KR20230155542A - 적어도 하나의 기생 화학 종을 함유하는 기체 샘플에 존재하는 분석물의 특성화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 M개의 감수성 부위를 포함한 전자 코를 사용하여 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 방법이며, 기생 화학 종 P가 기체 샘플에 존재하고, o 기체 샘플이 기체 샘플마다 상이한 편차 Δcp(n)를 나타내는 것인, 분석물 A 및 기생 종 P를 함유하는 기체 샘플의, N>1인 N개의 제1 시그니처를 획득하는 상(100); o N개의 보정된 시그니처를 얻기 위해 최적화 문제를 해결하는 상(200)을 포함하여, 2개의 목적 함수를 최적화함으로써, N개의 제1 시그니처로부터 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 방법에 관한 것이다.

Description

적어도 하나의 기생 화학 종을 함유하는 기체 샘플에 존재하는 분석물의 특성화 방법
본 발명의 분야는 전자 코를 통해 기체 샘플에 존재하는 분석물을 특성화하는 분야에 관한 것이다. 특성화할 분석물 이외에, 기체 샘플은 여기서 전자 코의 기능화된 측정 표면과 또한 상호작용할 수 있는 적어도 하나의 화학 종을 포함한다.
선행 기술
기체 샘플에 함유된 분석물, 예를 들어 냄새 분자 또는 휘발성 유기 화합물을 특성화하는 능력은 특히 건강, 농식품 산업, 향수 산업 (향기), 한정된 공공 또는 개인 공간 (자동차, 호텔, 공유 공간…) 등에서의 후각적 편안함의 분야에서 점점 더 중요한 문제가 되고 있다. 기체 샘플에 존재하는 이러한 분석물의 특성화는 "전자 코"로 지칭되는 특성화 시스템에 의해 수행될 수 있다.
특성화에 대한 다양한 접근법이 존재하며, 이는 특히 계시 작용제로 사전에 분석물 또는 수용체에 "라벨"을 붙일 필요가 있는지 여부가 서로 상이하다. 예를 들어 이러한 라벨의 사용을 필요로 하는 형광 측정과 달리, 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하는 측정 및 마하-젠더(Mach-Zehnder) 간섭계 (MZI)를 사용하는 측정은 무라벨 기법이다.
SPR 또는 MZI 기술을 사용하는 전자 코에서, 기체 샘플에 존재하는 분석물은 기능화된 측정 표면의 여러 별개의 감수성 부위에 위치한 수용체와 흡착/탈착에 의해 상호작용한다. 이는 일차 신호에 응답하여 분석물과 수용체 사이의 흡착/탈착 상호작용을 나타내는, 감수성 부위 각각과 관련된 측정 신호를 실시간으로 감지하는 것으로 이루어진다. 측정 신호는 분석물과 수용체의 상호작용으로 인해 국소 굴절률의 시간적 변화를 나타내는 광학 신호일 수 있다. 예를 들어 SPR 기술에서는 상이한 감수성 부위에서 나오는 광학 신호의 강도가 실시간으로 측정되며, 이러한 광학 신호는 광원에 의해 방출된 일차 광학 신호의 반사된 부분이다. 광학 센서에 의해 감지된 각 광학 신호의 강도는 분석물과 수용체의 흡착/탈착 상호작용과 직접 상관관계가 있다. 출원 WO2018/158458에서는 SPR 기술을 사용한 이러한 전자 코의 예를 기술한다.
분석물과 수용체의 상호작용의 화학적 및/또는 물리적 친화도가 선험적으로 알려지지 않은 한, 그러면 분석물의 특성화는 분석물과 수용체의 흡착/탈착 상호작용을 나타내는, 여기서는 감수성 부위 각각에 대한 국소 굴절률의 시간적 변화를 나타내는 파라미터의 값 또는 변화를 결정하는 것으로 귀결된다. 이러한 방식으로 분석물을 특성화하는 상호작용 패턴 또는 시그니처가 얻어진다. 실제로, 상이한 흡착 특성과 감수성 부위 (기능화된 표면) 상의 분석물의 흡착/탈착 상호작용은 상이한 감수성 부위의 표면에 부착된 기체에 존재하는 분자를 설명할 수 있게 한다.
도 1a 및 1b는 문서 WO2018/158458에 기술된 바와 같은 SPR-유형 전자 코의 예를 예시한다. 이러한 유형의 전자 코(1)는 일반적으로 유체 공급 장치(2), SPR 이미징에 의한 특성화 장치(3), 및 처리 유닛 (미도시)을 포함한다.
특성화 장치(3)는 기체 샘플을 수용하도록 의도된 측정 챔버(4)를 포함하며, 여기에서 감수성 부위의 행렬이 있는 곳에 측정 표면(5)이 위치한다. 측정 표면(5)은 분석물과 상호작용하도록 적합화된 다양한 수용체가 고정된 금속 층에 의해 형성되며, 수용체는 서로 구별되는 상이한 감수성 부위를 형성하도록 배치된다. 이러한 수용체는 그때 금속 층과 유전체 매체, 여기서는 기상 매체 사이의 계면에 위치한다.
이 특성화 장치(3)는 일차 광학 신호의 광원(7) 및 이미지 센서(8)를 추가로 포함한다. 광원(7)은 표면 플라스몬이 거기에 생성될 수 있게 하는 작업 각도 θR에서, 측정 표면(5)의 방향으로 일차 광학 신호를 방출하도록 적합화된다. 이어서 광학 측정 신호를 형성하는 일차 광학 신호의 반사된 부분은 이미지 센서(8)에 의해 감지된다. 광학 측정 신호의 강도는 측정 표면(5)의 굴절률에 따라 국소적으로 달라지며, 이는 결국 생성된 표면 플라스몬 및 각 감수성 부위에 위치한 물질의 양에 따라 달라지고, 이 물질의 양은 분석물이 수용체와 상호작용함에 따라 시간 경과에 따라 달라진다. 측정 표면(5)은 특성화할 분석물이 흡착/탈착에 의해 상호작용할 수 있는 수용체의 존재에 의해 기능화된, 복수의 감수성 부위(6m), 여기서는 별개의 M개 감수성 부위를 포함한다.
전자 코의 처리 유닛은 분석물과 수용체의 상호작용 (흡착 및 탈착)의 동역학에 대한 정보를 얻는 것을 목표로, "센서그램", 즉 분석물과 상이한 감수성 부위(6m) 각각의 수용체의 흡착/탈착 상호작용을 나타내는 파라미터의 시간적 진화에 상응하는 신호를 분석하는데 적합하다. 이러한 센서그램은 감수성 부위(6m) 각각과 관련된 반사율의 변화 Δ%Rm(t)의 시간적 진화에 상응하는 유용한 신호 Sum(t)로서 지칭될 수 있다. 반사율 %R은 여기서는 이미지 센서(8)에 의해 감지된 광학 측정 신호의 강도와 광원(7)에 의해 방출된 일차 광학 신호의 강도 간의 비이다. 반사율의 변화 Δ%R은 분석물과 상관없이 반사율의 시간적 변화 %R(t)에서 측정 챔버(4) 내부에 존재하는 기체 단독과 관련된 기준치 값을 차감하여 얻어진다.
마지막으로, 유체 공급 장치(2)는 센서그램의 분석 및 그에 따른 분석물의 특성화를 가능하게 하는 조건에서 측정 챔버(4)에 분석물을 도입하는데 적합하다. 이와 관련하여, 브레넷(Brenet) 등에 의한 논문 (제목: Highly-Selective Optoelectronic Nose based on Surface Plasmon Resonance Imaging for Sensing Gas Phase Volatile Organic Compounds, Anal. Chem. 2018, 90, 16, 9879-9887)에서는 SPR 이미징을 사용하여 전자 코로 기체 샘플을 특성화하는 방법을 기술한다. 이 특성화 방법은 분석물과 수용체 사이의 상호작용 동역학이 정상-상태 평형에 도달하도록 측정 챔버에 기체 샘플을 공급하는 것으로 이루어진다.
이를 위해, 도 1c는 도 1a의 전자 코에 의해 수득된 센서그램 Sum(t)의 예를 도시한다. 센서그램 Sum(t)은 여기서는 감수성 부위(6m) 각각과 관련된 반사율의 변화 Δ%Rm(t)의 시간적 진화에 상응한다. 따라서, 특성화 방법은 복수의 연속적인 유체 주입 단계, 즉:
- 분석물 없이, 운반 기체만 측정 표면과 접촉시키는 것인 제1 기준 상 Ph1. 이 운반 기체는 일반적으로 기체 샘플의 운반 기체와 동일함;
- 운반 기체와 특성화할 분석물에 의해 형성된 기체 샘플을 측정 표면과 접촉시키는 것인 제2 공급 상 Ph2; 및
- 수용체에서 분석물을 분리하고 측정 챔버에서 이를 제거하기 위해, 기준 기체만 다시 측정 챔버에 주입하는 것인 제3 퍼지 상 Ph3
을 포함한다.
초기 상 Ph1은 상기 언급된 기준 값 (기준치)을 획득할 수 있게 하며, 이것은 이어서 유용한 신호 Sum(t) (다시 말해서 랭크 m의 각 감수성 부위에 대한 반사율의 변화 Δ%Rm(t)의 시간적 진화)를 얻기 위해 측정 신호 Sm(t)에서 차감되도록 의도된다. 상기에서 지적한 바와 같이, 이 유체 주입 상은 센서그램이 전이 동화 체제의 존재에 이어 정상-상태 평형을 나타내도록 수행된다. 이러한 정상-상태 평형이 달성될 경우, 유용한 신호 Sum(t)의 (정적) 평형 값 Sum,f는 처리 유닛에 의해 얻어지고 분석물의 시그니처를 정의한다.
그러나, 샤오(Shao) 등의 논문 (제목: Mechanism and Characteristics of Humidity Sensing with Polyvinyl Alcohol-Coated Fiber Surface Plasmon Resonance Sensor, Sensors 2018, 18, 2029)에서 보여지듯이, 물 분자 (상대 습도)와 같은, 운반 기체에 다른 화학 종의 존재는 광학 측정 신호의 강도에 영향을 미칠 수 있다. 이 논문에서, 저자는 SPR 센서를 습도 센서로서 사용한다. 그러나, 분석물을 전자 코로 특성화하는 방법의 맥락에서, 측정 챔버에서 상대 습도의 변화는 특성화의 품질을 저하시키는 측정 편향을 형성한다. 또한, 상대 습도가 장기간에 걸쳐 달라지고 따라서 동일한 분석물 및 동일한 작동 조건에 대해 특성화마다 달라지는 경우, 이것은 동일한 분석물의 시그니처를 서로 다르게 만드는 시간 드리프트를 유발한다.
또한, 문서 WO 2020/141281 A1에서는 전자 코 유형 분석 시스템을 통해 표적 화합물을 특성화하는 방법을 기술한다.
본 발명의 목적은 적어도 부분적으로, 선행 기술의 단점을 극복하는 것이며, 더욱 특히 유체 주입의 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이에 존재하는 하나 이상의 기생 화학 종의 농도 변화와 관련된 측정 노이즈를 제한하거나 또는 심지어 제거하는 것을 가능하게 하는 분석물의 특성화 방법을 제안하는 것이다. 따라서 특성화 방법은 분석물의 특성화 품질을 향상시키는 것을 가능하게 한다.
이를 위해, 본 발명의 목적은 전자 코의 측정 표면과 접촉하여 위치된 기체 샘플에 존재하는 분석물 A의 특성화 방법이며, 측정 표면이, 흡착/탈착에 의해 분석물 A와 및 기체 샘플에 존재하는 적어도 소위 기생 화학 종 P와 상호작용하도록 적합화된 수용체를 갖는, 1 내지 M 범위의 랭크 m의 서로 구별되는 M개의 감수성 부위를 포함하고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 측정 표면과 접촉시키기 위한 유체 주입 단계로서: 제1 상 Ph1 동안, 운반 기체가 농도 cP(n)i의 기생 종 P를 함유할 수 있고; 이어서, 제2 상 Ph2 동안, 기체 샘플이 농도 cA(n)의 분석물 A 및 농도 cP(n)f의 기생 종 P를 함유하고, 값 cP(n)f는 값 cP(n)i로부터 0이 아닌 편차 ΔcP(n)를 갖는 것인 단계;
- 유체 주입 단계 동안, M개의 감수성 부위 각각에 대한 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타내는 측정 신호 S(n,m)(t)를 결정하는 단계;
- 운반 기체와 관련된 측정 신호 S(n,m)(t∈Ph1)로부터의 기준 값 S(n,m)i에 의해 보정된, 기체 샘플과 관련된 측정 신호 S(n,m)(t∈Ph2)로부터의 제1 시그니처 Su(n,m)f를 결정하는 단계;
- 제1 상 Ph1과 제2 상 Ph2 사이의 기생 종 P의 농도 차이 ΔcP(n)를 결정하는 단계;
- 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타내는, N개의 제1 시그니처가 얻어질 때까지 랭크 n을 증분함으로써 선행 단계를 반복하는 단계로서, 여기서 N>1이고, 기체 샘플은 차이 ΔcP(n)가 쌍으로 상이하도록 하는 것인 단계;
- M개의 감수성 부위에 대해 결정된 N개의 제1 시그니처 Su(n,m)f로부터 형성된, NxM 차원의 제1 시그니처 Su A,P ; 및 결정된 N개의 차이 ΔcP(n)로부터의 Nx1 차원의 상대 농도 벡터 Δc P 의 행렬을 형성하는 단계;
- 추정 해
Figure pct00001
를 결정하는 단계로서; 곱
Figure pct00002
이 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 소위 보정된 시그니처 Suc A 의 행렬을 형성하고, 추정 해는 비용 함수 f =
Figure pct00003
를 최소화하고, 비용 함수 g =
Figure pct00004
를 최대화하며; 여기서 c A , k A 및 k P|A 는 다음의 방식으로 정의된 변수로서:
o c A 는 기체 샘플의 N개 농도 값 cA(n)으로부터 형성된, N 차원의 분석물 A의 농도 벡터이고,
o k A 는 분석물 A와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 분석물 A의 친화도 벡터이고,
o k P|A 는 분석물 A의 존재 하의 기생 화학 종 P와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 기생 화학 종 P의 친화도 벡터인, 단계.
이러한 특성화 방법의 일부 바람직하지만 비제한적인 측면은 다음과 같다.
추정 해를 결정하는 단계는 목적 함수 f의 최소화 및 목적 함수 g의 최대화를 동시에 포함할 수 있으며, 상대 농도 벡터 Δc P 의 값은 모두 양수이다.
추정 해를 결정하는 단계는 반복 지시자 i의 반복 알고리즘에 의해 수행될 수 있다.
추정 해를 결정하는 단계는 고정점 방법에 의해, 변수 cA의 값
Figure pct00005
및 변수 kA의 값
Figure pct00006
이 주어지면, 변수 kP|A의 값
Figure pct00007
을 결정하는 하위단계를 포함할 수 있다.
추정 해를 결정하는 단계는 변수 kP|A의 값 이 행렬 R =
Figure pct00009
의 특이값 분해에 의해 결정되면, 변수 cA의 값
Figure pct00010
및 변수 kA의 값
Figure pct00011
을 결정하는 하위단계를 포함할 수 있다.
추정 해를 결정하는 단계는, 목적 함수 f를 최소화하는 복수의 Q개 로컬 해를 얻기 위한 목적 함수 f를 최소화하는 하위단계 (여기서 Q>1)에 이어, 목적 함수 g를 최대화하는 하위단계를 포함할 수 있다.
최소화하는 하위단계는, 변수 k P|A , c A 및 k A 의 1 내지 Q 범위의 랭크 q의 추정치
Figure pct00012
에 의해 각각 형성된 Q개의 로컬 해를 제공할 수 있다. Q는 여기서 1 초과이다: Q>1.
최대화하는 하위단계는 다음과 같은 소위 보정된 시그니처 Q개 행렬
Figure pct00013
을 결정하는 것을 포함할 수 있다: .
방법은 보정된 시그니처 Q개 행렬
Figure pct00015
을 결정한 다음에, 정규화된 보정된 시그니처 Q개 행렬
Figure pct00016
를 얻기 위해 보정된 시그니처 행렬
Figure pct00017
각각을 정규화하는 것을 포함할 수 있다.
방법은 정규화된 보정된 시그니처 Q개 행렬
Figure pct00018
을 결정한 다음에, Q개 행렬
Figure pct00019
각각에 대해 분산 점수를 결정하는 것을 포함할 수 있으며, 분산 점수는 Q개 행렬
Figure pct00020
각각에 대한 공분산 행렬의 트레이스(trace)로서 정의되고, 행렬
Figure pct00021
는 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 최소 점수를 갖는다.
방법은 보정된 시그니처 Q개 행렬
Figure pct00022
을 결정한 다음에, Q개 행렬
Figure pct00023
각각의 놈을 결정하고, 이어서 최대 놈을 갖는 행렬
Figure pct00024
을 식별하는 것을 포함할 수 있다.
행렬
Figure pct00025
은 정규화하여, N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 행렬
Figure pct00026
을 제공할 수 있다.
전자 코는 광학 표면 플라스몬 공명 유형 또는 마하-젠더 간섭측정법 유형의 흡착/탈착에 의한 상호작용을 측정하기 위한 장치를 포함할 수 있다.
전자 코는 저항성, 압전성, 기계적 또는 음향적 유형의 흡착/탈착에 의한 상호작용을 측정하기 위한 장치를 포함할 수 있다.
전자 코는 유체 주입 단계를 수행하도록 적합화된 유체 공급 장치, 측정 신호를 결정하는 단계를 수행하도록 적합화된 측정 장치, 기생 화학 종의 상대 농도를 측정 및 결정하기 위한 센서, 및 추정 해를 결정하는 단계를 구현하도록 적합화된 처리 유닛을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면, 목표, 이점 및 특징은 비제한적인 예를 통해 주어지고, 첨부된 도면을 참조하여 이루어진 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명을 읽을 때 보다 명백해질 것이며 여기서:
이미 설명된 도 1a는 선행 기술의 예에 따른 SPR 이미징 전자 코의 개략적 부분 단면도이고;
이미 설명된 도 1b는 M개의 별개의 감수성 부위를 포함하는 도 1a의 전자 코의 기능화된 측정 표면의 개략적 부분 평면도이고;
이미 설명된 도 1c는 도 1a의 전자 코에 의해 얻은 센서그램 Sum(t)의 예이며, 이러한 센서그램은 여기서 감수성 부위와 관련된 반사율 변화 Δ%Rm(t)의 시간적 진화에 상응하고;
도 2는 한 실시양태에 따른 전자 코의 개략적 부분도이고;
도 3a는 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이의 기생 화학 종 (여기서는 증기 상의 물)의 농도 변화로 인한 분석물의 특성화 저하를 보여주는, 선행 기술에 따른 특성화 방법에 의해 얻은 3개 시그니처의 예이고;
도 3b는 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이에 농도 cP에 변화가 없는 경우 (왼쪽 부분), 및 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이에 농도 cP에 0이 아닌 변화가 있는 경우 (오른쪽 부분), 기생 화학 종의 농도 cP, 측정 신호 Sm(t) 및 유용한 신호 Sum(t)의 시간적 진화를 보여주고;
도 4는 제1 실시양태에 따른 특성화 방법의 흐름도이고;
도 5는 제1 실시양태의 변형에 따른 특성화 방법의 흐름도이고;
도 6은 제2 실시양태에 따른 특성화 방법의 흐름도이고;
도 7a는 기생 화학 종의 농도 cP에 변화가 있었던 기체 샘플에 존재하는 분석물의 보정되지 않은 시그니처의 예를 보여주고;
도 7b는 제2 실시양태에 따른 특성화 방법에 의해 보정된 도 7a의 분석물 시그니처를 보여준다.
특정 실시양태의 상세한 설명
도면 및 나머지 설명에서, 동일한 참조 기호는 동일한 또는 유사한 요소를 나타낸다. 또한, 다양한 요소는 도면의 명확성을 우선시하는 그러한 방식으로 일정한 비율로 도시된 것은 아니다. 더욱이, 다양한 실시양태 및 변형은 서로 배타적이지 않으며 함께 조합될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "실질적으로", "대략", "약"은 가장 가까운 10%, 바람직하게는 가장 가까운 5%를 의미한다. 또한, 용어 "…와 … 사이" 및 등가물은 달리 명시되지 않는 한 범위가 포함되는 것을 의미한다.
본 발명은 분석할 기체 샘플에 존재하는 분석물 A의 특성화에 관한 것이다. 특성화는 '전자 코'로 지칭되는 분석 시스템을 통해 수행되며, 이것은 측정 장치; 유체 공급 장치; 기생 화학 종 P를 위한 농도 센서; 및 처리 유닛을 포함한다.
하기에서 상술된 바와 같이, 측정 장치는 복수의 감수성 부위를 정의하는 기능화된 측정 표면을 포함하며, 각 감수성 부위는 흡착/탈착에 의해 분석물 및, 여기서는 분석물과 상이하고, 따라서 분석물 A의 시그니처에 측정 노이즈를 유발하는 한 기생물로서 자격이 부여되는 적어도 하나의 화학 종 P와 상호작용할 수 있는 수용체를 포함한다.
예시를 통해, 전자 코는 실리콘 간섭측정 기술 (MZI) 또는 표면 플라스몬 공명 (SFR)을 이용한 광학 측정 기술을 사용한다. 따라서 측정 장치는 광학 공급원 및 이미지 센서 또는 광검출기의 매트릭스일 수 있는 적어도 하나의 광학 검출기를 포함한다. 검출된 측정 신호의 강도는 문제의 감수성 부위의 국소 굴절률의 값에 따라 달라지며, 이는 특성화할 분석물 A (및 기생 화학 종 P)과 수용체 간의 상호작용을 나타낸다.
대안적으로, MEMS 또는 NEMS 유형의 전자기 공진기 (예를 들어 문서 EP3184485에 설명됨)와 같은 다른 측정 기술이 구현될 수 있다. 보다 광범위하게, 측정 장치는 저항성, 압전성, 기계적, 음향적 또는 광학적 유형일 수 있다. NEMS 또는 MEMS 마이크로공진기의 공진 주파수를 측정하는 기술의 경우, 측정 신호는 마이크로빔 또는 등가물의 진동을 나타내는 전기 신호일 수 있다.
일반적으로, 용어 "특성화"는 기체 샘플에 함유된 분석물 A와 전자 코의 감수성 부위의 수용체의 상호작용을 나타내는 정보를 얻는 것을 의미한다. 여기서 문제의 상호작용은 분석물 A와 수용체의 흡착 및/또는 탈착 현상이다. 따라서 이 정보는 상호작용 패턴, 다시 말해서 분석물의 "시그니처"를 형성하고, 이 패턴은 예를 들어 히스토그램 또는 레이더 다이어그램의 형태로 표시된다. 다시 말해서, 전자 코가 M개의 별개의 감수성 부위를 포함하는 경우, 분석물 A의 시그니처는 문제의 감수성 부위와 관련된 유용한 신호 Sum(t)에서 파생되는, 스칼라 대표 정보에 의해 형성된 M 차원의 벡터이다.
분석물 A는 전자 코에 의해 특성화되도록 의도된 적어도 하나의 화학 종이고, 기체 샘플에 존재한다. 이들은, 예를 들어 박테리아, 바이러스, 단백질, 지질, 휘발성 유기 분자, 무기 화합물 등일 수 있다. 더욱이, 수용체 (리간드)는 감수성 부위에 고정되고 분석물 A와 상호작용하는 능력을 갖는 요소이지만, 분석물 A와 수용체 사이의, kA로 표시된 화학적 및/또는 물리적 친화도는 초기에 알려져 있지 않다. 상이한 감수성 부위의 수용체는 상이한 물리-화학적 특성을 갖고, 이것은 분석물 A와 상호작용하는 그의 능력에 영향을 미치며, 따라서 상이한 감수성 부위를 정의한다. 예를 들어 이들은 아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질, 유기 중합체 등을 포함할 수 있다. 분석물 A는 단일 화학 종, 또는 상대 비율이 기체 샘플마다 일정하게 (예를 들어 5% 또는 10% 내로) 유지되는 다양한 화학 종의 세트일 수 있다.
본 발명의 범주 내에서, 분석물 A를 함유하는 기체 샘플은 특성화할 분석물 A와 구별되고 수용체와 상호작용할 수 있으므로 적어도 하나의 소위 기생 화학 종 P를 또한 함유한다. 수용체와 흡착/탈착에 의한 상호작용은 그때 분석물 A와 관련된 유용한 부분과 문제의 화학 종 P와 관련된 유용하지 않은 부분을 포함할 수 있는 측정 신호에 영향을 미치며, 측정 노이즈를 형성한다. 후자는 기체 샘플의 상대 습도가 0이 아닌 경우 물 분자, 특히 알콜 (에탄올, 부탄올…), 황화수소일 수 있다. 그러나, 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이의 기생 종 P의 농도 변화는 분석물 A의 특성화 품질을 저하시킬 수 있는 측정 노이즈를 형성하는 것으로 보인다. 본 발명에 따른 특성화 방법은 이러한 측정 노이즈를 제거하는 것을 가능하게 한다.
도 2는 한 실시양태에 따른 SPR 이미징을 사용한 전자 코(1)의 개략적 부분도이다. 본 발명에 따른 전자 코(1)는 도 1a 및 도 1b를 참조하여 설명된 것과 유사할 수 있고, 예를 들어 측정 챔버에 위치한 기생 화학 종 P의 농도를 위한 센서(9)를 포함한다는 점에서 본질적으로 상이하다. 유체 주입 상 Ph1과 Ph2 사이에 여러 기생 종 P1, P2…의 농도에 변화가 있는 경우, 전자 코는 각 기생 종 P의 농도를 측정하도록 적합화된 단일 센서(9) 또는 복수의 센서(9)를 포함할 수 있다. 나머지 설명에서는, 명확성을 위해, 하나의 기생 화학 종 P만 있다고 가정한다.
이러한 예에서, 전자 코(1)는 SPR 기술을 기반으로 하고 이 예에서는 통상의 기술자에게 알려진 크레취만(Kretschmann) 구성의 특징을 가지며, 본 발명은 이 구성으로 제한되지 않는다. 그러나, 상기에서 지적한 바와 같이, MEMS 또는 기능화된 NEMS 유형 마이크로공진기의 공진 주파수의 측정과 같은 다른 측정 기술이 사용될 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 전자 코(1)는 또한 2020년 11월 18일에 출원된 특허 출원 FR2011842에 설명된 바와 같이, 예를 들어 실리콘 포토닉스 기술에서 마하-젠더 간섭측정법에 의한 광학 측정을 기반으로 할 수 있다.
전자 코(1)는 서로 구별되고 분석할 기체 샘플을 수용하도록 의도된 측정 챔버(4)에 위치하는, 1 내지 M 범위의 m을 갖는 M개의 감수성 부위(6m)를 포함하며, 이러한 감수성 부위(6m)는 각각 특성화할 분석물 A (cf. 도 1b) 및 여기서는 기생 종 P와 상호작용할 수 있는 수용체에 의해 형성된다. 감수성 부위(6m)는 이들이 특성화할 분석물 A에 대한 화학적 및/또는 물리적 친화도의 측면에서 상이한 수용체를 포함한다는 점에서 서로 구별되고, 따라서 감수성 부위(6m)마다 상이한 상호작용 정보를 제공하도록 의도된다. 감수성 부위(6m)는 측정 표면(5)의 별개의 구역이고, 서로 인접하거나 또는 서로 이격되어 있을 수 있다. 전자 코(1)는 또한 예를 들어 임의의 측정 드리프트를 감지하고/거나 결함이 있는 감수성 부위의 식별을 가능하게 할 목적으로, 복수의 동일한 감수성 부위를 포함할 수 있다.
전자 코는 여기서는 SPR 이미징 유형의 측정 장치(3)를 포함하여, 여기서는 문제의 감수성 부위(6m)에서 나오는 측정 광학 신호의 강도를 실시간으로 측정함으로써 각 감수성 부위(6m)에 대한 화학 종과 수용체의 상호작용을 정량화할 수 있게 하고, 이 광학 신호는 여기서는 광원(7)에 의해 방출된 일차 광학 신호의 반사된 부분이다. 광학 센서(8)에 의해 감지된 광학 측정 신호의 강도는 특히 화학 종과 수용체의 흡착/탈착 상호작용과 직접 상관관계가 있다. NEMS 또는 MEMS 마이크로공진기의 공진 주파수를 측정하는 기술의 경우, 측정 신호는 마이크로빔 또는 등가물의 진동을 나타내는 전기 신호일 수 있다.
SPR 이미징 측정의 맥락에서, 측정 장치(3)는 모든 감수성 부위(6m)에서 나오는 광학 측정 신호 Sm(t)를 실시간으로 획득할 수 있다. 따라서, 일차 광학 신호에 응답하여 감수성 부위(6m)에서 나오는 광학 측정 신호 Sm(t)는 동일한 광학 센서(8)에 의해 얻은 이미지의 형태로, 함께 그리고 실시간으로 감지된다.
따라서, 광학 측정 장치(3)는 감수성 부위(6m)의 방향으로 일차 광학 신호를 전송할 수 있고, 측정 지지체(5)의 수준에서 표면 플라스몬을 생성할 수 있는 광원(7)을 포함한다. 광원(7)은 발광 다이오드에 의해 형성될 수 있으며, 이의 방출 스펙트럼은 중심 파장 λc에 집중된 방출 피크를 갖는다. 광원(7)과 측정 지지체(5) 사이에 다양한 광학 요소 (렌즈, 편광자…)를 배치할 수 있다.
광학 측정 장치(3)는 또한 광학 센서(8), 및 여기서는 이미지 센서, 즉 일차 광학 신호에 응답하여 감수성 부위에서 나오는 광학 신호의 이미지를 수집 또는 검출할 수 있는 매트릭스 광학 센서를 포함한다. 이미지 센서(8)는 매트릭스 광검출기, 예를 들어 CMOS 또는 CCD 센서이다. 따라서 이는 픽셀의 매트릭스를 포함하며, 이것의 공간 해상도는 바람직하게는 여러 픽셀이 동일한 감수성 부위(6m)에서 나오는 광학 측정 신호를 획득하게 한다.
처리 유닛 (미도시)은 특성화 방법의 일부로서 다음에 설명된 처리 작동을 수행하는 것을 가능하게 한다. 이것은 적어도 하나의 마이크로프로세서 및 적어도 하나의 메모리를 포함할 수 있다. 이는 광학 측정 장치(3), 보다 구체적으로는 이미지 센서(8)에 연결되어 있다. 이는 정보 기록 매체에 기록된 명령을 실행할 수 있는 프로그램가능 프로세서를 포함한다. 이는 특성화 방법을 구현하는데 필요한 명령을 포함하는 적어도 하나의 메모리를 추가로 포함한다. 메모리는 또한 측정의 각 순간에 계산된 정보를 저장하도록 적합화된다.
하기에서 설명된 바와 같이, 처리 유닛은 특히 감수성 부위(6m)와 관련된 현재 순간 ti에 측정 신호 Sm(ti)를 결정하기 위해, 측정 기간 Δt에 걸쳐 주어진 샘플링 주파수 fe에서 획득된 복수의 소위 기본 이미지를 저장하고 처리하도록 구성된다. 바람직하게, 측정 신호 Sm(ti)는 측정 순간 ti에, 감수성 부위(6m)와 관련된 픽셀 상에서 이미지 센서(8)에 의해 반사되고 검출된 광학 신호의 평균 강도에 상응한다. 픽셀 상에서 검출된 평균 광학 강도는 하기에서 상세히 설명된 바와 같이, 감수성 부위(6m)의 하나 이상의 이미지에 대해 수행될 수 있다.
유체 공급 장치(2)는 초기 상 Ph1 동안 운반 기체만 (즉 분석물 A 없이), 및 특성화 상 Ph2 동안 운반 기체 및 분석물에 의해 형성된 기체 샘플을 측정 챔버(4)에 공급하는데 적합하다. 기체 샘플은 특성화할 분석물 A를 포함한다는 점에서 본질적으로 운반 기체와 상이하고: 기생 종 P는 기체 샘플에 존재하고, 운반 기체에 또한 존재할 수도 있고, 또는 존재하지 않을 수도 있다. 하나 이상의 추가 기체가 존재할 수 있지만, 실질적으로 전자 코(1)로부터의 응답을 유도하지 않는다는 점에서 냄새가 없다. 제2 기체 샘플에 존재하는 추가 기체의 예는 증기 상의 희석제일 수 있다. 따라서 분석물 A는 저장소(10)에 함유된 액체 희석제에 저장될 수 있다. 증기 상의 희석제 및 분석물 A를 운반 기체 (예를 들어 습윤 공기)에 첨가하여 기체 샘플을 형성한다. 어떤 경우든, 기생 종 P는 운반 기체에서 0이 아니거나 또는 심지어 0일 수 있는 농도 cP,i, 및 기체 샘플에서 0이 아니고 cP,i와 상이한 농도 cP,f를 갖는다. 따라서 0이 아닌 차이 Δcp = cP,f - cP,i가 있다.
도 2의 예에서, 유체 공급 장치(2)는 운반 기체 유입구(11) 및 분석물 A의 저장소(10)를 포함할 수 있다. 여기서, 저장소(10)는 희석제를 함유하며 여기에 분석물 A가 위치한다. 이는 한편으로는 운반 기체 유입구(11) 및 저장소(10)를 다른 한편으로는 측정 챔버(4)의 유입구에 연결하는 복수의 유체 라인을 포함하고 밸브 및 가능하게는 질량 유량 레귤레이터를 포함한다. 따라서 초기 상 Ph1 및 퍼지 상 Ph3 동안 운반 기체 (예를 들어 물 농도 cP,i를 갖는 습윤 공기), 및 특성화 상 Ph2 동안 기체 샘플 (예를 들어 물의 농도 cP,f를 갖는 습윤 공기, 분석물 A, 및 증기 상의 희석제)을 측정 챔버(4)에 공급하는 것을 가능하게 한다. 이는 측정 챔버 내 분석물 A의 농도 cA가 시간 경과에 따라 일정하게 유지되게 하는데 적합할 수 있다. 또한, 전자 코는 기생 종 P의 농도 cP를 위한 센서(9), 예를 들어 여기서는 상대 습도 센서를 추가로 포함한다. 농도 센서(9) cP는 측정 챔버에 또는 그의 상류 또는 하류에 배치될 수 있다. 이는 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이의 농도 변화 Δcp = cP,f - cP,i (또는 상대 농도)를 계산할 수 있는 처리 유닛에 연결된다.
그러나, 유체 주입 단계 (상 Ph1 및 Ph2) 동안 측정 챔버에 존재하는 기생 종 P의 농도 cP 변화는 특성화의 품질을 저하시키는 측정 노이즈를 유발하는 것으로 보인다. 이러한 측정 노이즈는 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이의 측정 챔버 내 농도 cP의 0이 아닌 차이와 연계된 노이즈이다. 이는 측정 챔버 내부의 환경을 특징짓는 파라미터의 시간적 변화로 인해 발생하고 일반적으로 시간 경과에 따라 정적으로 유지되어야 한다는 점에서 측정 노이즈로 이루어진다.
ΔcP와 관련된 측정 노이즈의 이러한 문제는 특성화 방법을 유용한 신호 Sum(t)에 기초하여 수행할 경우, 즉 상응하는 측정 신호 Sm(t)에서 기준 값 Sm,i (기준치)를 차감하는 단계를 포함할 경우 특히 중요하다. 실제로, 이 단계의 목적은 분석물 A의 특성화에서 그의 환경과 관련된 영향, 특히 운반 기체의 영향을 제거하는 것이다. 그러나, 이 기준 값 Sm,i는 초기 상 Ph1 동안의 운반 기체를 나타내는 것으로 보이지만, 더 이상 반드시 특성화 상 Ph2 동안의 운반 기체를 나타내지는 않는데, 측정 챔버에서 이 운반 기체의 물리적 특성이 변경되었을 수 있기 때문이다 (기생 종 P의 농도 cP의 변화).
도 3a는 상이한 기체 샘플의 특성화를 반영하는, 세 가지 상호작용 패턴 또는 시그니처를 도시하며, 이러한 특성화는 선행 기술의 예에 따른 특성화 방법에 의해 수행된다. 이들 시그니처 M1, M2 및 M3은 여기서는 정상-상태 평형 Ph2.2의 센서그램 Sum(t)에 의해 결정된 평형 값 (정적) Sum,f의 레이더 다이어그램의 형태로 표현된다 (cf. 도 1c). 이들은 분석물 A의 특성화에 미치는 유체 주입 상 Ph1과 Ph2 사이의 농도 cP 변화, 여기서는 상대 농도 ΔcP의 영향을 강조한다. 이러한 시그니처 M1, M2, M3을 얻기 위해, 운반 기체는 3개의 시험에 대해 동일하며 약 12%의 초기 상대 습도 cP,i를 갖는 습윤 공기에 상응한다.
제1 시그니처 M1은 약 50%와 동일한 상대 습도 cP,f를 갖고 분석물 A가 부탄올 분자인 습윤 공기로 형성된 기체 샘플에 상응한다. 따라서 특성화 방법의 구현은 측정 챔버에서 상대 습도의 비교적 큰 변화를 갖고, 이는 여기서 초기 상 Ph1 동안 대략 12%에 해당하는 cP,i에서 특성화 상 동안 대략 50%에 해당하는 cP,f로 변한다. 또한 기준 값 Sm,i는 운반 기체 (12%의 cP,i에서의 습윤 공기)에 대해 결정되고 평형 값은 이 기준 값 Sm,i를 차감하여 기체 샘플 (분석물 A를 포함하는 50%의 cP,f에서의 습윤 공기)에 대해 결정된다. 따라서 이러한 상대 농도 ΔcP는 측정 노이즈를 형성하며, 이의 영향은 시그니처 M1이 부탄올 분자만 효과적으로 나타내도록 제한되어야 한다.
제2 시그니처 M2는 cP,i (즉 12%)와 실질적으로 동일한 상대 습도 cP,f를 갖는 습윤 공기에 의해 형성된 기체 샘플에 상응하고, 이의 분석물 A는 또한 부탄올 분자이다. 특성화 방법의 구현은 운반 기체 (cP,i에서의 습윤 공기)와 관련된 기준 값 Sm,i를 차감하여, 상대 습도의 변화 ΔcP가 0인 한, 기상 환경의 영향을 제거하고 따라서 분석물 A와 수용체 단독의 상호작용을 특성화하는 것을 가능하게 한다. 또한, 시그니처 M2는 상대 습도의 변화 ΔcP와 관련된 측정 노이즈가 없기 때문에 분석물 A 단독을 나타낸다. 시그니처 M1은 시그니처 M2에 중첩되지 않으며, 이는 M1의 경우 ΔcP와 관련된 측정 노이즈의 존재를 반영한다는 점에 주목한다. 따라서 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이에 측정 챔버 내 상대 습도의 차이 ΔcP가 있더라도, 단독으로 분석물을 나타내는, 시그니처 M2를 향해 이동하기 위해 시그니처 M1을 수정할 수 있는 것이 중요하다.
제3 시그니처 M3은 상대 습도 cP,f가 대략 50%인 습윤 공기로만 형성된 기체 샘플에 상응한다. 여기서, 습윤 공기의 특성화에 미치는 상대 농도 ΔcP의 변화 단독 영향은 분석물의 부재하에 전자 코에 의해 측정된다. 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 사이의 상대 농도 ΔcP의 증가는 감수성 부위(6m)의 반사율 변화 Δ%Rm의 증가를 초래하는 것으로 보인다. 시그니처 M1 (0이 아닌 ΔcP 및 분석물 A의 존재를 갖는 습윤 공기)은 시그니처 M2 (0인 ΔcP 및 분석물 A의 존재를 갖는 습윤 공기) 및 시그니처 M3 (0이 아닌 ΔcP 및 분석물 A의 부재를 갖는 습윤 공기) 사이에 위치해 있음을 알 수 있고, 이는 분석물 A의 시그니처에 미치는 0이 아닌 상대 농도 ΔcP와 관련된 측정 노이즈의 영향을 분명히 보여준다. 따라서 분석물 A의 특성화의 품질을 향상시키기 위해 이 측정 노이즈를 제한하거나 또는 심지어 제거할 수 있는 것이 중요하다.
도 3b는 랭크 m의 감수성 부위(6m)에 대한 측정 신호 Sm(t), 및 마지막으로 유용한 신호 Sum(t)의 초기 상 Ph1과 특성화 상 Ph2 동안의 측정 챔버에 존재하는 기생 종 P의 농도 cP의 시간적 진화의 예를 보여준다.
그래프의 좌측은 농도 cP(t)가 두 유체 주입 상 Ph1과 Ph2 사이에 일정하게 유지되는 상황에 상응한다. 초기 상 Ph1에서는, 측정 챔버에 운반 기체만 존재하고: 기생 종 P는 값 cP,i의 농도를 가져, 기준 값 Sm,i를 갖는 측정 신호 Sm(t)를 생성한다. 상 Ph2에서, 분석할 기체 샘플은 측정 챔버로 도입된다. 분석물 A의 존재로 인해 농도 cp(t)가 일정하게 유지되므로, 측정 신호 Sm(t)는 Sm,i보다 큰 정적 값 Sm,f를 향해 이동한다. 유용한 신호 Sum(t)를 얻기 위해, 그의 초기 값 Sm,i에서 측정 신호 Sm(t)를 차감하여, 시그니처는 얻은 M개 값 Sum,f로부터 형성된 벡터 Su가 된다.
그래프의 우측은 농도 cP(t)가 두 유체 주입 상 Ph1과 Ph2 사이에서 달라지는 상황에 상응한다. 따라서, 초기 상 Ph1 동안에는, 측정 챔버에 운반 기체만 존재하고: 기생 종 P는 값 cP,i의 농도를 갖고, 이것은 기준 값 Sm,i를 갖는 측정 신호 Sm(t)를 생성한다. 그러나, 상 Ph2에서, 기체 샘플의 도입은 기생 종 P의 농도 cP(t)가 달라지게 하여, 이 경우 기준 값 cP,i에 비해 ΔcP보다 큰 값 cP,f로 증가시킨다.
기생 종 P의 농도에서 이러한 변화는 이 상 Ph2 동안 측정 신호 Sm(t)의 변화를 초래하여, 이는 여기서 농도 cP에 변화가 없는 경우 (점선 곡선)에서보다 ΔSm 초과의 값 Sm,f로 이동한다. 따라서 그러면 유용한 신호 Sum(t)는 차이 ΔcP에 따라 달라지는 값 ΔSm의 측정 노이즈를 갖게 된다. 그러면 분석물 A를 특성화하기 위해서는, 측정 노이즈 ΔSm을 평가하고 기준 값 Sm,i를 갖는 측정 신호 Sm(t)에서 이를 차감하는 것이 중요하다.
측정 신호 Sm(t)에서 측정 노이즈 ΔSm(ΔcP)를 차감하기 위해, 한 접근법은 특성화 단계 이전에 교정 단계를 수행하는 것일 수 있다. 2019년 11월 29일에 출원된 특허 출원 FR1913555는 이러한 교정 단계를 포함하는 특성화 방법을 설명한다. 사전 교정은 기생 종 P 단독 (즉 분석물 A 없이)과 관련된 측정 신호 Sm(t)의 기준 값 Sm,i의 변화를 그의 농도 cP의 함수로서 표현하는 보정 함수를 결정하는 것을 포함한다. 따라서, 특성화 단계에서, 농도 cP가 cP,i를 갖는 것인 초기 상 Ph1 동안 결정된 기준 값 Sm,i를 정적 값 Sm,f에서 차감하는 대신, 상 Ph2 동안 유효 값 cP,f에 상응하는 보정 함수로부터의 값 Sm,i를 차감한다.
그러나, 기생 종 P와 수용체의 친화도 kP는 분석물 A의 존재에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 기생 종 P가 물 분자 (증기 상의 물)이고 분석물 A가 친수성 또는 소수성인 경우, 수용체에 흡착된 분석물 A는 물 분자에 대한 인력 또는 반발력을 유도하여, 기생 종 P의 친화도 kP를 변경할 수 있다. 그러면 친화도 kP|A는 분석물 A의 존재 하의 기생 종 P의 친화도인 것으로 표시된다. 그러면 교정 단계는 기생 종 P와 수용체의 상호작용이 분석물 A의 존재에 의해 영향을 받는 한 특성화 상 Ph2 동안 실제 측정 노이즈를 정확하게 추정하지 못할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 특성화 방법은 분석물 A의 존재 하에 기생 종 P와 수용체의 상호작용으로부터 측정 노이즈를 추정하는 아이디어에 기초하고, 이전의 교정 접근법에서와 같이, 분석물 A의 부재하에는 그렇지 않다. 이를 위해, 특성화 방법은 초기에 동일한 화학 종, 즉 동일한 분석물 A 및 동일한 기생물 종 P를 함유하지만, 이를 위해 상대 농도 ΔcP(n)가 한 번의 획득 n에서 그 다음 n+1까지 상이한, N개의 상이한 기체 샘플에 대해 유용한 신호 Su(n,m)(t)의 정적 값 Su(n,m)f를 획득하는 것을 포함한다. 이어서 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타내는 제1 시그니처 Su A,P (즉 보정되지 않은 시그니처)의 행렬이 얻어지고, N번 획득 동안 화학 종 P의 상대 농도 벡터 Δc P 가 얻어진다. 제2 단계에서, 제1 시그니처 Su A,P 의 행렬 및 상대 농도 벡터 Δc P 를 사용하여 최적화 문제를 해결하여, N번 획득 동안 분석물 A와 수용체의 상호작용만 나타내는, 보정된 시그니처 Sucn A 의 행렬을 얻는다. 이어서 이러한 보정된 시그니처는 기체 샘플 각각에 대해 분석물 A의 특성화를 제공한다.
특성화 방법의 다음의 예에서, 이 최적화 문제는 두 단계로 해결될 수 있으며: 이것은 제1 실시양태이다 (도 4 및 도 5의 흐름도). 대안적으로는, 한 단계로 해결될 수 있으며: 이것은 제2 실시양태이다 (도 6의 흐름도). 이 최적화 문제를 해결하는 다른 방법도 물론 가능하다.
도 4는 제1 실시양태에 따라 분석물 A를 특성화하는 방법의 흐름도이며, 이것은 주입 상 Ph1과 Ph2 사이의 0이 아닌 상대 농도 ΔcP와 관련된 측정 노이즈를 감소시키거나 또는 심지어 제거함으로써 분석물 A의 특성화의 품질을 향상시키는 것을 가능하게 한다. 분석물 A는 기체 샘플에 함유되고, 후자는 또한 적어도 하나의 기생 화학 종 P를 함유한다. 이 예에서, 기생 종 P는 물 분자이지만, 하나 이상의 다른 기생 종, 예컨대 특히 에탄올 및 황화수소일 수 있다.
상기에서 지적한 바와 같이, 제1 상(100)에서, 기체 샘플의 N개의 제1 시그니처 (보정되지 않은 시그니처)가 획득되며, 따라서 이것은 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타낸다. 이어서, 제2 상(200)에서, 분석물 A 단독을 특성화하는 보정된 시그니처를 얻기 위해, 최적화 문제를 해결하여 제1 시그니처에서 기생 종 P의 기여도를 추정한다.
상(100): 분석물 A 및 기생 종 P를 함유하는 기체 샘플의, N>1인 제1 시그니처 N개의 획득.
하기 단계(110) 내지 (140)는 상이한 기체 샘플에 대해 매번, N>1인 N번 수행되며, 이러한 N개의 기체 샘플은 분석물 A 및 기생 종 P를 함유하고, 주입 상 Ph2 동안 적어도 기생 종 P의 농도 cP만큼 서로 상이하다. 각 획득 상은 1 내지 N 범위의 0이 아닌 정수인 지시자 n에 의해 표시된다. N의 값이 클수록, 물 시그니처의 추정의 품질 및 그에 따른 제1 시그니처의 보정이 더 양호하다는 점에 주목해야 한다.
제1 단계(110)에서, 운반 기체 G(n)는 측정 챔버에 주입되고: 이것은 상기에서 언급된 유체 주입 상 Ph1이다. 운반 기체 G(n)는 분석물 A를 함유하지 않는다. 이는 기생 종 P를 함유할 수도 있고 또는 함유하지 않을 수도 있으며: 따라서 농도 cP(n)i는 0이 아니거나 또는 0일 수 있다. 이는 또한 다른 화학 종을 포함할 수 있지만, 감수성 부위(6m)의 수용체와 흡착/탈착 유형 상호작용을 갖고: 그래서 이들은 소위 기생물 종이 아니다.
이어서 기체 샘플 E(n)은 측정 챔버에 주입되고: 이것은 상기에서 언급된 유체 주입 상 Ph2이다. 랭크 n의 기체 샘플 E(n)은 농도 cA(n)의 분석물 A 및 농도 cP(n)f의 기생 종 P를 포함한다. 여기에서 또, 기체 샘플은 수용체와 상호작용하지 않는 화학 종을 포함할 수 있다. 또한, 분석물 A 및 기생 종 P만 수용체와 상호작용하여 측정 신호 S(n,m)(t)의 변화를 유발한다.
단계(120)에서, 단계(110)와 병행하여, 감수성 부위(6m)와 관련된 측정 신호 S(n,m)(t)를 결정하고, 여기서 m은 1 내지 M 범위이고, M>1을 갖는다. 따라서 이러한 측정 신호 S(n,m)(t)는 유체 주입 상 Ph1 (운반 기체 G(n) 단독)에서 기생 종 P의 상호작용을 나타내고, 이어서 유체 주입 상 Ph2 (기체 샘플 E(n))에서 분석물 A와 기생 종 P의 상호작용을 나타낸다.
단계(130)에서, 운반 기체와 관련된 기준 값 S(n,m)i (기준치)를 주입 상 Ph1에서 결정하고, 주입 상 Ph2에서 결정된 측정 신호 S(n,m)(t)의 정적 값 S(n,m)f에서 차감한다. 따라서 랭크 n의 획득을 위해 기체 샘플 E(n)과 관련된 각 감수성 부위 m에 대해 시그니처 Su(n,m)f = S(n,m)f - S(n,m)i가 얻어진다.
단계(140)에서, 주입 상 Ph1에서 종 P의 농도의 값 cP(n)i, 이어서 주입 상 Ph2에서 값 cP(n)f를 측정하고, 농도 (또는 상대 농도)의 차이 ΔcP(n) = cP(n)f - cP(n)i를 결정한다.
선행 단계를 N번 반복하여, 1 내지 N 범위의 N, 및 1 내지 M 범위의 m에 대한 N개의 제1 시그니처 Su(n,m)f를 얻는다. 따라서 n과 n+1 사이에서, 반복마다, 상응하는 기체 샘플 E(n) 및 E(n+1)은 본질적으로 차이 ΔcP(n) ≠ ΔcP(n+1)만큼 서로 상이하고: 따라서 서로 상이한 값을 갖는 N개의 차이 ΔcP가 있다. 분석물 A의 농도 cA는 기체 샘플마다 달라질 수도 있고, 또는 달라지지 않을 수도 있다는 점에 주목해야 한다.
단계(150)에서, 분석물 A 및 기생 종 P와 감수성 부위의 수용체의 상호작용을 나타내는 제1 시그니처 Su A,P 의 행렬이 형성된다. 이 행렬은 NxM 차원을 갖고 값 Su(n,m)f에 의해 형성된다. 다시 말해서, 랭크 n의 각 행은 기체 샘플 E(n)과 관련된 시그니처, 즉 감수성 부위(6m)의 M개의 유용한 측정 값 Su(n,m)f를 나타낸다. 상대 농도 벡터 Δc P 는 또한 N개의 결정된 농도 차이 ΔcP(n)의 값으로부터 형성된다. 이 벡터는 여기서 Nx1 차원의 벡터 열이다.
상(200): N개의 보정된 시그니처를 얻기 위해 최적화 문제를 해결하여, N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화함.
일반적으로, 추정 해를 구하고
Figure pct00027
, 곱
Figure pct00028
는 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 보정된 시그니처 Suc A 의 행렬을 형성하고, 추정 해는 목적 함수 f =
Figure pct00029
을 최소화하고, 목적 함수 g =
Figure pct00030
를 최대화한다. 이러한 최적화 문제에서 변수는 c A , k A 및 k P|A 이며, 여기서
- c A 는 기체 샘플의 N개 농도 값 cA(n)으로부터 형성된, Nx1 차원의 분석물 A의 농도 벡터이고;
- k A 는 분석물 A와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 분석물 A의 친화도 벡터이며;
- k P|A 는 분석물 A의 존재 하에 기생 화학 종 P와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 기생 화학 종 P의 친화도 벡터이다.
단계(210)에서, 다음의 최적화 문제가 해결된다:
Figure pct00031
다시 말해서, f =
Figure pct00032
가 되도록 비용 함수 f를 최소화하는 해, 여기서는 로컬 해가 결정된다. 이것은 여기서는 프로베니우스(Frobenius) 놈의 의미에서, 제1 시그니처 Su A,P 의 행렬과 항
Figure pct00033
사이의 제곱 오차를 최소화하는 것을 포함한다. 상기에서 지적한 바와 같이, c A , k A 및 k P|A 항은 최적화할 변수이고, Su A,P 및 Δc P 항은 단계(150)에서 결정되었던 데이터이다. 함수 f (및 함수 g)는 여기서 "비용 함수"로 지칭되지만, "비용", "목적 함수", "목적", 또는 심지어 "기준"으로 또한 지칭될 수 있다. 비용 함수 f를 최소화하는 것은 함수 -f를 최대화하는 것과 동등하다는 점에 주목해야 한다.
최적화 문제를 해결하기 위한 다양한 공지된 기술, 예를 들어 모든 파라미터에 대해 경사하강법 또는 각 파라미터가 다른 파라미터를 고정된 것으로 간주하여 최적화되는 블록 경사하강법을 구현할 수 있다. 두 경우에, 최적을 찾기 어렵게 만드는 목적 함수의 비-블록성으로 인해 초기 조건의 랜덤 선택에서 시작하는 것이 필요하다. 이어서 복수의 로컬 해, 표시된
Figure pct00034
가 얻어진다. 다시 말해서, 추정 벡터
Figure pct00035
에 의해 각각 형성된 Q개의 로컬 해가 얻어진다.
단계(220)에서, 다음의 최적화 문제가 해결된다:
Figure pct00036
이것은 여기서 이전에 결정된 로컬 해
Figure pct00037
로부터 해를 결정하고, g =
Figure pct00038
이 되도록 비용 함수 g를 최대화하는 것으로 이루어진다.
이를 위해, 단계(221)에서, 보정된 시그니처 행렬 Suc A (q) 를 Q개 로컬 해:
Figure pct00039
각각에 대해 결정한다. 따라서, 제1 시그니처 Su A,P 의 행렬에서 기생 종 P의 추정 기여도
Figure pct00040
를 차감함으로써, 유용한 기여도
Figure pct00041
, 즉 분석물 A에 연결된 것만 유지된다. 이어서 결정된 Q개의 로컬 해 중에서 어떤 해가 유용한 기여도
Figure pct00042
(및 그에 따른 비용 함수 g)를 최대화하는지 결정하는 것이 필요하다.
또한 Q개의 정규화된 보정된 시그니처 행렬 Sucn A (q) 를 얻기 위해 Q개의 보정된 시그니처 행렬 Suc A (q) 각각을 정규화한다. 따라서, 랭크 n의 보정된 시그니처 각각에 대해 계산한다:
Figure pct00043
.
단계(222)에서, 이어서 Q개의 로컬 해 중에서 어떤 해 qf가 최소 분산 점수를 갖는지 결정한다. 이를 위해, Q개 행렬 Sucn A (q) 각각에 대해 분산 점수 V를 계산하고, 최소 점수를 갖는 것을 식별한다. 분산 점수는 여기서 로컬 해 각각에 대한 공분산 행렬 트레이스이며, 즉 각 로컬 해 q에 대한 각 센서 m의 분산의 합이다. 보다 정확하게, 분산 점수는 하나의 곱셈 인자 내에 있을 수 있다:
여기서 I N 은 N 차원의 단위 벡터이고, μ T(q)는 M 차원의 벡터이며 여기서 각 값 m은 랭크 m의 감수성 부위(6m)에 대한 정규화된 보정된 시그니처 (
Figure pct00045
)의 평균이다. 이어서 Q개의 로컬 해 중 랭크 qf의 해는 벡터
Figure pct00046
및
Figure pct00047
에 상응하고 곱
Figure pct00048
은 보정된 시그니처 행렬
Figure pct00049
과 같다.
따라서, 이러한 제1 실시양태에 따른 결정 방법을 통해, 기생 종 P의 존재에도 불구하고, 사전 교정 단계에 의존하지 않고 N개의 기체 샘플에 대해 분석물 A를 효과적으로 그리고 고유하게 특성화하는 시그니처
Figure pct00050
가 결정된다. 이어서 특성화 방법은 측정 노이즈
Figure pct00051
이 분석물 A의 존재 하에 추정되고 후자의 부재하에 추정되지 않기 때문에 (이는 사전 교정에서의 경우임) 분석물 A의 보다 정확한 시그니처를 제공한다.
도 5는 제1 실시양태의 한 변형에 따른 분석물 A의 특성화 방법의 흐름도이다. 이 변형은 본질적으로 비용 함수 g를 최적화하는 방식에서 도 4의 방법과 상이하다.
방법은 N개의 제1 시그니처를 획득하는 상(100)을 포함한다. 이 상(100)은 도 4를 참조하여 설명된 것과 동일하거나 또는 유사할 수 있다. 따라서 이는 단계(110) 내지 (150)를 포함할 수 있고, 따라서 여기서 다시 상세히 제공하지 않는다.
이는 이어서 비용 함수 f를 최소화하고 이어서 비용 함수 g를 최대화하는 것으로 이루어진 최적화 문제를 해결하는 상(200)을 포함한다. 비용 함수 f를 최소화하는 단계(210)는 이전에 설명된 것과 동일할 수 있고 여기서 다시 설명하지 않는다.
단계(230)는 단계(210) 후에 얻어진 Q개의 로컬 해로부터 비용 함수 g를 최대화하는 것으로 이루어진다. 이것은 여기서 이전에 결정된 로컬 해로부터 해를 결정하고, g =
Figure pct00052
가 되도록 비용 함수 g를 최대화하는 것으로 이루어진다.
단계(231)에서, 보정된 시그니처 행렬 Suc A (q)는 Q개의 로컬 해 각각에 대해 결정된다:
Figure pct00053
. 이 단계는 단계(221)와 동일하다. 그러나, 단계(221)와 달리, Q개의 보정된 시그니처 행렬 Suc A (q) 는 정규화되지 않는다.
단계(232)에서, 이어서 Q개의 로컬 해 중에 (qf로 표시된 랭크의) 어떤 해가 여기서는 프로베니우스 놈의 의미에서 최대 놈을 갖는지 결정한다. 이를 위해, Q개의 로컬 해 각각에 대해 놈
Figure pct00054
을 계산하고, 최대 놈을 갖는 것을 식별한다. 이전과 마찬가지로, Q개의 로컬 해 중에서 랭크 qf의 해는 그러면 벡터
Figure pct00055
및
Figure pct00056
에 상응하고 곱
Figure pct00057
은 보정된 시그니처 행렬
Figure pct00058
과 동일하다.
이어서 보정된 시그니처 행렬 Suc A (qf) 는 정규화된다:
Figure pct00059
. 따라서, 이러한 실시양태에 따른 결정 방법을 통해, 사전 교정 단계에 의존할 필요 없이 N개의 기체 샘플에 대해 분석물 A를 효과적으로 그리고 고유하게 특성화하는 시그니처
Figure pct00060
가 결정된다. 이어서 특성화 방법은 분석물 A의 보다 정확한 시그니처를 제공한다.
도 6은 제2 실시양태에 따른 분석물 A의 특성화 방법의 흐름도이다. 이 방법은 본질적으로 두 비용 함수 f 및 g를 최적화하는 방식이 도 4 및 도 5의 방법과 상이하다.
방법은 N개의 제1 시그니처를 획득하는 상(100)을 포함한다. 이 상(100)은 도 4를 참조하여 설명된 것과 동일하거나 또는 유사할 수 있다. 이는 단계(110) 내지 (150)를 포함할 수 있으며, 따라서 여기서 다시 상세히 설명하지 않는다.
이는 이어서 비용 함수 f =
Figure pct00061
를 최소화하고 동시에 비용 함수 g =
Figure pct00062
를 최대화하는 것으로 이루어진 최적화 문제를 해결하는 상(300)을 포함한다. 이것은 다음의 함수 J를 최소화하는 것에 이른다:
Figure pct00063
이러한 최적화 문제는 여기서 수렴 조건을 갖는 반복 알고리즘에 의해 해결된다. 따라서, 초기화 단계(311) 후에, 수렴 기준이 검증될 때까지, 단계(312) 및 (313)를 반복적으로 수행한다. 따라서 각 초기화가 전역 해 (로컬 해 없음)으로 이어지기 때문에, 많은 수의 랜덤 초기화를 수행할 필요가 없다. 여기서는 이를 위해 벡터 ΔcP의 값이 모두 양수인 점에 주목해야 한다 (유체 주입 상 Ph1과 유체 주입 상 Ph2 사이의 농도 cP(n)의 증가).
따라서, 단계(311)에서, 반복 지시자 i=0의 경우, 세 변수
Figure pct00064
에 초기 값을 할당하여 반복 알고리즘을 초기화한다. 이러한 초기 값은 임의의 방식으로 선택할 수 있다.
단계(312)에서, 이어서 변수
Figure pct00065
의 i (여기서 i=0)에서의 값을 고려하여 변수
Figure pct00066
의 i+1 (여기서 i=1)에서의 값을 결정한다. 변수 k P|A 의 함수로서 함수 J의 야코비(Jacobian)가 0과 같다고 쓰는 것이 "x=h(x)" 형식의 방정식인 것으로 보이는 한 여기서 고정점 방법을 사용한다:
Figure pct00067
또한, 값
Figure pct00068
을 얻기 위해 방정식을 예를 들어 반복적으로 푼다:
Figure pct00069
. 방법은 수렴까지 함수 h를 연속적으로 적용하는 것에 이른다.
단계(313)에서, 이어서 방금 결정되었던 값
Figure pct00070
을 고려하여, 변수
Figure pct00071
의 i+1 (여기서 i=1)에서의 값을 결정한다. 이를 달성하기 위해, R =
Figure pct00072
가 되도록 잔여 행렬 R의 특이값 분해 (SVD)를 수행한다. 이 예에서, N은 M보다 크다: N > M. 따라서, 잔여 행렬 R은 형식: R=UΣV T 로 인수분해될 수 있고, 여기서 U는 랭크 m의 첫 번째 열 u m 이 분석물 A의 농도 벡터 c A 에 비례하는 것인 NxM 차원의 행렬이고, Σ는 대각선 요소 (σm)1≤m≤M가 잔여 행렬 R의 특이값인 MxM 차원의 행렬이고, V는 랭크 m의 첫 번째 열 vm이 친화도 벡터 k A 에 비례하는 것인 MxM 차원의 행렬이다.
또한 잔여 행렬 R의 특이값 분해의 랭크 1의 근사치
Figure pct00073
는
Figure pct00074
와 같다. 따라서 이는
Figure pct00075
및
Figure pct00076
이다.
단계(314)에서, 수렴 기준이 검증되었는지 여부를 결정한다. 이것은 변수 중 하나 및/또는 다른 것의 i와 i+1 사이의 변동을 미리 정의된 임계값과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 변동이 이 임계값보다 큰 경우, 지시자 i를 한 단위씩 증가시켜 단계(312) 및 (313)를 반복한다. 반대로, 이러한 변동이 이 임계값보다 작거나 또는 같은 경우, 그 다음 단계를 수행한다.
단계(320)에서, 보정된 시그니처 행렬 Suc A 를 다음과 같이 정의하며:
Figure pct00077
, 여기서 수렴 기준이 검증된 경우 if는 지시자 i의 값이다. 따라서, 보정된 시그니처 Suc A 의 행렬은 제1 시그니처 Su A,P 의 행렬과 동일한 것으로 정의되며, 이것에서 측정 노이즈를 나타내는 항의 추정치
Figure pct00078
(기생물 종의 영향)를 차감하였다. 이어서 Suc A 행렬은 단계(221) 및 (232)에서 상기 지적한 바와 같이, Suc A 행렬을 얻기 위해 정규화할 수 있다.
따라서, 이러한 실시양태에 따른 결정 방법을 통해, N개의 기체 샘플에 대해 분석물 A를 효과적으로 특성화하는 시그니처를 사전 교정 단계에 의존하지 않고 결정하였다. 따라서 특성화 방법은 분석물 A의 보다 정확한 시그니처 Sucn A 를 제공한다. 보정된 시그니처 Suc A 의 행렬을 얻기 위해 목적 함수 f의 최소화 및 목적 함수 g의 최대화를 함께 수행하는 한, 이러한 제2 실시양태에 따른 방법은 단일 단계로 최적의 해를 얻는 이점을 갖는다는 점에 또한 주목해야 한다.
상(100)의 N번 획득 동안 결정된 차이 ΔcP(n)는 더 크거나 또는 더 작은 변동 진폭을 가질 수 있고, 이러한 변동 진폭은 최대 편차 max(ΔcP(n))와 최소 편차 min(ΔcP(n)) 사이의 차이로서 정의된다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어 약 10%의 작은 변동 진폭의 경우, 그러면 더 정확한 결과를 제공하는 제2 실시양태에 따른 특성화 방법을 사용하는 것이 유리하다.
도 7a는 상이한 농도의 기생 종 P의 존재 하에 분석물 A를 나타내는 3개의 보정되지 않은 시그니처 Su1, Su2 및 Su3을 보여준다. 이러한 예에서, 분석물 A는 부탄올이고 기생 종 P는 증기 상의 물 (습윤 공기)이다. 시그니처 Su1 (점선)은 36.5%의 편차 ΔcP,1에 상응하고, 시그니처 Su2 (파선)는 33.5%의 편차 ΔcP,2에 상응하고, 시그니처 Su3 (실선)은 -1%의 편차 ΔcP,3에 상응한다.
도 7b는 제2 실시양태에 따른 특성화 방법의 제2 상(300)에 의해 시그니처 Su1 및 Su2를 보정함으로써 얻은 2개의 보정된 시그니처 Suc1 및 Suc2를 보여준다. 보정되지 않은 시그니처 Su3은 여기서 비교를 위해 재현된다 (그러나 최적화에는 사용되지 않음). 작은 편차 ΔcP는 기준 값 Sm,f의 차감으로 인해 시그니처 Su에 거의 영향을 미치지 않는다는 점에 주목한다. 보정된 시그니처 Suc1 (점선) 및 Suc2 (파선)가 실질적으로 합쳐지고 시그니처 Su3 (실선)에 가깝다는 것을 알 수 있어, 이는 기생 종 P와 수용체의 상호작용에 연계된 영향이 보정되었다는 사실을 보여준다.
특정 실시양태를 상기에서 설명하였다. 다양한 변형 및 수정이 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
따라서, 상기에서 지적한 바와 같이, 획득 상(100) 동안 사용된 기체 샘플은 복수의 기생 화학 종: P1, P2…을 포함할 수 있다. 또한, 단계(140) 동안, 이러한 상이한 기생 종의 농도를 주입 상 Ph1 및 Ph2 동안 측정한 다음, 편차 ΔcP1, ΔcP2…를 결정한다. 그러면 보정 상(200) 및 (300)은 상기에서 설명한 것과 유사하며, 목적 함수 f =
Figure pct00079
… 및 g =
Figure pct00080
…의 최적화를 기반으로 한다.

Claims (15)

  1. 전자 코의 측정 표면과 접촉하여 위치된 기체 샘플에 존재하는 분석물 A의 특성화 방법이며, 측정 표면이, 흡착/탈착에 의해 분석물 A와 및 기체 샘플에 존재하는 적어도 하나의 소위 기생 화학 종 P와 상호작용하도록 적합화된 수용체를 갖는, 1 내지 M 범위의 랭크 m의 서로 구별되는 M개의 감수성 부위를 포함하고, 상기 방법이 하기 단계:
    o 측정 표면과 접촉시키기 위한 유체 주입 단계(110)로서:
    ㆍ 제1 상 Ph1 동안, 운반 기체가 농도 cP(n)i의 기생 종 P를 함유할 수 있고; 이어서
    ㆍ 제2 상 Ph2 동안, 기체 샘플이 농도 cA(n)의 분석물 A 및 농도 cP(n)f의 기생 종 P를 함유하고, 값 cP(n)f는 값 cP(n)i로부터 0이 아닌 편차 ΔcP(n)를 갖는 것인 단계;
    o 유체 주입 단계 동안, 감수성 부위 M개 각각에 대한 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타내는 측정 신호 S(n,m)(t)를 결정하는 단계(120);
    o 운반 기체와 관련된 측정 신호 S(n,m)(t∈Ph1)로부터의 기준 값 S(n,m)i에 의해 보정된, 기체 샘플과 관련된 측정 신호 S(n,m)(t∈Ph2)로부터의 제1 시그니처 Su(n,m)f를 결정하는 단계(130);
    o 제1 상 Ph1과 제2 상 Ph2 사이의 기생 종 P의 농도 차이 ΔcP(n)를 결정하는 단계;
    o 분석물 A 및 기생 종 P와 수용체의 상호작용을 나타내는, N개의 제1 시그니처가 얻어질 때까지 랭크 n을 증분함으로써 선행 단계를 반복하는 단계로서, 여기서 N>1이고, 기체 샘플은 차이 ΔcP(n)가 쌍으로 상이하도록 하는 것인 단계;
    o M개의 감수성 부위에 대해 결정된 N개의 제1 시그니처 Su(n,m)f로부터 형성된, NxM 차원의 제1 시그니처 Su A,P ; 및 결정된 N개의 차이 ΔcP(n)로부터의 Nx1 차원의 상대 농도 벡터 Δc P 의 행렬을 형성하는 단계(150);
    o 추정 해
    Figure pct00081
    를 결정하는 단계(200; 300)로서; 곱
    Figure pct00082
    이 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 소위 보정된 시그니처 Suc A 의 행렬을 형성하고, 추정 해는
    ㆍ 비용 함수 f =
    Figure pct00083
    를 최소화하고,
    ㆍ 비용 함수 g =
    Figure pct00084
    를 최대화하며; 여기서
    - c A , k A 및 k P|A 는 다음과 같이 정의된 변수로서:
    - c A 는 기체 샘플의 N개 농도 값 cA(n)으로부터 형성된, N 차원의 분석물 A의 농도 벡터이고,
    - k A 는 분석물 A와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 분석물 A의 친화도 벡터이고,
    - k P|A 는 분석물 A의 존재 하의 기생 화학 종 P와 감수성 부위의 수용체의 상호작용 친화도의 M개 값으로부터 형성된, M 차원의 기생 화학 종 P의 친화도 벡터인, 단계
    를 포함하는 것인 특성화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 추정 해를 결정하는 단계(300)는 목적 함수 f의 최소화 및 목적 함수 g의 최대화를 동시에 수행하고, 상대 농도 벡터 Δc P 의 값이 모두 양수인 특성화 방법.
  3. 제2항에 있어서, 추정 해를 결정하는 단계(300)는 반복 지시자 i의 반복 알고리즘에 의해 수행되는 것인 특성화 방법.
  4. 제3항에 있어서, 추정 해를 결정하는 단계(300)는, 고정점 방법에 의해, 변수 cA의 값
    Figure pct00085
    및 변수 kA의 값
    Figure pct00086
    이 주어지면, 변수 kP|A의 값
    Figure pct00087
    을 결정하는 하위단계를 포함하는 것인 특성화 방법.
  5. 제4항에 있어서, 추정 해를 결정하는 단계(300)는, 변수 kP|A의 값 이 행렬 R =
    Figure pct00089
    의 특이값 분해에 의해 결정되면, 변수 cA의 값
    Figure pct00090
    및 변수 kA의 값
    Figure pct00091
    을 결정하는 하위단계를 포함하는 것인 특성화 방법.
  6. 제1항에 있어서, 추정 해를 결정하는 단계(200)는 먼저 목적 함수 f를 최소화하는 복수의 Q개 로컬 해를 얻기 위한 목적 함수 f를 최소화하는 하위단계(210) (여기서 Q>1)에 이어, 목적 함수 g를 최대화하는 하위단계(220)를 포함하는 것인 특성화 방법.
  7. 제6항에 있어서, 최소화하는 하위단계(210)는, 변수 k P|A , c A 및 k A 의, 1 내지 Q 범위의 랭크 q의 추정치
    Figure pct00092
    에 의해 각각 형성된 Q개의 로컬 해를 제공하는 것인 특성화 방법.
  8. 제7항에 있어서, 최대화하는 하위단계(220)는
    Figure pct00093
    와 같은, 소위 보정된 시그니처 Q개 행렬
    Figure pct00094
    을 결정하는 단계(221)를 포함하는 것인 특성화 방법.
  9. 제8항에 있어서, 보정된 시그니처 Q개 행렬
    Figure pct00095
    의 결정(221) 이후에, 보정된 시그니처 행렬
    Figure pct00096
    각각을 정규화하여, 정규화된 보정된 시그니처 Q개 행렬 를 얻는 것을 포함하는 특성화 방법.
  10. 제9항에 있어서, 정규화된 보정된 시그니처 Q개 행렬
    Figure pct00098
    의 결정(221) 이후에, Q개 행렬
    Figure pct00099
    각각에 대해 분산 점수를 결정하는 것을 포함하며, 분산 점수는 Q개 행렬
    Figure pct00100
    각각에 대한 공분산 행렬의 트레이스로서 정의되고, 행렬
    Figure pct00101
    가 N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 최소 점수를 갖는 것인 특성화 방법.
  11. 제8항에 있어서, 보정된 시그니처 Q개 행렬
    Figure pct00102
    의 결정(221) 이후에, Q개 행렬
    Figure pct00103
    각각의 놈(norm)을 결정하고, 이어서 최대 놈을 갖는 행렬
    Figure pct00104
    을 식별하는 것을 포함하는 특성화 방법.
  12. 제11항에 있어서, 행렬
    Figure pct00105
    을 정규화하여, N개의 기체 샘플에 존재하는 분석물 A를 특성화하는 행렬
    Figure pct00106
    을 제공하는 것인 특성화 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전자 코(1)가 표면 플라스몬 공명 광학 유형 또는 마하-젠더(Mach-Zehnder) 간섭측정법 유형의 흡착/탈착에 의한 상호작용을 측정하기 위한 장치를 포함하는 것인 특성화 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 전자 코(1)가 저항성, 압전성, 기계적 또는 음향적 유형의 흡착/탈착에 의한 상호작용을 측정하기 위한 장치를 포함하는 것인 특성화 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 전자 코(1)가 유체 주입 단계(110)를 수행하도록 적합화된 유체 공급 장치(2), 측정 신호를 결정하는 단계(120)를 수행하도록 적합화된 측정 장치(3), 기생 화학 종의 상대 농도를 측정 및 결정하기 위한 센서(9), 및 추정 해를 결정하는 단계(200; 300)를 구현하도록 적합화된 처리 유닛을 포함하는 것인 특성화 방법.
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