KR20230156094A - Egfr-활성화 돌연변이가 결여된 암의 치료 - Google Patents

Egfr-활성화 돌연변이가 결여된 암의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 종양을 갖는 암을 갖는 대상체의 치료에 관한 것이다.

Description

EGFR-활성화 돌연변이가 결여된 암의 치료
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 3월 9일자로 출원된 미국 가출원 제63/158,552호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "JBI6507WOPCT1SEQLIST.txt"이고, 작성일이 2022년 3월 1일이며, 크기가 29 KB인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
기술분야
본 발명은 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 종양을 갖는 암을 갖는 대상체의 치료에 관한 것이다.
암에서의 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 및 수용체 티로신 키나아제 중간엽-표피 전이 인자(c-Met) 둘 모두의 개별적인 역할은 잘 확립되어 있어, 이들 표적을 병용 요법에 매력적이게 만든다. 두 수용체 모두는 동일한 생존 및 항-아폽토시스 경로(ERK 및 AKT)를 통해 신호를 전달하고; 이에 따라, 쌍을 조합하여 억제하는 것은 보상성 경로 활성화에 대한 잠재력을 제한하여 전반적인 효능을 개선할 수 있다.
종양원성 드라이버 돌연변이(oncogenic driver mutation)에 기초한 진행성 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)의 분자 분절화는 처치가능한(actionable) 드라이버 돌연변이를 갖는 환자에 대해 전반적 생존 및 삶의 질을 개선하였다.
아미반타맙은 EGFR 및 c-MET를 표적으로 하는 이중특이성 항체이다. 이의 임상적 활성은 임상 시험에서 EGFR-활성화 돌연변이의 범위에 걸쳐 조사되고 있으나, EGFR에 대해 양성이지만 EGFR 활성화 돌연변이를 결여하는 폐암의 치료에 대해서는 평가되지 않았다.
활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 포함하는 종양을 갖는 암의 더 효과적인 치료를 개발하기 위한 개선된 요법 또는 요법의 병용이 요구되고 있다.
본 개시내용은 EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서, EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 사용하여 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서:
a) 대상체로부터의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
b) 샘플에서 EGFR-활성화 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계;
c) EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 돌연변이이다.
한 실시형태에서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성은 티로신 키나아제 활성, 리간드-독립적 신호전달, 증가된 세포 증식, MAPK/ERK 경로에 대한 신호전달, 유전자 전사, 이량체화(EGFR:EGFR), 및 이종이량체화(EGFR:HER2 또는 EGFR:HER3)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 적어도 하나의 활성화 돌연변이는, L718Q, G719A, G719X(X는 임의의 아미노산임), L861X(X는 임의의 아미노산임), L858R, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C797S, L858P 또는 T790M 치환, E746 내지 A750의 결실, R748 내지 P753의 결실, M766과 A767 사이에의 Ala(A)의 삽입, S768과 V769 사이에의 Ser, Val 및 Ala(SVA)의 삽입, P772와 H773 사이에의 Asn 및 Ser(NS)의 삽입, D761과 E762 사이, A763과 Y764 사이, Y764와 Y765 사이, M766과 A767 사이, A767과 V768 사이, S768과 V769 사이, V769와 D770 사이, D770과 N771 사이, N771과 P772 사이, P772와 H773 사이, H773과 V774 사이, V774와 C775 사이에의 하나 이상의 아미노산의 삽입, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, EGFR 엑손 20, S768I, L861Q 및 G719X(X는 임의의 아미노산임)에서의 하나 이상의 삽입으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
한 실시형태에서, 방법은 KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서의 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계, 및 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 결여하는 것으로 측정되는 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 또한 포함한다.
한 실시형태에서, KRAS에서 적어도 하나의 돌연변이는 G12V, G12C, G12A 및 G12D로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, KRAS에서 적어도 하나의 돌연변이는 G12C이다.
한 실시형태에서, PI3K에서 적어도 하나의 돌연변이는 E545K, H1047L, 및 PI3K 증폭으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
한 실시형태에서, PTEN에서 적어도 하나의 돌연변이는 PTEN 결실이다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고, c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
한 실시형태에서, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형(isotype)이다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이를 포함한다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이는 Fcγ 수용체에 대한 친화도를 감소시킨다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이는 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S를 포함한다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코오스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리(biantennary) 글리칸 구조를 포함한다.
한 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 이전 항암 요법에 의한 치료에 대해 재발성 또는 저항성이다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 이전 항암 요법은 하나 이상의 화학치료제, 면역관문(checkpoint) 억제제, 표적 항암 요법 또는 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 이전 항암 요법은 카르보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 팔보시클립, 크리조티닙, PD-(L)1 축 억제제, EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제, AXL의 억제제, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시형태에서, 대상체는 치료 미경험(treatment ) 상태이다.
한 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암은 ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CTNNB1, ERBB2, ERBB3, FGFR3, KIT, LRP1B, MET, MLH1, MSH3, NOTCH1, NTRK1, RET, ROS1, STK11, TP53, 및 VEGFA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이에 대해 양성이다.
한 실시형태에서, 암은 폐암, 위암, 직결장암, 뇌암, 표피 세포로부터 유래된 암, 유방암, 난소암, 직결장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 비암, 췌장암, 피부암, 구강암, 설암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC), 또는 이의 임의의 조합이다.
한 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC) 또는 폐 선암종, 폐 육종양 암종 또는 이의 임의의 조합이다.
한 실시형태에서, 방법은 하나 이상의 항암 요법의 대상체에 대한 추가 투여를 포함한다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 화학요법, 방사선 요법, 수술, 표적 항암 요법, 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시형태에서, 키나아제 억제제는 EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제 또는 AXL의 억제제이다.
한 실시형태에서, 키나아제 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙이다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 140 mg 내지 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 또는 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 1050 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 1400 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 2회, 주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 1575 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 1600 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2100 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2240 mg의 투여량으로 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 2회, 주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 정맥내 투여된다.
한 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 피하 투여된다.
도 1a 및 도 1b는 EGFR(도 1a) 및 MET(도 1b)에 대한 PLA 점수로서 신호전달에 대해 플롯팅된, IHC 점수로서 수용체 발현을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 LXFA677(도 2a), LXFA1584(도 2b), 및 LXFA2158(도 2c)에 대한 마우스 이종이식 종양에서 아미반타맙, Fc-침묵 EGFR/MET, 또는 동종형 대조군의 대표적 생체내(in vivo) 효능 플롯을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3d는 EGFR IHC H-점수(도 3a) 및 PLA 점수(도 3b), 및 MET IHC H-점수(도 3c) 및 PLA 점수(도 3d)와 관련하여 플롯팅된, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 선택된 PDX 모델에서의 % 종양 성장 억제(% TGI))로서 아미반타맙 효능을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 % 종양 성장 억제(% TGI))(도 4c)로서 나타낸, 효능이 시험되는, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 모델에서의 발현(도 4a) 및 공통 종양유전자의 돌연변이 상태(도 4b)를 나타낸다. 화살표는 KRAS 또는 PI3K 경로에서 돌연변이를 갖는 모델을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 선택된 모델에서 EGFR(도 5a) 및 MET(도 5b)에 대한 조합된 IHC H-점수 및 PLA 점수(IHC + PLA)에 대한 % 종양 성장 억제(% TGI)로서 나타낸, 아미반타맙 효능의 상관관계 플롯을 나타낸다.
도 6은 백만 킬로베이스당 전사(TPM: Transcripts Per Kilobase Million)를 사용하여 RNA-Seq에 의해 측정된, EGFR 리간드 암피레굴린(AREG)의 발현에 대한 % 종양 성장 억제(% TGI)로서 나타낸, 아미반타맙 효능의 상관관계 플롯을 나타낸다.
정의
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 마치 완전히 제시된 것처럼 본원에서 참조 인용된다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않음이 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 적용되는 업계의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 시험 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있다. 본 발명을 기재하고 청구함에 있어서, 하기 용어가 사용될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그 목록의 각각의 개별 요소, 및 그 목록의 모든 조합은 별개의 실시형태임이 이해된다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시형태의 목록은 실시형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소가 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 나타낸다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 나타낸다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소 함께의 적용가능성을 나타낸다. 이들 선택지 중 어느 하나는 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성은 또한 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어지는", 및 "~로 이루어지는"은 특허 용어에서 이의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "포괄하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 추가적, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어지는"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하며; (iii) "~로 본질적으로 이루어지는"은 명시된 물질 또는 단계, 및 청구된 본 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것"으로 청구범위의 범주를 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 동등한 표현)의 관점에서 기재된 실시형태는 또한 "~로 이루어지는" 및 "~로 본질적으로 이루어지는"의 관점에서 독립적으로 기재된 것을 실시형태로서 제공한다.
"공동투여", "~와 함께 투여", "~와 병용하여 투여", "~와 병용하여" 등은, 단일 환자에 대한 선택된 치료제 또는 약물의 투여를 포함하며, 치료제 또는 약물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 계획(treatment regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 구성성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터 또는 바이러스)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용된 단백질을 나타낸다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않는 분자를 나타내고 더 높은 순도, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리되는 분자를 포함한다.
암과 같은 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 나타낸다: 장애의 중증도 및/또는 기간을 감소시킴; 치료하고자 하는 장애의 특징적인 증상의 악화를 억제함; 이전에 장애를 가졌던 대상체에서의 장애의 재발을 제한하거나 예방함, 또는 장애에 대해 이전에 증상을 나타낸 대상체에서의 증상의 재발을 제한하거나 예방함.
질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.
"진단하는" 또는 "진단"은 대상체가 주어진 질환 또는 병상을 앓고 있는지, 또는 앞으로 주어진 질환 또는 병상이 발생될 수 있는지, 또는 이전에 진단된 질환 또는 병상에 대한 치료에 반응할 가능성이 높은지를 결정하는, 즉 치료에 반응할 가능성에 대해 환자 집단을 계층화하는 방법을 나타낸다. 진단은 전형적으로 진단하고자 하는 질환에 대한 일반적인 가이드라인 또는 대상체가 특정 치료에 반응할 가능성이 높음을 나타내는 다른 기준에 기초하여 의사에 의해 수행된다.
"반응성인", "반응성" 또는 "반응할 가능성이 높은"은, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든지 간에, 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선, 질환 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 질환 상태, 질환의 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 관해(부분 또는 전체 어느 것이든지 간에)와 같은 임의의 종류의 개선 또는 양성 반응을 나타낸다.
"새로 진단된"은 EGFR 또는 c-Met 발현 암으로 진단받았지만 다발성 골수종에 대한 치료를 아직 받고 있지 않은 대상체를 나타낸다.
"치료적 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 치료제 또는 치료제의 병용이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제의 병용의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질환을 나타낸다. 불응성 질환은 치료 이전 또는 치료 시작 시점에서 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 불응성 질환은 치료 동안 저항성이 될 수 있다.
"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 이전 치료 후의 개선 기간 이후에 질환 또는 질환의 징후 및 증상의 복귀를 나타낸다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류 및 비포유류, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한에 대해 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 검정, 결과 또는 실시형태의 맥락에서 실시예 또는 명세서의 다른 곳에서 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
"암"은 비제어된 방식으로 증식하는 경향이 있고, 일부 경우에 환자의 신체의 다른 영역으로 전이(확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 나타낸다.
"EGFR 또는 c-Met 발현 암"은 EGFR 또는 c-Met의 검출가능한 발현을 갖거나 EGFR 또는 c-Met 돌연변이 또는 증폭을 갖는 암을 나타낸다. EGFR 또는 c-Met 발현, 증폭 및 돌연변이 상태는 서열분석, 형광 제자리 부합법(fluorescent in situ hybridization), 면역조직화학, 유세포측정법 또는 웨스턴 블롯팅(western blotting)과 같은 알려진 방법을 사용하여 검출될 수 있다.
"표피 성장 인자 수용체" 또는 "EGFR"은 UniProt 식별자: P00533-1(서열 번호 21)에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 인간 EGFR(HER1 또는 ErbB1로 또한 알려짐(문헌[Ullrich et al., Nature 309:418-425, 1984]))뿐만 아니라 이의 자연-발생 변이체 또는 돌연변이를 나타낸다.
서열 번호 21:
MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYVQRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNLQEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
본원에서 사용되는 바와 같은, "간세포 성장 인자 수용체" 또는 "c-Met"는 GenBank 수탁 번호 NP_001120972에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 인간 c-Met 및 이의 천연 변이체를 나타낸다.
"이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체" 또는 "이중특이성 EGFR/c-Met 항체"는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체를 나타낸다. EGFR 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이고, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR 및 c-Met에 대한 결합의 관점에서 1가이다.
"특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 항체가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원에 대한 친화도보다 더 큰 친화도로 결합하는 것을 나타낸다. 전형적으로, 항체는 약 5x10-8 M 이하, 예를 들어 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 전형적으로 KD는 비특이성 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 이의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 해리 상수는 알려진 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다. 그러나, 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하는 항체는 다른 관련 항원, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(시노몰구스(cynomolgus), 시노(cyno)) 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)(침팬지, 침프(chimp))와 동일한 항원과의 교차-반응성을 가질 수 있다. 단일특이성 항체는 하나의 항원 또는 하나의 에피토프에 결합하지만, 이중특이성 항체는 2개의 별개의 항원 또는 2개의 별개의 에피토프에 결합한다.
"항체"는 광의적 의미이며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단클론성 항체를 포함한 단클론성 항체, 항원 결합 단편, 다중특이성 항체, 예컨대 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성 등, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장 항체"는 디술파이드 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 분절로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4.
"상보성 결정 영역(CDR)"은 항원에 결합하는 항체 영역이다. CDR은 다양한 도해 예컨대 Kabat(문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50])(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), Chothia(문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT(문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton (1996) J Bmol Biol 263: 800-15])을 사용하여 정의될 수 있다. 다양한 도해와 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 기재된다(예를 들어 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; 문헌[Honegger and Pluckthun, (2001) J Mol Biol 309:657-70]; 문헌[International ImMunoGeneTics (IMGT) database; Web resources, http://www_imgt_org] 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 상기에 기재된 방법, Kabat, Chothia, IMGT 또는 AbM 중 어느 하나에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2개의 명백하게 별개인 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다.
"항원 결합 단편"은 항원에 결합하는 면역글로불린 분자의 부분을 나타낸다. 항원 결합 단편은 합성 폴리펩티드이거나, 효소적으로 얻을 수 있는 폴리펩티드이거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단쇄 Fv(scFv) 또는 이중체(diabody)를 형성하기 위해, VH/VL 도메인은 분자내에, 또는 VH 및 VL 도메인이 별개의 단쇄 항체 구축물에 의해 발현되는 경우에 분자간에 쌍을 이룰 수 있으며; 예를 들어 국제 특허출원공개 제WO1998/44001호, 제WO1988/01649호, 제WO1994/13804호 및 제WO1992/01047호에 기재되어 있다.
"단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 나타내는데, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C-말단 라이신의 제거와 같은 가능한 익히 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단클론성 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단클론성 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단클론성 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단클론성 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"재조합"은, 상이한 공급원으로부터의 분절이 결합되어 재조합 DNA, 항체 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 DNA, 항체 및 다른 단백질을 나타낸다.
"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 나타낸다. 이중특이성 항체는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 시노몰구스(시노몰구스, 시노), 또는 판 트로글로디테스로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"길항제(Antagonist)" 또는 "억제제"는, 세포 단백질에 결합될 때, 단백질의 천연 리간드에 의해 유도되는 적어도 하나의 반응 또는 활성을 억제하는 분자를 나타낸다. 분자는, 적어도 하나의 반응 또는 활성이, 길항제의 부재 하에서(예를 들어, 음성 대조군) 억제되는 적어도 하나의 반응 또는 활성보다 적어도 약 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 더 많이 억제될 때, 또는 억제가 길항제의 부재 하에서의 억제와 비교했을 때 통계학적으로 유의할 때, 길항제이다.
"PD-(L)1 축 억제제"는 PD-1 다운스트림 신호전달을 억제하는 분자를 나타낸다. PD-(L)1 축 억제제는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 결합하는 분자일 수 있다.
"생물학적 샘플"은 대상체 내에 존재하는 유체, 세포 또는 조직뿐만 아니라, 대상체로부터 단리된 유사한 유체, 세포, 또는 조직의 집합을 나타낸다. 예시적인 샘플은 생물학적 유체, 예컨대 혈액, 혈청 및 장막 유체, 혈장, 림프, 소변, 타액, 낭액, 눈물 방울, 배설물, 객담, 분비 조직 및 장기의 점막 분비물, 질 분비물, 복수액, 흉강, 심낭, 복막강, 복강 및 다른 체강의 유체, 기관지 세척에 의해 수집된 유체, 활액, 대상체 또는 생물학적 공급원과 접촉된 액체 용액, 예를 들어, 세포 또는 장기 컨디셔닝된 배지를 포함하는 세포 및 장기 배양 배지, 세척액 등, 조직 생검물, 종양 조직 생검물, 종양 조직 샘플, 세침 흡인물, 외과적으로 절제된 조직, 기관 배양물 또는 세포 배양물이다.
본 출원에 사용되는 바와 같은, "저 푸코오스" 또는 "저 푸코오스 함량"은 푸코오스 함량이 약 1% 내지 15%인 항체를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은, "정상 푸코오스" 또는 "정상 푸코오스 함량"은 푸코오스 함량이 약 50% 초과, 전형적으로 약 80% 초과 또는 85% 초과인 항체를 나타낸다.
본원에서 사용된 "침묵 Fc"는 비변형된 Fc에 비하여, Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 감소된 결합 또는 감소된 이펙터 기능, 예컨대 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 갖도록 변형된 Fc 도메인을 나타낸다. Fc에서의 변형은 위치 214, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 267, 268, 270, 295, 297, 309, 327, 328, 329, 330, 331 또는 365에서의 돌연변이일 수 있다. 단독으로 또는 조합하여 이루어질 수 있는 예시적인 돌연변이는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서의 돌연변이 K214T, E233P, L234V, L234A, G236의 결실, V234A, F234A, L235A, G237A, P238A, P238S, D265A, S267E, H268A, H268Q, Q268A, N297A, A327Q, P329A, D270A, Q295A, V309L, A327S, L328F, A330S 및 P331S이다. ADCC가 감소된 항체를 야기하는 예시적인 조합 돌연변이는 IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A/ P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 F234A/L235A, IgG4 상의 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 돌연변이 N297A, IgG2 상의 돌연변이 V234A/G237A, IgG1 상의 돌연변이 K214T/E233P/L234V/L235A/G236 결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 돌연변이 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 돌연변이 S267E/L328F, IgG1 상의 돌연변이 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 돌연변이 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 돌연변이 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이다. 감소된 CDC를 갖는 항체를 야기하는 예시적인 돌연변이는 K322A 돌연변이이다. 잔기 넘버링은 EU 넘버링에 따른다(예를 들어 IMGT® 웹 리소스; IMGT® 레퍼토리(IG 및 TR); 단백질 및 대립유전자(allele); 동종이형 참조).
본 개시내용의 방법
아미반타맙 또는 JNJ-61186372(JNJ-372)는 미국 특허 제9,593,164호에 기재된 IgG1 항-EGFR/c-Met 이중특이성 항체이다.
본 개시내용은 아미반타맙이 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 종양의 치료에 효과적이라는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다.
암과 관련될 수 있는 EGFR 활성화 돌연변이는 포인트(point) 돌연변이, 결실 돌연변이, 삽입 돌연변이, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성의 증가를 야기하는 역위 또는 유전자 증폭, 예컨대 상승된 티로신 키나아제 활성, 향상된 리간드 결합, 리간드-독립적 신호전달, 증가된 세포 증식, MAPK/ERK 경로에 대한 신호전달, 유전자 전사, 수용체 동종이량체 및 이종이량체의 형성, 이량체화(EGFR:EGFR), 이종이량체화(EGFR:HER2 또는 EGFR:HER3)를 포함한다. 돌연변이는 EGFR 유전자 또는 EGFR 유전자와 관련된 조절 영역의 임의의 부분에 위치될 수 있으며, 엑손 18, 19, 20 또는 21 내의 돌연변이 및 키나아제 도메인 내의 돌연변이를 포함한다. EGFR 활성화 돌연변이의 다른 예는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허출원공개 US2005/0272083호 참조). EGFR 및 다른 ErbB 수용체(수용체 동종이량체 및 이종이량체, 수용체 리간드, 자가인산화 부위, 및 ErbB 매개 신호전달에 관여하는 신호전달 분자를 포함함)에 관한 정보는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer 5: 341-354, 2005] 참조).
일부 실시형태에서, EGFR 활성화 돌연변이는 L718Q, G719A, G719X(X는 임의의 아미노산임), L861X(X는 임의의 아미노산임), L858R, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C797S, L858P 또는 T790M 치환, E746 내지 A750의 결실, R748 내지 P753의 결실, M766과 A767 사이에의 Ala(A)의 삽입, S768과 V769 사이에의 Ser, Val 및 Ala(SVA)의 삽입, P772와 H773 사이에의 Asn 및 Ser(NS)의 삽입, D761과 E762 사이, A763과 Y764 사이, Y764와 Y765 사이, M766과 A767 사이, A767과 V768 사이, S768과 V769 사이, V769와 D770 사이, D770과 N771 사이, N771과 P772 사이, P772와 H773 사이, H773과 V774 사이, V774와 C775 사이에의 하나 이상의 아미노산의 삽입, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 삽입, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. EGFR 엑손 20 돌연변이(하나 이상의 아미노산의 삽입)를 갖는 대상체는 일반적으로 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)에 대해 저항성이다(예를 들어, 국제 특허출원공개 제WO2018/094225호 참조).
일부 실시형태에서, EGFR 활성화 돌연변이는 하나 이상의 통상적이지 않은 EGFR 활성화 돌연변이 예컨대 S768I, L861Q 및 G719X를 포함한다.
EGFR 돌연변이 상태는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 예를 들어 생어(Sanger) 서열분석, 차세대 서열분석(NGS), 전체 엑솜 서열분석(WES), RNA-Seq, 형광 제자리 부합법 또는 면역조직화학을 사용하여 검출될 수 있다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 비소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 소세포 폐암(SCLC)을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐 선암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐 선암종을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 사용하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은
대상체로부터의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
샘플에서 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR의 존재 또는 부재를 측정하는 단계;
활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다.
일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 종양 조직 생검이다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는
EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고; c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코오스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리 글리칸 구조를 포함한다.
감소된 푸코오스 함량을 갖는 항체는, Fc 올리고당류의 바이안테나리 복합체-유형을 보유하는 비교적 높은 탈푸코실화 항체의 성공적인 발현을 야기하는 것으로 보고된 상이한 방법 예컨대 배양 삼투질 농도의 조절(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64(:249-65, 2012)], 숙주 세포주로서 변이체 CHO 계통 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서 변이체 CHO 계통 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs;2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서 랫트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), α 1,6-푸코실트라스퍼라아제(FUT8) 유전자에 대한 특이적으로 작은 간섭 RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III 및 골지 α-만노시다아제 II 또는 강력한 알파-만노시다아제 I 억제제, 키푸넨신의 공동발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-5036, 2006], 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; [Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008])을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 항체의 글리칸 내의 푸코오스 함량을 낮추는 것은 항체-매개 세포 독성(ADCC)을 증강시킨다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐 선암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐 선암종을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 SCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐 선암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐 선암종을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이고, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이고, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 NSCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이고 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 SCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이고 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐 선암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐 선암종을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이고, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이다. 위치 214, 356, 358, 422, 431, 435 또는 436(잔기 넘버링은 EU 넘버링에 따름)에서의 변이와 함께, 약간의 변이가 IgG1 불변 도메인 내에 존재한다(예를 들어, 잘 알려진 동종이형(allotype))(예를 들어, IMGT 웹 리소스(resource); IMGT 레퍼토리(Repertoire)(IG 및 TR); 단백질 및 대립유전자; 동종이형 참조). 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 임의의 IgG1 동종이형, 예컨대 G1m17, G1 ㎥, G1m1, G1m2, G1m27 또는 G1m28일 수 있다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 NSCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 SCLC를 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 SCLC를 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
본 개시내용은 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 폐 선암종을 갖는 대상체의 치료 방법을 또한 제공하며, 방법은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 폐 선암종을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 이전 항암 요법에 의한 치료에 대해 재발성 또는 저항성이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 이전 항암 요법은 하나 이상의 화학치료제, 면역관문 억제제, 표적 항암 요법 또는 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제 또는 AXL의 억제제이다.
일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 이전 항암 요법은 카르보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 팔보시클립, 크리조티닙, PD-(L)1 축 억제제, EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제, AXL의 억제제, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 EGFR 억제제에 대해 저항성이거나 저항성을 획득한다. 암이 저항성을 획득할 수 있는 예시적인 EGFR 억제제는, 항-EGFR 항체 세툭시맙(ERBITUX®), 판티누무맙(VECTIBIX®), 마투주맙, 니모투주맙, 소분자 EGFR 억제제 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), EKB-569(펠리티닙, 비가역적 EGFR TKI), pan-ErbB 및 다른 수용체 티로신 키나아제 억제제, 라파티닙(EGFR 및 HER2 억제제), 펠리티닙(EGFR 및 HER2 억제제), 반데타닙(ZD6474, ZACTIMA™, EGFR, VEGFR2 및 RET TKI), PF00299804(다코미티닙, 비가역적 pan-ErbB TKI), CI-1033(비가역적 pan-erbB TKI), 아파티닙(BIBW2992, 비가역적 pan-ErbB TKI), AV-412(이중 EGFR 및 ErbB2 억제제), EXEL-7647(EGFR, ErbB2, GEVGR 및 EphB4 억제제), CO-1686(비가역적 돌연변이체-선택적 EGFR TKI), AZD9291(비가역적 돌연변이체-선택적 EGFR TKI), 및 HKI-272(네라티닙, 비가역적 EGFR/ErbB2 억제제)이다.
대상체가 항암 요법에 의한 치료에 대해 저항성이거나, 저항성을 발생시켰거나, 저항성 발생에 취약한지를 측정하기 위해, 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 항암 요법에 대한 저항성과 관련될 수 있는 증상은, 환자의 웰빙(well-being)의 감소 또는 정체, 종양 크기의 증가, 종양 성장의 정지성 또는 지연성 감소, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 장기, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산을 포함한다. 암과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화는, 대상체가 항암 요법에 대한 저항성을 발생시켰거나 저항성 발생에 취약하다는 것, 예컨대 식욕부진, 인지 기능이상, 우울증, 호흡곤란, 피로, 호르몬 교란, 호중구감소증, 통증, 말초 신경병증, 및 성 기능이상을 또한 나타낼 수 있다. 암과 관련된 증상은 암의 유형에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 자궁경부암과 관련된 증상은 비정상적인 출혈, 통상적이지 않은 중질 질 분비물, 정상 월경 주기와 관련 없는 골반통, 방광 통증 또는 배뇨 동안의 통증, 및 정기적인 월경 기간들 사이에서의 출혈, 성교 후, 질세척 후 또는 골반 검사 후 출혈을 포함할 수 있다. 폐암과 관련된 증상은 지속적인 기침, 객혈, 숨참, 천명, 흉통, 식욕 상실, 노력 없이 일어나는 체중 감량, 및 피로를 포함할 수 있다. 간암에 대한 증상은 식욕 상실 및 체중 감량, 복통, 특히 등 및 어깨로 확대될 수 있는 복부의 우상부에서의 통증, 구역 및 구토, 전신 쇠약 및 피로, 종대된 간, 복부 종창(복수), 및 피부 및 눈의 흰자위의 황변(황달)을 포함할 수 있다. 종양학의 당업자는 특정 암 유형과 관련된 증상을 용이하게 확인할 수 있다.
예시적인 PD-(L)1 축 억제제는 PD-1에 결합하는 항체, 예컨대 니볼루맙(OPDIVO®), 펨브롤리무맙(KEYTRUDA®), 신틸리맙, 세미플리맙(LIBTAYO®), 트리폴리바맙, 티슬렐리주맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 도스트랄리맙, 게놀림주맙 또는 세트렐리맙, 또는 PD-L1에 결합하는 항체, 예컨대 PD-L1 항체는 엔바폴리맙, 아테졸리주맙(TECENTRIQ®), 두르발루맙(IMFINZI®) 및 아벨루맙(BAVENCIO®)이다.
시판 항체는 승인된 판매점 또는 약국을 통해 구매될 수 있다. 소분자의 아미노산 서열 구조는 CAS 레지스트리로부터의 회사들에 의한 USAN 및/또는 INN 제출안으로부터 찾아볼 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료 미경험 상태이다.
일부 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암은, CDK4 증폭, EGFR 증폭, KRAS 증폭, MDM2 증폭, TERT 증폭, NF1 R2450*; RAD50 L597Vfs*5, MET c.3082 +3A>G, 증가된 수준의 순환 HGF, c-MET 증폭, 또는 이의 임의의 조합에 대해 양성이다.
일부 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암은 ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CTNNB1, ERBB2, ERBB3, FGFR3, KIT, LRP1B, MET, MLH1, MSH3, NOTCH1, NTRK1, RET, ROS1, STK11, TP53, 및 VEGFA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이에 대해 양성이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 돌연변이는 포인트 돌연변이, 결실 돌연변이, 삽입 돌연변이, 역위, 유전자 증폭, 및 유전자 융합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 돌연변이다. 돌연변이는 유전자의 임의의 부분 또는 유전자와 관련된 조절 영역에 배치될 수 있다. 돌연변이는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 예를 들어 생어(Sanger) 서열분석, 차세대 서열분석(NGS), 전체 엑솜 서열분석(WES), RNA-Seq, 형광 제자리 부합법 또는 면역조직화학을 사용하여 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, APC에서 적어도 하나의 돌연변이는 S2621C, N813S, E1317Q, 또는 R549G이다.
일부 실시형태에서, BRCA1에서 적어도 하나의 돌연변이는 M128V, G275S, Y179C, F486L, 또는 N550H이다.
일부 실시형태에서, BRCA2에서 적어도 하나의 돌연변이는 S326R, R2973H, R2034C, I283V, R672X, G25X, R468X, 또는 I1929M(여기서, X는 임의의 아미노산임)이다.
일부 실시형태에서, CDKN2A에서 적어도 하나의 돌연변이는 G23X, A100X, D84H, C72X, H83N, 또는 G111X(여기서, X는 임의의 아미노산임)이다.
일부 실시형태에서, CTNNB1에서 적어도 하나의 돌연변이는 T41A이다.
일부 실시형태에서, ERBB2에서 적어도 하나의 돌연변이는 R1146W, V1180X(여기서, X는 임의의 아미노산임), 또는 A386D이다.
일부 실시형태에서, ERBB3에서 적어도 하나의 돌연변이는 K998R, L1177I, 또는 G513D이다.
일부 실시형태에서, FGFR3에서 적어도 하나의 돌연변이는 G639R 또는 E85K이다.
일부 실시형태에서, LRP1B에서 적어도 하나의 돌연변이는 P4512A, A3816V, T3393K, Q3636H, M1V, C1554S, S1083N, T2482S, C3522Y, G1965C, P2882T, P3372A, I1266L, L4268X(여기서, X는 임의의 아미노산임), S449T, E4352G, C864R, F1435I, D3697Y, V2033F, A3308S, S1281N, D1807E이다.
일부 실시형태에서, MET 에서 적어도 하나의 돌연변이는 E168D이다.
일부 실시형태에서, MSH3에서 적어도 하나의 돌연변이는 E1036Q이다.
일부 실시형태에서, NOTCH1에서 적어도 하나의 돌연변이는 A1696V, R1279C, E1450K, Q2184R, Q2184K, T701P, 또는 C612Y이다.
일부 실시형태에서, TP53에서 적어도 하나의 돌연변이는 R280G, P278S, E198X, H193L, R379S, V172X, G245D, L194R, H179Y, L265P, R110L, R158L, R248W, I332M, G244C, R273H, Y163C, H193R, R158L, Y103X, M237I, R273L, R273H, E171X, 또는 R249M(여기서, X는 임의의 아미노산임)이다.
일부 실시형태에서, VEGFA에서 적어도 하나의 돌연변이는 R114W, R87W 또는 R335C이다.
예시적인 c-Met 활성화 돌연변이는 c-Met 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성의 증가, 예컨대 상승된 티로신 키나아제 활성, 수용체 동종이량체 및 이종이량체의 형성, 향상된 리간드 결합 등을 야기하는 포인트 돌연변이, 결실 돌연변이, 삽입 돌연변이, 역위, 또는 유전자 증폭을 포함한다. 돌연변이는 c-Met의 키나아제 도메인에서의 돌연변이와 같은 c-Met 유전자의 임의의 부분 또는 유전자와 관련된 조절 영역에 배치될 수 있다. 예시적인 c-Met 활성화 돌연변이는 잔기 위치 N375, V13, V923, R175, V136, L229, S323, R988, S1058/T1010 및 E168에서의 돌연변이이다. EGFR 및 c-Met 돌연변이 또는 유전자 증폭을 검출하기 위한 방법은 잘 알려져 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 KRAS는 G12V, G12C, G12A 또는 G12D 치환 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암은 적어도 하나의 EGFR 리간드의 발현에 대해 양성이다. EGFR 리간드의 예는 제한 없이, 표피 성장 인자(EGF), 암피레굴린(AREG), 형질전환 성장 인자 α(TGFα), 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자(HBEGF), 베타셀룰린(BTC), 에피레굴린(EREG), 및 에피겐(EPGN)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암의 치료 방법은, 적어도 하나의 EGFR 리간드의 수준을 측정하는 단계, 및 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 적어도 하나의 EGFR 리간드의 유전자 발현 수준 또는 단백질 수준에 대해 양성인 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암의 치료 방법은, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 암피레굴린 유전자 발현 수준 또는 단백질 수준에 대해 양성인 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 암피레굴린 유전자 발현 수준 또는 단백질 수준은 대조군 값과 비교될 수 있다.
일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 폐암, 위암, 직결장암, 뇌암, 표피 세포로부터 유래된 암, 유방암, 난소암, 직결장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 비암, 췌장암, 피부암, 구강암, 설암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 폐암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 위암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 결직장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 뇌암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 표피 세포암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 유방암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 난소암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 결직장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 항문암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 전립선암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 신장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 방광암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 두경부암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 인두암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 비암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 췌장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 피부암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 구강암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 설암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 식도암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 질암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 자궁경부암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 비장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 고환암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 위암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 흉선암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 결장암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 갑상선암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 간암을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 간세포 암종(HCC)을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암은 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC)을 포함한다.
일부 실시형태에서, NSCLC는 편평 세포 암종, 선암종, 및 대세포 암종을 포함한다. 일부 실시형태에서, NSCLC의 세포는 표피 표현형을 갖는다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 하나 이상의 EGFR 억제제에 의한 치료에 대해 저항성을 획득하였다.
일부 실시형태에서, 대상체에게 하나 이상의 항암 요법이 추가로 투여된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 화학요법, 방사선 요법, 수술, 표적 항암 요법 또는 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제 또는 AXL의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 EGFR의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 c-Met의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 HER2의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 HER3의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 HER4의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 VEGFR의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 AXL의 억제제이다.
일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙이다.
일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 에를로티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 게피티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 라파티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 반데타닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 아파티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 오시메르티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 라제르티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 포지오티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 크리오티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 카보잔티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 캅마티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 악시티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 닌테다닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 레고라페닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 파조파닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시형태에서, 키나아제 억제제는 수니티닙이다.
본 개시내용의 방법에서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 병용하여 투여될 수 있는 항암 요법은 당업자에게 알려진 화학요법 약물 또는 다른 항암 요법 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 화학요법제는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이며, 성장 억제제 또는 다른 세포독성제를 포함하고, 알킬화제, 항대사물제, 항미소관 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 혈관생성 억제제 등을 포함한다. 화학요법제의 예는 하기를 포함한다: 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀀, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아밀아민 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸올로멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 퀄라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-FU; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라자이드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀀; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드 또는 탁세인 패밀리의 구성원, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®), 도세탁셀(TAXOTERE®) 및 이의 유사체; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레틴산; 에스페라미신; 카페시타빈; 수용체 티로신 키나아제 및/또는 혈관생성의 억제제, 예컨대 소라페닙(NEXAVAR®), 수니티닙(SUTENT®), 파조파닙(VOTRIENT™), 토세라닙(PALLADIA™), 반데타닙(ZACTIMA™), 세디라닙(RECENTIN®), 레고라페닙(BAY 73--4506), 악시티닙(AG013736), 레스타우르티닙(CEP-701), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 아파티닙(BIBW 2992), 라파티닙(TYKERB®), 네라티닙(HKI-272) 등, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체. 이러한 정의에 또한 포함되는 것은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제 예컨대 항에스트로겐제 예컨대 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(FARESTON®); 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체이다. 문헌[Wiemann et al., 1985, in Medical Oncology (Calabresi et aL, eds.), Chapter 10, McMillan Publishing]에 개시된 것과 같은 다른 종래의 세포독성 화학적 화합물이 또한 본 발명의 방법에 적용가능하다.
투여
이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약학적으로 허용가능한 담체 중에 투여될 수 있다. "담체"는 그와 함께 본 발명의 항체가 투여되는 희석제, 아쥬반트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 상기 비히클은 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것들, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 식염수 및 0.3% 글리신은 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이는 통상적인 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 멸균수를 포함할 수 있으며, 용해도 또는 보존성을 증가시키기 위해 다른 부형제가 첨가될 수 있다. 주사가능 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 다른 인간 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함하는 적합한 비히클 및 제형은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp 691-1092, 특히 pp. 958-989 참조]에 기재되어 있다.
투여 방식은, 정제, 캡슐, 용액, 분말, 겔, 입자를 사용하는, 그리고 주사기, 이식 장치, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프; 또는 당업계에 잘 알려진 바와 같은, 당업자에 의해 인식되는 다른 수단 내에 함유되는; 비경구 투여, 예를 들어 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하, 폐, 경점막(경구, 비강내, 질내, 직장) 투여와 같은 이중특이성 항-EGFR-c-Met 항체를 숙주에게 전달하는 임의의 적합한 경로일 수 있다. 부위 특이적 투여는, 예를 들어, 종양내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 혈관내, 방광내, 병변내, 질, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 전달에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 정맥내(IV) 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 피하(SC) 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 온바디(on-body) 전달 장치를 사용하여 투여된다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 140 mg 내지 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 140 mg 내지 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1575 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 약 1780 mg, 약 1790 mg, 약 1800 mg, 약 1810 mg, 약 1820 mg, 약 1830 mg, 약 1840 mg, 약 1850 mg, 약 1860 mg, 약 1870 mg, 약 1880 mg, 1890 mg, 약 1900 mg, 약 1910 mg, 약 1920 mg, 약 1930 mg, 약 1940 mg, 약 1950 mg, 약 1960 mg, 약 1970 mg, 약 1980 mg, 약 1990 mg, 약 2000 mg, 약 2010 mg, 약 2020 mg, 약 2030 mg, 약 2040 mg, 약 2050 mg, 약 2060 mg, 약 2070 mg, 약 2080 mg, 약 2090 mg, 약 2100 mg, 약 2110 mg, 약 2120 mg, 약 2130 mg, 약 2140 mg, 약 2150 mg, 약 2160 mg, 약 2170 mg, 약 2180 mg, 약 2190 mg, 약 2200 mg, 약 2210 mg, 약 2220 mg, 약 2230 mg, 약 2240 mg, 약 2250 mg, 약 2260 mg, 약 2270 mg, 약 2280 mg, 약 2290 mg, 약 2300 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg, 약 700 mg, 약 1050 mg, 약 1400 mg, 약 1575 mg, 약 1600, 약 2100 mg, 또는 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 950 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1000 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1050 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1150 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1200 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1250 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1300 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1350 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1400 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1575 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1600 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 2100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 2240 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 1050 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 1400 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 1575 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 1600 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 2100 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 약 2240 mg이 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 1050 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 1400 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 1575 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 1600 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 2100 mg이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 약 2240 mg이 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 3주에 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주에 1회 투여된다.
병용 요법을 위해, 하나 이상의 항암제는 항암제의 권장 용량 및 투여량을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 생성
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 예시적인 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 아미반타맙이다. 아미반타맙은 하기 아미노산 서열을 특징으로 한다:
EGFR 결합 암(arm)
>서열 번호 1(HCDR1, EGFR 결합 암)
TYGMH
>서열 번호 2(HCDR2, EGFR 결합 암)
VIWDDGSYKYYGDSVKG
>서열 번호 3(HCDR3, EGFR 결합 암)
DGITMVRGVMKDYFDY
>서열 번호 4(LCDR1, EGFR 결합 암)
RASQDISSALV
>서열 번호 5(LCDR2, EGFR 결합 암)
DASSLES
>서열 번호 6(LCDR3, EGFR 결합 암)
QQFNSYPLT
>서열 번호 7(HCDR1, c-Met 결합 암)
SYGIS
>서열 번호 8(HCDR2, c-Met 결합 암)
WISAYNGYTNYAQKLQG
>서열 번호 9(HCDR3, c-Met 결합 암)
DLRGTNYFDY
>서열 번호 10(LCDR1, c-Met 결합 암)
RASQGISNWLA
>서열 번호 11(LCDR2, c-Met 결합 암)
AASSLLS
>서열 번호 12(LCDR3, c-Met 결합 암)
QQANSFPIT
>서열 번호 13(VH, EGFR 결합 암)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS
>서열 번호 14(VL, EGFR 결합 암)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK
>서열 번호 15(VH, c-Met 결합 암)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSS
>서열 번호 16(VL, c-Met 결합 암)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIK
>서열 번호 17 HC1
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
>서열 번호 18 LC1
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>서열 번호 19 HC2
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>서열 번호 20 LC2
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공개적으로 입수가능한 다른 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 또한 이들이 미국 특허 제9,593,164호에 기재된 바와 같은 아미반타맙과 비교할 때 유사한 특성을 입증하는 한, 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 또한 공개적으로 입수가능한 EGFR 결합 VH/VL 도메인과 c-Met 결합 VH/VL 도메인을 조합하고, 생성된 이중특이성 항체를 미국 특허 제9,593,164호에 기재된 바와 같이 이의 특성에 대해 시험함으로써 생성될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 예를 들어 공동-발현을 사용하거나 무세포 환경에서 시험관내(in vitro)에서, 각각의 하프(half) 분자 내의 중쇄 CH3 계면에 치환기를 도입하여 별개의 특이성을 갖는 2개의 항체 하프 분자의 이종이량체 형성을 유리하게 함으로써, 2개의 단일특이성 2가 항체 사이에서 Fab 암 교환(또는 하프 분자 교환)을 사용하여 생성될 수 있다. Fab 암 교환 반응은 디술파이드-결합 이성질화 반응 및 CH3 도메인의 해리-회합의 결과이다. 모 단일특이성 항체의 힌지 영역 내의 중쇄 디술파이드 결합은 환원된다. 모 단일특이성 항체 중 하나의 생성된 유리 시스테인은 제2 모 단일특이성 항체 분자의 시스테인 잔기와의 중쇄간 디술파이드 결합을 형성하고, 동시에 모 항체의 CH3 도메인이 해리-회합에 의해 방출 및 재형성된다. Fab 암의 CH3 도메인은 동종이량체화에 비하여 이종이량체화에 유리하도록 조작될 수 있다. 야기된 생성물은, 각각 별개의 에피토프, 즉 EGFR 상의 에피토프 및 c-Met 상의 에피토프에 결합하는 2개의 Fab 암 또는 하프 분자를 갖는 이중특이성 항체이다. 예를 들어, 본 발명의 이중특이성 항체는 국제 특허출원공개 WO2011/131746호에 기재된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 하나의 중쇄 내의 돌연변이 F405L 및 다른 중쇄 내의 돌연변이 K409R은 IgG1 항체의 경우에 사용될 수 있다. IgG2 항체의 경우, 야생형 IgG2, 및 F405L 및 R409K 치환기를 갖는 IgG2 항체가 사용될 수 있다. IgG4 항체의 경우, 야생형 IgG4, 및 F405L 및 R409K 치환기를 갖는 IgG4 항체가 사용될 수 있다. 이중특이성 항체를 생성하기 위해, Fc 영역 내에 상기 언급된 돌연변이를 갖도록 제1 단일특이성 2가 항체 및 제2 단일특이성 2가 항체가 조작되고, 항체는 힌지 영역 내의 시스테인이 디술파이드 결합 이성체화를 거칠 수 있게 하기에 충분한 환원성 조건 하에 함께 인큐베이션되고; 이에 따라 Fab 암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 최적으로 비환원성으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 디티오트레이톨(DTT), 디티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에 또는 적어도 0.5 mM 디티오트레이톨의 존재 하에 20℃ 이상의 온도에서 적어도 90분 동안 인큐베이션이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용되는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 또한 노브-인-홀(Knob-in-Hole)(Genentech), CrossMAb(Roche) 및 정전기적-일치(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed), LUZ-Y(Genentech), 가닥 교환 조작된 도메인 바디(Strand Exchange Engineered Domain body)(SEEDbody)(EMD Serono), 및 Biclonic(Merus)과 같은 설계를 사용하여 생성될 수 있다.
"노브-인-홀" 전략에서(예를 들어, 국제 특허출원공개 WO 2006/028936호 참조), 인간 IgG 내의 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산은 CH3 도메인 상호작용에 영향을 주는 위치에서 돌연변이되어 이종이량체 형성을 촉진할 수 있다. 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입되고, 큰 측쇄(노브)를 갖는 아미노산은 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 중쇄 내로 도입된다. 2개의 항체의 공동발현 이후, "홀"을 갖는 중쇄와 "노브"를 갖는 중쇄의 우선적인 상호작용의 결과로서 이종이량체가 형성된다. 노브 및 홀을 형성하는 예시적인 CH3 치환 쌍은 다음과 같다(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨): T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V.
Fab 암 교환을 촉진하기 위해 "노브-인-홀" 전략을 이용하는 것 이외에, CrossMAb 기술은 야기된 이중특이성 항체의 정확한 경쇄 쌍형성을 보장하기 위해 하나의 하프 암에서 CH1/CL 도메인 교환을 이용한다(예를 들어, 미국 특허 제8,242,247호 참조).
한쪽 또는 양쪽 암에서, 중쇄와 경쇄 사이에서 또는 이중특이성 항체 내의 중쇄 내에서 가변 또는 불변 도메인, 또는 두 도메인 모두를 교환함으로써 본 발명의 전장 이중특이성 항체를 생성하는 데 다른 크로스-오버 전략이 사용될 수 있다. 이러한 교환은, 예를 들어 국제 특허출원공개 제WO2009/080254호, 제WO2009/080251호, 제WO2009/018386호 및 제WO2009/080252호에 기재된 바와 같이 VH-CH1을 VL-CL로, VH를 VL로, CH3을 CL로 그리고 CH3을 CH1로 교환하는 것을 포함한다.
하나의 CH3 표면에서 양으로 하전된 잔기 및 제2 CH3 표면에서 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용하여 중쇄 이종이량체화를 촉진하는 것과 같은 다른 전략이 사용될 수 있으며, 이는 미국 특허출원공개 제US2010/0015133호; 미국 특허출원공개 제US2009/0182127호; 미국 특허출원공개 제US2010/028637호 또는 미국 특허출원공개 제US2011/0123532호에 기재된 바와 같다. 다른 전략에서, 이종이량체화는 미국 특허출원공개 제US2012/0149876호 또는 미국 특허출원공개 제US2013/0195849호에 기재된 바와 같이 하기의 치환(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인 내의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인 내의 변형된 위치로서 표현됨)에 의해 촉진될 수 있다: L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
본 발명의 이중특이성 항체를 생성하기 위하여 SEEDbody 기술이 이용될 수 있다. SEEDbody는, 이의 불변 도메인에서, 미국 특허출원공개 제US20070287170호에 기재된 바와 같이 이종이량체화를 촉진시키기 위해 IgA 잔기로 치환된 선택된 IgG 잔기를 갖는다.
돌연변이는 전형적으로 표준 방법을 사용하여 항체의 불변 도메인과 같은 분자에 대해 DNA 수준에서 이루어진다.
실시형태
1) EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2) 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체에 의한 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서:
a) 대상체로부터의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
b) 샘플에서 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR의 존재 또는 부재를 측정하는 단계;
c) EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
3) 실시형태 1 또는 2에 있어서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이가 EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 돌연변이인, 방법.
4) 실시형태 3에 있어서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성이 티로신 키나아제 활성, 리간드-독립적 신호전달, 증가된 세포 증식, MAPK/ERK 경로에 대한 신호전달, 유전자 전사, 이량체화(EGFR:EGFR), 및 이종이량체화(EGFR:HER2 또는 EGFR:HER3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
5) 실시형태 3에 있어서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 적어도 하나의 활성화 돌연변이가 L718Q, G719A, G719X(X는 임의의 아미노산임), L861X(X는 임의의 아미노산임), L858R, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C797S, L858P 또는 T790M 치환, E746 내지 A750의 결실, R748 내지 P753의 결실, M766과 A767 사이에의 Ala(A)의 삽입, S768과 V769 사이에의 Ser, Val 및 Ala(SVA)의 삽입, P772와 H773 사이에의 Asn 및 Ser(NS)의 삽입, D761과 E762 사이, A763과 Y764 사이, Y764와 Y765 사이, M766과 A767 사이, A767과 V768 사이, S768과 V769 사이, V769와 D770 사이, D770과 N771 사이, N771과 P772 사이, P772와 H773 사이, H773과 V774 사이, V774와 C775 사이에의 하나 이상의 아미노산의 삽입, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, EGFR 엑손 20, S768I, L861Q 및 G719X(X는 임의의 아미노산임)에서의 하나 이상의 삽입으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.
6) 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서의 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계, 및 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 결여하는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
7) 실시형태 6에 있어서, KRAS에서의 적어도 하나의 돌연변이가 G12V, G12C, G12A 및 G12D로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
8) 실시형태 7에 있어서, KRAS에서의 적어도 하나의 돌연변이가 G12C인, 방법.
9) 실시형태 8에 있어서, PI3K에서의 적어도 하나의 돌연변이가 E545K, H1047L, 및 PI3K 증폭으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
10) 실시형태 6에 있어서, PTEN에서의 적어도 하나의 돌연변이가 PTEN 결실인, 방법.
11) 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고, c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, 방법.
12) 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인이 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 방법.
13) 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 IgG1 동종형인, 방법.
14) 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 방법.
15) 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이를 포함하는, 방법.
16) 실시형태 14에 있어서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이가 Fcγ 수용체에 대한 친화도를 감소시키는, 방법.
17) 실시형태 15 또는 16에 있어서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이가 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S를 포함하는, 방법.
18) 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 푸코오스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리 글리칸 구조를 포함하는, 방법.
19) 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 하나 이상의 이전 항암 요법에 의한 치료에 대해 재발성 또는 저항성인, 방법.
20) 실시형태 19에 있어서, 하나 이상의 이전 항암 요법이 하나 이상의 화학치료제, 면역관문 억제제, 표적 항암 요법 또는 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
21) 실시형태 20에 있어서, 하나 이상의 이전 항암 요법이 카르보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 팔보시클립, 크리조티닙, PD-(L)1 축 억제제, EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제, AXL의 억제제, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
22) 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 치료 미경험 상태인, 방법.
23) 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암이 ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CTNNB1, ERBB2, ERBB3, FGFR3, KIT, LRP1B, MET, MLH1, MSH3, NOTCH1, NTRK1, RET, ROS1, STK11, TP53, 및 VEGFA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이에 대해 양성인, 방법.
24) 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 암이 폐암, 위암, 직결장암, 뇌암, 표피 세포로부터 유래된 암, 유방암, 난소암, 직결장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 비암, 췌장암, 피부암, 구강암, 설암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC), 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
25) 실시형태 24에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC) 또는 폐 선암종, 폐 육종양 암종 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
26) 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
27) 실시형태 26에 있어서, 하나 이상의 항암 요법이 화학요법, 방사선 요법, 수술, 표적 항암 요법, 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
28) 실시형태 20에 있어서, 키나아제 억제제가 EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제 또는 AXL의 억제제인, 방법.
29) 실시형태 28에 있어서, 키나아제 억제제가 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙인, 방법.
30) 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 약 140 mg 내지 약 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
31) 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200, 또는 약 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
32) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1050 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
33) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1400 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
34) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1575 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
35) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1600 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
36) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 2100 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
37) 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
38) 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 주 2회, 주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회 투여되는, 방법.
39) 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 정맥내 투여되는, 방법.
40) 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 피하 투여되는, 방법.
41) 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 암피레굴린의 수준을 측정하는 단계, 및 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 암피레굴린에 대해 양성인 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
본 발명은 이제 하기의 구체적인 비제한적 실시예를 참조로 하여 기재될 것이다.
실시예 1. 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 발현하는 비소세포 폐암(NSCLC) 환자-유래된 이종이식(PDX) 종양의 특징분석.
면역조직화학(IHC)에 의해 측정된 EGFR 및 MET 단백질 수준; 근접 결찰 분석(PLA: proximity ligation assay)에 의해 측정된 신호전달; 뿐만 아니라 종양 연관된 대식세포(TAM: tumor associated macrophage) 함량은, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 39개의 NSCLC 환자-유래된 이종이식(PDX) 모델에서 평가되었다. EGFR에서 활성화 돌연변이의 결여는 전체 엑손 서열분석(WES: whole exome sequencing)에 의해 측정되었다. 포르말린 고정되고 파라핀 포매된(FFPE: formalin fixed and paraffin embedded), 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 39개의 NSCLC PDX 종양은, Charles River Laboratory(CRL, 독일 프라이부르크 소재)로부터 수득되었다. 종양은 19개의 선암종 및 20개의 유표피(epidermoid) NSCLC를 포함하였다. IHC 및 PLA를 사용하여, 상관관계는 이러한 모델에서 EGFR 및 MET 둘 모두에 대해 수용체 단백질 수준과 수용체 신호전달 사이에 평가되었다.
IHC 연구의 경우, 조직 섹션은 문헌[Smith et. al. 2015 (Annotation of human cancers with EGFR signaling-associated protein complexes using proximity ligation assays. Matthew A. Smith et. al. 2015, Science Signaling, 8(359):ra4)]에 기재된 바와 같이 처리되었다. 간략하게, 섹션은 재수화되고 항원은 회수되었다. 비특이성 결합은 1.5% 소 혈청 알부민(BSA)과 함께 인큐베이션에 의해 차단되었고, EGFR을 표적으로 하는 토끼 항체(Ventana; 클론 5B7)를 사용하여 0.5% PBST 중 BSA에서 또는 MET 클론 D1C2(세포 신호전달) 및 포스포-MET 클론 D26(세포 신호전달)과 함께 밤새 인큐베이션되었다. 슬라이드는 PBST로 2회 세척되고, EnVision+ 항-토끼(K400311-2, Agilent)와 함께 1시간 동안 인큐베이션되고, DAB(디아미노벤지딘)에 의해 시각화되었다. 슬라이드는 헤마톡실린으로 대조염색되고, 재수화되고, 단단히 탑재되었다. H-점수를 계산하기 위해, 세포의 염색 강도는 점수화되고(0, 1+, 2+, 3+) 각각의 강도에서 세포의 백분율이 측정되었다. 수식[1 x (% 세포 1+) + 2 x (% 세포 2+) + 3 x (% 세포 3+)]가 이후 사용되어 각각의 PDX 모델에 대해 0 내지 300의 범위의 H-점수를 계산하는 데 사용되었다.
근접 결찰 검정(PLA)은 공개된 프로토콜에 따라 수행되었다(문헌[Annotation of human cancers with EGFR signaling-associated protein complexes using proximity ligation assays. Matthew A. Smith et. al. 2015, Science Signaling, 8(359):ra4]). 간략하게, FFPE PDX 종양의 5-μm 섹션을 함유하는 슬라이드는 자일렌 및 등급 알코올을 통해 재수화되었다. 열-유도된 에피토프 검색은 20분 동안 압력솥에서 트리스-EDTA(pH 9)에서 수행된 후 20분 동안 냉각되었다. 비특이성 결합은 30분 동안 실온에서 1.5% 소 혈청 알부민(BSA)과 함께 인큐베이션에 의해 차단되었다. 1차 항체는 EGFR을 표적으로 하는 토끼 항체(클론 D38B1, Cell Signaling Technology) 또는 1:300으로 희석된 MET 클론 D1C2(세포 신호전달) 및 성장-인자 수용체-결합된 단백질 2(GRB2)를 표적으로 하는 마우스 항체(클론 81, BD Biosciences)를 사용하여 0.5% 포스페이트-완충 식염수(PBS)-Tween 20(PBST) 중 1.5% BSA에서 밤새 인큐베이션되었다. PLA 프로브는 토끼(-) 및 마우스(+)였고, DuolinkTM In Situ PLA Far Red 키트(Sigma-Aldrich)를 사용하여 검출되었다. Alexa Fluor 488-접합된 항-사이토케라틴은 표피 영역(클론 AE1/AE3, eBioscience)의 경계를 정하는 데 사용되었다.
공초점 이미지는 40× 1.25 NA(개구수) Plan Apochromat 오일 침지 대물 렌즈(Leica Microsystems CMS GmbH)를 통해 Leica TCS SP5 AOBS(Acousto Optical Bream Splitter) 레이저 스캐닝 공초점 현미경에서 획득되었다. 다이오드(405) 및 HeNe(647) 레이저 라인은 샘플을 여기시키기 위해 적용되었고, 조정가능한 방출은 형광색소 사이의 교차간섭을 최소화하는 데 사용되었다. 각각의 샘플에 대한 Z-스택(0.5-μm-두께 슬라이스) 이미지는 광전자증배관 검출기에 의해 캡처되었고, 최대 투영은 LAS AF 소프트웨어 버전 2.6(Leica Microsystems)에 의해 준비되었다. 추가적 형광 이미지는 40× 1.25 NA 오일 침지 대물렌즈, 및 DAPI 및 Cy5 필터 큐브를 갖는 완전 자동화된, 업라이트 Zeiss Axio- ImagerZ.1 현미경에서 획득되었다. 이미지는 AxioCam MRm CCD(전하-결합 소자(charge-coupled device)) 카메라 및 Axiovision version 4.6 소프트웨어 제품군(Carl Zeiss Inc.)을 사용하여 생성되었다. 모든 조직-기반 PLA 및 AQUA 분석 이미지는, 완전 전동화된 스테이지 및 DAPI, Cy3, FITC(플루오르세인 이소티오시아네이트), 및 Cy5 필터 큐브가 장착된 AQUA 워크스테이션(PM-2000, HistoRx)에서 20× 대물 렌즈(건식)를 사용하여 획득되었다. 이미지는 개별 채널로 저장되고 병합된 RGB TIFF 이미지로서 보내진다(문헌[Annotation of human cancers with EGFR signaling-associated protein complexes using proximity ligation assays. Matthew A. Smith et. al. 2015, Science Signaling, 8(359):ra4]; 문헌[MET-GRB2 Signaling-Associated Complexes Correlate with Oncogenic MET Signaling and Sensitivity to MET Kinase Inhibitors. Matthew A. Smith et. al. 2017, Clin Cancer Res. 2017, 23(22): 7084-7096]).
PLA 점수는 상기 기재된 바와 같이 측정되었다(문헌[Smith et. al. 2015]). 간략하게, PLA는 세포당 초점을 기반으로 한 채점 기준(0, 검출불가능; 1+, 세포당 1 내지 5개의 초점; 2+, 세포당 >5 내지 20개의 초점; 3+, 세포당 >20개의 초점)을 사용하여 수동으로 정량화되었고 "높음"(두 코어(core) 모두에서 2+ 내지 3+) 또는 "낮음"(0 내지 1+)으로서 주석이 달린다.
결과는 IHC와 PLA 점수 사이의 통계적으로 유의한 상관관계가 EGFR(r=0.63, p<0.0001, 도 1a 참조) 및 MET(r=0.83, p<0.0001, 도 2a 참조) 둘 모두에 대해 관찰되었음을 제시하였다. 스피어만 상관관계(Spearman's correlation)는 r 값을 계산하는 데 사용되었고, 양방 시험(two-tailed test)이 p값을 계산하는 데 사용되었다(Prism Graphpad v.7.0.0). 구체적으로, 스피어만 상관관계 계수에 대한 p 값은 17개 미만의 XY 쌍이 있는 경우 순열 시험을 사용하여 계산되었다. 다르게는, 통계는 r이 스피어만 상관관계 계수이고 n이 XY 쌍의 수인, 자유도가 n-2인 스튜던트(Student) t-분포와 비교되었다.
실시예 2. Fc 수용체의 참여는 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 NSCLC 모델에서 아미반타맙 효능을 위해 필요하지 않다.
다음으로, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 NSCLC 모델에서 아미반타맙의 효능은 생체내에서 시험되었다.
생체내 연구는 얀센 동물 관리 및 사용 위원회 정책 및 절차(Janssen Animal and Care and Use Committee policies and procedures)에 따라 Charles River Laboratory(CRL, 독일 프라이부르크 소재)에서 수행되었다. 14개의 NSCLC PDX 종양은 NMRI nu/nu 마우스(CRL)의 옆구리에 피하 이식되었고, 종양이 50 내지200 mm3에 도달할 때 치료군으로 무작위화되었다. 치료는 동종형 대조군, 또는 아미반타맙, 또는 침묵 Fc를 갖는 EGFR/MET 이중특이성 항체의 10 mg/kg의 복강내 주사에 의해 3주 동안 매주 2회 투여되었다. EGFR/MET-침묵 Fc 항체는 아미반타맙의 EGFR 및 MET 암을 유지하고, 중쇄에 대해 이루어진 치환기 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S를 가져 Fcγ 수용체 및 Cq1 보체에 대한 친화도를 통계적으로 유의하게 감소시킨다. 종양은 캘리퍼스(calipers)에 의해 측정되었고 종양 부피는 하기 수식을 사용하여 계산되었다:(길이 x (너비)2)/2. 백분율 종양 성장 억제(% TGI) 값은 하기 수식을 사용하여 마지막 투여 이후 제7일에 계산되었다: {1-[(치료군t - 치료군i)/(대조군t - 대조군i)]} x 100.
결과는 아미반타맙이 시험된 14개의 PDX 모델 중 13개에서 종양 성장을 억제하였음을 시사하였다(대표적 효능 플롯은 도 2a 및 도 2b에 나타냄). 이 중 아미반타맙이 활성을 나타낸 13개의 모델, Fc-수용체에 대한 결합을 결여하는 EGFR/MET-침묵 Fc 항체는 등가적이었다(도 2a 및 도 2b). LXFA2158, MET 유전자 증폭을 갖는 모델은, 아미반타맙의 Fc-결합이 효능에 중요한 유일한 PDX 모델이었다(도 2c). 이는 MET 증폭 및 EGFR 돌연변이 모델 시스템에서 아미반타맙 Fc-상호작용의 필요성을 입증한 이전에 보고된 데이터(문헌[Smruthi Vijayaraghavan et. al. 2020, Molecular Cancer Therapeutics, 19(10):2044-2056])와 일치한다.
실시예 3. 아미반타맙 생체내 효능에 대한 수용체 발현 및 신호전달 사이의 관계.
다음으로, 아미반타맙 생체내 효능과의 수용체 발현 또는 신호전달 사이의 관계가 평가되었다.
IHC 및 PLA 검정은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었다. 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양에서 아미반타맙 효능(% TGI)은, EGFR 및 MET IHC H-점수 및 PLA 점수와 관련하여 플롯팅되었다(도 3a 내지 도 3d 참조). 효능과 EGFR에 대한 IHC 및 PLA 둘 모두 사이에 양의 상관관계가 측정된 한편(IHC: r=0.397; PLA: r=0.22), 어느 상관관계도 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05). 종양 효능과 MET 발현 또는 신호전달 사이에 양의 상관관계는 관찰되지 않았다.
실시예 4. PDX 종양의 게놈 분석.
다음으로, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양의 발현 및 돌연변이 상태와 실시예 2에서 얻어진 % 종양 성장 억제의 관계가 평가되었다. 실시예 2에서 사용된, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양에서 통상적인 종양유전자의 발현 데이터 및 돌연변이 상태는, Charles River Laboratory(독일 프라이부르크 소재)에 의해 제공되고 완전히 소유되었다. 도 4a에 열거된 통상적인 종양유전자의 발현은 RNA-Seq에 의해 측정되었고, 돌연변이 상태는 전체 엑솜 서열분석에 의해 측정되었다(도 4b). 아미반타맙은 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 이러한 NSCLC PDX 모델 중 다수에서 매우 효과적인 한편(도 4c), KRAS 및 PI3K 경로에서의 돌연변이는 감소된 항-종양 활성을 나타내는 바이오마커로서 식별되었다(도 4a 내지 도 4c 참조).
효능에 대한 EGFR 상관관계를 평가할 때, 본 출원인들은 관찰된 % TGI가 데이터세트의 선형 피트 아래에 있는 경향이 있지만, EGFR 수준이 비교적 높은 모델의 서브세트를 관찰하였다(도 3a). 흥미롭게도, 이러한 모델의 서브세트는 KRAS 또는 PI3K 경로에서의 돌연변이를 함유하는 것으로 밝혀졌고 이러한 경로에서 비정상적 신호전달이 아미반타맙의 활성을 감소시킬 수 있음을 제시하였다.
실시예 5. KRAS 및 PI3K 경로 돌연변이를 결여하는 PDX 종양은 증가된 아미반타맙 효능과 연관되었다.
다음으로, 아미반타맙 효능(% TGI) 및 H-점수와 PLA 점수의 합계의 연관성(표 1 참조)은, 실시예 2로부터의 PDX 종양의 하위군에서 평가되었고, 여기서 EGFR 및 MET의 알려진 종양원성 드라이버 돌연변이 다운스트림, 예컨대 KRAS 및 PI3K에 대해 양성인 종양이 제거되었으며, 표 2를 참조한다. 상관관계 계수 및 p-값은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 스피어만 상관계수 및 양방 시험(Prism Graphpad 7.00)을 사용하여 계산되었다.
결과는 KRAS 또는 PI3K 경로 돌연변이가 있는 종양의 제외가 아미반타맙 효능과 EGFR 발현 및 신호전달 사이의 통계적으로 유의한 상관관계를 야기하였음을 나타냈다(IHC + PLA - r=0.88, p=0.0032, 도 5a 참조). 실제로, EGFR H-점수 ≥170이고 대안적 드라이버 돌연변이가 없는 모델은, 아미반타맙 치료에 의해 장기간의 종양 정체 또는 완전한 종양 퇴화를 달성하였다(대표적 종양 성장 곡선은 도 2a 및 도 2b에 나타냄). 아미반타맙 효능과 MET 발현 및 신호전달의 상관관계는 관찰되지 않았다(도 5b).
[표 1]
[표 2]
실시예 6. 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양에서 EGFR 리간드의 발현과 아미반타맙의 연관성의 분석.
다음으로, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양에서 EGFR 리간드의 발현과 실시예 2에서 얻어진 % 종양 성장 억제의 연관성이 평가되었다. 실시예 2에서 사용된, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 PDX 종양에서 표피 성장 인자(EGF), 암피레굴린(AREG), 형질전환 성장 인자 α(TGFα), 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자(HBEGF), 베타셀룰린(BTC), 에피레굴린(EREG), 및 에피겐(EPGN)의 발현은, RNA-Seq을 사용하여 측정되었다. 이러한 데이터는 Charles River Laboratory(독일 프라이부르크 소재)에 의해 제공되고 완전히 소유되었다. 암피레굴린 발현은 생체내 효능이 시험된 14개의 NSCLC 모델 중 11개에 대해서만 이용가능하였다(LXFA 2158, LXFA 2165, 및 LXFA 2201에 대해 이용불가능한 데이터). 통계적으로 유의한 상관관계(r = 0.66; p = 0.03)는 암피레굴린 발현과 아미반타맙 생체내 효능 사이에서 발견되었다(도 6). 암피레굴린 발현과 아미반타맙 효능 사이의 이러한 연관성은 KRAS 및 PI3K 경로 돌연변이와 무관하였다. 따라서, 암피레굴린 발현은 아미반타맙 치료로부터의 임상적 이점을 얻을 가능성이 있는 환자를 식별할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Henley, BenjamiN Moores, Sheri <120> TREATMENT OF CANCERS LACKING EGFR-ACTIVATING MUTATIONS <130> JBI6507WOPCT1 <140> TO BE ASSIGNED <141> 2022-03-07 <150> US 63/158,552 <151> 2021-03-09 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1, EGFR binding arm <400> 1 Thr Tyr Gly Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2, EGFR binding arm <400> 2 Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3, EGFR binding arm <400> 3 Asp Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Met Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1, EGFR binding arm <400> 4 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala Leu Val 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2, EGFR binding arm <400> 5 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> 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Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Arg Gly Thr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr 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1200 Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 1205 1210

Claims (40)

  1. EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서, EGFR에 대해 양성이고 적어도 하나의 EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 암을 갖는 대상체에게 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체에 의한 암을 갖는 대상체의 치료 방법으로서:
    a) 대상체로부터의 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
    b) 샘플에서 EGFR-활성화 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계;
    c) EGFR-활성화 돌연변이를 결여하는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이가 EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 돌연변이인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성이 티로신 키나아제 활성, 리간드-독립적 신호전달, 증가된 세포 증식, MAPK/ERK 경로에 대한 신호전달, 유전자 전사, 이량체화(EGFR:EGFR), 및 이종이량체화(EGFR:HER2 또는 EGFR:HER3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성을 증가시키는 적어도 하나의 활성화 돌연변이가 L718Q, G719A, G719X(X는 임의의 아미노산임), L861X(X는 임의의 아미노산임), L858R, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C797S, L858P 또는 T790M 치환, E746 내지 A750의 결실, R748 내지 P753의 결실, M766과 A767 사이에의 Ala(A)의 삽입, S768과 V769 사이에의 Ser, Val 및 Ala(SVA)의 삽입, P772와 H773 사이에의 Asn 및 Ser(NS)의 삽입, D761과 E762 사이, A763과 Y764 사이, Y764와 Y765 사이, M766과 A767 사이, A767과 V768 사이, S768과 V769 사이, V769와 D770 사이, D770과 N771 사이, N771과 P772 사이, P772와 H773 사이, H773과 V774 사이, V774와 C775 사이에의 하나 이상의 아미노산의 삽입, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, EGFR 엑손 20, S768I, L861Q 및 G719X(X는 임의의 아미노산임)에서의 하나 이상의 삽입으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서의 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재를 측정하는 단계, 및 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR을 갖는 것으로 측정되고 KRAS, PIK3CA, 및 PTEN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 결여하는 것으로 측정된 대상체에게 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 투여하거나 투여를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, KRAS에서의 적어도 하나의 돌연변이가 G12V, G12C, G12A 및 G12D로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, KRAS에서의 적어도 하나의 돌연변이가 G12C인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, PI3K에서의 적어도 하나의 돌연변이가 E545K, H1047L, 및 PI3K 증폭으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제6항에 있어서, PTEN에서의 적어도 하나의 돌연변이가 PTEN 결실인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 포함하며, 여기서 제1 도메인은 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고, c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인이 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인이 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 IgG1 동종형(isotype)인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이를 포함하는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이가 Fcγ 수용체에 대한 친화도를 감소시키는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하나 이상의 Fc 침묵 돌연변이가 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S를 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 푸코오스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리(biantennary) 글리칸 구조를 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 이전 항암 요법에 의한 치료에 대해 재발성 또는 저항성인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 이전 항암 요법이 하나 이상의 화학치료제, 면역관문(checkpoint) 억제제, 표적 항암 요법 또는 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 하나 이상의 이전 항암 요법이 카르보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 팔보시클립, 크리조티닙, PD-(L)1 축 억제제, EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제, AXL의 억제제, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 미경험(treatment ) 상태인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화 돌연변이를 결여하는 EGFR에 대해 양성인 암이 ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CTNNB1, ERBB2, ERBB3, FGFR3, KIT, LRP1B, MET, MLH1, MSH3, NOTCH1, NTRK1, RET, ROS1, STK11, TP53, 및 VEGFA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이에 대해 양성인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 위암, 직결장암, 뇌암, 표피 세포로부터 유래된 암, 유방암, 난소암, 직결장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 비암, 췌장암, 피부암, 구강암, 설암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC), 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC) 또는 폐 선암종, 폐 육종양 암종 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 항암 요법이 화학요법, 방사선 요법, 수술, 표적 항암 요법, 키나아제 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  28. 제20항에 있어서, 키나아제 억제제가 EGFR의 억제제, c-Met의 억제제, HER2의 억제제, HER3의 억제제, HER4의 억제제, VEGFR의 억제제 또는 AXL의 억제제인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 키나아제 억제제가 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 라제르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 약 140 mg 내지 약 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 또는 약 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1050 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1400 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1575 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 1600 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 2100 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 2240 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 하나에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 주 2회, 주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회 투여되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 정맥내 투여되는, 방법.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체가 피하 투여되는, 방법.
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