KR20230142722A - 시알리다제-pd-1-항체 융합 단백질들 및 이의 사용방법 - Google Patents

시알리다제-pd-1-항체 융합 단백질들 및 이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 재조합 시알리다제 및 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인 융합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 시알리다제 및 항-PD-1 항체 또는 이의 일부를 포함하는 항체 접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 시알리다제 융합 단백질 또는 항체 접합체를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

시알리다제-PD-1-항체 융합 단백질들 및 이의 사용 방법
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2021년 1월 6일에 출원한 미국 가특허 출원 제63/134,415호의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 전체 목적상 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 재조합 시알리다제 융합 단백질, 항체 접합체 및 암 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
종양 진행의 다양한 병리생리학적 단계에서 글리칸, 특히 시알로글리칸의 역할을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있다. 글리칸은 종양 증식, 침윤, 혈행성 전이 및 혈관신생을 조절한다(Fuster et al.(2005) Nat. Rev. Cancer 5(7): 526-42). 세포 표면 당접합체의 시알화는 암에서 빈번하게 변경되어, 시알화된 종양-연관된 탄수화물 항원을 발현한다. 종양 세포에 의한 시알화된 글리칸의 발현은 종종 종양의 증가된 공격성 및 전이 가능성과 연관이 있다(Julien S., Delannoy P.(2015) Sialic Acid and Cancer. In: Taniguchi N., Endo T., Hart G., Seeberger P., Wong CH.(eds) Glycoscience: Biology and Medicine. Springer, Tokyo, https://doi.org/10.1007/978-4-431-54841-6_193).
최근에 시알산 결합 렉틴의 패밀리인 시글렉(Siglecs)(시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴)이 과시알화된 세포(예: 과시알화된 암 세포)에 결합하고, 활성화 NK 세포 수용체로부터의 신호의 억제를 매개하여, 종양 세포의 NK 세포-매개된 사멸을 억제함으로써 암 면역을 억제하는 역할을 한다는 것이 명백해졌다(Jandus et al.(2014) J. CLIN. INVEST. 124: 1810-1820; Lubli et al.(2014) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111: 14211-14216; Hudak et al(2014) Nat. Chem. Biol. 10: 69-75). 마찬가지로, 시알리다제 처리에 의한 시알산의 효소 제거는 종양 세포의 NK 세포-매개된 사멸을 증강할 수 있다(Jandus, supra; Hudak, supra; Xiao et al.(2016) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113(37): 10304-9).
PD-1은 과활성 면역 반응을 예방하기 위해 적절한 시간에 T-세포 활성을 억제하거나 조절하는 면역 체계 체크포인트 역할을 하는 T-세포 표면에 존재하는 수용체이다. 그러나 암세포는 T 세포 표면에서 PD-1과 상호작용하여 T 세포 활성을 감소시키는 리간드(예: PD-L1)를 발현함으로써 이 체크포인트를 이용할 수 있다. 많은 항-PD-1 항체가 면역-항암 요법에 사용하기 위해 개발되었다. 예를 들어, 니볼루맙은 예컨대 특정 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 중피종, 신장 세포 암종(RCC) 호지킨 림프종, 두경부의 편평 세포 암종, 요로상피암, 결장직장암, 간세포 암종 및 식도 편평 세포 암종의 치료에 사용하기 위해 미국에서 승인되었고; 펨브롤리주맙은 예컨대 특정 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 두경부 편평세포암, 호지킨 림프종, 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종, 요로상피암종, 위암, 식도암, 자궁경부암, 간세포 암종, 메르켈 세포 암종, 신장 세포 암종(RCC), 자궁내막 암종, 피부 편평 세포 암종 및 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위해 미국에서 승인되었다.
PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 항체를 비롯하여 면역 체크포인트 억제제에 의한 암 면역요법은 여러 암 환자의 결과를 개선했다. 그러나 지금까지 이루어진 진보에도 불구하고, 여러 환자는 현재 입수 가능한 면역 체크포인트 억제제에 반응하지 않는다. 따라서, 면역 억제성 종양 미세환경을 극복하는 효과적인 개입 및 과시알화된 세포와 연관된 암의 치료가 여전히 필요하다.
본 발명은 부분적으로 시알리다제 효소 및 항-PD-1 면역글로불린 또는 이의 일부, 예를 들어 항원-결합 도메인 및/또는 면역글로불린 Fc 도메인, 및/또는 시알리다제 효소 및 항-PD-1 항체 또는 이의 일부, 예를 들어 항원-결합 도메인 및/또는 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 항체 접합체를 함유하는 융합 단백질을 생산할 수 있다는 발견에 기초한다.
융합 단백질 및/또는 항체 접합체의 시알리다제 효소 부분은 야생형 시알리다제에 비해 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 돌연변이 또는 돌연변이의 조합은 암 진단 및/또는 치료에서의 사용을 개선하기 위해 시알리다제의 발현, 활성 또는 발현과 활성 모두를 개선할 수 있다. 융합 단백질 및/또는 항체 접합체는 세포, 예를 들어 PD-1-발현 세포의 표면으로부터 시알산 및/또는 시알산 함유 분자를 제거하고/하거나 종양 미세환경으로부터 시알산 및/또는 시알산 함유 분자를 제거하고/하거나 종양 미세환경에서 시알산 및/또는 시알산 함유 분자의 농도를 감소시키는 데 유용한 적합한 기질 특이성 및 활성을 갖는다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는(또는 하기로 필수적으로 구성되는) 융합 단백질을 제공한다: (a) 시알리다제 효소; 및 (b) 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 인간 시알리다제, 예를 들어 재조합 돌연변이 인간 시알리다제이다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 하기를 포함한다: (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌 잔기(M1)의 치환 또는 결실; (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 6에 상응하는 위치에서 발린 잔기(V6)의 치환; (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 리신 잔기(K9)의 치환; (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A42)의 치환; (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기(P62)의 치환; (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A93)의 치환; (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q126)의 치환; (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 187에 상응하는 위치에서 이소류신 잔기(I187)의 치환; (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A242)의 치환; (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q270) 의 치환; (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기(S301)의 치환; (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기(W302)의 치환; (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 332에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기(C332)의 치환; (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 발린 잔기(V363)의 치환; (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L365)의 치환; 또는 임의의 전술한 치환의 조합.
특정 실시양태에서, 시알리다제에서: (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌 잔기가 결실(ΔM1)되거나, 알라닌으로 치환(M1A)되거나, 아스파르트산으로 치환(M1D)되거나; (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 6에 상응하는 위치에서 발린 잔기가 티로신(V6Y)으로 치환되거나; (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 리신 잔기가 아스파르트산(K9D)으로 치환되거나; (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치의 알라닌 잔기가 아르기닌(A42R) 또는 아스파르트산(A42D)으로 치환되거나; (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기가 아스파라긴(P62N), 아스파르트산(P62D), 히스티딘(P62H), 글루탐산(P62E), 글리신(P62G), 세린(P62S) 또는 트레오닌(P62T)으로 치환되거나; (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 글루탐산(A93E) 또는 리신(A93K)으로 치환되거나; (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 류신(Q126L), 글루탐산(Q126E), 페닐알라닌(Q126F), 히스티딘(Q126H), 이소류신(Q126I) 또는 티로신(Q126Y)으로 치환되거나; (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 187에 상응하는 위치에서 이소류신 잔기가 리신(I187K)으로 치환되거나; (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 시스테인(A242C), 페닐알라닌(A242F), 글리신(A242G), 히스티딘(A242H), 이소류신(A242I), 리신(A242K), 류신(A242L), 메티오닌(A242M), 아스파라긴(A242N), 글루타민(A242Q), 아르기닌(A242R), 세린(A242S), 발린(A242V), 트립토판(A242W), 또는 티로신(A242Y)으로 치환되거나; (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 알라닌(Q270A), 히스티딘(Q270H), 페닐알라닌(Q270F), 프롤린(Q270P), 세린(Q270S) 또는 트레오닌(Q270T)으로 치환되거나; (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기가 알라닌(S301A), 아스파르트산(S301D), 글루탐산(S301E), 페닐알라닌(S301F), 히스티딘(S301H), 리신(S301K), 류신(S301L), 메티오닌(S301M), 아스파라긴(S301N), 프롤린(S301P), 글루타민(S301Q), 아르기닌(S301R), 트레오닌(S301T), 발린(S301V), 트립토판(S301W) 또는 티로신(S301Y)으로 치환되거나; (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기가 알라닌(W302A), 아스파르트산(W302D), 페닐알라닌(W302F), 글리신(W302G), 히스티딘(W302H), 이소류신(W302I), 리신(W302K), 류신(W302L), 메티오닌(W302M), 아스파라긴(W302N), 프롤린(W302P), 글루타민(W302Q), 아르기닌(W302R), 세린(W302S), 트레오닌(W302T), 발린(W302V) 또는 티로신(W302Y)으로 치환되거나; (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 332에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기가 알라닌(C332A)으로 치환되거나; (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 발린 잔기가 아르기닌(V363R)으로 치환되거나; 또는 (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 글루타민(L365Q), 히스티딘(L365H), 이소류신(L365I), 리신(L365K) 또는 세린(L365S)으로 치환되거나; 또는 시알리다제는 임의의 상기 치환의 조합을 포함한다. 예를 들어, 시알리다제는 M1, M1A, M1D, V6Y, K9D, A42R, P62G, P62N, P62S, P62T, A93E, Q126Y, I187K, A242F, A242W, A242Y, Q270A, Q270T, S301A, S301R, W302K, W302R, C332A, V363R 및 L365I로부터 선택된 변형 또는 임의의 전술한 변형의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 하기를 포함한다:(a) M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K 및 C332A 치환; (b) M1D, V6Y, K9D, A93E, I187K, C332A, V363R 및 L365I 치환; (c) M1D, V6Y, P62N, I187K 및 C332A 치환; (d) M1D, V6Y, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (e) M1D, V6Y, P62S, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (f) M1D, V6Y, P62T, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (g) M1D, V6Y, P62N, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (h) M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302R 및 C332A 치환; (i) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, Q270T 및 C332A 치환; (j) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K 및 C332A 치환; (k) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 치환; 또는 (l) M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 Neu1, Neu2, Neu3 및 Neu4에서 선택되며, 예컨대 시알리다제는 Neu2이다.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 상응하는 야생형 시알리다제와는 상이한 기질 특이성을 갖는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 시알리다제는 α2,3, α2,6, 및/또는 α2,8 연결을 절단시킬 수 있다. 특정 실시양태에서 시알리다제는 α2,3 및 α2,8 연결을 절단시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 SEQ ID NO: 48~63, 94, 97, 100 또는 126 중 어느 하나, 또는 SEQ ID NO: 48~63, 94, 97, 100 또는 126 중 어느 하나와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 표 1~9 중 어느 하나에 기재된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 도메인을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래되고, 예를 들어 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되고, 예를 들어 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 항-PD-1 항원-결합 부위를 생성하기 위해 제2 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인과 회합(예: 공유 또는 비공유 회합)된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙(PDR001), TX-4014, 캄렐리주맙(SHR1210), 신틸리맙(IBI308), 티스렐리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스타리맙(TSR-042, WBP-285), INCMGA0 0012 (MGA012), AMP-514 및 피딜리주맙으로부터 선택된 항체로부터 유래하며, 예를 들어, 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙으로부터 유래한다.
특정 실시양태에서, 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인 및/또는 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 펩티드 결합 또는 아미노산 링커에 의해 연결된다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127, 128, 130, 132, 134 또는 145 중 어느 하나를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 융합 단백질을 포함하는 항체 접합체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 단일 시알리다제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 접합체는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개의 시알리다제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 2개의 동일한 시알리다제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 단일 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 접합체는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개의 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 2개의 동일한 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 약 135 kDa 내지 약 165 kDa의 분자량을 갖거나, 또는 항체 접합체는 약 215 kDa 내지 약 245 kDa의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 하기를 포함하고: (a) 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드; 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 제3 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 제1 폴리펩티드는 예를 들어 SEQ ID NO: 77을 포함할 수 있고, 제2 폴리펩티드는 예를 들어 SEQ ID NO: 105를 포함할 수 있고/있거나 제3 폴리펩티드는 예를 들어 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127 또는 128 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 하기를 포함하고: (a) 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 제1 면역글로불린 중쇄 및 제1 시알리다제를 포함하는 제2 폴리펩티드; (c) 제2 면역글로불린 중쇄 및 제2 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 (d) 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드; 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제3 및 제4 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 함께 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 제2 및 제3 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 각각 제1 및 제2 면역글로불린 중쇄 및 제1 및 제2 시알리다제를 포함할 수 있다. 제1 및 제4 폴리펩티드는 예를 들어 SEQ ID NO: 77을 포함할 수 있다. 제2 및 제3 폴리펩티드는 예를 들어 SEQ ID NO: 145를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 하기를 포함하고: (a) 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인, 및 제1 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 (b) 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인, 및 임의적인 제2 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드; 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제1 scFv는 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제2 scFv는 존재하는 경우 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 제1 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 scFv를 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 임의적인 제2 scFv를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 하기를 포함하고: (a) 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 면역글로불린 중쇄 및 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드, 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 면역글로불린 경쇄 및 면역글로불린 중쇄는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, scFv는 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 제2 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 면역글로불린 중쇄 및 scFv를 포함할 수 있다. 제3 폴리펩티드는 예를 들어 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 융합 단백질 또는 임의의 전술한 항체 접합체 중 적어도 일부를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 상기 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 임의의 상기 융합 단백질 또는 임의의 전술한 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 임의의 전술한 융합 단백질, 임의의 전술한 항체 접합체 또는 임의의 전술한 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암은 흑색종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 신장암, 폐암(예: NSCLC), 난소암, 전이성 메르켈 세포 암종(MCC), 전이성 요로상피암(UC), 췌장암, 대장암, 위암, AML 및 다발성 골수종.으로부터 선택된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 암은 NSCLC 또는 흑색종이다.
본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태와 특징은 하기의 상세한 설명 및 청구범위에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 도면을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 비환원 및 환원 조건으로 재조합 인간 Neu1, Neu2, Neu3 및 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)(St-시알리다제)을 나타내는 SDS-PAGE 겔을 도시한다. 단량체 및 이량체 종이 표시된다.
도 2는 재조합 인간 Neu1, Neu2, 및 Neu3의 효소 활성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 지정된 pH에서 재조합 인간 Neu2 및 Neu3에 대한 기질 농도의 함수로서 효소 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 4~6은 시알리다제 효소, 예를 들어 인간 시알리다제 효소 및 항-PD-1 항원-결합 부위를 함유하는 특정한 항체 접합체 작제물(contruct)의 도식 표현을 도시한다. 1개 초과(예: 2개)의 시알리다제를 함유하는 각각의 항체 접합체 작제물의 경우, 각각의 시알리다제는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 1개 초과(예: 2개)의 항-PD-1 항원-결합 부위를 함유하는 각각의 항체 접합체 작제물의 경우, 각각의 항-PD-1 항원-결합 부위는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. Fc 도메인을 함유하는 각각의 항체 접합체 작제물의 경우, Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인일 수 있거나 또는 조작된 Fc 도메인일 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진시키기 위해 "놉(knob)" 돌연변이, 예를 들어 T366Y, 또는 "홀(hole)" 돌연변이, 예를 들어 Y407T, 또는 이들 둘 다를 함유하도록 조작될 수 있거나, 또는 Fc 도메인은 임의의 다른 변경된 Fc 도메인 기능성을 제공하기 위해 하나 이상의 변형, 예를 들어 점 돌연변이를 함유하도록 조작될 수 있다.
도 7은 시알리다제 효소, 예를 들어 인간 시알리다제 효소, 및 항원-결합 부위를 함유하는 특정한 항체 접합체 작제물의 도식 표현을 도시한다. 1개 초과의(예를 들어, 2개) 항원-결합 부위를 함유하는 각각의 항체 접합체 작제물의 경우, 각각의 항원-결합 부위는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. Fc 도메인을 함유하는 각각의 항체 접합체 작제물의 경우, Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인일 수 있거나 또는 조작된 Fc 도메인일 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, Fc 도메인은 이종이량체화를 촉진시키기 위해 "놉" 돌연변이, 예를 들어 T366Y, 또는 "홀" 돌연변이, 예를 들어 Y407T, 또는 이들 둘 다를 함유하도록 조작될 수 있거나, 또는 Fc 도메인은 임의의 다른 변경된 Fc 도메인 기능성을 제공하기 위해 하나 이상의 변형, 예를 들어 점 돌연변이를 함유하도록 조작될 수 있다.
도 8~9는 랩터(Raptor) 항체 시알리다제 접합체(도 6a), 야누스(Janus) 항체 시알리다제 접합체(도 6b), 랍스터(Lobster) 항체 시알리다제 접합체(도 6c), 벙크(Bunk) 항체 시알리다제 접합체(도 6d) 및 Lobster-Fab 항체 시알리다제 접합체(도 6e)로 지칭되는 예시적인 융합 단백질 접합체의 도식 표현이다.
도 10은 ASC # 3의 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 흔적을 도시한다. 도 10은 ASC #6의 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 흔적을 도시한다. 피크(삼각형) 및 상응하는 용리 시간이 표시된다.
도 11은 PD-1/PD-L1 연결된 NFAT 유도 루시퍼라제 리포터의 배수 유도에 의해 측정된 바와 같이 표시된 ASC에 의한 PD-L1 및 PD-1 상호작용의 차단을 도시한다. 펨브롤리주맙이 대조군으로 포함되었다. ASC # 3-1, 3-2 및 3-3은 세 가지의 서로 다른 제제(preparations)에서 ASC # 3을 참조한다.
도 12는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 표시된 ASC에 의한 인간 PD-L1-Fc와 인간 PD-1 사이의 상호작용의 차단을 도시한다. 펨브롤리주맙이 대조군으로 포함되었다.
도 13은 MC38 마우스 동계 피하 종양 모델에서 항-PD-1 항체 시알리다제 접합체 ASC # 3의 생체내 효능을 도시한다. 펨브롤리주맙 및 이소형 항체가 대조군으로 포함되었다. 지시된 치료에 대한 18일에 걸친 평균 종양 부피 ± SEM이 도 13에 도시되어 있다. 삼각형은 약물 투여를 나타낸다. 18일째 개별 종양 부피는 도 14에 도시되어 있다. *조정된 p < 0.05; ***조정된 p < 0.001; ns는 중요하지 않으며 일원배치 분산분석에 의해 결정된다.
도 15은 CT26 마우스 동계 피하 종양 모델(CT26-hPD-L1 종양을 지닌 암컷 BALB/c-hPD-1/hPD-L1 마우스)에서 항-PD-1 항체 시알리다제 접합체 ASC #3의 생체내 효능을 도시한다. 펨브롤리주맙 및 이소형 항체가 대조군으로 포함되었다. 지시된 치료에 대한 18일에 걸친 평균 종양 부피 ± SEM이 도 15에 도시되어 있다. 삼각형은 약물 투여를 나타낸다. 18일째 개별 종양 부피는 도 16에 도시되어 있다. **** 조정된 p < 0.001 일원배치 분산분석에 의해 결정된다(이는 이소형에 대해 펨브롤리주맙 및 ASC # 3 모두에 적용된다).
본 발명은 부분적으로 시알리다제 효소 및 항-PD-1 면역글로불린 또는 이의 일부, 예를 들어 항원-결합 도메인 및/또는 면역글로불린 Fc 도메인, 및/또는 시알리다제 효소 및 항-PD-1 항체 또는 이의 일부, 예를 들어 항원-결합 도메인 및/또는 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 항체 접합체를 함유하는 융합 단백질을 생산할 수 있다는 발견에도 기초한다. 융합 단백질 및/또는 항체 접합체의 시알리다제 효소 부분은 야생형 시알리다제에 비해 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 돌연변이 또는 돌연변이의 조합은 암 진단 및/또는 치료에서의 사용을 개선하기 위해 시알리다제의 발현, 활성 또는 발현과 활성 모두를 개선할 수 있다. 융합 단백질 및/또는 항체 접합체는 세포, 예를 들어 PD-1-발현 세포의 표면으로부터 시알산 및/또는 시알산 함유 분자를 제거하고/하거나 종양 미세환경으로부터 시알산 및/또는 시알산 함유 분자를 제거하고/하거나 종양 미세환경에서 시알산 및/또는 시알산 함유 분자의 농도를 감소하는 데 유용한 기질 특이성 및 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위해 융합 단백질 및/또는 항체 접합체를 사용하는 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
I. 시알리다제 항-PD-1 융합 단백질
세포, 예를 들어 PD-1 발현 세포 상에서 및/또는 종양 미세환경에서 선택적 시알산의 제거를 촉진하기 위해, 이러한 세포 또는 이러한 종양 미세환경에 본원에 기재된 바와 같은 시알리다제를 표적화하는 것이 도움이 될 수 있다. 추가로, 대상체에서 시알리다제에 의한 시알산의 제거를 촉진하기 위해 대상체에서 시알리다제의 혈장 반감기를 연장하는 것이 도움이 될 수 있다. 이는 융합 단백질 및/또는 항체 접합체(예: 화학적으로 접합된 접합체)에 시알리다제를 포함함으로써 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 시알리다제 효소 또는 이의 기능적 단편 및 면역글로불린 Fc 도메인(본원에서는 항원-결합 도메인이라고도 함) 또는 면역글로불린 항원-결합 도메인(본원에서는 Fc 도메인이라고도 함)과 같은 항-PD-1 항체의 일부 또는 단편을 포함하는 융합 단백질을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 시알리다제 및 항-PD-1 항체 또는 그의 일부(예: 면역글로불린 Fc 도메인 또는 항원-결합 도메인)는 펩티드 결합 또는 아미노산 링커에 의해 연결된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "융합 단백질"은 둘 이상의 별개의 단백질 또는 폴리펩티드 사슬에 기초한 아미노산 서열을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 지칭하는 것으로 이해되며, 여기서 두 아미노산 서열은 직접 또는 개재 링커 서열을 통해, 예를 들어 개재 아미노산 링커를 통해 함께 융합될 수 있다. 그러한 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 예를 들어 종래의 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 Strep 태그(예: Strep II 태그), His 태그(예: 10x His 태그), myc 태그 또는 FLAG 태그와 같은 태그를 포함한다. 태그는 융합 단백질의 C-말단 또는 N-말단에 위치할 수 있다.
a.시알리다제 부분
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시알리다제"는 기질, 예를 들어 당단백질 또는 당지질로부터 말단 시알산 잔기를 절단하는 임의의 효소 또는 그의 기능적 단편을 지칭한다. 용어 시알리다제에는 야생형 시알리다제 서열 및/또는 시알리다제를 포함하는 융합 단백질 또는 접합체에 비해 1개 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 변이체가 포함된다. 시알리다제는 뉴라미니다제로도 지칭되며, 달리 나타내지 않는다면, 두 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.본원에서 사용된 바와 같이, 용어 시알리다제의 "기능적 단편"은 예를 들어 상응하는 전장의 천연 발생 시알리다제의 효소 활성의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100%를 보유하는 전장 시알리다제의 단편을 지칭한다. 시알리다제 효소 활성은 예를 들어 형광원성 기질 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸뉴라민산(4MU-NeuAc)으로부터 시알산의 방출을 측정하는 것을 비롯하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 검정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기능적 단편은 전장의 천연 발생 시알리다제에 존재하는 적어도 100, 150, 200, 250, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360 또는 370개의 연속 아미노산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 시알리다제-항-PD-1 융합 단백질의 시알리다제 부분은 진핵 시알리다제, 예를 들어 포유동물 시알리다제, 예를 들어 인간 또는 마우스 시알리다제로부터 유래된다.
인간 게놈에는 Neul, Neu2, Neu3 및 Neu4의 4가지 시알리다제가 암호화되어 있다. 인간 Neu1은 베타-갈락토시다제 및 카텝신 A와 복합체로 기능하는 리소좀 뉴라미니다제 효소이다. 인간 Neu1의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 7에 제시되고, 인간 Neu1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 23에 제시된다.
인간 Neu2는 시토졸성 시알리다제 효소이다. 인간 Neu2의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1에 제시되고, 인간 Neu2를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 24에 제시된다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같이, 야생형 인간 Neu2는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 인간 Neu2를 지칭한다.
인간 Neu3은 강글리오시드(ganglioside)에 대해 특이적인 활성을 갖는 원형질막 시알리다제이다. 인간 Neu3은 2가지 이소형: 이소형 1 및 이소형 2를 갖는다. 인간 Neu3, 이소형 1의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 8에 제시되고, 인간 Neu3, 이소형 1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 25에 제시된다. 인간 Neu3, 이소형 2의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 9에 제시되고, 인간 Neu3, 이소형 2를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 34에 제시된다.
인간 Neu4는 2가지 이소형을 가지며, 이소형 1은 말초 막 단백질이고, 이소형 2는 리소좀 루멘에 국지화된다. 인간 Neu4, 이소형 1의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 10에 제시되고, 인간 Neu4, 이소형 1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 26에 제시된다. 인간 Neu4, 이소형 2의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 11에 제시되고, 인간 Neu4, 이소형 2를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 35에 제시된다.
4가지 시알리다제는 마우스 게놈에서도 발견되었으며, Neu1, Neu2, Neu3 및 Neu4로 지칭된다. 마우스 Neu1의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 38에 제시되고, 마우스 Neu1을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 42에 제시된다. 마우스 Neu2의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 39에 제시되고, 마우스 Neu2를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 43에 제시된다. 마우스 Neu3의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 40에 제시되고, 마우스 Neu3을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 44에 제시된다. 마우스 Neu4의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 41에 제시되고, 마우스 Neu4를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 45에 제시된다.
특정 실시양태에서, 시알리다제-항-PD-1 융합 단백질의 시알리다제 부분은 원핵생물 시알리다제로부터 유래된다. 예시적인 원핵생물 시알리다제에는 살모넬라 티피무리움 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholera)로부터의 시알리다제가 포함된다. 살모넬라 티피무리움 시알리다제(St-시알리다제)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 30에 제시되고, 살모넬라 티피무리움 시알리다제를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 6에 제시된다. 비브리오 콜레라 시알리다제의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 36에 제시되고, 비브리오 콜레라 시알리다제를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 37에 제시된다.
특정 실시양태에서, 시알리다제-항-PD-1 융합 단백질의 시알리다제 부분은 돌연변이 시알리다제, 예를 들어 재조합 돌연변이 인간 시알리다제이다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 상응하는(또는 주형) 야생형 인간 시알리다제의 효소 활성의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65 %, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 또는 100% 이상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 상응하는 야생형 인간 시알리다제와 동일한 기질 특이성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 상응하는 야생형 인간 시알리다제와는 상이한 기질 특이성을 갖는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 α2,3, α2,6 및/또는 α2,8 연결을 절단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 α2,3 및 α2,8 연결을 절단시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 포유동물 세포, 예를 들어 HEK293 세포, CHO 세포, 뮤린 골수종 세포(NS0, Sp2/0) 또는 인간 섬유육종 세포(HT-1080), 예컨대 HEK293 세포 에서 재조합 돌연변이 인간 시알리다제의 발현 수율은 상응하는 야생형 인간 시알리다제 발현 수율의 약 10%, 약 20%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 약 600%, 약 700%, 약 800%, 약 900% 또는 약 1,000% 초과이다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 상응하는 야생형 인간 시알리다제의 효소 활성의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100% 또는 100% 초과를 갖고, 포유동물 세포, 예를 들어 HEK293 세포에서 재조합 돌연변이 인간 시알리다제의 발현 수율은 상응하는 야생형 인간 시알리다제의 발현 수율의 약 10%, 약 20%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 약 600%, 약 700%, 약 800%, 약 900% 또는 약 1,000% 초과이다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제의 아미노산 서열은 상응하는 야생형 인간 시알리다제의 아미노산 서열과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는다.
1. 시스테인 잔기의 치환
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 적어도 1개의 시스테인(cys, C) 잔기의 치환을 추가로 포함한다. 시알리다제에서 특정한 시스테인 잔기가 단백질 응집의 결과로서 기능적 단백질의 발현을 억제할 수 있음이 발견되었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 유리 시스테인을 제거하기 위해 적어도 1개의 돌연변이를 함유한다(예: Neu1(SEQ ID NO: 7)의 경우, 예를 들어 C111, C117, C171, C183, C218, C240, C242, 및 C252 중 1개 이상의 돌연변이; Neu2(SEQ ID NO: 1)의 경우, 예를 들어 C125, C196, C219, C272, C332, 및 C352 중 1개 이상의 돌연변이; Neu3(SEQ ID NO: 8)의 경우, 예를 들어 C7, C90, C99, C106, C127, C136, C189, C194, C226, C242, C250, C273, C279, C295, C356, C365, C368, C384, C383, C394, 및 C415 중 1개 이상의 돌연변이; 및 Neu4(SEQ ID NO: 10)의 경우, 예를 들어 C88, C125, C126, C186, C191, C211, C223, C239, C276, C437, C453, C480, 및 C481 중 1개 이상의 돌연변이). 유리 시스테인은 임의의 아미노산으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유리 시스테인은 세린(ser, S), 이소류신(iso, I), 발린(val, V), 페닐알라닌(phe, F), 류신(leu, L) 또는 알라닌(ala, A)으로 치환된다. Neu2에서 예시적인 시스테인 치환에는 C125A, C125I, C125S, C125V, C196A, C196L, C196V, C272S, C272V, C332A, C332S, C332V, C352L, 및 C352V가 포함된다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 2개 이상의 시스테인 치환을 포함한다. Neu2에서 예시적인 이중 또는 삼중 시스테인 치환에는 C125S 및 C332S; C272V 및 C332A; C272V 및 C332S; C332A 및 C352L; C125S 및 C196L; C196L 및 C352L; C196L 및 C332A; C332A 및 C352L; 및 C196L, C332A 및 C352L이 포함된다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 Neu2 시알리다제이고, 치환 C322A 및 C352L(SEQ ID NO: 5)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 시알리다제는 인간 시알리다제, 예를 들어 Neu2 또는 Neu3에 전형적으로 존재하는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 시스테인에서 아미노산 치환을 함유한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 1에 나열된 치환 또는 치환의 조합에 상응하는 치환 또는 치환의 조합(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)을 포함한다.
치환(들)
C125A
C125I
C125S
C125V
C196A
C196L
C196V
C272S
C272V
C332A
C332S
C332V
C352L
C352V
C125S + C332S
C272V + C332A
C272V + C332S
C332A + C352L
C125S + C196L
C196L + C352L
C196L + C332A
C196L + C332A + C352L
2. pI를 증가시키고/거나 소수성을 감소시키기 위한 잔기의 치환
단백질의 등전점(pI)은 순전하가 0일 때의 pH이다. pI는 또한 일반적으로 단백질이 최소의 용해도를 가질 때의 pH를 나타내며, 이는 단백질을 발현하고 정제하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 단백질은 그 pI가 용액의 pH보다 2 단위 넘게 높은 경우에 양호한 용해도를 갖는다. 인간 Neu2는 7.5의 예측된 pI를 갖는다. 따라서, 인간 Neu2는 중성 pH 근처에서 최소의 용해도를 가지며, 발현 및 생리학적 시스템이 중성 pH에 있기 때문에 이는 바람직하지 않다. 대조적으로, 양호한 용해도 및 재조합 발현을 나타내는 살모넬라 티피무리움(St-시알리다제)으로부터의 시알리다제는 9.6의 pI를 갖는다. 따라서, 인간 Neu2 또는 다른 인간 시알리다제의 발현을 증가시키기 위해, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 1개 이상의 아미노산 치환(들)을 함유하도록 설계될 수 있고, 치환(들)은 치환이 없는 시알리다제에 비해 시알리다제의 pI를 증가시킨다. 추가로, 시알리다제의 표면 상에서 소수성 아미노산의 수를 감소시키면, 예를 들어 응집을 감소시킴으로써 시알리다제의 발현을 개선시킬 수 있다. 따라서, 인간 Neu2 또는 다른 인간 시알리다제의 발현을 증가시키기 위해, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 1개 이상의 아미노산 치환(들)을 함유하도록 설계될 수 있고, 치환(들)은 치환(들)이 없는 시알리다제에 비해 시알리다제의 표면의 소수성을 감소시킨다.
따라서, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 적어도 1개의 아미노산 치환을 포함하고, 치환은 치환이 없는 시알리다제에 비해 시알리다제의 등전점(pI)을 증가시키고/거나 시알리다제의 소수성을 감소시킨다. 이는 1개 이상의 하전된 아미노산, 예를 들어 양으로 또는 음으로 하전된 아미노산을 재조합 시알리다제에 도입시킴으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환은 하전된 아미노산, 예를 들어 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 리신(lys, K), 히스티딘(his, H), 또는 아르기닌(arg, R) 또는 음으로 하전된 아미노산, 예컨대 아스파르트산(asp, D) 또는 글루탐산(glu, E)으로의 치환이다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환은 리신 잔기로의 치환이다. 특정 실시양태에서, 치환은 시알리다제의 pI를 약 7.75, 약 8, 약 8.25, 약 8.5, 약 8.75, 약 9, 약 9.25, 약 9.5, 또는 약 9.75로 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 아미노산 치환은 표면 노출된 D 또는 E 아미노산에서, 나선 또는 루프에서, 또는 St-시알리다제의 상응하는 위치에 K 또는 R를 갖는 위치에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환은 촉매 부위로부터 멀리 있거나 또는 달리 촉매작용에 관여하지 않는 아미노산, 다른 인간 Neu 단백질로 또는 St-시알리다제 또는 클로스트리디움(Clostridium) NanH로 보존되지 않은 아미노산 또는 기능에 중요한 도메인(예: Asp-box 또는 베타 가닥)에 위치하지 않는 아미노산에서 발생한다.
치환이 없는 시알리다제에 비해 시알리다제의 등전점(pI)을 증가시키고/거나 시알리다제의 소수성을 감소시키는 Neu2에서의 예시적인 아미노산 치환에는 A2E, A2K, D215K, V325E, V325K, E257K, 및 E319K가 포함된다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 예를 들어 A2K 및 V325E, A2K 및 V325K, E257K 및 V325K, A2K 및 E257K, 및 E257K 및 A2K 및 V325K를 비롯하여 2개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 2에 나열된 치환 또는 치환의 조합에 상응하는 치환 또는 치환의 조합(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)을 포함한다.
치환(들)
A2K
E72K
D215K
E257K
V325K
A2K + E257K
A2K + V325E
A2K + V325K
E257K + V325K
3. N-말단 펩티드 및 N- 또는 C-말단 치환의 부가
인간 시알리다제의 N-말단에 2개 이상의 아미노산의 펩티드 서열의 부가가 시알리다제의 발현 및/또는 활성을 개선시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 적어도 2개 아미노산 길이, 예를 들어 2 내지 20, 2 내지 10, 2 내지 5, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 아미노산 길이이다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 나선을 형성할 수 있거나 또는 형성하는 경향을 갖는다.
마우스에서, 흉선에서 발견되는 Neu2 이소형(유형 B)은 골격근에서 발견되는 Neu2의 표준 이소형에 존재하지 않는 6개의 아미노산을 함유한다. 본원에서 특정 실시양태에서, 마우스 흉선 Neu2 이소형의 N-말단의 6개 아미노산, MEDLRP(SEQ ID NO: 4), 또는 그의 변이체는 인간 Neu, 예를 들어 인간 Neu2에 부가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 시알리다제의 N-말단 아미노산과 공유 회합된 적어도 2개 아미노산 잔기 길이의 펩티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 시알리다제의 N-말단 아미노산과 공유 회합된 펩티드 MEDLRP(SEQ ID NO: 4) 또는 EDLRP(SEQ ID NO: 3)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 펩티드, 예를 들어 MEDLRP(SEQ ID NO: 4) 또는 EDLRP(SEQ ID NO: 3)와 나머지 시알리다제 사이에 위치한 절단 부위, 예를 들어 단백질분해 절단 부위를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 펩티드, 예를 들어 MEDLRP(SEQ ID NO: 4) 또는 EDLRP(SEQ ID NO: 3)는 나머지 시알리다제로부터 번역 후 절단될 수 있다.
N-말단 부가에 대해 대안으로 또는 그와 조합하여, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제의 12개 아미노산 N-말단 영역 중 1~5개의 아미노산이 제거될 수 있고, 예를 들어 N-말단 메티오닌이 제거될 수 있다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제가 Neu2인 경우, N-말단 메티오닌이 제거될 수 있거나, 처음 5개의 아미노산(MASLP; SEQ ID NO: 12)이 제거될 수 있거나, 또는 2번째 내지 4번째 아미노산(ASLP; SEQ ID NO: 13)이 제거될 수 있다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제의 12개 아미노산 N-말단 영역 중 1~5개의 아미노산은 MEDLRP(SEQ ID NO: 4), EDLRP(SEQ ID NO: 3) 또는 TVEKSVVF(SEQ ID NO: 14)로 치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제가 Neu2인 경우, 아미노산 MASLP(SEQ ID NO: 12), ASLP(SEQ ID NO: 13) 또는 M은 MEDLRP(SEQ ID NO: 4), EDLRP(SEQ ID NO: 3) 또는 TVEKSVVF(SEQ ID NO: 14)로 치환된다.
인간 시알리다제는 중심축 주변에서 환상으로 배열된 6개의 블레이드형 b-시트를 특징으로 하는 b-프로펠러 구조를 갖는다. 일반적으로, N- 및 C-말단 블레이드들 사이를 비롯하여 b-프로펠러의 블레이드들 사이의 소수성 상호작용은 안정성을 증강시킨다. 따라서, 인간 Neu2 또는 다른 인간 시알리다제의 발현을 증가시키기 위해, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 시알리다제의 N- 및 C-말단 P-프로펠러 블레이드들 사이의 소수성 상호작용 및/또는 수소 결합을 증가시키는 아미노산 치환을 포함하도록 설계될 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 적어도 1개의 야생형 아미노산 잔기의 치환을 포함하며, 치환은 치환이 없는 시알리다제에 비해 시알리다제의 N- 및 C-말단 사이의 소수성 상호작용 및/또는 수소 결합을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 야생형 아미노산은 아스파라긴(asn, N), 리신(lys, K), 티로신(tyr, Y), 페닐알라닌(phe, F) 또는 트립토판(trp, W)으로 치환된다. N- 및 C-말단 사이의 소수성 상호작용 및/또는 수소 결합을 증가시키는 Neu2에서의 예시적인 치환에는 L4N, L4K, V6Y, L7N, L4N 및 L7N, L4N 및 V6Y 및 L7N, V12N, V12Y, V12L, V6Y, V6F, 또는 V6W가 포함된다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 V6Y 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 상기 치환의 조합을 포함한다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 인간 Neu2 시알리다제는 N-말단에서 추가의 아미노산 MEDLRP(SEQ ID NO: 4), EDLRP(SEQ ID NO: 3) 또는 TVEKSVVF(SEQ ID NO: 14)를 포함할 수 있고, 조합하여 적어도 1개의 L4N, L4K, V6Y, L7N, L4N 및 L7N, L4N 및 V6Y 및 L7N, V12N, V12Y, V12L, V6Y, V6F 또는 V6W 치환을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 Neu2 시알리다제의 아미노산 MASLP(SEQ ID NO: 12), ASLP(SEQ ID NO: 13) 또는 M은 MEDLRP(SEQ ID NO: 4), EDLRP(SEQ ID NO: 3) 또는 TVEKSVVF(SEQ ID NO: 14)로 대체되고, 재조합 돌연변이 인간 Neu2 시알리다제는 적어도 1개의 L4N, L4K, V6Y, L7N, L4N 및 L7N, L4N 및 V6Y 및 L7N, V12N, V12Y, V12L, V6Y, V6F 또는 V6W 치환 또한 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 3에 나열된 돌연변이 또는 돌연변이의 조합에 상응하는 돌연변이 또는 돌연변이의 조합을 포함한다(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치).
돌연변이(들)
N-말단에서 M을 EDLRP(SEQ ID NO: 3)로 치환
N-말단에서 M을 MEDLRP(SEQ ID NO: 4)로 치환
N-말단에서 MEDLRP(SEQ ID NO: 4)를 삽입
N-말단에서 MASLP(SEQ ID NO: 12)를
MEDLRP(SEQ ID NO: 4)로 치환
L4N
V6Y
L7N
V6F
V6W
추가로, 특정 실시양태에서, 시알리다제는 시알리다제의 N-말단에서 N-말단 메티오닌의 치환 또는 결실을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌 잔기의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 야생형 인간 Neu2의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌은 알라닌(M1A) 또는 아스파르트산(M1D)으로 치환된다. 다른 실시양태에서, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌 잔기의 결실(ΔM1)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 4에 나열된 치환 또는 치환의 조합에 상응하는 치환 또는 치환의 조합(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)을 포함한다.
돌연변이(들)
M1, V6Y, I187K의 결실
M1R, V6Y, I187K
M1H, V6Y, I187K
M1K, V6Y, I187K
M1D, V6Y, I187K
M1T, V6Y, I187K
M1N, V6Y, I187K
M1Q, V6Y, I187K
M1G, V6Y, I187K
M1A, V6Y, I187K
M1V, V6Y, I187K
M1L, V6Y, I187K
M1F, V6Y, I187K
M1Y, V6Y, I187K
4. 단백질분해성 절단을 감소시키기 위한 잔기의 대체
특정 시알리다제(예: 인간 Neu2)는 프로테아제(예: 트립신)에 의해 절단되기 쉬운 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 시알리다제의 단백질분해성 절단은 재조합 단백질 생산, 수확, 정제 또는 제형화 동안, 대상체에게 투여하는 동안 또는 대상체에게 투여한 후에 일어날 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 적어도 하나의 야생형 아미노산 잔기의 치환을 포함하며, 여기서 치환은 치환이 없는 시알리다제에 비해 프로테아제(예: 트립신)에 의한 시알리다제의 절단을 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제와 프로테아제(예: 트립신)의 인큐베이션은 동일한 조건에서 프로테아제와 함께 인큐베이션할 때 상응하는 야생형 시알리다제의 단백질분해성 절단의 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1%내지 약 5%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40% 또는 약 40% 내지 약 50%가 된다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제와 프로테아제(예: 트립신)의 인큐베이션은 동일한 조건에서 프로테아제와 함께 인큐베이션할 때 상응하는 야생형 시알리다제의 단백질분해성 절단의 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만이 된다. 단백질분해성 절단은 예를 들어 본원의 실시예 4에 기재된 바와 같은 SDS-PAGE를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 검정될 수 있다.
단백질분해 절단에 대한 저항성을 증가시키는 예시적인 치환은 다음을 포함한다: (i) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기의 치환, 예를 들어, 시스테인(A242C), 페닐알라닌(A242F), 글리신(A242G), 히스티딘(A242H), 이소류신(A242I), 리신(A242K), 류신(A242L), 메티오닌(A242M), 아스파라긴(A242N), 글루타민(A242Q), 아르기닌(A242R), 세린(A242S), 발린(A242V), 트립토판(A242W) 또는 티로신(A242Y)에 의한 치환; (ii) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 243에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기의 치환, 예를 들어 글루탐산(R243E), 히스티딘(R243H), 아스파라긴(R243N), 글루타민(R243Q) 또는 리신(R243K)에 의한 치환; (iii) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 244에 상응하는 위치에서 발린 잔기의 치환, 예를 들어 이소류신(V244I), 리신(V244K) 또는 프롤린(V244P)에 의한 치환 ; 또는 (iv) 전술한 것의 조합. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 A242C, A242F, A242Y 및 A242W로부터 선택되는 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 5에 열거된 치환 또는 치환의 조합에 상응하는 치환 또는 치환의 조합을 포함한다(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치).
야생형 인간 Neu2
(SEQ ID NO: 1) 아미노산 		지정된 위치(들)에서 예시적인 치환(들)
A242 C, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, Y
R243 E, H, N, Q, K
V244 I, K, P
단백질분해성 절단에 대한 저항성을 증가시키는(및/또는 발현 수율 및/또는 효소 활성을 증가시키는) 추가의 예시적인 치환은 하기를 포함한다: (i) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 240에 상응하는 위치에서 류신 잔기의 치환, 예를 들어, 아스파르트산(L240D), 아스파라긴(L240N) 또는 티로신(L240Y)에 의한 치환; (ii) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 213에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기의 치환, 예를 들어, 시스테인(A213C), 아스파라긴(A213N), 세린(A213S) 또는 트레오닌(A213T)에 의한 치환; (iii) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 241에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기의 치환, 예를 들어, 알라닌(R241A), 아스파르트산(R241D), 류신(R241L), 글루타민(R241Q) 또는 티로신(R241Y)에 의한 치환; (iv) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 258에 상응하는 위치에서 세린 잔기의 치환, 예를 들어 시스테인(S258C)에 의한 치환; (v) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 260에 상응하는 위치에서 류신 잔기의 치환, 예를 들어 아스파르트산(L260D), 페닐알라닌(L260F), 글루타민(L260Q) 또는 트레오닌(L260T)에 의한 치환; (vi) 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)의 위치 265에 상응하는 위치에서 발린 잔기의 치환, 예를 들어 페닐알라닌(V265F)에 의한 치환; 또는 (vii) 전술한 것의 조합. 특정 실시양태에서, 이들 위치에서의 치환 또는 치환의 조합은 시알리다제에서 2차 구조 요소 사이(예를 들어, α-나선과 가장 가까운 β-시트 사이)의 소수성 및/또는 방향족 상호작용을 개선하여 구조를 안정화하고 단백질분해성 절단에 대한 저항성을 향상시킬 수 있다는 점이 고려된다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 시알리다제는 위치 L240에서 돌연변이를 포함한다.특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 시알리다제는 위치 (i) A213 및 A242, (ii) A213, A242 및 S258, (iii) L240 및 L260, (iv) R241 및 A242, (v) A242 및 L260, (vi) A242 및 V265, 또는 (vii) L240 및 A242에서 돌연변이의 조합을 포함한다.특정실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 (i) A213C, A242F 및 S258C, (ii) A213C 및 A242F, (iii) A213T 및 A242F, (iv) R241Y 및 A242F 및 (v) L240Y 및 A242F를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 6에 열거된 치환 또는 치환의 조합에 상응하는 치환 또는 치환의 조합을 포함한다(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치).
치환(들)
A242C, V244P
A242R, V244R
A242R, V244H
A242Y, V244P
A242T, V244P
A242N, V244P
A213C, A242F
A213S, A242F
A213T, A242F
A213N, A242F
A213C, A242F, S258C
A242F, L260F
A242F, V265F
L240Y
L240Y, L260F
L240D, L260T
L240N, L260T
L240N, L260D
L240N, L260Q
L240Y, A242F
R241A, A242F
R241Y, A242F
5. 기타 치환
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 하기 치환 중 적어도 하나를 포함한다: I187K, A328E, K370N 또는 H210N. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 Neu2는 아미노산 GDYDAPTHQVQW(SEQ ID NO: 15)의 아미노산 SMDQGSTW(SEQ ID NO: 16) 또는 STDGGKTW(SEQ ID NO: 17)로의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 Neu2는 아미노산 PRPPAPEA(SEQ ID NO: 18)의 아미노산 QTPLEAAC(SEQ ID NO: 19)로의 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 Neu2는 아미노산 NPRPPAPEA(SEQ ID NO: 20)의 아미노산 SQNDGES(SEQ ID NO: 21)로의 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 V212, A213, Q214, D215, T216, L217, E218, C219, Q220, V221, A222, E223, V224, E225 또는 T225에 상응하는 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 7에서 확인된 위치(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)에서 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 표 7에서 확인된 아미노산 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시알리다제는 표 7에서 확인된 임의의 아미노산 치환의 조합을 포함한다.
야생형 인간 Neu2 (SEQ ID NO: 1)
아미노산 		특정 위치(들)에서 예시적인 치환(들)
M1 D
L4 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
P5 G
V6 Y
L7 F, Y, S, I, T 또는 N
K9 D
V12 L, A, P, V, N, D 또는 H
F13 S, N, R, K, T, G, D, E 또는 A
I22 S, N, R, K, T, G, D, E, A, Y, L, F, P, V, I 또는 H
A24 S, N, R, K, T, G, D, E, A, Y, L, F, P, V, I 또는 H
L34 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
A36 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
A42 R 또는 D
K44 R 또는 E
K45 A, E 또는 R
L54 M
P62 H, G, N, T, S, F, I, D 또는 E
H64 F, Y, S, I, T 또는 N
Q69 H
R78 K
D80 P
P89 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D, H 또는 M
A93 E 또는 K
G107 D
Q108 H
Q112 R 또는 K
C125 Y, F 또는 L
Q126 E, F, H, I, L 또는 Y
A150 V
T156 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A, P 또는 T
F157 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A 또는 P
A158 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A, P 또는 T
V159 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A 또는 P
G160 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A, P 또는 T
P161 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A 또는 P
G162 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A, P 또는 T
H163 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A 또는 P
C164 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A, P 또는 T
L165 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, A 또는 P
R170 P
A171 G
V176 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y, V, P 또는 A
P177 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
A178 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
L184 S, N, R, K, T, G, D, E, A, F, H, I, L, P, V 또는 Y
H185 S, N, R, K, T, G, D, E 또는 A
P186 S, N, R, K, T, G, D, E, A, F, H, I, L, P, V 또는 Y
I187 S, N, R, K, T, G, D, E 또는 A
Q188 P, S, N, R, K, T, G, D, E 또는 A
R189 P
P190 F, M, A, D, G, H, N, P, R, S 또는 T
I191 M, A, D, F, H, I, L, N, P, S, T, V, Y, E, G, K 또는 R
A194 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
A213 C, N, S 또는 T
L217 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y 또는 V
C219 R, N, D, C, G, H, I, L, F, S, Y 또는 V
A222 D
E225 P
H239 P
L240 D, N 또는 Y
R241 A, D, L, Q 또는 Y
A242 C, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, V, W 또는 Y
V244 I 또는 P
T249 A
D251 G
E257 P
S258 C
L260 D, F, Q 또는 T
V265 F
Q270 S, T, A, H, P 또는 F
G271 S, N, R, K, T, G, D, E 또는 A
C272 S, N, R, K, T, G, D, E, A, C, H, Y, F, H, L, P 또는 V
W292 R
S301 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, T, V, W, Y, C
또는 R
W302 A, D, E, F, G, H, I, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, Y 또는 K
E319 D
V325 F, Y, S, I, T, N, A, D, H, L, P 또는 V
L326 F, Y, S, I, T, N, A, D, H, L, P 또는 V
L327 F, Y, S, I, T, N, A, D, H, L, P 또는 V
C332 A, D, G, H, N, P, R, S 또는 T
Y359 A 또는 S
V363 R, S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 또는 H
L365 K, Q, F, Y, S, I, T, N, A, D, H, L, P 또는 V
예를 들어, 특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 하기를 포함한다: (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 5에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기(P5)의 치환; (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 리신 잔기(K9)의 치환; (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A42)의 치환; (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 44에 상응하는 위치에서 리신 잔기(K44)의 치환; (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 45에 상응하는 위치에서 리신 잔기(K45)의 치환; (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 54에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L54)의 치환; (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기(P62)의 치환; (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 69에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q69)의 치환; (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 78에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기(R78)의 치환; (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 80에 상응하는 위치에서 아스파르트산 잔기(D80)의 치환; (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A93)의 치환; (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 107에 상응하는 위치에서 글리신 잔기(G107)의 치환; (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 108에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q108)의 치환; (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 112에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q112)의 치환; (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 125에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기(C125)의 치환; (p) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q126)의 치환; (q) 야생형 인간 Neu2의 위치 150에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A150)의 치환; (r) 야생형 인간 Neu2의 위치 164에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기(C164)의 치환; (s) 야생형 인간 Neu2의 위치 170에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기(R170)의 치환; (t) 야생형 인간 Neu2의 위치 171에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A171)의 치환; (u) 야생형 인간 Neu2의 위치 188에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q188)의 치환; (v) 야생형 인간 Neu2의 위치 189에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기(R189)의 치환; (w) 야생형 인간 Neu2의 위치 213에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A213)의 치환; (x) 야생형 인간 Neu2의 위치 217에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L217)의 치환; (y) 야생형 인간 Neu2의 위치 225에 상응하는 위치에서 글루탐산 잔기(E225)의 치환; (z) 야생형 인간 Neu2의 위치 239에 상응하는 위치에서 히스티딘 잔기(H239)의 치환; (aa) 야생형 인간 Neu2의 위치 240에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L240)의 치환; (bb) 야생형 인간 Neu2의 위치 241에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기(R241)의 치환; (cc) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기(A242)의 치환; (dd) 야생형 인간 Neu2의 위치 244에 상응하는 위치에서 발린 잔기(V244)의 치환; (ee) 야생형 인간 Neu2의 위치 249에 상응하는 위치에서 트레오닌 잔기(T249)의 치환; (ff) 야생형 인간 Neu2의 위치 251에 상응하는 위치에서 아스파르트산 잔기(D251)의 치환; (gg) 야생형 인간 Neu2의 위치 257에 상응하는 위치에서 글루탐산 잔기(E257)의 치환; (hh) 야생형 인간 Neu2의 위치 258에 상응하는 위치에서 세린 잔기(S258)의 치환; (ii) 야생형 인간 Neu2의 위치 260에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L260)의 치환; (jj) 야생형 인간 Neu2의 위치 265에 상응하는 위치에서 발린 잔기(V265)의 치환; (kk) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기(Q270)의 치환; (ll) 야생형 인간 Neu2의 292번 위치에 상응하는 위치의 트립토판 잔기(W292)의 치환; (mm) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기(S301)의 치환; (nn) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기(W302)의 치환; (oo) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 발린 잔기(V363)의 치환; 또는 (pp) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기(L365)의 치환; 또는 임의의 상기 치환의 조합. 예를 들어, 시알리다제는 K9, A42, P62, A93, Q216, A242, Q270, S301, W302, V363 또는 L365의 치환, 또는 임의의 상기 치환의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 시알리다제에서: (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 5에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기가 히스티딘(P5H)으로 치환되거나; (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 리신 잔기가 아스파르트산(K9D)으로 치환되거나; (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치의 알라닌 잔기가 아르기닌(A42R) 또는 아스파르트산(A42D)으로 치환되거나; (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 44에 상응하는 위치에서 리신 잔기가 아르기닌(K44R) 또는 글루탐산(K44E)으로 치환되거나; (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 45에 상응하는 위치에서 리신 잔기가 알라닌(K45A), 아르기닌(K45R) 또는 글루탐산(K45E)으로 치환되거나; (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 54에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 메티오닌(L54M)으로 치환되거나; (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기가 아스파라긴(P62N), 아스파르트산(P62D), 히스티딘(P62H), 글루탐산(P62E), 글리신(P62G), 세린(P62S) 또는 트레오닌(P62T)으로 치환되거나; (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 69에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 히스티딘(Q69H)으로 치환되거나; (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 78에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기가 리신(R78K)으로 치환되거나; (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 80에 상응하는 위치에서 아스파르트산 잔기가 프롤린(D80P)으로 치환되거나; (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 글루탐산(A93E) 또는 리신(A93K)으로 치환되거나; (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 107에 상응하는 위치에서 글리신 잔기가 아스파르트산(G107D)으로 치환되거나; (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 108에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 히스티딘(Q108H)으로 치환되거나; (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 112에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 아르기닌(Q112R) 또는 리신(Q112K)으로 치환되거나; (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 125에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기가 류신(C125L)으로 치환되거나; (p) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 류신(Q126L), 글루탐산(Q126E), 페닐알라닌(Q126F), 히스티딘(Q126H), 이소류신(Q126I) 또는 티로신(Q126Y)으로 치환되거나; (q) 야생형 인간 Neu2의 위치 150에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 발린(A150V)으로 치환되거나; (r) 야생형 인간 Neu2의 위치 164에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기가 글리신(C164G)으로 치환되거나; (s) 야생형 인간 Neu2의 위치 170에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기가 프롤린(R170P)으로 치환되거나; (t) 야생형 인간 Neu2의 위치 171에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 글리신(A171G)으로 치환되거나; (u) 야생형 인간 Neu2의 위치 188에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 프롤린(Q188P)으로 치환되거나; (v) 야생형 인간 Neu2의 위치 189에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기가 프롤린(R189P)으로 치환되거나; (w) 야생형 인간 Neu2의 위치 213에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 시스테인(A213C), 아스파라긴(A213N), 세린(A213S) 또는 트레오닌(A213T)으로 치환되거나; (x) 야생형 인간 Neu2의 위치 217에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 알라닌(L217A) 또는 발린(L217V)으로 치환되거나; (y) 야생형 인간 Neu2의 위치 249에 상응하는 위치에서 트레오닌 잔기가 알라닌(T249A)으로 치환되거나; (z) 야생형 인간 Neu2의 위치 251에 상응하는 위치에서 아스파르트산 잔기가 글리신(D251G)으로 치환되거나; (aa) 야생형 인간 Neu2의 위치 225에 상응하는 위치에서 글루탐산 잔기가 프롤린(E225P)으로 치환되거나; (bb) 야생형 인간 Neu2의 위치 239에 상응하는 위치에서 히스티딘 잔기가 프롤린(H239P)으로 치환되거나; (cc) 야생형 인간 Neu2의 위치 240에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 아스파르트산(L240D), 아스파라긴(L240N) 또는 티로신(L240Y)으로 치환되거나; (dd) 야생형 인간 Neu2의 위치 241에 상응하는 위치에서 아르기닌 잔기가 알라닌(R241A), 아스파르트산(R241D), 류신(R241L), 글루타민(R241Q) 또는 티로신(R241Y)으로 치환되거나; (ee) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기가 시스테인(A242C), 페닐알라닌(A242F), 글리신(A242G), 히스티딘(A242H), 이소류신(A242I), 리신(A242K), 류신(A242L), 메티오닌(A242M), 아스파라긴(A242N), 글루타민(A242Q), 아르기닌(A242R), 세린(A242S), 발린(A242V), 트립토판(A242W), 또는 티로신(A242Y)으로 치환되거나; (ff) 야생형 인간 Neu2의 위치 244에 상응하는 위치에서 발린 잔기가 이소류신(V244I), 리신(V244K) 또는 프롤린(V244P)으로 치환되거나; (gg) 야생형 인간 Neu2의 위치 257에 상응하는 위치에서 글루탐산 잔기가 프롤린(E257P)으로 치환되거나; (hh) 위치 258에 상응하는 위치에서 세린 잔기가 시스테인(S258C)으로 치환되거나; (ii) 야생형 인간 Neu2의 위치 260에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 아스파르트산(L260D), 페닐알라닌(L260F), 글루타민(L260Q) 또는 트레오닌(L260T)으로 치환되거나; (jj) 야생형 인간 Neu2의 위치 265에 상응하는 위치에서 발린 잔기가 페닐알라닌(V265F)으로 치환되거나; (kk) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기가 알라닌(Q270A), 히스티딘(Q270H), 페닐알라닌(Q270F), 프롤린(Q270P), 세린(Q270S) 또는 트레오닌(Q270T)으로 치환되거나; (ll) 야생형 인간 Neu2의 위치 292에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기가 아르기닌(W292R)으로 치환되거나; (mm) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기가 알라닌(S301A), 아스파르트산(S301D), 글루탐산(S301E), 페닐알라닌(S301F), 글리신(S301G), 히스티딘(S301H), 이소류신(S301I), 리신(S301K), 류신(S301L), 메티오닌(S301M), 아스파라긴(S301N), 프롤린(S301P), 글루타민(S301Q), 아르기닌(S301R), 트레오닌(S301T), 발린(S301V), 트립토판(S301W) 또는 티로신(S301Y)으로 치환되거나; (nn) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기가 알라닌(W302A), 아스파르트산(W302D), 글루탐산(W302E), 페닐알라닌(W302F), 글리신(W302G), 히스티딘(W302H), 이소류신(W302I), 리신(W302K), 류신(W302L), 메티오닌(W302M), 아스파라긴(W302N), 프롤린(W302P), 글루타민(W302Q), 아르기닌(W302R), 세린(W302S), 트레오닌(W302T), 발린(W302V), 또는 티로신(W302Y)으로 치환되거나; (oo) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 발린 잔기가 아르기닌(V363R)으로 치환되거나; 또는 (pp) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기가 글루타민(L365Q), 히스티딘(L365H), 이소류신(L365I), 리신(L365K) 또는 세린(L365S)으로 치환되거나; 또는 시알리다제는 임의의 상기 치환의 조합을 포함한다. 예를 들어, 시알리다제는 K9D, A42R, P62G, P62N, P62S, P62T, D80P, A93E, Q126H, Q126Y, R189P, H239P, A242T, Q270A, Q270S, Q270T, S301A, S301R, W302K, W302R, V363R 및 L365I로부터 선택된 치환 또는 임의의 상기 치환의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 야생형 인간 Neu2의 위치 184에 상응하는 위치에서 류신 잔기의 결실(⊇L184), 야생형 인간 Neu2의 위치 185에 상응하는 위치에서 히스티딘 잔기의 결실(⊇H185), 야생형 인간 Neu2의 위치 186에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기의 결실(⊇P186), 야생형 인간 Neu2의 위치 187에 상응하는 위치에서 이소류신 잔기의 결실(⊇I187), 및 야생형 인간 Neu2의 위치 184에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기의 결실(⊇Q188), 또는 임의의 상기 결실의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 야생형 인간 Neu2의 위치 216에 상응하는 위치에서 트레오닌 잔기와 야생형 인간 Neu2의 위치 217에 상응하는 위치에서 류신 잔기 사이에 삽입, 예를 들어 S, T, Y, L, F, A, P, V, I, N, D 및 H로부터 선택된 아미노산의 삽입을 포함한다.
추가의 예시적인 시알리다제 돌연변이 및 시알리다제 돌연변이의 조합은 상세한 설명에서 "I. 재조합 인간 시알리다제"를 표제로 하는 섹션 및 실시예에서 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 포함하는 국제(PCT) 특허 출원 공개 번호 WO 2019/136167 및 상세한 설명에서 "I. 재조합 인간 시알리다제"를 표제로 하는 섹션 및 실시예 2, 3, 4 및 5의 실시예를 포함하는 국제(PCT) 특허 출원 공개 번호 WO 2021/003469 및 상세한 설명에서 "I. 재조합 인간 시알리다제"를 표제로 하는 섹션 및 실시예 2, 3, 4 및 5의 실시예를 포함하고, 2021년 7월 2일에 출원된, 국제(PCT) 특허 출원 공개 번호 PCT/US2021/040240에 기재되어 있다.
6. 치환의 조합
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 본원에서 고려되는 임의의 돌연변이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 초과의 본원에서 고려되는 돌연변이의 조합을 포함할 수 있다. 재조합 돌연변이 시알리다제 효소가 1~15, 1~10, 1~7, 1~6, 1~5, 1~4, 1~3, 1~2, 2~15, 2~10, 2~7, 2~6, 2~5, 2~4, 2~3, 3~15, 3~10, 3~7, 3~6, 3~5 또는 3~4개의 본원에서 고려되는 돌연변이를 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
예를 들어, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 M1 결실(DM1), M1A 치환, M1D 치환, V6Y 치환, K9D 치환, P62G 치환, P62N 치환, P62S 치환, P62T 치환, A93E 치환, I187K 치환, Q270A 치환, S301R 치환, W302K 치환, C332A 치환, V363R 치환, L365I 치환 또는 임의의 상기의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 M1 결실(DM1), M1A 치환, M1D 치환, V6Y 치환, I187K 치환, C332A 치환 또는 임의의 상기의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 M1A 및 V6Y; M1A 및 I187K; M1A 및 C332A; M1D 및 V6Y; M1D 및 I187K; M1D 및 C332A; ΔM1 및 V6Y; ΔM1 및 I187K; ΔM1 및 C332A; V6Y 및 I187K; V6Y 및 C332A; I187K 및 C332A; M1A, V6Y, 및 I187K; M1A, V6Y, 및 C332A; M1A, I187K, 및 C332A; M1D, V6Y, 및 I187K; M1D, V6Y, 및 C332A; M1D, I187K, 및 C332A; ΔM1, V6Y, 및 I187K; ΔM1, V6Y, 및 C332A; ΔM1, I187K, 및 C332A; V6Y, I187K, 및 C332A; M1A, V6Y, I187K, 및 C332A; M1D, V6Y, I187K 및 C332A; 및 ΔM1, V6Y, I187K 및 C332A로부터 선택된 돌연변이의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 (i) 표 7에서 확인된 아미노산 치환, 또는 표 7에서 확인된 임의의 아미노산 치환의 조합 및 (ii) M1 결실(ΔM1), M1A 치환, M1D 치환, V6Y 치환, I187K 치환, C332A 치환 또는 임의의 상기의 조합을 포함한다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 (i) 표 7에서 확인된 아미노산 치환, 또는 표 7에서 확인된 임의의 아미노산 치환의 조합, 및 (ii) M1A 및 V6Y; M1A 및 I187K; M1A 및 C332A; M1D 및 V6Y; M1D 및 I187K; M1D 및 C332A; ΔM1 및 V6Y; ΔM1 및 I187K; ΔM1 및 C332A; V6Y 및 I187K; V6Y 및 C332A; I187K 및 C332A; M1A, V6Y 및 I187K; M1A, V6Y 및 C332A; M1A, I187K 및 C332A; M1D, V6Y 및 I187K; M1D, V6Y 및 C332A; M1D, I187K 및 C332A; ΔM1, V6Y 및 I187K; ΔM1, V6Y 및 C332A; ΔM1, I187K 및 C332A; V6Y, I187K 및 C332A; M1A, V6Y, I187K 및 C332A; M1D, V6Y, I187K 및 C332A; 및 ΔM1, V6Y, I187K 및 C332A로부터 선택된 돌연변이의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 시알리다제 효소는 하기를 포함한다: (a) M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K 및 C332A 치환; (b) M1D, V6Y, K9D, A93E, I187K, C332A, V363R 및 L365I 치환; (c) M1D, V6Y, P62N, I187K 및 C332A 치환; (d) M1D, V6Y, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (e) M1D, V6Y, P62S, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (f) M1D, V6Y, P62T, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (g) M1D, V6Y, P62N, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환; (h) M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302R 및 C332A 치환; (i) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, Q270T 및 C332A 치환; (j) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, 및 C332A 치환; (k) M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 치환; (l) M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기(S301)의 치환을 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기(W302)의 치환과 조합하여 포함한다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 8의 열에 나열된 치환의 조합에 상응하는 치환의 조합(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 하기를 포함할 수 있다: S301K 및 W302R 치환; S301K 및 W302K 치환; 또는 S301A 및 W302S 치환.
치환들
S301A, W302R
S301A, W302S
S301A, W302T
S301K, W302S
S301N, W302S
S301T, W302S
S301T, W302T
S301T, W302R
S301A, W302A
S301K, W302R
S301K, W302T
S301N, W302T
S301K, W302K
S301P, W302R
S301P, W302S
S301P, W302T
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 표 9의 열에 나열된 치환의 조합에 상응하는 치환의 조합(야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 상응하는 아미노산 위치)을 포함한다.
치환들
M1D, V6Y, P62G, I187K, C332A
M1D, V6Y, K9D, I187K, C332A, V363R, L365I
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, C332A
M1D, V6Y, K9D, I187K, C332A, V363R, L365K
M1D, V6Y, K9D, I187K, C332A, V363R, L365S
M1D, V6Y, K9D, I187K, C332A, V363R, L365Q
M1D, V6Y, K9D, I187K, C332A, V363R, L365H
M1D, V6Y, A93K, I187K, C332A
M1D, V6Y, A93E, I187K, C332A
V6Y, I187K, W292R
V6Y, G107D, I187K
V6Y, C125L
C125L, I187K
V6Y, C125L, I187K
M1D, V6Y, K45A, I187K, C332A
M1D, V6Y, Q270A, I187K, C332A
M1D, V6Y, K44R, K45R, I187K, C332A
M1D, V6Y, Q112R, I187K, C332A
M1D, V6Y, Q270F, I187K, C332A
M1D, V6Y, I187K, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, K44E, K45E, I187K, C332A
M1D, V6Y, I187K, L217V, C332A
M1D, V6Y, I187K, L217A, C332A
M1D, V6Y, K44E, K45E, I187K, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, Q112R, I187K, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, I187K, Q270A, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, K44E, K45E, Q112R, I187K, C332A
M1D, V6Y, K44E, K45E, I187K, Q270A, C332A
M1D, V6Y, K45A, I187K, Q270A, C332A
M1D, V6Y, I187K, Q270H, C332A
M1D, V6Y, I187K, Q270P, C332A
M1D, V6Y, Q112K, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62S, I187K, Q270A, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, P62T, I187K, Q270A, S301R, W302K, C332A
M1D, V6Y, P62N, I187K, Q270A, S301R, W302K, C332A
V6Y, P62H, I187K
V6Y, Q108H, I187K
M1D, V6Y, P62H, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, I187K, C332A
V6Y, P62G, I187K
M1D, V6Y, P62H, I187K
M1D, V6Y, Q108H, I187K
M1D, V6Y, P62N, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62D, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62E, I187K, C332A
V6Y, C164G, I187K, T249A
V6Y, C164G, I187K
V6Y, Q126L, I187K D251G
V6Y, L54M, Q69H, R78K, A171G, I187K
V6Y, P62T, I187K
V6Y, A150V, I187K
P5H, V6Y, P62S, I187K
V6Y, C164G, I187K
Q126Y, Q170T
Q126Y, A242F, Q270T
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126E, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126I, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126L, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126F, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126H, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, Q270S, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, Q270T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, Q270T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T, C332A
M1D, V6Y, P62G, D80P, A93E, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, R170P, I187K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, Q188P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, R189P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, E225P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, H239P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, E257P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301D, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301E, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301F, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301H, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301K, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301L, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301M, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301N, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301Q, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301R, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301V, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301W, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301Y, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302A, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302D, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302F, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302G, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302H, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302I, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302L, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302M, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302N, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302P, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302Q, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302R, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302S, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302V, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, W302Y, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302A, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302R, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302S, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301K, W302S, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301K, W302R, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301K, W302T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301N, W302S, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301N, W302T, C332A
M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301T, W302R, C332A
Q126Y, Q270T
Q126Y, A242F, Q270T
M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 SEQ ID NO: 48~63, 94, 97, 100 또는 126 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 48~63, 94, 97, 100 또는 126 중 어느 하나와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 하기 아미노산 서열을 포함하며;
X1X2SX3X4X5LQX6ESVFQSGAHAYRIPALLYLPGQQSLLAFAEQRX7SX8X9DEHAELIVX10RRGDYDAX11THQVQWX12AQEVVAQAX13LX14GHRSMNPCPLYDX15QTGTLFLFFIAIPX16X17VTEX18QQLQTRANVTRLX19X20VTSTDHGRTWSSPRDLTDAAIGPX21YREWSTFAVGPGHX22LQLHDX23X24RSLVVPAYAYRKLHPX25X26X27PIPSAFX28FLSHDHGRTWARGHFVX29QDTX30ECQVAEVX31TGEQRVVTLNARSX32X33X34X35RX36QAQSX37NX38GLDFQX39X40QX41VKKLX42EPPPX43GX44QGSVISFPSPRSGPGSPAQX45LLYTHPTHX46X47QRADLGAYLNPRPPAPEAWSEPX48LLAKGSX49AYSDLQSMGTGPDGSPLFGX50LYEANDYEEIX51FX52MFTLKQAFPAEYLPQ (SEQ ID NO: 64),
상기 서열에서, X1은 Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val이거나 존재하지 않고, X2는 Ala 또는 Lys이고, X3은 Asn 또는 Leu이고, X4는 Pro 또는 His이고, X5는 Phe, Trp, Tyr 또는 Val이고, X6은 Lys 또는 Asp이고, X7은 Ala 또는 Arg이고, X8은 Lys, Arg 또는 Glu이고, X9는 Lys, Ala, Arg 또는 Glu이고, X10은 Leu 또는 Met이고, X11은 Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser 또는 Thr이고, X12는 Gln 또는 His이고, X13은 Arg 또는 Lys이고, X14는 Asp 또는 Pro이고, X15는 Ala, Glu 또는 Lys이고, X16은 Gly 또는 Asp이고, X17은 Gln 또는 His이고, X18은 Gln, Arg 또는 Lys이고, X19는 Ala, Cys, Ile, Ser, Val 또는 Leu이고, X20은 Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu 또는 Tyr이고, X21은 Ala 또는 Val이고, X22는 Cys 또는 Gly이고, X23은 Arg 또는 Pro이고, X24는 Ala 또는 Gly이고, X25는 Arg, Ile 또는 Lys이고, X26은 Gln 또는 Pro이고, X27은 Arg 또는 Pro이고, X28은 Ala, Cys, Leu 또는 Val이고, X29는 Ala, Cys, Asn, Ser 또는 Thr이고, X30은 Leu, Ala, 또는 Val이고, X31은 Glu 또는 Pro이고, X32는 His 또는 Pro이고, X33은 Leu, Asp, Asn 또는 Tyr이고, X34는 Arg, Ala, Asp, Leu, Gln 또는 Tyr이고, X35는 Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp 또는 Tyr이고, X36은 Val, Ile 또는 Lys이고, X37은 Thr 또는 Ala이고, X38은 Asp 또는 Gly이고, X39는 Glu, Lys 또는 Pro이고, X40은 Ser 또는 Cys이고, X41은 Leu, Asp, Phe, Gln 또는 Thr이고, X42 Val 또는 Phe이고, X43은 Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser 또는 Thr이고, X44는 Cys 또는 Val이고, X45는 Trp 또는 Arg이고, X46은 Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp 또는 Tyr이고, X47은 Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Tyr이고, X48은 Lys 또는 Val이고, X49는 는 Ala, Cys, Ser 또는 Val이고, X50은 Cys, Leu 또는 Val이고, X51은 Val 또는 Arg이고, X52는 Leu, Gln, His, Ile, Lys 또는 Ser이며, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 하기 아미노산 서열을 포함하며;
X1ASLPX2LQX3ESVFQSGAHAYRIPALLYLPGQQSLLAFAEQRX4SKKDEHAELIVLRRGDYDAX5THQVQWQAQEVVAQARLDGHRSMNPCPLYDX6QTGTLFLFFIAIPGQVTEQQQLQTRANVTRLCX7VTSTDHGRTWSSPRDLTDAAIGPAYREWSTFAVGPGHCLQLHDRARSLVVPAYAYRKLHPX8QRPIPSAFCFLSHDHGRTWARGHFVAQDTLECQVAEVETGEQRVVTLNARSHLRX9RVQAQSTNDGLDFQESQLVKKLVEPPPX10GCQGSVISFPSPRSGPGSPAQWLLYTHPTHX11X12QRADLGAYLNPRPPAPEAWSEPVLLAKGSX13AYSDLQSMGTGPDGSPLFGCLYEANDYEEIX14FX15MFTLKQAFPAEYLPQ (SEQ ID NO: 65),
상기 사열에서, X1은 Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val이거나 존재하지 않고, X2는 Phe, Trp, Tyr 또는 Val이고, X3은 Lys 또는 Asp이고, X4는 Arg 또는 Ala이고, X5는 Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser 또는 Thr이고, X6은 Ala, Glu 또는 Lys이고, X7은 Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu, 또는 Tyr이고, X8은 Arg, Ile 또는 Lys이고, X9는 Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp 또는 Tyr이고, X10은 Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser 또는 Thr이고, X11은 Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp 또는 Tyr이고, X12는 Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Tyr이고, X13은 Ala, Cys, Ser 또는 Val이고, X14는 Val 또는 Arg이고, X15는 Leu, Gln, His, Ile, Lys 또는 Ser이며, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, X1은 Ala, Asp, Met이거나 존재하지 않고, X2는 Tyr 또는 Val이고, X3은 Lys 또는 Asp이고, X4는 Arg 또는 Ala이고, X5는 Pro, Asn, Gly, Ser 또는 Thr이고, X6은 Ala 또는 Glu이고, X7은 Gln 또는 Tyr이고, X8은 Ile 또는 Lys이고, X9는 Ala 또는 Thr이고, X10은 Gln, Ala 또는 Thr이고, X11은 Ser, Arg 또는 Ala이고, X12는 Trp, Lys 또는 Arg이고, X13은 Ala 또는 Cys이고, X14는 Val 또는 Arg이고, X15는 Leu 또는 Ile이다.
특정 실시양태에서, 재조합 돌연변이 인간 시알리다제는 본원에 개시된 재조합 돌연변이 인간 시알리다제 서열에 비해 보존적인 치환을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보존적인 치환"은 구조적으로 유사한 아미노산으로의 치환을 지칭한다. 예를 들어, 보존적인 치환에는 하기 그룹 내의 것들이 포함될 수 있다: Ser 및 Cys; Leu, Ile, 및 Val; Glu 및 Asp; Lys 및 Arg; Phe, Tyr, 및 Trp; 및 Gln, Asn, Glu, Asp, 및 His. 보존적인 치환은 또한 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 알고리즘, BLOSUM 치환 매트릭스(예: BLOSUM 62 매트릭스) 또는 PAM 치환:p 매트릭스(예: PAM 250 매트릭스)에 의해 정의될 수 있다.
서열 동일성은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업자의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로 결정될 수 있다. 프로그램 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 알고리즘을 사용하는 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 분석(Karlin et al., (1990) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 87:2264-2268; Altschul , (1993) J. MOL. EVOL. 36:290-300; Altschul et al., (1997) NUCLEIC ACIDS RES. 25:3389-3402, 본원에 참조로 포함됨)은 서열 유사성 검색을 위해 조정된다. 서열 데이터베이스 검색의 기본 문제에 대한 논의는 Altschul et al., (1994) NATURE GENETICS 6:119-129를 참조한다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 히스토그램, 설명, 정렬, 예상(즉, 데이터베이스 시퀀스에 대한 일치를 보고하기 위한 통계적 유의성 임계값), 컷오프, 매트릭스 및 필터에 대한 검색 매개변수는 기본(default) 설정이다. blastp, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 기본 스코어링 매트릭스는 BLOSUM62 매트릭스이다(Henikoff et al., (1992) PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 89:10915-10919, 전체가 본원에 참조로 포함됨). 4개의 blastn 매개변수는 다음과 같이 조정될 수 있다. Q=10(갭 생성 페널티); R=10(갭 확장 페널티); wink=1(쿼리를 따라 모든 wink.sup.th 위치에서 단어 히트(hit) 생성); 및 gapw=16(갭 정렬이 생성되는 창 폭을 설정함). 동등한 blastp 매개변수 설정은 Q=9일 수 있다. R=2; wink=1; 및 gapw=32. NCBI(National Center for Biotechnology Information) BLAST 고급 옵션 매개변수를 사용하여 검색을 수행할 수도 있다(예: -G, 갭을 여는 비용[정수]: 기본값=뉴클레오티드는 5/단백질은 11; -E, 갭 확장 비용[정수]: 기본값=뉴클레오티드는 2/단백질은 1; -q, 뉴클레오티드 불일치에 대한 페널티[정수]: 기본값= -3; -r, 뉴클레오티드 일치에 대한 보상[정수]: 기본값=1; -e, 예상 값[실수]: 기본값=10; -W, 단어크기[정수]: 기본값=뉴클레오티드는 11/메가블라스트는 28/ 단백질은 3; -y, 비트 단위의 블라스트 확장에 대한 드롭오프(X): 기본값=블라스트는 20/기타는 7; -X, 갭 정렬을 위한 X 드롭오프 값(비트 단위): 기본값=모든 프로그램에 대해 15, blastn에 적용되지 않음; 및 -Z, 갭 정렬을 위한 최종 X 드롭오프 값(비트 단위): blastn는 50, 기타는 25). 쌍방향 단백질 정렬을 위한 ClustalW도 사용할 수 있다(기본 매개변수에는 예를 들어 Blosum62 매트릭스 및 갭 오프닝 페널티=10 및 갭 확장 페널티=0.1이 포함될 수 있음). GCG 패키지 버전 10.0에서 사용할 수 있는 시퀀스 간의 최적 비교는 DNA 매개변수 GAP=50(갭 생성 패널티) 및 LEN=3(갭 확장 패널티)을 사용한다. Bestfit 단백질 비교에서 동등한 설정은 GAP=8 및 LEN=2이다.
b. 항체 부분
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 온전한 항체(예: 온전한 단일클론 항체) 또는 항체의 항원-결합 단편(예: 단일클론 항체의 항원-결합 단편)과 같은 이의 단편) 또는 온전한 항체, 항원-결합 단편, 또는 변형, 조작 또는 화학적으로 접합된 Fc 단편을 포함하는 항체의 Fc 단편(예: 단일클론 항체의 Fc 단편)을 의미하는 것으로 이해된다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 단일 사슬 항체(예: scFv), 미니바디 및 디아바디를 포함한다. 변형 또는 조작된 항체의 예에는 키메라 항체, 인간화 항체 및 다중특이 항체(예: 이중특이 항체)가 포함된다. 화학적으로 접합된 항체의 예에는 독소 모이어티에 접합된 항체가 있다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, 용어 "면역글로불린 Fc 도메인"은 단독으로 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인과 조합되어 Fc 수용체에 결합할 수 있는 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 단편을 지칭한다. 면역글로불린 Fc 도메인에는 예를 들어 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인이 포함될 수 있다. 면역글로불린 Fc 도메인에는 예를 들어 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인 및 면역글로불린 힌지 영역이 포함될 수 있다. 면역글로불린 힌지 영역, CH2, 및 CH3 도메인 사이의 경계는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 PROSITE 데이터베이스(월드 와이드 웹 prosite.expasy.org에서 입수 가능함)에서 확인할 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE, 및 IgM Fc 도메인으로부터 유래된다. 재조합 IgG4 항체에서 관찰되는 이종성을 없애기 위해 단일 아미노산 치환(카바트(Kabat) 넘버링에 따라 S228P; IgG4Pro로 지정됨)이 도입될 수 있다. [Angal, S. et al.(1993) Mol. Immunol. 30:105-108]을 참고한다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 항체-의존적인 세포-매개된 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 매개된 세포독성(CDC)을 유도하는 인간 IgG1 이소형 또는 또 다른 이소형으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 이소형(예: SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 5 또는 SEQ ID NO: 139)으로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 항체-의존적인 세포-매개된 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 매개된 세포독성(CDC)을 거의 또는 전혀 유도하지 않는 인간 IgG4 이소형 또는 또 다른 이소형으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG4 이소형으로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 제2 폴리펩티드와의 이종이량체화를 위해 "놉" 돌연변이, 예를 들어 T366Y, 또는 "홀" 돌연변이, 예를 들어 Y407T를 포함한다(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, [Kabat, E.A., et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, Y407T 돌연변이를 포함한다(예: 융합 단백질은 SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 141 또는 SEQ ID NO: 143을 포함한다). 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, T366Y 돌연변이를 포함한다(예: 융합 단백질은 SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 142 또는 SEQ ID NO: 144를 포함한다).
특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 Fc 도메인의 글리코실화를 방지하기 위해 변형된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, 위치 N297에서의 돌연변이, 예를 들어 N297A 또는 N297G 돌연변이를 포함한다(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, Kabat, E.A., et al., supra)를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 융합 단백질은 SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 143 또는 SEQ ID NO: 144를 포함한다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 면역글로불린 항원-결합 도메인을 포함한다. 이러한 도메인의 포함은 융합 단백질을 시알화된 세포, 예를 들어, PD-1 발현 세포 및/또는 종양 미세환경에 대해 표적화시키는 것을 개선시킬 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, 용어 "면역글로불린 항원-결합 도메인"은 단독으로 또는 또 다른 면역글로불린 항원-결합 도메인과 조합되어 항원-결합 부위를 정의하는 폴리펩티드를 지칭한다. 예시적인 면역글로불린 항원-결합 도메인에는 예를 들어 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역이 포함되며, 가변 영역들은 함께 항원-결합 부위, 예를 들어, 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 항원-결합 도메인은 항-PD-1 항체로부터 유래된다. 예시적인 항-PD-1 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 952,136, 8,779,105, 8,008,449, 8,741,295, 9,205,148, 9,181,342, 9,102,728, 9,102,727, 8,952,136, 8,927,697, 8,900,587, 8,735,553 및 7,488,802에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체는 예를 들어, 니볼루맙(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb. Co.), 펨브롤리주맙(Keytruda®, Merck Sharp & Dohme Corp.), 스파르탈리주맙(PDR001, Novartis Pharmaceuticals), 피딜리주맙(CT-011, Cure Tech), 세미플리맙, TX-4014, 캄렐리주맙(SHR1210), 신틸리맙(IBI308), 티스렐리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스타리맙(TSR-042, WBP-285), INCMGA00012(MGA012) 및 AMP-514를 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역글로불린 항원-결합 도메인은 펨브롤리주맙으로부터 유래된다. 펨브롤리주맙 중쇄 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 136에 제시되고, 펨브롤리주맙 경쇄 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 77에 제시된다. 펨브롤리주맙으로부터 유래된 중쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 137에 제시되고, 펨브롤리주맙으로부터 유래된 경쇄 가변 영역은 SEQ ID NO: 138에 제시된다.
c. 링커
특정 실시양태에서, 융합 단백질의 시알리다제 부분은 융합 단백질의 항-PD-1 항체 부분(예: 면역글로불린 Fc 도메인 및/또는 면역글로불린 항원-결합 도메인)에 직접적으로 연결되거나 또는 융합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 시알리다제 부분은 링커에 의해 항-PD-1 항체 부분에 공유 결합될 수 있다.
링커는 1개 이상의 천연 아미노산, 시알리다제, 또는 그의 기능적 단편, 및 항체 부분 또는 단편과 커플링될 수 있고, 아미노산(예: 시스테인 아미노산)은 부위-지정된 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있다. 링커에는 1개 이상의 비천연 아미노산이 포함될 수 있다. 특정한 상황에서, 예를 들어 1개 이상의 술프히드릴 반응성 기(예: 말레이미드)를 함유하는 링커는 시알리다제 부분 또는 항체 부분에서 천연 발생 시스테인 잔기이거나 또는 부위-특이적인 돌연변이유발의 생성물인 시스테인에 공유 연결될 수 있는 것으로 고려된다.
링커는 절단가능한 링커 또는 절단 불가능한 링커일 수 있다. 선택적으로 또는 추가로, 링커는 가요성 링커 또는 비가요성 링커일 수 있다.
링커는 시알리다제 및 항체 부분이 서로 입체 장애 없이 연결될 수 있도록 충분히 길고 융합 단백질의 의도된 활성을 보유하기에 충분히 짧은 길이여야 한다. 링커는 바람직하게는 융합 단백질의 불안정성을 피하거나 또는 최소화시키기에 충분히 친수성이다. 링커는 바람직하게는 융합 단백질의 불용성을 피하거나 또는 최소화시키기에 충분히 친수성이다. 융합 단백질이 생체내에서 작동하는 것을 허용하도록 링커는 생체내에서 충분히 안정해야 한다(예: 혈청, 효소 등에 의해 절단되지 않음).
링커는 약 1 옹스트롬(Å) 내지 약 150 Å 길이, 또는 약 1 Å 내지 약 120 Å 길이, 또는 약 5 Å 내지 약 110 Å 길이, 또는 약 10 Å 내지 약 100 Å 길이일 수 있다. 링커는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 27, 30 초과 또는 그 초과의 옹스트롬 길이 및/또는 약 110, 100, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 미만 또는 그 미만의 Å 길이일 수 있다. 추가로, 링커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110 및 120 Å 길이일 수 있다.
특정 실시양태에서, 링커는 융합 단백질의 시알리다제 부분을 융합 단백질의 항-PD-1 항체 부분(예: 면역글로불린 Fc 도메인 및/또는 면역글로불린 항원-결합 도메인)에 연결시키거나 또는 융합시키는 폴리펩티드 링커를 포함한다. 예를 들어, 항체 부분에 직접적으로 또는 간접적으로(예: 링커를 함유하는 아미노산을 통해) 연결된 시알리다제 부분을 암호화하는 유전자가 통상적인 재조합 DNA 기술을 이용하여 생성되고 발현될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 시알리다제 부분의 아미노 말단은 항체 부분의 경쇄 또는 중쇄의 카르복시 말단에 연결될 수 있다. 예를 들어, Fab 단편의 경우, 시알리다제의 아미노 말단 또는 카르복시 말단은 항체 중쇄의 첫번째 불변 도메인(CH1)에 연결될 수 있다. 링커가 사용되는 경우, 링커는 친수성 아미노산 잔기, 예컨대 Gln, Ser, Gly, Glu, Pro, His 및 Arg를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 링커는 1~25개의 아미노산 잔기, 1~20개의 아미노산 잔기, 2~15개의 아미노산 잔기, 3~10개의 아미노산 잔기, 3~7개의 아미노산 잔기, 4~25개의 아미노산 잔기, 4~20개의 아미노산 잔기, 4~15개의 아미노산 잔기, 4~10개의 아미노산 잔기, 5~25개의 아미노산 잔기, 5~20개의 아미노산 잔기, 5~15개의 아미노산 잔기 또는 5~10개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드이다. 예시적인 링커에는 글리신 및 세린-풍부 링커, 예를 들어, (GlyGlyPro)n 또는 (GlyGlyGlyGlySer)n이 포함되며, 여기서 n은 1~5이다. 특정 실시양태에서, 링커는 GGGGS(SEQ ID NO: 121)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 링커는 GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 90)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 링커는 EPKSS(SEQ ID NO: 91)를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다. 추가의 예시적인 링커 서열은 예를 들어 [George et al.(2003) Protein Engineering 15:871-879] 및 미국 특허 번호 5,482,858 및 5,525,491에 개시된다.
특정 실시양태에서, 융합 단백질은 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127, 128, 130, 132, 134 또는 145 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127, 128, 130, 132, 134 또는 145 중 어느 하나와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
d. 항체 접합체
본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 융합 단백질을 함유하는 항체 접합체를 추가로 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체 접합체"는 항원-결합 활성(예: 항-PD-1 항원-결합 활성) 및/또는 Fc 수용체-결합 활성을 포함하고, 추가의 기능적 모이어티에 접합된(예: 공유 결합된), 항체 또는 이의 기능적 단편을 지칭하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 기능적 항체 단편은 시알리다제 효소, 예를 들어 본원에 개시된 재조합 돌연변이 인간 시알리다제 효소에 접합된다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 다량체 복합체, 예를 들어 이량체, 삼량체 또는 사량체 복합체를 생성하기 위해 함께 공유 또는 비공유 결합된 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 예를 들어, 항체 접합체는 재조합 돌연변이 인간 시알리다제 효소 및 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드(융합 단백질) 및 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있으며, 예를 들어 면역글로불린 중쇄 및 경쇄는 함께 단일 항원-결합 부위, 예를 들어, 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 단일 시알리다제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 접합체는 1개 초과(예: 2개)의 시알리다제를 포함할 수 있다. 1개 초과의 시알리다제가 포함되는 경우, 시알리다제는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 단일 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 접합체는 1개 초과(예: 2개)의 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함할 수 있다. 2개의 항원-결합 부위가 사용되는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 면역글로불린 Fc 단편을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 1개 또는 2개의 면역글로불린 중쇄, 또는 그의 기능적 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 1개 또는 2개의 면역글로불린 경쇄, 또는 그의 기능적 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 접합체는 면역글로불린 중쇄 또는 면역글로불린 경쇄의 N- 또는 C-말단에 융합된 시알리다제를 포함한다.
도 4는 1개 이상의 시알리다제 효소를 함유하는 예시적인 항체 접합체 작제물을 도시한다. 예를 들어, 도 4a에서, 제1 항-PD-1 항원-결합 부위(예를 들어, VH 및 VL 도메인에 의해 정의됨)는 10으로 도시되고, 제2 항-PD-1 항원-결합 부위는 20으로 도시되고, 시알리다제는 30으로 도시되고, Fc는 40으로 도시된다. 도 4a~4i에 도시된 각각의 구축물에서, Fc는 일부 방식으로, 예를 들어 도 4b에서 50으로 도시된 바와 같이, 예를 들어 놉-인투-홀(Knobs-into-Holes) 유형 기술을 이용하여 선택적으로 변경될 수 있음을 이해한다. 도 4 전체에 걸쳐 유사한 구조는 유사한 도식 표현으로 도시된다.
도 4a는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 제1 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 제2 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제3 및 제4 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 10으로 도시된 바와 같이 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 20으로 도시된 바와 같이 함께 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 30으로 도시된 시알리다제 효소는 제1 및 제2 면역글로불린 경쇄 또는 제1 및 제2 면역글로불린 중쇄의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4b는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 제1 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 제2 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제3 및 제4 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 함께 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 경쇄 또는 제1 면역글로불린 중쇄의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4c는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 경쇄 또는 제1 면역글로불린 중쇄의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4d는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 시알리다제 효소를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 임의적인 제2 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 경쇄 또는 제1 면역글로불린 중쇄의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4e는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 시알리다제 효소를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 임의적인 제2 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 경쇄 또는 제1 면역글로불린 중쇄의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4f는 제1 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 및 제2 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 Fc 도메인의 N- 또는 C-말단에 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다. 임의적인 제2 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 Fc 도메인의 N- 또는 C-말단에 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4g는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 시알리다제 효소는 면역글로불린 경쇄 또는 면역글로불린 중쇄 가변 영역의 N- 또는 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4h는 제1 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드, 및 제2 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 N-말단에 접합될 수 있다. 임의적인 제2 시알리다제 효소는 각각 제2 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제1 면역글로불린 Fc 도메인의 N-말단에 접합될 수 있다. 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 제1 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 C-말단에 접합될 수 있다. 임의적인 제2 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 각각 제1 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 C-말단에 접합될 수 있다.
도 4i는 각각의 scFv가 면역글로불린 항원-결합 단편, 예를 들어 Fab로 대체된 것을 제외하고는 도 4h에 도시된 것과 유사한 항체 접합체 작제물을 도시한다. 예를 들어, 도 4i는 제1 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 및 제2 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 시알리다제 효소는 제1 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 N-말단에 접합될 수 있다. 임의적인 제2 시알리다제 효소는 각각 제2 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제1 면역글로불린 Fc 도메인의 N-말단에 접합될 수 있다. 항체 단편(Fab)은 제1 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제2 면역글로불린 Fc 도메인의 C-말단에 접합되거나 또는 융합될 수 있다.임의적인 제2 항체 단편(Fab)은 각각 제2 면역글로불린 Fc 도메인 또는 제1 면역글로불린 Fc 도메인의 C-말단에 접합되거나 또는 융합될 수 있다. 융합의 경우, Fc 도메인의 C 말단은 (결합 또는 아미노산 링커에 의해) 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 단편을 정의하는 제1 폴리펩티드 사슬에 연결된다. 단일 가변 영역에 의해 정의된 항원-결합 부위를 갖는 항체의 경우, 이는 표적 항원, 예를 들어 PD-1에 결합 친화도를 부여하는데 충분할 수 있다. 다른 예에서, 예를 들어 인간 항체의 경우에, 면역글로불린 항원-결합 단편을 정의하는 제1 폴리펩티드 사슬은 면역글로불린 항원-결합 단편을 정의하는 제2 폴리펩티드 사슬에 접합될 수 있고(예: 디술피드 결합을 통해 공유 접합됨), 두 항원-결합 단편은 함께 표적 항원, 예를 들어 PD-1에 결합하기 위한 항원-결합 부위를 정의한다.
도 5는 추가의 항체 접합체 작제물을 도시한다. 예를 들어, 도 5는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄 및 scFv를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 시알리다제 효소를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 항체 접합체 작제물을 도시한다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 중쇄 및 scFv를 포함한다. 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, scFv는 제2 항원-결합 부위를 정의한다. 도 5는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 시알리다제 효소를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 추가의 항체 구축물을 도시하며, Fab 단편은 면역글로불린 중쇄의 N-말단에 접합된다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, Fab 단편은 제2 항원-결합 부위를 정의한다. 도 5에 도시된 각각의 구축물에서, scFv는 존재하는 경우 Fab 단편으로 대체될 수 있거나, 또는 Fab 단편은 존재하는 경우 scFv로 대체될 수 있는 것으로 이해된다. 도 5에 도시된 각각의 구축물에서, Fc는 일부 방식으로 임의적으로 변경될 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 제1 면역글로불린 중쇄 및 제1 시알리다제를 포함하는 제2 폴리펩티드; 제2 면역글로불린 중쇄 및 제2 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드를 포함한다. 이 실시양태의 한 예는 도 6a에 도시된다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제3 및 제4 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 함께 제2 항- PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 각각 제1 및 제2 면역글로불린 중쇄 및 제1 및 제2 시알리다제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 각각 제1 및 제2 시알리다제 및 제1 및 제2 면역글로불린 중쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제4 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 77과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 145의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 145와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함한다. 이 실시양태의 한 예는 도 6b에 도시된다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인, 또는 N-에서 C-말단 배향으로 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 77과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 105의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 105와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127 또는 128 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127 또는 128 중 어느 하나와 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열을 포함하며;
X1X2SX3X4X5LQX6ESVFQSGAHAYRIPALLYLPGQQSLLAFAEQRX7SX8X9DEHAELIVX10RRGDYDAX11THQVQWX12AQEVVAQAX13LX14GHRSMNPCPLYDX15QTGTLFLFFIAIPX16X17VTEX18QQLQTRANVTRLX19X20VTSTDHGRTWSSPRDLTDAAIGPX21YREWSTFAVGPGHX22LQLHDX23X24RSLVVPAYAYRKLHPX25X26X27PIPSAFX28FLSHDHGRTWARGHFVX29QDTX30ECQVAEVX31TGEQRVVTLNARSX32X33X34X35RX36QAQSX37NX38GLDFQX39X40QX41VKKLX42EPPPX43GX44QGSVISFPSPRSGPGSPAQX45LLYTHPTHX46X47QRADLGAYLNPRPPAPEAWSEPX48LLAKGSX49AYSDLQSMGTGPDGSPLFGX50LYEANDYEEIX51FX52MFTLKQAFPAEYLPQX53DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 66),
상기 서열에서, X1은 Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val이거나 존재하지 않고, X2는 Ala 또는 Lys이고, X3은 Asn 또는 Leu이고, X4는 Pro 또는 His이고, X5는 Phe, Trp, Tyr 또는 Val이고, X6은 Lys 또는 Asp이고, X7은 Ala 또는 Arg이고, X8은 Lys, Arg 또는 Glu이고, X9는 Lys, Ala, Arg 또는 Glu이고, X10은 Leu 또는 Met이고, X11은 Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser 또는 Thr이고, X12는 Gln 또는 His이고, X13은 Arg 또는 Lys이고, X14는 Asp 또는 Pro이고, X15는 Ala, Glu 또는 Lys이고, X16은 Gly 또는 Asp이고, X17은 Gln 또는 His이고, X18은 Gln, Arg 또는 Lys이고, X19는 Ala, Cys, Ile, Ser, Val 또는 Leu이고, X20은 Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu 또는 Tyr이고, X21은 Ala 또는 Val이고, X22는 Cys 또는 Gly이고, X23은 Arg 또는 Pro이고, X24는 Ala 또는 Gly이고, X25는 Arg, Ile 또는 Lys이고, X26은 Gln 또는 Pro이고, X27은 Arg 또는 Pro이고, X28은 Ala, Cys, Leu 또는 Val이고, X29는 Ala, Cys, Asn, Ser 또는 Thr이고, X30은 Leu, Ala 또는 Val이고, X31은 Glu 또는 Pro이고, X32는 His 또는 Pro이고, X33은 Leu, Asp, Asn 또는 Tyr이고, X34는 Arg, Ala, Asp, Leu, Gln 또는 Tyr이고, X35는 Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp 또는 Tyr이고, X36은 Val, Ile 또는 Lys이고, X37은 Thr 또는 Ala이고, X38은 Asp 또는 Gly이고, X39는 Glu, Lys 또는 Pro이고, X40은 Ser 또는 Cys이고, X41은 Leu, Asp, Phe, Gln 또는 Thr이고, X42는 Val 또는 Phe이고, X43은 Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser 또는 Thr이고, X44는 Cys 또는 Val이고, X45는 Trp 또는 Arg이고, X46은 Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, 또는 Tyr이고, X47은 Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Tyr이고, X48은 Lys 또는 Val이고, X49는 Ala, Cys, Ser 또는 Val이고, X50은 Cys, Leu 또는 Val이고, X51은 Val 또는 Arg이고, X52는 Leu, Gln, His, Ile, Lys 또는 Ser이고, X53은 GGGGS(SEQ ID NO: 121), GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 90) 또는 EPKSS(SEQ ID NO: 91)이고, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열을 포함하며;
X1ASLPX2LQX3ESVFQSGAHAYRIPALLYLPGQQSLLAFAEQRX4SKKDEHAELIVLRRGDYDAX5THQVQWQAQEVVAQARLDGHRSMNPCPLYDX6QTGTLFLFFIAIPGQVTEQQQLQTRANVTRLCX7VTSTDHGRTWSSPRDLTDAAIGPAYREWSTFAVGPGHCLQLHDRARSLVVPAYAYRKLHPX8QRPIPSAFCFLSHDHGRTWARGHFVAQDTLECQVAEVETGEQRVVTLNARSHLRX9RVQAQSTNDGLDFQESQLVKKLVEPPPX10GCQGSVISFPSPRSGPGSPAQWLLYTHPTHX11X12QRADLGAYLNPRPPAPEAWSEPVLLAKGSX13AYSDLQSMGTGPDGSPLFGCLYEANDYEEIX14FX15MFTLKQAFPAEYLPQX16DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 76),
상기 서열에서, X1은 Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val이거나 존재하지 않고, X2는 Phe, Trp, Tyr 또는 Val이고, X3은 Lys 또는 Asp이고, X4는 Arg 또는 Ala이고, X5는 Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser 또는 Thr이고, X6은 Ala, Glu 또는 Lys이고, X7은 Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu 또는 Tyr이고, X8은 Arg, Ile 또는 Lys이고, X9는 Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp 또는 Tyr이고, X10은 Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser 또는 Thr이고, X11은 Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp 또는 Tyr이고, X12는 Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Tyr이고, X13은 Ala, Cys, Ser 또는 Val이고, X14는 Val 또는 Arg이고, X15는 Leu, Gln, His, Ile, Lys 또는 Ser이고, X16은 GGGGS(SEQ ID NO: 121), GGGGSGGGGS(SEQ ID NO: 90), 또는 EPKSS(SEQ ID NO: 91)이고, 시알리다제는 야생형 인간 Neu2(SEQ ID NO: 1)에 대해 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시양태에서, X1은 Ala, Asp, Met이거나 존재하지 않고, X2는 Tyr 또는 Val이고, X3은 Lys 또는 Asp이고, X4는 Arg 또는 Ala이고, X5는 Pro, Asn, Gly, Ser 또는 Thr이고, X6은 Ala 또는 Glu, X7은 Gln 또는 Tyr이고, X8은 Ile 또는 Lys이고, X9는 Ala 또는 Thr이고, X10은 Gln, Ala 또는 Thr이고, X11은 Ser, Arg 또는 Ala이고, X12는 Trp, Lys 또는 Arg이고, X13은 Ala 또는 Cys이고, X14는 Val 또는 Arg이고, X15는 Leu 또는 Ile이다.
특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77을 포함하고, 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 105를 포함하고, 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 111을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77을 포함하고, 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 105를 포함하고, 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 115를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77을 포함하고, 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 105를 포함하고, 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 125를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인, 및 제1 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제1 폴리펩티드(scFv가 면역글로불린 항원-결합 단편, 예를 들어, Fab 단편의 제1 폴리펩티드 사슬로 대체될 수 있는 것으로 또한 이해됨); 및 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인, 및 제2 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드(scFv가 면역글로불린 항원-결합 단편, 예를 들어, Fab 단편의 제2 폴리펩티드 사슬로 대체될 수 있는 것으로 또한 이해됨)를 포함한다. 이 실시양태의 한 예는 도 6c에 도시된다(도 6c에 도시된 구축물에서 scFv는 존재하는 경우 Fab 단편으로 대체될 수 있거나, Fab 단편은 존재하는 경우 scFv로 대체될 수 있음이 이해되어야 한다). 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 scFv는 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 제2 scFv 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 scFv를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제1 scFv, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 시알리다제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 scFv를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제2 scFv, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 시알리다제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 면역글로불린 중쇄 및 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드(scFv가 면역글로불린 항원-결합 단편, 예를 들어, Fab 단편의 제1 폴리펩티드 사슬로 대체될 수 있는 것으로 또한 이해됨); 및 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함한다. 이 실시양태의 한 예는 도 6d에 도시된다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있고, 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결될 수 있다. 공유 연결은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다(즉, 면역글로불린 경쇄 및 면역글로불린 중쇄는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의함). 특정 실시양태에서, scFv는 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 면역글로불린 중쇄 및 scFv, 또는 N-에서 C-말단 배향으로 scFv 및 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인, 또는 N-에서 C-말단 배향으로 시알리다제 및 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드; 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드; 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 면역글로불린 경쇄는 면역글로불린 중쇄 가변 영역으로 대체될 수 있고, 면역글로불린 중쇄 가변 영역은 면역글로불린 경쇄로 대체될 수 있음이 이해된다(예를 들어, 항체 접합체는 제1 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드; 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및 제2 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 제4 폴리펩티드를 포함함). 이 실시양태의 예가 도 6e에 도시되어 있다. 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 결합될 수 있다. 공유 결합은 디술피드 결합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드는 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 한정하고, 제3 및 제4 폴리펩티드는 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 한정한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 약 135 kDa 내지 약 165 kDa, 예를 들어 약 140 kDa의 분자량을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항체 접합체는 약 215 kDa 내지 약 245 kDa, 예를 들어 약 230 kDa의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체는 각각이 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하고, 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드와의 이종이량체화를 위해 "놉" 돌연변이, 예를 들어 T366Y, 또는 "홀" 돌연변이, 예를 들어 Y407T를 갖고, 제2 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드와의 이종이량체화를 위해 각각의 "놉" 돌연변이, 예를 들어 T366Y, 또는 "홀" 돌연변이, 예를 들어 Y407T를 갖는다(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, [Kabat, E.A., et al.(1991) supra]). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 항체는 각각이 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩티드를 포함하고, 제1 폴리펩티드는 Y407T 돌연변이를 포함하고(예: 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 32 또는 SEQ ID NO: 92를 포함함), 제2 폴리펩티드는 T366Y 돌연변이를 포함한다(예: 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 33 또는 SEQ ID NO: 93을 포함함).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다중특이적인 항체"는 적어도 2개의 상이한 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 즉, 적어도 2개의 상이한 항원에 결합하는 적어도 2개의 항원-결합 부위를 포함하는 항체를 의미하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중특이적인 항체"는 2개의 상이한 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 즉, 별도의 및 별개의 항원에 결합하는 각각의 2개의 항원-결합 부위를 포함하는 항체를 의미하는 것으로 이해된다. 달리 말하면, 제1 결합 부위는 제1 항원에 결합하고, 제2 결합 부위는 제2의 상이한 항원에 결합한다. 다중특이적인 또는 이중특이적인 항체는 예를 들어 인간 또는 인간화 항체일 수 있고/거나 전장 항체 또는 항체 단편(예: F(ab')2 이중특이적인 항체)일 수 있다.
본 발명은 전통적인 수단, 예컨대 효소적 소화, 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있는 항체 단편을 포함하는 항체 접합체를 포함한다. 특정한 항체 단편의 검토에 대해서는, [Hudson et al.(2003) supra]를 참고한다.
특정 실시양태에서, 항체 접합체 또는 융합 단백질은 생물학적 조절제와 공유 또는 비-공유 회합되며, 생물학적 조절제를 사용하여, 항체의 용해도를 증강시키거나, 결합 특이성을 증가시키거나, 면역원성 또는 독성을 감소시키거나, 또는 항체의 약동학 프로파일을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 생물학적 조절제를 사용하여, 항체의 분자량을 증가시켜 그의 순환 반감기를 증가시킬 수 있다.
항체 접합체 또는 융합 단백질은 선형 또는 분지형 중합체를 포함할 수 있는 1종 이상의(예: 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 그 초과) 생물학적 조절제에 공유 결합될 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 생물학적 조절제에는 예를 들어 다양한 중합체, 예컨대 미국 특허 번호 7,842,789에 기재된 것들이 포함될 수 있다. 폴리알킬렌 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그의 유도체(예: 알콕시 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 에톡시폴리에틸렌 글리콜 등); 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체(Pluronics); 폴리메타크릴레이트; 카르보머; 및 당류 단량체, 예컨대 D-만노스, D- 및 L-갈락토스, 푸코스, 프럭토스, D-크실로스, L-아라비노스, 및 D-글루쿠론산을 포함하는 분지형 또는 비분지형 다당류가 특히 유용하다.
다른 실시양태에서, 생물학적 조절제는 친수성 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)-유형 중합체일 수 있다. 생물학적 조절제는 관능화된 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 중합체의 한(또는 두) 말단 상에서 관능화된 카르복시 또는 아민(PolymerSource로부터 입수 가능함)일 수 있다. 대안으로, 생물학적 조절제에는 폴리 N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드(HPMA), 또는 관능화된 HPMA(아민, 카르복시 등), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 또는 관능화된 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)가 포함될 수 있다. 대안으로, 생물학적 조절제에는 폴리 N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드(HPMA), 또는 관능화된 HPMA(아민, 카르복시 등), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 또는 관능화된 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)가 포함될 수 있다. 접합 이전에 조절제는 수용성일 필요는 없지만 수용성인 것이 바람직하고, 최종 접합체는 수용성이어야 한다.
일반적으로, 생물학적 조절제는 약 2 kDa 내지 약 5 kDa, 약 2 kDa 내지 약 10 kDa, 약 2 kDa 내지 약 20 kDa, 약 2 kDa 내지 약 30 kDa, 약 2 kDa 내지 약 40 kDa, 약 2 kDa 내지 약 50 kDa, 약 2 kDa 내지 약 60 kDa, 약 2 kDa 내지 약 70 kDa, 약 2 kDa 내지 약 80 kDa, 약 2 kDa 내지 약 90 kDa, 약 2 kDa 내지 약 100 kDa, 약 2 kDa 내지 약 150 kDa, 약 5 kDa 내지 약 10 kDa, 약 5 kDa 내지 약 20 kDa, 약 5 kDa 내지 약 30 kDa, 약 5 kDa 내지 약 40 kDa, 약 5 kDa 내지 약 50 kDa, 약 5 kDa 내지 약 60 kDa, 약 5 kDa 내지 약 70 kDa, 약 5 kDa 내지 약 80 kDa, 약 5 kDa 내지 약 90 kDa, 약 5 kDa 내지 약 100 kDa, 약 5 kDa 내지 약 150 kDa, 약 10 kDa 내지 약 20 kDa, 약 10 kDa 내지 약 30 kDa, 약 10 kDa 내지 약 40 kDa, 약 10 kDa 내지 약 50 kDa, 약 10 kDa 내지 약 60 kDa, 약 10 kDa 내지 약 70 kDa, 약 10 kDa 내지 약 80 kDa, 약 10 kDa 내지 약 90 kDa, 약 10 kDa 내지 약 100 kDa, 약 10 kDa 내지 약 150 kDa, 약 20 kDa 내지 약 30 kDa, 약 20 kDa 내지 약 40 kDa, 약 20 kDa 내지 약 50 kDa, 약 20 kDa 내지 약 60 kDa, 약 20 kDa 내지 약 70 kDa, 약 20 kDa 내지 약 80 kDa, 약 20 kDa 내지 약 90 kDa, 약 20 kDa 내지 약 100 kDa, 약 20 kDa 내지 약 150 kDa, 약 30 kDa 내지 약 40 kDa, 약 30 kDa 내지 약 50 kDa, 약 30 kDa 내지 약 60 kDa, 약 30 kDa 내지 약 70 kDa, 약 30 kDa 내지 약 80 kDa, 약 30 kDa 내지 약 90 kDa, 약 30 kDa 내지 약 100 kDa, 약 30 kDa 내지 약 150 kDa, 약 40 kDa 내지 약 50 kDa, 약 40 kDa 내지 약 60 kDa, 약 40 kDa 내지 약 70 kDa, 약 40 kDa 내지 약 80 kDa, 약 40 kDa 내지 약 90 kDa, 약 40 kDa 내지 약 100 kDa, 약 40 kDa 내지 약 150 kDa, 약 50 kDa 내지 약 60 kDa, 약 50 kDa 내지 약 70 kDa, 약 50 kDa 내지 약 80 kDa, 약 50 kDa 내지 약 90 kDa, 약 50 kDa 내지 약 100 kDa, 약 50 kDa 내지 약 150 kDa, 약 60 kDa 내지 약 70 kDa, 약 60 kDa 내지 약 80 kDa, 약 60 kDa 내지 약 90 kDa, 약 60 kDa 내지 약 100 kDa, 약 60 kDa 내지 약 150 kDa, 약 70 kDa 내지 약 80 kDa, 약 70 kDa 내지 약 90 kDa, 약 70 kDa 내지 약 100 kDa, 약 70 kDa 내지 약 150 kDa, 약 80 kDa 내지 약 90 kDa, 약 80 kDa 내지 약 100 kDa, 약 80 kDa 내지 약 150 kDa, 약 90 kDa 내지 약 100 kDa, 약 90 kDa 내지 약 150 kDa 또는 약 100 kDa 내지 약 150 kDa의 분자량을 가질 수 있다.
항체 접합체 또는 융합 단백질은 약 10개 이하의 중합체 분자(예: 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개)에 부착되고, 각각의 중합체 분자는 적어도 약 20,000 D, 또는 적어도 약 30,000 D, 또는 적어도 약 40,000 D의 분자량을 갖는 것으로 고려된다.
다양한 중합체가 생물학적 조절제로서 사용될 수 있지만, 본원에 기재된 항체 접합체 또는 융합 단백질은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체에 부착될 수 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 접합체 또는 융합 단백질은 적어도 약 20,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 접합체 또는 융합 단백질은 적어도 약 30,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 접합체 또는 융합 단백질은 적어도 약 40,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착된다. 특정 실시양태에서, PEG는 메톡시PEG(5000)-숙신이미딜프로피오네이트(mPEG-SPA), 메톡시PEG(5000)-숙신이미딜숙시네이트(mPEG-SS)이다. 이러한 PEGS는 넥타르 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics) 또는 선바이오웨스트(SunBiowest)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
생물학적 조절제에 대한 항체 접합체 또는 융합 단백질 상의 부착 부위에는 리신 잔기 상에서 발견되는 N-말단 아미노 기 및 엡실론 아미노 기, 뿐만 아니라 다른 아미노, 이미노, 카르복실, 술프히드릴, 히드록실 또는 다른 친수성 기가 포함된다. 중합체는 화학을 이용하여 관련 기술분야에서 사용되는 다관능성(보통 이관능성) 가교제의 공지된 사용과 함께 또는 없이 직접적으로 항체 접합체 또는 융합 단백질에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 술프히드릴 기는 말레이미도-치환된 PEG(예: 알콕시-PEG 아민 + 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트) 또는 Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Ala.로부터 상업적으로 입수 가능한 PEG-말레이미드)에 커플링시킴으로써 유도체화될 수 있다.
II. 융합 단백질 또는 항체 접합체를 제조하는 방법
융합 단백질(예를 들어 본원에 개시된 것들), 항체, 또는 항체 접합체(예를 들어 본원에 개시된 것들)을 생성하는 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 분자는 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 항체의 서열은 적절한 합성 핵산 프라이머를 사용하여 통상적인 혼성화 기술 또는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 기술에 의해 하이브리도마로부터 클로닝될 수 있다. 관심 가변 영역을 암호화하는 생성된 DNA 분자는 예를 들어 불변 영역 암호화 서열, 및 발현 제어 서열을 비롯한 다른 적절한 뉴클레오티드 서열에 라이게이션되어, 원하는 항체를 암호화하는 통상적인 유전자 발현 구축물(즉, 발현 벡터)을 생성할 수 있다. 정의된 유전자 구축물의 생성은 관련 기술분야의 기술 내에 있다.
원하는 융합 단백질 및/또는 항체 접합체를 암호화하는 핵산은 통상적인 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 숙주 세포에 도입될 수 있는 발현 벡터에 삽입(라이게이션)될 수 있다. 예시적인 숙주 세포는 달리 IgG 단백질을 생성하지 않는 대장균(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포, HeLa 세포, 아기 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예: Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포는 숙주 세포가 면역글로불린 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역을 암호화하는 유전자를 발현하도록 허용하는 조건으로 성장될 수 있다.
구체적인 발현 및 정제 조건은 사용되는 발현계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유전자가 대장균에서 발현되는 경우, 이는 먼저 적합한 박테리아 프로모터, 예를 들어 Trp 또는 Tac, 및 원핵생물 신호 서열로부터 하류에 조작된 유전자를 배치시킴으로써 발현 벡터에 클로닝된다. 발현된 단백질은 분비될 수 있다. 발현된 단백질은 프렌치(French) 프레스 또는 초음파 처리에 의해 세포를 파괴한 후에 수확될 수 있는 굴절소체 또는 봉입체에 축적될 수 있다. 이어서, 굴절소체는 용해되고, 단백질은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 재폴딩 및/또는 절단될 수 있다.
조작된 유전자가 진핵생물 숙주 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 발현되어야 하는 경우, 이는 먼저 적합한 진핵생물 프로모터, 분비 신호, 폴리 A 서열 및 정지 코돈을 함유하는 발현 벡터에 삽입된다. 임의적으로, 벡터 또는 유전자 구축물은 인핸서 및 인트론을 함유할 수 있다. 항체 또는 그의 일부분을 포함하는 융합 단백질과 관련된 실시양태에서, 발현 벡터는 임의적으로 불변 영역 모두 또는 일부분을 암호화하는 서열을 함유하여, 중쇄 또는 경쇄 전체 또는 일부분이 발현될 수 있게 한다. 유전자 구축물은 통상적인 기술을 이용하여 진핵생물 숙주 세포에 도입될 수 있다.
숙주 세포는 시알리다제 및 VL 또는 VH 단편, VL-VH 이종이량체, VH-VL 또는 VL-VH 단일 쇄 폴리펩티드, 완전 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 쇄, 또는 그의 일부분을 포함하는 융합 단백질 및/또는 항체 접합체를 발현하며, 이들 각각은 또 다른 기능(예: 세포독성)을 갖는 모이어티에 부착될 수 있다. 융합 단백질 및/또는 항체 접합체와 관련된 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 시알리다제 및 중쇄의 전체 또는 일부분(예: 중쇄 가변 영역) 또는 시알리다제 및 경쇄(예: 경쇄 가변 영역)를 발현하는 폴리펩티드, 또는 중쇄(예: 중쇄 가변 영역) 또는 경쇄(예: 경쇄 가변 영역)의 전체 또는 일부분을 발현하는 폴리펩티드를 발현하는 단일 벡터로 형질감염된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 (a) 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드, 또는 (b) 전체 면역글로불린 중쇄 및 전체 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 단일 벡터로 형질감염되고, (a) 또는 (b)에서 폴리펩티드는 또한 시알리다제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 1개 초과의 발현 벡터(예를 들어, 중쇄 또는 중쇄 가변 영역의 전체 또는 일부분을 포함하고, 임의적으로 그에 융합된 시알리다제를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 하나의 발현 벡터, 및 경쇄 또는 경쇄 가변 영역의 전체 또는 일부분을 포함하고, 임의적으로 그에 융합된 시알리다제를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 또 다른 발현 벡터)로 공동-형질감염된다.
융합 단백질, 예를 들어 면역글로불린 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 폴리펩티드는 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건으로 이러한 가변 영역을 암호화하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 성장시킴으로써(배양함으로써) 생성될 수 있다. 발현 후에, 폴리펩티드는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)와 같은 친화도 태그 또는 히스티딘 태그를 이용하여 수확되고, 정제 또는 단리될 수 있다.
융합 단백질 및/또는 항체 접합체가 생성되는 실시양태에서, 단일클론 항체, Fc 도메인 또는 항체의 항원-결합 도메인에 융합된 시알리다아제는, (a) 완전 또는 부분 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 발현 벡터 및 완전 또는 부분 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 별도의 발현 벡터; 또는 (b) 두 사슬 모두(예: 완전 또는 부분 중쇄 및 경쇄)를 암호화하는 단일 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 두 사슬 모두의 발현을 허용하는 조건으로 성장시킴으로써(배양함으로써) 생성될 수 있다. 상기 시알리다제는 사슬 중 하나 이상에 융합될 것이다. 온전한 융합 단백질 및/또는 항체 접합체는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 단백질 A, 단백질 G, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)와 같은 친화도 태그 또는 히스티딘 태그를 이용하여 수확되고, 정제 또는 단리될 수 있다. 단일 발현 벡터로부터 또는 2개의 별도의 발현 벡터로부터 중쇄 및 경쇄를 발현시키는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술 내에 있다.
특정 실시양태에서, 단백질, 예를 들어 융합 단백질을 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, 단백질의 천연 N-말단 신호 서열은 예를 들어 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(SEQ ID NO: 28)로 대체된다. 특정 실시양태에서, 단백질, 예를 들어 융합 단백질을 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, N-말단 신호 서열, 예를 들어 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(SEQ ID NO: 28)가 부가된다. 추가의 예시적인 N-말단 신호 서열에는 인터류킨-2, CD-5, IgG 카파 경쇄, 트립시노겐, 혈청 알부민 및 프로락틴으로부터의 신호 서열이 포함된다. 특정 실시양태에서, 단백질, 예를 들어 융합 단백질을 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, C 말단 리소좀 신호 모티프, 예를 들어 YGTL(SEQ ID NO: 29)이 제거된다.
항체 및 항체 단편의 항원성을 감소시키거나 또는 제거하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체가 인간에게 투여될 때, 항체는 인간에서 항원성을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 바람직하게는 "인간화"된다. 바람직하게는, 각각의 인간화 항체는 항원에 대해 그가 유래된 비-인간화 마우스 항체와 동일한 또는 실질적으로 동일한 친화도를 갖는다.
한 인간화 접근법에서, 마우스 면역글로불린 불변 영역이 인간 면역글로불린 불변 영역으로 대체된 키메라 단백질이 생성된다. 예를 들어, [Morrison et al., 1984, PROC. NAT. ACAD. SCI. 81:6851-6855, Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608]; 미국 특허 번호 6,893,625(Robinson); 5,500,362(Robinson ); 및 4,816,567(Cabilly)을 참고한다.
CDR 그래프팅으로 공지된 접근법에서, 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR은 또 다른 종으로부터의 프레임워크에 그래프팅된다. 예를 들어, 뮤린 CDR은 인간 FR에 그래프팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR은 인간 FR 또는 컨센서스 인간 FR에 그래프팅된다. 컨센서스 인간 FR을 생성하기 위해, 몇몇 인간 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열로부터의 FR을 정렬시켜 컨센서스 아미노산 서열을 확인한다. CDR 그래프팅은 미국 특허 번호 7,022,500(Queen); 6,982,321(Winter); 6,180,370(Queen); 6,054,297(Carter); 5,693,762(Queen); 5,859,205(Adair); 5,693,761(Queen); 5,565,332(Hoogenboom); 5,585,089(Queen); 5,530,101(Queen); [Jones et al.(1986) Nature 321: 522-525; Riechmann et al.(1988) Nature 332: 323-327; Verhoeyen et al.(1988) Science 239: 1534-1536; 및 Winter(1998) Febs Lett 430: 92-94]에 기재되어 있다.
"SUPERHUMANIZATION??"으로 지칭되는 접근법에서, 인간 CDR 서열은 인간 CDR과 인간화될 마우스 항체의 것들의 구조적 유사성을 기반으로 하여 인간 생식계열 유전자로부터 선택된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,881,557(Foote); 및 [Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125]를 참고한다.
면역원성을 감소시키는 다른 방법에는 "재형성", "과키메라화" 및 "베니어링/재표면화"가 포함된다. 예를 들어, [Vaswami et al., 1998, Annals Of Allergy, Asthma, & Immunol. 81:105; Roguska et al., 1996, Prot. Engineer 9:895-904]; 및 미국 특허 번호 6,072,035(Hardman)를 참고한다. 베니어링/재표면화 접근법에서, 뮤린 항체에서 표면 접근가능한 아미노산 잔기가 인간 항체의 동일한 위치에서 더욱 빈번하게 발견되는 아미노산 잔기로 대체된다. 이러한 유형의 항체 재표면화는 예를 들어 미국 특허 번호 5,639,641(Pedersen)에 기재된다.
마우스 항체를 인간에서 의학적 사용에 적합한 형태로 변형시키는 또 다른 접근법은 ACTIVMAB?? 기술(Vaccinex, Inc., Rochester, NY)로 공지되어 있으며, 이는 포유동물 세포에서 항체를 발현시키기 위해 백시니아 바이러스-기반 벡터를 수반한다. IgG 중쇄 및 경쇄의 높은 수준의 조합 다양성이 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,706,477(Zauderer); 6,800,442(Zauderer); 및 6,872,518(Zauderer)을 참고한다. 마우스 항체를 인간에서 사용에 적합한 형태로 전환시키는 또 다른 접근법은 KaloBios Pharmaceuticals, Inc.(Palo Alto, CA)에 의해 상업적으로 실시되는 기술이다. 이 기술은 항체 선택을 위해 "에피토프 집중된" 라이브러리를 생성하기 위해 독점적인 인간 "수용자" 라이브러리의 사용을 수반한다. 마우스 항체를 인간에서 의학적 사용에 적합한 형태로 전환시키는 또 다른 접근법은 HUMAN ENGINEERING?? 기술이며, 이는 XOMA (US) LLC에 의해 상업적으로 실시된다. 예를 들어, 국제(PCT) 공개 번호 WO 93/11794 및 미국 특허 번호 5,766,886(Studnicka); 5,770,196(Studnicka); 5,821,123(Studnicka); 및 5,869,619(Studnicka)를 참고한다.
임의의 상기 접근법을 비롯한 임의의 적합한 접근법을 이용하여 항체의 인간 면역원성을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다.
또한, 마우스에서 완전 인간 항체를 생성하는 것이 가능하다. 임의의 비-인간 서열이 결여된 완전 인간 mAb는 예를 들어 [Lonberg et al., NATURE 368:856-859, 1994; Fishwild et al., NATURE BIOTECHNOLOGY 14:845-851, 1996; 및 Mendez et al., NATURE GENETICS 15:146-156, 1997]에 언급된 기술에 의해 인간 면역글로불린 트랜스제닉 마우스로부터 제조될 수 있다. 완전 인간 단일클론 항체 또한 예를 들어 [Knappik et al., J. MOL. BIOL. 296:57-86, 2000; 및 Krebs et al., J. Immunol. Meth. 254:67-84 2001)]에 언급된 기술에 의해 파지 디스플레이 라이브러리로부터 제조되고 최적화될 수 있다.
본 발명은 전통적인 수단, 예컨대 효소적 소화, 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있는 항체 단편을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 특정한 항체 단편의 검토를 위해, [Hudson et al.(2003) Nat. Med. 9:129-134]를 참고한다.
항체 단편을 생성하기 위한 다양한 기술이 개발되었다. 전통적으로, 이들 단편은 온전한 항체의 단백질분해 소화를 통해 유래되었다(예를 들어, [Morimoto et al.(1992) Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117; 및 Brennan et al.(1985) Science 229:81] 참고). 그러나 이들 단편은 이제 재조합 숙주 세포에 의해 직접적으로 생성될 수 있다. Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편은 모두 대장균에서 발현되어 그로부터 분비될 수 있으며, 따라서 이들 단편의 대량 생산을 가능하게 한다. 항체 단편은 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안으로, Fab'-SH 단편은 대장균으로부터 직접적으로 회수되고 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다(Carter et al.(1992) Bio/Technology 10:163-167). 또 다른 접근법에 따르면, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양으로부터 직접적으로 단리될 수 있다. 샐비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하며 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편은 미국 특허 번호 5,869,046에 기재된다. 항체 단편을 생성하기 위한 다른 기술은 숙련된 의사에게 명백할 것이다. 특정 실시양태에서, 항체는 단일 쇄 Fv 단편(scFv)이다. 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참고한다.
이중특이적인 항체를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. [Milstein and Cuello(1983) Nature 305:537], 국제(PCT) 공개 번호 WO93/08829, 및 [Traunecker et al.(1991) EMBO J., 10:3655]를 참고한다. 이중특이적인 항체 생성에 대한 추가의 상세한 내용에 대해서는, 예를 들어 [Suresh et al.(1986) Methods Enzymol. 121:210]을 참고한다. 이중특이적인 항체에는 가교된 또는 "이종접합체" 또는 "이종이량체" 항체가 포함된다. 예를 들어, 이종이량체에서 항체 중 하나는 아비딘에 커플링될 수 있고, 다른 것은 비오틴에 커플링될 수 있다. 이종이량체 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 가교제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 수많은 가교 기술과 함께 미국 특허 번호 4,676,980에 개시되어 있다.
이종이량체성 또는 비대칭 IgG-유사 분자의 예에는 하기 기술에 의해 또는 하기 포맷을 이용하여 수득되는 것들이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 트리오맙(Triomab)/콰드로마(Quadroma), 놉-인투-홀, 크로스맙(CrossMab), 정전기적으로 매칭된 항체, LUZ-Y, 가닥 교환 조작된 도메인 바디, 바이클로닉(Biclonic) 및 듀오바디(DuoBody).
항체 단편(예: F(ab) 및 F(ab')2 단편)의 사용 이점에는 항체의 Fc 부분과 세포(예: 대식세포, 수지상 세포, 호중구, NK 세포 및 B 세포) 상의 Fc 수용체 사이의 비-특이적인 결합의 제거가 포함된다. 또한, 이들의 더 작은 크기로 인해 이들은 더욱 효율적으로 조직에 침투할 수 있다.
이종이량체성 항체 또는 비대칭 항체는 항체 아암에 다양한 약물을 부착시키기 위해 더 큰 가요성 및 새로운 포맷을 가능하게 한다. 이종이량체성 항체를 생성하는 일반적인 포맷 중 하나는 "놉-인투-홀" 포맷이다. 이 포맷은 항체에서 불변 영역의 중쇄 부분에 대해 특이적이다. "놉" 부분은 작은 아미노산을 "홀"에 맞는 더 큰 것으로 대체시킴으로써 조작되고, "홀"은 큰 아미노산을 더 작은 것으로 대체시킴으로써 조작된다. "놉"을 "홀"에 연결하는 것은 각각의 쇄 사이의 디술피드 결합이다. "놉-인투-홀" 형태는 항체 의존적인 세포 매개된 세포독성을 용이하게 한다. 단일 사슬 가변 단편(scFv)은 짧은 링커 펩티드를 통해 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인에 연결된다. 링커에는 더 큰 가요성을 제공하는 글리신 및 특이성을 제공하는 세린/트레오닌이 풍부하다. 2개의 상이한 scFv 단편은 함께 힌지 영역을 통해 중쇄의 불변 도메인 또는 경쇄의 불변 도메인에 연결될 수 있다. 이는 항체 이중특이성을 제공하여, 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 가능하게 한다. "놉-인투-홀" 포맷은 이종이량체 형성을 증강시키지만, 동종이량체 형성을 억제하지 않는다.
이종이량체화를 뒷받침하는 몇몇 접근법이 예를 들어 국제(PCT) 공개 번호 WO96/27011, WO98/050431, WO2007/110205, WO2007/147901, WO2009/089004, WO2010/129304, WO2011/90754, WO2011/143545, WO2012/058768, WO2013/157954 및 WO2013/096291, 및 유럽 특허 공개 번호 EP1870459에 기재되어 있다. 전형적으로, 관련 기술분야에 공지된 접근법에서, 제1 중쇄의 CH3 도메인 및 제2 중쇄의 CH3 도메인 둘 다 상보적인 방식으로 조작되어, 하나의 조작된 CH3 도메인을 포함하는 중쇄가 동일한 구조의 또 다른 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없다(예를 들어, CH3-조작된 제1 중쇄는 또 다른 CH3-조작된 제1 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없고; CH3-조작된 제2 중쇄는 또 다른 CH3-조작된 제2 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없음). 이로써, 하나의 조작된 CH3 도메인을 포함하는 중쇄는 상보적인 방식으로 조작된 CH3 도메인을 포함하는 또 다른 중쇄와 이종이량체화된다. 결과적으로, 제1 중쇄의 CH3 도메인 및 제2 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 치환에 의해 상보적인 방식으로 조작되어, 제1 중쇄 및 제2 중쇄가 이종이량체화되는 반면에, 제1 중쇄 및 제2 중쇄는 더 이상 동종이량체화될 수 없다(예를 들어, 입체적인 이유로).
Ⅲ. 약학 조성물
치료적 사용을 위해, 융합 단백질 및/또는 항체 접합체는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체와 조합된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학상 허용가능한 담체"는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 지칭한다. 제약상 허용가능한 담체에는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충된 식염수 용액, 물, 에멀젼(예: 유/수 또는 수/유 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제가 포함된다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]를 참고한다. 제약상 허용가능한 담체에는 제약학적 투여와 상용성인 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 삼투성, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형시키거나, 유지하거나 또는 보존하기 위해 제형 물질을 함유할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 적합한 제형 물질에는 아미노산(예: 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항미생물제; 항산화제(예: 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제(예: 보레이트, 비카르보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기 산); 벌크화제(예: 만니톨 또는 글리신); 킬레이팅제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예: 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 다른 탄수화물(예: 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예: 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예: 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온(예: 나트륨); 보존제(예: 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예: 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알콜(예: 만니톨 또는 소르비톨); 현탁화제; 계면활성제 또는 습윤제(예: 플루로닉스, PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 증강제(예: 수크로스 또는 소르비톨); 장성 증강제(예: 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 제약학적 아주반트가 포함되나 이로 제한되지 않는다([Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990] 참고).
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 나노입자, 예를 들어 중합체성 나노입자, 리포솜, 또는 미셀을 함유할 수 있다([Anselmo et al.(2016) Bioeng. Transl. Med. 1: 10-29] 참고).
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 지속된- 또는 제어된-전달 제형을 함유할 수 있다. 지속된- 또는 제어된-전달 수단, 예컨대 리포솜 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제형화하기 위한 기술은 또한 관련 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 지속된-방출 제제에는 예를 들어 성형 물품, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태의 다공성 중합체성 미세입자 또는 반투과성 중합체 매트릭스가 포함될 수 있다. 지속된 방출 매트릭스에는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-히드록시에틸-이네타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산이 포함될 수 있다. 지속된 방출 조성물에는 또한 관련 기술분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있는 리포솜이 포함될 수 있다.
본원에 개시된 시알리다제 융합 단백질 또는 항체 접합체를 함유하는 약학 조성물은 투여 단위 형태로 제시될 수 있고, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 상용성이도록 제형화되어야 한다. 투여 경로의 예는 정맥내(IV), 피내, 흡입, 경피, 국소, 경점막, 경막내 및 직장 투여이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체, 시알리다제 융합 단백질, 또는 항체 접합체는 IV 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 시알리다제 융합 단백질 또는 항체 접합체는 종양내 주사에 의해 투여된다. 유용한 제형은 제약학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)]을 참고한다. 비경구 투여에 적합한 제형 성분에는 멸균성 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성을 조정하기 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스가 포함된다.
정맥내 투여의 경우, 적합한 담체에는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 식염수(PBS)가 포함된다. 담체는 제조 및 보관 조건으로 안정해야 하고, 미생물에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 안정화제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 양이온, 예컨대 2가 양이온이다. 특정 실시양태에서, 양이온은 칼슘 또는 마그네슘이다. 양이온은 염의 형태, 예컨대 염화칼슘(CaCl2) 또는 염화마그네슘(MgCl2)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 안정화제는 약 0.05 mM 내지 약 5 mM의 양으로 존재한다. 예를 들어, 안정화제는 약 0.05 mM 내지 약 4 mM, 약 0.05 mM 내지 약 3 mM, 약 0.05 mM 내지 약 2 mM, 약 0.05 mM 내지 약 1 mM, 약 0.05 mM 내지 약 0.5 mM, 약 0.5 mM 내지 약 4 mM, 약 0.5 mM 내지 약 3 mM, 약 0.5 mM 내지 약 2 mM, 약 0.5 mM 내지 약 1 mM, 약 1 mM 내지 약 4 mM, 약 1 mM 내지 약 3 mM 또는 약 1 mM 내지 약 2 mM의 양으로 존재할 수 있다.
제약 제형은 바람직하게는 멸균성이다. 멸균화는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 멸균성 여과 막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 여과 멸균화를 수행할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 비경구 투여일 것이다. 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 피하 투여되고, 훨씬 더 바람직한 실시양태에서 정맥내로 투여된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균성 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다.
일반적으로, 활성 성분, 예를 들어 융합 단백질 및/또는 항체 접합체의 치료 유효량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10mg/kg의 범위이다. 투여되는 양은 치료할 질환 또는 징후의 유형 및 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 항체의 생체내 효능, 제약 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 것이다. 초기 용량은 원하는 혈액-수준 또는 조직-수준을 신속히 달성하기 위해 상한 수준을 넘어 증가될 수 있다. 대안으로, 초기 용량은 최적 용량보다 적을 수 있고, 1일 용량은 치료 과정에 걸쳐 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 용량은 예를 들어 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 실행되도록 설계된 통상적인 I상 용량 상승 연구에서 최적화될 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 용량, 융합 단백질 및/또는 항체 접합체의 혈청 반감기, 및 치료할 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 1일 1회, 1주 1회 및 2주마다 1회이다. 바람직한 투여 경로는 비경구, 예를 들어 정맥내 주입이다. 특정 실시양태에서, 융합 단백질 및/또는 항체 접합체는 동결건조된 다음, 투여 시점에 완충된 식염수에서 재구성된다.
Ⅳ. 치료 용도
본원에 개시된 조성물 및 방법을 이용하여 대상체에서 다양한 형태의 암을 치료하거나 또는 대상체에서 암 성장을 억제할 수 있다. 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 시알리다제 항-PD-1 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체의 유효량을 단독으로 또는 대상체에서 암을 치료하는 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 이익 또는 원하는 결과를 달성하는데 충분한 활성 작용제(예: 본 발명에 따른 융합 단백질)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 용량으로 투여될 수 있고, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체, 예를 들어 인간에서 질환의 치료를 의미한다. 여기에는 다음이 포함된다: (a) 질환의 억제, 즉, 그의 발달의 정지; 및 (b) 질환의 경감, 즉, 질환 상태의 퇴행 유발. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체에는 바람직하게는 포유동물(예: 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)이 포함되나 이로 제한되지 않고, 더욱 바람직하게는 인간이 포함된다.
암의 예에는 고형 종양, 연조직 종양, 조혈 종양 및 전이성 병변이 포함된다. 조혈 종양의 예에는 백혈병, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), B-세포, T-세포 또는 FAB ALL, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 예를 들어 형질전환된 CLL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 털모양 세포 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 림프종, 호지킨 질환, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 또는 리히터 증후군(리히터 형질전환)이 포함된다. 고형 종양의 예에는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종, 예컨대 두경부(예: 인두), 갑상선, 폐(소세포 또는 비-소세포 폐 암종(NSCLC)), 유방, 림프, 위장(예: 구강, 식도, 위, 간, 췌장, 소장, 결장 및 직장, 항문관), 생식기 및 비뇨생식관(예: 신장, 요로상피, 방광, 난소, 자궁, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 고환), CNS(예: 신경 또는 신경교 세포, 예를 들어 신경모세포종 또는 신경교종) 또는 피부(예: 흑색종 및 전이성 메르켈 세포 암종(MCC))에 영향을 미치는 것들이 포함된다.
특정 실시양태에서, 암은 상피암, 예를 들어 시알화된 글리칸의 발현을 상향조절하는 상피암이다. 예시적인 상피암에는 자궁내막암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 외음부암, 자궁암 또는 나팔관암, 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 두경부암, 구강암 및 간암이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 상피암에는 또한 암종, 예를 들어 세엽세포 암종, 선포세포 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포성 암종, 폐포성 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포 암종, 기저양 암종, 기저 편평상피 세포 암종, 세기관지폐포성 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 퀴라세 암종, 피각 암종, 원주형 암종, 원주 세포 암종, 관암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 유표피 암종, 선양 상피 암종, 외장성 암종, 궤양 유래 암종, 섬유성 암종, 교상 암종, 아교양 암종, 거대 세포 암종, 거대세포 암종, 선암종, 과립 세포 암종, 모상 암종, 유혈 암종, 간세포 암종, 허슬 세포 암종, 히알린 암종, 유부신 암종, 소아 배아 암종, 제자리 암종, 상피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체의 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 속질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 몰레 암종, 점액소 암종, 점액성 암종, 점막세포 암종, 점막표피양 암종, 점막 암종, 점액 암종, 점액모양 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 유극 세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신장 세포 암종, 저장 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔레노이드 암종, 타원체 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면 암종, 편평상피 암종, 편평상피 세포 암종, 스트링 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절성 암종, 사마귀모양 암종 및 빌로섬 암종이 포함된다.
특정 실시양태에서 암은 폐세기관지폐포 암종(BAC), 방광암, 여성 생식기 악성 종양(예: 자궁 장액 암종, 자궁내막 암종, 외음부 편평 세포 암종 및 자궁 육종), 난소 표면 상피 암종(예: 난소의 투명 세포 암종, 상피성 난소암, 나팔관암 및 원발성 복막암), 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC), 남성 생식기 악성 종양(예: 고환암), 후복막 또는 복막 암종, 위식도 선암종, 식도위 접합부 암종, 간 간세포 암종, 식도 및 식도위 접합부 암종, 자궁경부암, 담관암종, 췌장 선암종, 간외 담관 선암종, 소장 악성종양, 위 선암종, 미지의 원발성 암(CUP), 결장직장 선암종, 식도 암종, 전립선 선암종, 신장암, 두경부 편평 암종, 흉선 암종, 비흑색종 피부암, 갑상선 암종(예: 유두암종), 두경부암, 항문 암종, 비상피성 난소암(비-EOC), 전이성 요로상피암종(UC), 포도막 흑색종, 악성 흉막 중피종, 소세포 폐암(SCLC), 중추 신경계 암, 신경내분비 종양 및 연조직 종양으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 결장암, 유방암, 방광암 또는 신장암이다.
특정 실시양태에서, 암은 선암종이다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 불응성 암이다.
특정 실시양태에서, 암은 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙에 의한 치료에 대해 내성 또는 비반응성이다.
특정 실시양태에서, 암은 PD-1과 연관되거나 PD-1에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 암은 PD-L1-발현 암이고, 예를 들어 암은 PD-L1을 발현하는 세포를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 및/또는 양식과 조합되어 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조합되어" 투여되는 것은, 대상체가 장애를 앓는 과정 동안에 2가지(또는 그 초과) 상이한 치료가 대상체에게 전달되어, 환자에 대한 치료 효과가 소정 시점에서 겹치는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 한 치료의 전달은 두번째의 전달이 시작될 때 여전히 발생하고 있어서, 투여 측면에서 겹친다. 이는 본원에서 때때로 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 이러한 경우의 특정 실시양태에서, 치료는 조합 투여로 인해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 두번째 치료가 더욱 효과적이고, 예를 들어 동등한 효과가 더 적은 두번째 치료에서 나타나거나, 또는 두번째 치료가 첫번째 치료의 부재하에 투여된 경우에 나타나는 것에 비해 두번째 치료가 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 첫번째 치료에 의해 나타난다. 특정 실시양태에서, 전달은 장애와 관련된 증상 또는 다른 매개변수에서의 감소가 다른 것의 부재하에 전달된 한 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 한다. 두 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달된 첫번째 치료의 효과가 두번째가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어 수술, 방사선 요법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법에는 화학요법, 예를 들어 세포독성제가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법에는 표적화된 요법, 예를 들어 티로신 키나제 억제제, 프로테아솜 억제제, 또는 프로테아제 억제제가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가 요법에는 항염증성, 항혈관형성, 항섬유성 또는 항증식성 화합물, 예를 들어 스테로이드, 생물학적 면역조절제, 단일클론 항체, 항체 단편, 압타머, siRNA, 안티센스 분자, 융합 단백질, 시토카인, 시토카인 수용체, 기관지확장제, 스타틴, 항염증제(예: 메토트렉세이트) 또는 NSAID가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가 요법에는 상이한 부류의 치료제의 조합이 포함될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 제2 체크포인트 억제제와 조합되어 투여된다. 체크포인트 억제제는 예를 들어 제2 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, CTLA-4 길항제, 아데노신 A2A 수용체 길항제, B7-H3 길항제, B7-H4 길항제, BTLA 길항제, KIR 길항제, LAG3 길항제, TIM-3 길항제, VISTA 길항제 및 TIGIT 길항제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 제2 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. PD-1은 과활성 면역 반응을 방지하기 위해 적절한 시점에서 T-세포 활성을 억제하거나 또는 달리 조절하는 면역계 체크포인트로서 작용하는 T-세포 표면 상에 존재하는 수용체이다. 그러나 암 세포는 T-세포 활성을 차단하거나 또는 조절하기 위해 T-세포 표면 상의 PD-1과 상호작용하는 리간드, 예를 들어 PD-L1을 발현함으로써 이 체크포인트를 이용할 수 있다. 예시적인 PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 억제제에는 항체 기반 치료제가 포함된다. PD-1/PD-L1 기반 면역 체크포인트 억제를 이용하는 예시적인 치료 방법은 미국 특허 번호 8,728,474 및 9,073,994, 및 EP 특허 번호 1537878B1에 기재되어 있고, 예를 들어 항-PD-1 항체의 사용이 포함된다. 예시적인 항-PD-1 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 8,952,136, 8,779,105, 8,008,449, 8,741,295, 9,205,148, 9,181,342, 9,102,728, 9,102,727, 8,952,136, 8,927,697, 8,900,587, 8,735,553 및 7,488,802에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-1 항체에는 예를 들어 니볼루맙(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb Co.), 펨브롤리주맙(Keytruda®, Merck Sharp & Dohme Corp.), PDR001(Novartis Pharmaceuticals) 및 피딜리주맙(CT-011, Cure Tech)이 포함된다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 9,273,135, 7,943,743, 9,175,082, 8,741,295, 8,552,154 및 8,217,149에 기재되어 있다. 예시적인 항-PD-L1 항체에는 아테졸리주맙(Tecentriq®, Genentech), 두르발루맙(AstraZeneca), MEDI4736, 아벨루맙 및 BMS 936559(Bristol Myers Squibb Co.)가 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 CTLA-4 억제제와 조합되어 투여된다. CTLA-4 경로에서, T-세포 상의 CTLA-4와 (암 세포가 아니라) 항원 제시 세포 표면 상의 그의 리간드(예: B7-1로도 알려진 CD80, 그리고 CD86)의 상호작용은 T-세포 억제를 유도한다. 예시적인 CTLA-4 기반 면역 체크포인트 억제 방법은 미국 특허 번호 5,811,097, 5,855,887, 6,051,227에 기재되어 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720, 6,682,736, 7,311,910; 7,307,064, 7,109,003, 7,132,281, 6,207,156, 7,807,797, 7,824,679, 8,143,379, 8,263,073, 8,318,916, 8,017,114, 8,784,815 및 8,883,984, 국제(PCT) 공개 번호 WO98/42752, WO00/37504 및 WO01/14424, 및 유럽 특허 번호 EP 1212422 B1에 기재되어 있다. 예시적인 CTLA-4 항체에는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 CTLA-4 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 CTLA-4 억제제와 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물은 IDO 억제제와 조합되어 투여된다. 예시적인 IDO 억제제에는 1-메틸-D-트립토판(인독시모드로 공지됨), 에파카도스타트(INCB24360), 나복시모드(GDC-0919) 및 BMS-986205가 포함된다.
본원에 기재된 방법 또는 조성물과 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제에는 예를 들어 항미소관제, 토포아이소머라제 억제제, 항대사물, 단백질 합성 및 분해 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금산염제, 핵산 합성 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC 억제제, 예를 들어, 보리노스타트(SAHA, MK0683), 엔티노스타트(MS-275), 파노비노스타트(LBH589), 트리코스타틴 A(TSA), 모세티노스타트(MGCD0103), 벨리노스타트(PXD101), 로미뎁신(FK228, 뎁시펩티드)), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 알킬 술포네이트, 트리아젠, 엽산염 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 빈카 알칼로이드, 탁산, 에포틸론, 삽입제, 신호 변환 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스 및 방사선을 촉진시키는 작용제, 또는 독성 작용제를 전달하기 위해 표면 단백질에 결합하는 항체 분자 접합체가 포함된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 조성물과 함께 투여될 수 있는 세포독성제는 백금-기반 작용제(예: 시스플라틴), 시클로포스파미드, 다카르바진, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타민, 히드록시우레아, 토포테칸, 이리노테칸, 아자시티딘, 보리노스타트, 익사베필론, 보르테조밉, 탁산(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 콜히친, 안트라시클린(예: 독소루비신 또는 에피루비신) 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 1-데히드로테스토스테론, 글로코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀론, 퓨로마이신, 리신 또는 메이탄시노이드이다.
본 발명은 또한 세포, 조직 또는 대상체에서 HLA-DR, CD86, CD83, IFNγ, IL-1b, IL-6, TNFα, IL-17A, IL-2, 또는 IL-6의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포, 조직 또는 대상체를 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포는 수지상 세포 및 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 세포, 조직 또는 대상체에서 HLA-DR, CD86, CD83, IFN-γ, IL-1b, IL-6, TNFα, IL-17A, IL-2, 또는 IL-6의 발현은 융합 단백질 또는 항체 접합체와 접촉한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 세포 또는 조직에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 유전자 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 ELISA 또는 루미넥스 멀티플렉스 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 종양으로 면역 세포 침윤의 촉진을 필요로 하는 대상체에서 종양으로 면역 세포의 침윤을 촉진시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 세포는 T-세포, 예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포, 예를 들어 CD69+CD8+ 및/또는 GzmB+CD8+ T-세포이다. 특정 실시양태에서, 면역 세포는 천연 킬러(NK) 세포이다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 종양으로 면역 세포의 침윤은 융합 단백질 또는 항체 접합체를 투여한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 종양 및/또는 대상체에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 종양으로의 면역 세포 침윤은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 항체 염색에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 순환하는 천연 킬러(NK) 세포의 수의 증가를 필요로 하는 대상체에서 순환하는 천연 킬러(NK) 세포의 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 융합 단백질 또는 항체 접합체의 투여 전에 비해 순환하는 NK 세포의 수를 증가시키기 위해 대상체에게 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질, 항체 접합체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 순환하는 NK 세포의 수는 융합 단백질 또는 항체 접합체를 투여한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 대상체에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 대상체에서 순환하는 NK 세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 항체 염색에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 배수 림프절에서 T-세포의 수의 증가를 필요로 하는 대상체에서 배수 림프절에서 T-세포의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 융합 단백질, 항체 접합체 또는 약학 조성물의 투여 전에 비해 배수 림프절에서 T-세포의 수를 증가시키기 위해 대상체에게 융합 단백질, 항체 접합체 및/또는 약학 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질, 항체 접합체 및/또는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 세포는 T-세포, 예를 들어 CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포이다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 배수 림프절에서 T-세포의 수는 융합 단백질, 항체 접합체 또는 약학 조성물을 투여한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 대상체에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 대상체에서 배수 림프절에서 T-세포는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 항체 염색에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 세포, 조직 또는 대상체에서 Cd3, Cd4, Cd8, Cd274, Ctla4, Icos, Pdcd1, Lag3, Il6, Il1b, Il2, Ifng, Ifna1, Mx1, Gzmb, Cxcl9, Cxcl12 및/또는 Ccl5의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 융합 단백질, 항체 접합체 또는 약학 조성물과 접촉하기 전의 세포, 조직 또는 대상체에 비해 Cd3, Cd4, Cd8, Cd274, Ctla4, Icos, Pdcd1, Lag3, Il6, Il1b, Il2, Ifng, Ifna1, Mx1, Gzmb, Cxcl9, Cxcl12 및/또는 Ccl5의 발현을 증가시키기 위해 세포, 조직 또는 대상체를 융합 단백질, 항체 접합체 및/또는 약학 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질, 항체 접합체 및/또는 약학 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포, 조직 또는 대상체에서 Cd3, Cd4, Cd8, Cd274, Ctla4, Icos, Pdcd1, Lag3, Il6, Il1b, Il2, Ifng, Ifna1, Mx1, Gzmb, Cxcl9, Cxcl12 및/또는 Ccl5의 발현은 융합 단백질, 항체 접합체 또는 약학 조성물과 접촉한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 세포, 조직 또는 대상체에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 유전자 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 ELISA, 루미넥스 멀티플렉스 검정, 또는 나노스트링 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 세포 또는 조직으로부터 시알산을 제거하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포 또는 조직을 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에게 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하여, 세포로부터 시알산을 제거하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포로부터 시알산을 제거하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 세포는 종양 세포, 수지상 세포(DC) 또는 단핵구이다. 특정 실시양태에서, 세포는 단핵구이고, 상기 방법은 단핵구 상에서 MHC-II 분자(예: HLA-DR)의 발현을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 세포 또는 조직에서 MHC-II 분자의 발현은 융합 단백질 및/또는 항체 접합체와 접촉한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 세포 또는 조직에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 유전자 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 ELISA, 루미넥스 멀티플렉스 검정 또는 유세포분석법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 종양 세포의 식균작용을 증강시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 종양 세포로부터 시알산을 제거하는데 효과적인 양으로 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체를 종양 세포와 접촉시켜 종양 세포의 식균작용을 증강시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 종양 세포로부터 시알산을 제거하는데 효과적인 양으로 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하여 종양 세포의 식균작용을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 식균작용을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 식균작용은 융합 단백질 및/또는 항체 접합체와 접촉하지 않았거나 또는 접촉한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 종양 세포 또는 종양 세포 집단에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 식균작용은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 수지상 세포(DC)를 활성화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 DC를 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체로 처리된 적이 있는 종양 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물을 대상체에서 종양 세포로부터 시알산을 제거하는데 효과적인 양으로 투여하여 대상체에서 DC 또는 DC 집단을 활성화시키는 것을 포함하는, 대상체에서 수지상 세포(DC) 또는 DC 집단을 활성화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, DC 또는 DC 집단의 활성화는 융합 단백질 및/또는 항체 접합체로 처리된 적이 있는 종양 세포와 접촉하지 않았거나 또는 접촉한 적이 없는 유사한 또는 달리 동일한 DC 또는 DC 집단에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 활성화는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 T 세포를 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체와 접촉시키는 것을 포함하는, 시글렉-15 결합 활성을 감소시켜 종양 미세환경에서 항종양 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 융합 단백질 및/또는 항체 접합체, 예를 들어 본원에 개시된 융합 단백질 또는 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하여, 대상체에서 항종양 활성(예: T 세포 활성)을 증가시키는 것을 포함하는, 시글렉-15 결합 활성을 감소시켜 환자의 종양 미세환경에서 항종양 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 시글렉-15 결합 활성은 융합 단백질 및/또는 항체 접합체와 접촉하지 않았거나 또는 접촉한 적이 없는 시글렉-15에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75% 또는 약 100%만큼 감소된다. 결합은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
명세서에 걸쳐, 조성물이 구체적인 성분을 갖거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 구체적인 단계를 갖거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 인용된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 본 발명의 조성물이 있고, 인용된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있는 것으로 추가로 고려된다.
출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택된다고 하는 경우, 이는 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 2개 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 이는 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징이 본원에서 명시적이든 암시적이든 간에 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물에 대한 언급이 있는 경우, 해당 화합물은 문맥상 달리 이해되지 않는다면 본 발명의 조성물의 다양한 실시양태에서 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 달리 말하면, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 간결한 출원이 작성되고 도시되도록 하는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태가 본 교시내용 및 발명(들)로부터 벗어나지 않고 다양하게 조합되거나 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특징이 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
문맥 및 용법상 달리 이해되지 않는다면 표현 "중 적어도 하나"에는 상기 표현 뒤에 개별적으로 인용된 각각의 대상 및 인용된 대상 중 2개 이상의 다양한 조합이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 인용된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는다면 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
문법적 등가물을 비롯하여 용어 "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는"의 사용은 문맥상 달리 구체적으로 명시되거나 또는 이해되지 않는다면 일반적으로 개방적이고 비제한적이며, 예를 들어 추가의 인용되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적인 값 앞에서 사용되는 경우, 본 발명은 구체적으로 달리 명시되지 않는다면 구체적인 정량적인 값 자체를 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 달리 나타내거나 또는 추론되지 않는다면 공칭 값으로부터 ±10% 변동을 지칭한다.
본 발명이 여전히 작동 가능하다면 단계의 순서 또는 특정한 작용을 수행하는 순서가 중요하지 않음을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작동이 동시에 수행될 수 있다.
본원에서 임의의 모든 예시 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "비롯하여"의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 의도되며, 청구되지 않는다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기 실시예는 단순히 설명하는 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
이 실시예는 재조합 인간 시알리다제(Neu1, Neu2, 및 Neu3)의 구축을 기재한다.
인간 시알리다제 Neu1, Neu2, Neu3(이소형 1) 및 Neu4(이소형 1)는 10His 태그를 갖는 분비된 단백질로서 발현되었다. Neu1을 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, 천연 N 말단 신호 펩티드 (MTGERPSTALPDRRWGPRILGFWGGCRVWVFAAIFLLLSLAASWSKA; SEQ ID NO: 27)를 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(SEQ ID NO: 28)로 대체하고, C 말단 리소좀 신호 모티프(YGTL; SEQ ID NO: 29)를 제거하였다. Neu2, Neu3 및 Neu4를 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, N 말단 신호 펩티드 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(SEQ ID NO: 28)를 각각에 첨가하였다.
N-말단 6xHis 태그를 갖는 pCEP4 포유동물 발현 벡터를 사용하여 24-웰 플레이트에서 HEK293F 인간 세포의 200mL 형질감염에서 시알리다제를 발현시켰다. 시알리다제는 Ni-NTA 컬럼을 사용하여 정제하고, UV-Vis 분광광도계(NanoDrop)에 의해 정량화하고, 도 1에 도시된 바와 같이 SDS-PAGE에 의해 실험하였다. Neu1은 ~3μg/ml의 수율로 잘 발현되었고, 주로 단량체 형태로 존재하였다. Neu2 및 Neu3 발현 각각은 ~0.15μg/mL의 수율을 갖고, 각각 주로 이량체 형태로 존재하였다. Neu4는 나노드랍에 의해 측정시 검출가능한 발현 수율을 갖지 않았다. 발현에 대한 양성 대조군으로 사용된 살모넬라 티피무리움으로부터의 박테리아 시알리다제(St-시알리다제; SEQ ID NO: 30)는 Neu1에 필적하는 수율을 제공하고, 주로 단량체 형태로 존재하였다.
재조합에 의해 발현된 시알리다제의 활성은 형광원성 기질 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸뉴라민산(4MU-NeuAc)으로부터 시알산의 방출을 측정함으로써 검정하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, Neu1은 무-효소 대조군보다 높은 검출가능한 활성을 갖지 않았고, 이는 이전의 보고와 일치하며, Neu1이 베타-갈락토시다제 및 보호성 단백질/카텝신 A(PPCA)와 복합체를 형성하지 않는 경우에는 비활성임을 나타낸다. Neu2 및 Neu3은 활성이었다. Neu2 및 Neu3을 사용하여 효소 동역학 검정을 수행하였다. 1 nM의 고정된 농도의 효소를 4,000μM 내지 7.8μM 범위의 농도에서 형광원성 기질 4MU-NeuAc와 함께 인큐베이션하였다. 검정을 산성(pH 5.6) 및 중성(pH 7) 조건 둘 다에서 수행하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, Neu2 및 Neu3 둘 다 산성 및 중성 조건에서 활성이었고, 이전에 보고된 것에 필적하는 효소 동역학을 나타내었다.
재조합에 의해 발현된 대부분의 시알리다제는 비환원 SDS-PAGE 겔 상에서 응집체 또는 이량체로서 작동하였다. 환원제 디티오트레이톨(DTT)로의 후속적인 처리는 환원 SDS-PAGE 겔 상에서 42 kDa에서 작동한 단량체 형태의 효소를 생성하였다(도 1).
실시예 2
이 실시예는 항-PD-1 항체 시알리다제 접합체(ASC)의 구성을 설명한다.
항-PD-1 항체 ASC의 예시적인 구성은 "야누스"로 지칭되고, 하나의 항체 암(하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 포함) 및 Fc의 한 암의 N-말단에 융합된 시알리다제와의 하나의 시알리다제-Fc 융합을 포함한다. 야누스 ASC의 각 Fc 도메인 폴리펩티드는 이종이량체화를 위한 "놉"(T366Y) 또는 "홀"(Y407T) 돌연변이를 포함한다(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, Kabat, E.A., et al.(1991) supra 참조)(예: 도 6b 참조).
제1 야누스 ASC는 M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K 및 C332A 돌연변이가 있는 Neu2, 펨브롤리주맙 및 항-PD-1 항체를 사용하여 구성되었다. 이 ASC(ASC # 1로 지칭되고, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 104에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 77을 갖는 제1 폴리펩티드 사슬, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 110에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 105를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬 및 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 114에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 111을 갖는 제3 폴리펩티드 사슬을 포함함)는 하기 기술된 바와 같이 SDS-PAGE를 사용하여 순도 및 4MU-NeuAc를 사용하여 효소 활성을 표현하고 특성화하였다.
ASC # 1은 pCEP4 포유류 발현 벡터를 사용하여 Expi293 인간 세포의 1,000mL 형질감염에서 발현되었다. 이 ASC를 단백질 A에 이어 세라믹 하이드록시아파타이트 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, UV-Vis 분광광도계(NanoDrop)로 정량화하고, SDS-PAGE로 조사하였다.
ASC # 1의 활성은 형광 기질인 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸뉴라민산(4MU-NeuAc)에서 시알산의 방출을 측정하여 분석했다. 구체적으로, 4,000μM 내지 7.8μM 범위의 농도에서 형광 기질 4MU-NeuAc와 함께 1nM에서 고정된 농도의 효소를 배양함으로써 효소 동역학 검정을 수행한다. 활성 효소는 형광을 생성하는 시알산의 방출을 유발했다. 분석은 pH 5.6에서 수행된다.
제2 야누스 ASC는 M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이를 갖는 Neu2 및 펨브롤리주맙을 사용하여 구성하였다. 이 ASC(ASC # 2로 지칭되고, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 104에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 77을 갖는 제1 폴리펩티드 사슬, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 110에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 105를 갖는 제2 폴리펩티드 사슬 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 124에 의해 암호화되는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 115를 갖는 제3 폴리펩티드 사슬을 포함함)를 발현시키고 SDS-PAGE를 사용하여 4MU-NeuAc를 사용하여 효소 활성을 상기에 기술된 바와 같이 순도를 특성화하였다.
"랍스터-Fab"로 지칭되는 ASC의 추가적인 예시적 구성은 각각 Fc의 N-말단에 융합된 시알리다제 및 Fc의 C-말단에 융합된 Fab를 갖는 2개의 Fc 도메인 폴리펩티드를 포함한다(도 6e).
제1 랍스터-Fab ASC는 M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이가 있는 Neu2와 펨브롤리주맙을 사용하여 구성된다. 이 ASC는 ASC #4로 지칭되며, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 104에 의해 암호화된 SEQ ID NO: 77의 아미노산 서열을 갖는 제1 및 제4 폴리펩타이드 사슬, 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 131에 의해 암호화된 SEQ ID NO: 130의 아미노산 서열을 갖는 제2 및 제3 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 제2 랍스터-Fab ASC는 M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이가 있는 Neu2와 펨브롤리주맙을 사용하여 구성된다. 이 ASC는 ASC # 5로 지칭되며, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 133에 의해 암호화된 SEQ ID NO: 132의 아미노산 서열을 갖는 제1 및 제4 폴리펩타이드 사슬, 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 135에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 갖는 제2 및 제3 폴리펩타이드 사슬을 포함하고 발현되어 ASC 번호 4와 5는 상기에 기술된 바와 같이 SDS-PAGE를 사용하여 순도 및 4MU-NeuAc를 사용하여 효소 활성에 대해 특성화된다.
"랩터"로 지칭되는 ASC의 추가의 예시적인 구성은 항체의 각 중쇄의 C-말단에 융합된 시알리다제를 갖는 항체(2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 가짐)를 포함한다(예를 들어, 도 6a 참조).
실시예 3
이 실시예는 항-PD-1 항체 시알리다제 접합체(ASC)의 구성 및 특성화를 설명한다. 야누스 ASC는 M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이가 있는 Neu2, 펨브롤리주맙의 가변 영역 및 N297A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 사용하여 구성되었다. ASC #3으로 지칭되는 이 ASC는 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 104에 의해 암호화된 아미노산 서열 SEQ ID NO: 77을 갖는 제1 폴리펩타이드 사슬, 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 110에 의해 암호화된 아미노산 서열 SEQ ID NO: 105를 갖는 제2 폴리펩타이드 사슬 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 129에 의해 암호화된 아미노산 서열 SEQ ID NO: 125를 갖는 제3 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 랩터 ASC는 M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이가 있는 Neu2, 펨브롤리주맙의 가변 영역 및 N297A 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 사용하여 구성되었다. ASC #6으로 지칭되는 이 ASC는 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 104에 의해 암호화된 아미노산 서열 SEQ ID NO: 77을 갖는 제1 폴리펩타이드 사슬 및 뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 146에 의해 암호화된 아미노산 서열 SEQ ID NO: 145를 갖는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
ASC # 3 및 ASC # 6은 pCEP4 포유류 발현 벡터를 사용하여 Expi293 인간 세포의 1,000mL 형질감염에서 발현되었다. 이 ASC들을 단백질 A에 이어 세라믹 하이드록시아파타이트 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 UV-Vis 분광광도계(NanoDrop)로 정량하고 SDS-PAGE 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 검사했다. 도 7은 ASC # 3 및 ASC # 6에 대한 SEC 흔적을 도시하며, 각각 91.6% 및 95.6% 단량체 형태를 나타내고 검출 가능한 내독소는 없음을 나타낸다.
ASC # 3 및 ASC # 6의 활성은 형광 기질인 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸뉴라민산(4MU-NeuAc)에서 시알산의 방출을 측정하여 분석했다. 4,000 μM 내지 7.8 μM 범위의 농도에서 형광 기질 4 MU-NeuAc와 함께 1 nM에서 고정된 농도의 효소를 배양함으로써 효소 동역학 검정을 수행하였다. 활성 효소는 형광을 생성하는 시알산의 방출을 유발했다. 분석은 pH 5.6에서 수행되었다. ASC # 3은 2.54 ㎍/mL의 A1/2(기질의 절반을 전환시키는 데 필요한 ASC의 농도)를 갖고 ASC # 6은 86.84 ㎍/mL의 A1/2를 가졌다.
ASC # 3 및 # 6은 PD-1과 PD-L1 간의 상호작용을 차단하는 능력에 대해 테스트되었다. ASC # 3 및 # 6은 (i) 인간 PD-L1 및 TCR 활성화 단백질을 발현하는 조작된 CHO-K1 세포 및 (ii) 인간 PD-1, TCR 및 NFAT 반응 요소에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터를 발현하는 Jurkat T 세포와 함께 인큐베이션되었다. 개입이 없으면 PD-1과 상호작용하는 PD-L1은 TCR 매개 발광을 억제하는 반면 PD-L1/PD-1 상호작용을 차단하면 발광 신호가 생성된다. 6시간 인큐베이션 후 루시퍼라제 기질을 첨가하고 발광을 측정하였다. RLU(Relative Light Unit)는 어세이 웰에서 배경(기질 및 배지만)을 빼서 계산했다. 배수 유도는 [유도된 세포의 RLU - 배경]을 [항체가 없는 대조군 - 배경의 RLU]로 나누어 계산했다(배수 유도 = RLU(유도 - 배경)/RLU(항체 없음 - 배경)). 펨브롤리주맙은 양성 대조군으로 사용되었으며, 분석에서 0.1 내지 10 μg/mL 범위에 걸쳐 0.92 nM의 EC50으로 4 내지 5 배수 유도를 생성했다. 도 8에 도시된 바와 같이, ASC # 3 및 # 6은 발광에서 용량 의존적 증가를 일으켰고, 이는 ASC들이 PD-L1/PD-1 상호작용을 방해할 수 있음을 나타낸다. ASC # 3 및 # 6에 대한 EC50은 각각 7.23 nM 및 0.53 nM이었고, 이는 펨브롤리주맙에 대한 0.92 nM의 EC50과 유사하다. ASC # 3의 2개의 다른 제제는 유사한 EC50 값을 나타냈다. EC50 값의 차이는 상이한 ASC 형식(예를 들어, ASC # 3은 단 하나의 PD-1 결합 항체 암을 갖는 반면 ASC # 6은 2개의 PD-1 결합 항체 암을 가짐)에서 기인한 것으로 생각된다.
ASC # 3 및 ASC # 6은 또한 인간 PD-1(hPD-1)에 대한 결합으로부터 비오티닐화된 인간 PD-L1 Fc 융합체(hPD-L1-Fc)를 차단하는 능력에 대해 테스트되었다. ASC와 펨브롤리주맙을 3배 적정하고 hPD-L1-Fc와 최종 농도 1 μg/mL로 혼합했다. 결합을 위해 항체와 hPD-L1-Fc의 혼합물을 hPD-1 코팅된 ELISA 웰에 로딩하였다. hPD-1 상의 hPD-L1 결합 에피토프에 결합하는 ASC 또는 항체는 결합을 위해 경쟁하고 hPD-L1-Fc 결합 신호를 감소시킨다. hPD-1에 대한 hPD-L1-Fc의 잔류 결합은 HRP 접합된 스트렙타비딘으로 검출되었다. 플레이트는 TMB 및 정지 버퍼로 전개되었고 SpectraMax 플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 판독했다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 A450 흡광도 곡선과 IC50을 생성했다. 도 9에 도시된 바와 같이, ASC # 3은 hPD-1에 대한 hPD-L1 결합의 한 자릿수 나노몰 차단을 입증하였고, ASC # 6은 나노몰 이하 차단을 입증하였다. 이러한 결과는 위에서 설명한 세포 기반 분석의 결과와 일치한다.
재조합 인간(hPD-1)에 대해 정제된 ASC # 3 및 ASC # 6의 결합을 ForteBio 옥텟으로 측정하였다. ASC는 AHC(Anti-human IgG-Capture) 바이오센서에서 포착되었다. hPD-1 분석물은 2x 시리즈 희석으로 100 nM에서 적정되었다. 신호를 버퍼 기준으로 빼고 기준선에 정렬했다. KD, Kon 및 Koff 값은 1:1 피팅 모델을 사용하여 생성했다. ASC # 3 및 ASC # 6에 대한 KD는 각각 10.3 nM 및 10.6 nM인 것으로 결정되었다.
ASC # 3 및 ASC # 6의 일부 특성에 대한 요약이 표 10에 제시되어 있다.
수율 (mg/L) A 1/2 (μg/mL) Kd (nM) EC 50 (nM) 단량체 % EU/μg
ASC # 3 10.2 2.54 10.3 7.23 91.6 <0.0002
ASC # 6 16.5 86.84 10.6 0.53 95.6 <0.0002
실시예 4
이 실시예는 인간 시알리다제를 함유하는 항-PD-L1 항체 시알리다제 접합체(ASC)의 생체내 투여를 설명한다.
인간 PD-L1을 발현하도록 조작된 MC38 마우스 종양 계통을 인간 PD-L1 및 인간 PD-1을 발현하도록 조작된 C57BL6 트랜스제닉 마우스에서 동계 피하 종양으로서 성장시켰고, 여기서 마우스 PD-L1 및 마우스 PD-1은 파괴되었다(Biocytogen Inc.). 생후 6~8 주령의 마우스에 종양 발달을 위해 종양 세포를 오른쪽 아래 옆구리 부위에 피하로 접종하였다. 마우스는 종양이 90~136 mm3, 그룹 평균 109 mm3에 도달할 때 각각 8마리의 동물 세 그룹에 무작위로 할당되었다.
마우스를 ASC #3(상기 실시예 3에 기재된 바와 같음; 10 mg/kg), 펨브롤리주맙(5 mg/kg) 또는 이소형 대조군(30 mg/kg)의 복강내 주사를 통해 처리하고, 종양 부피(mm3)를 기록하였다. 개별 종양 부피는 도 10a에 도시되어 있고, 18일째의 평균 종양 부피는 도 10b에 도시되어 있다. 도 10b에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군인 펨브롤리주맙의 반응에 필적하는 투여시 종양 성장의 현저한 감소가 있었다.
인간 PD-L1을 발현하도록 조작된 CT26 마우스 종양 계통을 인간 PD-L1 및 인간 PD-1을 발현하도록 조작된 트랜스제닉 BALB/c 마우스에서 동계 피하 종양으로서 성장시켰고, 마우스 PD-L1 및 마우스 PD-1이 파괴되었다(Gempharmatech Inc.). 생후 6~8 주령의 마우스에 종양 발생을 위한 종양 세포를 오른쪽 아래 옆구리 부위에 피하로 접종하였다. 마우스는 종양이 90~120 mm3에 도달했을 때 각각 6마리씩 세 그룹으로 무작위로 할당되었으며 그룹 평균은 104.06~104.36 mm3였다.
마우스를 ASC # 3(상기 실시예 53에 기재된 바와 같음; 10 mg/kg), 펨브롤리주맙(5 mg/kg) 또는 이소형 대조군(10 mg/kg)의 복강내 주사를 통해 처리하고, 종양 부피(mm3)를 기록하였다. 개별 종양 부피는 도 11a에 도시되어 있고, 18일째 평균 종양 부피는 도 11b에 도시되어 있다. 도 11b에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군 펨브롤리주맙의 반응에 필적하는 ASC # 3의 투여시 종양 성장의 상당한 감소가 있었다.
참고문헌의 포함
본원에 인용된 각각의 특허 및 과학 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 개념 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 모든 관점에서 설명하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명이 아니라 첨부된 청구항에 의해 나타내어지며, 청구항과 등가인 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
서열 목록
SEQ ID NO: 1:
MASLPVLQKESVFQSGAHAYRIPALLYLPGQQSLLAFAEQRASKKDEHAELIVLRRGDYDAPTHQVQWQAQEVVAQARLDGHRSMNPCPLYDAQTGTLFLFFIAIPGQVTEQQQLQTRANVTRLCQVTSTDHGRTWSSPRDLTDAAIGPAYREWSTFAVGPGHCLQLHDRARSLVVPAYAYRKLHPIQRPIPSAFCFLSHDHGRTWARGHFVAQDTLECQVAEVETGEQRVVTLNARSHLRARVQAQSTNDGLDFQESQLVKKLVEPPPQGCQGSVISFPSPRSGPGSPAQWLLYTHPTHSWQRADLGAYLNPRPPAPEAWSEPVLLAKGSCAYSDLQSMGTGPDGSPLFGCLYEANDYEEIVFLMFTLKQAFPAEYLPQ
SEQ ID NO: 2:
MEDLRPMATCPVLQKETLFRTGVHAYRIPALLYLKKQKTLLAFAEKRASKTDEHAELIVLRRGSYNEATNRVKWQPEEVVTQAQLEGHRSMNPCPLYDKQTKTLFLFFIAVPGRVSEHHQLHTKVNVTRLCCVSSTDHGRTWSPIQDLTETTIGSTHQEWATFAVGPGHCLQLRNPAGSLLVPAYAYRKLHPAQKPTPFAFCFISLDHGHTWKLGNFVAENSLECQVAEVGTGAQRMVYLNARSFLGARVQAQSPNDGLDFQDNRVVSKLVEPPHGCHGSVVAFHNPISKPHALDTWLLYTHPTDSRNRTNLGVYLNQMPLDPTAWSEPTLLAMGICAYSDLQNMGQGPDGSPQFGCLYESGNYEEIIFLIFTLKQAFPTVFDAQ
SEQ ID NO: 3:
EDLRP
SEQ ID NO: 4:
MEDLRP
SEQ ID NO: 5:
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 6:
ACAGTGGAAAAGTCCGTGGTGTTCAAGGCCGAGGGCGAGCACTTCACCGACCAGAAAGGCAATACCATCGTCGGCTCTGGCAGCGGCGGCACCACCAAGTACTTTAGAATCCCCGCCATGTGCACCACCAGCAAGGGCACCATTGTGGTGTTCGCCGACGCCAGACACAACACCGCCAGCGATCAGAGCTTCATCGATACCGCTGCCGCCAGATCTACCGATGGCGGCAAGACCTGGAACAAGAAGATCGCCATCTACAACGACCGCGTGAACAGCAAGCTGAGCAGAGTGATGGACCCTACCTGCATCGTGGCCAACATCCAGGGCAGAGAAACCATCCTGGTCATGGTCGGAAAGTGGAACAACAACGATAAGACCTGGGGCGCCTACAGAGACAAGGCCCCTGATACCGATTGGGACCTCGTGCTGTACAAGAGCACCGATGACGGCGTGACCTTCAGCAAGGTGGAAACAAACATCCACGACATCGTGACCAAGAACGGCACCATCTCTGCCATGCTCGGCGGCGTTGGATCTGGCCTGCAACTGAATGATGGCAAGCTGGTGTTCCCCGTGCAGATGGTCCGAACAAAGAATATCACCACCGTGCTGAATACCAGCTTCATCTACAGCACCGACGGCATCACATGGTCCCTGCCTAGCGGCTACTGTGAAGGCTTTGGCAGCGAGAACAACATCATCGAGTTCAACGCCAGCCTGGTCAACAACATCCGGAACAGCGGCCTGCGGAGAAGCTTCGAGACAAAGGACTTCGGAAAGACGTGGACCGAGTTTCCTCCAATGGACAAGAAGGTGGACAACCGGAACCACGGCGTGCAGGGCAGCACAATCACAATCCCTAGCGGCAACAAACTGGTGGCCGCTCACTCTAGCGCCCAGAACAAGAACAACGACTACACCAGAAGCGACATCAGCCTGTACGCCCACAACCTGTACAGCGGCGAAGTGAAGCTGATCGACGACTTCTACCCCAAAGTGGGCAATGCCAGCGGAGCCGGCTACAGCTGTCTGAGCTACCGGAAAAATGTGGACAAAGAAACCCTGTACGTGGTGTACGAGGCCAACGGCAGCATCGAGTTTCAGGACCTGAGCAGACATCTGCCCGTGATCAAGAGCTACAAC
SEQ ID NO: 7:
ENDFGLVQPLVTMEQLLWVSGRQIGSVDTFRIPLITATPRGTLLAFAEARKMSSSDEGAKFIALRRSMDQGSTWSPTAFIVNDGDVPDGLNLGAVVSDVETGVVFLFYSLCAHKAGCQVASTMLVWSKDDGVSWSTPRNLSLDIGTEVFAPGPGSGIQKQREPRKGRLIVCGHGTLERDGVFCLLSDDHGASWRYGSGVSGIPYGQPKQENDFNPDECQPYELPDGSVVINARNQNNYHCHCRIVLRSYDACDTLRPRDVTFDPELVDPVVAAGAVVTSSGIVFFSNPAHPEFRVNLTLRWSFSNGTSWRKETVQLWPGPSGYSSLATLEGSMDGEEQAPQLYVLYEKGRNHYTESISVAKISV
SEQ ID NO: 8:
MEEVTTCSFNSPLFRQEDDRGITYRIPALLYIPPTHTFLAFAEKRSTRRDEDALHLVLRRGLRIGQLVQWGPLKPLMEATLPGHRTMNPCPVWEQKSGCVFLFFICVRGHVTERQQIVSGRNAARLCFIYSQDAGCSWSEVRDLTEEVIGSELKHWATFAVGPGHGIQLQSGRLVIPAYTYYIPSWFFCFQLPCKTRPHSLMIYSDDLGVTWHHGRLIRPMVTVECEVAEVTGRAGHPVLYCSARTPNRCRAEALSTDHGEGFQRLALSRQLCEPPHGCQGSVVSFRPLEIPHRCQDSSSKDAPTIQQSSPGSSLRLEEEAGTPSESWLLYSHPTSRKQRVDLGIYLNQTPLEAACWSRPWILHCGPCGYSDLAALEEEGLFGCLFECGTKQECEQIAFRLFTHREILSHLQGDCTSPGRNPSQFKSN
SEQ ID NO: 9:
MRPADLPPRPMEESPASSSAPTETEEPGSSAEVMEEVTTCSFNSPLFRQEDDRGITYRIPALLYIPPTHTFLAFAEKRSTRRDEDALHLVLRRGLRIGQLVQWGPLKPLMEATLPGHRTMNPCPVWEQKSGCVFLFFICVRGHVTERQQIVSGRNAARLCFIYSQDAGCSWSEVRDLTEEVIGSELKHWATFAVGPGHGIQLQSGRLVIPAYTYYIPSWFFCFQLPCKTRPHSLMIYSDDLGVTWHHGRLIRPMVTVECEVAEVTGRAGHPVLYCSARTPNRCRAEALSTDHGEGFQRLALSRQLCEPPHGCQGSVVSFRPLEIPHRCQDSSSKDAPTIQQSSPGSSLRLEEEAGTPSESWLLYSHPTSRKQRVDLGIYLNQTPLEAACWSRPWILHCGPCGYSDLAALEEEGLFGCLFECGTKQECEQIAFRLFTHREILSHLQGDCTSPGRNPSQFKSN
SEQ ID NO: 10:
MGVPRTPSRTVLFERERTGLTYRVPSLLPVPPGPTLLAFVEQRLSPDDSHAHRLVLRRGTLAGGSVRWGALHVLGTAALAEHRSMNPCPVHDAGTGTVFLFFIAVLGHTPEAVQIATGRNAARLCCVASRDAGLSWGSARDLTEEAIGGAVQDWATFAVGPGHGVQLPSGRLLVPAYTYRVDRRECFGKICRTSPHSFAFYSDDHGRTWRCGGLVPNLRSGECQLAAVDGGQAGSFLYCNARSPLGSRVQALSTDEGTSFLPAERVASLPETAWGCQGSIVGFPAPAPNRPRDDSWSVGPGSPLQPPLLGPGVHEPPEEAAVDPRGGQVPGGPFSRLQPRGDGPRQPGPRPGVSGDVGSWTLALPMPFAAPPQSPTWLLYSHPVGRRARLHMGIRLSQSPLDPRSWTEPWVIYEGPSGYSDLASIGPAPEGGLVFACLYESGARTSYDEISFCTFSLREVLENVPASPKPPNLGDKPRGCCWPS
SEQ ID NO: 11:
MMSSAAFPRWLSMGVPRTPSRTVLFERERTGLTYRVPSLLPVPPGPTLLAFVEQRLSPDDSHAHRLVLRRGTLAGGSVRWGALHVLGTAALAEHRSMNPCPVHDAGTGTVFLFFIAVLGHTPEAVQIATGRNAARLCCVASRDAGLSWGSARDLTEEAIGGAVQDWATFAVGPGHGVQLPSGRLLVPAYTYRVDRRECFGKICRTSPHSFAFYSDDHGRTWRCGGLVPNLRSGECQLAAVDGGQAGSFLYCNARSPLGSRVQALSTDEGTSFLPAERVASLPETAWGCQGSIVGFPAPAPNRPRDDSWSVGPGSPLQPPLLGPGVHEPPEEAAVDPRGGQVPGGPFSRLQPRGDGPRQPGPRPGVSGDVGSWTLALPMPFAAPPQSPTWLLYSHPVGRRARLHMGIRLSQSPLDPRSWTEPWVIYEGPSGYSDLASIGPAPEGGLVFACLYESGARTSYDEISFCTFSLREVLENVPASPKPPNLGDKPRGCCWPS
SEQ ID NO: 12:
MASLP
SEQ ID NO: 13:
ASLP
SEQ ID NO: 14:
TVEKSVVF
SEQ ID NO: 15:
GDYDAPTHQVQW
SEQ ID NO: 16:
SMDQGSTW
SEQ ID NO: 17:
STDGGKTW
SEQ ID NO: 18:
PRPPAPEA
SEQ ID NO: 19:
QTPLEAAC
SEQ ID NO: 20:
NPRPPAPEA
SEQ ID NO: 21:
SQNDGES
SEQ ID NO: 22:
LSHSLST
SEQ ID NO: 23:
GAGAACGACTTTGGACTGGTGCAGCCTCTGGTCACCATGGAACAGCTGCTGTGGGTTTCCGGCAGACAGATCGGCAGCGTGGACACCTTCAGAATCCCTCTGATCACCGCCACACCTAGAGGCACCCTGCTGGCCTTTGCCGAGGCCAGAAAGATGAGCAGCTCTGACGAGGGCGCCAAGTTTATTGCCCTGAGGCGGTCTATGGACCAGGGCTCTACATGGTCCCCTACCGCCTTCATCGTGAACGATGGCGACGTGCCCGATGGCCTGAATCTGGGAGCTGTGGTGTCCGATGTGGAAACCGGCGTGGTGTTCCTGTTCTACAGCCTGTGTGCCCACAAGGCCGGTTGTCAGGTGGCCAGCACAATGCTCGTGTGGTCCAAGGACGACGGCGTGTCCTGGTCTACCCCTAGAAACCTGAGCCTGGACATCGGCACCGAAGTGTTTGCTCCAGGACCTGGCTCTGGCATCCAGAAGCAGAGAGAGCCCAGAAAGGGCAGACTGATCGTGTGTGGCCACGGCACCCTTGAGAGAGATGGCGTTTTCTGCCTGCTGAGCGACGATCATGGCGCCTCTTGGAGATACGGCAGCGGAGTGTCTGGAATCCCTTACGGCCAGCCTAAGCAAGAGAACGATTTCAACCCCGACGAGTGCCAGCCTTACGAGCTGCCTGATGGCAGCGTCGTGATCAACGCCCGGAACCAGAACAACTACCACTGCCACTGCCGGATCGTGCTGAGAAGCTACGACGCCTGCGATACCCTGCGGCCTAGAGATGTGACCTTCGATCCTGAGCTGGTGGACCCTGTTGTTGCCGCTGGTGCCGTCGTGACATCTAGCGGCATCGTGTTCTTCAGCAACCCTGCTCACCCCGAGTTCAGAGTGAATCTGACCCTGCGGTGGTCCTTCAGCAATGGCACAAGCTGGCGGAAAGAAACCGTGCAGCTTTGGCCTGGACCTAGCGGCTACTCTTCTCTGGCTACACTGGAAGGCAGCATGGACGGCGAAGAACAGGCCCCTCAGCTGTACGTGCTGTACGAGAAGGGCAGAAACCACTACACCGAGAGCATCAGCGTGGCCAAGATCAGCGTT
SEQ ID NO: 24:
ATGGCCAGCCTGCCTGTGCTGCAGAAAGAAAGCGTGTTCCAGTCTGGCGCCCACGCCTACAGAATTCCCGCTCTGCTGTATCTGCCAGGCCAGCAGTCTCTGCTGGCTTTCGCTGAACAGCGGGCCAGCAAGAAGGATGAGCACGCCGAACTGATCGTGCTGCGGAGAGGCGATTACGACGCCCCTACACATCAGGTGCAGTGGCAGGCTCAAGAGGTGGTGGCTCAGGCTAGACTGGACGGCCACAGATCTATGAACCCCTGTCCTCTGTACGATGCCCAGACCGGCACACTGTTTCTGTTCTTTATCGCTATCCCCGGCCAAGTGACCGAGCAGCAGCAGCTGCAGACAAGAGCCAACGTGACCAGACTGTGTCAAGTGACCTCCACCGACCACGGCAGAACCTGGTCTAGCCCTAGAGATCTGACCGACGCCGCCATCGGACCTGCCTATAGAGAGTGGTCCACCTTCGCCGTTGGACCTGGACACTGTCTCCAGCTGCACGACAGGGCTAGATCTCTGGTGGTGCCTGCCTACGCCTATAGAAAGCTGCACCCCATCCAGCGGCCTATTCCTAGCGCCTTCTGCTTTCTGAGCCACGATCACGGCAGGACATGGGCCAGAGGACATTTCGTGGCCCAGGACACACTGGAATGCCAGGTGGCCGAAGTGGAAACCGGCGAGCAGAGAGTCGTGACCCTGAACGCCAGATCTCACCTGAGAGCCAGAGTGCAGGCCCAGAGCACAAACGACGGCCTGGATTTCCAAGAGAGCCAGCTGGTCAAGAAACTGGTGGAACCTCCTCCACAGGGCTGTCAGGGAAGCGTGATCAGCTTTCCATCTCCTAGAAGCGGCCCTGGCTCTCCTGCTCAGTGGCTGCTGTATACACACCCCACACACAGCTGGCAGAGAGCCGATCTGGGCGCCTACCTGAATCCTAGACCTCCTGCTCCTGAGGCTTGGAGCGAACCTGTTCTGCTGGCCAAGGGCAGCTGTGCCTACAGCGATCTGCAGTCTATGGGCACAGGCCCTGATGGCAGCCCTCTGTTTGGCTGTCTGTACGAGGCCAACGACTACGAAGAGATCGTGTTCCTGATGTTCACCCTGAAGCAGGCCTTTCCAGCCGAGTACCTGCCTCAA
SEQ ID NO: 25:
ATGGAGGAAGTGACCACCTGTAGCTTCAACAGCCCTCTGTTCCGGCAAGAGGACGACCGGGGCATCACCTACAGAATCCCTGCTCTGCTGTACATCCCTCCTACACACACCTTTCTGGCCTTCGCCGAGAAGCGGAGCACCAGACGAGATGAAGATGCCCTGCACCTGGTGCTGAGAAGAGGCCTGAGAATCGGACAGCTGGTGCAGTGGGGACCTCTGAAGCCTCTGATGGAAGCCACACTGCCCGGCCACAGAACCATGAATCCTTGTCCTGTGTGGGAGCAGAAAAGCGGCTGCGTGTTCCTGTTCTTCATCTGCGTGCGGGGCCACGTGACCGAGAGACAGCAAATCGTGTCCGGCAGAAACGCCGCCAGACTGTGCTTCATCTACAGCCAGGATGCCGGCTGCTCTTGGAGCGAAGTTCGGGATCTGACCGAAGAAGTGATCGGCAGCGAGCTGAAGCACTGGGCCACATTTGCTGTTGGCCCTGGCCACGGAATCCAGCTGCAATCTGGCAGACTGGTCATCCCCGCCTACACCTACTATATCCCCAGCTGGTTCTTCTGCTTCCAACTGCCTTGCAAGACCCGGCCTCACAGCCTGATGATCTACAGCGACGATCTGGGCGTGACATGGCACCACGGCAGACTGATCAGACCCATGGTCACCGTGGAATGCGAGGTGGCCGAAGTGACAGGCAGAGCTGGACACCCTGTGCTGTACTGCTCTGCCAGAACACCCAACCGGTGTAGAGCCGAGGCTCTGTCTACAGATCACGGCGAGGGCTTTCAGAGACTGGCCCTCTCTAGACAGCTGTGCGAACCTCCTCATGGCTGTCAGGGCAGCGTGGTGTCCTTCAGACCTCTGGAAATCCCTCACCGGTGCCAGGACAGCAGCTCTAAGGATGCCCCTACCATCCAGCAGTCTAGCCCTGGCAGCAGCCTGAGACTGGAAGAGGAAGCCGGAACACCTAGCGAGAGCTGGCTGCTGTACTCTCACCCCACCAGCAGAAAGCAGAGAGTGGACCTGGGCATCTACCTGAATCAGACCCCTCTGGAAGCCGCCTGTTGGAGCAGACCTTGGATTCTGCACTGTGGCCCTTGCGGCTACTCTGATCTGGCCGCTCTGGAAGAAGAGGGCCTGTTCGGCTGCCTGTTTGAGTGCGGCACAAAGCAAGAGTGCGAGCAGATCGCCTTCCGGCTGTTCACCCACAGAGAGATCCTGAGCCATCTGCAGGGCGACTGCACAAGCCCAGGCAGAAATCCCAGCCAGTTCAAGAGCAAC
SEQ ID NO: 26:
ATGGGCGTGCCCAGAACACCCAGCAGAACCGTGCTGTTCGAGAGAGAGAGGACCGGCCTGACCTACAGAGTGCCTTCTCTGCTGCCTGTGCCTCCTGGACCTACACTGCTGGCCTTCGTGGAACAGAGACTGAGCCCCGATGATTCTCACGCCCACAGACTGGTGCTGAGAAGAGGAACACTGGCTGGCGGCTCTGTTAGATGGGGAGCACTGCATGTGCTGGGCACAGCTGCTCTTGCCGAGCACAGATCCATGAATCCCTGTCCTGTGCACGACGCCGGAACCGGCACAGTGTTTCTGTTCTTTATCGCCGTGCTGGGCCACACACCTGAGGCCGTTCAAATTGCCACCGGCAGAAATGCCGCCAGACTGTGTTGTGTGGCCTCCAGAGATGCCGGCCTGTCTTGGGGATCTGCCAGAGATCTGACCGAGGAAGCCATTGGCGGAGCCGTTCAGGATTGGGCCACATTTGCTGTTGGACCTGGACACGGCGTGCAGCTGCCAAGTGGTAGACTGCTGGTGCCTGCCTACACATACAGAGTGGATCGGAGAGAGTGCTTCGGAAAGATCTGCCGGACAAGCCCTCACAGCTTCGCCTTCTACTCCGACGATCACGGCCGGACTTGGAGATGTGGTGGCCTGGTGCCTAATCTGAGAAGCGGCGAATGTCAACTGGCCGCCGTTGATGGTGGACAGGCTGGCAGCTTCCTGTACTGCAACGCCAGATCTCCTCTGGGCTCTAGAGTGCAGGCCCTGTCTACCGATGAGGGCACCAGTTTTCTGCCCGCCGAAAGAGTTGCCTCTCTGCCTGAAACAGCCTGGGGCTGTCAGGGCTCTATCGTGGGATTTCCTGCTCCTGCTCCAAACAGACCCCGGGACGATTCTTGGAGTGTCGGCCCTGGATCTCCACTGCAGCCTCCATTGCTTGGACCAGGCGTTCACGAGCCACCTGAAGAGGCTGCCGTTGATCCTAGAGGCGGACAAGTTCCTGGCGGCCCTTTTAGCAGACTGCAGCCAAGAGGCGACGGCCCTAGACAACCTGGACCAAGACCTGGCGTCAGCGGAGATGTTGGCTCTTGGACACTGGCCCTGCCTATGCCTTTTGCCGCTCCTCCTCAGTCTCCTACCTGGCTGCTGTACTCTCACCCTGTTGGCAGACGGGCCAGACTGCACATGGGCATCAGACTGTCTCAGAGCCCTCTGGACCCCAGAAGCTGGACAGAGCCTTGGGTCATCTATGAGGGCCCTAGCGGCTACAGCGATCTGGCCTCTATTGGCCCAGCTCCTGAAGGCGGACTGGTGTTCGCTTGTCTGTATGAGAGCGGCGCCAGAACCAGCTACGACGAGATCAGCTTCTGCACCTTCAGCCTGCGCGAGGTGCTGGAAAATGTGCCCGCCTCTCCTAAGCCTCCTAACCTGGGCGATAAGCCTAGAGGCTGTTGCTGGCCATCT
SEQ ID NO: 27:
MTGERPSTALPDRRWGPRILGFWGGCRVWVFAAIFLLLSLAASWSKA
SEQ ID NO: 28:
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC
SEQ ID NO: 29:
YGTL
SEQ ID NO: 30:
MTVEKSVVFKAEGEHFTDQKGNTIVGSGSGGTTKYFRIPAMCTTSKGTIVVFADARHNTASDQSFIDTAAARSTDGGKTWNKKIAIYNDRVNSKLSRVMDPTCIVANIQGRETILVMVGKWNNNDKTWGAYRDKAPDTDWDLVLYKSTDDGVTFSKVETNIHDIVTKNGTISAMLGGVGSGLQLNDGKLVFPVQMVRTKNITTVLNTSFIYSTDGITWSLPSGYCEGFGSENNIIEFNASLVNNIRNSGLRRSFETKDFGKTWTEFPPMDKKVDNRNHGVQGSTITIPSGNKLVAAHSSAQNKNNDYTRSDISLYAHNLYSGEVKLIDDFYPKVGNASGAGYSCLSYRKNVDKETLYVVYEANGSIEFQDLSRHLPVIKSYN
SEQ ID NO: 31:
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 32:
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 33:
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 34:
ATGAGACCTGCGGACCTGCCCCCGCGCCCCATGGAAGAATCCCCGGCGTCCAGCTCTGCCCCGACAGAGACGGAGGAGCCGGGGTCCAGTGCAGAGGTCATGGAAGAAGTGACAACATGCTCCTTCAACAGCCCTCTGTTCCGGCAGGAAGATGACAGAGGGATTACCTACCGGATCCCAGCCCTGCTCTACATACCCCCCACCCACACCTTCCTGGCCTTTGCAGAGAAGCGTTCTACGAGGAGAGATGAGGATGCTCTCCACCTGGTGCTGAGGCGAGGGTTGAGGATTGGGCAGTTGGTACAGTGGGGGCCCCTGAAGCCACTGATGGAAGCCACACTACCGGGGCATCGGACCATGAACCCCTGTCCTGTATGGGAGCAGAAGAGTGGTTGTGTGTTCCTGTTCTTCATCTGTGTGCGGGGCCATGTCACAGAGCGTCAACAGATTGTGTCAGGCAGGAATGCTGCCCGCCTTTGCTTCATCTACAGTCAGGATGCTGGATGTTCATGGAGTGAGGTGAGGGACTTGACTGAGGAGGTCATTGGCTCAGAGCTGAAGCACTGGGCCACATTTGCTGTGGGCCCAGGTCATGGCATCCAGCTGCAGTCAGGGAGACTGGTCATCCCTGCGTATACCTACTACATCCCTTCCTGGTTCTTTTGCTTCCAGCTACCATGTAAAACCAGGCCTCATTCTCTGATGATCTACAGTGATGACCTAGGGGTCACATGGCACCATGGTAGACTCATTAGGCCCATGGTTACAGTAGAATGTGAAGTGGCAGAGGTGACTGGGAGGGCTGGCCACCCTGTGCTATATTGCAGTGCCCGGACACCAAACAGGTGCCGGGCAGAGGCGCTCAGCACTGACCATGGTGAAGGCTTTCAGAGACTGGCCCTGAGTCGACAGCTCTGTGAGCCCCCACATGGTTGCCAAGGGAGTGTGGTAAGTTTCCGGCCCCTGGAGATCCCACATAGGTGCCAGGACTCTAGCAGCAAAGATGCACCCACCATTCAGCAGAGCTCTCCAGGCAGTTCACTGAGGCTGGAGGAGGAAGCTGGAACACCGTCAGAATCATGGCTCTTGTACTCACACCCAACCAGTAGGAAACAGAGGGTTGACCTAGGTATCTATCTCAACCAGACCCCCTTGGAGGCTGCCTGCTGGTCCCGCCCCTGGATCTTGCACTGTGGGCCCTGTGGCTACTCTGATCTGGCTGCTCTGGAGGAGGAGGGCTTGTTTGGGTGTTTGTTTGAATGTGGGACCAAGCAAGAGTGTGAGCAGATTGCCTTCCGCCTGTTTACACACCGGGAGATCCTGAGTCACCTGCAGGGGGACTGCACCAGCCCTGGTAGGAACCCAAGCCAATTCAAAAGCAAT
SEQ ID NO: 35:
ATGATGAGCTCTGCAGCCTTCCCAAGGTGGCTGAGCATGGGGGTCCCTCGTACCCCTTCACGGACAGTGCTCTTCGAGCGGGAGAGGACGGGCCTGACCTACCGCGTGCCCTCGCTGCTCCCCGTGCCCCCCGGGCCCACCCTGCTGGCCTTTGTGGAGCAGCGGCTCAGCCCTGACGACTCCCACGCCCACCGCCTGGTGCTGAGGAGGGGCACGCTGGCCGGGGGCTCCGTGCGGTGGGGTGCCCTGCACGTGCTGGGGACAGCAGCCCTGGCGGAGCACCGGTCCATGAACCCCTGCCCTGTGCACGATGCTGGCACGGGCACCGTCTTCCTCTTCTTCATCGCGGTGCTGGGCCACACGCCTGAGGCCGTGCAGATCGCCACGGGAAGGAACGCCGCGCGCCTCTGCTGTGTGGCCAGCCGTGACGCCGGCCTCTCGTGGGGCAGCGCCCGGGACCTCACCGAGGAGGCCATCGGTGGTGCCGTGCAGGACTGGGCCACATTCGCTGTGGGTCCCGGCCACGGTGTGCAGCTGCCCTCAGGCCGCCTGCTGGTACCCGCCTACACCTACCGCGTGGACCGCCGAGAGTGTTTTGGCAAGATCTGCCGGACCAGCCCTCACTCCTTCGCCTTCTACAGCGATGACCACGGCCGCACCTGGCGCTGTGGAGGCCTCGTGCCCAACCTGCGCTCAGGCGAGTGCCAGCTGGCAGCGGTGGACGGTGGGCAGGCCGGCAGCTTCCTCTACTGCAATGCCCGGAGCCCACTGGGCAGCCGTGTGCAGGCGCTCAGCACTGACGAGGGCACCTCCTTCCTGCCCGCAGAGCGCGTGGCTTCCCTGCCCGAGACTGCCTGGGGCTGCCAGGGCAGCATCGTGGGCTTCCCAGCCCCCGCCCCCAACAGGCCACGGGATGACAGTTGGTCAGTGGGCCCCGGGAGTCCCCTCCAGCCTCCACTCCTCGGTCCTGGAGTCCACGAACCCCCAGAGGAGGCTGCTGTAGACCCCCGTGGAGGCCAGGTGCCTGGTGGGCCCTTCAGCCGTCTGCAGCCTCGGGGGGATGGCCCCAGGCAGCCTGGCCCCAGGCCTGGGGTCAGTGGGGATGTGGGGTCCTGGACCCTGGCACTCCCCATGCCCTTTGCTGCCCCGCCCCAGAGCCCCACGTGGCTGCTGTACTCCCACCCAGTGGGGCGCAGGGCTCGGCTACACATGGGTATCCGCCTGAGCCAGTCCCCGCTGGACCCGCGCAGCTGGACAGAGCCCTGGGTGATCTACGAGGGCCCCAGCGGCTACTCCGACCTGGCGTCCATCGGGCCGGCCCCTGAGGGGGGCCTGGTTTTTGCCTGCCTGTACGAGAGCGGGGCCAGGACCTCCTATGATGAGATTTCCTTTTGTACATTCTCCCTGCGTGAGGTCCTGGAGAACGTGCCCGCCAGCCCCAAACCGCCCAACCTTGGGGACAAGCCTCGGGGGTGCTGCTGGCCCTCC
SEQ ID NO: 36:
MRFKNVKKTALMLAMFGMATSSNAALFDYNATGDTEFDSPAKQGWMQDNTNNGSGVLTNADGMPAWLVQGIGGRAQWTYSLSTNQHAQASSFGWRMTTEMKVLSGGMITNYYANGTQRVLPIISLDSSGNLVVEFEGQTGRTVLATGTAATEYHKFELVFLPGSNPSASFYFDGKLIRDNIQPTASKQNMIVWGNGSSNTDGVAAYRDIKFEIQGDVIFRGPDRIPSIVASSVTPGVVTAFAEKRVGGGDPGALSNTNDIITRTSRDGGITWDTELNLTEQINVSDEFDFSDPRPIYDPSSNTVLVSYARWPTDAAQNGDRIKPWMPNGIFYSVYDVASGNWQAPIDVTDQVKERSFQIAGWGGSELYRRNTSLNSQQDWQSNAKIRIVDGAANQIQVADGSRKYVVTLSIDESGGLVANLNGVSAPIILQSEHAKVHSFHDYELQYSALNHTTTLFVDGQQITTWAGEVSQENNIQFGNADAQIDGRLHVQKIVLTQQGHNLVEFDAFYLAQQTPEVEKDLEKLGWTKIKTGNTMSLYGNASVNPGPGHGITLTRQQNISGSQNGRLIYPAIVLDRFFLNVMSIYSDDGGSNWQTGSTLPIPFRWKSSSILETLEPSEADMVELQNGDLLLTARLDFNQIVNGVNYSPRQQFLSKDGGITWSLLEANNANVFSNISTGTVDASITRFEQSDGSHFLLFTNPQGNPAGTNGRQNLGLWFSFDEGVTWKGPIQLVNGASAYSDIYQLDSENAIVIVETDNSNMRILRMPITLLKQKLTLSQN
SEQ ID NO: 37:
TTGTCAATCAAGATGACTTCACAACGAAGAAGAGCATCGATTCACAAGGAAACAGATTCTAATATAAAGGGAGTAGATATGCGTTTCAAAAACGTAAAGAAAACCGCTTTAATGCTTGCAATGTTCGGTATGGCGACAAGCTCAAACGCCGCACTTTTTGACTATAACGCAACGGGTGACACTGAGTTTGACAGTCCAGCCAAACAGGGATGGATGCAAGACAACACGAATAATGGCAGCGGCGTTTTAACCAATGCAGATGGAATGCCCGCTTGGTTGGTGCAAGGTATTGGAGGGAGAGCTCAATGGACATATTCTCTCTCTACTAATCAACATGCCCAAGCATCAAGTTTCGGTTGGCGAATGACGACAGAAATGAAAGTGCTCAGTGGTGGAATGATCACAAACTACTACGCCAACGGCACTCAGCGTGTCTTACCCATCATTTCATTAGATAGCAGTGGTAACTTAGTTGTTGAGTTTGAAGGGCAAACTGGACGCACCGTTTTGGCAACCGGCACAGCAGCAACGGAATATCATAAATTTGAATTGGTATTCCTTCCTGGAAGTAACCCATCCGCTAGCTTTTACTTCGATGGCAAACTCATTCGTGACAACATCCAGCCGACTGCATCAAAACAAAATATGATCGTATGGGGGAATGGCTCATCAAATACGGATGGTGTCGCCGCTTATCGTGATATTAAGTTTGAAATTCAAGGCGACGTCATCTTCAGAGGCCCAGACCGTATACCGTCCATTGTAGCAAGTAGCGTAACACCAGGGGTGGTAACCGCATTTGCAGAGAAACGTGTGGGGGGAGGAGATCCCGGTGCTCTGAGTAATACCAATGACATAATCACTCGTACCTCACGAGATGGCGGTATAACTTGGGATACCGAGCTCAACCTCACTGAGCAAATCAATGTCAGTGATGAGTTTGATTTCTCCGATCCTCGGCCTATCTATGATCCTTCCTCCAATACGGTTCTTGTCTCTTATGCTCGATGGCCGACCGATGCCGCTCAAAACGGAGATCGAATAAAACCATGGATGCCAAACGGTATTTTTTACAGCGTCTATGATGTTGCATCAGGGAACTGGCAAGCGCCTATCGATGTTACCGATCAGGTGAAAGAACGCAGTTTCCAAATCGCTGGTTGGGGTGGTTCAGAGCTGTATCGCCGAAATACCAGCCTAAATAGCCAGCAAGACTGGCAATCAAACGCTAAGATCCGAATTGTTGATGGTGCAGCGAACCAGATACAAGTTGCCGATGGTAGCCGAAAATATGTTGTCACACTGAGTATTGATGAATCAGGTGGTCTAGTCGCTAATCTAAACGGTGTTAGTGCTCCGATTATCCTGCAATCTGAACACGCAAAGGTACACTCTTTCCATGACTACGAACTTCAATATTCGGCGTTAAACCACACCACAACGTTATTCGTGGATGGTCAGCAAATCACAACTTGGGCTGGCGAAGTATCGCAGGAGAACAACATTCAGTTTGGTAATGCGGATGCCCAAATTGACGGCAGACTGCATGTGCAAAAAATTGTTCTCACACAGCAAGGCCATAACCTCGTGGAGTTTGATGCTTTCTATTTAGCACAGCAAACCCCTGAAGTAGAGAAAGACCTTGAAAAGCTTGGTTGGACAAAAATTAAAACGGGCAACACCATGAGTTTGTATGGAAATGCCAGTGTCAACCCAGGACCGGGTCATGGCATCACCCTTACTCGACAACAAAATATCAGTGGCAGCCAAAACGGCCGCTTGATCTACCCAGCGATTGTGCTTGATCGTTTCTTCTTGAACGTCATGTCTATTTACAGTGATGATGGCGGTTCAAACTGGCAAACCGGTTCAACACTCCCTATCCCCTTTCGCTGGAAGAGTTCGAGTATCCTAGAAACTCTCGAACCTAGTGAAGCTGATATGGTTGAACTCCAAAACGGTGATCTACTCCTTACTGCACGCCTTGATTTTAACCAAATCGTTAATGGTGTGAACTATAGCCCACGCCAGCAATTTTTGAGTAAAGATGGTGGAATCACGTGGAGCCTACTTGAGGCTAACAACGCTAACGTCTTTAGCAATATCAGTACTGGTACCGTTGATGCTTCTATTACTCGGTTCGAGCAAAGTGACGGTAGCCATTTCTTACTCTTTACTAACCCACAAGGAAACCCTGCGGGGACAAATGGCAGGCAAAATCTAGGCTTATGGTTTAGCTTCGATGAAGGGGTGACATGGAAAGGACCAATTCAACTTGTTAATGGTGCATCGGCATATTCTGATATTTATCAATTGGATTCGGAAAATGCGATTGTCATTGTTGAAACGGATAATTCAAATATGCGAATTCTTCGTATGCCTATCACATTGCTAAAACAGAAGCTGACCTTATCGCAAAACTAA
SEQ ID NO: 38:
MVGADPTRPRGPLSYWAGRRGQGLAAIFLLLVSAAESEARAEDDFSLVQPLVTMEQLLWVSGKQIGSVDTFRIPLITATPRGTLLAFAEARKKSASDEGAKFIAMRRSTDQGSTWSSTAFIVDDGEASDGLNLGAVVNDVDTGIVFLIYTLCAHKVNCQVASTMLVWSKDDGISWSPPRNLSVDIGTEMFAPGPGSGIQKQREPGKGRLIVCGHGTLERDGVFCLLSDDHGASWHYGTGVSGIPFGQPKHDHDFNPDECQPYELPDGSVIINARNQNNYHCRCRIVLRSYDACDTLRPRDVTFDPELVDPVVAAGALATSSGIVFFSNPAHPEFRVNLTLRWSFSNGTSWLKERVQVWPGPSGYSSLTALENSTDGKKQPPQLFVLYEKGLNRYTESISMVKISVYGTL
SEQ ID NO: 39:
MTVQPSPWFSDLRPMATCPVLQKETLFRTGVHAYRIPALLYLKKQKTLLAFAEKRASKTDEHAELIVLRRGSYNEATNRVKWQPEEVVTQAQLEGHRSMNPCPLYDKQTKTLFLFFIAVPGRVSEHHQLHTKVNVTRLCCVSSTDHGRTWSPIQDLTETTIGSTHQEWATFAVGPGHCLQLRNPAGSLLVPAYAYRKLHPAQKPTPFAFCFISLDHGHTWKLGNFVAENSLECQVAEVGTGAQRMVYLNARSFLGARVQAQSPNDGLDFQDNRVVSKLVEPPHGCHGSVVAFHNPISKPHALDTWLLYTHPTDSRNRTNLGVYLNQMPLDPTAWSEPTLLAMGICAYSDLQNMGQGPDGSPQFGCLYESGNYEEIIFLIFTLKQAFPTVFDAQ
SEQ ID NO: 40:
MEEVPPYSLSSTLFQQEEQSGVTYRIPALLYLPPTHTFLAFAEKRTSVRDEDAACLVLRRGLMKGRSVQWGPQRLLMEATLPGHRTMNPCPVWEKNTGRVYLFFICVRGHVTERCQIVWGKNAARLCFLCSEDAGCSWGEVKDLTEEVIGSEVKRWATFAVGPGHGIQLHSGRLIIPAYAYYVSRWFLCFACSVKPHSLMIYSDDFGVTWHHGKFIEPQVTGECQVAEVAGTAGNPVLYCSARTPSRFRAEAFSTDSGGCFQKPTLNPQLHEPRTGCQGSVVSFRPLKMPNTYQDSIGKGAPATQKCPLLDSPLEVEKGAETPSATWLLYSHPTSKRKRINLGIYYNRNPLEVNCWSRPWILNRGPSGYSDLAVVEEQDLVACLFECGEKNEYERIDFCLFSDHEVLSCEDCTSPSSD
SEQ ID NO: 41:
METAGAPFCFHVDSLVPCSYWKVMGPTRVPRRTVLFQRERTGLTYRVPALLCVPPRPTLLAFAEQRLSPDDSHAHRLVLRRGTLTRGSVRWGTLSVLETAVLEEHRSMNPCPVLDEHSGTIFLFFIAVLGHTPEAVQIATGKNAARLCCVTSCDAGLTWGSVRDLTEEAIGAALQDWATFAVGPGHGVQLRSGRLLVPAYTYHVDRRECFGKICWTSPHSLAFYSDDHGISWHCGGLVPNLRSGECQLAAVDGDFLYCNARSPLGNRVQALSADEGTSFLPGELVPTLAETARGCQGSIVGFLAPPSIEPQDDRWTGSPRNTPHSPCFNLRVQESSGEGARGLLERWMPRLPLCYPQSRSPENHGLEPGSDGDKTSWTPECPMSSDSMLQSPTWLLYSHPAGRRARLHMGIYLSRSPLDPHSWTEPWVIYEGPSGYSDLAFLGPMPGASLVFACLFESGTRTSYEDISFCLFSLADVLENVPTGLEMLSLRDKAQGHCWPS
SEQ ID NO: 42:
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SEQ ID NO: 43:
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SEQ ID NO: 44:
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SEQ ID NO: 45:
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SEQ ID NO: 55:
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SEQ ID NO: 56:
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SEQ ID NO: 80:
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SEQ ID NO: 82:
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EPKSS
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EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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SEQ ID NO: 104:
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TVEKSVVFKAEGEHFTDQKGNTIVGSGSGGTTKYFRIPAMCTTSKGTIVVFADARHNTASDQSFIDTAAARSTDGGKTWNKKIAIYNDRVNSKLSRVMDPTCIVANIQGRETILVMVGKWNNNDKTWGAYRDKAPDTDWDLVLYKSTDDGVTFSKVETNIHDIVTKNGTISAMLGGVGSGLQLNDGKLVFPVQMVRTKNITTVLNTSFIYSTDGITWSLPSGYCEGFGSENNIIEFNASLVNNIRNSGLRRSFETKDFGKTWTEFPPMDKKVDNRNHGVQGSTITIPSGNKLVAAHSSAQNKNNDYTRSDISLYAHNLYSGEVKLIDDFYPKVGNASGAGYSCLSYRKNVDKETLYVVYEANGSIEFQDLSRHLPVIKSYNGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSGGGGSHHHHHHHH
SEQ ID NO: 107:
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SEQ ID NO: 108:
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SEQ ID NO: 109:
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SEQ ID NO: 110:
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SEQ ID NO: 111:
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SEQ ID NO: 112:
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SEQ ID NO: 113:
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SEQ ID NO: 114:
gatGCATCTCTGCCTTACCTGCAGAAAGAAAGCGTGTTCCAGTCTGGCGCCCACGCCTACAGAATTCCCGCTCTGCTGTATCTGCCAGGCCAGCAGTCTCTGCTGGCTTTCGCTGAACAGCGGGCCAGCAAGAAGGATGAGCACGCCGAACTGATCGTGCTGCGGAGAGGCGATTACGACGCCggcACACATCAGGTGCAGTGGCAGGCTCAAGAGGTGGTGGCTCAGGCTAGACTGGACGGCCACAGATCTATGAACCCCTGTCCTCTGTACGATgaaCAGACCGGCACACTGTTTCTGTTCTTTATCGCTATCCCCGGCCAAGTGACCGAGCAGCAGCAGCTGCAGACAAGAGCCAACGTGACCAGACTGTGTCAAGTGACCTCCACCGACCACGGCAGAACCTGGTCTAGCCCTAGAGATCTGACCGACGCCGCCATCGGACCTGCCTATAGAGAGTGGTCCACCTTCGCCGTTGGACCTGGACACTGTCTCCAGCTGCACGACAGGGCTAGATCTCTGGTGGTGCCTGCCTACGCCTATAGAAAGCTGCACCCCAAACAGCGGCCTATTCCTAGCGCCTTCTGCTTTCTGAGCCACGATCACGGCAGGACATGGGCCAGAGGACATTTCGTGGCCCAGGACACACTGGAATGCCAGGTGGCCGAAGTGGAAACCGGCGAGCAGAGAGTCGTGACCCTGAACGCCAGATCTCACCTGAGAGCCAGAGTGCAGGCCCAGAGCACAAACGACGGCCTGGATTTCCAAGAGAGCCAGCTGGTCAAGAAACTGGTGGAACCTCCTCCACAGGGCTGTCAGGGAAGCGTGATCAGCTTTCCATCTCCTAGAAGCGGCCCTGGCTCTCCTGCTCAGTGGCTGCTGTATACACACCCCACACACAGCTGGCAGAGAGCCGATCTGGGCGCCTACCTGAATCCTAGACCTCCTGCTCCTGAGGCTTGGAGCGAACCTGTTCTGCTGGCCAAGGGCAGCgctGCCTACAGCGATCTGCAGTCTATGGGCACAGGCCCTGATGGCAGCCCTCTGTTTGGCTGTCTGTACGAGGCCAACGACTACGAAGAGATCGTGTTCCTGATGTTCACCCTGAAGCAGGCCTTTCCAGCCGAGTACCTGCCTCAAGAGCCCAAATCTTcTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACgccAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTcTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGtacTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTAAGcTTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 115:
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SEQ ID NO: 116:
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SEQ ID NO: 117:
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SEQ ID NO: 118:
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SEQ ID NO: 119:
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SEQ ID NO: 121:
GGGGS
SEQ ID NO: 122:
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SEQ ID NO: 123:
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SEQ ID NO: 124:
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SEQ ID NO: 125:
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SEQ ID NO: 126:
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SEQ ID NO: 127:
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SEQ ID NO: 128:
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SEQ ID NO: 129:
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SEQ ID NO: 130:
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SEQ ID NO: 131:
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SEQ ID NO: 134:
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cagtgatgac 720 ctaggggtca catggcacca tggtagactc attaggccca tggttacagt agaatgtgaa 780 gtggcagagg tgactgggag ggctggccac cctgtgctat attgcagtgc ccggacacca 840 aacaggtgcc gggcagaggc gctcagcact gaccatggtg aaggctttca gagactggcc 900 ctgagtcgac agctctgtga gcccccacat ggttgccaag ggagtgtggt aagtttccgg 960 cccctggaga tcccacatag gtgccaggac tctagcagca aagatgcacc caccattcag 1020 cagagctctc caggcagttc actgaggctg gaggaggaag ctggaacacc gtcagaatca 1080 tggctcttgt actcacaccc aaccagtagg aaacagaggg ttgacctagg tatctatctc 1140 aaccagaccc ccttggaggc tgcctgctgg tcccgcccct ggatcttgca ctgtgggccc 1200 tgtggctact ctgatctggc tgctctggag gaggagggct tgtttgggtg tttgtttgaa 1260 tgtgggacca agcaagagtg tgagcagatt gccttccgcc tgtttacaca ccgggagatc 1320 ctgagtcacc tgcaggggga ctgcaccagc cctggtagga acccaagcca attcaaaagc 1380 aat 1383 <210> 35 <211> 1488 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 atgatgagct ctgcagcctt cccaaggtgg ctgagcatgg gggtccctcg taccccttca 60 cggacagtgc tcttcgagcg ggagaggacg ggcctgacct accgcgtgcc ctcgctgctc 120 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cgaccagacc 180 ccggggaccg ctgagctatt gggcgggccg tcggggtcag gggctcgcag cgatcttcct 240 gctcctggtg tccgcggcgg aatccgaggc cagggcagag gatgacttca gcctggtgca 300 gccgctggtg accatggagc agctgctgtg ggtgagcggg aagcagatcg gctctgtaga 360 cactttccgc atcccgctca tcacagccac ccctcggggc acgctcctgg ccttcgctga 420 ggccaggaaa aaatctgcat ccgatgaggg ggccaagttc atcgccatga ggaggtccac 480 ggaccagggt agcacgtggt cctctacagc cttcatcgta gacgatgggg aggcctccga 540 tggcctgaac ctgggcgctg tggtgaacga tgtagacaca gggatagtgt tccttatcta 600 taccctctgt gctcacaagg tcaactgcca ggtggcctct accatgttgg tttggagtaa 660 ggacgacggc atttcctgga gcccaccccg gaatctctct gtggatattg gcacagagat 720 gtttgcccct ggacctggct caggcattca gaaacagcgg gagcctggga agggccggct 780 cattgtgtgt ggacacggga cgctggagcg agatggggtc ttctgtctcc tcagtgatga 840 ccacggtgcc tcctggcact acggcactgg agtgagcggc attccctttg gccagcccaa 900 acacgatcac gatttcaacc ccgacgagtg ccagccctac gagcttccag atggctcggt 960 catcatcaac gcccggaacc agaataacta ccattgccgc tgcaggatcg tcctccgcag 1020 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Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Cys Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Val Phe Leu Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln 370 375 380 <210> 63 <211> 380 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 63 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Arg Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Tyr Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Phe Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Thr Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Ser Trp Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Ala Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Val Phe Leu Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln 370 375 380 <210> 64 <211> 380 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val, or not present <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Pro or His <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Trp, Tyr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Lys, Arg, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Lys, Ala, Arg, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(78) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Asp or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Ala, Glu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Gly or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Gln, Arg, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(125) <223> Ala, Cys, Ile, Ser, Val, or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (150)..(150) <223> Ala or Val <220> <221> MOD_RES <222> (164)..(164) <223> Cys or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (170)..(170) <223> Arg or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (171)..(171) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(187) <223> Arg, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (188)..(188) <223> Gln or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (189)..(189) <223> Arg or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (196)..(196) <223> Ala, Cys, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (213)..(213) <223> Ala, Cys, Asn, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (217)..(217) <223> Leu, Ala, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (225)..(225) <223> Glu or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (239)..(239) <223> His or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (240)..(240) <223> Leu, Asp, Asn, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (241)..(241) <223> Arg, Ala, Asp, Leu, Gln, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (242)..(242) <223> Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (244)..(244) <223> Val, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (249)..(249) <223> Thr or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (251)..(251) <223> Asp or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (257)..(257) <223> Glu, Lys, or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (258)..(258) <223> Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (260)..(260) <223> Leu, Asp, Phe, Gln, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (265)..(265) <223> Val or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (272)..(272) <223> Cys or Val <220> <221> MOD_RES <222> (292)..(292) <223> Trp or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(301) <223> Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (302)..(302) <223> Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (325)..(325) <223> Lys or Val <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Ala, Cys, Ser, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (352)..(352) <223> Cys, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Val or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Leu, Gln, His, Ile, Lys, or Ser <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 64 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Xaa Ser Xaa Xaa Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Xaa Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Xaa Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Xaa Leu Xaa 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Xaa Xaa Val Thr Glu Xaa 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Xaa Xaa Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Xaa Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Xaa Leu Gln Leu His Asp Xaa Xaa Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Xaa Xaa Xaa Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Xaa Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Xaa Gln Asp Thr Xaa Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Xaa Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser Xaa Xaa 225 230 235 240 Xaa Xaa Arg Xaa Gln Ala Gln Ser Xaa Asn Xaa Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Xaa Xaa Gln Xaa Val Lys Lys Leu Xaa Glu Pro Pro Pro Xaa Gly Xaa 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Xaa Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Xaa Xaa Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Xaa Leu Leu Ala Lys Gly Ser Xaa Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Xaa 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Xaa Phe Xaa Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln 370 375 380 <210> 65 <211> 380 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val, or not present <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Trp, Tyr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Ala, Glu, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(187) <223> Arg, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (242)..(242) <223> Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(301) <223> Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (302)..(302) <223> Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Ala, Cys, Ser, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Val or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Leu, Gln, His, Ile, Lys, or Ser <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 65 Xaa Ala Ser Leu Pro Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Xaa Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Xaa Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Xaa Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Xaa Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Xaa Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Xaa Xaa Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Xaa Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Xaa Phe Xaa Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln 370 375 380 <210> 66 <211> 617 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val, or not present <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Pro or His <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Trp, Tyr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Lys, Arg, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Lys, Ala, Arg, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(78) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Asp or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Ala, Glu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Gly or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Gln, Arg, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(125) <223> Ala, Cys, Ile, Ser, Val, or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (150)..(150) <223> Ala or Val <220> <221> MOD_RES <222> (164)..(164) <223> Cys or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (170)..(170) <223> Arg or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (171)..(171) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(187) <223> Arg, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (188)..(188) <223> Gln or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (189)..(189) <223> Arg or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (196)..(196) <223> Ala, Cys, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (213)..(213) <223> Ala, Cys, Asn, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (217)..(217) <223> Leu, Ala, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (225)..(225) <223> Glu or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (239)..(239) <223> His or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (240)..(240) <223> Leu, Asp, Asn, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (241)..(241) <223> Arg, Ala, Asp, Leu, Gln, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (242)..(242) <223> Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (244)..(244) <223> Val, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (249)..(249) <223> Thr or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (251)..(251) <223> Asp or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (257)..(257) <223> Glu, Lys, or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (258)..(258) <223> Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (260)..(260) <223> Leu, Asp, Phe, Gln, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (265)..(265) <223> Val or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (272)..(272) <223> Cys or Val <220> <221> MOD_RES <222> (292)..(292) <223> Trp or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(301) <223> Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (302)..(302) <223> Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (325)..(325) <223> Lys or Val <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Ala, Cys, Ser, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (352)..(352) <223> Cys, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Val or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Leu, Gln, His, Ile, Lys, or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (381)..(390) <223> This region may encompass one of the following sequences: "GGGGS" or "GGGGSGGGGS" or "EPKSS" <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 66 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Xaa Ser Xaa Xaa Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Xaa Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Xaa Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Xaa Leu Xaa 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Xaa Xaa Val Thr Glu Xaa 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Xaa Xaa Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Xaa Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Xaa Leu Gln Leu His Asp Xaa Xaa Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Xaa Xaa Xaa Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Xaa Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg 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<211> 617 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 67 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln 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<221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(302) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Any amino acid <400> 74 Xaa Ala Ser Leu Pro Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr 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acid <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(126) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (150)..(150) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (164)..(164) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (171)..(171) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(187) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (196)..(196) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (217)..(217) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (249)..(249) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (251)..(251) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (257)..(257) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (272)..(272) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (292)..(292) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(302) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (325)..(325) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (352)..(352) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Any amino acid <400> 75 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Xaa Xaa Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Xaa Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Xaa Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Xaa Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Xaa Xaa Val Thr Glu Xaa 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Xaa Xaa Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Xaa Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Xaa Leu Gln Leu His Asp Arg Xaa Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr 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Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 385 390 395 400 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 405 410 415 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 420 425 430 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 435 440 445 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 450 455 460 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 465 470 475 480 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 485 490 495 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 500 505 510 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 515 520 525 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 530 535 540 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 545 550 555 560 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 565 570 575 Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 580 585 590 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 595 600 605 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 610 615 <210> 76 <211> 617 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, His, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Val, or not present <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Phe, Trp, Tyr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Pro, Asn, Asp, His, Glu, Gly, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Ala, Glu, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Gln, Leu, Glu, Phe, His, Ile, Leu, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(187) <223> Arg, Ile, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (242)..(242) <223> Ala, Cys, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Gln, Arg, Ser, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Gln, Ala, His, Phe, Pro, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(301) <223> Ser, Arg, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Thr, Val, Trp, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (302)..(302) <223> Trp, Lys, Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Ala, Cys, Ser, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Val or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Leu, Gln, His, Ile, Lys, or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (381)..(390) <223> This region may encompass one of the following sequences: "GGGGS" or "GGGGSGGGGS" or "EPKSS" <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 76 Xaa Ala Ser Leu Pro Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Xaa Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Xaa Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Xaa Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Xaa Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Xaa Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Xaa Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Xaa Xaa Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Xaa Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Xaa Phe Xaa Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln Xaa Xaa Xaa Xaa 370 375 380 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 385 390 395 400 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 405 410 415 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 420 425 430 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 435 440 445 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 450 455 460 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 465 470 475 480 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 485 490 495 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 500 505 510 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 515 520 525 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 530 535 540 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 545 550 555 560 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 565 570 575 Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 580 585 590 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 595 600 605 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 610 615 <210> 77 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 78 <211> 612 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Ala Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Gln Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Ser Trp Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Ala Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Val Phe Leu Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 385 390 395 400 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 405 410 415 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 420 425 430 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 435 440 445 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 450 455 460 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 465 470 475 480 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 485 490 495 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 500 505 510 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 515 520 525 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 530 535 540 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 545 550 555 560 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr 565 570 575 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 580 585 590 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 595 600 605 Ser Pro Gly Lys 610 <210> 79 <211> 1836 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 79 gatgcatctc tgccttacct gcagaaagaa agcgtgttcc agtctggcgc ccacgcctac 60 agaattcccg ctctgctgta tctgccaggc cagcagtctc tgctggcttt cgctgaacag 120 cgggccagca agaaggatga gcacgccgaa ctgatcgtgc tgcggagagg cgattacgac 180 gccggcacac atcaggtgca gtggcaggct caagaggtgg tggctcaggc tagactggac 240 ggccacagat ctatgaaccc ctgtcctctg tacgatgaac agaccggcac actgtttctg 300 ttctttatcg ctatccccgg ccaagtgacc gagcagcagc agctgcagac aagagccaac 360 gtgaccagac tgtgtcaagt gacctccacc gaccacggca gaacctggtc tagccctaga 420 gatctgaccg acgccgccat cggacctgcc tatagagagt ggtccacctt cgccgttgga 480 cctggacact gtctccagct gcacgacagg gctagatctc tggtggtgcc tgcctacgcc 540 tatagaaagc tgcaccccaa acagcggcct attcctagcg ccttctgctt tctgagccac 600 gatcacggca ggacatgggc cagaggacat ttcgtggccc aggacacact ggaatgccag 660 gtggccgaag tggaaaccgg cgagcagaga gtcgtgaccc tgaacgccag atctcacctg 720 agagccagag tgcaggccca gagcacaaac gacggcctgg atttccaaga gagccagctg 780 gtcaagaaac tggtggaacc tcctccacag ggctgtcagg gaagcgtgat cagctttcca 840 tctcctagaa gcggccctgg ctctcctgct cagtggctgc tgtatacaca ccccacacac 900 agctggcaga gagccgatct gggcgcctac ctgaatccta gacctcctgc tcctgaggct 960 tggagcgaac ctgttctgct ggccaagggc agcgctgcct acagcgatct gcagtctatg 1020 ggcacaggcc ctgatggcag ccctctgttt ggctgtctgt acgaggccaa cgactacgaa 1080 gagatcgtgt tcctgatgtt caccctgaag caggcctttc cagccgagta cctgcctcaa 1140 ggcggaggcg gatccgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtct acaccctgcc cccatcccgg 1560 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1620 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctcactagca agctcaccgt ggacaagagc 1740 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1800 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1836 <210> 80 <211> 1140 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 80 gatgcatctc tgccttacct gcagaaagaa agcgtgttcc agtctggcgc ccacgcctac 60 agaattcccg ctctgctgta tctgccaggc cagcagtctc tgctggcttt cgctgaacag 120 cgggccagca agaaggatga gcacgccgaa ctgatcgtgc tgcggagagg cgattacgac 180 gccggcacac atcaggtgca gtggcaggct caagaggtgg tggctcaggc tagactggac 240 ggccacagat ctatgaaccc ctgtcctctg tacgatgaac agaccggcac actgtttctg 300 ttctttatcg ctatccccgg ccaagtgacc gagcagcagc agctgcagac aagagccaac 360 gtgaccagac tgtgtcaagt gacctccacc gaccacggca gaacctggtc tagccctaga 420 gatctgaccg acgccgccat cggacctgcc tatagagagt ggtccacctt cgccgttgga 480 cctggacact gtctccagct gcacgacagg gctagatctc tggtggtgcc tgcctacgcc 540 tatagaaagc tgcaccccaa acagcggcct attcctagcg ccttctgctt tctgagccac 600 gatcacggca ggacatgggc cagaggacat ttcgtggccc aggacacact ggaatgccag 660 gtggccgaag tggaaaccgg cgagcagaga gtcgtgaccc tgaacgccag atctcacctg 720 agagccagag tgcaggccca gagcacaaac gacggcctgg atttccaaga gagccagctg 780 gtcaagaaac tggtggaacc tcctccacag ggctgtcagg gaagcgtgat cagctttcca 840 tctcctagaa gcggccctgg ctctcctgct cagtggctgc tgtatacaca ccccacacac 900 agctggcaga gagccgatct gggcgcctac ctgaatccta gacctcctgc tcctgaggct 960 tggagcgaac ctgttctgct ggccaagggc agcgctgcct acagcgatct gcagtctatg 1020 ggcacaggcc ctgatggcag ccctctgttt ggctgtctgt acgaggccaa cgactacgaa 1080 gagatcgtgt tcctgatgtt caccctgaag caggcctttc cagccgagta cctgcctcaa 1140 <210> 81 <211> 612 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Ala Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Gln Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Ser Trp Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Ala Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Val Phe Leu Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln Glu Pro Lys Ser 370 375 380 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 385 390 395 400 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 405 410 415 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 420 425 430 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 435 440 445 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 450 455 460 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 465 470 475 480 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 485 490 495 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 500 505 510 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 515 520 525 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 530 535 540 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 545 550 555 560 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr 565 570 575 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 580 585 590 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 595 600 605 Ser Pro Gly Lys 610 <210> 82 <211> 612 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Asp Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Pro Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser His Asp His Gly Arg Thr Trp Ala Arg 195 200 205 Gly His Phe Val Ala Gln Asp Thr Leu Glu Cys Gln Val Ala Glu Val 210 215 220 Glu Thr Gly Glu Gln Arg Val Val Thr Leu Asn Ala Arg Ser His Leu 225 230 235 240 Arg Ala Arg Val Gln Ala Gln Ser Thr Asn Asp Gly Leu Asp Phe Gln 245 250 255 Glu Ser Gln Leu Val Lys Lys Leu Val Glu Pro Pro Pro Gln Gly Cys 260 265 270 Gln Gly Ser Val Ile Ser Phe Pro Ser Pro Arg Ser Gly Pro Gly Ser 275 280 285 Pro Ala Gln Trp Leu Leu Tyr Thr His Pro Thr His Ser Trp Gln Arg 290 295 300 Ala Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Asn Pro Arg Pro Pro Ala Pro Glu Ala 305 310 315 320 Trp Ser Glu Pro Val Leu Leu Ala Lys Gly Ser Ala Ala Tyr Ser Asp 325 330 335 Leu Gln Ser Met Gly Thr Gly Pro Asp Gly Ser Pro Leu Phe Gly Cys 340 345 350 Leu Tyr Glu Ala Asn Asp Tyr Glu Glu Ile Arg Phe Ile Met Phe Thr 355 360 365 Leu Lys Gln Ala Phe Pro Ala Glu Tyr Leu Pro Gln Glu Pro Lys Ser 370 375 380 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 385 390 395 400 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 405 410 415 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 420 425 430 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 gagatcgtgc tgacacagag ccctgccaca ctgtcactgt ctccaggcga gagagccaca 60 ctgagctgta gagcttctaa gggcgtgtcc accagcggct actcttacct gcactggtat 120 cagcagaagc ccggccaggc tcctagactg ctgatctacc tggccagcta cctggaaagc 180 ggagtgcctg ctagattcag cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gacaatcagc 240 agcctggaac ctgaggactt cgccgtgtac tactgccagc acagcagaga tctgcccctg 300 acatttggcg gaggcaccaa ggtggaaatc aagcgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgt 654 <210> 105 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 111 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Gln Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg Thr Trp Ser Ser Pro Arg Asp Leu Thr Asp 130 135 140 Ala Ala Ile Gly Pro Ala Tyr Arg Glu Trp Ser Thr Phe Ala Val Gly 145 150 155 160 Pro Gly His Cys Leu Gln Leu His Asp Arg Ala Arg Ser Leu Val Val 165 170 175 Pro Ala Tyr Ala Tyr Arg Lys Leu His Pro Lys Gln Arg Pro Ile Pro 180 185 190 Ser Ala Phe Cys Phe Leu Ser 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Synthetic polynucleotide <400> 118 gatgcatctc tgccttacct gcagaaagaa agcgtgttcc agtctggcgc ccacgcctac 60 agaattcccg ctctgctgta tctgccaggc cagcagtctc tgctggcttt cgctgaacag 120 cgggccagca agaaggatga gcacgccgaa ctgatcgtgc tgcggagagg cgattacgac 180 gccggcacac atcaggtgca gtggcaggct caagaggtgg tggctcaggc tagactggac 240 ggccacagat ctatgaaccc ctgtcctctg tacgatgaac agaccggcac actgtttctg 300 ttctttatcg ctatccccgg ccaagtgacc gagcagcagc agctgcagac aagagccaac 360 gtgaccagac tgtgttacgt gacctccacc gaccacggca gaacctggtc tagccctaga 420 gatctgaccg acgccgccat cggacctgcc tatagagagt ggtccacctt cgccgttgga 480 cctggacact gtctccagct gcacgacagg gctagatctc tggtggtgcc tgcctacgcc 540 tatagaaagc tgcaccccaa acagcggcct attcctagcg ccttctgctt tctgagccac 600 gatcacggca ggacatgggc cagaggacat ttcgtggccc aggacacact ggaatgccag 660 gtggccgaag tggaaaccgg cgagcagaga gtcgtgaccc tgaacgccag atctcacctg 720 agattcagag tgcaggccca gagcacaaac gacggcctgg atttccaaga gagccagctg 780 gtcaagaaac tggtggaacc tcctccaacc ggctgtcagg gaagcgtgat cagctttcca 840 tctcctagaa gcggccctgg ctctcctgct cagtggctgc tgtatacaca ccccacacac 900 agctggcaga gagccgatct gggcgcctac ctgaatccta gacctcctgc tcctgaggct 960 tggagcgaac ctgttctgct ggccaagggc agcgctgcct acagcgatct gcagtctatg 1020 ggcacaggcc ctgatggcag ccctctgttt ggctgtctgt acgaggccaa cgactacgaa 1080 gagatcgtgt tcctgatgtt caccctgaag caggcctttc cagccgagta cctgcctcaa 1140 <210> 119 <211> 380 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(45) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(78) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (93)..(93) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(108) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(126) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (150)..(150) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (164)..(164) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (170)..(171) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (187)..(189) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (196)..(196) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (213)..(213) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (217)..(217) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (225)..(225) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (239)..(242) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (244)..(244) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (249)..(249) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (251)..(251) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (257)..(258) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (260)..(260) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (265)..(265) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (270)..(270) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (272)..(272) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (292)..(292) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (301)..(302) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (325)..(325) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (332)..(332) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (352)..(352) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (363)..(363) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (365)..(365) <223> Any amino acid <400> 119 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Leu Gln Xaa Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Ala Ser Xaa Xaa Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Xaa Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Xaa Thr His 50 55 60 Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 129 gatgcatctc tgccttacct gcagaaagaa agcgtgttcc agtctggcgc ccacgcctac 60 agaattcccg ctctgctgta tctgccaggc cagcagtctc tgctggcttt cgctgaacag 120 cggcggagca agaaggatga gcacgccgaa ctgatcgtgc tgcggagagg cgattacgac 180 gccggcacac atcaggtgca gtggcaggct caagaggtgg tggctcaggc tagactggac 240 ggccacagat ctatgaaccc ctgtcctctg tacgatgaac agaccggcac actgtttctg 300 ttctttatcg ctatccccgg ccaagtgacc gagcagcagc agctgcagac aagagccaac 360 gtgaccagac tgtgttacgt gacctccacc gaccacggca gaacctggtc tagccctaga 420 gatctgaccg acgccgccat cggacctgcc tatagagagt ggtccacctt cgccgttgga 480 cctggacact gtctccagct gcacgacagg gctagatctc tggtggtgcc tgcctacgcc 540 tatagaaagc tgcaccccaa acagcggcct attcctagcg ccttctgctt tctgagccac 600 gatcacggca ggacatgggc cagaggacat ttcgtggccc aggacacact ggaatgccag 660 gtggccgaag tggaaaccgg cgagcagaga gtcgtgaccc tgaacgccag atctcacctg 720 agattcagag tgcaggccca gagcacaaac gacggcctgg atttccaaga gagccagctg 780 gtcaagaaac 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tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1740 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1800 tacacgcaga agagcctaag cttgtctccg ggtaaa 1836 <210> 130 <211> 854 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Asp Ala Ser Leu Pro Tyr Leu Gln Lys Glu Ser Val Phe Gln Ser Gly 1 5 10 15 Ala His Ala Tyr Arg Ile Pro Ala Leu Leu Tyr Leu Pro Gly Gln Gln 20 25 30 Ser Leu Leu Ala Phe Ala Glu Gln Arg Arg Ser Lys Lys Asp Glu His 35 40 45 Ala Glu Leu Ile Val Leu Arg Arg Gly Asp Tyr Asp Ala Gly Thr His 50 55 60 Gln Val Gln Trp Gln Ala Gln Glu Val Val Ala Gln Ala Arg Leu Asp 65 70 75 80 Gly His Arg Ser Met Asn Pro Cys Pro Leu Tyr Asp Glu Gln Thr Gly 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Phe Phe Ile Ala Ile Pro Gly Gln Val Thr Glu Gln 100 105 110 Gln Gln Leu Gln Thr Arg Ala Asn Val Thr Arg Leu Cys Tyr Val Thr 115 120 125 Ser Thr Asp His Gly Arg 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 165 170 175 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 180 185 190 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 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tggaagtggc 1440 ggaggcggat ctgatgcatc tctgccttac ctgcagaaag aaagcgtgtt ccagtctggc 1500 gcccacgcct acagaattcc cgctctgctg tatctgccag gccagcagtc tctgctggct 1560 ttcgctgaac agcgggccag caagaaggat gagcacgccg aactgatcgt gctgcggaga 1620 ggcgattacg acgccggcac acatcaggtg cagtggcagg ctcaagaggt ggtggctcag 1680 gctagactgg acggccacag atctatgaac ccctgtcctc tgtacgatga acagaccggc 1740 acactgtttc tgttctttat cgctatcccc ggccaagtga ccgagcagca gcagctgcag 1800 acaagagcca acgtgaccag actgtgttac gtgacctcca ccgaccacgg cagaacctgg 1860 tctagcccta gagatctgac cgacgccgcc atcggacctg cctatagaga gtggtccacc 1920 ttcgccgttg gacctggaca ctgtctccag ctgcacgaca gggctagatc tctggtggtg 1980 cctgcctacg cctatagaaa gctgcacccc aaacagcggc ctattcctag cgccttctgc 2040 tttctgagcc acgatcacgg caggacatgg gccagaggac atttcgtggc ccaggacaca 2100 ctggaatgcc aggtggccga agtggaaacc ggcgagcaga gagtcgtgac cctgaacgcc 2160 agatctcacc tgagattcag agtgcaggcc cagagcacaa acgacggcct ggatttccaa 2220 gagagccagc tggtcaagaa actggtggaa cctcctccaa ccggctgtca gggaagcgtg 2280 atcagctttc catctcctag aagcggccct ggctctcctg ctcagtggct gctgtataca 2340 caccccacac acagctggca gagagccgat ctgggcgcct acctgaatcc tagacctcct 2400 gctcctgagg cttggagcga acctgttctg ctggccaagg gcagcgctgc ctacagcgat 2460 ctgcagtcta tgggcacagg ccctgatggc agccctctgt ttggctgtct gtacgaggcc 2520 aacgactacg aagagatcgt gttcctgatg ttcaccctga agcaggcctt tccagccgag 2580 tacctgcctc aatagtga 2598 <210> 147 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 10xHis tag <400> 147 His His His His His His His His His His 1 5 10 <210> 148 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (1)..(15) <223> This sequence may encompass 1-5 "Gly Gly Pro" repeating units <400> 148 Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro 1 5 10 15 <210> 149 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (1)..(25) <223> This sequence may encompass 1-5 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 149 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 150 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 150 His His His His His His 1 5

Claims (49)

  1. 하기를 포함하는 융합 단백질:
    (a) 시알리다제 효소; 및
    (b) 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인.
  2. 제1항에서,
    상기 시알리다제는 인간 시알리다제인 것인, 융합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에서,
    상기 시알리다제는 재조합 돌연변이 인간 시알리다제인 것인, 융합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제는 하기를 포함하는 것인, 융합 단백질:
    (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 1에 상응하는 위치에서 메티오닌 잔기의 치환 또는 결실(M1);
    (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 6에 상응하는 위치에서 발린 잔기의 치환(V6);
    (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 리신 잔기의 치환(K9);
    (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기의 치환(A42);
    (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 프롤린 잔기의 치환(P62);
    (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상승하는 위치에서 알라닌 잔기의 치환(A93);
    (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기의 치환(Q126);
    (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 187에 상응하는 위치에서 이소류신 잔기의 치환(I187);
    (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 알라닌 잔기의 치환(A242);
    (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 글루타민 잔기의 치환(Q270);
    (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 세린 잔기의 치환(S301);
    (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 트립토판 잔기의 치환(W302);
    (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 332에 상응하는 위치에서 시스테인 잔기의 치환(C332);
    (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 발린 잔기의 치환(V363); 또는
    (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기의 치환(L365);
    또는 전술한 치환 중 임의의 조합.
  5. 제4항에서, 상기 시알리다제에서:
    (a) 야생형 인간 Neu2의 위치 1에 상응하는 위치에서 상기 메티오닌 잔기는 결실되거나(ΔM1), 알라닌(M1A)으로 치환되거나, 아스파르트산(M1D)으로 치환되거나;
    (b) 야생형 인간 Neu2의 위치 6에 상응하는 위치에서 상기 발린 잔기는 티로신(V6Y)으로 치환되거나;
    (c) 야생형 인간 Neu2의 위치 42에 상응하는 위치에서 상기 알라닌 잔기는 아르기닌(A42R)으로 치환되거나;
    (d) 야생형 인간 Neu2의 위치 9에 상응하는 위치에서 상기 리신 잔기는 아스파르트산(K9D)으로 치환되거나;
    (e) 야생형 인간 Neu2의 위치 62에 상응하는 위치에서 상기 프롤린 잔기는 아스파라긴(P62N), 아스파르트산(P62D), 히스티딘(P62H), 글루탐산(P62E), 글리신(P62G), 세린(P62S) 또는 트레오닌(P62T)으로 치환되거나;
    (f) 야생형 인간 Neu2의 위치 93에 상응하는 위치에서 상기 알라닌 잔기는 글루탐산(A93E) 또는 리신(A93K)으로 치환되거나;
    (g) 야생형 인간 Neu2의 위치 126에 상응하는 위치에서 상기 글루타민 잔기는 류신(Q126L), 글루탐산(Q126E), 페닐알라닌(Q126F), 히스티딘(Q126H), 이소류신(Q126I) 또는 티로신(Q126Y)으로 치환되거나;
    (h) 야생형 인간 Neu2의 위치 187에 상응하는 위치에서 상기 이소류신 잔기는 리신(I187K)으로 치환되거나;
    (i) 야생형 인간 Neu2의 위치 242에 상응하는 위치에서 상기 알라닌 잔기는 시스테인(A242C), 페닐알라닌(A242F), 글리신(A242G), 히스티딘(A242H), 이소류신(A242I), 리신(A242K), 류신(A242L), 메티오닌(A242M), 아스파라긴(A242N), 글루타민(A242Q), 아르기닌(A242R), 세린(A242S), 발린(A242V), 트립토판(A242W) 또는 티로신(A242Y)으로 치환되거나;
    (j) 야생형 인간 Neu2의 위치 270에 상응하는 위치에서 상기 글루타민 잔기는 알라닌(Q270A), 히스티딘(Q270H), 페닐알라닌(Q270F), 프롤린(Q270P), 세린(Q270S) 또는 트레오닌으로 치환되거나(Q270T);
    (k) 야생형 인간 Neu2의 위치 301에 상응하는 위치에서 상기 세린 잔기는 알라닌(S301A), 아스파르트산(S301D), 글루탐산(S301E), 페닐알라닌(S301F), 히스티딘(S301H), 리신(S301K), 류신(S301L), 메티오닌(S301M), 아스파라긴(S301N), 프롤린(S301P), 글루타민(S301Q), 아르기닌(S301R), 트레오닌(S301T), 발린(S301V), 트립토판(S301W) 또는 티로신(S301Y)으로 치환되거나;
    (l) 야생형 인간 Neu2의 위치 302에 상응하는 위치에서 상기 트립토판 잔기는 알라닌(W302A), 아스파르트산(W302D), 페닐알라닌(W302F), 글리신(W302G), 히스티딘(W302H), 이소류신(W302I), 리신(W302K), 류신(W302L), 메티오닌(W302M), 아스파라긴(W302N), 프롤린(W302P), 글루타민(W302Q), 아르기닌(W302R), 세린(W302S), 트레오닌(W302T), 발린(W302V) 또는 티로신(W302Y)으로 치환되거나;
    (m) 야생형 인간 Neu2의 위치 332에 상응하는 위치에서 상기 시스테인 잔기는 알라닌(C332A)으로 치환되거나;
    (n) 야생형 인간 Neu2의 위치 363에 상응하는 위치에서 상기 발린 잔기는 아르기닌(V363R)으로 치환되거나; 또는
    (o) 야생형 인간 Neu2의 위치 365에 상응하는 위치에서 류신 잔기는 글루타민(L365Q), 히스티딘(L365H), 이소류신(L365I), 리신(L365K) 또는 세린(L365S)으로 치환되거나;
    또는 상기 시알리다제는 임의의 전술한 치환의 조합을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  6. 제5항에서,
    상기 시알리다제는 ΔMI, M1A, M1D, V6Y, K9D, A42R, P62G, P62N, P62S, P62T, A93E, Q126Y, I187K, A242F, A242W, A242Y, Q270A, Q270T, S301A, S301R, W302K, W302R, C332A, V363R 및 L365I, 또는 상기 전술한 치환 중 임의의 조합을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  7. 제6항에서,
    상기 시알리다제는 하기를 포함하는 것인, 융합 단백질:
    (a) 상기 M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K 및 C332A 치환;
    (b) 상기 M1D, V6Y, K9D, A93E, I187K, C332A, V363R 및 L365I 치환;
    (c) 상기 M1D, V6Y, P62N, I187K 및 C332A 치환;
    (d) 상기 M1D, V6Y, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환;
    (e) 상기 M1D, V6Y, P62S, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환;
    (f) 상기 M1D, V6Y, P62T, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환;
    (g) 상기 M1D, V6Y, P62N, I187K, Q270A, S301R, W302K 및 C332A 치환;
    (h) 상기 M1D, V6Y, P62G, A93E, I187K, S301A, W302R 및 C332A 치환;
    (i) 상기 M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, Q270T 및 C332A 치환;
    (j) 상기 M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K 및 C332A 치환;
    (k) 상기 M1D, V6Y, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 치환; 또는
    (l) 상기 M1D, V6Y, A42R, P62G, A93E, Q126Y, I187K, A242F, Q270T 및 C332A 돌연변이.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제는 Neul, Neu2, Neu3 및 Neu4로부터 선택되는 것인, 융합 단백질.
  9. 제8항에서,
    상기 시알리다제는 Neu2인 것인, 융합 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제는 상기 상응하는 야생형 시알리다제와는 상이한 기질 특이성을 갖는 것인, 융합 단백질.
  11. 제10항에서,
    상기 시알리다제는 α2,3, α2,6 및/또는 α2,8 연결을 절단할 수 있는 것인, 융합 단백질.
  12. 제11항에서,
    상기 시알리다제는 α2,3 및 α2,8 연결을 절단할 수 있는 것인, 융합 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제는 SEQ ID NO: 48~63, 94, 97, 100 또는 126 중 어느 하나를 포함하는 것인, 융합 단백질.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제는 표 1~9 중 어느 하나에 제시된 돌연변이를 포함하는 것인, 융합 단백질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서,
    상기 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 도메인을 더 포함하는 것인, 융합 단백질.
  16. 제15항에서,
    상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래되는 것인, 융합 단백질.
  17. 제16항에서,
    상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는 것인, 융합 단백질.
  18. 제17항에서,
    상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되는 것인, 융합 단백질.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에서,
    상기 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 제2 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인과 결합되어 항-PD-1 항원-결합 부위를 생성하는 것인, 융합 단백질.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서,
    상기 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, PDR001 및 피딜리주맙으로부터 선택된 항체로부터 유래된 것인, 융합 단백질.
  21. 제20항에서,
    상기 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 펨브롤리주맙으로부터 유래된 것인, 융합 단백질.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    상기 시알리다제 및 상기 면역글로불린 Fc 도메인 및/또는 상기 항-PD-1 면역글로불린 항원-결합 도메인은 펩티드 결합 또는 아미노산 링커에 의해 연결되는 것인, 융합 단백질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에서,
    상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127, 128, 130, 132 또는 134 중 어느 하나를 포함하는 것인, 융합 단백질.
  24. 상기 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 포함하는 항체 접합체.
  25. 제24항에서,
    상기 항체 접합체는 단일 시알리다제를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  26. 제24항에서,
    상기 항체 접합체는 2개의 시알리다제를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  27. 제26항에서,
    상기 2개의 시알리다제는 동일한 것인, 항체 접합체.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는 단일 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는 2개의 항-PD-1 항원-결합 부위를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  30. 제29항에서,
    상기 2개의 항-PD-1 항원-결합 부위는 동일한 것인, 항체 접합체.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는 약 135 kDa 내지 약 165 kDa의 분자량을 갖는 것인, 항체 접합체.
  32. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는 약 215 kDa 내지 약 245 kDa의 분자량을 갖는 것인, 항체 접합체.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는,
    (a) 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드;
    (b) 면역글로불린 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드; 및
    (c) 면역글로불린 Fc 도메인 및 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드;를 포함하며,
    상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고,
    상기 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 연결되고,
    상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드는 함께 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하는 것인, 항체 접합체.
  34. 제33항에서,
    상기 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 상기 시알리다제 및 상기 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 것인, 항체 접합체.
  35. 제33항 또는 제34항에서,
    상기 제1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 77을 포함하는 것인, 항체 접합체.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에서,
    상기 제2 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 105를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  37. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에서,
    상기 제3 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 67~73, 78, 81~87, 95, 96, 98, 99, 101, 102, 106, 108, 111, 112, 115, 122, 123, 125, 127 또는 128 중 어느 하나를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  38. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    상기 융합 단백질은,
    (a) 제1 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드;
    (b) 제1 면역글로불린 중쇄와 제1 시알리다제를 포함하는 제2 폴리펩티드;
    (c) 제2 면역글로불린 중쇄와 제2 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드; 및
    (d) 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드;를 포함하며,
    상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 상기 제3 및 제4 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 상기 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결되며,
    상기 제1 폴리펩티드와 상기 제2 폴리펩티드는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 상기 제3 폴리펩티드와 상기 제4 폴리펩티드는 함께 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하는 것인, 항체 접합체.
  39. 제38항에서,
    상기 제2 및 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 각각 상기 제1 및 제2 면역글로불린 중쇄 및 상기 제1 및 제2 시알리다제를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  40. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    상기 융합 단백질은,
    (a) 제1 시알리다제, 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 제1 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및
    (b) 제2 시알리다제, 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 제2 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드;를 포함하며,
    상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고, 상기 제1 scFv는 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고, 상기 제2 scFv는 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하는 것인, 항체 접합체.
  41. 제40항에서,
    상기 제1 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 상기 제1 시알리다제, 상기 제1 면역글로불린 Fc 도메인 및 상기 제1 scFv를 포함하고,상기 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 상기 제2 시알리다제, 상기 제2 면역글로불린 Fc 도메인 및 상기 제2 scFv를 포함하는 것인, 항체 접합체.
  42. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    상기 항체 접합체는,
    (a) 면역글로불린 경쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드;
    (b) 면역글로불린 중쇄 및 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및
    (c) 면역글로불린 Fc 도메인과 시알리다제를 포함하는 제3 폴리펩티드;를 포함하며,
    상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고 상기 제2 및 제3 폴리펩티드는 함께 공유 연결되고,
    상기 면역글로불린 경쇄 및 면역글로불린 중쇄는 함께 제1 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하고 상기 scFv는 제2 항-PD-1 항원-결합 부위를 정의하는, 항체 접합체.
  43. 제42항에서,
    상기 제2 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 상기 면역글로불린 중쇄 및 상기 scFv를 포함하고, 상기 제3 폴리펩티드는 N-에서 C-말단 배향으로 상기 시알리다제 및 상기 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는, 항체 접합체.
  44. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 제24항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체 접합체의 적어도 일부를 암호화한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  45. 상기 제44항의 핵산을 포함하는, 발현 벡터.
  46. 상기 제45항의 발현 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
  47. 상기 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합 단백질 또는 상기 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 접합체를 포함하는 약학 조성물.
  48. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 융합 단백질, 상기 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 접합체 또는 상기 제47항의 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 암을 치료하는 방법.
  49. 제48항에서,
    상기 암은 흑색종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 신장암, 폐암(예: NSCLC), 난소암, 전이성 메르켈 세포 암종(MCC), 전이성 요로상피암(UC), 췌장암, 결장암 암, 위암, AML 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인, 암을 치료하는 방법.
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