ES2864415T9 - Nuevos profármacos poliméricos de la HCh - Google Patents
Nuevos profármacos poliméricos de la HCh Download PDFInfo
- Publication number
- ES2864415T9 ES2864415T9 ES19214864T ES19214864T ES2864415T9 ES 2864415 T9 ES2864415 T9 ES 2864415T9 ES 19214864 T ES19214864 T ES 19214864T ES 19214864 T ES19214864 T ES 19214864T ES 2864415 T9 ES2864415 T9 ES 2864415T9
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formulation
- pharmaceutical formulation
- hch
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims description 42
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 42
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims description 42
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 40
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041092 Small for dates baby Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 4
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 102000048489 Short Stature Homeobox Human genes 0.000 claims description 3
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 71
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 35
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Chemical class 0.000 description 3
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Chemical class 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 3
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 3
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011542 SDS running buffer Substances 0.000 description 1
- 101150012871 SHOX gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000009578 growth hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQAPFZZCXWQNQ-UHFFFAOYSA-N thiirene Chemical compound S1C=C1 JTQAPFZZCXWQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G17/00—Cultivation of hops, vines, fruit trees, or like trees
- A01G17/005—Cultivation methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G2/00—Vegetative propagation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G7/00—Botany in general
- A01G7/06—Treatment of growing trees or plants, e.g. for preventing decay of wood, for tingeing flowers or wood, for prolonging the life of plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3348—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing nitrogen in addition to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
- C08G2650/06—Epoxy-capping
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Forests & Forestry (AREA)
- Ecology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos profármacos poliméricos de la HCh
La presente invención se refiere a compuestos poliméricos de hormona del crecimiento humana y formulaciones farmacéuticas secas, líquidas y reconstituidas que comprenden dicho compuesto. Además, se refiere a su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con hormona del crecimiento.
La hormona del crecimiento humano (HCh) es una hormona que estimula el crecimiento y la reproducción celular en humanos y otros animales. Es una hormona polipeptídica monocatenaria de 191 aminoácidos que es sintetizada, almacenada y secretada por las células somatotrofas dentro de las alas laterales de la hipófisis anterior.
La hormona del crecimiento tiene una variedad de funciones en el cuerpo, la más notoria es el aumento de estatura a lo largo de la infancia, y existen varias enfermedades que se pueden tratar mediante el uso terapéutico de la HCh, tales como, por ejemplo, la deficiencia de hormona del crecimiento (DHC) pediátrica y adulta, la estatura baja idiopática (EBI), mutaciones del gen homeobox de baja estatura (SHOX), síndrome de Turner (ST), síndrome de Noonan (SN), síndrome de Prader-Willi (SPW), niños nacidos pequeños para la edad gestacional (SGA), insuficiencia renal crónica (IRC), deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto (SIC), sarcopenia y debilidad.
El tratamiento estándar de las enfermedades relacionadas con la HCh es mediante inyecciones subcutáneas frecuentes, generalmente diarias. Esto es especialmente inconveniente para la población de pacientes predominantemente pediátrica. Por lo tanto, se están desarrollando varios enfoques para proporcionar depósitos de liberación sostenida que requieren administraciones de HCh menos frecuentes, tales como los descritos en los documentos WO2009/133137 A2 y EP 2133256 A1. Los conjugados poliméricos solubles de HCh, en particular conjugados de PEG, también se desvelan, por ejemplo, en los documentos WO 2006/102659 A2 y WO 2005/099768 A2 y las solicitudes relacionadas EP 1579873 A1 y Ep 1625855 A1.
También es deseable mantener bajo el volumen de inyección para asegurar la administración del fármaco de una manera conveniente para el paciente. El dolor en el lugar de la inyección aumenta significativamente cuando el volumen de inyección se incrementa de 0,5 a 1,0 ml y se deben evitar volúmenes de inyección superiores a 1,0 ml. Como la mayoría de los pacientes que requieren tratamiento con HCh son niños, los volúmenes de inyección se deben mantener al mínimo para garantizar un cumplimiento adecuado y facilitar el resultado del tratamiento deseado. La cantidad de HCh por volumen dado, sin embargo, está restringida y se reduce si se usan ciertos excipientes, vehículos unidos covalentemente y no covalentemente, tales como polímeros. En tales casos, el volumen administrado por inyección debe aumentar o se necesita más de una inyección. Si esta no es una opción, ciertas enfermedades que requieren dosis más altas de HCh, tales como EBI, síndrome de Turner, síndrome de Noonan, enfermedad renal crónica, síndrome de Prader-Willi y pacientes con DHC puberal, no se puede tratar con una formulación farmacéutica determinada. Además, los pacientes pediátricos que requieren terapia con hormona del crecimiento crecen y aumentan de peso y, en consecuencia, requieren cantidades crecientes de HCh para asegurar la exposición a concentraciones relativas constantes de HCh.
Por tanto, es deseable proporcionar formulaciones de liberación sostenida de HCh que se puedan administrar con una concentración alta y volúmenes de inyección por debajo de 1,0 ml en diferentes indicaciones que requieran terapia con HCh.
La viscosidad de una formulación farmacéutica determina además la capacidad de inyectar la formulación farmacéutica a través de agujas de calibre fino. Con el aumento de la viscosidad, se requieren agujas de mayor diámetro para asegurar que la formulación farmacéutica se pueda inyectar dentro de un período de tiempo aceptable.
Dado que el tamaño de la aguja necesaria para la inyección de dicha formulación de HCh influye en la aceptación del paciente, es deseable proporcionar formulaciones de liberación sostenida de HCh con una viscosidad que facilite la administración con un diámetro de aguja pequeño y un tiempo de inyección aceptable.
Si una formulación farmacéutica que comprende HCh se almacena en su forma seca, es deseable que la reconstitución se realice rápidamente y con la menor formación de espuma/burbujas posible para minimizar los esfuerzos antes de la administración y asegurar la dosificación adecuada del fármaco.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es superar al menos parcialmente las deficiencias descritas anteriormente.
Este objeto se logra con un compuesto de fórmula (IV)
en donde
-D es un polipéptido de HCh de la SEQ ID NO: 1 conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina proporcionado por una cadena lateral de lisina; y
cada uno de p1, p2, p3, p4 es independientemente un número entero comprendido entre 210 y 240.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el compuesto de la presente invención presenta varias propiedades inesperadas.
Se espera que la reducción de la cantidad de PEG por resto de HCh aumente la cantidad de equivalentes de HCh que se pueden resolver en una formulación farmacéutica con una viscosidad determinada. Sin embargo, en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2, los compuestos de la presente invención permiten un aumento en la concentración relativa de la HCh que es más que proporcional a la reducción del tamaño de PEG. En otras palabras, una formulación farmacéutica que comprende un profármaco de HCh polimérico con una viscosidad dada puede comprender relativamente más HCh si el profármaco de HCh polimérico es del compuesto de la presente invención en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2.
Esto es ventajoso, porque con el fin de restringir el dolor asociado con los fármacos inyectables se pueden administrar volúmenes limitados a un paciente. Por lo tanto, poder administrar más HCh por volumen de inyección dado abre nuevas poblaciones de pacientes, a saber, aquellos pacientes que padecen enfermedades que requieren dosis más altas de HCh por inyección y aquellos pacientes que padecen enfermedades que pueden requerir solo dosis moderadas por unidad de peso, pero en donde los pacientes son pesados y por lo tanto requieren más equivalentes de HCh.
También se descubrió sorprendentemente que el compuesto del presente también tiene ventajas sorprendentes con respecto a su proceso de fabricación. La purificación del compuesto de la presente invención se puede realizar con una carga que sea al menos tres veces mayor que para el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2, por ejemplo, sin alterar la eficacia de la separación y la calidad del producto. Esto reduce significativamente el número de purificaciones necesarias.
Además, si el compuesto de la presente invención está comprendido en una formulación farmacéutica seca, dicha formulación farmacéutica seca se puede reconstituir más rápido y con la formación de menos espuma en comparación con, por ejemplo, el compuesto 36 del documento WO2009/133137 A2. Por lo tanto, reconstituir una formulación farmacéutica seca de la presente invención ahorra tiempo y asegura la administración de la dosis adecuada.
Dentro de la presente invención, los términos se utilizan con el significado siguiente:
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "hormona del crecimiento humana (HCh)" se refiere al polipéptido de la SEQ ID NO: 1
La SEQ ID NO: 1 tiene la siguiente secuencia:
El polipéptido de HCh puede ser un monómero o multímero. Los multímeros pueden ser dímeros, trímeros, tetrámeros o multímeros que comprenden al menos cinco unidades polipeptídicas monoméricas. Los multímeros también pueden ser homodímeros o heterodímeros. Los multímeros de la invención pueden ser el resultado de una asociación hidrófoba, hidrófila, iónica y/o covalente y/o se pueden unir indirectamente, por ejemplo, mediante la formación de liposomas. Preferentemente, el polipéptido de HCh es un monómero.
El término "fármaco", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia usada en el tratamiento, la cura, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otro resto, la parte del producto resultante que se originó a partir del fármaco se denomina "resto biológicamente activo".
Tal como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a un resto biológicamente activo conectado reversiblemente y covalentemente a un grupo protector especializado a través de un resto enlazador de profármaco reversible que comprende un enlace reversible con el resto biológicamente activo para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. Esto también incluye la mejora de propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables. El grupo protector especializado no tóxico se denomina "vehículo". Un profármaco libera el resto biológicamente activo unido de forma reversible y covalente en forma de su fármaco correspondiente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "forma libre" de un medicamento significa el medicamento en su forma no modificada, farmacológicamente activa.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación líquida" significa una formulación que comprende el compuesto de la presente invención y al menos un disolvente. Un disolvente preferido es el agua.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación seca" significa que la formulación que comprende el compuesto de la presente invención se proporciona en forma seca. Los métodos adecuados para el secado son el secado por pulverización y la liofilización, que también se denomina secado por congelación. Dicha formulación seca que comprende el compuesto tiene un contenido de agua residual de un máximo del 10 %, preferentemente menos del 5 % y más preferentemente menos del 2 % cuyo contenido de agua residual se determina según Karl Fischer. El método preferido de secado es la liofilización. "Formulación liofilizada" significa que una formulación que comprende el compuesto de la presente invención se congeló primero y posteriormente se sometió a reducción de agua por medio de presión reducida. Esta terminología no excluye las etapas de secado adicionales que pueden tener lugar en el proceso de fabricación antes de llenar la formulación en el recipiente final.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "formulación reconstituida" significa el resultado de añadir un disolvente que también se denomina "solución de reconstitución" a una formulación seca. Preferentemente, la cantidad de disolvente es tal que la formulación seca se disuelve completamente en la formulación reconstituida resultante.
T al como se usa en el presente documento, el término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra el agente terapéutico.
La expresión "soluble en agua" como en un "resto soluble en agua" es un resto que es soluble en agua a temperatura ambiente. Normalmente, una solución de un resto soluble en agua transmitirá al menos aproximadamente el 75 %, más preferentemente al menos aproximadamente el 95 % de la luz, transmitida por la misma solución después de la filtración. Sobre una base en peso, un resto soluble en agua o partes del mismo será preferentemente al menos aproximadamente un 35 % (en peso) soluble en agua, más preferentemente al menos aproximadamente el 50 % (en peso) soluble en agua, aún más preferentemente alrededor del 70 % (en peso) soluble en agua, y aún más preferentemente alrededor del 85 % (en peso) soluble en agua. Es lo más preferido, sin embargo, que el resto soluble en agua o partes del mismo sea de aproximadamente el 95 % (en peso) soluble en agua o completamente soluble en agua.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hidrogel" significa una red polimérica hidrófila o anfifílica compuesta de homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de reticulaciones químicas covalentes. Las reticulaciones proporcionan la estructura de red y la integridad física. Los hidrogeles presentan una compatibilidad termodinámica con el agua que les permite hincharse en medios acuosos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "grupo funcional" significa un grupo de átomos que puede reaccionar con otros grupos funcionales. Los grupos funcionales incluyen los siguientes grupos: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH2, -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxi (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=O)-), hidrazina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O)OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetilo, haluro de alquilo, acrilαlo, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, oxirano y aziridina.
Tal como se usa en el presente documento, el término "resto" significa una parte de una molécula, que carece de al menos un átomo en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de fórmula "H-X-H" reacciona con otro reactivo y pasa a formar parte del producto de reacción, el resto correspondiente del producto de reacción tiene la estructura "H-X-" o "-X-", mientras que cada "-" indica unión a otro resto. Por consiguiente, un resto biológicamente activo se libera de un profármaco como un fármaco.
Se entiende que si se proporciona la secuencia o estructura química de un grupo de átomos cuyo grupo de átomos está unido a dos restos o está interrumpiendo un resto, dicha secuencia o estructura química se puede unir a los dos restos en cualquier orientación, a menos que se indique específicamente lo contrario. Por ejemplo, un resto " C(O)N(R)-" se puede unir a dos restos o interrumpir un resto como "-C(O)N(R)-" o como "-N(R)C(O)-". De forma similar, un resto
puede estar unido a dos restos o puede interrumpir un resto tal como
En caso de que los compuestos de fórmula (IV) comprendan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por tanto, los compuestos de fórmula (IV) que comprenden grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o sales de amonio. Algunos ejemplos más precisos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de fórmula (IV) que comprenden uno o más grupos básicos, es decir, los grupos que pueden estar protonados, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para la persona experta en la materia. Para el experto en la técnica, se conocen métodos adicionales para convertir el grupo básico en un catión como la alquilación de un grupo amina que da como resultado un grupo amonio con carga positiva y un contraión apropiado de la sal. Si los compuestos de la fórmula (IV) comprenden simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas de acuerdo con la fórmula (IV) se pueden obtener mediante métodos habituales que son conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo poniendo en contacto estos con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (IV) que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMA (Europa)
y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para el uso en animales, preferentemente, en seres humanos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "polímero" significa una molécula que comprende unidades estructurales repetidas, es decir, los monómeros, conectadas por enlaces químicos de forma lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de las mismas, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambas. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más de otros grupos químicos y/o resto/restos, tales como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. Preferentemente, un polímero soluble tiene un peso molecular de al menos 0,5 kDa, por ejemplo, un peso molecular de al menos 1 kDa, un peso molecular de al menos 2 kDa, un peso molecular de al menos 3 kDa o un peso molecular de al menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, es preferible que tenga un peso molecular de como máximo 1000 kDa, tal como, como máximo 750 kDa, tal como, como máximo 500 kDa, tal como, como máximo 300 kDa, tal como, como máximo 200 kDa, tal como, como máximo 100 kDa. Se entiende que para polímeros insolubles, tales como hidrogeles reticulados, no se pueden proporcionar intervalos de peso molecular significativos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "polimérico" significa un reactivo o un resto que comprende uno o más polímeros.
El experto en la materia entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no tienen todos el mismo peso molecular, sino que muestran una distribución de peso molecular. En consecuencia, los intervalos de peso molecular, los pesos moleculares, los intervalos de números de monómeros en un polímero y los números de monómeros en un polímero tal como se usa en el presente documento, se refieren al peso molecular promedio en número y al promedio en número de monómeros. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "peso molecular promedio en número" significa las medias aritméticos ordinarios de los pesos moleculares de los polímeros individuales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "basado en PEG que comprende al menos el X % de PEG" en relación con un resto o reactivo significa que dicho resto o reactivo comprende al menos el X % (p/p) de unidades de etilenglicol (-CH2CH2O-), en donde las unidades de etilenglicol se pueden disponer en bloques, alternando o pueden estar distribuidas aleatoriamente dentro del resto o reactivo y preferentemente todas las unidades de etilenglicol de dicho resto o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante del resto o reactivo basado en PEG son otros restos seleccionados preferentemente de los siguientes restos y enlaces:
• alquilo C1-50, alquenilo C2-50, alquinilo C2-50, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo; y
• enlaces seleccionados del grupo que comprende
en donde
las líneas punteadas indican la unión al resto del resto o reactivo, y
R y Ra se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El término "sustituido" tal como se usa en el presente documento significa que uno o más átomos de -H de una
molécula o resto se sustituyen por un átomo diferente o un grupo de átomos, que se denominan "sustituyentes".
Preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
Rx1, Rx1a, Rx1b son independientemente cada uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en -H, -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T0, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2 , -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx3, Rx3a, Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10; en donde -T0, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O , -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes;
cada Rx2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rx4, Rx4a, Rx4b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
Incluso más preferentemente, los uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; en donde -T0, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están
opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;
cada Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx2, Rx3, Rx3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
cada T0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T0 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rx2, que son iguales o diferentes.
Preferentemente, un máximo de 6 átomos de -H de una molécula o resto opcionalmente sustituido se reemplazan independientemente por un sustituyente, por ejemplo, los átomos de 5 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 4 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 3 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, los átomos de 2 -H se reemplazan independientemente por un sustituyente, o el átomo de 1 -H se reemplaza por un sustituyente.
El término "espaciador" tal como se usa en el presente documento se refiere preferentemente a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, y -OC(O)N(Rz4)-;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Más preferentemente, el término "espaciador" se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, y -OC(O)N(Rz4)-;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30
miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros; en donde cada T está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
Incluso más preferentemente, el término "espaciador" se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo C1-50, alquenilo C2-50 y alquinilo C2-50; en donde -T-, alquilo C1-20, alquenilo C2-20 y alquinilo C2-20 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-20, alquenilo C2-20 y alquinilo C2-20 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 y Rz1a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -T, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10;
cada T se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;
cada Rz2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6; y
cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona, independientemente del otro, del grupo que consiste en -H y alquilo C1-6; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.
El término "interrumpido" significa que un grupo de átomos se inserta en un resto entre dos átomos de carbono o, si la inserción está en uno de los extremos del resto, entre un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno. Se entiende que si un resto es interrumpido por un grupo de átomos en uno de sus extremos y si el resto que está interrumpido está conectado a un segundo resto, el grupo de átomos de interrupción también se puede situar de modo que esté situado entre el último átomo de dicho resto y el primer átomo del segundo resto.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-4" solo o en combinación significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos de alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el alquilo C1-4, entonces los ejemplos para el alquilo C1-4 son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo C1-4 se puede reemplazar opcionalmente por un sustituyente tal como se define anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-4 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-6" solo o en combinación significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos de grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos restos de una molécula están unidos por el grupo alquilo C1-6, entonces los ejemplos para el alquilo C1-6 son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono C1-6 opcionalmente puede reemplazarse por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-6 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Por consiguiente, "alquilo C1-10", "alquilo C1-20" o "alquilo C1-50" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 10, de 1 a 20 o de 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C1-10, C1-20 o C1-50 opcionalmente puede reemplazarse por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquilo C1-10 o C1-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo C2-6" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono con 2 a 6
átomos de carbono. Si está presente en el extremo de una molécula, los ejemplos son -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 y -CH=CH-CH=CH2. Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por el grupo alquenilo C2-6, un ejemplo de dicho alquenilo C2-6 es -CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de una fracción de alquenilo C2-6 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C2-6 puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.
Por consiguiente, el término "alquenilo C2-10", "alquenilo C2-20" o "alquenilo C2-50" solo o en combinación significa un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquenilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquenilo C2-50 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquenilo C2-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo C2-6" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo ramificada o de cadena recta que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono con 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, los ejemplos son -CeCH, -CH2-CECH, CH2-CH2-CECH y CH2-CEC-CH3. Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por el grupo alquilo, un ejemplo es -CeC-. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C2-6 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, puede haber uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un C2-6 alquinilo puede estar interrumpido por uno o más elementos como se define a continuación.
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo C2-10", "alquinilo C2-20" y "alquinilo C2-50" solo o en combinación significa un resto hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquinilo C2-10, alquinilo C2-20 o alquinilo C2-50 se puede sustituir opcionalmente por un sustituyente tal como se definió anteriormente. Opcionalmente, pueden producirse uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquinilo C2-10, alquinilo C2-20 o alquinilo C2-50 puede estar interrumpido por uno o más restos tal como se define a continuación.
Tal como se menciona anteriormente, un alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-10, alquilo C1-20, alquilo C1-50, alquenilo C2-6, alquenilo C2-10, alquenilo C2-20, alquenilo C2-50, alquinilo C2-6, alquinilo C2-10, alquenilo C2-20 o alquinilo C2-50 puede opcionalmente estar interrumpido por uno o más de los siguientes restos:
en donde
las líneas discontinuas indican unión al resto del resto o reactivo; y
R y Ra se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo C3-10" significa una cadena de alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede estar saturado o insaturado, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo C3-10 se puede sustituir por un sustituyente tal como se definió anteriormente. El término "ciclocalquilo C3-10" también incluye biciclos con puente como norbornano o norborneno.
La expresión "carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "carbopoliciclo de 8 a 30 miembros" significa un resto cíclico de dos o más anillos con 8 a 30 átomos de anillo, en donde dos anillos adyacentes comparten al menos un átomo del
anillo y que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado). Preferentemente, un carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros significa un resto cíclico de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferentemente de dos, tres o cuatro anillos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo de 3 a 10 miembros" o "heterociclo de 3 a 10 miembros" significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado) en el que al menos un átomo del anillo hasta 4 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de heterociclos de 3 a 10 miembros incluyen aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros se puede sustituir por un sustituyente tal como se define a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterobiciclilo de 8 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 8 a 11 miembros" significa un resto heterocíclico de dos anillos con 8 a 11 átomos de anillo, en donde al menos un átomo del anillo es compartido por ambos anillos y que puede comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado) en el que al menos un átomo del anillo de hasta 6 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de un heterobiciclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. La expresión heterobiciclo de 8 a 11 miembros también incluye estructuras espiro de dos anillos como 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano o heterociclos con puentes como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un heterobiciclilo de 8 a 11 miembros o un heterobiciclo de 8 a 11 miembros de carbono se puede sustituir por un sustituyente tal como se define a continuación.
De manera similar, la expresión "heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "heteropoliciclo de 8 a 30 miembros" significa un resto heterocíclico de más de dos anillos con 8 a 30 átomos de anillo, preferentemente de tres, cuatro o cinco anillos, en donde dos anillos adyacentes comparten al menos un átomo del anillo y que pueden comprender hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es completamente, parcialmente o insaturado), en el que al menos un átomo del anillo de hasta 10 átomos del anillo se sustituye por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)2-), oxígeno y nitrógeno (incluido =N(O)-) y en el que el anillo está unido al resto de una molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Generalmente se prefiere que el halógeno sea flúor o cloro.
En general, el término "comprende" o "que comprende" también abarca "consiste en" o "que consiste en".
El compuesto de la presente invención es de fórmula (IV)
en donde
-D es un resto de HCh conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina; y
p1, p2, p3, p4 es independientemente un número entero comprendido entre 210 y 240 y preferentemente entre 220 a 240.
- D de fórmula (IV) está conectado al resto de la molécula a través de una amina proporcionada por una cadena lateral de lisina.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (IV) y al menos un excipiente.
En una realización, la formulación farmacéutica es una formulación líquida que comprende al menos un compuesto de fórmula (IV) y al menos un excipiente.
Preferentemente, dicha formulación líquida comprende de 3 a 300 mg/ml del compuesto de fórmula (IVI (correspondiente a 1 a 100 mg de equivalentes de HCh/ml). Más preferentemente, la formulación líquida comprende de 9 a 150 mg/ml del compuesto de fórmula (IV) (correspondiente a 3 a 50 mg equivalentes de HCh/ml). Incluso más preferentemente, la formulación líquida comprende de 15 a 120 mg/ml del compuesto de fórmula (IV) (correspondiente a 5 a 40 mg de equivalentes de HCh/ml). Incluso más preferentemente, la formulación líquida comprende de 30 a 45 mg/ml del compuesto de fórmula (IV) (correspondiente a 10 a 15 mg equivalentes de HCh/ml) o igualmente preferentemente la formulación líquida comprende de 75 a 105 mg/ml del compuesto de fórmula (IV) (correspondiente a 25 a 30 mg equivalentes de HCh/ml). En una realización particularmente preferida de la misma, la formulación líquida comprende 42 u 84 mg/ml del compuesto de fórmula (IV) (correspondiente a 14 o 28 mg equivalentes de HCh/ml). La formulación líquida del compuesto según la presente invención puede comprender uno o más excipientes. Los excipientes usados en formulaciones parenterales se pueden clasificar como, por ejemplo, agentes tamponantes, modificadores de isotonicidad, conservantes, estabilizantes, agentes antiadsorción, agentes de protección contra la oxidación, viscosificantes/agentes potenciadores de la viscosidad u otros agentes auxiliares. Sin embargo, en algunos casos, un excipiente puede tener funciones dobles o triples. La formulación líquida puede comprender uno o más de uno de los siguientes excipientes:
(i) Agentes tamponadores: tampones fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, tales como fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato. Antiácidos como Mg(OH)2 o ZnCO3 también se puede utilizar.
(ii) Modificadores de isotonicidad: para minimizar el dolor que puede ser resultado del daño celular debido a las diferencias de presión osmótica en el depósito de inyección. La glicerina y el cloruro de sodio son ejemplos. Las concentraciones eficaces se pueden determinar por osmometría usando una osmolalidad supuesta de 285-315 mOsmol/kg para el suero.
(iii) Conservantes y/o antimicrobianos: las formulaciones parenterales multidosis requieren la adición de conservantes a una concentración suficiente para minimizar el riesgo de que los pacientes se infecten tras la inyección y se han establecido los requisitos reglamentarios correspondientes. Los conservantes típicos incluyen
m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio.
(iv) Estabilizantes: La estabilización se logra mediante el fortalecimiento de las fuerzas estabilizantes de proteínas, por desestabilización del estado desnaturalizado o por unión directa de excipientes a la proteína. Los estabilizantes pueden ser aminoácidos tales como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares tales como glucosa, sacarosa, trehalosa, polioles tales como glicerol, manitol, sorbitol, sales tales como el fosfato de potasio, sulfato sódico, agentes quelantes, tales como EDTA, hexafosfato, ligandos tales como iones metálicos divalentes (zinc, calcio, etc.), otras sales o moléculas orgánicas tales como los derivados fenólicos. Además, se pueden usar oligómeros o polímeros tales como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, PEG o PVP o protamina o HSA.
(v) Agentes antiadsorción: Se utilizan principalmente tensioactivos iónicos o no iónicos u otras proteínas o polímeros solubles para revestir o adsorber competitivamente a la superficie interna del recipiente de la formulación. Por ejemplo, poloxámero (Pluronic F-68), PEG dodeciléter (Brij 35), polisorbato 20 y 80, dextrano, polietilenglicol, PEG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas. La concentración y el tipo de excipiente elegidos dependen del efecto a evitar, pero normalmente se forma una monocapa de tensioactivo en la interfaz justo por encima del valor de CMC.
(vi) Agentes de protección contra la oxidación: antioxidantes tales como ácido ascórbico, ectαna, metionina, glutatión, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), propilgalato y vitamina E. También se pueden usar agentes quelantes tales como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato y ácido tioglicólico.
(vii) Agente difusor o de difusión: modifica la permeabilidad del tejido conjuntivo mediante la hidrólisis de componentes de la matriz extracelular en el espacio intersticial tal como el ácido hialurónico, un polisacárido que se encuentra en el espacio intercelular del tejido conectivo. Un agente de difusión como la hialuronidasa disminuye temporalmente la viscosidad de la matriz extracelular y promueve la difusión de los fármacos inyectados.
(viii) Otros agentes auxiliares: tales como agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, antibióticos, hialuronidasa. Los ácidos y bases tales como el ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la fabricación.
La formulación líquida del compuesto según la presente invención comprende uno o más agentes tamponadores. Se prefieren los agentes tamponadores que tienen una capacidad de tampón farmacéuticamente suficiente en el intervalo de pH deseado. En una realización preferida del mismo, el agente tamponador se selecciona del grupo que consiste en fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato. Lo más preferentemente, el agente tamponador es succinato. Por lo general, el pH se ajusta utilizando ácido succínico en una concentración de 5-50 mM, más preferentemente en una concentración de 10 mM y titulando la solución con Tris-base, más preferentemente con una solución 1 molar de Tris-base hasta el pH deseado.
En una realización preferida, el pH de una formulación líquida de la presente invención varía de pH 1 a pH 10, más preferentemente, varía de pH 3 a pH 7, incluso más preferentemente, varía de pH 4 a pH 6, incluso más preferentemente varía de pH 4,5 a 5,5 y lo más preferentemente tiene un pH de 5,0. Preferentemente, se elige una concentración de tampón y un pH para minimizar la liberación de HCh durante el almacenamiento, así como para minimizar la desamidación, agregación y precipitación de HCh.
Preferentemente, la formulación líquida del compuesto de la presente invención comprende uno o más agentes de protección contra la oxidación, tales como antioxidantes o agentes quelantes. Un antioxidante preferido es la metionina.
En una realización, la formulación líquida de la presente invención comprende trehalosa.
En una realización, la formulación líquida de la presente invención comprende uno o más conservantes y/o antimicrobianos, tales como, por ejemplo, alcohol bencílico y/o cresol.
En una realización, la formulación líquida de la presente invención comprende el compuesto de la presente invención, un agente de protección contra la oxidación y un agente tamponador; incluso más preferentemente, el compuesto de la presente invención, un agente de protección contra la oxidación, un estabilizante y un agente de tampón.
Preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende el compuesto de la presente invención, metionina y succinato; incluso más preferentemente, el compuesto de la presente invención, metionina, succinato y trehalosa, opcionalmente como dihidrato.
Opcionalmente, la formulación líquida de la presente invención también comprende alcohol bencílico y/o cresol.
Preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 25-150 mg/ml
opcionalmente metionina 1-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 1-100 mg equivalentes de HCh/ml.
Más preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
opcionalmente metionina 1-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 1-100 mg equivalentes de HCh/ml.
Más preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 9-150 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
opcionalmente metionina 1-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 1-100 mg equivalentes de HCh/ml.
Incluso más preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 15-120 mg/ml
ácido succínico 5-40 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-86 mg/ml
opcionalmente metionina 5-40 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 5-40 mg equivalentes de HCh/ml.
Incluso más preferentemente, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 30-45 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 75-86 mg/ml
opcionalmente metionina 5-20 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando T risbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 10-15 mg equivalentes de HCh/ml.
En una realización igualmente preferida, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 75-105 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-81 mg/ml
opcionalmente metionina 5-20 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 25-35 mg equivalentes de HCh/ml.
En una realización preferida, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 42 mg/ml
ácido succínico 10 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 79-86 mg/ml
opcionalmente metionina 10 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base; en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IV). La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 14 mg equivalentes de HCh/ml.
En otra realización preferida, la formulación líquida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 84 mg/ml
ácido succínico 10 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 70-80 mg/ml
opcionalmente metionina 10 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 28 mg equivalentes de HCh/ml.
En una realización, la formulación líquida de la presente invención comprende al menos un agente biológicamente activo adicional, ya sea en su forma libre o como profármaco, y en donde el al menos un agente biológicamente activo adicional se selecciona preferentemente del grupo que consiste en IGF-1, grelina y compuestos similares a grelina, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, factor de liberación de la hormona del crecimiento, análogos del factor de liberación de la hormona del crecimiento, esteroides gonadales, antiandrógenos, inhibidores de la aromatasa no esteroideos, terapia de combinación del VIH, reguladores de ácidos grasos libres, esteroides anabólicos, agonistas y antagonistas de estrógenos, propranolol, supresores del apetito, fármacos para la osteroporosis (incluidos bisfosfonatos, agentes de formación de hueso, estrógenos, hormonas paratiroideas, moduladores selectivos del receptor y/o fármacos contra la diabetes tal como la insulina, tiazolidinedionas, sulfonilureas, miméticos de incretina, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y análogos de amilina). Preferentemente, el al menos un agente activo biológico adicional está en su forma libre.
En otra realización, la formulación farmacéutica de la presente invención es una formulación seca.
Preferentemente, tal formulación farmacéutica seca comprende del 1 al 99,9 % (p/p), más preferentemente del 1,9 al 89 % (p/), incluso más preferentemente del 3 al 83 % (p/p), incluso más preferentemente del 9,0 al 71 % (p/p), incluso más preferentemente del 15 al 63 % (p/p), incluso más preferentemente del 26 al 36 % (p/p) o del 48 al 62 % (p/p) y más preferentemente del 32 al 34 % (p/p) o del 50 al 54 % (p/p) del compuesto de fórmula (IV).
Preferentemente, la formulación farmacéutica seca de la presente invención comprende al menos un lioprotector. El al menos un lioprotector se selecciona preferentemente del grupo que consiste en aminoácidos, metilaminas, sales liotrópicas, polioles, propilenglicol, polietilenglicol, plurónicos, almidones de hidroxialquilo y combinaciones de los mismos.
Si el lioprotector es un aminoácido, se selecciona preferentemente del grupo que consiste en glutamato monosódico e histidina.
Si el lioprotector es un poliol, se selecciona preferentemente del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol y manitol.
Si el lioprotector es una metilamina, preferentemente es betaína.
Si el lioprotector es una sal liotrópica, preferentemente es sulfato de magnesio.
Si el lioprotector es un hidroxialquil-almidón, preferentemente es hidroxietil-almidón.
En una realización preferida, el lioprotector es un azúcar no reductor. Incluso más preferentemente, el lioprotector es trehalosa o sacarosa. Lo más preferentemente, el lioprotector es trehalosa.
Preferentemente, la formulación farmacéutica seca de la presente invención comprende del 8 al 97 % (p/p), más preferentemente del 14 al 96 % (p/p), incluso más preferentemente del 24 al 90 % (p/p), incluso más preferentemente del 32 al 84 % (p/p), incluso más preferentemente del 60 al 73 % (p/p) o del 35 al 52 % (p/p) y más preferentemente el 64-66 % (p/p) o el 45-48 % (p/p) del al menos un lioprotector, preferentemente dihidrato de trehalosa.
Preferentemente, la formulación seca de la presente invención comprende al menos un agente tamponador. Preferentemente, el agente tamponador se selecciona del grupo que consiste en fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato. Lo más preferentemente, el agente tamponador es succinato. Preferentemente, el pH se ajusta usando ácido succínico en una concentración de 5-50 mM, más preferentemente en una concentración de 10 mM y titulando la solución con Tris-base, más preferentemente con una solución 1 molar de Tris-base hasta el pH deseado.
Preferentemente, la formulación seca se obtiene mediante un proceso que comprende las etapas de
(a) Proporcionar una formulación líquida que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 25-150 mg/ml
y que tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Tris-base, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base; y
(b) Secar la formulación líquida de la etapa (a).
Más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 9-150 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Incluso más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 15-120 mg/ml
ácido succínico 5-40 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-86 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula usando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Incluso más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 30-45 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 75-86 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Incluso más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 75-105 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-81 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Mucho más preferentemente, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 42 mg/ml
ácido succínico 10 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 79-86 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
En una realización igualmente preferida, la formulación líquida de la etapa (a) comprende
el compuesto de fórmula (IV) 84 mg/ml
ácido succínico 10 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 70-80 mg/ml
y tiene un pH que varía de pH 4,5 a pH 5,5 que se titula utilizando un tampón adecuado, preferentemente usando Trisbase, más preferentemente usando una solución 1 molar de Tris-base.
Preferentemente, en la etapa (b), la formulación líquida se seca mediante liofilización.
En una realización, la formulación de la etapa (a) comprende al menos un agente biológicamente activo adicional, ya sea en su forma libre o como profármaco, y en donde el al menos un agente biológicamente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en IGF-1, grelina y compuestos similares a grelina, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, factor de liberación de la hormona del crecimiento, análogos del factor de liberación de la hormona del crecimiento, esteroides gonadales, antiandrógenos, inhibidores de la aromatasa no esteroideos, terapia de combinación del VIH, reguladores de ácidos grasos libres, esteroides anabólicos, agonistas y antagonistas de estrógenos, propranolol, supresores del apetito, fármacos para la osteroporosis (incluidos bisfosfonatos, agentes de formación de hueso, estrógenos, hormonas paratiroideas, moduladores selectivos del receptor y/o fármacos contra la diabetes tal como la insulina, tiazolidinedionas, sulfonilureas, miméticos de incretina, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y análogos de amilina). Preferentemente, el al menos un agente activo biológico adicional está en su forma libre.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación seca que comprende, basado en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 2-89 % (p/p)
ácido succínico 0,4-1,8 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 7-97 % (p/p)
Tris 0,4-2 % (p/p).
En una realización preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 3-83 % (p/p)
ácido succínico 0,6-1,6 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 14-96 % (p/p)
Tris 0,6-1,7 % (p/p)
En una realización aún más preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 9,0-71 % (p/p)
ácido succínico 0,6-2,8 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 24-90 % (p/p)
Tris 0,6-2,9 % (p/p)
En una realización aún más preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 15-63 % (p/p)
ácido succínico 0,6-2,5 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 32-84 % (p/p)
Tris 0,6-2,6 % (p/p)
En una realización aún más preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 26-36 % (p/p)
ácido succínico 0,5-1,9 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 60-73 % (p/p)
Tris 0,5-1,9 % (p/p)
En una realización igualmente preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 48-62 % (p/p)
ácido succínico 0,4-1,4 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 35-52 % (p/p)
Tris 0,4-1,4 % (p/p)
Lo más preferiblemente, la formulación seca de la presente invención comprende, basado en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 32-34 % (p/p)
ácido succínico 0,9-1,0 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 64-66 % (p/p)
Tris 0,5-1,4 % (p/p)
En una realización igualmente preferida, la formulación seca de la presente invención comprende, basándose en el peso total de la formulación:
el compuesto de fórmula (IV) 50-54 (p/p)
ácido succínico 0,7-0,8 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 45-48 % (p/p)
Tris 0,4-1, 1 % (p/p)
En una realización, las formulaciones secas de la presente invención comprenden al menos un agente biológicamente activo adicional, ya sea en su forma libre o como profármaco, y en donde el al menos un agente biológicamente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en IGF-1, grelina y compuestos similares a grelina, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, factor de liberación de la hormona del crecimiento, análogos del factor de liberación de la hormona del crecimiento, esteroides gonadales,
antiandrógenos, inhibidores de la aromatasa no esteroideos, terapia de combinación del VIH, reguladores de ácidos grasos libres, esteroides anabólicos, agonistas y antagonistas de estrógenos, propranolol, supresores del apetito, fármacos para la osteroporosis (incluidos bisfosfonatos, agentes de formación de hueso, estrógenos, hormonas paratiroideas, moduladores selectivos del receptor y/o fármacos contra la diabetes tales como la insulina, tiazolidinedionas, sulfonilureas, miméticos de incretina, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la alfaglucosidasa y análogos de amilina). Preferentemente, el al menos un agente activo biológico adicional está en su forma libre.
Preferentemente, la formulación seca de la presente invención se obtiene por liofilización.
Preferentemente, la formulación seca de la presente invención se liofiliza en un vial, jeringa, jeringa de doble cámara, ampolla, cartucho o cartucho de doble cámara.
Un vial preferido es un vial de vidrio.
En una realización, la formulación seca de la presente invención se liofiliza en un cartucho para su uso en un inyector de pluma.
En otra realización, la formulación seca se liofiliza en una primera cámara de un cartucho de doble cámara, cuya segunda cámara está llena de solución de reconstitución.
Antes de administrar la formulación seca de la presente invención a un paciente que la necesite, la formulación seca se reconstituye. La reconstitución puede tener lugar en el recipiente en el que se proporciona la formulación seca del compuesto de fórmula (IV), tal como en un vial, jeringa, jeringa de doble cámara, ampolla, cartucho y cartucho de doble cámara, o la formulación seca de la presente invención se transfiere a un recipiente diferente y luego se reconstituye.
La reconstitución se realiza añadiendo una cantidad predefinida de solución de reconstitución a la formulación seca. La solución de reconstitución es un líquido estéril, tal como agua o tampón, que puede comprender otros aditivos, tales como conservantes y/o antimicrobianos.
En una realización, la solución de reconstitución es agua estéril que comprende alcohol bencílico al 0,7-1, 1 %, más preferentemente, que comprende alcohol bencílico al 0,9 %. En otra realización, la solución de reconstitución es agua esterilizada que comprende cresol al 0,2-0,4 %, más preferentemente, que comprende cresol al 0,3 %. Preferentemente, la solución de reconstitución es agua esterilizada.
Preferentemente, el pH de la formulación reconstituida de la presente invención varía de pH 1 a pH 10, más preferentemente, varía de pH 3 a pH 7, incluso más preferentemente, varía de pH 4 a pH 6, incluso más preferentemente varía de pH 4,5 a 5,5 y lo más preferentemente tiene un pH de 5,0.
Otro aspecto de la presente invención es un método para preparar una formulación reconstituida que comprende el compuesto de fórmula (IV), en donde el método comprende la etapa de
• poner en contacto la formulación farmacéutica seca de la presente invención con una solución de reconstitución.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación reconstituida que se puede obtener a partir del método de preparación de una formulación reconstituida de la presente invención.
Preferentemente, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
dihidrato de trehalosa 25-150 mg/ml
Tris 1-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0. La cantidad de compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 1-100 mg de equivalentes de HCh/ml.
Incluso más preferentemente, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 3-300 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
Tris 5-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0. La cantidad de compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 1-100 mg de equivalentes de HCh/ml.
En una realización aún más preferida, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 9-150 mg/ml
ácido succínico 5-50 mM
dihidrato de trehalosa 50-90 mg/ml
Tris 5-50 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 en la fórmula (IV). La cantidad de compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 3-50 mg de equivalentes de HCh/ml.
En una realización aún más preferida, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 15-120 mg/ml
ácido succínico 5-40 mM
dihidrato de trehalosa 60-86 mg/ml
Tris 5-40 mM
y tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0. La cantidad de compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 5-40 mg de equivalentes de HCh/ml.
Incluso más preferentemente, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 30-45 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
dihidrato de trehalosa 75-86 mg/ml
Tris 5-20 mM
y tiene un pH que varía de 4,5 a 5,5. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 10-15 mg de equivalentes de HCh/ml.
En una realización igualmente preferida, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 75-105 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
dihidrato de trehalosa 60-81 mg/ml
Tris 5-20 mM
y tiene un pH que varía de un pH de 4,5 a un pH de 5,5. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 25-35 mg de equivalentes de HCh/ml.
Lo más preferentemente, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 42 mg/ml
ácido succínico 10 mM
dihidrato de trehalosa 79-86 mg/ml,
Tris 5-15 mM
y tiene un pH que varía de 4,5 a 5,5. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 14 mg de equivalentes de HCh/ml.
En una realización igualmente preferida, la formulación reconstituida de la presente invención comprende
el compuesto de fórmula (IV) 84 mg/ml
ácido succínico 10 mM
dihidrato de trehalosa 70-80 mg/ml
Tris 5-15 mM
y tiene un pH que varía de 4,5 a 5,5. La cantidad del compuesto de fórmula (IV) se corresponde con 28 mg de equivalentes de HCh/ml.
Opcionalmente, la formulación reconstituida comprende uno o más conservantes y/o antimicrobianos. Preferentemente, el uno o más conservantes y/o antimicrobianos es alcohol bencílico en una concentración de 0,7 1,1 % (p/v), más preferentemente, en una concentración del 0,9 % (p/v). En otra realización, el uno o más conservantes y/o antimicrobianos es cresol en una concentración del 0,2-0,4 % (p/v), más preferentemente, en una concentración del 0,3 % (p/v).
El experto en la materia es consciente de que siempre que se seca, la formulación líquida o reconstituida de la presente invención comprende dihidrato de trehalosa, la forma dihidrato también podría intercambiarse por otras formas de hidratación de trehalosa, incluyendo trehalosa anhidra. El experto en la materia no tendría dificultad en calcular las cantidades correspondientes de trehalosa en estas otras formas de hidratación, incluida la trehalosa anhidra comprendida en la correspondiente formulación seca, líquida o reconstituida. Por lo tanto, se entiende que una formulación seca, líquida o reconstituida que comprende trehalosa en formas de hidratación distintas del dihidrato también está dentro del alcance de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención es el compuesto de fórmula (IV), o la formulación farmacéutica líquida, seca o reconstituida que comprende al menos un compuesto de fórmula (IV), para su uso como un medicamento.
Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (IV), o la formulación farmacéutica líquida, seca o reconstituida que comprende al menos un compuesto de fórmula (IV), en un método de tratamiento de una enfermedad que se puede tratar con HCh.
Preferentemente, dicha enfermedad que se puede tratar con HCh se selecciona del grupo que consiste en la deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) en niños, la estatura baja idiopática (EBI), mutaciones del gen homeobox de baja estatura (SHOX), síndrome de Turner (ST), síndrome de Noonan (SN), síndrome de Prader-Willi (SPW), niños nacidos pequeños para la edad gestacional (SGA), insuficiencia renal crónica (IRC), deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC) en adultos, deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto (SIC), sarcopenia y debilidad.
En una realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es DHC en niños.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es DHC en adultos.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es EBI.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh son mutaciones del gen SHOX.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es ST.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SN.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SPW.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SGA.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es CRI.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es el desgaste debido al VIH o al SIDA u otras neoplasias malignas.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es SBS.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es sarcopenia.
En otra realización, la enfermedad que se puede tratar con HCh es la debilidad.
El compuesto de fórmula (IV) o la formulación líquida o reconstituida de la presente invención se puede administrar por vía tópica, administración enteral o parenteral o por métodos de aplicación externa, inyección o infusión, incluyendo intraarticular, periarticular, intradérmico, subcutáneo, intramuscular, intravenosa, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, intratimpánica, intravesical, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, subaracnoidea, intramedular, intraventricular, inyección o infusión intraesternal, administración directa al cerebro a través de un dispositivo implantado que permite la administración de la invención al tejido cerebral o fluidos cerebrales (por ejemplo, depósito Ommaya), inyección o perfusión intracerebroventricular directa, inyección o infusión en el cerebro o regiones asociadas al cerebro, inyección en el espacio subcoroideo, inyección retroorbitaria e instilación ocular.
Preferentemente, la administración del compuesto de fórmula (IV) o la formulación líquida o reconstituida de la presente invención es mediante inyección, más preferentemente mediante inyección subcutánea.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IV), o la formulación líquida o reconstituida que comprende al menos un compuesto de fórmula (IV), para su uso en el tratamiento de DHC en niños mediante inyección subcutánea.
También se describe un recipiente que comprende el compuesto de fórmula (IV) o la formulación líquida o reconstituida de la presente invención.
Los recipientes preferidos son jeringas, jeringas de doble cámara, viales, viales con tapón y precinto, ampollas, cartuchos y cartuchos de doble cámara.
Ejemplos
Métodos
Cromatografía de intercambio catiónico
La purificación de los conjugados mediante cromatografía de intercambio catiónico se realizó utilizando un sistema AKTA Pure (GE Healthcare) equipado con una columna Macrocap SP con un volumen de columna de 279 ml. La respectiva mezcla de reacción se aplicó a la columna que se preequilibró en acetato de sodio 20 mM, tampón de L-metionina 10 mM, a pH 4,0 (tampón A). Tras la carga, la columna se lavó con tres volúmenes de columna de tampón A para eliminar cualquier reactivo de PEG sin reaccionar. Los mono-conjugados se eluyeron usando un gradiente de tampón B al 0-30% (acetato de sodio 20 mM, cloruro de sodio 1 M, pH 4,5) en 15 volúmenes de columna. Se utilizó un gradiente de 30-80% de B en tres volúmenes de columna para eluir la hormona del crecimiento sin reaccionar. La columna se limpió con 3 volúmenes de columna de tampón B al 100 %. El caudal fue de 20 ml/min para la carga y de 25 ml/min durante la elución. La elución se controló mediante detección a 280 nm.
Análisis de SDS-PAGE
Los conjugados mPEG-HCh se analizaron mediante SDS-PAGE usando geles NuPAGE® Novex al 4-12 % de Bis-Tris (1,0 mm de espesor, 12 carriles), tampón de ejecución NuPAGE MOPS SDS, estándar de proteína de alto peso molecular preteñida HiMark™ y kit de tinción Coomassie Colloidal Blue™ (Invitrogen). En cada carril se aplicaron 1 |jg de eq. de HCh del conjugado y la electroforesis y la tinción posterior se realizó de acuerdo con el protocolo del proveedor. Las imágenes de los geles se generaron usando un sistema Digi Image System (Kisker Biotech) y una cámara Power Shot G10 (Canon).
Diafiltración/Ultrafiltración
Las etapas de diafiltración y ultrafiltración se realizaron utilizando un sistema de FFT a escala de laboratorio (Millipore) equipado con membranas Pellicon XL Biomax con una membrana de 50 cm2 y un límite de peso molecular de 5 o 10 kDa solo para HCh, 10 kDa para monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y 50 kDa para monoconjugado 1 de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
RP-HPLC
Se utilizaron los siguientes parámetros de RP-HPLC:
La fase móvil A estaba compuesta por TFA acuoso al 0,05 % y la fase móvil B estaba compuesta por TFA al 0,04 % en acetonitrilo. Se utilizó una columna Waters UPLC C18 BEH 300A 1,7 jm 2,1 x 50 mm. El caudal se fijó en 0,2-0,4 ml/min, la detección fue a una longitud de onda de 215 nm, la temperatura de funcionamiento de la columna fue de 30 °C (± 5 °C). La temperatura del automuestreador se fijó en 4 °C y la carga de inyección de la muestra fue de 20 jl.
Para la separación de picos se utilizó el gradiente que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Gradiente de RP-HPLC
Intercambio de tampón
El intercambio de tampón se realizó utilizando un sistema AKTA explorer (GE Healthcare) equipado con una columna de desalación HiPrep 26/10 o una columna de desalación HiTrap.
Ejemplo 1: Síntesis de monoconjugado 1 transitorio de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x (sustancia de referencia; no de acuerdo con la invención)
Se sintetizó 4x monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el documento WO2009/133137 A2. Se prepararon las formulaciones de 4x monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa tal como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Formulaciones de monoconu ado 1 de mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
Ejemplo 2: Síntesis de monoconjugado 2
transitorio de alta resistencia mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x Se sintetizó monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el documento WO2009/133137 A2; en detalle el proceso de fabricación se llevó a cabo de la siguiente manera:
se cambió el tampón de HCh a borato de sodio 100 mM a pH 9 y la concentración de HCh se ajustó a 10 mg/ml. Se disolvió en agua un exceso molar de derivado de mPEG-pentafluorofenilcarbonato de 40 kDa ramificado de 4 brazos con respecto a la cantidad de HCh para formar una solución de reactivo al 6 % (p/p). La solución de reactivo se añadió a la solución de HCh en una proporción de 1 a 1 (basada en el peso) y se mezcló. La mezcla de reacción se incubó con agitación durante 105 min a 12-16 °C y posteriormente se inactivó añadiendo 4 volúmenes de una solución que comprendía ácido acético 27 mM y L-metionina 12,5 mM a 1 volumen de la mezcla de reacción para reducir el pH de la solución a 4-4,5. Después de la filtración estéril, la mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 16 ± 4 h. El monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x se purificó mediante cromatografía de intercambio catiónico.
Intercambio de tampón y ajuste a la concentración deseada de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x se logró utilizando un sistema de filtración de flujo tangencial. Con esto, el eluido de la cromatografía de intercambio catiónico se ultrafiltró y se diafiltró a tampón de formulación (ácido succínico 10 mM, 85 g/l de dihidrato de trehalosa, a pH 5,0 con solución de Tris 1M). Utilizando el mismo sistema, la concentración de trehalosa se redujo a 65 g/l y la concentración de esta solución madre se ajustó a 105±3 mg/ml de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x (correspondiente a 35 ± 1 mg de eq. de HCh/ml). Las formulaciones que se muestran en la Tabla 3 se prepararon basándose en esta solución madre de compuesto 2 diluyendo la solución madre con tampón de formulación de alta concentración (ácido succínico 10 mM, 89 g/l de dihidrato de trehalosa, ajustado a pH 5,0 con Tris-base 1 M).
T l : F rm l i n m n n 2 mPE - nl z r-H h 1 kD 4x
Los lotes individuales se analizaron mediante RP-HPLC, SE-HPLC, mapeo de péptidos y SDS-PAGE. El SDS-PAGE mostró que todas las formulaciones tienen calidades de producto comparables que son similares a las de referencia. Durante el desarrollo del método, se descubrió que la carga de la columna de cromatografía de intercambio catiónico que se utiliza para purificar el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría aumentar significativamente en comparación con el procedimiento de purificación de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Conclusión:
El monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría sintetizarse implementando solo cambios menores
en el proceso de fabricación en comparación con el proceso de fabricación descrito en el documento EP-A 2113256 y mostró una manipulación y propiedades del producto mejoradas. La carga de la columna CIEX para purificación podría al menos triplicarse sin afectar la eficacia de la separación y la calidad del producto. Adicionalmente, el contenido del producto final podría aumentarse por encima de 100 mg/ml del conjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x que corresponde a aprox. 35 mg de eq. de HCh/ml.
Ejemplo 3: Capacidad de inyección de formulaciones de alta resistencia de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación con monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
Se investigó la capacidad de las formulaciones individuales de los ejemplos 1 y 2 para inyectarse a través de agujas de inyección con varios diámetros internos. Las pruebas se realizaron en un soporte Mecmesin Multitest 1-d, equipado con dispositivo de medición BFG 200N y utilizando el programa informático Emperor Lite (Vers. n.° 1.16-015). Las agujas de inyección probadas comprenden una aguja 27G de 0,4x13 mm 27Gx1/2" de BD (Ref 300635, Lote 101009), una aguja 29G, de 0,33x13 mm de Transcoject, y una aguja 30G de 0,30x12 mm, 30Gx1/2", de Sterican (Lote 2G13258811). El dispositivo de medición se configuró para medir la fuerza para empujar el émbolo hacia abajo para una velocidad constante dada del émbolo. Las velocidades aplicadas del émbolo que se corresponden con las velocidades de inyección aplicadas fueron las siguientes:
La prueba se realizó siguiendo las siguientes etapas:
1. Carga de una jeringa Luer-lok de 1 ml, (BD, Ref 309628) con muestra (utilizando una aguja de 20G, 0,90x40 mm, 20Gx11/2" de Sterican)
2. Eliminación de burbujas de aire
3. Colocación de la aguja de prueba (comenzando con el diámetro interior más grande) en la jeringa
4. Sujetar la jeringa en el soporte
5. Selección de los ajustes de medición adecuados
6. Inicie la medición y recoja la muestra en un vial de vidrio (colocado debajo de la jeringa)
7. Extracción de la jeringa del soporte
8. Recarga de la jeringa con material de prueba y medición del ajuste posterior -> estas etapas se repitieron para todas las agujas (con diámetro de aguja descendente) y para cada muestra de prueba.
El tampón de formulación sin monoconjugado 1 o 2 mPEG-enlazador-HCh se utilizó como solución de referencia.
Para todas las agujas de inyección diferentes y para todas las velocidades de inyección, las fuerzas de inyección se determinaron para monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y se compararon con los resultados de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. La Tabla 4 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja de 27G 0,4x13 mm 27Gx1/2" de BD (Ref 300635, Lote 101009).
Tabla 4: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPE - nl z r-H h 2 kD 4x r n 27 4x1 mm 27 x12" BD
continuación
La Tabla 5 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja 29G, de 0,33x13 mm de Transcoject.
Tabla 5: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1
- -
La Tabla 6 muestra la comparación de las fuerzas de inyección entre monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x para la aguja 30G de 0,30x12 mm, 30Gx1/2", de Sterican (Lote 2G13258811).
Tabla 6: Fuerzas de inyección de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPE - nl z r-H h 2 kD 4x r n x12mm x12" ri n
continuación
Conclusión:
La inyectabilidad de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x fue altamente mejorada y la fuerza de inyección se pudo reducirse de 3,5 veces a 4-5 veces en comparación con el monoconjugado 1 mPEG -enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 4: Mediciones de viscosidad de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
La viscosidad dinámica de las muestras de prueba se determinó en Infraserv Knapsack (ahora synlab Pharma Institute) utilizando un método según el método de la EP 2.2.10. Todas las mediciones se realizaron con aprox. 1-5 ml de muestra de prueba a 23,0 ± 0,1 °C utilizando un sistema de medición de cono/placa (CP50/1). La velocidad de cizallamiento estuvo en el intervalo de 100 s_1 - 10 s-1.
Todas las formulaciones probadas de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x se ajustaron a una osmolalidad igual de aprox. 290 mOsmol/kg aumentando o disminuyendo la cantidad de trehalosa en la formulación. Los valores de viscosidad dinámica medidos para todas las muestras de prueba se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7: Valores de viscosidad dinámica para diferentes formulaciones de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x que se ajustaron a osmolalidades similares.
Conclusión:
La viscosidad dinámica del monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x podría reducirse significativamente en un factor de 4 a 5 veces en comparación con el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 5: Tiempo de reconstitución de liofilizados de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
Se liofilizó 1 ml de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en un vial de Din2R y, después de la liofilización, la torta liofilizada se disolvió con 1 ml de agua para inyección. El tiempo de reconstitución se comparó con el tiempo de disolución de un liofilizado de monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. Durante la reconstitución se detectaron más burbujas de gas para el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x. Si bien la disolución de la torta de liofilización fue bastante rápida, el tiempo hasta que se obtuvo una solución clara con solo una cantidad mínima de burbujas de gas restantes, fue significativamente más corto para el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x. Los resultados de este procedimiento de reconstitución se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8: Tiempos de reconstitución de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1
mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x
Conclusión:
El tiempo de reconstitución hasta que se logre una solución transparente y prácticamente sin burbujas es significativamente más corto para el monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x en comparación con el monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x.
Ejemplo 6: Hidrólisis in vitro de monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x
Para la determinación de tasas de escisión in vitro del monoconjugado 2 mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x o del monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x, se cambió el tampón de los compuestos a tampón PBST a pH 7,4 y las soluciones eluidas se filtraron a través de un filtro de 0,22 |jm y se incubaron a 37 °C durante 1 semana. Se tomaron muestras a determinados intervalos de tiempo y se analizaron mediante RP-HPLC. Todos los picos se integraron y asignaron y las áreas de los picos relevantes se representaron frente al tiempo de incubación. Se aplicó un programa informático de ajuste de curvas para determinar las tasas de escisión de primer orden. La Tabla 9 muestra tasas de hidrólisis in vitro de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh de 10 kDa a 4x y monoconjugado 1 mPEG-enlazador-HCh de 20 kDa a 4x a pH 7,4 y 37 °C.
Tabla 9: Tasas de hidrólisis in vitro de monoconjugado 2 de mPEG-enlazador-HCh 10 kDa a 4x o de
- - °
Conclusión:
las tasas de hidrólisis in vitro de los conjugados 1 y 2 a pH 7,4 y 37 °C estuvieron en el intervalo de 105 ± 5 h. Ambos tiempos de semivida fueron muy comparables y se situaron dentro del intervalo de confianza del 95 %.
Ejemplo 7: Cuantificación de conjugados 1 y 2 en muestras de suero de estudios con animales
Se utilizó un método basado en ELISA para cuantificar conjugados 1 y 2 en muestras de suero de estudios con animales. Se utilizó el mismo formato de ELISA de tipo sándwich para ambos conjugados 1 y 2, que utilizó un anticuerpo policlonal anti-HCh de oveja (Abcam, N.° de Cat ab64499) como anticuerpo de captura y un anticuerpo anti-PEG de conejo biotinilado (Epitomics, N.° de Cat. 2137-1) como anticuerpo de detección. La lectura se realizó con estreptavidina-HRP (Jackson ImmunoResearch, N.° de Cat. 016-030-084) y un sistema de sustrato líquido comercial
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (IV)
en donde
D es un polipéptido de HCh de la SEQ ID NO: 1 conectado al resto de la molécula a través de un grupo funcional amina proporcionado por una cadena lateral de lisina; y
cada uno de p1, p2, p3, p4 es independientemente un número entero comprendido entre 210 y 240.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde cada p1, p2, p3, p4 es independientemente un número entero comprendido entre 220 y 240.
3. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o 2 y al menos un excipiente.
4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la formulación farmacéutica es una formulación líquida que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 15-120 mg/ml
ácido succínico 5-40 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-86 mg/ml
opcionalmente metionina 5-40 mM
que tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula utilizando un tampón adecuado.
5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde la formulación farmacéutica es una formulación líquida que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 30-45 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 75-86 mg/ml
opcionalmente metionina 5-20 mM
que tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula utilizando un tampón adecuado.
6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde la formulación farmacéutica es una formulación líquida que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 75-105 mg/ml
ácido succínico 5-20 mM
opcionalmente dihidrato de trehalosa 60-81 mg/ml
opcionalmente metionina 5-20 mM
que tiene un pH que varía de pH 4,0 a pH 6,0 que se titula utilizando un tampón adecuado.
7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, donde la formulación farmacéutica es una formulación seca que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 15-63 % (p/p)
ácido succínico 0,6-2,5 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 32-84 % (p/p)
Tris 0,6-2,6 % (p/p)
8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3 o 7, donde la formulación farmacéutica es una formulación seca que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 26-36 % (p/p)
ácido succínico 0,5-1,9 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 60-73 % (p/p)
Tris 0,5-1,9 % (p/p)
9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3 o 7, donde la formulación farmacéutica es una formulación seca que comprende
el compuesto de fórmula (IV) 48-62 % (p/p)
ácido succínico 0,4-1,4 % (p/p)
dihidrato de trehalosa 35-52 % (p/p)
Tris 0,4-1,4 % (p/p)
10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 para su uso como un medicamento.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la deficiencia de la hormona del crecimiento en niños, baja estatura idiopática, mutaciones del gen homeobox de baja estatura, síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome de Prader-Willi, niños nacidos pequeños para la edad gestacional, insuficiencia renal crónica, deficiencia de hormona del crecimiento en adultos, deterioro progresivo debido al VIH o SIDA u otras neoplasias, síndrome del intestino corto, sarcopenia y debilidad.
12. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es la deficiencia de la hormona del crecimiento en los niños.
13. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es la deficiencia de la hormona del crecimiento en los adultos.
14. El compuesto o la formulación farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad son los niños nacidos pequeños para la edad gestacional.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14193603 | 2014-11-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2864415T3 ES2864415T3 (es) | 2021-10-13 |
ES2864415T7 ES2864415T7 (es) | 2022-05-12 |
ES2864415T9 true ES2864415T9 (es) | 2023-05-23 |
Family
ID=51951624
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15797642T Active ES2947818T3 (es) | 2014-11-18 | 2015-11-17 | Nuevos profármacos poliméricos de la HCh |
ES19214864T Active ES2864415T7 (es) | 2014-11-18 | 2015-11-17 | Nuevos profármacos poliméricos de la HCh |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES15797642T Active ES2947818T3 (es) | 2014-11-18 | 2015-11-17 | Nuevos profármacos poliméricos de la HCh |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10799563B2 (es) |
EP (3) | EP3237014B1 (es) |
JP (5) | JP6783782B2 (es) |
KR (2) | KR102608645B1 (es) |
AU (3) | AU2015348633C1 (es) |
BR (1) | BR112017009798A8 (es) |
CA (1) | CA2968282A1 (es) |
CY (1) | CY1123963T1 (es) |
DK (2) | DK3653227T5 (es) |
ES (2) | ES2947818T3 (es) |
FI (2) | FI3237014T3 (es) |
FR (1) | FR22C1029I2 (es) |
HR (1) | HRP20210400T4 (es) |
HU (2) | HUE053855T2 (es) |
IL (2) | IL307773A (es) |
LT (2) | LT3653227T (es) |
MX (2) | MX2017006113A (es) |
NL (1) | NL301172I2 (es) |
NO (1) | NO2022014I1 (es) |
PL (1) | PL3653227T6 (es) |
PT (1) | PT3653227T (es) |
RS (1) | RS61734B2 (es) |
RU (1) | RU2718664C2 (es) |
SG (2) | SG11201703870UA (es) |
SI (1) | SI3653227T1 (es) |
WO (1) | WO2016079114A1 (es) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20211734T8 (hr) | 2014-11-21 | 2022-03-04 | Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S | Dozni oblici dugodjelujućeg hormona rasta |
PL3518930T3 (pl) | 2016-09-29 | 2023-09-11 | Ascendis Pharma Growth Disorders A/S | Terapia skojarzona z zastosowaniem agonistów cnp o kontrolowanym uwalnianiu |
CA3093083A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Ascendis Pharma A/S | Conjugates |
KR20200139730A (ko) | 2018-03-28 | 2020-12-14 | 아센디스 파마 온콜로지 디비전 에이/에스 | Il-2 접합체 |
WO2020141225A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma A/S | Minimization of systemic inflammation |
AU2020204785A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-06-03 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Sustained local drug levels for innate immune agonists |
BR112021011592A2 (pt) | 2019-01-04 | 2021-10-26 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Conjugados de agonistas de receptor de reconhecimento de padrão |
EP3906018A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Induction of sustained local inflammation |
SG11202108735QA (en) * | 2019-03-04 | 2021-09-29 | Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S | Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin |
TW202210502A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 丹麥商阿森迪斯腫瘤製藥有限公司 | 新穎il-2序列及其用途 |
AU2022246997A1 (en) | 2021-04-01 | 2023-09-28 | Ascendis Pharma A/S | Use of long-acting growth hormone for treating inflammation-induced diseases |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011197A (en) * | 1997-03-06 | 2000-01-04 | Infigen, Inc. | Method of cloning bovines using reprogrammed non-embryonic bovine cells |
EP1625855A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-15 | Complex Biosystems GmbH | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
EP1579873A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-28 | Complex Biosystems GmbH | Polymeric prodrugs |
CA2786794C (en) * | 2004-03-23 | 2017-09-12 | Complex Biosystems Gmbh | Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent |
EP1861125A2 (en) * | 2005-03-23 | 2007-12-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an hgh moiety and peg derivatives |
EP2113256A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-04 | Ascendis Pharma AS | PEGylated rhGH compounds |
JP6112766B2 (ja) * | 2008-04-29 | 2017-04-12 | アセンディス ファーマ グロウス ディスオーダーズ ディヴィジョン エー/エス | Peg化された組換えヒト成長ホルモン化合物 |
ES2667025T3 (es) * | 2009-12-15 | 2018-05-09 | Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S | Composición seca de hormona de crecimiento unida transitoriamente a un portador de polímero |
SG11202108735QA (en) * | 2019-03-04 | 2021-09-29 | Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S | Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin |
-
2015
- 2015-11-17 CA CA2968282A patent/CA2968282A1/en active Pending
- 2015-11-17 DK DK19214864.1T patent/DK3653227T5/da active
- 2015-11-17 PT PT192148641T patent/PT3653227T/pt unknown
- 2015-11-17 DK DK15797642.4T patent/DK3237014T3/da active
- 2015-11-17 ES ES15797642T patent/ES2947818T3/es active Active
- 2015-11-17 HU HUE19214864A patent/HUE053855T2/hu unknown
- 2015-11-17 IL IL307773A patent/IL307773A/en unknown
- 2015-11-17 SG SG11201703870UA patent/SG11201703870UA/en unknown
- 2015-11-17 KR KR1020177016287A patent/KR102608645B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-17 RS RS20210444A patent/RS61734B2/sr unknown
- 2015-11-17 HR HRP20210400TT patent/HRP20210400T4/hr unknown
- 2015-11-17 WO PCT/EP2015/076813 patent/WO2016079114A1/en active Application Filing
- 2015-11-17 RU RU2017121203A patent/RU2718664C2/ru active
- 2015-11-17 PL PL19214864T patent/PL3653227T6/pl unknown
- 2015-11-17 IL IL251906A patent/IL251906B2/en unknown
- 2015-11-17 JP JP2017544993A patent/JP6783782B2/ja active Active
- 2015-11-17 EP EP15797642.4A patent/EP3237014B1/en active Active
- 2015-11-17 MX MX2017006113A patent/MX2017006113A/es unknown
- 2015-11-17 SI SI201531543T patent/SI3653227T1/sl unknown
- 2015-11-17 FI FIEP15797642.4T patent/FI3237014T3/fi active
- 2015-11-17 EP EP19214864.1A patent/EP3653227B9/en active Active
- 2015-11-17 AU AU2015348633A patent/AU2015348633C1/en active Active
- 2015-11-17 US US15/527,744 patent/US10799563B2/en active Active
- 2015-11-17 BR BR112017009798A patent/BR112017009798A8/pt active Search and Examination
- 2015-11-17 ES ES19214864T patent/ES2864415T7/es active Active
- 2015-11-17 LT LTEP19214864.1T patent/LT3653227T/lt unknown
- 2015-11-17 SG SG10202105511RA patent/SG10202105511RA/en unknown
- 2015-11-17 EP EP23164305.7A patent/EP4218823A3/en active Pending
- 2015-11-17 KR KR1020237037045A patent/KR20230152187A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-05-10 MX MX2022009155A patent/MX2022009155A/es unknown
-
2020
- 2020-08-28 US US17/006,589 patent/US20200390864A1/en active Pending
- 2020-10-22 JP JP2020177083A patent/JP6982156B2/ja active Active
- 2020-11-18 AU AU2020270494A patent/AU2020270494B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-18 CY CY20211100235T patent/CY1123963T1/el unknown
- 2021-11-18 JP JP2021187453A patent/JP7210683B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-20 NL NL301172C patent/NL301172I2/nl unknown
- 2022-05-10 HU HUS2200019C patent/HUS2200019I1/hu unknown
- 2022-05-12 NO NO2022014C patent/NO2022014I1/no unknown
- 2022-05-23 LT LTPA2022506C patent/LTPA2022506I1/lt unknown
- 2022-06-03 FI FIC20220017C patent/FIC20220017I1/fi unknown
- 2022-06-10 FR FR22C1029C patent/FR22C1029I2/fr active Active
-
2023
- 2023-01-11 JP JP2023002061A patent/JP7431355B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-01 JP JP2024013884A patent/JP2024054177A/ja active Pending
- 2024-02-23 AU AU2024201227A patent/AU2024201227A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2864415T7 (es) | Nuevos profármacos poliméricos de la HCh | |
ES2896971T3 (es) | Formas de administración de hormona del crecimiento de acción prolongada | |
US20220088147A1 (en) | Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin | |
NZ731779B2 (en) | Novel polymeric hgh prodrugs |