KR20230154027A - 항-IL-13Rα1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 아토피 피부염의 치료 - Google Patents

항-IL-13Rα1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 아토피 피부염의 치료 Download PDF

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Abstract

질환은 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위의 EASI 점수의 백분율 감소로 조절되는, 200mg 내지 600mg(예컨대 400 내지 600mg) 범위의 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염(예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염, 특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)의 치료를 위해 사용하기 위한, 상기 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형, 및 이를 포함하는 조성물.

Description

항-IL-13Rα1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 아토피 피부염의 치료
본 발명은 질환 조절을 자극하여 아토피 피부염이 있는 환자를 치료하기 위한 항-IL-13Rα1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 이를 포함하는 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다.
IL-13의 활성을 억제하는 한 방법은 예를 들어 IL-13R에 특이적인 항체, 예컨대 IL-13Rαl에 특이적인 항체를 사용함으로써 IL-13을 그의 수용체인 IL-13R에 결합하는 것을 저해하는 것이다. 또한 IL-13Rαl에 대한 효과적인 항체 길항제는 IL-13의 결합을 저해할 수 있고 IL-4Rα과 IL-13Rαl의 이종이량체화를 방지할 수 있다. 이러한 항체는 II형 수용체를 통한 IL-13과 IL-4 둘 모두의 신호전달을 억제하는 한편, I형 수용체를 통한 IL-4 신호전달을 허용할 수 있다. I형 수용체를 통한 신호전달은 Th2 세포가 분화하는 동안에 면역 반응의 유도 단계에서 필수적이다. T 세포는 IL-13Rαl을 발현하지 않아, II형 수용체는 Th2 분화에서 어떠한 역할도 하지 않는다. 따라서, IL-13Rαl 항체는 전체적인 Thl/Th2 균형에 영향을 미치지 않아야 한다. II형 IL-4/IL-13 수용체를 통한 신호전달은 규명된 알레르기 염증 동안에 면역 반응의 이펙터-A-단계 동안에 중요하다. 따라서, II형 수용체의 차단은 IL-13R-매개에 의해 매개되는 병태의 증상 중 다수에 대해 유익한 효과를 가지고 그에 의해 효과적인 질환 조절제여야 한다.
IL-13Rαl에 대항하는 항체(단클론 및 다클론 모두)는 당업계에 기재되었다; 예를 들어, WO 97/15663호, WO 03/80675호; WO 03/46009호; WO 06/072564호; Gauchat 등, 1998 Eur. J. Immunol. 28:4286-4298; Gauchat 등, 2000 Eur. J. Immunol. 30:3157-3164; Clement 등, 1997 Cytokine 9(11):959 (Meeting Abstract); Ogata 등, 1998 J. Biol. Chem. 273:9864-9871; Graber 등, 1998 Eur. J. Immunol. 28:4286-4298; C. Vermot-Desroches 등, 2000 Tissue Antigens 5(Supp. l):52-53 (Meeting Abstract); Poudrier 등, 2000 Eur. J. Immunol. 30:3157-3164; Akaiwa 등, 2001 Cytokine 13:75-84; Cancino-Diaz 등, 2002 J. Invest. Dermatol. 119:1114-1120; 및 Krause 등, 2006 MoI. Immunol. 43:1799-1807를 참조한다.
특히 유망한 하나의 항-IL-13Rαl 항체가 WO2008/060813호에 항체 10G5-6로 기재되어 있다. 세린의 프롤린으로의 돌연변이를 안정화시키는 힌지를 가지는 IgG4로서 10G5-6(S241P 카밧 넘버링)은 ASLAN004로 알려져 있다. ASLAN004는 인간 IL-13Rαl에 높은 친화도로 결합하는 것으로 나타났다(예를 들어, Kd가 500pM일 수 있음). ASLAN004는, IL-13이 그의 수용체인 IL-13Rαl에 결합하는 것을 억제하는 것을 통해 IL-13 기능을 효과적으로 길항하고, NHDF 세포에서 IL-13과 IL-14가 에오탁신 방출을 유도하는 것, NHDF 세포에서 IL-13 및 IL-4가 STAT6 인산화를 유도하는 것, 혈액 또는 말초 혈액 단핵 세포에서 IL-13가 TARC의 방출을 자극하는 것을 억제하는 것으로 나타났다. 아토피 피부염은 매우 고통스럽고, 의기소침하게 만들고, 심리적으로 피해를 주는 질환일 수 있다. 질환을 평가하는 한 방법은 EASI 점수이다. 상기 점수는 0 내지 72 범위이다.
일부 경우에, 질환의 중등도 내지 중증 형태는 국소 의약품으로 적절하게 제어되지 않는다. 또한, 일부 환자의 경우에는 시판 국소 의약품의 복용을 권할 수 없다. 듀피젠트(두필루맙)는 인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα)의 항체 억제제로, 이는 아토피 피부염의 치료용으로 허가를 받았다.
2b상에서 일주일에 1회 두필루맙 300mg 용량에서 제57일에 환자의 50%가 EASI 75(기준선으로부터 75% 감소)를 가졌고 환자의 30%가 EASI 90(기준선으로부터 90% 감소)를 가졌다.
이와 대조적으로, IL-13Rα1을 표적으로 함으로써 동일 또는 단시간 내에 더 높은 수준의 질환 조절이 달성될 수 있다.
1. IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제이고, 질환은 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위의 EASI 점수의 백분율 감소로 조절되는, 200mg 내지 600mg(예를 들어, 400 내지 600mg) 범위의 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염(예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염, 특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)의 치료를 위해 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이를 포함하는 약제학적 제형.
1A. IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형으로서, 상기 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제이고, 200mg 내지 600mg(예컨대 400 내지 600mg) 범위의 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염, 예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염(특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)이 있는 환자에서 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위의 EASI 점수를 감소시키기 위한 치료에서 사용하기 위한, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
2. 제1단락 또는 제1A단락에 있어서, EASI 점수의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 2주(예컨대 제15일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
3. 제1단락, 제1A단락 또는 제2단락에 있어서, EASI 점수의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 4주(예컨대 제29일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
4. 제1단락 및 제1A단락 내지 제3단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 6주(예컨대 제43일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
5. 제1단락 및 제1A단락 내지 제4단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 8주(예컨대 제57일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
6. 제1단락 및 제1A단락 내지 제5단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 정맥 내로 투여되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
7. 제1단락 및 제1A단락 내지 제5단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 피하 내로 투여되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
8. 제1단락 및 제1A단락 내지 제7단락 중 어느 하나에 있어서, 다중 용량이 치료 주기에서 투여되는(예를 들어 치료 주기가 4 내지 8주, 예컨대 8주임), 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
9. 제8단락에 있어서, 다중 치료 주기가 투여되고, 예를 들어 2, 3, 4회 또는 그 이상의 치료 주기가 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
10. 제8단락 또는 제9단락에 있어서, 치료 주기 또는 주기들 및 질환 조절 후에, 유지 요법이 투여되고, 예를 들어 동일 용량이 덜 빈번하게(예를 들어 매달) 투여되거나 저용량(예컨대 200mg)이 동일 빈도로 또는 덜 빈번하게(예컨대 약 2주마다, 약 3주마다 또는 약 4주마다) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
11. 제1단락 및 제1A단락 내지 제7단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대략 매주(특히 단일 치료 주기, 특히 8주) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
12. 제1단락 및 제1A단락 내지 제10단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대략 2주마다 1회(특히 단일 치료 주기, 특히 8주) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
13. 제1단락 및 제1A단락 내지 제10단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대략 3주마다 1회(특히 단일 치료 주기, 특히 8주) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
14. 제1단락 및 제1A단락 내지 제10단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대략 4주마다 1회(예를 들어 매달)(특히 단일 치료 주기, 특히 8주) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
15. 제1단락 및 제1A단락 내지 제14단락 중 어느 하나에 있어서, 400 내지 900mg의 범위, 예를 들어 400, 500, 600, 700, 800 또는 900mg의 부하 용량이 치료 주기의 투여 전에 사용되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
16. 제1단락 및 제1A단락 내지 제14단락 중 어느 하나에 있어서, 치료가 부하 용량을 포함하지 않는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
17. 제1단락 내지 제16단락 중 어느 하나에 있어서, 용량이 200mg인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
18. 제17단락에 있어서, EASI의 감소가 (예를 들어 약 제15일에) -15 내지 -60% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
19. 제17단락 또는 제18단락에 있어서, EASI 점수의 감소가 (예를 들어 약 제29일에) -40 내지 -85% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
20. 제17단락 내지 제19단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 (예를 들어 약 제43일 또는 제57일에) -25 내지 -85% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
21. 제1단락 및 제1A단락 내지 제16단락 중 어느 하나에 있어서, 용량이 350 내지 450mg 범위, 예컨대 400mg이고, 예를 들어 환자 집단의 80%가 약 제29일 및/또는 제57일에 EASI 50을 가지는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
22. 제1단락 내지 제16단락 중 어느 하나에 있어서, 용량이 600mg인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
23. 제21단락 또는 제22단락에 있어서, EASI 점수의 감소가 예를 들어 약 제15일에 -25 내지 -60%(예를 들어 -39 내지 -59, 예컨대 -40 내지 -59, 특히 -47, -48, -49, -50, -51, -52, -53, -54, -55, -56, -57, -58 또는 -59%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
24. 제21단락 내지 제23단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 특히 약 제29일에 -50 내지 -100%(예를 들어 -55 내지 -97%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
25. 제21단락 내지 제24단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 특히 약 43일에 -60 내지 -100%(예를 들어 -70 내지 -97%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
26. 제21단락 내지 제25단락 중 어느 하나에 있어서, EASI 점수의 감소가 특히 약 제57일에 -65 내지 -100%(예를 들어 -70 내지 -100, 예컨대 -90 내지 -100, 특히 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
27. 제21단락 내지 제26단락 중 어느 하나에 있어서, 환자 집단의 90%가 약 제57일에 EASI 50을 가지는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
28. 제1단락 및 제1A단락 내지 제26단락 중 어느 하나에 있어서, 치료 주기는 600mg의 첫 번째 용량 및 이어서 400mg의 매주 3회 용량을 포함하고, 예를 들어 치료 주기는 2회 반복되고, 즉, 2회 치료 주기가 8주 지속되고, 특히 제1일의 600mg, 대략 제8일의 400mg, 대략 제15일의 400mg, 대략 제22일의 400mg, 대략 제29일의 600mg, 대략 제36일의 400mg, 대략 제43일의 400mg 및 대략 제50일의 400mg이 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
29. 제1단락 및 제1A단락 내지 제28단락 중 어느 하나에 있어서, 질환 조절은 제4일까지 발생하고, 제1일은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 투여인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
30. 제29단락에 있어서, 질환 조절은 EASI 점수의 감소이고, 예를 들어 감소는 기준선으로부터 -10% 내지 55% 범위의 백분율인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
31. 제1단락 및 제1A단락 내지 제30단락 중 어느 하나에 있어서, -40 내지 -100% 범위의 질환 조절이 제1일의 첫 번째 투여 후 약 제57일까지 달성되고, 예를 들어 최대 질환 조절이 약 제57일까지 달성되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
32. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 에피토프 FFYQ(예를 들어 서열 번호: 51에 표시된 VH 및 서열 번호: 53에 표시된 VL을 갖는 항체와 동일한 에피토프 또는 이 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열에 결합하는, 제1단락 및 제1A단락 내지 제30단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
33. 항-IL-13R 항체는 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 및 서열 번호: 10에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는, 제1단락 및 제1A단락 내지 제32단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
34. 항-IL-13R 항체는 서열 번호: 51에 나타낸 아미노산 서열 또는 이와 적어도 95% 동일한 서열, 특히 서열 번호: 51을 포함하는 VH 도메인을 포함하는, 제1단락 및 제1A단락 내지 제33단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
35. 항-IL-13R 항체는 서열 번호: 31에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호: 32에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 45에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 제1단락 및 제1A단락 내지 제34단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
36. 항-IL-13R 항체는 서열 번호: 53에 나타낸 아미노산 서열 또는 이와 적어도 95% 동일한 서열, 특히 서열 번호: 53을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 제1단락 및 제1A단락 내지 제35단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
37. 제1단락 및 제1A단락 내지 제36단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 항체는, 10 내지 140mg/ml의 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
50mM 내지 150mM의 아르기닌(예를 들어, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150, 예컨대 100mM 아르기닌);
15 내지 25mM의 히스티딘 완충액, 예를 들어 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25, 예컨대 20mM의 히스티딘 완충액;
0.01 내지 0.03%의 비이온성 계면활성제, 예컨대 0.02% w/v를 포함하는 약제학적 제형으로서 제공되고,
제형의 pH가 5.5 내지 7.5 범위, 예를 들어 6.2 내지 7.2(예컨대 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2), 예컨대 6.5 내지 7.0, 특히 6.4 내지 6.9인,
38. 제형의 삼투압농도는 350 내지 550mOsmo/kg, 예를 들어 350, 355, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 예컨대 405 내지 435mOsmo/kg 범위인, 제37단락에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
39. 50 내지 200mM의 당, 예를 들어 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 예컨대 180 mM의 당을 추가로 포함하는, 제37단락 또는 제38단락에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
40. pH가 6.5인, 제37단락 내지 제40단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
41. 제형은 NaCl을 포함하지 않는, 제37단락 내지 제40단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
42. 제형은 50 내지 150mM의 NaCl, 예를 들어 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 예컨대 62.5 또는 140mM의 NaCl를 포함하는, 제37단락 내지 제41단락 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
43. 아토피 피부염(예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염, (특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)에 대해 환자를 치료하는 방법으로서, (예를 들어, 제1단락 내지 제42단락 중 어느 하나에 따라) 상기 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형을 비경구 투여하는 것을 포함하여, 해당 치료를 위한 두필루맙의 치료 용량을 사용한 치료와 비교할 때 눈에서의 부작용 발생률이 감소되는, 방법.
44. 아토피 피부염 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한, 예를 들어 제1단락 내지 제42단락 중 어느 하나에 따라 상기 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형의 용도로서, 해당 치료를 위한 두필루맙의 치료 용량을 사용한 치료와 비교할 때 눈에서의 부작용 발생률이 감소되는, 용도.
또한 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 본 개시내용에 따른 아토피 피부염(예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염, 특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염) 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
추가적인 측면에서, 본 개시내용에 따른 아토피 피부염 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 치료로/치료 후 조사자 종합 평가 IGA의 감소, 예를 들어 0, 1 또는 2의 평가(각각 염증 징후 없음, 거의 없음 및 경증 질환)가 제공된다. 특히 0 또는 1의 IGA 점수가 제공된다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 제형 및 추가적인 약제를 포함하는 병용 요법이 사용된다. 일 구현예에서, 추가적인 약제는 아토피 피부염 치료용이고, 예를 들어 국소 스테로이드, 경구 스테로이드 및/또는 항히스타민이다.
놀랍게도, 본 개시내용에 따른 항 IL-13Rα1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료 후 질환 조절은 TARC 감소를 뒤따르고, 실제로 TARC 감소와 EASI 감소는 밀접한 상관관계를 가지는 것으로 보인다.
상세한 개시
본원에서 사용되는 질환 조절은 예를 들어 임의의 적합한 임상적 매개변수에 의해 측정되는 질환 상태의 개선, 특히 EASI 점수의 감소에 관한 것이다.
임상적 관련 점수는 임상에서 예를 들어 담당 의사가 사용하는 점수이다.
일 구현예에서, 질환은 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위의 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 점수의 감소 백분율, 예컨대 EASI 50, EASI 75 또는 EASI 90으로 조절된다.
EASI 점수와 EASI는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 점수는 아토피 습진의 면적(질환 범위를 나타냄) 및 중증도를 측정하기 위해 사용되는 도구이다. "EASI" 용어 뒤의 숫자는 기준선으로부터 점수 감소%를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 EASI 50은 점수의 50% 감소를 의미하고, EASI 90은 점수의 90% 감소를 의미한다.
일 구현예에서, 질환 조절은 IGA의 감소로 측정된다.
본원에서 사용되는 조사자 종합 평가(IGA)는 아토피 피부염의 평가를 위한 도구를 의미한다. 이는 환자 증상의 중증도에 따라 0 내지 5점 척도를 사용한다.
본원에서 사용되는 인터루킨-13 수용체(IL-13R)는 I형 사이토카인 수용체로, 인터루킨-13에 결합한다. 이는 각각 IL13Rα1 및 IL4R에 의해 암호화되는 2개의 서브유닛으로 이루어진다. 이들 2개의 유전자는 단백질 IL-13Rα1과 IL-4Rα를 암호화한다. 이들은 IL-13Rα1 쇄에 결합하는 IL-13과 이량체를 형성하고, IL-4Rα는 이러한 상호작용을 안정화한다. IL4R 서브유닛의 존재로 인해 IL13R은 또한 IL-4 신호전달을 유발할 수 있다. 두 경우 모두에서 이는 야누스 키나제(JAK)/신호 변환자 및 전사 활성자(STAT) 경로의 활성화를 통해 발생하여, STAT6의 인산화를 초래한다. 인간 IL-13Rα1은 Uniprot 번호 P3597을 가진다.
이전에 IL-13R 및 IL-13Rα로 불렸던 IL-13Rα2는 IL-13에 결합할 수 있는 또 다른 수용체이다. 그러나, IL-13Rα1과 달리, 이 단백질은 높은 친화도로 IL-13에 결합하지만, IL-4에는 결합하지 않는다. 인간 IL-13Rα2는 Uniprot 번호 Q14627를 가진다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL-13R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IL-13Rα1에 결합한다. 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IL-13Rα1에만 결합하고, IL-13Rα2에는 결합하지 않는다.
일 구현예에서, CDRH1은 본원에 참고문헌으로 통합된 WO2020/197502호에 개시된 아미노산 서열 GYSFTSYWIG(서열 번호: 1)을 포함한다.
일 구현예에서, CDRH2는 본원에 참고문헌으로 통합된 WO2020/197502호에 개시된 아미노산 서열 VIYPGDSYTR(서열 번호: 2)을 포함한다.
일 구현예에서, CDRH3은 하기 식을 포함한다:
일 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용되는 IL13-R1α1 항체 또는 결합 단편은 서열 번호: 4 내지 30을 포함하는 서열로부터 독립적으로 선택된 CDRH3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 사용된 항-IL13R 항체 또는 결합 단편은 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 및 서열 번호: 3에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 사용된 항-IL13R 항체 또는 결합 단편은 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 사용된 항-IL13R 항체 또는 결합 단편은 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 10에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3을 포함한다.
일 구현예에서, CDRL1은 RASQSISSSYLA 서열 번호: 31을 포함하는 아미노산 서열이다.
일 구현예에서, CDRL2는 GASSRAT 서열 번호: 32를 포함하는 아미노산 서열이다.
일 구현예에서, CDL3은 하기 식을 포함한다:
일 구현예에서, 본 개시내용의 제제에 사용되는 IL-13Rα1 항체는 서열 번호: 34 내지 47을 포함하는 서열로부터 독립적으로 선택된 CDRL3을 포함한다:
일 구현예에서, 본 개시내용에 사용된 항-IL-13Rα 항체 또는 결합 단편은 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 33에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL-13Rα 항체는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열 번호: 34 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL-13Rα 항체는 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 45에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL13R 항체는 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 3에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 33에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL13R 항체는 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 3 또는 10에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL13R 항체는 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 3 또는 10에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 45에 명시된 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL13R 항체는 서열 번호: 1에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1, 서열 번호: 2에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 및 서열 번호: 10에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3, 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1, 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 및 서열 번호: 45에 명시된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다.
일 구현예에서, VH 영역은 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50 및 서열 번호: 51, 또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 특히 서열 번호: 48, 49, 50 및 51로부터 독립적으로 선택된 임의의 서열이다.
서열 번호: 48
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ADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARFPNWGSFDYWGQGTLVTVSS
서열 번호: 49
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ADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSFDYWGQGTLVTVSS
서열 번호: 50
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ADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCVRMPNWGSLDHWGQGTLVTVSS
서열 번호: 51
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ADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARMPNWGSLDHWGQGTLVTVSS
일 구현예에서, VL은 서열 번호: 52, 서열 번호: 53 및 서열 번호: 54, 또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 특히 서열 번호: 52, 53 및 54로부터 독립적으로 선택된 서열이다.
서열 번호: 52
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTL
TISRLEPEDFAVYYCQQYETFGQGTKVEI*
서열 번호: 53
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTL
TISRLEPEDFAVYCQQYASFGQGTKVEI*
서열 번호: 54
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTL
TISRLEPEDFAVYYCQQYEAFGQGTKVEI*
(* 번역 후 변형에서 결실된 K).
서열 번호: 1 내지 54는 본원에 참고문헌으로 통합된 WO2020/197502호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, VH 서열은 서열 번호: 48(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VL 서열은 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54 또는 서열 번호: 55(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VH 서열은 서열 번호: 49(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VL 서열은 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54 또는 서열 번호: 55(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VH 서열은 서열 번호: 50(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VL 서열은 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54 또는 서열 번호: 55(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VH 서열은 서열 번호: 51(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VL 서열은 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54 또는 서열 번호: 55(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VL 서열은 서열 번호: 52(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VH 서열은 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50 또는 서열 번호: 51(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VL 서열은 서열 번호: 53(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VH 서열은 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50 또는 서열 번호: 51(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VL 서열은 서열 번호: 54(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VH 서열은 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50 또는 서열 번호: 51(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
일 구현예에서, VH 서열은 서열 번호: 51(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, VL 서열은 서열 번호: 53(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이다.
본원에서 사용되는 가변 영역은 CDR 및 적합한 프레임워크를 포함하는 항체 쇄 내의 영역을 의미한다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 55, 서열 번호: 56, 서열 번호: 57, 서열 번호: 58, 서열 번호: 59 및 서열 번호: 60 또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 서열을 포함한다.
각각의 서열 번호: 55 내지 60은 C 말단에서의 K 결실인 번역 후 변형을 가진다. 서열 번호: 55 내지 60은 본원에 참고문헌으로 통합된 WO2020/197502호에 서열 번호: 56 내지 61로 개시되어 있다.
본원의 서열 번호: 61, 62 및 63은 본원에 참고문헌으로 통합된 WO2020/197502호에 서열 번호: 62, 63 및 55로 개시되어 있다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 55, 56, 57, 58, 59 및 60(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택되고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 55(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 56(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 57(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 58(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 59(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 60(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61, 62 및 63(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 58 또는 60(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61에 나타낸 서열(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)을 가진다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 58(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61에 나타낸 서열(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)을 가진다.
일 구현예에서, 중쇄는 서열 번호: 60(또는 이들 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 서열)이고, 경쇄는 서열 번호: 61에 나타낸 서열(또는 이와 적어도 95% 동일한 서열)을 가진다.
본원에서 사용된, 어떤 것으로부터 유래한다는 것은 사용된 서열 또는 사용된 서열과 매우 유사한 서열이 원래의 유전 물질, 예컨대 항체의 경쇄 또는 중쇄로부터 수득되었다는 사실을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "적어도 95% 동일한"은 전장에 걸쳐 참조 서열과 95% 이상 동일한, 예컨대 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 지칭하는 것으로 의도된다. 소프트웨어 프로그램이 사용되어 동일성 백분율을 계산할 수 있다.
본원에서 단백질, 항체 또는 아미노산 서열에 대한 임의의 논의는 제조 및/또는 보관 동안에 생성되는 단백질, 항체 또는 아미노산 서열의 임의의 변이체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 제조 또는 보관 동안에 항체는 (예를 들어, 아스파라긴 또는 글루타민 잔기에서) 탈아미노화될 수 있고/있거나 변경된 글리코실화를 가질 수 있고/있거나 피로글루타메이트로 전환된 글루타민 잔기를 가질 수 있고/있거나 N-말단 또는 C-말단 잔기가 제거 또는 "클립화"(암호화된 항체의 C-말단 라이신 잔기는 종종 제조 공정 동안에 제거됨)될 수 있고/있거나 신호 서열의 일부 또는 전부가 불완전하게 처리되어 결과적으로 항체 말단에 남아 있을 수 있다. 특정 아미노산 서열 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체는 언급된 또는 암호화된 서열 및/또는 언급된 또는 암호화된 서열의 변이체 또는 이의 항원 결합 단편의 이종 혼합물일 수 있음이 이해된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 명시적으로 개시된 서열로 확장되고, 여기서 C-말단 라이신(K)이 절단되었다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 제형에 사용되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다.
본원에서 사용되는 인간화(CDR-이식된 항체를 포함)는 비-인간 종의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자의 프레임워크 영역을 가지는 분자를 의미한다(예를 들어 US5,585,089호 및 WO91/09967호 참조). 전체 CDR보다 CDR의 특이성 결정 잔기를 이송하는 것만이 필요할 수 있음을 이해할 것이다(예를 들어, Kashmiri 등, 2005, Methods, 36, 25-34 참조). 인간화 항체는 CDR이 유래된 비-인간 종으로부터 유래된 하나 이상의 프레임워크 잔기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 검토를 위해 Vaughan 등, Nature Biotechnology, 16, 535-539, 1998을 참조한다.
CDR 또는 특이성 결정 잔기가 이식되는 경우, CDR이 유래된 공여자 항체의 클래스/유형을 고려하여 마우스, 영장류 및 인간 프레임워크 영역을 포함한 임의의 적절한 수용체 가변 영역 프레임워크 서열이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 인간 프레임워크의 예는 KOL, NEWM, REI, EU, TUR, TEI, LAY 및 POM이다(Kabat 등,). 예를 들어, KOL 및 NEWM은 중쇄를 위해 사용될 수 있고, REI는 경쇄를 위해 사용될 수 있고, EU, LAY 및 POM은 중쇄와 경쇄 둘 모두를 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 인간 생식계열 서열이 사용될 수 있고; 이들은 http: //vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/에서 입수할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 인간화된 항체에서, 수용체 중쇄 및 경쇄는 반드시 동일 항체로부터 유래될 필요는 없고, 원한다면, 상이한 쇄로부터 유래된 프레임워크 영역을 가지는 복합 쇄를 포함할 수 있다.
프레임워크 영역은 수용체 항체와 정확히 동일한 서열을 가질 필요는 없다. 예를 들어, 일반적이지 않은 잔기는 해당 수용체 쇄 클래스 또는 유형에 대해 더 빈번하게 발생하는 잔기로 변화될 수 있다. 대안적으로, 수용체 프레임워크 영역 내의 선택된 잔기는 이들이 공여자 항체 내의 동일 위치에서 발견되는 잔기에 상응하도록 변화될 수 있다(Reichmann 등, 1998, Nature, 332, 323-324 참조). 이러한 변화는 공여자 항체의 친화도를 회복하기 위해 필요한 최소한으로 유지되어야 한다. 변화되어야 할 필요가 있을 수 있는 수용체 프레임워크 영역 내의 잔기를 선택하기 위한 프로토콜은 WO91/09967호에 명시되어 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항-IL13R 항체는 완전 인간이고, 특히 가변 도메인 중 하나 이상은 완전 인간이다.
완전 인간 분자는 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 가변 영역 및 불변 영역(존재하는 경우)은 모두 인간 기원이거나, 또는 동일 항체로부터 반드시 유래하는 것은 아니지만 인간 기원의 서열과 실질적으로 동일하다. 완전 인간 항체의 예는 예를 들어 EP0546073호, US5,545,806호, US5,569,825호, US5,625,126호, US5,633,425호, US5,661,016호, US5,770,429호, EP0438474호 및 EP0463151호에 일반 용어로 기재된 바와 같이 예를 들어 전술한 파지 디스플레이 방법에 의해 생성된 항체, 및 뮤린 면역글로불린 가변 및 임의로 불변 영역 유전자가 이의 인간 대응물에 의해 교체된 마우스에 의해 생산된 항체를 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 항-IL13R 항체는 하나 이상의 불변 영역, 예컨대 자연 발생 불변 도메인 또는 자연 발생 도메인의 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 자연 발생 도메인의 유도체는 예를 들어 원하지 않는 특성을 제거하지만 도메인의 특징적인 특징(들)이 유지되도록 하는 것과 같이 도메인 특성을 최적화하도록 자연 발생 서열에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 교체되거나 결실되는 경우를 의미하도록 의도된다.
원하는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 하나 이상의 이펙터 분자(들)에 접합될 수 있다. 이펙터 분자는 단일 이펙터 분자, 또는 본 발명의 항체에 부착될 수 있는 단일 모이어티(moeity)를 형성하도록 연결된 2개 이상의 이러한 분자를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이펙터 분자에 연결된 항체 단편을 수득하는 것이 바람직한 경우, 이는 항체 단편이 이펙터 분자에 직접적으로 또는 커플링제를 통하는 것을 포함하는 간접적으로 연결된 표준 화학적 또는 재조합 DNA 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 이펙터 분자를 항체에 접합시키는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다(Hellstrom 등, Controlled Drug Delivery, 2nd Ed., Robinson 등, eds., 1987, pp.623-53; Thorpe 등, 1982, Immunol.Rev., 62:119-58 및 Dubowchik 등, 1999, Pharmacology and Therapeutics, 83, 67-123 참조). 특정한 화학적 절차는 예를 들어 WO93/06231호, W092/22583호, W089/00195호, WO89/01476호 및 W003/031581호에 기재된 것을 포함한다. 대안적으로, 이펙터 분자가 단백질 또는 폴리펩타이드인 경우, 연결은 예를 들어 WO86/01533호 및 EP0392745호에 기재된 바와 같이 재조합 DNA 절차를 사용하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어인 이펙터 분자는 예를 들어 생물학적 활성 단백질, 예를 들어 효소, 기타 항체 또는 항체 단편, 합성 또는 자연 발생 중합체, 핵산 및 이의 단편, 예를 들어 DNA, RNA 및 이의 단편, 방사성 핵종, 특히 방사성요오드화물, 방사성동위원소, 킬레이트화 금속, 나노입자 및 리포터 그룹, 예컨대 형광 화합물 또는 NMR 또는 ESR 분광법으로 검출될 수 있는 화합물을 포함한다.
기타 이펙터 분자는 예를 들어 진단에 유용한 검출 가능한 물질을 포함할 수 있다. 검출 가능한 물질의 예로는 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질, 방사성 핵종, 양전자 방출 금속(양전자 방출 단층촬영에서 사용하기 위함) 및 비방사성 상자성 금속 이온이 포함된다. 진단용으로 사용하기 위해 항체에 접합될 수 있는 금속 이온에 대해서는 일반적으로 US4,741,900호를 참조한다. 적합한 효소는 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하고; 적합한 보결분자단은 스트렙타비딘, 아비딘 및 비오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질은 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 및 피코에리트린을 포함하고; 적합한 발광 물질은 루미놀을 포함하고; 적합한 생물발광 물질은 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린을 포함하고; 적합한 방사성 핵종은 125I, 131I, lllIn 및 99Tc를 포함한다.
또 다른 예에서, 이펙터 분자는 생체내 항체의 반감기를 증가시킬 수 있고/있거나 항체의 면역원성을 감소시킬 수 있고/있거나 면역계에 대한 상피 장벽을 가로지르는 항체 전달을 향상시킬 수 있다. 이러한 유형의 적합한 이펙터 분자의 예는 WO05/117984호에 기재된 것과 같은 중합체, 알부민, 알부민 결합 단백질 또는 알부민 결합 화합물을 포함한다. 이펙터 분자가 중합체인 경우, 이는 일반적으로 합성 또는 자연 발생 중합체, 예를 들어 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알케닐렌 또는 폴리옥시알킬렌 중합체 또는 분지형 또는 비분지형 다당류, 예를 들어 단독- 또는 이종-다당류일 수 있다.
전술한 합성 중합체 상에 존재할 수 있는 구체적인 임의적인 치환체는 하나 이상의 하이드록시, 메틸 또는 메톡시 기를 포함한다.
합성 중합체의 구체적인 예는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌글리콜) 폴리(비닐알코올) 또는 이의 유도체, 특히 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 이의 유도체와 같은 임의로 치환된 폴리(에틸렌글리콜)을 포함한다.
구체적인 자연 발생 중합체는 락토스, 아밀로스, 덱스트란, 글리코겐 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "유도체"는 반응성 유도체, 예를 들어 말레이미드 등과 같은 티올-선택성 반응성 기를 포함하는 것으로 의도된다. 반응성 기는 중합체에 직접적으로 연결되거나 링커 세그먼트를 통해 연결될 수 있다. 이러한 기의 잔기는 일부 경우에 항체 단편과 중합체 사이의 연결 기로서 생성물의 일부를 형성하는 것이 이해될 것이다.
적합한 중합체는 폴리알킬렌 중합체, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜) 또는 특히 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 이의 유도체, 및 특히 약 15000Da 내지 약 40000Da 범위의 분자량을 가지는 것을 포함한다.
한 예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 항체는 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 모이어티에 부착된다. 구체적인 한 예에서, 항체는 항체 단편이고, PEG 분자는 항체 단편에 위치한 임의의 이용 가능한 아미노산 측쇄 또는 말단 아미노산 작용기, 예를 들어 임의의 유리 아미노, 이미노, 티올, 하이드록실 또는 카르복실 기를 통해 부착될 수 있다. 이러한 아미노산은 항체 단편에서 자연적으로 발생할 수 있거나 재조합 DNA 방법을 사용하여 단편 내로 조작될 수 있다(예를 들어 US5,219,996호; US5,667,425호; W098/25971호, W02008/038024호를 참조한다). 한 예에서, 본 발명의 항체 분자는 변형된 Fab 단편이고, 여기서 변형은 이펙터 분자의 부착을 허용하도록 중쇄의 C-말단 단부에 하나 이상의 아미노산을 추가하는 것이다. 적합하게, 추가적인 아미노산은 이펙터 분자가 부착될 수 있는 하나 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 변형된 힌지 영역을 형성한다. 다수 부위가 사용되어, 둘 이상의 PEG 분자를 부착할 수 있다.
암, 예컨대 유방암, 암 관련 림프부종(BCRL)이 있는 환자에서, 본 개시내용의 제형은 림프부종-관련 영향, 예컨대 섬유증, 각화증, 섬유지방 조직의 침착, 체액 축적, 사지 종창, 피부 탄력 감소 및 통증을 방지할 수 있다. 과다 체적을 감소시킴으로써 상기 제형은 림프 기능 및 예를 들어 사지 기능을 개선할 수 있다.
림프 손상 후 림프부종의 발생은 조직 염증, CD4-양성 세포의 침윤 및 이들의 2형 헬퍼 T-세포(Th2) 표현형으로의 분화와 관련된다. Th2 세포는 림프부종-관련 증상 뿐만 아니라 기타 Th2-매개된 질환의 발생에서 중요한 역할을 하는 IL-4 및 IL-13을 생산한다.
일 구현예에서, 본원의 제형은 또 다른 요법과 병용 투여된다.
본원에서 사용되는 "병용"은 항-IL13R 항체가 또 다른 요법의 이전에, 또 다른 요법과 동시에 또는 또 다른 요법의 이후에 동일하거나 상이한 제형으로서 투여되는 경우를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 병용은 첫 번째 요법의 약리학적 효과가 체내에서 두 번째 요법의 약리학적 효과의 존재와 동시에 존재하는 경우 및/또는 두 요법이 함께 사용되도록 설계된 치료 계획의 일부인 경우이다.
본원에서 사용되는 치료 용량은 적합한 치료 레지멘에 사용될 때 의도된 치료 효과를 달성하기에 적합한, 예를 들어 특히 용량 제한 부작용을 유발하지 않으면서 질환의 증상 또는 상태를 완화시키는, 항-IL13R 항체, 예컨대 ASLAN004의 양을 의미한다. 적합한 치료 용량은 일반적으로 치료 효과와 용인 가능한 독성 사이의 균형 상태로, 예를 들어 요법에 의해 유익성이 달성되는 경우 부작용 및 독성이 용인 가능한 경우이다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 제형(이를 포함하는 제형 포함)은 예를 들어 치료 주기에서 또는 유지 요법으로서 매달 투여된다.
본원에서 사용되는 단위 용량은 일반적으로 임의의 초과량을 포함하여 단일 용량으로 투여되는 본 개시내용의 항-IL13R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양을 포함하는 생성물을 지칭한다.
본원에서 청구되는 항-IL13R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 단위 용량은 생성물의 시판 형태, 예컨대 항-IL13R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제형을 지칭할 수 있으며, 여기서 생성물은 단일 용량에 필요한 항-IL13R 항체의 양으로 배분된다. 따라서, 제조업체는 각 단위 용량에 포함될 항-13R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 정확한 양을 결정하고 제어할 수 있다.
생성물은 당업자에게 친숙한 다양한 형태, 예컨대 바이알, 앰플, 주입 백 또는 장치(자동 주사 장치를 포함)일 수 있다.
본원에서 사용되는 정확한 양은 환자에게 용량으로 투여되는 양 및 임의의 초과량을 의미한다.
일 구현예에서, 단위 용량 또는 단위 용량들은 본 개시내용의 방법에 따라 사용하기 위한 것이다.
본 명세서의 맥락에서 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"으로 해석되어야 한다. 또한 특정 특징부/요소를 포함하는 본 발명의 구현예는 관련 요소/특징부로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 대안적인 구현예로 확장되도록 의도된다. 기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 구현예는 조합될 수 있다.
특허 및 출원과 같은 기술 참고문헌은 본원에서 참고문헌으로 통합된다.
본원에 구체적이고 명시적으로 인용된 임의의 구현예는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 구현예와 조합되어 면책 조항의 근거를 형성할 수 있다.
본 명세서의 배경기술 섹션은 관련 기술 정보를 담은 것으로, 보정의 근거로 사용될 수 있다. 본원의 청구대상 제목은 문서를 섹션으로 나누기 위해 사용되고, 본원에 제공된 개시내용의 의미를 해석하기 위해 사용한 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서는 SG10202102086S(2021년 3월 1일 출원); SG10202110688T(2021년 9월 27일 출원)의 우선권을 주장하고, 이들 둘 모두는 본원에서 참고문헌으로 통합된다. 이들 출원은 특히 본원에 개시된 서열과 관련하여 본 명세서에 대한 정정을 위한 근거로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 단지 예시로서 추가 기재된다.
도 1a 전체 분석군의 인구 통계를 보여주는 표
도 1b 전체 분석군의 기준선 질환 특징을 보여주는 표
도 1c 유효성 측정가능 군(EES)의 기준선 질환 특징을 보여주는 표
도 2a EES에서 제57일에 EASI 점수의 기준선으로부터 변화%를 보여주는 표
도 2b EES에서 제57일에 EASI 점수의 기준선으로부터 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 2c EES에서 제57일에 EASI 점수의 기준선으로부터 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 3a EES에서 제29일에 EASI 점수의 기준선으로부터 변화%를 보여주는 표.
도 3b EES에서 제29일에 EASI 점수의 기준선으로부터 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 4a EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 4b EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 5a EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여주는 그래프(위약)
도 5b EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg)
도 5c EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 400mg)
도 5d EES에서 시간 경과에 따른 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 600mg)
도 6a 변형된 치료 의도(mITT; modified intention to treat)에서 제57일 민감도 분석을 보여주는 표
도 6b mITT에서 제57일 민감도 분석을 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 6c mITT에서 제57일 민감도 분석을 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 7a EES에 대한 제57일의 EASI 50, EASI 75, EASI 90을 보여주는 요약 표
도 7b EES에 대한 제57일의 EASI 50을 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 7c EES에 대한 제57일의 EASI 50을 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 7d EES에 대한 제57일의 EASI 75를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 7e EES에 대한 제57일의 EASI 75를 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 7f EES에 대한 제57일의 EASI 90을 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg, 400mg 및 600mg)
도 7g EES에 대한 제57일의 EASI 90을 보여주는 그래프(ASLAN004 저용량 및 고용량)
도 8a EASI 50을 달성한 환자의 비율을 보여주는 그래프
도 8b EASI 75를 달성한 환자의 비율을 보여주는 그래프
도 8c EASI 90을 달성한 환자의 비율을 보여주는 그래프
도 9 EES 및 mITT에 대한 EAS I50, 75, 90을 달성한 환자의 비율을 보여주는 요약 표
도 10a ESS에 대한 제57일의 IGA 점수가 0 또는 1인 환자의 비율을 보여주는 요약 표
도 10b ESS에 대한 제57일의 IGA 점수가 0 또는 1인 환자의 비율을 보여주는 그래프
도 1Oc ESS에 대한 시간 경과에 따른 IGA 점수가 0 또는 1인 환자의 비율을 보여주는 그래프
도 11 환자의 기준선 TARC 및 IgE 수준을 보여주는 표
도 12a 기준선 TARC로부터 평균 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 200mg 및 400mg)
도 12b 기준선 TARC로부터 평균 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 400mg 및 위약)
도 12c 개별 환자에 대한 기준선 TARC로부터 변화%를 보여주는 그래프(ASLAN004 400mg)
도 13a ASLAN004 200mg 및 400mg에 대한 기준선으로부터 IgE 변화%를 보여주는 그래프
도 13b ASLAN004 200mg 및 400mg에 대한 기준선으로부터 평균 IgE 변화%를 보여주는 그래프
도 13c 위약의 경우 개별 환자에 대한 기준선으로부터 IgE 변화%를 보여주는 그래프
도 13d ASLAN004 200mg의 경우 개별 환자에 대한 기준선으로부터 IgE 변화%를 보여주는 그래프
도 13e ASLAN004 400mg의 경우 개별 환자에 대한 IgE %CFB를 보여주는 그래프
도 14 ASLAN004 400mg을 투여받은 환자에 대한 시간 경과에 따른 ASLAN004 노출, EASI, TARC 및 IgE 간의 비교를 보여주는 그래프
도 15 ASLAN004와 두필루맙 간의 활성 비교를 보여주는 표
실시예
실시예 1 프로토콜(최초 MAD 증량)
ASLAN004(본원의 서열 번호: 51, 53 및 59): 200mg, 400mg, 600mg의 용량 증가 코호트에 등록된 환자. ASLAN 저용량 = ASLAN004 200mg, ASLAN 고용량 = ASLAN004 400mg + ASLAN004 600mg.
환자의 세부 사항은 도 1에 나와 있다. 처음에는 용량을 매주(QW) 제공했다. 각 코호트 내의 환자를 3:1 비의 ASLAN004:위약으로 무작위 배정하였다.
결과
표 1은 제57일(8주)에 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여준다.
표 1 - 제57일(8주)에 EASI 점수의 기준선 변화%
도 2b 내지 2c는 EASI 점수의 기준선 변화%를 그래프 형식으로 보여준다.
표 2는 제29일(4주)에 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여준다.
표 2 - 제29일(4주)에 EASI 점수의 기준선 변화%
도 3b는 EASI 점수의 기준선 변화%를 그래프 형식으로 보여준다.
도 4 및 5는 시간 경과에 따른 EASI 점수의 기준선 변화%를 보여준다.
표 3은 제57일에 설정된 mITT(변형된 치료 의도)의 민감도 분석을 보여준다.
표 3 - 제57일에 mITT의 민감도 분석
도 6b 내지 c는 민감도 분석을 그래프 형태로 보여준다.
표 4는 제57일에 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90을 달성한 환자 비율의 요약을 보여준다.
표 4 - 제57일에 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90
도 7b 내지 도 8c는 동일한 데이터를 그래프 형태로 보여준다.
도 9는 제57일에 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90을 달성한 miTT 민감도 분석군의 비율을 보여준다.
마지막으로, 도 15는 ASLAN004 대 두필루맙으로 치료되었을 때 제57일에 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90을 달성한 환자의 비율 간 비교를 보여준다.
결과는 ASLAN004가 위약에 비해 EASI 점수에서 유의미한 개선을 초래함을 나타낸다. 특히, 제8주에, 치료 용량(400mg 및 600mg 코호트)에서 기준선으로부터 EASI의 평균 감소는, 위약을 복용한 환자의 경우 42%(n=5)인 것에 비교하여, 74%(n=9)였다.
o 위약 40% 대비 89%가 EASI-50를 달성했고;
o 위약 0% 대비 67%가 EASI-75를 달성했고;
o 위약 0% 대비 56%가 EASI-90를 달성했다
추가로, 결과는 ASLAN004가 두필루맙에 비해 유사하거나 경우에 따라 더 높은 유효성을 가지고 있음을 시사하였고, 따라서 아토피 피부염의 치료 및 관리를 위한 대체 요법으로서 ASLAN004의 잠재력을 입증하였다.
실시예 2
유효성 평가 가능한 데이터군으로서 프로토콜에서 정의된, 모든 시험기관에서 적어도 29일의 투여를 완료한 32명의 환자에서, 제8주에 EASI의 기준선으로부터 평균 감소는 73%(n=19)였고, 이에 비해 위약군 환자의 경우 44%(n=13)이었다(p=0.0071).
이상사례 및 치료-관련 이상사례가 있는 환자의 비율은 치료 및 위약 아암에서 유사했다. 확장 코호트에서 결막염 발생률은 없었다.
ASLAN004는 습진 면적 및 중증도 지수(EASI)에서 일차 유효성 평가변수에서 위약과 비교하여 기준선으로부터 통계적으로 유의미한 변화 백분율의 개선을 달성했고(p<0.025), 또한 기타 주요 유효성 평가변수(EASI)인 EASI-50, EASI-75, 최대 소양증 및 환자 중심의 습진 측정(POEM)에서도 유의미한 개선을 보였다(p<0.05).
맹검 해제 전에 데이터 모니터링 위원회와 논의한 후, TARC와 같은 바이오마커 및 환자의 의학적 병력에 기반하여 시험에 등록된 모든 환자가 중등도 내지 중증 AD 환자의 비정형으로 나타난 하나의 시험기관을 제외하도록 개정된 ITT 모집단(RITT, n=29)이 정의되었다. 중등도 내지 중증 AD에 대해 발표된 다른 시험과 더 필적하는 RITT 집단에서 ASLAN004는 또한 EASI의 기준선으로부터 변화 백분율에서 위약에 비해 통계적으로 유의미한 개선을 달성했고(p<0.025), ITT 집단에 비해 주요 유효성 평가변수에서 위약을 능가하는 더 큰 개선을 보여주었다.
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His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 58 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain <400> 58 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Pro Asn Trp Gly Ser Leu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 <210> 60 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain <400> 60 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 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Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 <210> 61 <211> 211 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain <400> 61 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr 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Claims (27)

  1. IL-13Rα1 수용체에 결합함으로써 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형으로서, 200mg 내지 600mg(예컨대 400 내지 600mg) 범위의 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염(예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염, 특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)의 치료에 사용되며, 상기 질환은 EASI 점수에 있어서 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위의 백분율 감소로 조절되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
    [청구항 1A]
    IL-13Rα1 수용체에 결합함으로써 IL-13Rα1 을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형으로서, 200mg 내지 600mg(예컨대 400 내지 600mg) 범위의 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염, 예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염(특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)이 있는 환자의 EASI 점수에 있어서 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위로 감소시키는 치료에 사용하기 위한, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  2. 제1항 또는 제1A항에 있어서, EASI의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 2주(예컨대 제15일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  3. 제1항, 제1A항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, EASI의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 4주(제29일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  4. 제1항 및 제1A항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, EASI의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 6주(예컨대 제43일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  5. 제1항 및 제1A항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EASI의 감소가 첫 번째 용량의 투여부터 약 8주(예컨대 제57일) 후에 존재하는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  6. 제1항 및 제1A항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 용량이 치료 주기에서 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 다중 치료 주기가 투여되고, 예를 들어 2, 3, 4회 또는 그 이상의 치료 주기가 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 치료 주기 또는 주기들 및 질환 조절 후에, 유지 요법이 투여되고, 예를 들어 동일 용량이 덜 빈번하게(예를 들어 매달) 투여되거나 저용량(예컨대 200mg)이 동일 빈도로 또는 덜 빈번하게(예컨대 약 2주마다, 약 3주마다 또는 약 4주마다) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  9. 제1항 및 제1A항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대략 매주, 대략 2주마다 1회, 대략 3주마다 1회 또는 대략 4주마다 1회(예를 들어 매달)(특히 단일 치료 주기, 특히 8주) 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  10. 제1항 및 제1A항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 400 내지 900mg의 범위, 예를 들어 400, 500, 600, 700, 800 또는 900mg의 부하 용량이 치료 주기의 투여 전에 사용되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  11. 제1항 및 제1A항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 부하 용량을 포함하지 않는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  12. 제1항 및 제1A항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 200mg인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, EASI의 감소가 (예를 들어 약 제15일에) -15 내지 -60% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, EASI 점수의 감소가 (예를 들어 약 제29일에) -40 내지 -85% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  15. 제12항 또는 제14항에 있어서, EASI 점수의 감소가 (예를 들어 약 제43일 또는 제57일에) -25 내지 -85% 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 350 내지 450mg, 예컨대 400mg 범위이고, 예를 들어 환자 집단의 80%가 약 제29일 및/또는 제57일에 EASI 50을 가지는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  17. 제1항 및 제1A항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 600mg인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  18. 제18항 또는 제17항에 있어서, EASI 점수의 감소가 예를 들어 약 제15일에 -25 내지 -60%(예를 들어 -39 내지 -59, 예컨대 -40 내지 -59, 특히 -47, -48, -49, -50, -51, -52, -53, -54, -55, -56, -57, -58 또는 -59%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, EASI의 감소가 예컨대 약 제29일에 -50 내지 -100%(예를 들어 -55 내지 -97%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, EASI의 감소가 특히 약 43일에 -60 내지 -100%(예를 들어 -70 내지 -97%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, EASI 점수의 감소가 특히 약 제57일에 -65 내지 -100%(예를 들어 -70 내지 -100, 예컨대 -90 내지 -100, 특히 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%) 범위인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자 집단의 90%가 약 제57일에 EASI 50을 가지는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  23. 제1항 및 제1A항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 주기가 600mg의 첫 번째 용량에 이어 400mg의 매주 3회 용량을 포함하고, 예를 들어 치료 주기는 2회 반복되고, 2회 치료 주기가 8주 지속되고, 특히 제1일의 600mg, 대략 제8일의 400mg, 대략 제15일의 400mg, 대략 제22일의 400mg, 대략 제29일의 600mg, 대략 제36일의 400mg, 대략 제43일의 400mg 및 대략 제50일의 400mg이 투여되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  24. 제1항 및 제1A항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 조절은 제4일까지 발생하고, 제1일은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 투여이고, 예를 들어 질환 조절은 EASI 점수의 감소이고, 예컨대 감소는 기준선으로부터 -10% 내지 55% 범위의 백분율인, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  25. 제1항 및 제1A항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, -40 내지 -100% 범위의 질환 조절이 제1일의 첫 번째 투여 후 약 제57일까지 달성되고, 예를 들어 최대 질환 조절이 약 제57일까지 달성되는, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, IL-13Rα1 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형을, 200mg 내지 600mg 범위 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염, 예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염(특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)이 있는 환자에게 투여하여, EASI 점수를 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위로 감소시키는 환자의 치료 방법.
  27. 200mg 내지 600mg 범위 용량을 포함하는 치료 주기의 비경구 투여로 아토피 피부염, 예를 들어 중등도 내지 중증 아토피 피부염(특히 잘 제어되지 못하는 중등도 내지 중증 아토피 피부염)이 있는 환자에서 기준선으로부터 -20 내지 -100% 범위로 EASI 점수를 감소시키는 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, IL-13Rα1 수용체를 결합하는 것에 의한 IL-13Rα1을 통한 신호전달의 억제제인 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 제형의 용도.
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