KR20230144401A - 암 환자에 대한 vrk1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
일 양상은 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다. 일 양상에 따르면, 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정함으로써, 정확하고 신속하게 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성의 예측이 가능한 바, 상기 FOSL1 유전자 또는 이의 발현물을 VRK1 저해제의 감수성을 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 이용할 수 있다. 나아가, 상기 바이오마커를 이용하여 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제의 스크리닝이 가능하고, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시킬 수 있으며, 암의 예방 또는 치료 효과까지 나타낼 수 있는 바, 상기 바이오마커는 다양한 분야에 활용될 수 있다.
Description
암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다.
VRK1은 다양한 암조직에서 과발현된다고 알려진 세린-트레오닌 카이네이즈(serine-threonine kinase)이다. VRK1은 주로 핵(nucleus) 내에서 기능을 하는 카이네이즈(kinase; 인산화효소)로서, 핵 안에 존재하는 다양한 단백질들을 기질(substrate)로 인산화(phosphorylation)시킨다. VRK1은 암세포의 세포 주기(cell cycle)를 촉진(유사분열 진입(mitotic entry) 촉진)하여 증식(proliferation)을 증가시키고, VRK1이 과발현된 암환자는 예후가 좋지 않다고 알려져 있으며, DNA 손상(DNA damage) 상황에서 염색질 이완(chromatin relaxation)을 유도하여 DNA damage machinery들이 염색질(chromatin)에 붙는 것(binding)을 가능하게 하고, 손상된(damaged) DNA의 복구(repair)를 가능하게 하는 DNA damage early response 유전자이다.
VRK1은 항암화학요법(chemotherapy)이나 방사선 치료 상황에서 발생하는 DNA 손상 반응(DNA damage response)에 저항성을 주기 때문에 항암화학요법이나 방사선 치료의 효과를 떨어뜨릴 수 있다고 보고된 바, 항암화학요법이나 방사선 치료 상황에서 VRK1을 억제했을 때 합성 치사(synthetic lethality)를 이끌어내어 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
위에서 제시한 다양한 연구결과를 바탕으로 현재 VRK1의 항암제 타깃으로서 가능성이 학계에서 제안되고 있으며, 항암화학요법이나 방사선 치료의 병용투여 타깃으로서의 가능성도 제시되고 있기 때문에 VRK1 저해제 개발이 필요하므로 VRK1 저해제 개발과 동반되어야 할 바이오마커의 개발도 필요한 실정이다.
일 양상은 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커로서 FOSL1 유전자를 제공하는 것이다.
다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 VRK1 저해제의 감수성 예측용 조성물을 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 키트를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 암 환자로부터 분리된 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 예측하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 암 환자로부터 분리된 시료에 물질을 처리하고, 상기 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 발현 수준이 상기 물질 처리 전 대비 증가된 경우, 상기 물질을 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제로 선별하는 단계를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시키는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 감수성 증진용 조성물 및 VRK1 저해제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제 및 VRK1 저해제를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제 및 VRK1 저해제의 용도를 제공하는 것이다.
일 양상은 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커로서 FOSL1 유전자를 제공한다.
용어 "암(cancer)"는 제어 불가능하게 증식하며 정상적인 신체 조직을 침투하고 파괴하는 능력을 갖는 비정상적인 세포의 발생을 특징으로 하는 질병의 부류를 지칭한다.
일 양상에 있어서, 상기 암은 청각 신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관 암종(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioblastoma)(예를 들어, 성상 세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 결장암(colorectal cancer)(예를 들어, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 직결장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의 세포종(ependymoma); 내피세포육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁 내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ocular cancer)(예를 들어, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질적 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST); 생식세포 암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평세포암종(oral squamous cell carcinoma)); 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(alpha chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumors); 면역성 아밀로이드병증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신아세포종(nephroblastoma), 윌름 종양(Wilms' tumor)으로도 알려져 있음, 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer, HCC), 악성 간암종(malignant hepatoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 폐의 선암); 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)); 근육암(muscle cancer); 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(mesothelioma; myeloproliferative disorder, MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia Vera; PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis; ET), 골수 섬유증(myelofibrosis; MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia; AMM), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)); 신경아세포종(neuroblastoma); 신경 섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경 섬유종증(neurofibromatosis, NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관 췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor; GEP-NET), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭포선암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암(ovarian adenocarcinoma)); 유두상 선암(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암(pancreatic andenocarcinoma), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN), 도세포 종양(Islet cell tumors)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 송과체종(pinealoma); 원시 신경외배엽성 종양(primitive neuroectodermal tumor; PNT); 혈장세포 종양형성(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma, KA), 흑색종(melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma, BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 지방 육종(liposarcoma), 악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종(papillary carcinoma of the thyroid), 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma, PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병(Paget's disease))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 피부암, 난소암, 대장암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 대장암, 간암, 난소암 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 용어 "VRK1(vaccinia-related kinases 1)"은 다양한 세포 분열 과정에 참여하여 세포주기 진행에 중요한 역할을 하는 유사분열 카이네이즈로서, 암 세포의 세포 주기를 촉진하여 증식을 증가시킨다.
상기 "VRK1 저해제"는 VRK1 유전자의 발현 수준을 줄이거나, VRK1 유전자의 발현을 완전히 억제하는 것을 의미한다. 구체적으로, VRK1 저해제는 VRK1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현을 억제하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로, VRK1 저해제는 VRK1의 유전자(DNA) 또는 상기 유전자의 전사(transcription)에 필요한 DNA 서열에 돌연변이를 일으켜 VRK1의 mRNA 자체가 생산될 수 없게 하거나(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템을 이용한 Knock-Out 등), VRK1 유전자를 전사하기 위해 필요한 transcription factor들의 변형을 통해 RNA 중합효소가 결합하지 못 하는 등의 상기 유전자의 전사를 억제하거나; VRK1이 코딩하는 mRNA의 서열을 편집하거나(예를 들어, A to I 편집 등), mRNA의 안정성을 부여할 수 있는 poly-A tail, 또는 5'-cap 등의 서열에 변이를 일으키는 등의 VRK1 유전자가 코딩하는 mRNA의 번역(translation)을 억제하거나; 특정 폴리펩티드 또는 특정 화합물 등이 VRK1 유전자가 코딩하는 단백질을 변형시키거나, VRK1 유전자가 코딩하는 단백질의 수용체를 변형시키는 등의 VRK1 유전자가 코딩하는 단백질의 활성을 억제하여, VRK1 유전자의 발현 수준을 억제하는 것일 수 있다.
상기 VRK1 저해제는 암 세포 내 VRK1 유전자의 발현을 억제하여, 암 세포의 세포 분열을 억제함으로써, 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 VRK1 저해제는 폴리펩티드, 핵산, 화합물, 뉴클레오펩티드 등일 수 있고, 예를 들어, 브라질린(Brazilin) 및 루테올린(Luteolin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 브라질린(Brazilin) 또는 루테올린(Luteolin)일 수 있다.
상기 용어 "브라질린(Brazilin; (6aS,11bR)-7,11b-Dihydroindeno[2,1-c][1]benzopyran-3,6a,9,10(6H)-tetrol)"은 하기 화학식 1의 화합물이고, 286.283의 분자량과 C16H14O5의 분자식으로 이루어져 있다:
[화학식 1]
.
상기 브라질린은 천연으로부터 유래되는 것일 수 있고, 공지의 유기 합성 방법을 이용하여 합성되는 것일 수 있으며, 비단백질 화합물, 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다. 또한, 상기 브라질린은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 유도체들을 포함할 수 있다.
상기 용어 "루테올린(Luteolin; 3′,4′,5,7-Tetrahydroxyflavone)"은 하기 화학식 2의 화합물이고, 286.239의 분자량과 C15H10O6의 분자식으로 이루어져 있다:
[화학식 2]
.
상기 루테올린은 천연으로부터 유래되는 것일 수 있고, 공지의 유기 합성 방법을 이용하여 합성되는 것일 수 있으며, 비단백질 화합물, 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물, 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다. 또한, 상기 루테올린은 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 유도체들을 포함할 수 있다.
상기 용어 "감수성"은 개개의 환자의 특정 질병에 대하여 특정 약물이 효과를 나타내는 정도를 의미하며, 특정 약물이 특정 질병에 대하여 나타내는 효과가 우수한 경우, "감수성이 높다"라고 지칭할 수 있고, 특정 약물이 특정 질병에 대하여 나타내는 효과가 저조한 경우, "감수성이 낮다"라고 지칭할 수 있다.
또한, 상기 용어 "예측"은 의학적 귀추에 대하여 미리 헤아려 짐작하는 것을 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 "감수성의 예측"은 FOSL1 유전자의 발현량의 확인을 통해 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 적용 가능성 또는 적용 시 효과를 미리 판단하는 것일 수 있다.
상기 용어 "바이오마커"는 유기체, 예컨대 인간의 특정한 질환 상태 또는 일부 다른 생리학적 상태의 지시자로서 사용될 수 있는 모든 것을 의미한다. 상기 바이오마커는 의사가 진단을 하고 치료 과정을 선택하는데 있어서의 결정을 돕기 위해 사용할 수 있는 실험 파라미터로서 의약에 사용될 수 있다.
상기 용어 "FOSL1 유전자"는 암환자에게서 특이적으로 유전자 및 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 증가되어 있는 것으로, 세포 증식, 분화 및 형질전환의 조절자로서 연루되어 왔다. 일 양상에 있어서, 상기 FOSL1 유전자는 서열번호 1의 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 FOSL1 유전자는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측에 활용될 수 있고, 구체적으로, 암 환자의 분리된 시료 내 상기 유전자의 발현 수준을 측정함으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측이 가능하다. 보다 구체적으로, 상기 측정된 발현 수준이 암 환자군의 FOSL1 유전자의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 높은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 높은 것으로 판단하되, 상기 측정된 발현 수준이 암 환자군의 FOSL1 유전자의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 낮은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 낮은 것으로 판단할 수 있다.
일 실시예에서는 암세포주 808개를 이용하여, depMap의 항암 효과 데이터(dependency 값)와 CCLE project의 19,177개의 유전자 발현값 사이에 연관분석(pearson correlation)을 통해 VRK1 저해 항암효과와 통계적으로 유의미한 연관성을 보이는 유전자를 조사하였다. 그 결과, 항암효과가 좋은 세포주(responder, median value 보다 낮은 dependency를 가지는 세포주)와 좋지 않은 세포주(nonresponder, median value 보다 높은 dependency를 가지는 세포주)로 구분하여 두 그룹 사이에서 유전자 발현 수준이 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 유전자를 발굴하였다(실시예 1 참조).
다른 실시예에서는 난치암 8종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)을 대상으로 VRK1 저해(VRK1 KO)에 의한 암세포주 항암효과 데이터와 유전자 발현 데이터 사이의 연관분석을 각각 진행하였다. 그 결과, 분석된 8개의 암종 중 최소 3개의 암종에서 공통적으로 VRK1 저해(VRK1 KO) 항암효과와 강한 연관성을 보이는 유전자 33개를 유력한 VRK1 저해제 약효 예측 바이오마커 후보로서 확보하였다(실시예 2 참조).
또한, 33개의 유전자를 상위에서 조절할 수 있는 조절 인자(upstream regulator)를 찾기 위해 Enrichr 툴을 기반으로 gene set enrichment analysis를 수행하였다. 그 결과, FOSL1(FOS-like 1)이 33개의 후보 유전자들을 상위에서 조절할 수 있는 인자라는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 조성물을 제공한다.
상기 "FOSL1 유전자", "VRK1 저해제", "감수성", "예측" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편은 FOSL1 유전자가 코딩하는 온전한 mRNA 또는 온전한 단백질의 구조를 가지지 않아도 무방하며, 이들의 발현 수준을 측정하기 위한 특정 부위를 가지는 것으로 족하다. 일 양상에 있어서, 상기 FOSL1 유전자가 코딩하는 단백질은 예를 들어, 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준의 측정은 암 환자로부터 분리된 시료에서 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현량을 확인하는 것일 수 있다.
이를 위한 측정 방법으로는 RT-PCR(reverse transcriptase polymerase chain reaction), 경쟁적 RT-PCR(competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay, RPA), 노던 블롯팅(Northern blotting), DNA 칩, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 웨스턴 블랏(Western blot), 방사선면역분석(Radioimmunoassay, RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), FACS(Fluorescence Activated Cell Sorting) 또는 단백질 칩(protein chip) 등이 있다.
상기 용어 "발현 수준을 측정하는 제제"는 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편을 특이적으로 확인하거나 검출하기 위하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 제제는 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 항체, 압타머, 펩티드, 리간드 또는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
용어, "프라이머(primer)"란 짧은 자유 3말단 수산화기 (free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 주형 (template)과 염기쌍 (base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 7 내지 50nt의 핵산 서열을 의미한다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응 (즉, DNA 폴리머레이즈(polymerase) 또는 역전사 효소 (reverse transcriptase)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 3인산 (nucleoside triphosphate)의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
상기 용어 "항체(antibody)"는 항원과 특이적 결합을 하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 의미하며, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 합성 항체 및/또는 친화도 성숙 항체일 수 있다.
상기 용어 "압타머(aptamer)"는 저분자 화합물로부터 단백질까지 다양한 종류의 물질에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특성을 가지는 작은 단일가닥핵산(DNA 혹은 RNA) 조각을 의미하며, 예를 들어, 10 내지 60 뉴클레오티드로 이루어진 단일가닥 핵산 조각일 수 있다.
상기 용어 "펩티드(peptide)"는 아마이드 결합 (또는 펩티드 결합)으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다.
상기 용어 "리간드"는 배위결합하고 있는 화합물의 중심금속 이온의 주위에 결합하고 있는 분자나 이온을 의미한다.
상기 용어 "센스 올리고뉴클레오티드"는 타겟으로 하는 유전자의 양쪽 끝부분의 주형을 의미하고, 상기 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 타겟으로 하는 유전자에 대한 상보적인 서열을 가지고 있어, 타겟으로 하는 유전자와 이합체를 형성할 수 있는 핵산 기반의 분자를 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 발현 수준의 측정은 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현량을 확인하는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 "감수성의 예측"은 FOSL1 유전자의 발현량의 확인을 통해 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 적용 가능성 또는 적용 시 효과를 미리 판단하는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 감수성 예측용 조성물을 이용하는 경우, FOSL1 유전자의 발현량을 확인함으로써 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 신속하고 정확하게 예측할 수 있다.
일 실시예에서는 3가지 암종(난소암, 간암 및 폐암) 세포주에서 FOSL1 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계를 확인하였다. 그 결과, VRK1 저해제로 저해했을 때, FOSL1 유전자 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 저해에 의한 항암효과가 통계적으로 유의미하게 높다는 연관성을 확인하였다(실시예 3 참조).
또한, FOSL1 유전자 발현이 증가할수록 3가지 암종(난소암, 간암 및 폐암)에서 VRK1 저해제에 의한 항암효과의 증가와 연관있다는 것을 확인하였다. 이에, 상기 FOSL1 유전자는 33개의 후보 감수성 유전자 리스트에도 포함되어 있고, 33개 후보 유전자를 상위에서 조절할 수 있는 인자로 확인되었는 바, FOSL1의 유전자의 발현이 VRK1 저해제에 감수성을 줄 수 있는 중요 바이오마커라고 판단하였다(실시예 3 참조).
다른 실시예에서는 간암 및 폐암 세포주에서 FOSL1 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계를 확인하였다. 그 결과, FOSL1, FOSL2 및 FOS가 각 암종의 VRK1 저해제 감수성 유전자 리스트를 상위에서 조절할 수 있는 인자인 것을 확인하였다(실시예 4 참조).
또 다른 실시예에서는 8개의 난치암종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)에서 FOSL1 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계를 확인하였다. 그 결과, FOSL1 발현이 높은 암세포주(cancer cell line, CCL)일수록 VRK1 저해제에 의한 항암효과가 높은 상관관계를 보인다는 것을 확인하였다(실시예 5 참조).
또 다른 실시예에서는 808개의 전체 암세포주에서 FOSL1 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계를 확인하였다. 그 결과, FOSL1 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 저해제의 항암효과가 유의미하게 좋은 경향성(낮은 VRK1 의존도(dependency) 값)을 나타낸다는 것을 확인하였다. 또한, 전체 암세포주(Total CCL)에서뿐만 아니라, 고형암 세포주(Solid CCLs)의 특이적 분석 및 특정 암종(유방암(Breast CCLs), 난소암 (Ovary CCLs), 폐암(Lung CCLs))에 국한된 분석에서도 FOSL1 유전자의 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 저해제의 높은 항암 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다(실시예 6 참조).
또 다른 실시예에서는 4개의 암세포주(대장암, 간암, 난소암 및 폐암)에서 FOSL1 단백질 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계를 확인하였다. 그 결과, 4개의 암세포주에서 VRK1 저해제에 의한 항암효과가 좋지 않은 비반응자 암세포주 보다 항암효과가 좋은 반응자 암세포주에서 FOSL1 단백질 발현값이 통계적으로 유의미하게 높은 경향성을 나타낸다는 것을 확인하였다(실시예 7 참조).
또 다른 양상은 감수성 예측용 조성물을 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 키트를 제공한다.
상기 "감수성", "예측", "암", "VRK1 저해제"등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 키트는 VRK1 저해제에 대한 치료 반응성에 따라 발현이 증가 또는 감소되는 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현수준을 측정하기 위한 제제(예를 들어, 프라이머, 프로브 또는 선택적으로 마커를 인지하는 항체) 뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분을 가지는 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 키트는 예를 들어, FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA의 발현 수준을 측정하는 키트일 수 있고, 이 경우, RT-PCR을 수행하기 위해 필수적 요소를 포함하는 키트일 수 있다. 구체적으로, 상기 키트는 상기 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오디트(dNTPs), Taq-중합효소 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-물(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
일 양상에 따른 감수성 예측용 키트를 이용하는 경우, FOSL1 유전자의 발현량을 확인함으로써 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 신속하고 정확하게 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 암 환자로부터 분리된 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 예측하는 방법을 제공한다.
상기 "암", "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현", "VRK1 저해제", "감수성", "예측" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 타액, 안구액, 정액, 뇌 추출물, 척수액, 관절액, 흉선액, 복수액, 양막액, 세포 조직액 및 세포 배양액으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 측정된 발현 수준이 암 환자 군의 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 높은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 높은 것으로 판단하고,
상기 측정된 발현 수준이 암 환자군의 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 낮은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 낮은 것으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, "상기 암 환자는 감수성이 높다"라 판단한 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제의 약효가 우수할 것으로 예측되는 것을 의미할 수 있고, "상기 암 환자는 감수성이 낮다"라 판단한 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제의 약효가 저조할 것으로 예측되는 것을 의미할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 예측하는 방법을 이용하는 경우, FOSL1 유전자의 발현량 확인을 통해, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 신속하고 정확한 예측이 가능하다.
또 다른 양상은 암 환자로부터 분리된 시료에 물질을 처리하고, 상기 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 발현 수준이 상기 물질 처리 전 대비 증가된 경우, 상기 물질을 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제로 선별하는 단계를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제의 스크리닝 방법을 제공한다.
상기 "암", "시료", "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현", "VRK1 저해제", "감수성", "제제"등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 물질은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현량을 증진시킬 수 있을 것으로 예상되는 물질이라면 제한되지 않고, 예를 들어, 화합물, 단백질, 항체, 폴리펩티드 또는 올리고뉴클레오티드 등일 수 있다.
상기 용어 "증진"은 어떤 물질이 특정 물질의 세기를 높여주는 것을 의미한다.
일 양상에 있어서, 상기 스크리닝 방법을 이용하는 경우, VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제를 선별이 가능하고, 상기 제제를 이용하면, 암 환자의 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 증가시킴으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 암에 대한 예방 또는 치료 효능을 극대화시킬 수 있다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 조성물을 제공한다.
상기 "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현", "증진", "암", "VRK1 저해제", "감수성" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "발현 증진제"는 유전자 또는 단백질의 발현을 증가시키는 제제를 의미하며, 구체적으로, FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현을 증진시킬 수 있는 물질이라면, 제한되지 않고, 예를 들어, 화합물, 단백질, 항체, 폴리펩티드 또는 올리고뉴클레오티드 등일 수 있다.
일 양상에 따른 감수성 증진용 조성물을 이용하면, 암 환자의 FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 증가시킴으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 암에 대한 예방 또는 치료 효능을 극대화시킬 수 있다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시키는 방법을 제공한다.
상기 "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현 증진제", "암", "VRK1 저해제", "감수성" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 암을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
일 양상에 따른 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시키는 방법에 의하면, 암 환자의 FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 증가시킴으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 암에 대한 예방 또는 치료 효능을 극대화시킬 수 있다.
또 다른 양상은 상기 감수성 증진용 조성물 및 VRK1 저해제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "감수성", "VRK1 저해제", "암" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 개체의 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 암을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분을 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하여 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 약학적 조성물이 제제화될 경우에는 통상적으로 사용하는 윤활제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calciumcarbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propyleneglycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있고, 점안제 형태로 제조 시 공지의 희석제 또는 부형제 등이 사용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 비경구 투여 시 피부 외용, 복강내주사, 직장내주사, 골수내주사, 경막내주사, 피하주사, 정맥주사, 동맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 등의 주입방식을 선택할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다. 예를 들어, 격일로 투여되는 것일 수도 있으며, 일주일에 하루 투여되는 것일 수도 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 0.001 내지 1000 mg/kg/day로, 보다 구체적으로 0.1 내지 100 ㎎/kg/day로 투여될 수 있다. 상기 투여는 하루에 한 번 투여되는 것일 수도 있고, 수 회 나누어 투여되는 것일 수도 있다.
상기 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료 효과를 가지는 공지의 조성물 또는 다른 약학적 조성물과 병행하여 투여하는 것일 수 있고, 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여하는 것일 수 있으며, 단일 또는 다중 투여하는 것일 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 약학적 조성물 내 VRK1 저해제가 암 세포의 세포 분열을 억제함으로써 암의 예방 또는 치료 효과를 나타내고, 상기 약학적 조성물 내 감수성 증진용 조성물이 암 환자의 FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 증가시킴으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시켜, 보다 현저히 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
또 다른 양상은 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제 및 VRK1 저해제를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현", "증진", "VRK1 저해제", "개체", "투여", "암", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 암의 예방 또는 치료 방법에 의하면, 상기 VRK1 저해제가 암 세포의 세포 분열을 억제함으로써 암의 예방 또는 치료 효과를 나타내고, 상기 발현 증진제가 암 환자의 FOSL1 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 증가시킴으로써, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시켜, 보다 현저히 우수한 암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
또 다른 양상은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제 및 VRK1 저해제의 용도를 제공한다.
상기 "암", "예방", "치료", "FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편", "발현 증진제", "VRK1 저해제" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정함으로써, 정확하고 신속하게 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성의 예측이 가능한 바, 상기 FOSL1 유전자 또는 이의 발현물을 VRK1 저해제의 감수성을 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 이용할 수 있다. 나아가, 상기 바이오마커를 이용하여 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제의 스크리닝이 가능하고, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 증진시킬 수 있으며, 암의 예방 또는 치료 효과까지 나타낼 수 있는 바, 상기 바이오마커는 다양한 분야에 활용될 수 있다.
도 1은 VRK1 저해제 예측 바이오마커 발굴을 위한 후보 탐색에서 VRK1 KO에 의한 depMap의 항암 효과 데이터(dependency 값)와 CCLE project의 유전자 발현값 사이의 분석 방법의 이해를 위한 예시를 나타내는 도이다.
도 2는 VRK1 KO 항암효과와 강한 연관성을 보이는 33개의 후보 유전자 및 33개의 후보 유전자의 특징을 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 FOSL1 유전자 발현의 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 간암 및 폐암 세포주에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성과의 연관성을 재확인하기 위해 Enrichr 툴 기반 상위 조절 인자 (upstream regulator) 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 난치암종에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 KO에 의한 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 전체 암세포주(Total CCL), 고형암 세포주(Solid CCLs) 및 특정 암종(유방암(Breast CCLs), 난소암 (Ovary CCLs), 폐암(Lung CCLs))에서 VRK1 KO에 의한 항암효과와 바이오마커 기능을 세부 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 FOSL1 단백질 발현의 VRK1 KO에 대한 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 VRK1 KO 항암효과와 강한 연관성을 보이는 33개의 후보 유전자 및 33개의 후보 유전자의 특징을 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 FOSL1 유전자 발현의 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 간암 및 폐암 세포주에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성과의 연관성을 재확인하기 위해 Enrichr 툴 기반 상위 조절 인자 (upstream regulator) 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 난치암종에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 KO에 의한 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 전체 암세포주(Total CCL), 고형암 세포주(Solid CCLs) 및 특정 암종(유방암(Breast CCLs), 난소암 (Ovary CCLs), 폐암(Lung CCLs))에서 VRK1 KO에 의한 항암효과와 바이오마커 기능을 세부 분석한 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 FOSL1 단백질 발현의 VRK1 KO에 대한 항암효과를 분석한 결과를 나타내는 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. VRK1 저해제의 항암 효과에 대한 감수성을 부여하는 바이오마커의 발굴 방법
현재 강한 활성 및 선택성(selectivity)을 가진 VRK1(vaccinia-related kinases 1) 저해제가 존재하지 않기 때문에, 대체제로서 VRK1 활성을 세포내에서 억제할 수 있는 VRK1 knockout(KO) 기술을 활용하여 VRK1 저해제 약효 예측 바이오마커 발굴을 수행하고자 하였다. 암세포주 808개를 이용하였으며, 암세포주 808개는 총 32개의 암종을 포함하는데, 이중에서 주요한 난치암 8종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)을 선별하여 바이오마커 발굴 연구를 수행하였다. 구체적으로, VRK1 KO에 의한 depMap의 항암 효과 데이터(dependency 값)와 CCLE project의 19,177개의 유전자 발현값 사이에 연관분석(pearson correlation)을 통해 VRK1 저해 항암효과와 통계적으로 유의미한 연관성을 보이는 유전자를 조사하여 바이오마커를 발굴하였으며, 분석 방법을 이해하기 위한 예시를 나타내었다(도 1).
이때, DepMap 데이터는 총 808개의 암세포주에서 모든 유전자를 각각 CRISPR/cas9 방법을 통해 KO 시킨 후 암세포주를 표지하는 바코드(barcode) 서열의 감소(특정 유전자의 KO에 의해 암세포가 사멸함을 의미, 해당 KO 유전자가 종양발생(oncogenic)함을 의미) 혹은 증가(특정 유전자의 KO에 의해 암세포가 증식함을 의미, 해당 유전자가 종양 억제(tumor suppressive) 함을 의미)를 NGS(Next Generation Sequencing) 기술로 시퀀싱하여 각각의 KO된 유전자의 항암효과를 genome-wide하게 조사한 데이터이다. DepMap 데이터는 808종 암세포주의 성장(growth)이 얼마나 특정 유전자에 의존(dependent)하는지를 NGS 시퀀싱 기술을 통해 정량화한 데이터이며, 예를 들어, VRK1 유전자에 대한 암세포주들의 의존도(dependency) 값은 VRK1을 KO 했을 때 암세포주가 죽는 정도를 의미하며, 암세포주가 VRK1 KO에 의해 사멸할수록 강한 음수값을 가지게 된다(VRK1 dependency < 0). 그러므로 DepMap 데이터에서는 의존도(dependency)값이 강한 음수값을 가질수록 특정 유전자 KO의 항암 효과가 크다는 것을 의미한다.
또한, VRK1 KO에 의한 depMap의 항암 효과 데이터에서 중간값(median value)의 항암효과를 보이는 암세포주를 기준으로 항암효과가 좋은 세포주(responder, median value 보다 낮은 dependency를 가지는 세포주)와 좋지 않은 세포주(nonresponder, median value 보다 높은 dependency를 가지는 세포주)로 구분하여 두 그룹 사이에서 유전자 발현 수준이 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 유전자를 바이오마커로서 발굴하였다.
2. VRK1 저해제의 항암 효과에 감수성을 부여하는 바이오마커의 후보 유전자 발굴
8개의 암종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)을 대상으로 VRK1 KO에 의한 암세포주 항암효과 데이터와 유전자 발현 데이터 사이의 연관분석을 각각 진행하였고, 분석된 8개의 암종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암) 중 최소 3개의 암종에서 공통적으로 VRK1 KO 항암효과와 강한 연관성을 보이는 유전자 33개를 유력한 VRK1 저해제 약효 예측 바이오마커 후보로서 확보하였다(도 2A). 33개의 후보 유전자는 VRK1 저해제에 감수성 (sensitivity)을 부여하는 후보 유전자로 정의할 수 있다.
또한, 33개의 후보 유전자의 특징을 정의하기 하고자 하였으며, 33개의 유전자를 상위에서 조절할 수 있는 조절 인자(upstream regulator)를 찾기 위해 Enrichr 툴(https://maayanlab.cloud/Enrichr/)을 기반으로 gene set enrichment analysis를 수행하였다. 그 결과, FOSL1(FOS-like 1, NCBI gene ID: 8061, ensemble ID: ENSG00000175592, 서열번호 1)이 33개의 후보 유전자들을 상위에서 조절할 수 있는 인자라는 것을 확인하였다(도 2B).
3. 난소암, 간암 및 폐암 세포주에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계 확인
3가지 암종(난소암, 간암 및 폐암)의 세포주에서 VRK1을 KO으로 저해했을 때, FOSL1 유전자 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 저해에 의한 항암효과가 통계적으로 유의미하게 높다는 연관성을 확인하였다(도 3). 도 3의 volcano plot에서 x축의 Fold change 값은 반응자(responder) 세포주 대비 비반응자(nonresponder) 세포주에서 유전자 발현 감소(음수값) 및 증가(양수값)를 의미한다. 또한, x축의 회귀 계수(regression coefficient) 값은 항암효과 값(VRK1 dependency(VRK1 의존도), 낮은 값일수록 VRK1 KO에 의한 강한 항암효과를 의미함)과 유전자 발현 값 사이의 피어슨 상관 계수(pearson correlation) 값을 의미하므로 음수의 계수(coefficient) 값은 특정 유전자 발현이 증가할수록 VRK1 KO에 대한 강한 항암효과를 유도한다는 것을 의미하며, 양수의 계수(coefficient) 값은 특정 유전자 발현이 감소할수록 약한 항암효과와 연관됨을 의미한다. y축의 -log(P-value) 값은 통계적인 유의성(statistical significance)를 의미하고, P-value < 0.05 의 유의성을 보이는 유전자들을 빨간색 점으로 plotting 하였고, 그 중 FOSL1이 포함되어 있음을 나타냈었다. 그래프를 통해 FOSL1 유전자 발현이 증가할수록 3가지 암종(난소암, 간암 및 폐암)에서 VRK1 KO에 의한 항암효과의 증가와 연관있다는 것을 확인하였다.
따라서, FOSL1 유전자는 33개의 후보 감수성 유전자 리스트에도 포함되어 있고, 33개 후보 유전자를 상위에서 조절할 수 있는 인자로 확인되었기 때문에, FOSL1의 유전자 발현이 VRK1 저해제에 감수성을 줄 수 있는 중요 바이오마커라고 판단할 수 있다.
4. 간암 및 폐암 세포주에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계 재확인
간암 및 폐암 세포주 각각에서 VRK1 저해제 감수성과 통계적으로 유의미하게 연관된 유전자 리스트(n=166 및 n=170)를 선출하고, Enrichr 툴 기반 상위 조절 인자 (upstream regulator) 분석을 수행하였다.
그 결과, FOSL1, FOSL2 및 FOS가 각 암종의 VRK1 저해제 감수성 유전자 리스트를 상위에서 조절할 수 있는 인자인 것을 확인하였다(도 4).
5. 8개의 난치암종에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계 확인
8개의 난치암종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)에서 FOSL1의 유전자 발현과 VRK1 KO에 의한 항암효과를 분석하고자 하였다. 그 결과, 조사한 8개 난치암종(간, 난소, 췌장, 위, 피부, 대장, 폐 및 유방암)에서 FOSL1 발현이 높은 암세포주(cancer cell line, CCL)일수록 VRK1 KO에 의한 항암효과가 높은 상관관계(negative correlation)를 보인다는 것을 확인하였으며, VRK1 의존도(dependency) 값이 낮을수록 VRK1 KO에 의한 강한 항암효과를 의미한다(도 5).
6. 808개의 전체 암세포주에서 FOSL1 유전자 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계 확인
808개 전체 암세포주(Total CCL)를 VRK1과 FOSL1의 유전자 발현 레벨에 따라서 4가지 그룹으로 나눈 후 VRK1 KO에 의한 항암효과와 바이오마커 기능을 세부 분석을 수행하였다. 이때, 4가지 그룹의 유전자 발현의 높고 낮음은 중간값(median value)을 기준으로 분류하였다:
1. Low/Low: (중간값 기준) VRK1과 FOSL1 유전자 발현 레벨이 모두 낮은 암세포 그룹,
2. Low/High: (중간값 기준) VRK1 발현 레벨은 낮고, FOSL1 발현은 높은 암세포주 그룹,
3. High/Low: (중간값 기준) VRK1 발현 레벨은 높고, FOSL1 발현 레벨은 낮은 암세포주 그룹,
4. High/High: (중간값 기준) VRK1과 FOSL1 유전자 발현 레벨이 모두 높은 암세포주 그룹.
그 결과, VRK1의 유전자 발현 레벨과 상관없이 FOSL1 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 KO의 항암효과가 유의미하게 좋은 경향성(낮은 VRK1 의존도(dependency) 값)을 나타낸다는 것을 확인하였다(도 6A).
또한, 전체 암세포주(Total CCL)에서뿐만 아니라, 고형암 세포주(Solid CCLs)의 특이적 분석 및 특정 암종(유방암(Breast CCLs), 난소암 (Ovary CCLs), 폐암(Lung CCLs))에 국한된 분석에서도 FOSL1 발현이 높은 암세포주에서 VRK1 KO의 높은 항암 효과를 확인하였다(도 6B, 도 6C, 도 6D 및 도 6E).
7. 4개의 암세포주에서 FOSL1 단백질 발현과 VRK1 저해제 감수성의 상관관계
4개의 암세포주(대장암(Colon CCL), 간암(Liver CCL), 난소암(Ovary CCL), 폐암(Breast CCL))에서 FOSL1 유전자 발현뿐만 아니라 FOSL1 단백질(서열번호 2) 발현도 VRK1 KO에 대한 반응자(responder)와 비반응자(nonresponder) 세포주에서 차이가 있는지를 확인하기 위해 CCLE의 RPPA(Reverse Phase Protein Array) 데이터를 다운로드 하여 분석하였다.
그 결과, 4개의 암세포주(대장암(Colon CCL), 간암(Liver CCL), 난소암(Ovary CCL), 폐암(Breast CCL))에서 VRK1 KO에 의한 항암효과가 좋지 않은 비반응자(nonresponder) 암세포주 보다 항암효과가 좋은 반응자(responder) 암세포주에서 FOSL1의 단백질 발현값이 통계적으로 유의미하게 높은 경향성을 나타낸다는 것을 확인하였다(도 7).
<110> Korea research institute of chemical technology
<120> A biomarker for predicting the sensitivity of VRK1 inhibitor to
cancer patient and uses thereof
<130> PD22-011
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 816
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FOSL1 gene
<400> 1
atgttccgag acttcgggga acccggcccg agctccggga acggcggcgg gtacggcggc 60
cccgcgcagc ccccggccgc agcgcaggca gcccagcaga agttccacct ggtgccaagc 120
atcaacacca tgagtggcag tcaggagctg cagtggatgg tacagcctca tttcctgggg 180
cccagcagtt accccaggcc tctgacctac cctcagtaca gccccccaca accccggcca 240
ggagtcatcc gggccctggg gccgcctcca ggggtacgtc gaaggccttg tgaacagatc 300
agcccggagg aagaggagcg ccgccgagta aggcgcgagc ggaacaagct ggctgcggcc 360
aagtgcagga accggaggaa ggaactgacc gacttcctgc aggcggagac tgacaaactg 420
gaagatgaga aatctgggct gcagcgagag attgaggagc tgcagaagca gaaggagcgc 480
ctagagctgg tgctggaagc ccaccgaccc atctgcaaaa tcccggaagg agccaaggag 540
ggggacacag gcagtaccag tggcaccagc agcccaccag ccccctgccg ccctgtacct 600
tgtatctccc tttccccagg gcctgtgctt gaacctgagg cactgcacac ccccacactc 660
atgaccacac cctccctaac tcctttcacc cccagcctgg tcttcaccta ccccagcact 720
cctgagcctt gtgcctcagc tcatcgcaag agtagcagca gcagcggaga cccatcctct 780
gacccccttg gctctccaac cctcctcgct ttgtga 816
<210> 2
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FOSL1 protein
<400> 2
Met Phe Arg Asp Phe Gly Glu Pro Gly Pro Ser Ser Gly Asn Gly Gly
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Gly Pro Ala Gln Pro Pro Ala Ala Ala Gln Ala Ala Gln
20 25 30
Gln Lys Phe His Leu Val Pro Ser Ile Asn Thr Met Ser Gly Ser Gln
35 40 45
Glu Leu Gln Trp Met Val Gln Pro His Phe Leu Gly Pro Ser Ser Tyr
50 55 60
Pro Arg Pro Leu Thr Tyr Pro Gln Tyr Ser Pro Pro Gln Pro Arg Pro
65 70 75 80
Gly Val Ile Arg Ala Leu Gly Pro Pro Pro Gly Val Arg Arg Arg Pro
85 90 95
Cys Glu Gln Ile Ser Pro Glu Glu Glu Glu Arg Arg Arg Val Arg Arg
100 105 110
Glu Arg Asn Lys Leu Ala Ala Ala Lys Cys Arg Asn Arg Arg Lys Glu
115 120 125
Leu Thr Asp Phe Leu Gln Ala Glu Thr Asp Lys Leu Glu Asp Glu Lys
130 135 140
Ser Gly Leu Gln Arg Glu Ile Glu Glu Leu Gln Lys Gln Lys Glu Arg
145 150 155 160
Leu Glu Leu Val Leu Glu Ala His Arg Pro Ile Cys Lys Ile Pro Glu
165 170 175
Gly Ala Lys Glu Gly Asp Thr Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ser Pro
180 185 190
Pro Ala Pro Cys Arg Pro Val Pro Cys Ile Ser Leu Ser Pro Gly Pro
195 200 205
Val Leu Glu Pro Glu Ala Leu His Thr Pro Thr Leu Met Thr Thr Pro
210 215 220
Ser Leu Thr Pro Phe Thr Pro Ser Leu Val Phe Thr Tyr Pro Ser Thr
225 230 235 240
Pro Glu Pro Cys Ala Ser Ala His Arg Lys Ser Ser Ser Ser Ser Gly
245 250 255
Asp Pro Ser Ser Asp Pro Leu Gly Ser Pro Thr Leu Leu Ala Leu
260 265 270
Claims (12)
- 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커로서 FOSL1 유전자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 피부암, 난소암, 대장암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, FOSL1 유전자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 VRK1 저해제는 브라질린(Brazilin) 및 루테올린(Luteolin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, FOSL1 유전자.
- FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 제제는 상기 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 항체, 압타머, 펩티드, 리간드 또는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드인, 조성물.
- 청구항 4의 조성물을 포함하는 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 예측용 키트.
- 암 환자로부터 분리된 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성을 예측하는 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 측정된 발현 수준이 암 환자군의 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 높은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 높은 것으로 판단하고,
상기 측정된 발현 수준이 암 환자군의 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준의 중앙값(median value) 대비 낮은 경우, 상기 암 환자는 VRK1 저해제에 감수성이 낮은 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 타액, 안구액, 정액, 뇌 추출물, 척수액, 관절액, 흉선액, 복수액, 양막액, 세포 조직액 및 세포 배양액으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 방법.
- 암 환자로부터 분리된 시료에 물질을 처리하고, 상기 시료 내 FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 발현 수준이 상기 물질 처리 전 대비 증가된 경우, 상기 물질을 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제로 선별하는 단계를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 제제의 스크리닝 방법.
- FOSL1 유전자 또는 상기 유전자가 코딩하는 mRNA, 단백질 또는 이들의 단편의 발현 증진제를 포함하는, 암 환자에 대한 VRK1 저해제의 감수성 증진용 조성물.
- 청구항 11의 감수성 증진용 조성물 및 VRK1 저해제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020220043621A KR20230144401A (ko) | 2022-04-07 | 2022-04-07 | 암 환자에 대한 vrk1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020220043621A KR20230144401A (ko) | 2022-04-07 | 2022-04-07 | 암 환자에 대한 vrk1 저해제의 감수성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 |
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| KR20230144401A true KR20230144401A (ko) | 2023-10-16 |
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|---|---|---|---|---|
| KR101806294B1 (ko) | 2016-03-22 | 2017-12-07 | 주식회사 대웅제약 | 고형암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
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2022
- 2022-04-07 KR KR1020220043621A patent/KR20230144401A/ko unknown
Patent Citations (1)
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| KR101806294B1 (ko) | 2016-03-22 | 2017-12-07 | 주식회사 대웅제약 | 고형암 환자의 항암제 치료 반응성 예측용 마커 |
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