RU2718664C2 - НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА - Google Patents
НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2718664C2 RU2718664C2 RU2017121203A RU2017121203A RU2718664C2 RU 2718664 C2 RU2718664 C2 RU 2718664C2 RU 2017121203 A RU2017121203 A RU 2017121203A RU 2017121203 A RU2017121203 A RU 2017121203A RU 2718664 C2 RU2718664 C2 RU 2718664C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prodrug
- hgh
- present
- polymeric
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 301
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 301
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 38
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 410
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 410
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims abstract description 375
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 133
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 41
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims description 40
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 38
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 38
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 38
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 12
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000048489 Short Stature Homeobox Human genes 0.000 claims description 7
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 7
- 206010067508 Low birth weight baby Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 4
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 115
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 48
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 32
- -1 tert.-butyl Chemical group 0.000 description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 101150012871 SHOX gene Proteins 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 4
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 3
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HIYBJMXLGHLOPL-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F HIYBJMXLGHLOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPDXYZJIIRYRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1.C1CSCN1 IFPDXYZJIIRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N Phe-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 239000011542 SDS running buffer Substances 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical group C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009578 growth hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G17/00—Cultivation of hops, vines, fruit trees, or like trees
- A01G17/005—Cultivation methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G2/00—Vegetative propagation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G7/00—Botany in general
- A01G7/06—Treatment of growing trees or plants, e.g. for preventing decay of wood, for tingeing flowers or wood, for prolonging the life of plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3348—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing nitrogen in addition to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
- C08G2650/06—Epoxy-capping
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Forests & Forestry (AREA)
- Ecology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству гормона роста человека и сухим, жидким и восстановленным фармацевтическим композициям, содержащим указанное пролекарство. Кроме того, оно относится к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, которые можно лечить гормоном роста, и к способам лечения. Оно также относится к способам применения такого полимерного пролекарства гормона роста человека или фармацевтической композиции. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству гормона роста человека и сухим, жидким и восстановленным фармацевтическим композициям, содержащим указанное пролекарство. Кроме того, оно относится к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, которые можно лечить гормоном роста, и к способам лечения. Оно также относится к способам применения такого полимерного пролекарства гормона роста человека или фармацевтической композиции.
Гормон роста человека (hGH) представляет собой гормон, который стимулирует рост и репродукцию клеток у людей и животных. Это 191-аминокислотный одноцепочечный полипептидный гормон, который синтезируется, хранится и секретируется соматотрофными клетками в латеральных отделах передней доли гипофиза.
Гормон роста имеет множество функций в организме, наиболее заметным из которых является увеличение роста в течение всего детства, и существует несколько заболеваний, которые можно лечить с помощью терапевтического использования hGH, такие как, например, педиатрический и взрослый дефицит гормона роста (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения, и слабость.
Стандартное лечение заболеваний, связанных с hGH, происходит посредством частых, обычно ежедневных, подкожных инъекций. Это особенно неудобно для преимущественно педиатрической популяции пациентов. Поэтому в настоящее время разрабатываются различные подходы к созданию депо с замедленным высвобождением, требующих менее частых введений hGH, таких как описанные в WO 2009/133137 A2.
Также желательно, чтобы объем инжекции был низким для обеспечения введения лекарственного средства удобным для пациента образом. Боль в месте инъекции значительно возрастает при увеличении объема инъекции от 0,5 до 1,0 мл, и объемы инъекций, превышающие 1,0 мл, следует избегать. Поскольку большинство пациентов, которым требуется терапия hGH, являются детьми, объемы инъекций следует поддерживать минимальными для обеспечения надлежащего соответствия, способствующего желаемому результату лечения. Однако количество hGH на данный объем ограничено и уменьшается, если применяются определенные эксципиенты, ковалентно и нековалентно связанные носители, такие как полимеры. В таких случаях либо вводимый объем на инъекцию должен увеличиваться, либо требуется более одной инъекции. Если это не подходит, некоторые заболевания, требующие более высоких доз hGH, такие как ISS, синдром Тернера, синдром Нунан, хроническая болезнь почек, синдром Прадера-Вилли и пубертатные GHD пациенты, нельзя лечить с помощью данной фармацевтической композиции. Кроме того, педиатрические пациенты, которым требуется терапия гормоном роста, растут и набирают вес и, следовательно, требуют увеличения количеств hGH, чтобы обеспечить постоянные относительные концентрации hGH.
Поэтому желательно обеспечить композиции замедленного высвобождения hGH, которые можно вводить с высокой концентрацией и объемами инъекций ниже 1,0 мл по разным при различных показаниях, требующих терапию hGH.
Вязкость фармацевтической композиции, кроме того, определяет способность инъецировать фармацевтическую композицию через тонкие иглы. При увеличении вязкости требуются иглы с большим диаметром, чтобы обеспечить, что фармацевтическая композиция может быть инъецирована в приемлемые временные рамки.
Поскольку размер иглы, необходимый для инъекции указанной композиции hGH, влияет на восприятие пациентом, желательно обеспечить композиции замедленного высвобождения hGH с вязкостью, которая облегчает введение с небольшим диаметром иглы и приемлемым временем впрыска.
Если фармацевтическая композиция, содержащая hGH, хранится в сухой форме, желательно, чтобы восстановление протекало быстро и с настолько небольшим образованием пены/пузырьков, насколько возможно, чтобы минимизировать усилия перед введением и обеспечить надлежащую дозу лекарственного средства.
Поэтому задача настоящего изобретения состоит в по меньшей мере частичном преодолении вышеуказанных недостатков.
Эта задача решается полимерным пролекарством гормона роста человека (hGH) или его фармацевтически приемлемой солью формулы (Ia) или (Ib)
где
-D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу;
n равно 0, 1, 2, 3, или 4;
-Х- представляет собой химическую связь или спейсер;
=Y1 выбран из группы, состоящей из =O и =S;
-Y2- выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;
-Y3-, -Y5- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -О- и -S-;
-Y4- выбран из группы, состоящей из -О-, -NR5- и -C(R6R6a)-;
-R1 представляет собой растворимую в воде составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ, имеющего молекулярную массу в интервале от 30 до 50 кДа, более предпочтительно от 35 до 45 кДа;
-R2, -R3, -R5, -R6, -R6a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;
-R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила;
-W- выбран из группы, состоящей из С1-20 алкила, необязательно прерывающегося одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из С3-10 циклоалкила, 8-30-членного карбополициклила, 3-10-членного гетероциклила, -С(О)-, -C(O)N(R7)-, -О-, -S- и -N(R7)-;
-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7), -COOH,
-Ar- выбран из группы, состоящей из
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства,
-Z1- выбран из группы, состоящей из -О-, -S- и -N(R7)-, и
-Z2- представляет собой -N(R7)-; и
-R7, -R7a, -R7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
где пролекарство формулы (Ia) и (Ib) необязательно дополнительно замещено.
Неожиданно было обнаружено, что полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению проявляет различные неожиданные свойства.
Ожидается, что уменьшение количества ПЭГ на составляющую hGH увеличивает количество эквивалентов hGH, которые могут быть растворены в фармацевтической композиции с данной вязкостью. Однако, по сравнению с, например, соединением 36 из WO 2009/133137 A2, пролекарства согласно настоящему изобретению обеспечивают увеличение относительной концентрации hGH, которое является более чем соразмерным с уменьшением размера ПЭГ. Другими словами, фармацевтическая композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство с данной вязкостью, может содержать относительно больше hGH, если полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, по сравнению с, например, соединением 36 согласно WO 2009/133137 A2.
Это является преимущественным, потому что для того, чтобы ограничить боль, связанную с инъецируемыми лекарственными средствами, пациентам можно вводить ограниченные объемы. Поэтому, возможность вводить больше hGH на данный инъецируемый объем открывает новые популяции пациентов, а именно тех пациенты, которые страдают от заболеваний, требующих более высоких доз hGH на инъекцию, и тех пациентов, которые страдают от болезней, которые могут потребовать только умеренные дозы на единицу массы тела, но где пациенты являются тяжелыми и, следовательно, требуют большего количества эквивалентов hGH.
Неожиданно было обнаружено, что полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению также имеет удивительные преимущества в отношении способа его получения. Очистка полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению может выполняться с загрузкой, которая по меньшей мере в три раза выше, чем для соединения 36 согласно WO 2009/133137 А2, например, без ухудшения эффективности разделения и качества продукта. Это значительно уменьшает количество циклов очистки.
Кроме того, если пролекарство согласно настоящему изобретению содержится в сухой фармацевтической композиции, указанная сухая фармацевтическая композиция может быть восстановлена быстрее и с меньшим образованием пены, по сравнению с, например, соединением 36 согласно WO 2009/133137 A2. Поэтому, восстановление сухой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению бережет время и обеспечивает введение надлежащей дозы.
В контексте настоящего изобретения применяемые термины имеют следующие значения:
Как применяется в настоящей заявке, термин "гормон роста человека (hGH)" относится ко всем полипептидам hGH, предпочтительно видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов млекопитающих, более предпочтительно человека и вида мышиные, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и фрагментам, которые характеризуются промотированием роста в фазе роста и поддержанием нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена. Предпочтительно, термин "hGH" относится к полипептиду hGH последовательности SEQ ID NO: 1, а также к его вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. промотирующим рост в фазе роста и поддерживающим нормальную композицию тела, анаболизм и липоидный обмен. Более предпочтительно, термин "hGH" относится к полипептиду последовательности SEQ ID NO: 1.
SEQ ID NO: 1 имеет следующую последовательность:
Как применяется в настоящей заявке, термин "вариант полипептида hGH" относится к полипептиду того же вида, который отличается от ссылочного полипептида hGH. Предпочтительно, такой ссылочной последовательностью полипептида hGH является последовательность SEQ ID NO: 1. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотная последовательность ссылочного полипептида и варианта в целом очень подобны и, во многих областях, идентичны. Предпочтительно, варианты полипептида hGH на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичны ссылочному полипептиду hGH, предпочтительно полипептиду hGH согласно SEQ ID NO: 1. Под полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% "идентичную" рассматриваемой аминокислотной последовательности, подразумевается, что аминокислотная последовательность данного полипептида идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная полипептидная последовательность может включать до пяти аминокислотных альтернатив на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти альтернативы ссылочной последовательности могут встречаться при амино (N-терминальное) или карбокси терминальных (С-терминальное) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом месте между этими терминальными положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности или в одной или более смежных группах в рамках ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности или любым фрагментом, уточненным, как описано в настоящей заявке. Предпочтительно, рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 1.
Такие варианты полипептида hGH могут быть вариантами естественного происхождения, такие как встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм hGH, занимающего данный локус на хромосоме, или организм, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе сплайс-вариантами, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариантом полипептида hGH может быть вариант, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.
В данной области техники известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены у N-конца или С-конца биоактивного пептида или белка без существенной потери биологической функции.
Специалисту в данной области также известно, что некоторые аминокислотные последовательности полипептидов hGH могут быть изменены без значительного влияния структуру или функцию белка. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области, чтобы иметь небольшое влияние на активность. Например, руководство по получению фенотипически молчащих аминокислотных замен приведено в Bowie et al. (1990), Science 247: 1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности, которая должна быть изменена.
Термин полипептид hGH также охватывает все полипептиды hGH, кодируемые аналогами, ортологами и/или гомолагами hGH. Как применяется в настоящей заявке, термин "аналог hGH" относится к hGH различных и неродственных организмов, который обеспечивает такие же функции в каждом организме, но не происходил из родовой структуры, которую в общем имели предки организмов. Напротив, аналогичные hGH возникали отдельно, и затем позже эволюционировали для выполнения тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные полипептиды hGH представляют собой полипептиды с совершенно разными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно способствуют росту в фазе роста и поддержанию нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена.
Как применяется в настоящей заявке термин "ортолог hGH" относится к hGH в двух различных видах, последовательности которых связаны друг с другом через общую гомологичную hGH в родовом виде, но которые эволюционировали, чтобы стать отличными друг от друга.
Как применяется в настоящей заявке, термин "гомолог hGH" относится к hGH различных организмов, которые осуществляют одни и те же функции в каждом организме и которые происходят из родовой структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные полипептиды hGH представляют собой полипептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно способствуют росту в фазе роста и поддержанию нормальной композиции тела, анаболизма и липоидного обмена. Предпочтительно, гомологи полипептида hGH могут быть определены как полипептиды, проявляющие по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида hGH согласно SEQ ID NO: 1.
Таким образом, полипептидом hGH в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков замещен консервативным или неконсервативным аминокислотным остатком, предпочтительно консервативным аминокислотным остатком, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместитель; и или (iii) полипептид, в котором полипептид hGH слит с другим соединением, таким как соединение для увеличения периода полураспада полипептида (например, полиэтилтенгликоль); и/или (iv) полипептид, в котором дополнительные аминокислоты слиты с полипептидом hGH, как например пептид слияния IgG Fc или лидерная или секреторная последовательность или последовательность, которая применяется для очистки вышеуказанной формы полипептида или предбелковая последовательность.
Полипептид hGH может представлять собой мономер или мультимер. Мультимеры могут быть димерами, тримерами, тетрамерами или мультимерами, содержащими по меньшей мере пять мономерных полипептидных единиц. Мультимеры также могут быть гомодимерами или гетеродимерами. Мультимеры согласно настоящему изобретению могут быть результатом гидрофобной, гидрофильной, ионной и/или ковалентной ассоциации и/или могут быть ненапрямую связаны, например, образованием липосом. Предпочтительно, полипептид hGH представляет собой мономер.
Как применяется в настоящей заявке, термин "фрагмент hGH полипептида" относится к любому пептиду или полипептиду, содержащему непрерывную продолжительную часть аминокислотной последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида SEQ ID NO: 1.
Более конкретно, фрагмент полипептида hGH содержит по меньшей мере 6, предпочтительно по меньшей мере 8 или 10, более предпочтительно по меньшей мере 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 191 последовательных аминокислот полипептида hGH, более предпочтительно полипептида SEQ ID NO: 1. Фрагмент полипептида hGH может дополнительно быть описан как подвиды полипептидов hGH, содержащие по меньшей мере 6 аминокислот, где "по меньшей мере 6" определяется как любое целое число между 6 и целым числом, представляющим С-концевую аминокислоту hGH полипептида, предпочтительно полипептида SEQ ID No: 1. Кроме того, включены виды полипептидных фрагментов hGH по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены N-концевым и С-концевым положениями. Также, охватываемыми термином "фрагмент hGH полипептида" в качестве отдельного вида, являются все фрагменты полипептида hGH, по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены N-концевым и С-концевым положениями. То есть каждая комбинация N-концевого и С-концевого положения, которую фрагмент по меньшей мере 6 смежных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности полипептида hGH, предпочтительно полипептида hGH SEQ ID: NO 1, включена в настоящее изобретение.
Отмечается, что вышеупомянутые виды фрагментов полипептидов могут альтернативно описываться формулой "а-b"; где "а" соответствует наиболее N-концевому аминокислотному позицию, и "b" соответствует наиболее С-концевому аминокислотному позицию в полинуклеотиде; и, кроме того, где "а" равно целому числу между 1 и количеством аминокислот полипептидной последовательности hGH минус 6, и где "а" равно целому числу между 7 и количеством аминокислот полипептидной последовательности hGH; И где "а" представляет собой целое число меньше, чем "b" на по меньшей мере 6, предпочтительно полипептидной последовательности hGH SEQ ID NO: 1.
Термин "лекарственное средство", как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, используемому при лечении, излечении, профилактике или диагностике заболевания или используемому для иного улучшения физического или психического благополучия. Если лекарственное средство конъюгировано с другой составляющей, часть полученного продукта, который происходит из лекарственного средства, называется "биологически активной составляющей".
Как применяется в настоящей заявке термин "пролекарство" относится к биологически активной составляющей, обратимо и ковалентно связанной со специализированной защитной группой через обратимую линкерную составляющую пролекарства, содержащую обратимую связь с биологически активной составляющей, для изменения или для устранения нежелательных свойств в исходной молекуле. Это также включает усиление желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа называется "носитель". Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную биологически активную составляющую в форме ее соответствующего лекарственного средства.
Как применяется в настоящей заявке, термин "свободная форма" лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.
Как применяется в настоящей заявке термин "жидкая композиция" означает композицию, содержащую полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один растворитель. Предпочтительным растворителем является вода.
Как применяется в настоящей заявке термин "сухая композиция" означает, что композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, которая также обозначается как сушка замораживанием. Такая сухая композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство, имеет остаточное содержание воды максимум 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, где остаточное содержание воды определяется согласно Карлу Фишеру. Предпочтительным способом сушки является лиофилизация. "Лиофилизированная композиция" означает, что композиция, содержащая полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, была сначала заморожена и затем подверглась сокращению воды посредством пониженного давления. Эта терминология не исключает дополнительные стадии сушки, которые могут происходить в ходе способа получения перед заполнением конечного контейнера композицией.
Как применяется в настоящей заявке термин "восстановленная композиция" означает результат добавления растворителя, который также обозначается как "восстанавливающий раствор", в сухую композицию. Предпочтительно, количество растворителя является таким, что сухая композиция полностью растворяется в полученной восстановленной композиции.
Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, адъюванту или среде, с которой вводится терапевтическое средство.
Термин "растворимый в воде", как в "растворимая в воде составляющая" представляет собой составляющую, которая растворима в воде при комнатной температуре. Как правило, раствор растворимой в воде составляющей будет пропускать по меньшей мере около 75%, более предпочтительно по меньшей мере около 95% света, пропускаемого тем же раствором после фильтрации. На основе массы, растворимая в воде составляющая или ее части предпочтительно на по меньшей мере около 35% (по массе) растворимы в воде, более предпочтительно по меньшей мере около 50% (по массе) растворимы в воде, еще более предпочтительно около 70% (по массе) растворимы в воде, и еще более предпочтительно около 85% (по массе) растворимы в воде. Наиболее предпочтительно, однако, растворимая в воде составляющая или ее части на около 95% (по массе) растворимы в воде или полностью растворимы в воде.
Как применяется в настоящей заявке, термин "гидрогель" означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая нерастворима из-за наличия ковалентных химических сшивок. Сшивки обеспечивают структуру сети и физическую целостность. Гидрогели демонстрируют термодинамическую совместимость с водой, что позволяет им набухать в водных средах.
Как применяется в настоящей заявке, термин "функциональная группа" означает группу атомов, которая может реагировать с другими функциональными группами. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(C=O)ОН), первичный или вторичный амин (-NH2, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидрокси (-ОН), альдегид (-(C=O)Н), кетон (-(C=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(P=O)ОНОН), фосфоновая кислота (-O(P=O)ОНН), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арил фторид, гидроксиламин, дисульфид, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.
Как применяется в настоящей заявке, термин "составляющая" означает часть молекулы, которая не содержит по меньшей мере один атом по сравнению с соответствующим реагентом. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру "Н-Х-" или "-X-", тогда как каждый "-" обозначает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из пролекарства в виде лекарственного средства.
Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединена к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или химическая структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, составляющая "-C(O)N(R)-" может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую, либо как "-C(O)N(R)-", либо как "-N(R)C(O)-". Подобным образом, составляющая
может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую, либо как
В случае, когда соединения согласно формулам (Ia) и (Ib) содержат одну или более кислотную или основную группы, настоящее изобретение также охватывает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы (Ia) и (Ib), которые содержат кислотные группы, могут применяться согласно настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такие как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или аминокислотами. Соединения формулы (Ia) и (Ib), которые содержат одну или более основных групп, т.е. группы, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и могут применяться согласно настоящему изобретению в форме их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Для специалиста в данной области известны другие способы превращения основной группы в катион, такие как алкилирование аминогруппы, в результате чего получают положительно заряженную аммониевую группу и соответствующий противоион соли. Если соединения формулы (Ia) и (Ib) одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, настоящее изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли согласно формулам (Ia) и (Ib) могут быть получены обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, путем контакта с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы (Ia) и (Ib), которые из-за низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для использования в фармацевтических препаратах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом, таким как ЕМА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным регулирующим органом, для применения животными, предпочтительно людьми.
Как применяется в настоящей заявке, термин "полимер" означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, соединенные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, который может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более другие химические группы и/или составляющую/составляющие, такие как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0,5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он предпочтительно имеет молекулярную массу самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа. Понятно, что для нерастворимых полимеров, таких как сшитые гидрогели, никаких значимых диапазонов молекулярных массе не может быть предоставлено.
Как применяется в настоящей заявке, термин "полимерный" означает реагент или составляющую, содержащие один или более полимеров.
Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные в результате реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны числа мономеров в полимере и числа мономеров в полимере, как применяется настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров. Как применяется в настоящей заявке, термин "среднечисловая молекулярная масса" означает стандартные средние арифметические значения молекулярных масс отдельных полимеров.
Как применяется в настоящей заявке, термин "на основе ПЭГ, содержащая по меньшей мере Х% ПЭГ" в отношении составляющей или реагента, означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере Х% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-СН2СН2О-), где единицы этиленгликоля могут располагаться блочным образом, чередующимся образом или могут быть случайным образом распределены в рамках составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшиеся проценты по массе составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:
- С1-50 алкил, С2-50 алкенил, С2-50 алкинил, С3-10 циклоалкил, 3-10-членного гетероциклил, 8-11-членного гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил, и тетралинил; и
- Связи, выбранные из группы, состоящей из
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и
R и Ra независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Термин "замещенный", как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более -Н атомов молекулы или составляющей замещены на другой атом или группу атомов, которые обозначаются как "заместитель".
Предпочтительно, один или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, C2-50 алкенила, и C2-50 алкинила; где -Т0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, и -OC(O)N(Rx3)-;
Rx1, Rx1a, Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила, и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), и С1-6, алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rx3, Rx3a, Rx4, Rx4a, Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и С1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 алкила, C2-10 алкенила, и С2-10 алкинила; где -T0, С1-10 алкил, С2-10 алкенил, и С2-10 алкинил необязательно замещены одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-10 алкил, С2-10 алкенил, и С2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx3, Rx3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
каждый Т0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), и С1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rx4, Rx4a, Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, и С2-6 алкинила;
Даже более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галоген, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила; где -Т0, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-6 алкил, С2-6 алкенил, и С2-6 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый Rx1, Rx1a, Rx1b, Rx2, Rx3, Rx3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
каждый Т0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более Rx2, которые являются одинаковыми или различными.
Предпочтительно, максимум 6 -Н атомов необязательно замещенной молекулы или составляющей независимо замещены заместителем, например, 5 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 4 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 3 -Н атомов необязательно замещены заместителем, 2 -Н атомов необязательно замещены заместителем, или 1 -Н атом замещен заместителем.
Термин "спейсер", как применяется в настоящей заявке, относится предпочтительно к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т-, С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, и -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 и Rz1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, и -OC(O)N(Rz4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a и Rz5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Более предпочтительно, термин "спейсер" относится к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, C1-50 алкил, C2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, и -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 и Rz1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т, С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, и -OC(O)N(Rz4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a и Rz5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Даже более предпочтительно, термин "спейсер" относится к составляющей, выбранной из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, C1-20 алкил, C2-20 алкенил, и С2-20 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-20 алкил, С2-20 алкенил, и С2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, и -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 и Rz1a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, C1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила;
каждый Rz2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкила; и каждый Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a и Rz5b независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -Н, и C1-6 алкила; где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Термин "прерванный" означает группу атомов, вставляемую в составляющую между двумя атомами углерода или - если вставка происходит при одном из концов составляющей - между атомом углерода и атомом водорода. Понятно, что если составляющая прерывается группой атомов при одном из ее концов, и если составляющая, которая прерывается, соединена со второй составляющей, прерывающая группа атомов также может быть расположена таким образом, что она располагается между последним атомом указанной составляющей и первым атомом второй составляющей.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С1-4 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую 1-4 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного С1-4 алкил являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны С1-4 алкилом, тогда примерами таких С1-4 алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)-, -С(СН3)2-. Каждый водород С1-4 алкильного углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С1-4 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин " С1-6 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую 1-6 атомов углерода. Если присутствуют в конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных С1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны С1-6 алкильной группой, тогда примерами таких С1-6 алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)- и -С(СН3)2-. Каждый атом водорода С1-6 углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С1-6 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, "С1-10 алкил", "С1-20 алкил" или "С1-50 алкил" означает алкильную цепь, имеющую 1-10, 1-20 или 1-50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода С1-10, С1-20 или С1-50 углерода необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С1-10 или С1-50 алкил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С2-6 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую 2-6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН=СНСН2-СН3 и -СН=СН-СН=СН2. Когда две составляющие молекулы связаны С2-6 алкенильной группой, тогда примером такого С2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода С2-6 алкенильной составляющей необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С2-6 алкенил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, термин "С2-10 алкенил", "С2-20 алкенил" или "С2-50 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую 2-10, 2-20 или 2-50 атомов углерода. Каждый атом водорода С2-10 алкенильной, С2-20 алкенильной или С2-50 алкенильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, С2-10 алкенил, С2-20 алкенил или С2-50 алкенил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С2-6 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН2-С≡СН, СН2-СН2-С≡СН и СН2-С≡С-СН3. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -С≡С-. Каждый атом водорода С2-6 алкинильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С2-6 алкинил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин "С2-10 алкинил", "С2-20 алкинил" и "С2-50 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую 2-10, 2-20 или 2-50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода С2-10 алкинильной, С2-20 алкинильной или С2-50 алкинильной группы необязательно может быть замещен заместителем, как указано выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С2-10 алкинил, С2-20 алкинил или С2-50 алкинил может прерываться одной или более составляющими, как определено далее.
Как упомянуто выше, С1-4 алкил, C1-6 алкил, C1-10 алкил, С1-20 алкил, С1-50 алкил, С2-6 алкенил, С2-10 алкенил, С2-20 алкенил, С2-50 алкенил, С2-6 алкинил, С2-10 алкинил, С2-20 алкенил или С2-50 алкинил может необязательно прерываться одной или более из следующих составляющих:
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента; и
R и Ra независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода С3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как указано выше. Термин "С3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.
Термин "8-30-членный карбополициклил" или "8-30-членный карбополицикл" означает циклическую составляющую из двух или более колец с 8-30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца делят по меньшей мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным). Предпочтительно 8-30-членный карбополициклил означает циклическую составляющую из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно из двух, трех или четырех колец.
Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-членный гетероциклил" или "3-10-членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 4 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тииран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин и гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-членного гетероциклила или 3-10-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую составляющую из двух колец с 8-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен обоими кольцами, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 6 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин и птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спироструктуры двух колец, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло [3,2,1] октан. Каждый атом водород при атоме углерода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.
Подобным образом, термин "8-30-членный гетерополициклил" или "8-30-членный гетерополицикл" означает гетероциклическую составляющую из более чем двух колец с 8-30 кольцевыми атомами, предпочтительно из трех, четырех или пяти колец, где два соседних кольца делят по меньшей мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома вплоть до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.
Как применяется в настоящей заявке, "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. В общем, галогеном предпочтительно является фтор или хлор.
В общем, термин "содержит" или "содержащий" также охватывает "состоит из" или "состоящий из".
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения =Y1 формулы (Ia) и (Ib) представляет собой =O.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y2- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -О-.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y3- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -О-.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Y4- формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -NR5-.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения =Y5 формулы (Ia) и (Ib) представляет собой =O.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (Ia) и (Ib) равно 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n формулы (Ia) и (Ib) равно 0.
Предпочтительно, R1 формулы (Ia) и (Ib) является разветвленным и содержит по меньшей мере три полимерные составляющие.
Более предпочтительно, R1 формулы (Ia) и (Ib) содержит по меньшей мере одну точку разветвления, предпочтительно по меньшей мере две точки разветвления, и по меньшей мере три полимерные цепи, где полимерные цепи предпочтительно основаны на ПЭГ, где каждая точка разветвления предпочтительно выбран из группы, состоящей из -N<, -CR8< и >С<, где R8 выбран из группы, состоящей из -Н, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила; где C1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно прерваны -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, и -OC(O)N(R10)-; где R9, R10 и R10a выбраны из -H, C1-6 алкила, C2-6 алкенила и С2-6 алкинила.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R1 формулы (Ia) и (Ib) содержит первую точку разветвления BP1, из которой по меньшей мере две составляющие С1 и С2 протягиваются, из которых по меньшей мере одна содержит по меньшей мере вторую точку разветвления BP2, из которой по меньшей мере две составляющие Р1 и Р2 протягиваются. Более предпочтительно, R1 содержит первую точку разветвления BP1, из которой по меньшей мере две составляющие С1 и С2 протягиваются, где составляющая С1 содержит точку разветвления BP2, из которой по меньшей мере две составляющие Р1 и Р2 протягиваются, и где составляющая С2 содержит третью точку разветвления BP3, из которой по меньшей мере две составляющие Р3 и Р4 протягиваются.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения R1 содержит составляющую С1, которая содержит первую точку разветвления BP1, вторую точку разветвления BP2 и третью точку разветвления BP3, где по меньшей мере одна составляющая Р1 протягивается из BP1, по меньшей мере одна составляющая Р2 протягивается из BP2 и по меньшей мере одна составляющая Р3 протягивается из BP3. Более предпочтительно, R1 содержит составляющую С1, которая содержит первую точку разветвления BP1, вторую точку разветвления BP2, третью точку разветвления BP3 и четвертую точку разветвления BP4, где по меньшей мере составляющая Р1 протягивается из BP1, по меньшей мере составляющая Р2 протягивается из BP2, по меньшей мере составляющая Р3 протягивается из BP3 и по меньшей мере составляющая Р4 протягивается из BP4.
Предпочтительно, BP1, BP2, BP3 и BP4 независимо друг от друга выбраны из -CR8<, >С< и -N<, где R8 выбран из -Н, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила; где С1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно прерваны -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, и -OC(O)N(R10)-; где R9, R10 и R10a выбраны из -H, С1-6 алкила, C2-6 алкенила и С2-6 алкинила.
Предпочтительно, С1 и С2 независимо друг от друга выбраны из С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R11, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, и -OC(O)N(R12)-;
где -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетеро полицикл ила, и где каждый -Т-независимо необязательно замещен одним или более R11, которые являются одинаковыми или различными;
где каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)N(R12R12a), -S(O)2N(R12R12a), -S(O)N(R12R12a), -S(O)2R12, -S(O)R12, -N(R12)S(O)2N(R12aR12b), -SR12, -N(R12R12a), -NO2, -OC(O)R12, -N(R12)C(O)R12a, -N(R12)S(O)2R12a, -N(R12)S(O)R12a, -N(R12)C(O)OR12a, -N(R12)C(O)N(R12aR12b), -OC(O)N(R12R12a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
и где каждый R12, R12a и R12b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где С1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Предпочтительно, Р1, Р2, Р3, Р4 независимо друг от друга представляют собой полимерную составляющую, более предпочтительно цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ.
Предпочтительно, Р1, Р2, Р3, Р4 независимо друг от друга имеют молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа, такую как 7,5 кДа, 10 кДа, 12 кДа или 15 кДа.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R1 формулы (Ia) и (Ib) содержит составляющую формулы (II)
где
-BP1<, -BP2<, -BP3< независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -N< и -C(R8)<;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
-Р1, -Р2, -Р3, -Р4 независимо друг от друга представляют собой цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 40% ПЭГ и имеющую молекулярную массу в интервале от 8 до 12 кДа;
-С1-, -С2- независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из С1-50 алкила, C2-50 алкенила, и C2-50 алкинила; где С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, и -OC(O)N(R10)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более R9, которые являются одинаковыми или различными;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)2N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO2, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a, -N(R11)S(O)2R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый R10, R10a, R11, R11a и R11b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и C1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP1 формулы (II) представляет собой -N<.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP2 и BP2 формулы (II) оба представляют собой -СН<.
Предпочтительно, если первая точка разветвления BP1 и место присоединения X разделены не более чем определенным числом атомов.
Предпочтительно, критическое расстояние пролекарствах согласно настоящему изобретению составляет менее 60 атомов, более предпочтительно менее 50 атомов, даже более предпочтительно менее 40 атомов, даже более предпочтительно менее 30 атомов, даже более предпочтительно менее 20 атомов и наиболее предпочтительно менее 10 атомов.
Термин "критическое расстояние" относится к самому короткому расстоянию, измеренному как число атомов между первой точкой разветвления BP1, содержащейся в R1, и атомом, помеченным звездочкой в формуле (а), если пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ia), или относится к числу атомов между первой точкой разветвления BP1, содержащейся в R1, и атомом, помеченным звездочкой в формуле (b), если пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ib):
где пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства формулы (Ia) в случае (а) и к оставшейся части пролекарства формулы (Ib) в случае (b).
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения С1 и С2 формулы (II) представляют собой С1-50 алкил, прерванный одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -О-, -C(O)N(R10)- и 3-10-членного гетероциклила; где 3-10-членный гетероциклил замещен по меньшей мере одним оксо (=O).
Наиболее предпочтительно, С1 и С2 формулы (II) имеют формулу (IIa)
где
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к BP1;
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к BP2 или BP3, соответственно;
q1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q1 равно 4, 5, 6, 7, или 8; более предпочтительно q1 равно 5, 6 или 7; наиболее предпочтительно q1 равно 6;
q2 равно 1, 2, 3, 4, или 5; предпочтительно q2 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно q2 равно 2;
q3 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q3 равно 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q3 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q3 равно 3;
q4 равно 1, 2 или 3; наиболее предпочтительно, q4 равно 1.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения Р1, Р2, Р3 и Р4 формулы (II) независимо друг от друга имеют формулу (IIb)
где
пунктирная линия обозначает присоединение к оставшейся части R1, т.е. к BP2 или BP3, соответственно,
m равно 0 или 1,
p представляет собой целое число в интервале от 180 до 270, более предпочтительно 200 до 250, даже более предпочтительно 210 до 240, наиболее предпочтительно 220 до 240, и
q выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, и 6.
Более предпочтительно, -R1 содержит составляющую формулы (IIc):
где
p1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 180 до 270, предпочтительно от 200 до 250, даже более предпочтительно от 210 до 240 и наиболее предпочтительно от 220 до 240.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R2 формулы (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R2 формулы (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R2 формулы (Ib) выбран из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R2 формулы (Ib) представляет собой -Н.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R3 формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R3 формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R3 формулы (Ia) и (Ib) выбран из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R3 формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -Н.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, каждый -R4 формулы (Ia) и (Ib) независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R4 формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R4 формулы (Ia) и (Ib) выбран из метила и этила.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R5 формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R5 формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R5 формулы (Ia) и (Ib) выбран из метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R5 формулы (Ia) и (Ib) представляет собой метил.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R6 и -R6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R6 и -R6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно -R6 и -R6a формулы (Ia) и (Ib) независимо выбраны из -Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, -R6 и -R6a формулы (Ia) и (Ib) оба представляют собой -Н.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения X формулы (Ia) и (Ib) предпочтительно выбран из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, и -OC(O)N(Rz3)-;
Rz1 и Rz1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т, С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил, и C2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, и -OC(O)N(Rz4)-;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклил, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a и Rz5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и С1-6 алкила; где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Более предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила; где С1-10 алкил, С2-10 алкенил, и С2-10 алкинил необязательно замещены одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-10 алкил, С2-10 алкенил, и С2-10 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, и -OC(O)N(Rz3)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклиал, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более Rz2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz2 независимо выбран из С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый Rz3, Rz3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, и С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Даже более предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С1-10 алкил, который необязательно прерывается одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rz3)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)- и -OC(O)N(Rz3)-;
каждый Rz3, Rz3 независимо выбран из -Н и С1-6 алкила.
Наиболее предпочтительно, X формулы (Ia) и (Ib) имеет формулу (III)
где
пунктирные линии, отмеченные звездочкой, обозначают присоединение к R1;
неотмеченные пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства;
q5 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; предпочтительно q5 равно 1, 2, 3, 4, или 5; более предпочтительно q5 равно 2, 3 или 4; наиболее предпочтительно q5 равно 3;
Предпочтительно, Ar формулы (Ia) и (Ib) представляет собой фенил. Наиболее предпочтительно Ar формулы (Ia) и (Ib) представляет собой
где пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части пролекарства формулы (Ia) или (Ib).
Предпочтительно W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С1-20 алкил, необязательно прерванный С3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R7)-, -О-, -S- и -N(R7)-. Даже более предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С1-10 алкил, необязательно прерванный С3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R7)-, -О-, -S- и -N(R7)-. Даже более предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой С1-6 алкил, необязательно прерванный С3-10 циклоалкилом, -С(О)-, -C(O)N(R7)-, -О-, -S- и -N(R7)-. Наиболее предпочтительно, W формулы (Ia) и (Ib) представляет собой
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части молекулы.
Предпочтительно, -Nu формулы (Ia) и (Ib) представляет собой -N(R7R7a).
Предпочтительно, -R7 и -R7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила и трет.-бутила. Более предпочтительно, -R7 и -R7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из -Н, метила, этила, н-пропила и изопропила. Даже более предпочтительно, -R7 и -R7a формулы (Ia) и (Ib) независимо друг от друга выбраны из метила или этила. Наиболее предпочтительно, -R7 и -R7a формулы (Ia) и (Ib) оба представляют собой метил.
Наиболее предпочтительно, полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV)
где
D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу; и
p1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 180 до 270, предпочтительно от 200 до 250, даже более предпочтительно от 210 до 240 и наиболее предпочтительно от 220 до 240.
Наиболее предпочтительно, D формулы (IV) присоединяется к оставшейся части молекулы через амин, обеспеченный лизиновой боковой цепью.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одни эксципиент. Предпочтительно, по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV).
В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент. Предпочтительно, по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению имеет формулу (IV).
Предпочтительно, такая жидкая композиция содержит от 3 до 300 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл). Более предпочтительно жидкая композиция содержит от 9 до 150 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 3-50 мг эквивалентов hGH/мл). Даже более предпочтительно жидкая композиция содержит от 15 до 120 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл). Даже более предпочтительно жидкая композиция содержит от 30 до 45 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл) или в равной степени предпочтительно жидкая композиция содержит от 75 до 105 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 25-30 мг эквивалентов hGH/мл). В ее особенно предпочтительном варианте выполнения жидкая композиция содержит 42 или 84 мг/мл полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV) (соответствует 14 или 28 мг эквивалентов hGH/мл).
Жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению может содержать один или более эксципиентов. Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Жидкая композиция может содержать один или более из следующих эксципиентов:
(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения рН в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват. Нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)2 или ZnCO3 также могут применяться.
(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания. Глицерин и хлорид натрия являются примерами. Эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки.
(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены. Типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид.
(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком. Стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные. Кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA.
(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины. Выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC.
(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е. Хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться.
(vii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани. Лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств.
(viii) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза. Кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения рН в ходе получения.
Жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению содержит одно или более буферное средство. Предпочтительными являются такие буферные средства, которые имеют фармацевтически достаточную буферную емкость в желательном диапазоне рН. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения буферное средство выбран из группы, состоящей из фосфата натрия, бикарбоната, сукцината, гистидина, цитрата и ацетата. Наиболее предпочтительно буферным средством является сукцинат. Как правило, значение рН регулируют путем применения янтарной кислоты в концентрации 5-50 мМ, более предпочтительно в концентрации 10 мМ и титрования раствора Трис-основанием, более предпочтительно одномолярным раствором Трис-основания до желаемого значения рН.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения значение рН жидкой композиции согласно настоящему изобретению находится в интервале от рН 1 до рН 10, более предпочтительно находится в интервале от рН 3 до рН 7, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4 до рН 6, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно имеет значение рН 5,0. Предпочтительно концентрация буфера и значение рН выбраны так, чтобы минимизировать высвобождение hGH в ходе хранения, а также чтобы минимизировать деамидирование, агрегацию и осаждение hGH.
Предпочтительно, жидкая композиция полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению содержит одно или более средство защиты от окисления, такое как антиоксиданты или хелатирующие агенты. Предпочтительным антиоксидантом является метионин.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит трегалозу.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит один или более консервант и/или противомикробное средство, такое как, например, бензиловый спирт и/или крезол.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), средство защиты от окисления и буферное средство, даже более предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), средство защиты от окисления, стабилизатор и буферное средство.
Предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), метионин и сукцинат, даже более предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), метионин, сукцинат и трегалоза, необязательно в виде дигидрата.
Необязательно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению также содержит бензиловый спирт и/или крезол.
Предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 25-150 мг/мл |
необязательно метионин | 1-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH про лекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.
Более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
необязательно метионин | 1-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.
Более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 9-150 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
необязательно метионин | 1-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.
Даже более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 15-120 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-40 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 60-86 мг/мл |
необязательно метионин | 5-40 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл.
Даже более предпочтительно, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 30-45 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 75-86 мг/мл |
необязательно метионин | 5-20 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл.
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 75-105 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 60-81 мг/мл |
необязательно метионин | 5-20 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 25-35 мг эквивалентов hGH/мл.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), содержит
полимерное hGH пролекарство | 42 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 79-86 мг/мл |
необязательно метионин | 10 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 14 мг эквивалентов hGH/мл.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), содержит
полимерное hGH пролекарство | 84 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 70-80 мг/мл |
необязательно метионин | 10 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 28 мг эквивалентов hGH/мл.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один из дополнительных биологически активных агентов предпочтительно выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина). Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой сухую композицию.
Предпочтительно, такая сухая фармацевтическая композиция содержит от 1 до 99,9% (мас./мас.), более предпочтительно от 1,9 до 89% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 3 до 83% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 9,0 до 71% (мас/мас.), даже более предпочтительно от 15 до 63% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 26 до 36% (мас./мас.) или от 48 до 62% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 32 до 34% (мас./мас.) или 50 до 54% (мас./мас.) полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV).
Предпочтительно, сухая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один лиопротектор. По меньшей мере один лиопротектор предпочтительно выбран из группы, состоящей из аминокислот, метиламинов, лиотропных солей, полиолов, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, плюроники, гидроксиалкиловые икрахмалы, и их комбинации.
Если лиопротектором является аминокислота, она предпочтительно выбран из группы, состоящей из мононатрия глутамата и гистидина.
Если лиопротектором является полиол, он предпочтительно выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, глицерин, эритрит, глицерин, арабит, ксилит, сорбит и маннит.
Если лиопротектором является метиламин, он предпочтительно представляет собой бетаин.
Если лиопротектором является лиотропная соль, он предпочтительно представляет собой сульфат магния.
Если лиопротектором является гидроксиалкиловый крахмал, он предпочтительно представляет собой гидроксиэтилкрахмал.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, лиопротектором является невосстанавливающий сахар. Даже более предпочтительно, лиопротектором является трегалоза или сахароза. Наиболее предпочтительно лиопротектором является трегалоза.
Предпочтительно, сухая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 8 до 97% (мас./мас.), более предпочтительно от 14 до 96% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 24 до 90% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 32 до 84% (мас./мас.), даже более предпочтительно от 60 до 73% (мас./мас.) или от 35 до 52% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно 64-66% (мас./мас.) или 45-48% (мас./мас.) по меньшей мере одного лиопротектора, предпочтительно дигидрата трегалозы.
Предпочтительно, сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно буферное средство. Предпочтительно буферное средство выбран из группы, состоящей из фосфата натрия, бикарбоната, сукцината, гистидина, цитрата и ацетата. Наиболее предпочтительно буферное средство представляет собой сукцинат. Предпочтительно значение рН устанавливается путем применения янтарной кислоты в концентрации 5-50 мМ, более предпочтительно в концентрации 10 мМ и титрования раствора с помощью Трис-основания, более предпочтительно одномолярным раствором Трис-основания до желаемого значения рН.
Предпочтительно, сухую композицию получают способом, включающим стадии
(а) обеспечение жидкой композиции, содержащей
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 25-150 мг/мл |
и имеющей значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV); и
(b) сушку жидкой композиции со стадии (а).
Более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 9-150 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 15-120 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-40 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 60-86 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 30-45 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 75-86 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Даже более предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 75-105 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 60-81 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Наиболее предпочтительно, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 42 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 79-86 мг/мл |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, жидкая композиция со стадии (а) содержит
полимерное hGH пролекарство | 84 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
необязательно дигидрат трегалозы | 70-80 мг/мл, |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно, применяя Трис-основание, более предпочтительно, применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Предпочтительно, на стадии (b) жидкая композиция сушится путем лиофилизации.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения композиция со стадии (а) содержит по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина).
Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является сухая композиция, содержащая на основании общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 2-89% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,4-1,8% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 7-97% (мас./мас.) |
Трис | 0,4-2% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 3-83% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,6-1,6% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 14-96% (мас./мас.) |
Трис | 0,6-1,7% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 9,0-71% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,6-2,8% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 24-90% (мас./мас.) |
Трис | 0,6-2,9% (мас/мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 15-63% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,6-2,5% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 32-84% (мас./мас.) |
Трис | 0,6-2,6% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 26-36% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,5-1,9% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 60-73% (мас./мас.) |
Трис | 0,5-1,9% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 48-62% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,4-1,4% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 35-52% (мас./мас.) |
Трис | 0,4-1,4% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Наиболее предпочтительно сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 32-34% (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,9-1,0% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 64-66% (мас./мас.) |
Трис | 0,5-1,4% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения сухая композиция согласно настоящему изобретению содержит на основе общей массы композиции:
полимерное hGH пролекарство | 50-54 (мас./мас.) |
янтарную кислоту | 0,7-0,8% (мас./мас.) |
дигидрат трегалозы | 45-48% (мас./мас.) |
Трис | 0,4-1,1% (мас./мас.) |
где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
В одном варианте выполнения настоящего изобретения сухие композиции согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент, либо в свободной форме, либо в виде пролекарства, и где по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент выбран из группы, состоящей из IGF-1, грелина и грелин-подобных соединений, агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона, аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона, фактора, стимулирующего выделение гормона роста, аналогов фактора, стимулирующего выделение гормона роста,, гонадных стероидов, антиандрогенов, нестероидных ингибиторов ароматазы, ВИЧ комбинированной терапии, регуляторов свободных жирных кислот, анаболических стероидов, агонистов и антагонистов эстрогена, пропанолола, подавляющих аппетит средств, лекарственных средств против остеопороза (включая бисфосфонаты, костеобразующие средства, эстрогены, паратиреоидные гормоны, селективные модуляторы рецепторов, и/или противодиабетических лекарственных средств, таких как инсулин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, меметики инкретина, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и аналоги амилина). Предпочтительно, по меньшей мере один дополнительный биологически активный агент находится в свободной форме.
Предпочтительно, сухую композицию согласно настоящему изобретению получают в результате лиофилизации.
Предпочтительно, сухие композиции согласно настоящему изобретению лиофилизируют во флаконе, шприце, двухкамерном шприце, ампуле, картридже или двухкамерном картридже.
Предпочтительно флаконом является стеклянный флакон.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения сухую композицию согласно настоящему изобретению лиофилизируют в картридже для применения в шприце-ручке.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, сухую композицию лиофилизируют в первой камере двухкамерного картриджа, вторая камера которого заполнена растворителем.
Перед введением сухой композиции согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, сухую композицию восстанавливают. Восстановление может происходить в контейнере, в котором получают сухую композицию полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, как например во флаконе, шприце, двухкамерном шприце, ампуле, картридже и двухкамерном картридже, или сухая композиция согласно настоящему изобретению переносится в другой контейнер и затем восстанавливается.
Восстановление производят путем добавления заданного количества восстанавливающего раствора в сухую композицию. Восстанавливающим раствором является стерильная жидкость, такая как вода или буфер, которые могут содержать дополнительные добавки, такие как консерванты и/или противомикробные средства.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения восстанавливающим раствором является стерильная вода, содержащая 0,7-1,1% бензилового спирта, более предпочтительно содержащая 0,9% бензилового спирта. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, восстанавливающим раствором является стерильная вода, содержащая 0,2-0,4% крезола, более предпочтительно содержащая 0,3% крезола. Предпочтительно, восстанавливающим раствором является стерильная вода.
Предпочтительно, значение рН восстановленной композиции согласно настоящему изобретению находится в интервале от рН 1 до рН 10, более предпочтительно находится в интервале от рН 3 до рН 7, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4 до рН 6, даже более предпочтительно находится в интервале от рН 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно имеет значение рН, равное 5,0.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения восстановленной композиции, содержащей полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, где способ включает стадию
- приведение в контакт сухой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению с восстанавливающим раствором.
Другим объектом настоящего изобретения является восстановленная композиция, получаемая способом получения восстановленной композиции согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
дигидрат трегалозы | 25-150 мг/мл |
Трис | 1-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.
Даже более предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 3-300 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
Трис | 5-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 1-100 мг эквивалентов hGH/мл.
В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 9-150 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-50 мМ |
дигидрат трегалозы | 50-90 мг/мл |
Трис | 5-50 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 3-50 мг эквивалентов hGH/мл.
В даже более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 15-120 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-40 мМ |
дигидрат трегалозы | 60-86 мг/мл |
Трис | 5-40 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 5-40 мг эквивалентов hGH/мл.
Даже более предпочтительно, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 30-45 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
дигидрат трегалозы | 75-86 мг/мл |
Трис | 5-20 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 10-15 мг эквивалентов hGH/мл.
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 75-105 мг/мл |
янтарную кислоту | 5-20 мМ |
дигидрат трегалозы | 60-81 мг/мл |
Трис | 5-20 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 25-35 мг эквивалентов hGH/мл.
Наиболее предпочтительно восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 42 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
дигидрат трегалозы | 79-86 мг/мл, |
Трис | 5-15 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 14 мг эквивалентов hGH/мл.
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения восстановленная композиция согласно настоящему изобретению содержит
полимерное hGH пролекарство | 84 мг/мл |
янтарную кислоту | 10 мМ |
дигидрат трегалозы | 70-80 мг/мл |
Трис | 5-15 мМ |
и имеет значение рН в интервале от рН 4,5 до рН 5,5; где полимерное hGH пролекарство представляет собой полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV). Если полимерное hGH пролекарство имеет формулу (IV), количество полимерного hGH пролекарства соответствует 28 мг эквивалентов hGH/мл.
Необязательно, восстановленная композиция содержит один или более консервант и/или противомикробное средство. Предпочтительно, один или более консервант и/или противомикробное средство представляет собой бензиловый спирт в концентрации 0,7-1,1% (мас./об.), более предпочтительно в концентрации 0,9% (мас./об.). В другом варианте выполнения настоящего изобретения, один или более консервант и/или противомикробное средство представляет собой крезол в концентрации 0,2-0,4% (мас./об.), более предпочтительно в концентрации 0,3% (мас./об.).
Специалисту в данной области хорошо известно, что каждый раз, когда сухая, жидкая или восстановленная композиция согласно настоящему содержит дигидрат трегалозы, дигидратную форму можно также заменить другими формами гидратации трегалозы, включая безводную трегалоза. Специалисту в данной области не составит труда вычислять соответствующие количества трегалозы в этих других формах гидратации, включая безводную трегалозу, содержащихся в соответствующей сухой, жидкой или восстановленной композиции. Поэтому понятно, что сухая, жидкая или восстановленная композиция, содержащая трегалозу в формах гидратации, отличных от дигидрата, также входит в объем настоящего изобретения.
Другим объектом настоящего изобретения является полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), для применения в качестве лекарственного средства.
Другим объектом настоящего изобретения является применение полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV), в способе лечения заболевания, которое можно лечить с помощью hGH.
Предпочтительно, указанное заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из дефицит гормона роста (GHD) у детей, идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), Синдром Нунан (NS), Синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), дефицит гормона роста (GHD) у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения, и слабость.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является GHD у детей.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является GHD у взрослых.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является ISS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеваниями, которые можно лечить с помощью hGH, являются SHOX генные мутации.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является TS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является NS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является PWS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является SGA.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является CRI.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является SBS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является саркопения.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием, которое можно лечить с помощью hGH, является слабость.
Другим объектом настоящего изобретения является применение полимерного hGH пролекарства, предпочтительно полимерного hGH пролекарства формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV), для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно лечить с помощью hGH.
Предпочтительно, указанное заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из GHD у детей, ISS, SHOX генные мутации, TS, NS, PWS, SGA, CRI, GHD у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, SBS, саркопения, и слабость.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения GHD у детей.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения GHD у взрослых.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения ISS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SHOX генные мутации.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения TS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения NS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения PWS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SGA.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения CRI.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения SBS.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения саркопения.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения полимерное hGH пролекарство, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), или жидкая, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется для получения лекарственного средства для лечения слабость.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или профилактики, предпочтительно лечения, млекопитающих, предпочтительно человека, нуждающихся в лечении, контроле, замедлении или профилактике по меньшей мере одного из заболеваний, которые можно лечить, контролировать, замедлять или предупреждать с помощью hGH, где способ включает стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полимерного hGH пролекарства согласно настоящему изобретению, предпочтительно формулы (IV), или жидкой, сухой или восстановленной композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержащей полимерное hGH пролекарство формулы (IV).
Предпочтительно, по меньшей мере одно заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, выбран из группы, состоящей из GHD у детей, ISS, SHOX генные мутации, TS, NS, PWS, SGA, CRI, GHD у взрослых, истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями, SBS, саркопения, и слабость.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является GHD у детей.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является GHD у взрослых.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является ISS.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SHOX генные мутации.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является TS.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является NS.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является PWS.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SGA.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является CRI.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является истощение, связанное с ВИЧ или СПИД или другими злокачественностями.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является SBS.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является саркопения.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, которое можно лечить с помощью hGH, способом лечения, контроля, замедления или профилактики согласно настоящему изобретению, является слабость.
Другим объектом настоящего изобретения является способ введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему изобретению, где способ включает стадию введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему посредством местного, энтерального или парентерального введения или способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или ему подобному в ткань головного мозга или мозговые жидкости (например, резервуар Оммайя), прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции и глазной инсталляции.
Предпочтительно, способ включает стадию введения полимерного hGH пролекарства или жидкой или восстановленной композиции согласно настоящему изобретению через инъекцию, более предпочтительно через подкожную инъекцию.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к полимерному hGH пролекарству согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерному hGH пролекарству формулы (IV), или жидкой или восстановленной композиции, содержащей по меньшей мере одно полимерное hGH пролекарство согласно настоящему изобретению, предпочтительно полимерное hGH пролекарство формулы (IV), для применения для лечения GHD у детей посредством подкожной инъекции.
Другим объектом настоящего изобретения является контейнер, содержащий полимерное hGH пролекарство или жидкую или восстановленную композицию согласно настоящему изобретению для инъекции, предпочтительно подкожной инъекции.
Предпочтительными контейнерами являются шприцы, двухкамерные шприцы, флаконы, флаконы с пробкой и уплотнением, ампулы, картриджи и двухкамерные картриджи.
Примеры
Способы
Катионообменная хроматография
Очистку конъюгатов с помощью катионообменной хроматографии проводили с использованием системы Pure (GE Healthcare), оборудованной колонкой Macrocap SP с объемом колонки 279 мл. Соответствующую реакционную смесь наносили на колонку, которую предварительно уравновешивали в буфере 20 мМ ацетат натрия, 10 мМ L-метионин, рН 4,0 (буфер А). После загрузки колонку промывали буфером А в количестве трех объемов колонки для удаления любого непрореагировавшего ПЭГ реагента. Моноконъюгаты элюировали, используя градиент 0-30% буфера В (20 мМ ацетат натрия, 1 М хлорид натрия, рН 4,5) в количестве 15 объемов колонки. Для элюирования непрореагировавшего гормона роста использовали градиент 30-80% в количестве трех объемов колонки. Колонку очищали 100% буфером В в количестве трех объемов колонки. Скорость потока составляла 20 мл/мин для загрузки и 25 мл/ин в ходеэлюирования. Элюирование контролировали детектированием при 280 нм.
SDS-PAGE анализ
Конъюгаты mПЭГ-hGH анализировали с помощью SDS-PAGE, используя NuPAGE® Novex 4-12% Bis-Tris гели (толщина 1,0 мМ, 12 полос), буфер NuPAGE MOPS SDS-Running, набор HiMark™ Pre-stained High Molecular Weight Protein Standard и Coomassie Colloidal Blue™ Staining Kit (Invitrogen). На каждую полосу наносили 1 мкг hGH экв. конъюгата, и электрофорез и последующее окрашивание выполняли в соответствии с протоколом поставщика. Изображения гелей генерировались с использованием системы Digi Image System (Kisker Biotech) и камеры Power Shot G10 (Canon).
Диа-/ультрафильтрация
Стадии диа- и ультрафильтрации выполнялись с использованием лабораторной системы TFF (Millipore), оснащенной мембранами Pellicon XL Biomax с мембраной, размером 50 см2, и границей отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов только 5 или 10 кДа для hGH, 10 кДа для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 50 кДа для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1.
ОФ-ВЭЖХ
Применяли следующие параметры ОФ-ВЭЖХ:
Подвижная фаза А состояла из 0,05% водной TFA, а подвижная фаза В состояла из 0,04% TFA в ацетонитриле. Использовали колонку Waters UPLC С18 ВЕН 1,7 мкм 2,1×50 мм. Скорость потока устанавливали равным 0,2-0,4 мл/мин, обнаружение проводили при длине волны 215 нм, температура в колонке составляла 30°С (±5°С). Температуру автоматического пробоотборника устанавливали на уровне 4°С, и загрузка для инъекций образца составляла 20 мкл. Для разделения пиков использовали градиент, показанный в таблице 1.
Буферный обмен
Буферный обмен осуществили, применяя исследовательскую систему (GE Healthcare), оборудованную колонкой HiPrep 26/10 Desalting или колонкой HiTrap Desalting.
Пример 1: Синтез временного 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 (контрольное вещество; не по изобретению)
4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 1 синтезировали согласно подобной методике, как описано в WO 2009/133137 А2. Получили композиции 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1, как показано в Таблице 2.
Пример 2: Синтез высококонцентрированного временного 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2
4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 синтезировали согласно подобной методике, как описано в WO 2009/133137 А2; подробный способ получения приводится далее:
hGH подвергли буферному обмену на 100 мМ борат натрия рН 9, и концентрацию hGH довели до 10 мг/мл. Мольный избыток 4-х цепочечного разветвленного 40 кДа mПЭГ-пентафторфенилкарбонатного производного относительно количества hGH растворили в воде с образованием 6% (мас./мас.) раствора реагента. Раствор реагента добавили к раствору hGH при соотношении 1 к 1 (на основе массы) и смешали. Реакционную смесь инкубировали при перемешивании в течение 105 мин при 12-16°С и затем погасили путем добавления 4 объемов раствора, содержащего 27 мМ уксусную кислоту и 12,5 мМ L-метионин, к 1 объему реакционной смеси, со снижением рН раствора до 4-4,5. После стерильной фильтрации, реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 16±4 ч. 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 очистили посредство катионообменной хроматографии.
Буферный обмен и установление желаемой концентрации 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 достигались, используя систему проточной фильтрация вдоль потока. При этом элюат из катионообменной хроматографии подвергали ультрафильтрации и диафильтрации до буфера композиции (10 мМ янтарная кислота, 85 г/л дигидрата трегалозы, рН 5,0 с 1М Трис-раствором). Используя ту же систему, концентрация трегалоза была снижена до 65 г/л, и концентрация этого сток-раствора доводилась до 105±3 мг/мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 (соответствует 35±1 мг hGH экв./мл). Композиции, как показано в таблице 3, были приготовлены на основе этого сток-раствора соединения 2 путем разбавления сток-раствора буфером композиции с высокой концентрацией (10 мМ янтарная кислота, 89 г/л дигидрата трегалозы, с доведением значения рН до 5,0 с 1М Трис-основанием).
Отдельные партии анализировали с помощью ОФ-ВЭЖХ, SE-ВЭЖХ, картирования пептидов и SDS-PAGE. SDS-PAGE показала, что все композиции имеют сравнимые качества продукта, которые аналогичны контролю. В ходе разработки способа было обнаружено, что загрузка колонки катионообменной хроматографии, которая используется для очистки 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2, может быть значительно увеличена по сравнению с методикой очистки 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1.
Заключение:
4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгат 2 может быть осуществлен путем применения лишь незначительных изменений в способе получения по сравнению со способом получения, описанным в ЕР-А 2113256, и показал улучшенную обработку и свойства продукта. Загрузка колонки CIEX для очистки может быть по меньшей мере тройной, без ухудшения эффективности разделения и качества продукта. Кроме того, содержание конечного продукта может быть увеличено до более 100 мг/мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH-конъюгата 2, что соответствует около 35 мг hGH экв./мл.
Пример 3: Проходимость через иглу высококонцентрированных композиций 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1
Отдельные композиции из примеров 1 и 2 исследовались на предмет их способности вводиться через инъекционные иглы с различными внутренними диаметрами. Испытания проводились на стенде Mecmesin Multitest 1-d, оснащенном измерительным устройством BFG 200N и с использованием программного обеспечения Emperor Lite (версия №1,16-015). Тестируемые иглы для инъекций содержали иглы 27G 0,4×13 мм 27G×1/2'' от BD (Ref 300635, Lot 101009), иглы 29G, 0,33×13 мм от Transcoject и иглы 30G 0,30×12 мм, 30G×1/2'' от Sterican (Lot 2G13258811). Измерительное устройство было настроено для измерения силы толкания плунжера вниз для заданной постоянной скорости плунжера. Применяемые скорости плунжера, которые соответствуют применяемой скорости инъекции, были следующими:
Тестирование осуществляли с применением следующих стадий:
1. Загрузка 1 мл шприца Luer-lok (BD, Ref 309628) образцом (применяя иглу 20G, 0,90×40 мм, 20G×11/2'' от Sterican)
2. Удаление пузырьков воздуха
3. Присоединение тестируемой иглы (начиная с самого большого внутреннего диаметра) на шприц
4. Зажим шприца в держателе
5. Выбор подходящих параметров измерения
6. Начало измерения и сбор образца в стеклянный сосуд (помещенный внизу шприца)
7. Удаление шприца из держателя
8. Повторная загрузка шприца тестируемым веществом и измерение последующих параметров
-> эти стадии повторяли для всех игл (с уменьшением диаметра иглы) и для каждого тестируемого образца.
Буфер композиции без mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 или 2 применяли в качестве контрольного раствора.
Для всех различных инъекционных игл и для всех скоростей инъекции силы при инъекции определяли для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и сравнивали с результатами для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. Таблица 4 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для 27G иглы 0,4×13 мм 27G×1/2'' от BD (Ref 300635, Lot 101009).
Таблица 5 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для иглы 29G, 0,33×13 мм от Transcoject.
Таблица 6 показывает сравнение сил при инъекции между 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1 для иглы 30G 0,30×12 мм, 30G×1/2'', от Sterican (Lot 2G13258811).
Заключение:
Проходимость через иглу 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 была весьма улучшена, и сила при инъекции может быть уменьшена в от 3,5 раза до 4-5 раза, по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.
Пример 4: Измерения вязкости 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгатом 1
Динамическую вязкость тестовых образцов определяли в Infraserv Knapsack (теперь Synlab Pharma Institute) с использованием метода согласно методу ЕР 2.2.10. Все измерения проводились с около 1-5 мл тестируемого образца при 23,0 ±0,1°С с использованием системы измерения конус/пластина (СР50/1). Скорость сдвига находилась в диапазоне от 100 с-1 до 10 с-1.
Все тестируемые композиции 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 доводили до равной осмотической концентрации раствора около 290 мОсмол/кг, путем увеличения или уменьшения количества трегалозы в композиции. Значения динамической вязкости измеряли для всех тестируемых образцов, приведенных в Таблице 7.
Заключение:
Динамическая вязкость 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 может быть значительно уменьшена в около от 4 до 5 раз, по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.
Пример 5: Время восстановления лиофилизатов 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2
1 мл 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 лиофилизировали в пробирке Din2R, и после лиофилизации лиофилизированный брикет растворяли 1 мл воды для инъекций. Время восстановления сравнивали с временем растворения лиофилизата 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. Во время восстановления было обнаружено больше пузырьков газа для 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1. В то время как растворение самого лиофилизированного брикета было довольно быстрым, время, пока чистый раствор не был получен с только минимальным количеством оставшихся пузырьков газа, было значительно меньше для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2. Результаты этой методики восстановления, приведены в Таблице 8.
Заключение:
Время восстановления, пока прозрачный и практически не содержащий пузырьков раствор не будет получен, значительно меньше для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 по сравнению с 4×20 кДа mПЭГ линкер-hGH моноконъюгатом 1.
Пример 6: In vitro гидролиз 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2
Для определения in vitro скоростей расщепления линкера для 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 или 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1, соединения подвергли замене буфера на PBST буфер при рН 7,4, и элюированные растворы отфильтровали через 0,22 мкм фильтр и инкубировали при 37°С в течение 1 недели. Образцы брали через определенные промежутки времени, и анализировали посредством ОФ-ВЭЖХ. Все пики интегрировали и ассигновали, и площади релевантных пиков нанесли на график относительно времени инкубации. Программное обеспечение по подбору аппроксимирующей кривой применялось для определения скоростей расщепления первого порядка. Таблица 9 показывает in vitro скорости гидролиза 4×10 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 2 и 4×20 кДа mПЭГ-линкер-hGH моноконъюгата 1 при рН 7,4 и 37°С.
Заключение:
The in vitro скорости гидролиза конъюгатов 1 и 2 при рН 7,4 и 37°С находились в диапазоне 105±5 ч. Оба времени полураспада были весьма сравнимыми и лежали в 95% доверительном интервале.
Пример 7: Количественный анализ конъюгатов 1 и 2 в образцах сыворотки из исследований на животных
Способ, основанный на ELISA, использовался для количественного определения конъюгатов 1 и 2 в образцах сыворотки из исследований на животных. Один и тот же формат сэндвич-ELISA использовался для обоих конъюгатов 1 и 2, в котором использовали анти-hGH поликлональное антитело овцы (Abcam, Cat. No. ab64499) в качестве иммобилизированного антитела, и биотинилированное анти-ПЭГ кроличье антитело (Epitomics, Cat. No. 2137-1) в качестве идентифицирующего антитела. Считывание проводилось с помощью стрептавидина-HRP (Jackson ImmunoResearch, Cat. No. 016-030-084) и коммерческой жидкой субстратной системы ТМВ (Sigma, Cat. No. Т0440). Стандарты сыворотки и образцы разбавляли 1:50 буфером рН 7,0 (50 мМ HEPES, 1 мМ CaCl2, 0,05% Tween-20 и 1% BSA) перед измерением. Инкубацию образца на пластине ELISA проводили при встряхивании в течение 2 ч при 37°С.
Пример 8: Количественный анализ общего mПЭГ40 и 80 в образцах сыворотки из исследований на животных
Способ на основе ELISA использовался для количественного определения mПЭГ40 и mПЭГ80 в образцах сыворотки из исследований на животных. Один и тот же формат сэндвич-ELISA использовался для обоих аналитов mПЭГ40 и mПЭГ80, в которых использовалось анти-ПЭГ (метоксигруппа) кроличье моноклональное антитело (Epitomics, Cat. No. 2061-1) в качестве иммобилизированного антитела, и биотинилированное анти-ПЭГ мышиное моноклональное IgM антитело (ANP Tech, Cat. No. 90-1052) в качестве идентифицирующего антитела. Считывание проводилось с помощью стрептавидина-HRP (Jackson ImmunoResearch, Cat. No. 016-030-084) и коммерческой жидкой субстратной системы ТМВ (Sigma, Cat. No. Т0440). Стандарты сыворотки и образцы разбавляли 1:50 буфером рН 7,0 (50 мМ HEPES, 1 мМ CaCl2, 0,05% Tween-20 и 1% BSA) перед измерением. Инкубацию образца на пластине ELISA проводили при встряхивании в течение 2 ч при 37°С.
Пример 9: Сравнительное фармакокинетическое исследование на яванских макаках, обработанных конъюгатами 1 и 2
Две группы из пяти здоровых яванских макак, каждая из которых получали однократное подкожное введение конъюгата 1 или однократное подкожное введение конъюгата 2 при заданном уровне дозы 1 мг эквивалентов hGH на кг (соответствует 3 мг конъюгата 2/кг и 5 мг конъюгата 1/кг, соответственно). Для определения PK образцы крови собирали до 336 часов после введения дозы и получали их сыворотку (для количественного определения mПЭГ образцы сыворотки собирали до 56 дней). Фармакокинетический анализ в соответствии с примером 7 показал, что оба соединения обеспечивают сопоставимый максимальный уровень конъюгата (9200 нг эквивалентов hGH/мл для конъюгата 1 и 7400 нг эквивалентов hGH/мл для конъюгата 2), который был достигнут примерно через 36 часов после введения дозы. Уровни концентрации mПЭГ определяли в соответствии с примером 8. PK-профили обоих mПЭГ имели их максимальные уровни концентрации через 48 часов после дозирования. Очистка mПЭГ40 происходила быстрее, чем для mПЭГ80, как указано конечными периодами полувыведения (300 ч для mПЭГ80 и 260 ч для mПЭГ40). Это привело к в общем значительно более низкому воздействию mПЭГ для конъюгата 2 по сравнению с конъюгатом 1 в этом сравнительном PK-исследовании.
Аббревиатуры:
СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
CRI хроническая почечная недостаточность
DF диафильтрация
ELISA твердофазный иммуноферментный анализ
ЕР Европейская фармакопея
eq стехиометрический эквивалент
G калибр
GHD дефицит гормона роста
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ISS идиопатическая низкорослость
MW молекулярная масса
NS синдром Нунан
ПЭГ полиэтиленгликоль
PWS синдром Прадера-Вилли
PK фармакокинетика
ОФ-ВЭЖХ обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
кт комнатная температура
SBS синдром укороченной тонкой кишки
SDS-PAGE электрофорез в геле натрия додецилсульфат полиакриламид
SEC эксклюзионная хроматография по размеру
SHOX ген short stature homeobox (SHOX)
SGA низкая масса для данного гестационного возраста
TFF проточная фильтрация вдоль потока
Трис Трис(гидроксиметил)аминометан
TS синдром Тернера
UF ультрафильтрация
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S
<120> НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА
<130> CPX69362PC
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
<---
Claims (37)
1. Полимерное пролекарство гормона роста человека (hGH) или его фармацевтически приемлемая соль формулы (IV)
где
D представляет собой hGH составляющую, связанную с остатком молекулы через аминную функциональную группу; и
р1, р2, р3, р4 независимо представляют собой целое число в интервале от 220 до 240.
2. Полимерное пролекарство hGH по п. 1, где D имеет последовательность SEQ ID NO: 1.
3. Полимерное пролекарство hGH по п. 1 или 2, где D присоединено к оставшейся части молекулы через амин, обеспеченный лизиновой боковой цепью.
4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, которые можно лечить с помощью гормона роста, содержащая пролекарство по любому из пп. 1-3 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один эксципиент.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию и содержит от 3 до 300 мг/мл пролекарства по любому из пп. 1-3.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где указанная жидкая композиция содержит
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титровано, применяя подходящий буфер, предпочтительно применяя Трис-основание, более предпочтительно применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.
7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где фармацевтическая композиция представляет собой сухую композицию и содержит от 1 до 99,9% (мас./мас.) пролекарства по любому из пп. 1-3.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где сухая композиция получена способом, включающим стадии
(а) предоставление жидкой композиции, содержащей
и имеющей значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0, которое титрировано, применяя подходящий буфер, предпочтительно применяя Трис-основание, более предпочтительно применяя одномолярный раствор Трис-основания; и где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3; и
(b) сушка жидкой композиции со стадии (а).
9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где сухая композиция содержит на основе общей массы композиции:
где указанное полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.
10. Способ получения восстановленной композиции, содержащей пролекарство по любому из пп. 1-3, где способ включает стадию
11. Восстановленная композиция, получаемая способом по п. 10, применяемая для лечения заболеваний, которые можно лечить с помощью гормона роста.
12. Восстановленная композиция по п. 10, где восстановленная композиция содержит
и имеет значение рН в интервале от рН 4,0 до рН 6,0; где полимерное hGH пролекарство представляет собой пролекарство по любому из пп. 1-3.
13. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.
14. Применение по п. 13, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.
15. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 в способе лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.
16. Применение по п. 15, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.
17. Применение пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из группы состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость.
18. Применение по п. 17, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.
19. Способ лечения, контроля, замедления или профилактики у млекопитающего пациента, нуждающегося в лечении, контроле, замедлении или профилактике по меньшей мере одного из заболеваний, выбранного из группы состоящей из: дефицит гормона роста у детей и взрослых (GHD), идиопатическая низкорослость (ISS), мутации гена short stature homeobox (SHOX), синдром Тернера (TS), синдром Нунан (NS), синдром Прадера-Вилли (PWS), дети, рожденные с низкой массой для данного гестационного возраста (SGA), хроническая почечная недостаточность (CRI), истощение, связанное с HIV или AIDS или другими злокачественностями, синдром укороченной тонкой кишки (SBS), саркопения и слабость, где способ включает стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9.
20. Способ по п. 19, где заболевание представляет собой дефицит гормона роста у детей.
21. Способ введения пролекарства по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9, где способ включает стадию введения указанного полимерного hGH пролекарства или указанной жидкой или восстановленной композиции посредством местного, энтерального или парентерального введения или способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или ему подобному в ткань головного мозга или мозговые жидкости, прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции и глазной инстилляции.
22. Способ по п. 21, причем введение представляет собой подкожную инъекцию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14193603 | 2014-11-18 | ||
EP14193603.9 | 2014-11-18 | ||
PCT/EP2015/076813 WO2016079114A1 (en) | 2014-11-18 | 2015-11-17 | Novel polymeric hgh prodrugs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017121203A RU2017121203A (ru) | 2018-12-19 |
RU2017121203A3 RU2017121203A3 (ru) | 2019-05-30 |
RU2718664C2 true RU2718664C2 (ru) | 2020-04-13 |
Family
ID=51951624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017121203A RU2718664C2 (ru) | 2014-11-18 | 2015-11-17 | НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10799563B2 (ru) |
EP (3) | EP4218823A3 (ru) |
JP (5) | JP6783782B2 (ru) |
KR (2) | KR102608645B1 (ru) |
AU (3) | AU2015348633C1 (ru) |
BR (1) | BR112017009798A8 (ru) |
CA (1) | CA2968282A1 (ru) |
CY (1) | CY1123963T1 (ru) |
DK (2) | DK3653227T5 (ru) |
ES (2) | ES2864415T7 (ru) |
FI (2) | FI3237014T3 (ru) |
FR (1) | FR22C1029I2 (ru) |
HR (1) | HRP20210400T4 (ru) |
HU (2) | HUE053855T2 (ru) |
IL (2) | IL251906B2 (ru) |
LT (2) | LT3653227T (ru) |
MX (2) | MX2017006113A (ru) |
NL (1) | NL301172I2 (ru) |
NO (1) | NO2022014I1 (ru) |
PL (1) | PL3653227T6 (ru) |
PT (1) | PT3653227T (ru) |
RS (1) | RS61734B2 (ru) |
RU (1) | RU2718664C2 (ru) |
SG (2) | SG11201703870UA (ru) |
SI (1) | SI3653227T1 (ru) |
WO (1) | WO2016079114A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016079302A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S | Long-acting growth hormone dosage forms |
CA3037448A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Ascendis Pharma Growth Disorders A/S | Combination therapy with controlled-release cnp agonists |
EP3773680A1 (en) * | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Il-2 conjugates |
CA3093083A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Ascendis Pharma A/S | Conjugates |
CA3125533A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Conjugates of pattern recognition receptor agonists |
CA3125541A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Minimization of systemic inflammation |
JP2022516314A (ja) | 2019-01-04 | 2022-02-25 | アセンディス ファーマ オンコロジー ディヴィジョン エー/エス | 自然免疫アゴニストのための持続性局所性薬物レベル |
EP3906018A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Induction of sustained local inflammation |
JP2022522833A (ja) * | 2019-03-04 | 2022-04-20 | アセンディス ファーマ エンドクライノロジー ディヴィジョン エー/エス | 1日ごとのソマトロピンよりも優れた効力を有する長時間作用性成長ホルモン剤形 |
TW202210502A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 丹麥商阿森迪斯腫瘤製藥有限公司 | 新穎il-2序列及其用途 |
KR20230164709A (ko) | 2021-04-01 | 2023-12-04 | 아센디스 파마 에이에스 | 염증 유발 질환을 치료하기 위한 지속형 성장 호르몬의 용도 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005099768A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-27 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
WO2009133137A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Ascendis Pharma As | Pegylated recombinant human growth hormone compounds |
RU2012129674A (ru) * | 2009-12-15 | 2014-01-27 | Аспендис Фарма Ас | Композиция гормона роста |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011197A (en) * | 1997-03-06 | 2000-01-04 | Infigen, Inc. | Method of cloning bovines using reprogrammed non-embryonic bovine cells |
EP1625855A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-15 | Complex Biosystems GmbH | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
EP1579873A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-28 | Complex Biosystems GmbH | Polymeric prodrugs |
EP1861125A2 (en) * | 2005-03-23 | 2007-12-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an hgh moiety and peg derivatives |
EP2113256A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-04 | Ascendis Pharma AS | PEGylated rhGH compounds |
JP2022522833A (ja) * | 2019-03-04 | 2022-04-20 | アセンディス ファーマ エンドクライノロジー ディヴィジョン エー/エス | 1日ごとのソマトロピンよりも優れた効力を有する長時間作用性成長ホルモン剤形 |
-
2015
- 2015-11-17 KR KR1020177016287A patent/KR102608645B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-17 ES ES19214864T patent/ES2864415T7/es active Active
- 2015-11-17 LT LTEP19214864.1T patent/LT3653227T/lt unknown
- 2015-11-17 FI FIEP15797642.4T patent/FI3237014T3/fi active
- 2015-11-17 HR HRP20210400TT patent/HRP20210400T4/hr unknown
- 2015-11-17 IL IL251906A patent/IL251906B2/en unknown
- 2015-11-17 SI SI201531543T patent/SI3653227T1/sl unknown
- 2015-11-17 EP EP23164305.7A patent/EP4218823A3/en active Pending
- 2015-11-17 IL IL307773A patent/IL307773A/en unknown
- 2015-11-17 AU AU2015348633A patent/AU2015348633C1/en active Active
- 2015-11-17 SG SG11201703870UA patent/SG11201703870UA/en unknown
- 2015-11-17 RS RS20210444A patent/RS61734B2/sr unknown
- 2015-11-17 BR BR112017009798A patent/BR112017009798A8/pt active Search and Examination
- 2015-11-17 HU HUE19214864A patent/HUE053855T2/hu unknown
- 2015-11-17 JP JP2017544993A patent/JP6783782B2/ja active Active
- 2015-11-17 DK DK19214864.1T patent/DK3653227T5/da active
- 2015-11-17 DK DK15797642.4T patent/DK3237014T3/da active
- 2015-11-17 SG SG10202105511RA patent/SG10202105511RA/en unknown
- 2015-11-17 PT PT192148641T patent/PT3653227T/pt unknown
- 2015-11-17 CA CA2968282A patent/CA2968282A1/en active Pending
- 2015-11-17 WO PCT/EP2015/076813 patent/WO2016079114A1/en active Application Filing
- 2015-11-17 RU RU2017121203A patent/RU2718664C2/ru active
- 2015-11-17 US US15/527,744 patent/US10799563B2/en active Active
- 2015-11-17 EP EP19214864.1A patent/EP3653227B9/en active Active
- 2015-11-17 EP EP15797642.4A patent/EP3237014B1/en active Active
- 2015-11-17 KR KR1020237037045A patent/KR20230152187A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-11-17 PL PL19214864T patent/PL3653227T6/pl unknown
- 2015-11-17 ES ES15797642T patent/ES2947818T3/es active Active
- 2015-11-17 MX MX2017006113A patent/MX2017006113A/es unknown
-
2017
- 2017-05-10 MX MX2022009155A patent/MX2022009155A/es unknown
-
2020
- 2020-08-28 US US17/006,589 patent/US20200390864A1/en active Pending
- 2020-10-22 JP JP2020177083A patent/JP6982156B2/ja active Active
- 2020-11-18 AU AU2020270494A patent/AU2020270494B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-18 CY CY20211100235T patent/CY1123963T1/el unknown
- 2021-11-18 JP JP2021187453A patent/JP7210683B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-20 NL NL301172C patent/NL301172I2/nl unknown
- 2022-05-10 HU HUS2200019C patent/HUS2200019I1/hu unknown
- 2022-05-12 NO NO2022014C patent/NO2022014I1/no unknown
- 2022-05-23 LT LTPA2022506C patent/LTPA2022506I1/lt unknown
- 2022-06-03 FI FIC20220017C patent/FIC20220017I1/fi unknown
- 2022-06-10 FR FR22C1029C patent/FR22C1029I2/fr active Active
-
2023
- 2023-01-11 JP JP2023002061A patent/JP7431355B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-01 JP JP2024013884A patent/JP2024054177A/ja active Pending
- 2024-02-23 AU AU2024201227A patent/AU2024201227A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005099768A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-27 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
WO2009133137A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Ascendis Pharma As | Pegylated recombinant human growth hormone compounds |
RU2012129674A (ru) * | 2009-12-15 | 2014-01-27 | Аспендис Фарма Ас | Композиция гормона роста |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2718664C2 (ru) | НОВЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ hGH ПРОЛЕКАРСТВА | |
AU2010332958A1 (en) | Dry growth hormone composition transiently linked to a polymer carrier | |
EP3220892B1 (en) | Long-acting growth hormone dosage forms | |
KR20210013584A (ko) | Pth 접합체의 개시 용량 | |
US20220088147A1 (en) | Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin | |
NZ731779B2 (en) | Novel polymeric hgh prodrugs |