KR20230152187A - 신규한 중합체성 hGH 프로드러그 - Google Patents

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KR20230152187A
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토마스 쿠피어스
하랄드 라우
에블린 엑스너
스틴 옌센
그레트 노르스코브 라스무센
톨벤 레스만
토마스 베기
알리나 헤르만
니나 슈베르트
안나 스플라네만
요아킴 제틀러
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아센디스 파마 엔도크리놀로지 디비전 에이/에스
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Abstract

본 발명은 중합체성 인간 성장 호르몬 프로드러그 및 상기 프로드러그를 포함하는 건조, 액체 및 재구성된 약제학적 제제에 관한 것이다. 이는 추가로 성장 호르몬으로 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 약제로서 이들의 용도 및 치료 방법에 관한 것이다. 이는 또한 이러한 중합체성 인간 성장 호르몬 프로드러그 또는 약제학적 제제의 적용 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 중합체성 hGH 프로드러그{NOVEL POLYMERIC HGH PRODRUGS}
본 발명은 중합체성 인간 성장 호르몬 프로드러그 및 상기 프로드러그를 포함하는 건조, 액체 및 재구성된 약제학적 제제에 관한 것이다. 이는 추가로 성장 호르몬으로 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도 및 치료 방법에 관한 것이다. 이는 또한 이러한 중합체성 인간 성장 호르몬 프로드러그 또는 약제학적 제제의 적용 방법에 관한 것이다.
인간 성장 호르몬(hGH)은 인간 및 다른 동물에서 성장 및 세포 재생을 자극하는 호르몬이다. 이는 뇌하수체 전엽의 외측 날개 사이의 성장자극호르몬 세포에 의해 합성되고 저장되고 분비되는 191-아미노산, 단쇄 폴리펩티드 호르몬이다.
성장 호르몬은 신체에서 다양한 기능을 갖고, 이 중 가장 확실한 것은 아동기 전체에서 신장의 증가이고, hGH의 치료학적 사용을 통해 치료할 수 있는 몇몇 질환, 예를 들면, 소아과 및 성인 성장 호르몬 결핍증(GHD), 특발성 단신(ISS), 단신 호메오박스(SHOX) 유전자 돌연변이, 터너 증후군(TS), 누난 증후군(NS), 프라더-윌리 증후군(PWS), 잉태 연령이 짧게 태어난 아동(SGA), 만성 신부전(CRI), HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모, 단장 증후군(SBS), 근육 감소증, 및 노쇠가 존재한다.
hGH 관련 질환의 표준적인 치료는 자주, 보통 매일, 피하 주사를 통한 것이다. 이는 대부분 소아과 환자 인구에 있어서 특히 불편하다. 따라서, 제WO2009/133137 A2호에 기재된 바와 같은 hGH 투여가 덜 자주 필요한 서방성 데포를 제공하는 다양한 접근이 개발 중이다.
또한 환자에게 편리한 방식으로 약물의 투여를 보장하는 주사 용적을 유지하는 것이 바람직하다. 주사 부위 통증은 주사 용적이 0.5에서 1.0 mL로 증가할 때 유의미하게 증가하고, 1.0 mL를 초과하는 주사 용적은 피해야 한다. hGH 요법이 필요한 환자의 대부분이 아동이기 때문에, 주사 용적은 목적하는 치료 결과를 가능하게 하는 적절한 순응성을 보장하는 최소 한도로 유지되어야 한다. 기존의 용적당 hGH의 양은, 그러나, 특정한 부형제, 공유 및 비공유 결합된 캐리어, 예를 들면, 중합체가 사용되는 경우, 제한되고 낮아진다. 이러한 경우, 주사당 투여된 용적은 증가하여야 하거나, 1회 이상의 주사가 필요하다. 이것이 선택사항이 아닌 경우, 고용량의 hGH가 필요한 특정한 질환, 예를 들면, ISS, 터너 증후군, 누난 증후군, 만성 신장 질환, 프라더-윌리 증후군 및 사춘기 GHD 환자는 기존의 약제학적 제제로 치료할 수 없다. 추가로, 성장 호르몬 요법이 필요한 소아과 환자는 성장하고 체중이 증가하고, 결과적으로 일정한 상대 hGH 농도에 대한 노출을 보장하는 hGH의 양의 증가를 필요로 한다.
따라서 hGH 요법이 필요한 상이한 징후에 대하여 고농도 및 1.0 mL 이하의 주사 용적으로 투여될 수 있는 hGH의 서방성 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
약제학적 제제의 점도는 파인 게이지 바늘을 통해 약제학적 제제를 주사할 수 있는 능력을 결정한다. 점도가 증가함에 따라, 약제학적 제제가 허용 가능한 시간프레임 내에 주사될 수 있는 것을 보장하기 위하여 더 큰 직경의 바늘이 필요해진다.
상기 hGH 제제의 주사에 필요한 바늘의 크기가 환자 수용성에 영향을 미치기 때문에, 작은 바늘 직경 및 허용 가능한 주사 시간에 의한 투여를 가능하게 하는 점도의 hGH의 서방성 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
hGH를 포함하는 약제학적 제제가 이의 건조 형태로 저장되는 경우, 재구성은 투여 전 노력을 최소화하고 약물의 적절한 투약을 보장하기 위하여 가능한 한 적은 폼/거품 형성과 함께 빠르게 진행되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적은 상기 기재된 단점을 적어도 부분적으로 극복하는 것이다.
이러한 목적은 화학식 Ia 또는 Ib의 중합체성 인간 성장 호르몬(hGH) 프로드러그 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의해 달성된다:
상기 식에서,
-D는 아민 작용기를 통해 분자의 나머지에 연결된 hGH 모이어티이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
-X-는 화학적 결합 또는 스페이서이고;
=Y1은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Y2-는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Y3-, -Y5-는 서로 독립적으로 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Y4-는 -O-, -NR5- 및 -C(R6R6a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R1은 30 내지 50 kDa, 더욱 바람직하게는 35 내지 45 kDa 범위의 분자량을 갖는 40% 이상의 PEG를 포함하는 수용성 PEG계 모이어티이고;
-R2, -R3, -R5, -R6, -R6a는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-W-는 C3-10 사이클로알킬, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 C1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Nu는 -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7),-COOH
로 이루어진 군으로부터 선택된 친핵체이고,
-Ar-은
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 파선은 프로드러그의 나머지에 대한 부착을 나타내고,
-Z1-은 -O-, -S- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
-Z2-는 -N(R7)-이고;
-R7, -R7a, -R7b는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 화학식 Ia 및 Ib의 프로드러그는 임의로 추가로 치환된다.
현재 놀랍게도 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그는 예상하지 못한 다양한 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
hGH 모이어티당 PEG의 양을 감소시키는 것은 기존의 점도를 갖는 약제학적 제제 중에 용해될 수 있는 hGH 당량의 양을 증가시킨다는 것이 예상된다. 그러나, 예를 들면, 제WO2009/133137 A2호의 화합물 36과 비교하여, 본 발명의 프로드러그는 PEG 크기의 감소에 비례하는 것보다 많은 상대적인 hGH 농도로 증가할 수 있다. 다시 말해서, 기존의 점도를 갖는 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 약제학적 제제는, 예를 들면, 제WO2009/133137 A2호의 화합물 36과 비교하여 중합체성 hGH 프로드러그가 본 발명의 것인 경우, 상대적으로 더 많은 hGH를 포함할 수 있다.
이는 환자에게 투여될 수 있는 용적이 한정된 주사 가능한 약물과 관련된 통증을 제한하기 때문에 유리하다. 그러므로, 기존의 주사 용적당 더 많은 hGH를 투여할 수 있게 하는 것은 신규한 환자 인구, 즉, 주사당 더 높은 hGH를 필요로 하는 질환으로부터 고통 받는 환자 및 중량 단위당 중간 용량만이 필요할 수 있지만 환자가 무겁기 때문에 더 많은 hGH 당량이 필요한, 질환으로 고통 받는 환자가 이용할 수 있도록 한다.
또한 놀랍게도 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그가 또한 이의 제조 공정에 관하여 놀라운 유리한 점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그의 정제는, 예를 들면, 분리 효율 및 생성물 품질을 손상하지 않으면서, 제WO2009/133137 A2호의 화합물 36보다 적어도 3배 높은 로딩으로 수행될 수 있다. 이는 필요한 정제 실시의 수를 유의미하게 감소시킨다.
추가로, 본 발명의 프로드러그가 건조 약제학적 제제 중에 포함되는 경우, 상기 건조 약제학적 제제는, 예를 들면, 제WO2009/133137 A2호의 화합물 36과 비교하여 더 적은 폼을 형성하면서 더 빠르게 재구성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 건조 약제학적 제제의 재구성은 시간을 절약하고 적절한 투여량의 투여를 보장한다.
본 발명 내에서 용어는 하기와 같은 의미로 사용된다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 성장 호르몬(hGH)"은 성장기 및 지속적인 정상 신체 조성에서의 성장, 동화작용, 및 지질 대사를 촉진함으로써 특성화되는, 바람직하게는 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 인간 및 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 인간 및 뮤린 종, 뿐만 아니라 이들의 변이체, 동족체, 오솔로그, 상동체, 및 유도체 및 이의 단편으로부터의 모든 hGH 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "hGH"는 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내고, 즉, 성장기 및 지속적인 정상 신체 조성에서의 성장, 동화작용, 및 지질 대사를 촉진하는 서열 번호 1의 hGH 폴리펩티드 뿐만 아니라 이의 변이체, 상동체 및 유도체를 지칭한다. 더욱 바람직하게는, 용어 "hGH"는 서열 번호 1의 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 번호 1은 하기 서열을 갖는다:
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "hGH 폴리펩티드 변이체"는 참조 hGH 폴리펩티드와 상이한, 동일한 종으로부터의 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게는, 이러한 참조 hGH 폴리펩티드 서열은 서열 번호 1의 서열이다. 일반적으로, 상이함은 참조와 변이체의 아미노산 서열이 전체적으로 매우 유사하고, 많은 영역에서, 동일하도록 제한된다. 바람직하게는, hGH 폴리펩티드 변이체는 참조 hGH 폴리펩티드, 바람직하게는 서열 번호 1의 hGH 폴리펩티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 쿼리 아미노산 서열과 적어도, 예를 들면, 95% "동일한" 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드는, 대상 폴리펩티드 서열이 쿼리 아미노산 서열의 각각의 100 아미노산당 5 이하의 아미노산 변경을 포함할 수 있다는 것을 제외하고, 대상 폴리펩티드의 아미노산 서열이 쿼리 서열과 동일하다는 것을 의도한다. 참조 서열의 이들 변경은 참조 아미노산 서열의 아미노(N-말단) 또는 카복시 말단(C-말단) 위치 또는 이들 말단 위치 사이의 어느 위치에서든 발생할 수 있고, 이는 참조 서열 또는 참조 서열 내의 하나 이상의 인접한 기에서 잔기 중에 개별적으로 배치된다. 쿼리 서열은 참조 서열의 전체 아미노산 서열 또는 본원에 기재된 바와 같이 특정된 임의의 단편일 수 있다. 바람직하게는, 쿼리 서열은 서열 번호 1의 서열이다.
이러한 hGH 폴리펩티드 변이체는 천연 발생 변이체, 예를 들면, 염색체 또는 유기체의 기존의 자리를 차지하는 hGH의 하나 또는 몇몇의 대체 형태에 의해 인코딩된 천연 발생 대립유전자 변이체, 또는 단일 1차 전사물로부터 유래된 천연 발생 스플라이스 변이체에 의해 인코딩된 아형일 수 있다. 대안적으로, hGH 폴리펩티드 변이체는 천연적으로 발생하는 것으로 알려지지 않고 당해 분야에 공지된 돌연변이 생성 기술로 만들어질 수 있는 변이체일 수 있다.
하나 이상의 아미노산이 생물학적 기능의 상당한 손실 없이 생물활성 펩티드 또는 단백질의 N-말단 또는 C-말단로부터 결손될 수 있다는 것이 당해 분야에 알려져 있다.
또한 hGH 폴리펩티드의 일부 아미노산 서열은 단백질의 구조 또는 기능의 유의미한 효과 없이 다양할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 인식된다. 이러한 돌연변이는 활성에 대하여 적은 효과를 갖도록 당해 분야에 알려진 일반적인 규칙에 따라 선택된 결손, 삽입, 역위, 반복, 및 치환을 포함한다. 예를 들면, 어떻게 표현형 사일런트 아미노산 치환을 만드는지에 관한 지침은 본원에 그 전문이 참조로서 인용되는 문헌 [Bowie et al.(1990), Science 247:1306-1310]에 제공되고, 여기서 저자는 변화하는 아미노산 서열의 내성을 연구하기 위하여 2개의 주요 접근법이 존재한다고 지시한다.
용어 hGH 폴리펩티드는 또한 hGH 동족체, 오솔로그, 및/또는 종 상동체에 의해 인코딩된 모든 hGH 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "hGH 동족체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하지만 유기체의 선조가 공통적으로 가지고 있는 선조 구조로부터 유래되지 않은 상이하고 관련이 없는 유기체의 hGH를 지칭한다. 실제로, 동족체 hGH는 개별적으로 발생한 후, 동일하거나 유사한 기능을 수행하도록 진화한다. 다시 말해서, 유사한 hGH 폴리펩티드는 상당히 상이한 아미노산 서열을 갖지만 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉, 성장기 및 지속적인 정상 신체 조성에서의 성장, 동화작용, 및 지질 대사를 촉진하는 폴리펩티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "hGH 오솔로그"는 서열이 선조 종에서 공통적인 상동 hGH를 통해 서로 관련되지만 서로 상이해지도록 진화한 2개의 상이한 종 내의 hGH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "hGH 상동체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하며 유기체의 선조가 공통적으로 가지고 있는 선조 구조로부터 유래된, 상이한 유기체의 hGH를 지칭한다. 다시 말해서, 상동 hGH 폴리펩티드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉, 성장기 및 지속적인 정상 신체 조성에서의 성장, 동화작용, 및 지질 대사를 촉진하는 상당히 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 바람직하게는, hGH 폴리펩티드 상동체는 참조 hGH 폴리펩티드, 바람직하게는 서열 번호 1의 hGH 폴리펩티드와 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 나타내는 폴리펩티드로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 hGH 폴리펩티드는, 예를 들면, (i) 적어도 하나의 아미노산 잔기가 보존 또는 비보존 아미노산 잔기, 바람직하게는 보존 아미노산 잔기로 치환되고, 이러한 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 인코딩된 것일 수 있거나 아닐 수 있는 것; 및/또는 (ii) 적어도 하나의 아미노산 잔기가 치환기를 포함하는 것; 및/또는 (iii) hGH 폴리펩티드가 또 다른 화합물, 예를 들면, 폴리펩티드의 반감기를 증가시키는 화합물(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합되는 것; 및/또는 (iv) 추가의 아미노산이 hGH 폴리펩티드, 예를 들면, IgG Fc 융합 영역 펩티드 또는 리더 또는 분비 서열 또는 폴리펩티드 또는 단백질원 서열의 상기 형태의 정제를 위하여 사용되는 서열과 융합되는 것일 수 있다.
hGH 폴리펩티드는 단량체 또는 다량체일 수 있다. 다량체는 이량체, 삼량체, 사량체 또는 적어도 5개의 단량체 폴리펩티드 단위를 포함한 다량체일 수 있다. 다량체는 또한 동종이량체 또는 이종이량체일 수 있다. 본 발명의 다량체는 소수성, 친수성, 이온성, 및/또는 공유 회합의 결과일 수 있고/있거나, 예를 들면, 리포솜 형성에 의해 간접적으로 연결될 수 있고, 바람직하게는, hGH 폴리펩티드가 단량체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "hGH 폴리펩티드 단편"은 hGH 폴리펩티드, 바람직하게는 서열 번호 1의 폴리펩티드의 아미노산 서열의 일부분의 인접한 범위를 포함하는 임의의 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
더욱 특히, hGH 폴리펩티드 단편은 hGH 폴리펩티드, 더욱 바람직하게는 서열 번호 1의 폴리펩티드의 적어도 6, 바람직하게는 적어도 8 또는 10, 더욱 바람직하게는 적어도 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 191 연속되는 아미노산을 포함한다. hGH 폴리펩티드 단편은 적어도 6 아미노산을 포함하는 hGH 폴리펩티드의 아속으로서 추가로 기재될 수 있고, 여기서 "적어도 6"은 6과 hGH 폴리펩티드, 바람직하게는 서열 번호 1의 폴리펩티드의 C-말단 아미노산을 나타내는 정수 사이의 임의의 정수로서 정의된다. 이들의 N-말단 및 C-말단 위치에 관하여 추가로 특정된, 상기 기재된 바와 같은 길이가 적어도 6 아미노산인 hGH 폴리펩티드 단편의 종이 추가로 포함된다. 또한 N-말단 및 C-말단 위치가 특히 특정될 수 있는, 상기 기재된 바와 같은 길이가 적어도 6 아미노산인 모든 hGH 폴리펩티드 단편이 개별적인 종으로서 용어 "hGH 폴리펩티드 단편"에 또한 포함된다. 즉, 길이가 적어도 6 인접한 아미노산 잔기인 단편이 hGH 폴리펩티드, 바람직하게는 서열 번호 1의 hGH 폴리펩티드의 임의의 기존의 아미노산 서열을 차지할 수 있는 N-말단 및 C-말단 위치의 모든 조합이 본 발명에 포함된다.
폴리펩티드 단편의 상기 종은 식 "a 내지 b"에 의해 대안적으로 기재될 수 있고; 여기서 폴리뉴클레오티드에서 "a"는 가장 N-말단 아미노산 위치와 동일하고, "b"는 가장 C-말단 아미노산 위치와 동일하고; 추가로 "a"는 1과 hGH 폴리펩티드 서열의 아미노산의 수에서 6을 뺀 수 사이의 정수와 동일하고, "b"는 7과 hGH 폴리펩티드 서열의 아미노산의 수 사이의 정수와 동일하고; "a"는 "b"보다 적어도 6, 바람직하게는 서열 번호 1의 hGH 폴리펩티드 서열만큼 작은 정수라는 것을 주의한다.
용어 "약물"은 본원에서 사용되는 바와 같이 질환의 치료, 치유, 예방, 또는 진단에 사용되거나, 그렇지 않으면 물리적 또는 정신적 건강을 개선시키기 위하여 사용되는 성분을 지칭한다. 약물이 또 다른 모이어티에 접합되는 경우, 약물로부터 유래된 수득된 생성물의 부분은 "생물학적 활성 모이어티"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "프로드러그"는 생물학적 활성 모이어티와의 가역적 연결을 포함하는 가역적 프로드러그 링커 모이어티를 통해 특정화된 보호기와 가역적이고 공유적으로 연결되어 모 분자에서 바람직하지 않은 성질을 변경하거나 제거하는 생물학적 활성 모이어티를 지칭한다. 이는 또한 약물에서의 바람직한 성질의 개선 및 바람직하지 않은 성질의 억제를 포함한다. 특정된 비독성 보호기는 "캐리어"로 지칭된다. 프로드러그는 이의 상응하는 약물 형태로 가역적이고 공유적으로 결합된 생물학적 활성 모이어티를 방출한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 약물의 "유리 형태"는 이의 변형되지 않은 약리학적 활성 형태인 약물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "액체 제제"는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그 및 하나 이상의 용매를 포함하는 제제를 의미한다. 바람직한 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "건조 제제"는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 제제가 건조 형태로 제공되는 것을 의미한다. 적합한 건조 방법은 분무 건조 및 냉동 건조라고도 지칭되는 동결건조이다. 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 이러한 건조 제제는 최대 10%, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2% 미만의 잔여 물 함량을 갖고, 이러한 잔여 물 함량은 카를 피셔(Karl Fischer)에 따라 결정된다. 바람직한 건조 방법은 동결건조이다. "동결건조된 제제"는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 제제를 먼저 냉동시키고 후속적으로 감압을 사용하여 물을 감소시키는 것을 의미한다. 이러한 용어는 제제를 최종 컨테이너에 충전하기 전에 제조 공정에서 발생할 수 있는 추가의 건조 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "재구성된 제제"는 "재구성 용액"으로도 지칭되는 용매를 건조 제제에 첨가한 것의 결과를 의미한다. 바람직하게는, 용매의 양은 건조 제제가 수득된 재구성된 제제 중에 완전하게 용해되도록 하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 치료제가 투여되는 희석제, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다.
"수용성 모이어티"에서와 같은 용어 "수용성"은 실온에서 물에 용해되는 모이어티이다. 전형적으로, 수용성 모이어티의 용액은 여과 후 동일한 용액에 의해 투과된 광의 적어도 약 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%를 투과할 것이다. 중량 기반으로, 수용성 모이어티 또는 이의 부분은 바람직하게는 물에 적어도 약 35%(중량) 용해되고, 더욱 바람직하게는 물에 적어도 약 50%(중량) 용해되고, 더욱 바람직하게는 물에 약 70%(중량) 용해되고, 더욱 바람직하게는 물에 약 85%(중량) 용해될 것이다. 그러나, 수용성 모이어티 또는 이의 부분은 물에 약 95%(중량) 용해되거나 물에 완전히 용해되는 것이 가장 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드로겔"은 단일중합체 또는 공중합체로 구성된 친수성 또는 양친매성 중합체성 네트워크를 의미하고, 이는 공유 화학적 교차결합의 존재로 인하여 불용성이다. 교차결합은 네트워크 구조 및 물리적 완결성을 제공한다. 하이드로겔은 이들을 수성 매질 중에서 팽창시킬 수 있는 물과의 열역학적 혼화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용기"는 다른 작용기와 반응할 수 있는 원자의 기를 의미한다. 작용기는 하기 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 카복실산(-(C=O)OH), 1차 또는 2차 아민(-NH2, -NH-), 말레이미드, 티올(-SH), 설폰산(-(O=S=O)OH), 카보네이트, 카바메이트(-O(C=O)N<), 하이드록시(-OH), 알데히드(-(C=O)H), 케톤(-(C=O)-), 하이드라진(>N-N<), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산(-O(P=O)OHOH), 포스폰산(-O(P=O)OHH), 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 및 아지리딘.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모이어티"는 상응하는 시약과 비교하여 적어도 하나의 원자가 부족한 분자의 일부분을 의미한다. 예를 들면, 화학식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하고 반응 생성물의 부분이 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 구조 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에 대한 부착을 나타낸다. 따라서, 생물학적 활성 모이어티는 프로드러그로부터 약물로서 방출된다.
이의 원자 그룹이 2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티에 개재되는 원자 그룹의 서열 또는 화학적 구조가 제공되는 경우, 달리 명백하게 기재되지 않는 한, 상기 서열 또는 화학적 구조는 어느 방향으로든 2개의 모이어티가 부착될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 모이어티 "-C(O)N(R)-"는 2개의 모이어티에 부착되거나, "-C(O)N(R)-" 또는 "-N(R)C(O)-"로 모이어티가 개재될 수 있다. 유사하게, 모이어티
는 2개의 모이어티에 부착되거나
로서 모이어티에 개재될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 약제학적으로 또는 독물학적으로 허용 가능한 염, 특히 이들이 약제학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉, 양성화될 수 있는 기를 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 무기 또는 유기산과 함께 이들의 부가염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 산을 포함한다. 당해 분야의 숙련에 있어서 추가의 방법이 양으로 하전된 암모늄 기 및 염의 적절한 카운터이온을 야기하는 아민 기의 알킬화와 같은 양이온으로의 염기성 기를 전환을 위한 추가의 방법이 알려져 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(양쪽성 이온)을 포함한다. 화학식 Ia 및 Ib에 따른 각각의 염은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로, 예를 들면, 이들을 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나, 기타 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 염을 포함하고, 이는 낮은 생리학적 혼화성으로 인하여 약제학에서 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들면, 화학적 반응을 위한 중간체로서 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위하여 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 동물, 바람직하게는 인간에서의 사용에 대하여 규제 기관, 예를 들면, EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 기관에 의한 승인을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체"는 반복 구조 단위, 예를 들면, 선형, 환형, 분지형, 가교결합 또는 덴드리머 방식 또는 이의 조합으로 화학적 결합에 의해 연결된 단량체를 포함하는 분자를 의미하고, 이는 합성 또는 생물학적 기원 또는 둘 다의 조합일 수 있다. 중합체는 또한 하나 이상의 다른 화학적 기(들) 및/또는 모이어티/모이어티들, 예를 들면, 하나 이상의 작용기(들)를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 가용성 중합체는 0.5 kDa 이상의 분자량, 예를 들면, 1 kDa 이상의 분자량, 2 kDa 이상의 분자량, 3 kDa 이상의 분자량 또는 5 kDa 이상의 분자량을 갖는다. 중합체가 가용성인 경우, 1000 kDa 이하, 예를 들면, 750 kDa 이하, 예를 들면, 500 kDa 이하, 예를 들면, 300 kDa 이하, 예를 들면, 200 kDa 이하, 예를 들면, 100 kDa 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다. 불용성 중합체, 예를 들면, 가교결합된 하이드로겔에 있어서, 의미있는 분자량 범위가 제공되지 않을 수 있다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체성"은 하나 이상의 중합체(들)를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다.
당해 분야의 숙련가는 중합 반응으로부터 수득된 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖지 않지만 분자량 분포를 나타낸다는 것을 이해한다. 결과적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 분자량 범위, 분자량, 중합체 중의 단량체의 수의 범위 및 중합체 중의 단량체의 수는 수평균 분자량 및 단량체의 수평균을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수평균 분자량"은 개별적인 중합체의 분자량의 일반적인 산술 평균를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 모이어티 또는 시약에 관하여 용어 "X% 이상의 PEG를 포함하는 PEG계"는 상기 모이어티 또는 시약이 X%(w/w) 이상의 에틸렌 글리콜 단위(-CH2CH2O-)를 포함하는 것을 의미하고, 여기서 에틸렌 글리콜 단위는 블록방식으로 배열될 수 있거나, 대안적으로 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있고, 바람직하게는 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위는 하나의 블록으로 존재하고; PEG계 모이어티 또는 시약의 남은 중량 퍼센트는 바람직하게는 하기 모이어티 및 연결기로부터 선택된 다른 모이어티이다:
ㆍ C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트랄리닐; 및
ㆍ 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 연결기:
여기서, 파선은 모이어티 또는 시약의 나머지에 대한 부착을 나타내고,
R 및 Ra는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "치환된"은 본원에서 사용되는 바와 같이 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환체"로 지칭되는 상이한 원자 또는 원자 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가의 임의의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
Rx1, Rx1a, Rx1b는 서로 독립적으로 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rx3, Rx3a, Rx4, Rx4a, Rx4b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
더욱 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 임의의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx3, Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rx4, Rx4a, Rx4b는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
매우 더욱 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 임의의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx2, Rx3, Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 하나 이상의 Rx2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
바람직하게는, 임의로 치환된 문자 또는 모이어티의 최대 6개의 -H 원자는 독립적으로 치환체에 의해 치환되거나, 예를 들면, 5개의 -H 원자는 독립적으로 치환체에 의해 치환되거나, 4개의 -H 원자는 독립적으로 치환체에 의해 치환되거나, 3개의 -H 원자는 독립적으로 치환체에 의해 치환되거나, 2개의 -H 원자는 독립적으로 치환체에 의해 치환되거나, 1개의 -H 원자는 치환체에 의해 치환된다.
용어 "스페이서"는 본원에서 사용되는 바와 같이 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
Rz1 및 Rz1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, 및 -OC(O)N(Rz4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a 및 Rz5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
더욱 바람직하게는, 용어 "스페이서"는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
Rz1 및 Rz1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, 및 -OC(O)N(Rz4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a 및 Rz5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
매우 더욱 바람직하게는, 용어 "스페이서"는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하고; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
Rz1 및 Rz1a는 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rz2는 독립적으로 할로겐, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a 및 Rz5b는 서로 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
용어 "개재된"은 원자 그룹이 2개의 탄소 원자 사이 또는, 삽입이 모이어티의 말단 중 하나인 경우, 탄소 원자와 수소 원자 사이에 모이어티 내로 삽입된다는 것을 의미한다. 모이어티가 이의 말단 중 하나에서 원자 그룹이 개재되는 경우 및 개재된 모이어티가 제2 모이어티에 연결되는 경우, 원자의 개재 그룹은 또한 상기 모이어티의 마지막 원자와 제2 모이어티의 제1 원자 사이에 위치하도록 배치될 수 있다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의해 연결되는 경우, 이러한 C1-4 알킬 기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 상기 정의된 바와 같은 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 임의로, C1-4 알킬은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 및 분지형 C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬 기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C1-6 알킬 기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 임의로, C1-6 알킬은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1 내지 10개, 1 내지 20개 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미하고, 여기서 C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의로, C1-10 또는 C1-50 알킬은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-6 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐 기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C2-6 알케닐에 대한 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의로, C2-6 알케닐은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
따라서, 용어 "C2-10 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-6 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결되는 경우, 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의로, C2-6 알키닐은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 각각 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티가 개재될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 하기 모이어티 중 하나 이상이 임의로 개재될 수 있다:
여기서, 파선은 모이어티 또는 시약의 나머지에 대한 부착을 나타내고;
R 및 Ra는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 포화 또는 불포화일 수 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬 쇄, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실을 의미한다. C3-10 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다. 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 또한 노보란 또는 노보넨과 같은 브릿지드 비사이클을 포함한다.
용어 "8 내지 30원의 카보폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원의 카보폴리사이클"은 8 내지 30개의 원자를 갖는 2개 이상의 고리의 환형 모이어티를 의미하고, 여기서 2개의 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 이는 이중 결합의 최대 수 이하를 포함할 수 있다(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리). 바람직하게는 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴은 2, 3, 4 또는 5개의 고리, 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 고리의 환형 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "3 내지 10원의 헤테로사이클릴" 또는 "3 내지 10원의 헤테로사이클"은 이중 결합의 최대 수 이하를 포함할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미하고, 여기서 1개의 이상의 고리 원자 내지 4개 이하의 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 3 내지 10원의 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설폴란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 티아제판, 아제핀 및 호모피페라진을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 기의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "8 내지 11원의 헤테로비사이클릴" 또는 "8 내지 11원의 헤테로비사이클"은 이중 결합의 최대 수 이하를 포함할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되고, 1개의 이상의 고리 원자 내지 6개 이하의 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 8 내지 11원의 헤테로비사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 푸린 및 프테리딘이다. 용어 8 내지 11원의 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개의 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄과 같은 브릿지드 헤테로사이클을 포함한다. 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴 또는 8 내지 11원의 헤테로비사이클 탄소의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
유사하게, 용어 "8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원의 헤테로폴리사이클"은 이중 결합의 최대 수 이하를 포함할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 이상의 고리, 바람직하게는 3, 4 또는 5개의 고리의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하고, 여기서 2개의 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 1개의 이상의 고리 원자 내지 10개 이하의 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일반적으로 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다.
일반적으로, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 "로 이루어지다" 또는 "로 이루어진"을 포함한다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 =Y1은 =O이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -Y2-는 -O-이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -Y3-는 -O-이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -Y4-는 -NR5-이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 =Y5는 =O이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 n은 0이다.
바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 R1은 분지형이고, 적어도 3개의 중합체성 모이어티를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 R1은 1개 이상의 분기점, 바람직하게는 2개 이상의 분기점, 및 중합체 쇄가 바람직하게는 PEG계인 3개 이상의 중합체 쇄를 포함하고, 여기서 각각의 분기점은 바람직하게는 -N<, -CR8< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, 및 -OC(O)N(R10)-가 임의로 개재되고; 여기서 R9, R10 및 R10a은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
하나의 바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 R1은 이로부터 2개 이상의 모이어티 C1 및 C2 가 확장되는 제1 분기점 BP1를 포함하고, 이 중 적어도 하나가 이로부터 2개 이상의 모이어티 P1 및 P2가 확장되는 적어도 제2 분기점 BP2를 포함한다. 더욱 바람직하게는, R1은 이로부터 2개의 모이어티 C1 및 C2가 확장되는 제1 분기점 BP1을 포함하고, 이러한 모이어티 C1은 이로부터 2개 이상의 모이어티 P1 및 P2가 확장되는 분기점 BP2를 포함하고, 이러한 모이어티 C2는 이로부터 2개 이상의 모이어티 P3 및 P4가 확장되는 제3 분기점 BP3을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서 R1은 제1 분기점 BP1, 제2 분기점 BP2 및 제3 분기점 BP3을 포함하는 모이어티 C1을 포함하고, 여기서 하나 이상의 모이어티 P1은 BP1로부터 확장되고, 하나 이상의 모이어티 P2는 BP2로부터 확장되고, 하나 이상의 모이어티 P3은 BP3로부터 확장된다. 더욱 바람직하게는, R1은 제1 분기점 BP1, 제2 분기점 BP2, 제3 분기점 BP3 및 제4 분기점 BP4를 포함하는 모이어티 C1을 포함하고, 여기서 하나 이상의 모이어티 P1는 BP1로부터 확장되고, 하나 이상의 모이어티 P2는 BP2로부터 확장되고, 하나 이상의 모이어티 P3은 BP3으로부터 확장되고, 하나 이상의 모이어티 P4는 BP4로부터 확장된다.
바람직하게는, BP1, BP2, BP3 및 BP4는 서로 독립적으로 -CR8<, >C< 및 -N<로부터 선택되고, 여기서 R8은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, 및 -OC(O)N(R10)-가 임의로 개재되고; 여기서 R9, R10 및 R10a는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
바람직하게는, C1 및 C2는 서로 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
여기서, -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 -T-은 독립적으로 하나 이상의 R11로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
여기서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)N(R12R12a), -S(O)2N(R12R12a), -S(O)N(R12R12a), -S(O)2R12, -S(O)R12, -N(R12)S(O)2N(R12aR12b), -SR12, -N(R12R12a), -NO2, -OC(O)R12, -N(R12)C(O)R12a, -N(R12)S(O)2R12a, -N(R12)S(O)R12a, -N(R12)C(O)OR12a, -N(R12)C(O)N(R12aR12b), -OC(O)N(R12R12a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
여기서 각각의 R12, R12a 및 R12b는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
바람직하게는, P1, P2, P3, P4는 서로 독립적으로 중합체성 모이어티, 더욱 바람직하게는 40% 이상의 PEG, 매우 더욱 바람직하게는 50% 이상의 PEG, 매우 더욱 바람직하게는 60% 이상의 PEG, 매우 더욱 바람직하게는 70% 이상의 PEG, 매우 더욱 바람직하게는 80% 이상의 PEG, 매우 더욱 바람직하게는 90% 이상의 PEG 및 가장 바람직하게는 95% 이상의 PEG를 포함하는 PEG계 쇄이다.
바람직하게는, P1, P2, P3, P4는 서로 독립적으로 5 kDa 이상, 예를 들면, 7.5 kDa, 10 kDa, 12 kDa 또는 15 kDa의 분자량을 갖는다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -R1은 화학식 II의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
-BP1<, -BP2<, -BP3<은 서로 독립적으로 -N< 및 -C(R8)<로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-P1, -P2, -P3, -P4는 서로 독립적으로 40% 이상의 PEG를 포함하고 8 내지 12 kDa 범위의 분자량을 갖는 PEG계 쇄이고;
-C1-, -C2-는 서로 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, 및 -OC(O)N(R10)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각가의 T는 독립적으로 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)2N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO2, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a, -N(R11)S(O)2R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 R10, R10a, R11, R11a 및 R11b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
바람직한 실시형태에서 화학식 II의 BP1은 -N<이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 II의 BP2 및 BP2는 둘 다 -CH<이다.
제1 분기점 BP1 및 X의 부착 부위가 원자의 특정한 수 이하로 분리되는 경우가 유리하다.
바람직하게는, 본 발명의 프로드러그의 임계 거리는 60개 미만의 원자, 더욱 바람직하게는 50개 미만의 원자, 매우 더욱 바람직하게는 40개 미만의 원자, 매우 더욱 바람직하게는 30개 미만의 원자, 매우 더욱 바람직하게는 20개 미만의 원자, 가장 바람직하게는 10개 미만의 원자이다.
용어 "임계 거리"는 본 발명의 프로드러그가 화학식 Ia인 경우, R1에 포함된 제1 분기점 BP1과 화학식 a에서 별표로 표시된 원자 사이의 원자의 개수로서 측정된 가장 짧은 거리를 지칭하거나, 본 발명의 프로드러그가 화학식 Ib인 경우, R1에 포함된 제1 분기점 BP1과 화학식 b에서 별표로 표시된 원자 사이의 원자의 개수를 지칭한다.
상기 식에서, 파선은 화학식 a의 경우에 화학식 Ia의 프로드러그의 나머지 및 화학식 b의 경우에 화학식 Ib의 프로드러그의 나머지에 대한 부착을 나타낸다.
바람직한 실시형태에서 화학식 II의 C1 및 C2는 -O-, -C(O)N(R10)- 및 3 내지 10원의 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 개재된 C1-50 알킬이고; 여기서 3 내지 10원의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소(=O)로 치환된다.
가장 바람직하게는, 화학식 II의 C1 및 C2는 화학식 IIa의 화합물이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 BP1에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 각각 BP2 또는 BP3에 대한 부착을 나타내고;
q1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q1은 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; 더욱 바람직하게는 q1은 5, 6 또는 7이고; 가장 바람직하게는 q1은 6이고;
q2는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 바람직하게는 q2는 1, 2 또는 3이고; 가장 바람직하게는 q2는 2이고;
q3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q3은 2, 3, 4, 또는 5이고; 더욱 바람직하게는 q3은 2, 3 또는 4이고; 가장 바람직하게는 q3은 3이고;
q4는 1, 2 또는 3이고; 가장 바람직하게는, q4는 1이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 II의 P1, P2, P3 및 P4는 서로 독립적으로 화학식 IIb의 화합물이다:
상기 식에서,
파선은 R1의 나머지, 즉, 각각 BP2 또는 BP3에 대한 부착을 나타내고,
m은 0 또는 1이고,
p는 180 내지 270, 더욱 바람직하게는 200 내지 250, 매우 더욱 바람직하게는 210 내지 240, 가장 바람직하게는 220 내지 240 범위의 정수이고,
q는 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, -R1은 화학식 IIc의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
p1, p2, p3, p4는 독립적으로 180 내지 270, 바람직하게는 200 내지 250, 매우 더욱 바람직하게는 210 내지 240, 가장 바람직하게는 220 내지 240 범위의 정수이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ib의 -R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 -R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는 화학식 Ib의 -R2는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ib의 -R2는 -H이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -R3은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R3은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 -R3은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R3은 -H이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 각각의 -R4는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 -R4는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -R5는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R5는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 -R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R5는 메틸이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 -R6 및 -R6a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R6 및 -R6a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 -R6 및 -R6a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R6 및 -R6a는 둘 다 -H이다.
바람직한 실시형태에서 화학식 Ia 및 Ib의 X는 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
Rz1 및 Rz1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, 및 -OC(O)N(Rz4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a 및 Rz5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 X는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 하나 이상의 Rz2로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz2는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하고;
각각의 Rz3, Rz3a는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 이는 동일하거나 상이하다.
매우 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 X는 C1-10 알킬이고, 이는 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)- 및 -OC(O)N(Rz3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
각각의 Rz3, Rz3은 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 X는 화학식 III의 화합물이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 R1에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 프로드러그의 나머지에 대한 부착을 나타내고;
q5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q5는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 더욱 바람직하게는 q5는 2, 3 또는 4이고; 가장 바람직하게는 q5는 3이다.
바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 Ar은 페닐이다. 가장 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 Ar은
이고, 여기서 파선은 화학식 Ia 또는 Ib의 프로드러그의 나머지에 대한 부착을 나타낸다.
바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-가 임의로 개재된 C1-20 알킬이다. 매우 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-가 임의로 개재된 C1-10 알킬이다. 매우 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-가 임의로 개재된 C1-6 알킬이다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 W는
이고, 여기서 파선은 분자의 나머지에 대한 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -Nu는 -N(R7R7a)이다.
바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R7 및 -R7a는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R7 및 -R7a는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 선택된다. 매우 더욱 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R7 및 -R7a는 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia 및 Ib의 -R7 및 -R7a는 둘 다 메틸이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그는 화학식 IV의 화합물이다:
상기 식에서,
D는 아민 작용기를 통해 분자의 나머지에 연결된 hGH 모이어티이고;
p1, p2, p3, p4는 독립적으로 180 내지 270, 바람직하게는 200 내지 250, 매우 더욱 바람직하게는 210 내지 240, 가장 바람직하게는 220 내지 240 범위의 정수이다.
가장 바람직하게는, 화학식 IV의 D는 리신 측쇄에 의해 제공된 아민을 통해 분자의 나머지에 연결된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제제이다. 바람직하게는, 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그는 화학식 IV의 화합물이다.
하나의 실시형태에서 약제학적 제제는 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 액체 제제이다. 바람직하게는, 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그는 화학식 IV의 화합물이다.
바람직하게는, 이러한 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 3 내지 300 mg/mL(1 내지 100 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함한다. 더욱 바람직하게는 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 9 내지 150 mg/mL(3 내지 50 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함한다. 매우 더욱 바람직하게는 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 15 내지 120 mg/mL(5 내지 40 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함한다. 매우 더욱 바람직하게는 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 30 내지 45 mg/mL(10 내지 15 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함하거나, 동일하게 바람직하게는 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 75 내지 105 mg/mL(25 내지 30 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함한다. 이의 특히 바람직한 실시형태에서, 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그 42 또는 84 mg/mL(14 또는 28 mg hGH 당량/mL에 상응함)를 포함한다.
본 발명에 따른 중합체성 hGH 프로드러그의 액체 제제는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 비경구 제제에서 사용되는 부형제는, 예를 들면, 완충제, 등장제, 개질제, 보존제, 안정화제, 흡착방지제, 산화 보호제, 증점제/점도 개선제, 또는 다른 보조제로서 카테고리화될 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에, 하나의 부형제는 이중 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 액체 제제는 하기 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 완충제: pH를 목적하는 범위로 유지하기 위하여 생리학적으로 허용되는 버퍼, 예를 들면, 인산나트륨, 비카보네이트, 석시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트, 설페이트, 니트레이트, 클로라이드, 피루베이트. 제산제, 예를 들면, Mg(OH)2 또는 ZnCO3이 또한 사용될 수 있다.
(ii) 등장성 개질제: 주사 데포에서 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로부터 야기될 수 있는 통증을 최소화하기 위한 것. 글리세린 및 염화나트륨은 예이다. 효과적인 농도는 혈청에 대한 285-315 mOsmol/kg의 추정된 삼투압몰 농도를 사용하는 삼투압 측정에 의해 결정될 수 있다.
(iii) 보존제 및/또는 항미생물제: 다용량 비경구 제제는 주사시 감염되는 환자의 위험성을 최소화하는데 충분한 농도로 보존제의 첨가를 필요로 하고, 상응하는 규제 요구사항은 정립되어 있다. 전형적인 보존제는 m-크레솔, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로솔, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레솔, 및 염화벤즈알코늄을 포함한다.
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질-안정화 힘의 강화에 의해, 변성된 상태의 탈안정화에 의해, 또는 단백질에 대한 부형제의 직접적인 결합에 의해 달성된다. 안정화제는 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 리신, 프롤린, 당, 예를 들면, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예를 들면, 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예를 들면, 이가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 기타 염 또는 유기 분자, 예를 들면, 페놀성 유도체일 수 있다. 추가로, 저중합체 또는 중합체, 예를 들면, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HSA가 사용될 수 있다.
(v) 흡착방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체는 제제의 용기의 내부 표면에 경쟁적으로 코팅되거나 흡착되는데 사용된다. 예를 들면, 폴록사머(플루로닉(Pluronic) F-68), PEG 도데실 에터(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA 및 겔라틴. 부형제의 선택된 농도 및 유형는 회피되는 효과에 따라 좌우되지만, 전형적으로 계면활성제의 단층은 CMC 값 바로 위의 접점에서 형성된다.
(vi) 산화 보호제: 산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트, 및 비타민 E. 킬레이트화제, 예를 들면, 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트, 및 티오글리콜산이 또한 사용될 수 있다.
(vii) 분산제 또는 확산제: 조직내 공간에서 세포외 매트릭스의 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 개질하는 것, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 결합 조직의 조직내 공간에서 확인된 히알루론산, 폴리사카라이드. 분산제, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 히알루로니다제는 일시적으로 세포외 매트릭스의 점도를 감소시키고 주사된 약물의 확산을 촉진한다.
(viii) 다른 보조제: 예를 들면, 습윤제, 점도 개질제, 항생제, 히알루로니다제. 산 및 염기, 예를 들면, 염산 및 수산화나트륨은 제조 동안 pH 조절에 필요한 보조제이다.
본 발명에 따른 중합체성 hGH 프로드러그의 액체 제제는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 목적하는 pH 범위에서 약제학적으로 충분한 버퍼 능력을 갖는 이러한 완충제가 바람직하다. 이의 바람직한 실시형태에서 완충제는 인산나트륨, 비카보네이트, 석시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 완충제는 석시네이트이다. 일반적으로 pH는 석신산을 5-50 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 10 mM의 농도로 사용하고, 용액을 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1몰 트리스-염기 용액으로 목적하는 pH로 적정함으로써 조절된다.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 액체 제제의 pH는 pH 1 내지 pH 10 범위, 더욱 바람직하게는 pH 3 내지 pH 7 범위, 매우 더욱 바람직하게는 pH 4 내지 pH 6 범위, 매우 더욱 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5 범위, 가장 바람직하게는 pH 5.0이다. 바람직하게는 버퍼 농도 및 pH는 저장 동안 hGH 방출을 최소화시킬 뿐만 아니라 hGH의 탈아미드화, 응집 및 침전을 최소화시키도록 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그의 액체 제제는 하나 이상의 산화 보호제, 예를 들면, 항산화제 또는 킬레이트화제를 포함한다. 바람직한 항산화제는 메티오닌이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 액체 제제는 트레할로스를 포함한다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 액체 제제는 하나 이상의 보존제 및/또는 항미생물제, 예를 들면, 벤질알코올 및/또는 크레솔을 포함한다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 산화 보호제 및 완충제, 매우 더욱 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 산화 보호제, 안정화제 및 완충제를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 메티오닌 및 석시네이트, 매우 더욱 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 메티오닌, 석시네이트 및 트레할로스를, 임의로 디하이드레이트로서, 포함한다.
임의로, 본 발명의 액체 제제는 또한 벤질알코올 및/또는 크레솔을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
임의로 메티오닌 1-50 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 1-100 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
임의로 메티오닌 1-50 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 1-100 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 9-150 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
임의로 메티오닌 1-50 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 1-100 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 15-120 mg/ml
석신산 5-40 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 60-86 mg/ml
임의로 메티오닌 5-40 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 5-40 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직하게는, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 30-45 mg/ml
석신산 5-20 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 75-86 mg/ml
임의로 메티오닌 5-20 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 10-15 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
동일하게 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 75-105 mg/ml
석신산 5-20 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 60-81 mg/ml
임의로 메티오닌 5-20 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 25-35 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 42 mg/ml
석신산 10 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 79-86 mg/ml
임의로 메티오닌 10 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 14 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서 본 발명의 하나 이상의 중합체성 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 84 mg/ml
석신산 10 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 70-80 mg/ml
임의로 메티오닌 10 mM
을 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 pH 범위를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 28 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 액체 제제는 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제를 이의 유리 형태로 또는 프로드러그로서 포함하고, 여기서 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 바람직하게는 IGF-1, 그렐린 및 그렐린 유사 화합물, 성선자극호르몬 방출 호르몬 효능제, 성선자극호르몬 방출 호르몬 동족체, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자 동족체, 생식선 스테로이드, 항안드로겐, 비스테로이드성 아로마타제 억제제, HIV 병용 요법, 유리 지방산 조절제, 동화성 스테로이드, 에스트로겐 효능제 및 길항제, 프라프라놀롤, 식욕 억제제, 골다공증 약물(비스포스포네이트, 골 형성제, 에스트로겐, 부갑상선 호르몬, 선택적 수용체 조절제, 및/또는 항당뇨병성 약물, 예를 들면, 인슐린, 티아졸리딘디온, 설포닐 우레아, 인크레틴 모방체, 메글리티니드, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 아밀린 동족체 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 이의 유리 형태이다.
또 다른 실시형태에서 본 발명의 약제학적 제제는 건조 제제이다.
바람직하게는, 이러한 건조 약제학적 제제는 1 내지 99.9%(w/w), 더욱 바람직하게는 1.9 내지 89%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 3 내지 83%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 9.0 내지 71%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 15 내지 63%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 26 내지 36%(w/w) 또는 48 내지 62%(w/w), 가장 바람직하게는 32 내지 34%(w/w) 또는 50 내지 54%(w/w)의 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 건조 약제학적 제제는 하나 이상의 동결건조보호제를 포함한다. 하나 이상의 동결건조보호제는 바람직하게는 아미노산, 메틸아민, 유방성 염, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉, 하이드록시알킬 전분, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
동결건조보호제가 아미노산인 경우, 이는 바람직하게는 모노나트륨 글루타메이트 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
동결건조보호제가 폴리올인 경우, 이는 바람직하게는 수크로스, 트레할로스, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
동결건조보호제가 메틸아민인 경우, 이는 바람직하게는 베타인이다.
동결건조보호제가 유방성 염인 경우, 이는 바람직하게는 마그네슘 설페이트이다.
동결건조보호제가 하이드록시알킬 전분인 경우, 이는 바람직하게는 하이드록시에틸 전분이다.
바람직한 실시형태에서, 동결건조보호제는 비환원당이다. 매우 더욱 바람직하게는, 동결건조보호제는 트레할로스 또는 수크로스이다. 가장 바람직하게는 동결건조보호제는 트레할로스이다.
바람직하게는, 본 발명의 건조 약제학적 제제는 8 내지 97%(w/w), 더욱 바람직하게는 14 내지 96%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 24 내지 90%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 32 내지 84%(w/w), 매우 더욱 바람직하게는 60 내지 73%(w/w) 또는 35 내지 52%(w/w), 가장 바람직하게는 64-66%(w/w) 또는 45-48%(w/w)의 하나 이상의 동결건조보호제, 바람직하게는 트레할로스 디하이드레이트를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 건조 제제는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 바람직하게는 완충제는 인산나트륨, 비카보네이트, 석시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 완충제는 석시네이트이다. 바람직하게는 pH는 석신산을 5-50 mM의 농도, 더욱 바람직하게는 10 mM의 농도로 사용하고 용액을 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액로 목적하는 pH로 적정함으로써 조절된다.
바람직하게는, 건조 제제는
(a) 중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는 액체 제제를 제공하는 단계로서, 중합체성 hGH 프로드러그가 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그인 단단계; 및
(b) 단계 (a)의 액체 제제를 건조시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 수득된다.
더욱 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
더욱 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체 hGH 프로드러그 9-150 mg/ml
석신산 5-50 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 15-120 mg/ml
석신산 5-40 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 60-86 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 30-45 mg/ml
석신산 5-20 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 75-86 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 75-105 mg/ml
석신산 5-20 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 60-81 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
가장 바람직하게는, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 42 mg/ml
석신산 10 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 79-86 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
동일하게 바람직한 실시형태에서, 단계 (a)의 액체 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 84 mg/ml
석신산 10 mM
임의로 트레할로스 디하이드레이트 70-80 mg/ml
를 포함하고, 적합한 버퍼, 바람직하게는 트리스-염기, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.5 내지 pH 5.5의 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
바람직하게는, 단계 (b)에서 액체 제제는 동결건조에 의해 건조된다.
하나의 실시형태에서 단계 (a)의 제제는 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제를 이의 유리 형태로 또는 프로드러그로서 포함하고, 여기서 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 IGF-1, 그렐린 및 그렐린 유사 화합물, 성선자극호르몬 방출 호르몬 효능제, 성선자극호르몬 방출 호르몬 동족체, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자 동족체, 생식선 스테로이드, 항안드로겐, 비스테로이드성 아로마타제 억제제, HIV 병용 요법, 유리 지방산 조절제, 동화성 스테로이드, 에스트로겐 효능제 및 길항제, 프라프라놀롤, 식욕 억제제, 골다공증 약물(비스포스포네이트, 골 형성제, 에스트로겐, 부갑상선 호르몬, 선택적 수용체 조절제, 및/또는 항당뇨병성 약물, 예를 들면, 인슐린, 티아졸리딘디온, 설포닐 우레아, 인크레틴 모방체, 메글리티니드, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 아밀린 동족체 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성제는 이의 유리 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 2-89%(w/w)
석신산 0.4-1.8%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 7-97%(w/w)
트리스 0.4-2%(w/w)
를 포함하는 건조 제제이고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 3-83%(w/w)
석신산 0.6-1.6%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 14-96%(w/w)
트리스 0.6-1.7%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 9.0-71%(w/w)
석신산 0.6-2.8%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 24-90%(w/w)
트리스 0.6-2.9%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 15-63%(w/w)
석신산 0.6-2.5%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 32-84%(w/w)
트리스 0.6-2.6%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
매우 더욱 바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 26-36%(w/w)
석신산 0.5-1.9%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 60-73%(w/w)
트리스 0.5-1.9%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
동일하게 바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 48-62%(w/w)
석신산 0.4-1.4%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 35-52%(w/w)
트리스 0.4-1.4%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
가장 바람직하게는 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여:
중합체성 hGH 프로드러그 32-34%(w/w)
석신산 0.9-1.0%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 64-66%(w/w)
트리스 0.5-1.4%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
동일하게 바람직한 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 하여
중합체성 hGH 프로드러그 50-54(w/w)
석신산 0.7-0.8%(w/w)
트레할로스 디하이드레이트 45-48%(w/w)
트리스 0.4-1.1%(w/w)
를 포함하고, 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제를 이의 유리 형태로 또는 프로드러그로서 포함하고, 여기서 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 IGF-1, 그렐린 및 그렐린 유사 화합물, 성선자극호르몬 방출 호르몬 효능제, 성선자극호르몬 방출 호르몬 동족체, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자 동족체, 생식선 스테로이드, 항안드로겐, 비스테로이드성 아로마타제 억제제, HIV 병용 요법, 유리 지방산 조절제, 동화성 스테로이드, 에스트로겐 효능제 및 길항제, 프라프라놀롤, 식욕 억제제, 골다공증 약물(비스포스포네이트, 골 형성제, 에스트로겐, 부갑상선 호르몬, 선택적 수용체 조절제, 및/또는 항당뇨병성 약물, 예를 들면, 인슐린, 티아졸리딘디온, 설포닐 우레아, 인크레틴 모방체, 메글리티니드, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 아밀린 동족체 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 이의 유리 형태이다.
바람직하게는, 본 발명의 건조 제제는 동결건조로부터 수득된다.
바람직하게는, 본 발명의 건조 제제는 바이알, 주사기, 이중 챔버 주사기, 앰플, 카트리지 또는 이중 챔버 카트리지 내에서 동결건조된다.
바람직한 바이알은 유리 바이알이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 건조 제제는 펜 주입기에서 사용되기 위한 카트리지 내에서 동결건조된다.
또 다른 실시형태에서, 건조 제제는 이중 챔버 카트리지의 제1 챔버 내에서 동결건조되고, 이의 제2 챔버는 재구성 용액으로 충전된다.
본 발명의 건조 제제를 이의 필요가 있는 환자에게 투여하기 전에, 건조 제제는 재구성된다. 재구성은 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그의 건조 제제가 제공되는 용기, 예를 들면, 바이알, 주사기, 이중 챔버 주사기, 앰플, 카트리지 및 이중 챔버 카트리지 내에서 발생할 수 있거나, 본 발명의 건조 제제는 상이한 용기로 옮겨진 후 재구성된다.
재구성은 재구성 용액의 미리 결정된 양을 건조 제제에 첨가함으로써 수행된다. 재구성 용액은 살균 액체, 예를 들면, 물 또는 버퍼이고, 이는 추가의 첨가제, 예를 들면, 보존제 및/또는 항미생물제를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서 재구성 용액은 0.7-1.1% 벤질 알코올, 더욱 바람직하게는 0.9% 벤질 알코올을 포함하는 살균수이다. 또 다른 실시형태에서, 재구성 용액은 0.2-0.4% 크레솔, 더욱 바람직하게는 0.3% 크레솔을 포함하는 살균수이고. 바람직하게는, 재구성 용액은 살균수이다.
바람직하게는, 본 발명의 재구성된 제제의 pH는 pH 1 내지 pH 10 범위, 더욱 바람직하게는 pH 3 내지 pH 7 범위, 매우 더욱 바람직하게는 pH 4 내지 pH 6 범위, 매우 더욱 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5 범위이고, 가장 바람직하게는 pH 5.0를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 재구성된 제제를 제조하는 방법이고, 여기서 방법은
ㆍ 본 발명의 건조 약제학적 제제를 재구성 용액과 접촉시키는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 재구성된 제제를 제조하는 방법으로부터 수득 가능한 재구성된 제제이다.
바람직하게는, 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
트리스 1-50 mM
를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 1-100 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직하게는, 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
석신산 5-50 mM
트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
트리스 5-50 mM
를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 1-100 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직한 실시형태에서 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 9-150 mg/ml
석신산 5-50 mM
트레할로스 디하이드레이트 50-90 mg/ml
트리스 5-50 mM
를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 3-50 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직한 실시형태에서 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 15-120 mg/ml
석신산 5-40 mM
트레할로스 디하이드레이트 60-86 mg/ml
트리스 5-40 mM
를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 5-40 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
매우 더욱 바람직하게는, 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 30-45 mg/ml
석신산 5-20 mM
트레할로스 디하이드레이트 75-86 mg/ml
트리스 5-20 mM
를 포함하고, pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 10-15 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
동일하게 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 75-105 mg/ml
석신산 5-20 mM
트레할로스 디하이드레이트 60-81 mg/ml
트리스 5-20 mM
를 포함하고, pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 25-35 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
가장 바람직하게는 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 42 mg/ml
석신산 10 mM
트레할로스 디하이드레이트 79-86 mg/ml,
트리스 5-15 mM
를 포함하고, pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 14 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
동일하게 바람직한 실시형태에서 본 발명의 재구성된 제제는
중합체성 hGH 프로드러그 84 mg/ml
석신산 10 mM
트레할로스 디하이드레이트 70-80 mg/ml
트리스 5-15 mM
를 포함하고, pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖고; 여기서 중합체성 hGH 프로드러그는 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그이다. 중합체성 hGH 프로드러그가 화학식 IV의 화합물인 경우, 중합체성 hGH 프로드러그의 양은 28 mg hGH 당량/ml에 상응한다.
임의로, 재구성된 제제는 하나 이상의 보존제 및/또는 항미생물제를 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 보존제 및/또는 항미생물제는 0.7-1.1%(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 0.9%(w/v)의 농도의 벤질 알코올이다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 보존제 및/또는 항미생물제는 0.2-0.4%(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 0.3%(w/v)의 농도의 크레솔이다.
당해 분야의 숙련가는 건조, 액체 또는 본 발명의 재구성된 제제가 트레할로스 디하이드레이트를 포함하는 경우라면 언제든지, 디하이드레이트 형태는 또한 무수 트레할로스를 포함한 트레할로스의 다른 수화 형태에 의해 교환될 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 숙련가는 상응하는 건조, 액체 또는 재구성된 제제에 포함된 무수 트레할로스를 포함한 이들 다른 수화 형태로 트레할로스의 상응하는 양을 계산하는데 어려움을 갖지 않을 것이다. 따라서, 디하이드레이트 이외에 수화 형태로 트레할로스를 포함하는 건조, 액체 또는 재구성된 제제가 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제로서 사용을 위한 본 발명, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명, 바람직하게는 화학식 IV의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 hGH로 치료될 수 있는 질환의 치료 방법에서 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제의 용도이다.
바람직하게는, hGH로 처리될 수 있는 상기 질환은 아동의 성장 호르몬 결핍증(GHD), 특발성 단신(ISS), 단신 호메오박스(SHOX) 유전자 돌연변이, 터너 증후군(TS), 누난 증후군(NS), 프라더-윌리 증후군(PWS), 잉태 연령이 짧게 태어난 아동(SGA), 만성 신부전(CRI), 성인의 성장 호르몬 결핍증(GHD), HIV 또는 AIDS로 인한 소모 또는 기타 악성 종양, 단장 증후군(SBS), 근육 감소증, 및 노쇠로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 아동의 GHD이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 성인의 GHD이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 ISS이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SHOX 유전자 돌연변이이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 TS이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 NS이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 PWS이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SGA이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 CRI이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SBS이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 근육 감소증이다.
또 다른 실시형태에서 hGH로 치료될 수 있는 질환은 노쇠이다.
본 발명의 또 다른 측면은 hGH로 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제의 용도이다.
바람직하게는, hGH로 치료될 수 있는 상기 질환은 아동의 GHD, ISS, SHOX 유전자 돌연변이, TS, NS, PWS, SGA, CRI, 성인의 GHD, HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모, SBS, 근육 감소증, 및 노쇠로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 아동의 GHD를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 성인의 GHD를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 ISS를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 SHOX 유전자 돌연변이를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 TS를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 NS를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 PWS를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 SGA를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 CRI를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 SBS를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 근육 감소증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
또 다른 실시형태에서 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 액체, 건조 또는 재구성된 약제학적 제제는 노쇠를 치료하기 위한 약제의 제조를 위하여 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면은 hGH로 치료되거나 조절되거나 지연되거나 예방될 수 있는 하나 이상의 질환의 치료, 조절, 지연 또는 예방이 필요한 포유동물 환자, 바람직하게는 인간 환자에서 치료, 조절, 지연 또는 예방, 바람직하게는 치료 방법이고, 여기서 방법은 상기 치료, 조절, 지연 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 액체, 건조 또는 재구성된 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, hGH로 치료될 수 있는 하나 이상의 질환은 아동의 GHD, ISS, SHOX 유전자 돌연변이, TS, NS, PWS, SGA, CRI, 성인의 GHD, HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모, SBS, 근육 감소증, 및 노쇠로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 아동의 GHD이다.
또 다른 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 성인의 GHD이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 ISS이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SHOX 유전자 돌연변이이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 TS이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 NS이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 PWS이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SGA이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 CRI이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 소모이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 SBS이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 근육 감소증이다.
하나의 실시형태에서 본 발명의 치료, 조절, 지연 또는 예방 방법에 의해 hGH로 치료될 수 있는 질환은 노쇠이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그 또는 액체 또는 재구성된 제제를 투여하는 방법이고, 여기서 방법은 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그 또는 액체 또는 재구성된 제제를 국소적으로, 장내로 또는 비경구 투여로 또는 관절내, 관절주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척추강내, 피막내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 기관경유, 표피하, 피막하, 지주막하, 척수내, 심실내, 흉골내 주사 또는 주입을 포함한 외용, 주사 또는 주입, 뇌 조직 또는 뇌액(예를 들면, 옴마야 레저보어(Ommaya Reservoir))으로의 본 발명 등의 전달을 가능하게 하는 이식된 장치를 통한 뇌로의 직접적인 전달, 직접적인 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 내로 또는 뇌 관련 영역으로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간으로의 주사, 후안와 주사 및 안구 점적의 방법으로 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 방법은 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그 또는 액체 또는 재구성된 제제를 주사를 통해, 더욱 바람직하게는 피하 주사를 통해 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 피하 주사를 통한 아동의 GHD의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그, 또는 본 발명의 하나 이상의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는, 바람직하게는 화학식 IV의 중합체성 hGH 프로드러그를 포함하는 액체 또는 재구성된 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 주사를 통한, 바람직하게는 피하 주사를 통한 중합체성 hGH 프로드러그 또는 액체 또는 본 발명의 재구성된 제제를 포함하는 용기이다.
바람직한 용기는 주사기, 이중 챔버 주사기, 바이알, 스토퍼 및 씰이 있는 바이알, 앰플, 카트리지, 및 이중 챔버 카트리지이다.
실시예
방법
양이온 교환 크로마토그래피
양이온 교환 크로마토그래피에 의한 컨쥬게이트의 정제는 279 mL의 컬럼 용적의 마크로캡(Macrocap) SP 컬럼이 장착된 AKTA 퓨어(Pure) 시스템(GE 헬쓰케어(GE Healthcare))을 사용하여 수행하였다. 각각의 반응 혼합물을 20 mM 아세트산나트륨, 10 mM L-메티오닌 버퍼, pH 4.0(버퍼 A) 중에 미리 평형이 유지된 컬럼에 적용하였다. 로딩 후, 컬럼을 버퍼 A의 3개의 컬럼 용적으로 세척하여 임의의 미반응 PEG 시약을 제거하였다. 15개의 컬럼 용적에 대하여 0-30% 버퍼 B의 구배(20 mM 아세트산나트륨, 1 M 염화나트륨, pH 4.5를 사용하여 모노-컨쥬게이트를 용리시켰다. 3개의 컬럼 용적에 대한 30-80% B의 구배를 사용하여 미반응 성장 호르몬을 용리시켰다. 컬럼을 100% 버퍼 B의 3개의 컬럼 용적로 세정하였다. 유속은 로딩에 대하여 20 mL/분이고, 용리 동안 25 mL/분이었다. 용리를 280 nm에서 검출에 의해 모니터링하였다.
SDS-PAGE 분석
뉴페이지(NuPAGE)® 노벡스(Novex) 4-12% 비스-트리스 겔(1.0 mm 두께, 12 레인), 뉴페이지 MOPS SDS-러닝 버퍼, 하이마크(HiMark)™ 프리-스테인드 하이 몰라큘 프로테인 스탠다드(Pre-stained High Molecular Weight Protein Standard) 및 쿠마시 콜로이달 블루(Coomassie Colloidal Blue)™ 염색 키트(인비트로겐(Invitrogen))을 사용하는 SDS-PAGE에 의해 mPEG-hGH 컨쥬게이트를 분석하였다. 각각의 레인에서 컨쥬게이트의 1 ㎍ hGH eq.을 적용하고, 전기영동 및 후속적인 염색을 공급자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 디지 이미지 시스템(Digi Image System)(키셔 바이오테크(Kisker Biotech)) 및 파워 샷 G10(Power Shot G10) 카메라(캐논(Canon))을 사용하여 겔의 이미지를 생성하였다.
투석여과/한외여과
막이 50 cm2이고 hGH 단독에 대하여 5 또는 10 kDa, 4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2에 대하여 10 kDa 및 4x 20 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1에 대하여 50 kDa의 분자량 컷-오프인, 펠리콘 XL 바이오맥스(Pellicon XL Biomax) 막이 장착된 랩스케일(labscale) TFF 시스템(밀리포어(Millipore))를 사용하여 투석여과 및 한외여과 단계를 수행하였다.
RP-HPLC
하기 RP-HPLC 파라미터를 사용하였다: 이동상 A는 0.05% 수성 TFA로 구성되고, 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.04% TFA로 구성되었다. 워터스(Waters) UPLC C18 BEH 300Å 1.7 ㎛ 2.1 x 50 mm 컬럼을 사용하였다. 유속은 0.2-0.4 mL/분으로 설정하고, 검출은 215 nm의 파장이었고, 컬럼 실시 온도는 30℃(± 5℃)였다. 오토샘플러 온도는 4℃로 설정하고, 샘플 주사 로드는 20 ㎕이었다. 피크 분리를 위하여, 표 1에 나타낸 구배를 사용하였다.
표 1: RP-HPLC 구배
버퍼 교환
하이프렙(HiPrep) 26/10 탈염 컬럼 또는 하이트랩(HiTrap) 탈염 컬럼이 장착된 AKTA 익스플로어 시스템(GE 헬쓰케어)을 사용하여 버퍼 교환을 수행하였다.
실시예 1 : 일시적 4x 20 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1(참조 성분; 본 발명에 따른 것이 아님)의 합성
제WO2009/133137 A2호에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4x 20 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1을 합성하였다. 표 2에 나타낸 바와 같은 4x 20 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 제제를 제조하였다.
표 2: 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 제제
실시예 2 : 고강도 일시적 4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 합성
제WO2009/133137 A2호에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2를 합성하고; 상세하게는 제조 공정을 하기와 같이 수행하였다: hGH를 100 mM 붕산나트륨 pH 9로 버퍼 교환하고, hGH의 농도를 10 mg/mL로 조절하였다. hGH의 양에 상대적인 4-암(4-arm) 분지형 40kDa mPEG-펜타플루오로페닐카보네이트 유도체의 몰 과량을 물에 용해시켜 6%(w/w) 시약 용액을 형성하였다. 시약 용액을 hGH 용액에 1 대 1 비(중량 기준)로 가하고 혼합하였다. 반응 혼합물을 105분 동안 12-16℃에서 교반하여 배양하고, 후속적으로 27 mM 아세트산 및 12.5 mM L-메티오닌을 포함하는 4 용적의 용액을 1 용적의 반응 혼합물에 가함으로써 켄칭시켜 용액의 pH를 4-4.5로 낮추었다. 살균 여과 후, 반응 혼합물을 실온에서 16±4시간 동안 배양하였다. 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2를 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 원하는 농도로의 조정 및 버퍼 교환은 접선-유동 여과 시스템을 사용하여 달성하였다. 여기서 양이온 교환 크로마토그래피로부터의 용출물을 제제 버퍼(10 mM 석신산, 85 g/L 트레할로스 디하이드레이트, 1M 트리스-용액에 의한 pH 5.0)로 한외여과 및 투석여과시켰다. 동일한 시스템을 사용하여, 트레할로스 농도를 65 g/L로 낮추고, 이러한 스톡 용액의 농도를 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 105±3 mg/mL(35 ± 1 mg hGH eq./mL에 상응함)로 조절하였다. 표 3에 나타낸 바와 같은 제제를 고강도 제제 버퍼(10 mM 석신산, 89 g/L 트레할로스 디하이드레이트, 1M 트리스-염기에 의해 pH 5.0로 조절됨)로 스톡 용액을 희석함으로써 화합물 2의 이러한 스톡 용액을 기준으로 제조하였다.
표 3: 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 제제
개별적인 배취를 RP-HPLC, SE-HPLC, 펩티드 맵핑 및 SDS-PAGE로 분석하였다. SDS-PAGE는 모든 제제가 참조와 유사한 비교할 만한 생성물 품질을 갖는다는 것을 보여줬다. 방법 개발 과정에서 4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2를 정제하는데 사용되는 양이온 교환 크로마토그래피 컬럼의 로드가 4x 20 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 정제 과정과 비교시 유의미하게 증가될 수 있다는 것이 발견되었다.
결론:
4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2는 제EP-A 2113256호에 기재된 제조 공정과 비교하여 제조 공정에 대한 매우 적은 변화를 실시함으로써 합성될 수 있고, 개선된 취급성 및 생성물 성질을 나타냈다. 정제용 CIEX 컬럼의 로딩은 분리 효율 및 생성물 품질을 손상시키지 않으면서 적어도 3배일 수 있다. 추가로, 최종 생성물의 함량은 약 35 mg hGH eq./mL에 상응하는 4x10kDa mPEG-링커-hGH-컨쥬게이트 2 100 mg/mL 이상으로 증가될 수 있다.
실시예 3: 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1과 비교된 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 고강도 제제의 주사능(syringability)
실시예 1 & 2로부터의 개별적인 제제를 다양한 내부 직경을 갖는 주사 바늘을 통해 주사되는 이들의 능력에 대하여 조사하였다. 시험은 측정 장치 BFG 200N가 장착된 멕메신 멀티테스트(Mecmesin Multitest) 1-d 스탠드에서 렘퍼러 라이트(Emperor Lite) 소프트웨어(버젼 번호 1.16-015)를 사용하여 수행하였다. 시험괸 주사 바늘은 BD로부터의 27G 바늘 0.4x13mm 27Gx1/2"(참조 300635, 로트 101009), 트랜스코젝트(Transcoject)로부터의 29G 바늘, 0.33x13mm, 및 스테리칸(스테리칸)으로부터의 30G 바늘 0.30x12mm, 30Gx1/2"(로트 2G13258811)를 포함하였다. 측정 장치는 기존의 일정한 플런저 속도에 대하여 플런저를 아래로 누르는 힘을 측정하도록 설정하였다. 적용된 주사 속도에 상응하는 적용된 플런저 속도는 하기와 같았다:
주사 속도 688 mm/분 5 초/mL 12 mL/분
344 mm/분 10 초/mL 6 mL/분
229 mm/분 15 초/mL 4 mL/분
172 mm/분 20 초/mL 3 mL/분
138 mm/분 25 초/mL 2.4 mL/분
115 mm/분 30 초/mL 2 mL/분
하기 단계를 사용하여 시험을 수행하였다:
1. 1 ml Luer-lok 주사기(BD, 참조 309628)를 샘플로 충전한다(스테리칸(Sterican)으로부터의 20G 바늘, 0.90x40mm , 20Gx11/2"을 사용함).
2. 기포를 제거한다.
3. 주사기에 시험 바늘(가장 큰 내부 직경부터 시작함)을 부착한다.
4. 주사기를 홀더에 클램핑한다.
5. 적절한 측정 설정을 선택한다.
6. 측정을 시작하고, 유리 바이알(주사기 아래 위치함)에 샘플을 수집한다.
7. 홀더로부터 주사기를 제거한다.
8. 주사기를 시험 물질로 재충전하고, 후속적인 설정을 측정한다.
-> 이들 단계를 모든 바늘(바늘 직경을 감소시키면서) 및 모든 시험 샘플에 대하여 반복한다.
mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1 또는 2가 없는 제제 버퍼를 참조 용액으로서 사용하였다.
모든 상이한 주사 바늘 및 모든 주사 속도에 대하여 주사력(injection force)을 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2에 대하여 측정하고, 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1에 대한 결과와 비교한다. 표 4는 BD로부터의 27G 바늘 0.4x13mm 27Gx1/2"(참조 300635, 로트 101009)에 대한 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2와 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1 사이의 주사력의 비교를 나타낸다.
표 4: 27G 바늘(BD로부터의 0.4x13mm 27Gx1/2')에 대하여 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 주사력
표 5는 트랜스코젝트로부터의 29G 바늘, 0.33x13mm에 대한 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2와 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 주사력 비교를 나타낸다.
표 5: 29G 바늘(트랜스코젝트로부터의 0.33x13mm)에 대한 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 주사력
표 6은 스테리칸으로부터의 30G 바늘 0.30x12mm, 30Gx1/2"(로트 2G13258811)에 대한 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2와 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1 사이의 주사력의 비교를 나타낸다.
표 6: 30G 바늘(0.30x12mm, 30Gx1/2', 스테리칸으로부터)에 대한 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 주사력
결론:
4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 주사능은 크게 개선되었고, 주사력은 4x 20kDa mPEG 링커-hGH 모노컨쥬게이트 1과 비교하여 3.5배 내지 4-5배 감소될 수 있었다.
실시예 4: 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1과 비교된 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 점도 측정
EP 방법 2.2.10에 따른 방법을 사용하여 시험 샘플의 동적 점도를 인프라서브 크나스팩(Infraserv Knapsack)(현재 신랩 파르마 인스티튜트(synlab Pharma Institute))에서 측정하였다. 모든 측정은 콘/플레이트 측정 시스템(CP50/1)을 사용하여 23.0 ± 0.1℃에서 시험 샘플 약 1-5 mL로 수행하였다. 전단율은 100 s-1 - 10 s-1 범위였다. 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 모든 시험된 제제를 제제 중의 트레할로스의 양을 증가시키거나 감소시켜 약 290 mOsmol/kg의 동일한 삼투압몰 농도로 조절하였다. 모든 시험 샘플에 대하여 측정된 동적 점도 값은 표 7에 요약된다.
표 7: 유사한 삼투압몰 농도로 조절된 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 상이한 제제에 대한 동적 점도 값
결론:
4x 10 kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 동적 점도는 4x 20kDa mPEG 링커-hGH 모노컨쥬게이트 1과 비교하여 약 4 내지 5배의 비율로 유의미하게 감소될 수 있었다.
실시예 5: 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 동결건조물의 재구성 시간
4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 1 mL를 Din2R 바이알에 동결건조시키고, 동결건조 후, 주사를 위하여 료(lyo) 케이크를 물 1 mL에 용해시켰다. 재구성 시간을 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 동결건조물의 용해 시간과 비교하였다. 재구성 동안 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 경우에 더 많은 기포가 검출되었다. 료 케이크의 용해가 매우 빠른 반면, 남은 기포의 최소량만으로 투명한 용액이 수득될 때까지의 시간은 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 경우에 유의미하게 더 짧았다. 이러한 재구성 과정의 결과는 표 8에 요약된다.
표 8: 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 재구성 시간
결론:
투명하고 사실상 기포가 없는 용액이 달성될 때까지의 재구성 시간은 4x 20kDa mPEG 링커-hGH 모노컨쥬게이트 1과 비교하여 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2가 유의미하게 더 짧다.
실시예 6: 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2의 시험관내 가수분해
4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 또는 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 시험관내 링커 절단율의 측정을 위하여, 화합물을 pH 7.4에서 PBST 버퍼로 버퍼 교환하고, 용리된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 37℃에서 1주 동안 배양하였다. 샘플을 특정한 시간 간격으로 채취하고, RP-HPLC에서 분석하였다. 모든 피크를 통합하고 할당하고, 관련 피크 면적을 배양 시간에 대하여 플롯팅하였다. 곡선 핏팅 소프트웨어를 적용하여 1차 절단율을 측정하였다. 표 9는 pH 7.4 및 37℃에서 4x 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 및 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 시험관내 가수분해율을 보여준다.
표 9: pH 7.4 및 37℃에서 10kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 2 또는 4x 20kDa mPEG-링커-hGH 모노컨쥬게이트 1의 시험관내 가수분해율
결론:
pH 7.4 및 37℃에서 컨쥬게이트 1 및 2의 시험관내 가수분해율은 105 ± 5h 범위였다. 반감기는 둘 다 크게 유사하였고, 95% 신뢰 구간에 속하였다.
실시예 7: 동물 연구로부터의 혈청 샘플 중의 컨쥬게이트 1 및 2의 정량
ELISA 기반의 방법을 사용하여 동물 연구로부터의 혈청 샘플 중의 컨쥬게이트 1 및 2를 정량하였다. 동일한 샌드위치 ELISA 형식을 컨쥬게이트 1 및 2에 둘 다에 대해 사용하고, 이는 양 항-hGH 다클론 항체(압캠(Abcam), 카탈로그 번호 ab64499)를 포획 항체로 사용하고, 비오티닐화된 토끼 항-PEG 항체(에피토믹스(Epitomics), 카탈로그 번호 2137-1)를 검출 항체로서 사용하였다. 판독을 스트렙타비딘-HRP(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 카탈로그 번호 016-030-084) 및 시판 중인 TMB 액체 기질 시스템(시그마(Sigma), 카탈로그 번호 T0440)로 수행하였다. 혈청 표준 및 샘플을 측정 전에 pH 7.0 버퍼(50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 0.05% 트윈-20 및 1% BSA)로 1:50로 희석하였다. ELISA 플레이트에서 샘플 배양을 2시간 동안 37℃에서 진탕하에 수행하였다.
실시예 8: 동물 연구로부터의 혈청 샘플 중의 총 mPEG40 및 80의 정량
ELISA 기반의 방법을 사용하여 동물 연구로부터의 혈청 샘플 중의 mPEG40 및 mPEG80을 정량하였다. 동일한 샌드위치 ELISA 형식을 분석물 mPEG40 및 mPEG80 둘 다에 사용하고, 이는 항-PEG(메톡시 기) 토끼 단클론 항체(에피토믹스, 카탈로그 번호 2061-1)를 포획 항체로서 사용하고, 비오티닐화된 항-PEG 마우스 단클론 IgM 항체(ANP 테크(ANP Tech), 카탈로그 번호 90-1052)를 검출 항체로서 사용하였다. 판독을 스트렙타비딘-HRP(잭슨 이뮤노리서치, 카탈로그 번호 016-030-084) 및 시판 중인 TMB 액체 기질 시스템(시그마, 카탈로그 번호 T0440)로 수행하였다. 혈청 표준 및 샘플을 측정 전에 pH 7.0 버퍼(50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 0.05% 트윈-20 및 1% BSA)로 1:50로 희석하였다. ELISA 플레이트에서 샘플 배양을 2시간 동안 37℃에서 진탕하에 수행하였다.
실시예 9: 컨쥬게이트 1 및 2로 처리된 시노몰구스 원숭이에서 비교 약동학 연구
5마리의 건강한 숫컷 비-나이브(non-naive) 시노몰구스 원숭이의 두 그룹에 각각 컨쥬게이트 1의 단일 피하 투여 또는 컨쥬게이트 2의 단일 피하 투여를 kg당 1 mg hGH 당량(각각 3 mg 컨쥬게이트 2/kg 및 5 mg 컨쥬게이트 1/kg에 상응함)의 표적 용량 수준으로 제공하였다. PK-측정을 위하여 혈액 샘플을 투여 후 336시간까지 수집하고, 이의 혈청을 생성시켰다(mPEG 정량을 위하여 혈청 샘플을 56일까지 수집하였음). 실시예 7에 따른 약동학 분석은 두 화합물이 모두 상당한 최대 컨쥬게이트 수준(컨쥬게이트 1의 경우 9,200 ng hGH 당량/mL 및 컨쥬게이트 2의 경우 7,400 ng hGH 당량/mL)을 야기하고, 이는 투약 후 약 36시간에 도달하였다. mPEG 농도 수준을 실시예 8에 따라 측정하였다. mPEG PK-프로필은 둘 다 투약 후 48시간에 이들의 최대 농도를 가졌다. mPEG40의 제거는 말단 제거 반감기(mPEG80의 경우, 300 h 및 mPEG40의 경우, 260 h)에서 지시된 바와 같이 mPEG80보다 빨랐다. 이는 이러한 비교 PK-연구에서 컨쥬게이트 1보다 컨쥬게이트 2에 있어서 전체적으로 유의미한 낮은 mPEG를 야기하였다.
약칭:
AIDS 후천성 면역결핍 증후군
CRI 만성 신부전
DF 투석여과
ELISA 효소 결합 면역흡착 분석
EP 유럽 약전
eq 화학량론적 당량
G 게이지
GHD 성장 호르몬 결핍증
HIV 인간 면역결핍 바이러스
ISS 특발성 단신
MW 분자량
NS 누난 증후군
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PWS 프라더-윌리 증후군
PK 약동학
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt 실온
SBS 단장 증후군
SDS-PAGE 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
SEC 크기 배제 크로마토그래피
SHOX 단신 호메오박스
SGA 잉태 연령이 짧음
TFF 접선 유동 여과
트리스 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
TS 터너 증후군
UF 한외여과
SEQUENCE LISTING <110> Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S <120> Novel Polymeric hGH Prodrugs <130> CPX69362PC <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg 1 5 10 15 Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu 20 25 30 Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro 35 40 45 Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg 50 55 60 Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu 65 70 75 80 Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val 85 90 95 Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp 100 105 110 Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser 130 135 140 Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 180 185 190

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 중합체성 인간 성장 호르몬(hGH) 프로드러그 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서,
    -D는 아민 작용기를 통해 분자의 나머지에 연결된 hGH 모이어티이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    -X-는 화학적 결합 또는 스페이서이고;
    =Y1은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -Y2-는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -Y3-, -Y5-는 서로 독립적으로 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -Y4-는 -O-, -NR5- 및 -C(R6R6a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -R1은 30 내지 50 kDa 범위의 분자량을 갖는 40% 이상의 PEG를 포함하는 수용성 PEG계 모이어티이고;
    -R2, -R3, -R5, -R6, -R6a는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -W-는 C3-10 사이클로알킬, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재된 C1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -Nu는 -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7),-COOH
    로 이루어진 군으로부터 선택된 친핵체이고,
    -Ar-은
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, 파선은 프로드러그의 나머지에 대한 부착을 나타내고,
    -Z1-은 -O-, -S- 및 -N(R7)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    -Z2-는 -N(R7)-이고;
    -R7, -R7a, -R7b는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 프로드러그는 임의로 추가로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, -R1이 하기 화학식 (II)의 모이어티를 포함하는 것인 프로드러그:

    상기 식에서,
    -BP1<, -BP2<, -BP3<은 서로 독립적으로 -N< 및 -C(R8)<로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -P1, -P2, -P3, -P4는 서로 독립적으로 40% 이상의 PEG를 포함하고 8 내지 12 kDa 범위의 분자량을 갖는 PEG계 쇄이고;
    -C1-, -C2-는 서로 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, 및 -OC(O)N(R10)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기가 임의로 개재되고;
    각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, 8 내지 11원의 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원의 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원의 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)2N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO2, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a, -N(R11)S(O)2R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R10, R10a, R11, R11a 및 R11b은 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -R1이 하기 화학식 (IIc)의 모이어티를 포함하는 것인 프로드러그:

    상기 식에서,
    p1, p2, p3, p4는 독립적으로 180 내지 270, 바람직하게는 200 내지 250, 보다 더 바람직하게는 210 내지 240, 가장 바람직하게는 220 내지 240 범위의 정수이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 본 발명의 중합체성 hGH 프로드러그가 하기 화학식 (IV)의 화합물인 프로드러그:

    상기 식에서,
    D는 아민 작용기를 통해 분자의 나머지에 연결된 hGH 모이어티이고;
    p1, p2, p3, p4는 독립적으로 180 내지 270, 바람직하게는 200 내지 250, 보다 더 바람직하게는 210 내지 240, 가장 바람직하게는 220 내지 240 범위의 정수이다.
  5. 제1항 또는 제2항의 프로드러그 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 약제학적 제제가 액체 제제이고, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 프로드러그 3 내지 300 mg/mL를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 액체 제제가
    중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
    석신산 5-50 mM
    임의로 트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
    임의로 메티오닌 1-50 mM
    을 포함하고, 적합한 버퍼를 사용하여, 바람직하게는 트리스-염기를 사용하여, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 중합체성 hGH 프로드러그가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 프로드러그인 액체 약제학적 제제.
  8. 제5항에 있어서, 약제학적 제제가 건조 제제이고, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 프로드러그 1 내지 99.9%(w/w)를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  9. 제8항에 있어서, 건조 제제가
    (a) 중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
    석신산 5-50 mM
    임의로 트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
    를 포함하고, 적합한 버퍼를 사용하여, 바람직하게는 트리스-염기를 사용하여, 더욱 바람직하게는 1 몰 트리스-염기 용액을 사용하여 적정되는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 중합체성 hGH 프로드러그가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 프로드러그인 액체 제제를 제공하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 액체 제제를 건조시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 수득되는 것인 건조 약제학적 제제.
  10. 제8항에 있어서, 건조 제제가 제제의 총 중량을 기준으로 하여
    중합체성 hGH 프로드러그 14-65%(w/w)
    석신산 0.5-2.5%(w/w)
    트레할로스 디하이드레이트 31-84%(w/w)
    트리스 0.4-4%(w/w)
    를 포함하고, 중합체성 hGH 프로드러그가 제1항 또는 제2항의 프로드러그인 건조 약제학적 제제.
  11. 제8항의 건조 약제학적 제제를 재구성 용액과 접촉시키는 단계를 포함하는 제1항 또는 제2항의 프로드러그를 포함하는 재구성된 제제의 제조 방법.
  12. 제11항의 방법으로부터 수득 가능한 재구성된 제제.
  13. 제12항에 있어서, 재구성된 제제가
    중합체성 hGH 프로드러그 3-300 mg/ml
    석신산 5-50 mM
    트레할로스 디하이드레이트 25-150 mg/ml
    트리스 1-50 mM
    를 포함하고, pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖고; 중합체성 hGH 프로드러그가 제1항 또는 제2항의 프로드러그인 재구성된 제제.
  14. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 또는 제2항의 프로드러그 또는 제5항의 약제학적 제제.
  15. hGH로 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 제1항 또는 제2항의 프로드러그 또는 제5항의 약제학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, hGH로 치료될 수 있는 질환이 아동의 성장 호르몬 결핍증, 특발성 단신, 단신 호메오박스 유전자 돌연변이, 터너 증후군, 누난 증후군, 프라더-윌리 증후군, 잉태 연령이 짧게 태어난 아동, 만성 신부전, 성인의 성장 호르몬 결핍증, HIV 또는 AIDS 또는 기타 악성 종양으로 인한 쇠약(wasting), 단장 증후군, 근육 감소증, 및 노쇠로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 프로드러그 또는 약제학적 제제.
  17. 프로드러그 또는 약제학적 제제가 국소적으로, 장내로 또는 비경구 투여로 또는 관절내, 관절주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척추강내, 피막내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 기관경유, 표피하, 피막하, 지주막하, 척수내, 심실내, 흉골내 주사 또는 주입을 포함한 외용, 주사 또는 주입, 뇌 조직 또는 뇌액으로의 본 발명 등의 전달을 가능하게 하는 이식된 장치를 통한 뇌로의 직접적인 전달, 직접적인 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 내로 또는 뇌 관련 영역으로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간으로의 주사, 후안와 주사 및 안구 점적의 방법으로 투여되는, 제1항 또는 제2항의 프로드러그 또는 제5항의 약제학적 제제.
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