导途径阻碍物质”的另一个实施方式，可列举如下IL-6信号转导途径阻碍物质，其用于IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象的PAH的治疗。
IL-6的血清中含量例如可以通过“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]的项中所说明的方法进行测定。
这里，“IL-6信号转导途径阻碍物质”如上述“用语的说明”的[IL-6信号转导途径阻碍物质]的项中所记载，优选为具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段，更优选为抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，可以例示：萨特利珠单抗、托珠单抗、和/或沙利姆单抗，优选为萨特利珠单抗和/或托珠单抗，更优选为萨特利珠单抗。
这里，在一个实施方式中，IL-6信号转导途径阻碍物质可以与可用于治疗PAH的其他治疗剂同时、连续、或分别进行投予地组合使用，也可以以与这种治疗剂制剂化成单一制剂的状态使用。
作为“用途”的优选的一个实施方式，可列举IL-6信号转导途径阻碍物质在用于治疗PAH的药品的制造中的用途，该药品被投药给患PAH的对象，即通过上述“用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法”中记载的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
作为“用途”的另一个实施方式，可列举IL-6信号转导途径阻碍物质在用于治疗PAH的药品的制造中的用途。
作为“用途”的另一个实施方式，可列举IL-6信号转导途径阻碍物质在用于治疗PAH的药品的制造中的用途，该药品被投予IL-6的血清中含量为2.73(pg/mL)以上的患PAH的对象。
IL-6的血清中含量例如可以通过“生物标记的测定方法”的[试样中的生物标记的测定]的项中所说明的方法进行测定。
这里，用途中的“IL-6信号转导途径阻碍物质”如上述“用语的说明”的[IL-6信号转导途径阻碍物质]的项中所记载，优选为具有IL-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段，更优选为抗IL-6受体抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(CDR)中的至少1个。
在一个实施方式中，作为抗IL-6受体抗体，例如，可以例示如下抗体，其包括包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方式中，作为抗JL-6受体抗体，可以例示：萨特利珠单抗、托珠单抗、和/或沙利姆单抗，优选为萨特利珠单抗和/或托珠单抗，更优选为萨特利珠单抗。
这里，在一个实施方式中，用途可以是在如下药品的制造中的用途，该药品与可用于治疗PAH的其他治疗剂同时、连续、或分别进行投予地组合使用。在这种情况下，药品也可以是与这种治疗剂制剂化成单一制剂而成的药品。
实施例
以下，列举实施例，详细地说明基于上述见解而完成的本发明的实施方式。需要说明的是，基于本说明书的记载，本发明的目的、特征、优点及其思想对于本领域技术人员而言是显而易见的，根据本说明书的记载，本领域技术人员可以容易地再现本发明。以下所记载的发明的实施方式和具体实施例等表示本发明的优选实施方式，是为了例示或说明而示出的，并非将本发明限定于此。对于本领域技术人员而言显而易见的是，在本说明书中所公开的本发明的意图以及范围内，可以基于本说明书的记载进行各种改变以及修饰。
[实施例1]生物标记候选物质的测定
取得145名患者的血清，这145名患者是肺高血压症患者登录(JAPHR，www.japanph.com/japhr)的参加设施中的6个设施(国际医疗福祉大学三田病院、千叶大学病院、日本医科大学病院、杏林大学病院、九州岛大学病院、神户大学病院)的肺动脉高血压患者，在本研究中于2021年1月完成试样测定，且获得了对于本研究的发布(日文：オプトアウト)的同意。
针对145个检体的每一个，使用Human Magnetic Luminex Assay套组(R&DSystems公司)，通过Filgen股份有限公司的受托分析来测定49种细胞因子(图1)的含量。
49种细胞因子中，IL-12p70、LIF、和淋巴毒素-α/TNF-β在检测极限以下而无法测定，获得了包括IL-6在内的46种细胞因子的测定结果。
[实施例2]生物标记候选物质的聚类
＝＝测定数据的预处理＝＝
针对实施例1中所测得的各细胞因子的含量，将测定灵敏度以下(OOR)的情况视作0(零)，将145个数据中前5位取前数第5个数值来进行处理。
＝＝余弦相似度的取得＝＝
罗列以上述方式获得的除IL-6以外的细胞因子各自的含量的数据，构成145个检体量、即145维的向量。认为如此获得的向量表示各细胞因子的特性。
因此，随后使用下式，针对IL-6和除IL-6以外的细胞因子的每一个(45种)，算出余弦相似度。将该结果示于图2。
在上述式中，将x作为IL-6的含量，将y作为其以外的细胞因子，将n作为数据数(145个检体)。
余弦相似度相当于将x的向量与y的向量所成的角度作为θ时的cos0，可以说余弦相似度越接近1，x的向量(IL-6的含量的向量)与y的向量(其以外的细胞因子的向量)越接近相同朝向。即，向量的相似度表示IL-6、与其以外的细胞因子的每一个的行为的类似性。
＝＝基于余弦相似度的细胞因子的分类＝＝
将使用如上述方式取得的关于IL-6与其以外的细胞因子的每一个的余弦相似度制作的直方图示于图3。
基于图3，分类成余弦相似度为约0.5以下的与IL-6不相关的细胞因子组(图2的“独立”)和余弦相似度高于约0.5的认为与IL-6相关的细胞因子组(图2的“近”和“远”)。
对于认为与IL-6相关的细胞因子组，进一步将余弦相似度为0.6以上的细胞因子(图2的“近”)作为IL-6类似组进行生物标记候选的第1选拔。
IL-6类似组中所包含的除IL-6以外的细胞因子为如下19种，即IL-1α/IL-1F1、IL-1β/IL-1F2、IL-4、IL-18/IL-1F4、IL-1RA/IL-1F3、TNF-α、IFN-γ、GDF-15、CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β、G-CSF、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10/CRG-2、CCL27/CTACK、SCF/c-kitLigand、SCGF/CLEC11a、CD25/IL-2Rα、HGF、CCL11/Eotaxin(嗜酸细胞活化趋化因子)。
需要说明的是，针对IL-6类似组中所包含的各细胞因子，将基于与IL-6的余弦相似度制作的网状图示于图4。在图4中，图的边的粗细与余弦相似度的大小对应。
＝＝利用K-medoids法进行的聚类＝＝
基于IL-6类似组中所包含的细胞因子的含量，使用K-medoids法将145个检体聚类成3个簇。
通过该聚类，如图5所示，检体被聚类成簇0、簇1、簇2。图6(A、B)和7(A、B)是表示各细胞因子的3个簇的分布的图。在各图中，横轴0(零)表示簇0，横轴1表示簇1，横轴2表示簇2。
图6(A、B)中表示在图4的网状图中处于相对接近IL-6的位置处的细胞因子的聚类结果。图7(A、B)中表示在图4的网状图中处于相对接近IL-1β的位置处的细胞因子的聚类结果。
[实施例3]基于可靠性(AUC)的生物标记候选的选拔
对于IL-6类似组中所包含的各细胞因子，设定用于辨别簇1和2的检体组与簇0的检体组的任意一连串阈值候选值(例如，相当于图8和图9的最左列的值)。
针对各细胞因子，在利用该阈值候选值的每一个来进行辨别的情况下，以是否可利用上述K-medoids法分类为包括簇1和2的组或簇0的组作为基准，算出灵敏度和特异性。
作为该例，将IL-6的阈值、灵敏度、和特异性的对应表在图8中示出，将IL-1β的阈值、灵敏度、和特异性的对应表在图9中示出。
使用针对IL-6类似组中所包含的各细胞因子，以相同方式取得的灵敏度和特异性来绘制ROC(Receiver Operating Curve)曲线，取得曲线下面积(Area Under Curve，AUC)。
AUC是表示针对各细胞因子，将簇1和2的检体组从簇0的检体组分类出来的功能的可靠性的指标。图10表示IL-6类似组中所包含的各细胞因子的AUC。
一般而言，若AUC为约0.8以上，则判断为可用作标记。
根据以上情况表明，CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1是呈与IL-6类似的行为的细胞因子，即，成为患者中的IL-6的行为的指标。
将这些细胞因子用作辨别IL-6含量较高的组与IL-6含量较低的组的标记的情况下的阈值可以基于灵敏度和特异性来确定。
参考图8和图9，例如，对于IL-6，从与和相对较高、为约1.4～约1.6的灵敏度和特异性对应的阈值中，考虑想要以何种方式辨别患者而适当设定阈值。尤其是灵敏度和特异性的和处在约1.5附近的IL-6的血清中含量的阈值为2.12(pg/mL)、2.29(pg/mL)、2.43(pg/mL)、2.54(pg/mL)、2.73(pg/mL)、或2.79(pg/mL)。
另外，例如，对于IL-1β，从与和相对较高的约1.4～约1.6的灵敏度和特异性对应的阈值中，考虑想要如何辨别患者而适当设定阈值。尤其是灵敏度和特异性的和处在约1.5以上的IL-1β的血清中含量的阈值为4.49(pg/mL)、4.50(pg/mL)、5.04(pg/mL)、5.13(pg/mL)、5.59(pg/mL)、或5.76(pg/mL)。
如背景技术中所说明，报告有PAH中的血中IL-6的上升和疾病器官中的IL-6受体的高表现、以及肺动脉高血压的以IL-6信号转导途径为靶向的治疗的有效性。患者中的血中IL-6和/或器官中的IL-6受体是抗IL-6抗体或抗IL-6受体抗体之类的基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的直接靶向，即，如上所述，肺动脉高血压可以通过阻碍IL-6作用来治疗，肺动脉高血压患者中的IL-6的含量被认为是对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
因此，IL-6、CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1在IL-6相关疾病、尤其是患PAH的患者中，是用于预测对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。
SEQUENCE LISTING
<110> 中外制药株式会社
学校法人国际医疗福祉大学
<120> 肺动脉高血压患者的选定方法和生物标记
<130> JP214527
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu
100 105
<210> 3
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp
20 25 30
His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ala
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (21)

1.一种生物标记，其用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量，
所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
2.一种生物标记，其用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，
所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
3.一种生物标记，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象，
所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
4.一种生物标记的用途，其用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量，所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
5.一种生物标记的用途，其用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
6.一种生物标记的用途，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象，所述生物标记包含选自CXCL9/MIG、CCL4/MIP-1β、CCL27/CTACK、IL-1β/IL-1F2、GDF-15、IL-4、G-CSF、IL-6、CXCL10/IP-10/CRG-2、和IL-1α/IL-1F1中的1种以上的细胞因子。
7.一种用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量的方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定权利要求1所述的生物标记的含量。
8.一种用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定权利要求2所述的生物标记的含量；
基于生物标记的含量，判断对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
9.一种用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象的选择方法，其包括：
在从对象采取的试样中，测定权利要求3所述的生物标记的含量；
基于生物标记的含量，判断对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。
10.一种套组，其用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量，所述套组包括用于测定权利要求1所述的生物标记的构件。
11.一种套组，其用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，所述套组包括用于测定权利要求2的生物标记的构件。
12.一种套组，其用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象，所述套组包括用于测定权利要求3的生物标记的构件。
13.一种用于治疗PAH的药品，其包含IL-6信号转导途径阻碍物质，所述药品被投药给患PAH的对象，该患PAH的对象通过权利要求9的选择方法而被选作对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。
14.一种新生物标记的选择方法，其包括：
(a)基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
15.一种生物标记的选择方法，所述生物标记用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量，所述选择方法包括：
(a)基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
16.一种生物标记的选择方法，所述生物标记用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，所述选择方法包括：
(a)基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
17.一种生物标记的选择方法，所述生物标记用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象，所述选择方法包括：
(a)基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
18.一种新生物标记的选择装置，其具备：
(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
19.一种生物标记的选择装置，所述生物标记用于预测患PAH的对象中的IL-6的含量，所述选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
20.一种生物标记的选择装置，所述生物标记用于预测患PAH的对象对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，所述选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
21.一种生物标记的选择装置，所述生物标记用于选择对基于IL-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的患PAH的对象，所述选择装置具备：
(a)选择部，其基于使用从患PAH的对象组采取的试样中的IL-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及
(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。
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