KR20230142502A - 골관절염 통증 치료를 위한 link-tsg6의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 골관절염 통증, 또는 골관절염과 연관된 통증 치료, 및 특히, 골관절염 통증 치료에서 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드에 관한 것이다. 골관절염은 관절 연골의 퇴화로 인해 유발되며, 이환된 관절에서의 통증 및 운동성 상실을 특징으로 한다. 골관절염 통증은 골수 병변, 관절하 골 마모, 윤활막염, 삼출액 및 일반적으로 무감각한 조직의 신경분포를 비롯한 다중 인자로부터 초래된다. LINK_TSG6은 인간 TSG-6의 LINK 모듈을 포함하는 짧은 재조합 펩티드이다.

Description

골관절염 통증 치료를 위한 LINK-TSG6의 용도

본 출원은 2021년 1월 20일 출원된 GB 2100761.2로부터 우선권을 주장하며, 이의 내용 및 요소는 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 골관절염 통증(osteoarthritic pain)의 치료, 및 특히, 배타적이지는 않지만, LINK_TSG6 폴리펩티드를 사용한 골관절염 통증의 치료에 관한 것이다.

배경

골관절염 (OA)은 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 관절염이다. 관절 연골의 퇴화로 인해 유발되는 장기간의 만성 질환이며, 이환된 관절 (예컨대, 무릎, 고관절, 손)에서의 통증 및 운동성 상실을 특징으로 한다. 세계 보건 기구(World Health Organization: WHO)는 60세 이상 남성 중 9.6%, 및 여성 중 18%가 증후성 OA를 앓고 있으며, 그 중 80%는 움직임에 제한이 있고, 25%는 주요 일상 활동을 수행할 수 없다고 추정한다. 연령, 성별, 비만, 운동 부족, 유전적 인자, 골밀도, 이전의 관절 부상 또는 외상, 또는 예컨대, 통풍 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 관절 질환을 비롯한 여러 인자가 OA의 발생에 기여할 수 있다. OA 유병률은 인구 고령화 및 비만과 같은 관련 인자의 증가로 인해 증가하고 있다.

OA에 대한 질환 조절 요법은 없으며, 현행 치료는 통증 완화 및 외과 개입, 주로 관절 치환술로 제한된다. OA 환자는 더 어린 나이에 관절 치환술을 받고 있으며, 전형적으로 결과가 불량하고, 통증 관리를 필요로 하는 재치환술을 더 많이 필요로 하고 있다.

OA에 대한 기존의 통증 치료제로는 아세트아미노펜 (파라세타몰), 코데인을 비롯한 오피에이트 진통제(analgesics) (진통제(painkiller)) 및 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함한다. 이들은 모두 제한 또는 부작용이 있다. 아세트아미노펜은 간 손상을 유발할 수 있으며, 기존 간 병태를 앓는 사람에게는 적합하지 않다. 마약성 진통제는 중등도 내지 중증의 OA 통증을 치료하는 데 효과적이지만, 어지러움, 메스꺼움을 비롯한 부작용을 유발할 수 있으며, 습관성일 수 있다. NSAID는 통증 완화 외에도 OA로 유발된 부종 및 염증을 줄일 수 있지만, NSAID를 복용하면 GI 문제와 심장마비, 뇌졸중 및 심부전의 위험이 증가하므로, 문헌 [Altman and Barthel (Drugs. 2011;71(10):1259-1279)]에서 리뷰된 바와 같이, 경구용 NSAID는 최저 유효 용량으로 최단 기간 동안 처방하는 것이 종종 권장된다.

OA 통증에 대한 국소 치료제로는 가역성 신경 변성을 유발하여 통증을 치료하는 캡사이신 크림을 포함한다. 그러나, 캡사이신은 치료 초기에는 상당한 통증을 유발할 수 있으며 이는 중단으로 이어질 수 있고; 한 리뷰에서 1,556명의 대상체 중 국소 캡사이신으로 치료받은 환자 중 54%가 부작용을 경험했으며 (위약으로 치료받은 환자 중 15%와 비교), 캡사이신으로 치료받은 환자 중 13%는 이러한 효과로 인해 치료를 중단하였다 (문헌 [Altman and Barthel, Drugs. 2011;71(10):1259-1279]). 추가로, 특히 당뇨병 환자의 경우, 신경손상으로 인한 부작용의 위험이 있다.

스테로이드 주사는 부종 및 염증을 줄임으로써 OA 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들은 관절내 (관절 내로) 투여될 수 있지만, 관절내 스테로이드 주사가 예컨대, OA 진행 가속화 및 골 상실과 같은 부작용을 유발할 수 있다는 일부 증거가 나타나고 있다 (문헌 [Kompel et al., Radiology. 2019;293 (3) :656-663]).

따라서, 골관절염 통증을 완화시키기 위한 새로운 치료법이 요구되고 있다.

문헌 [Yang et al., 2020 (J Neuroinflammation 17(1):154)]에는 TSG-6을 분비하고, 래트에서 만성 협착 손상에 의해 유발된 신경병성 통증을 완화시키는 척수강내 주사된 골수 줄기 세포 (BMSC)의 사용이 기술되어 있다. 이 연구에서는 또한 외인성 TSG-6의 척수강내 주사가 CCI 유발 신경병성 통증을 약화시킨다는 것도 나타났다.

본 발명은 상기 고려 사항을 감안하여 고안되었다.

본 발명의 요약

본 개시내용은 골관절염 통증 치료에 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, 약어 OA는 골관절염을 지칭하고, OA 통증은 골관절염 통증, 또는 골관절염과 연관된 통증을 지칭한다.

실시예에서 밝혀진 바와 같이, LINK_TSG6은 용량에 의존하는 방식으로 골관절염 통증을 감소시킬 수 있다. LINK_TSG6은 고투여량 및 저투여량, 둘 모두로, 및 월간 및 주간 투여 요법으로, 피하로 및 관절내로 투여되었을 때, 골관절염 통증을 감소시키는 데 효과적이었다.

LINK_TSG6의 투여는 손상된 관절의 굴곡으로 인한 '직접 통증' 감소, 열 감도 및 기계적 감도 개선, 체중 부하 개선으로 나타난 바와 같이, OA 및 OA 통증의 부분 내측 반월판 절제술 모델에서 OA 통증을 감소시켰다.

LINK_TSG6의 진통 효과는 동측 다리 (즉, 외과 수술을 받은 쪽) 뿐만 아니라, 반대측 (즉, 외과 수술을 받은 다리의 반대측 신체)에서도 관찰되었다. 이는 LINK_TSG6에 진통 특성이 있으며, 이환된 골관절염 관절에 직접 투여 및 더 먼 부위에 투여, 이 둘 모두 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 또한, LINK_TSG6은 관절의 골관절염으로 인한 직접적인 통증에 적합할 뿐만 아니라, 골관절염 관절에서 먼 부위의 통증과 같은 연관 통증(referred pain)의 치료에도 적합할 수 있다.

제1 측면에서, 본 개시내용은 의약에서 사용하기 위한, 및 특히, 골관절염 통증 치료에서 사용하기 위한 LINK_TSG6을 제공한다. LINK_TSG6 투여를 포함하는 OA 통증 치료 방법, 및 골관절염 통증의 치료를 위한 의약 제조에서의 LINK_TSG6의 용도 또한 기술한다. 치료는 그를 필요로 하는 대상체를 위한 것일 수 있다.

바람직한 측면에서, LINK_TSG6은 피하로 또는 관절내로 투여된다. 치료는 주당 1회 또는 이 보다 덜 빈번하게, 예컨대, 1회/월로 이루어질 수 있다. 일부 측면에서, 치료는 10 mg 내지 150 mg/월, 20 mg 내지 140 mg/월, 30 mg 내지 130 mg/월, 40 mg 내지 120 mg/월 또는 50 mg 내지 110 mg/월의 피하 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 치료는 약 50 mg/월, 약 60 mg/월, 약 70 mg/월, 약 80 mg/월, 약 90 mg/월 또는 약 100 mg/월의 LINK_TSG6의 피하 투여를 포함한다. 다른 측면에서, 치료는 2 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 28 mg, 4 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 23 mg, 6 mg 내지 20 mg, 또는 10 내지 20 mg/월의 LINK_TSG6의 관절내 투여를 포함한다.

본원에 기술된 일부 측면에서, 치료는 적어도 3, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140, 적어도 150, 적어도 160, 적어도 170 또는 적어도 180 mg LINK_TSG6 관절내 투여를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, LINK_TSG6은 한 골관절염 관절 내로 투여된다. 일부 경우에서, 골관절염 관절 원위부에 투여된다. 일부 경우에서, 환자 또는 대상체는 복수의 골관절염 관절들을 가질 수 있고, LINK_TSG6은 골관절염 관절들 중 하나에 투여된다. 일부 경우에서, LINK_TSG6은 수개의 골관절염 관절들에 투여된다.

일부 경우에서, LINK_TSG6은 직접 통증을 치료하는 데 사용된다. 즉, the LINK_TSG6은 관절의 골관절염으로 인한 관절 통증을 치료하는 데 사용된다. 대안적으로, 또는 추가로, LINK_TSG6은 연관 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 연관 통증은 골관절염 부위가 아닌 다른 위치에서 감지된 통증이다.

일부 측면에서, LINK_TSG6은 7일당 1회, 10일당 1회, 14일당 1회, 21일당 1회, 30일당 1회, 45일당 1회, 60일당 1회, 90일당 1회, 또는 90일당 1회 미만으로 투여된다. 진통 (통증 완화) 효과는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 또는 그 초과의 기간 동안 지속될 수 있다.

본원에 개시된 일부 측면에서, LINK_TSG6 폴리펩티드는 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 이로 구성된다. 일부 측면에서, LINK_TSG6 폴리펩티드는 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 이로 구성된다.

추가 측면에서, 본 개시내용은 LINK_TSG6을 포함하는 조성물, 즉, 피하 투여용으로 제제화된 조성물을 제공한다. 조성물은 1회 용량당 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 70 mg, 적어도 80 mg, 적어도 90 mg 또는 적어도 100 mg의 LINK_TSG6을 포함할 수 있다.

추가의 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 LINK_TSG6을 포함하는 조성물, 즉, 관절내 투여용으로 제제화된 조성물을 제공한다. 조성물은 적어도 1 mg/ml, 적어도 2 mg/ml, 적어도 3 mg/ml, 적어도 4mg/ml, 적어도 5 mg/ml, 적어도 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 16 mg/ml, 약 17 mg/ml, 약 18 mg/ml, 약 19 mg/ml, 약 20 mg/ml 또는 20 mg/ml 초과의 LINK_TSG6을 포함할 수 있다.

본 발명은 기술된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함하되, 단, 상기 조합이 명백하게 허용되지 않거나, 또는 명시적으로 회피되는 경우를 예외로 한다.

도면의 요약
이제, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 원리를 예시하는 실시양태 및 실험을 논의할 것이다:
도 1. 본 개시내용과 관련된 서열.
도 2. Link_TSG6은 직접 OA 관절 통증을 감소시킨다. 피하 (s.c.) 투여에 의한 Link_TSG6 처리. a . 1x/주 (상단; 1회 용량당 고용량 55 ㎍, 저용량 13.75 ㎍) 또는 b. 1x/월 (하단; 1회 용량당 고용량 220 ㎍, 저용량 55 ㎍)은 OA의 마우스 부분 내측 반월판 절제술 (pMx) 모델에서 발성(vocalisation)에 의해 평가된 바, 용량에 의존하는 방식으로 무릎 관절 굴곡과 연관된 통증을 감소시킨다. 유의도는 터키 사후 검정(Tukey's post-hoc test)과 함께 1원 ANOVA를 이용하여 결정하였다: 상응하는 비히클 대조군 대비 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
도 3. Link_TSG6은 열 감도를 감소시킨다. a . OA의 마우스 부분 내측 반월판 절제술 (pMx) 모델을 사용하였을 때, 피하 (s.c.) 투여 1x/주에 의한 Link_TSG6 처리는 동측 (외과 수술을 받은) 발 (상단)에서 (냉 (10℃) 자극에 대한 발 회피 잠복기간으로 평가된) 연관 열 감도를 감소시킨다. 반대측 발 (하단)에서도 또한 유의적인 진통 효과가 자명하다. b . 1x/월 s.c.로 수행된 Link_TSG6 처리는 OA의 마우스 pMx 모델의 동측 발 (상단)에서 연관 열 감도를 감소시킨다. 반대측 발 (하단)에서도 또한 유의적인 진통 효과가 자명하다. 유의도는 터키 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 이용하여 결정하였다: 상응하는 비히클 대조군 대비 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 상응하는 비히클 대조군 대비.
도 4. Link_TSG6은 기계적 감도를 감소시킨다. a . OA의 마우스 부분 내측 반월판 절제술 (pMx) 모델을 사용하였을 때, 피하 (s.c.) 투여 1x/주에 의한 Link_TSG6 처리는 동측 (외과 수술을 받은) 발 (상단)에서 (발 회피 역치에 의해 측정된) 연관 기계적 감도를 감소시킨다. 반대측 발 (하단)에서도 또한 유의적인 진통 효과가 자명하다. b . OA의 마우스 pMx 모델을 사용하였을 때, 1x/월로 수행된 Link_TSG6 처리는 동측 발 (상단)에서 연관 기계적 감도를 감소시킨다. 반대측 발 (하단)에서도 또한 유의적인 진통 효과가 자명하다. 유의도는 터키 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 이용하여 결정하였다: 상응하는 비히클 대조군 대비 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
도 5. Link_TSG6은 체중 부하를 개선시킨다. a . Link_TSG6 처리 (1x/주)는 피하 (s.c.) (상단) 또는 관절내 (i.a.) (하단) 투여를 사용하였을 때, OA의 마우스 pMx 모델에서 (이중 채널 체중 평균에 의해 측정된) 체중 부하를 용량에 의존하는 방식으로 개선시킨다. b . Link_TSG6 처리 (1x/월)는 피하 (s.c.) (상단) 또는 관절내 (i.a.) (하단) 투여를 사용하였을 때, OA의 마우스 pMx 모델에서 체중 부하를 용량에 의존하는 방식으로 개선시킨다. 유의도는 터키 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 이용하여 결정하였다: 상응하는 비히클 대조군 대비 * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
도 6. Link_TSG6은 ACLTpMMx 래트에서 촉각 이질통을 감소시킨다. ACLT 및 pMMx (30%)에 의해 수컷 루이스(Lewis) 래트의 오른쪽 무릎에서 OA를 유도하였다. 수술 후 7, 14 및 21일째 Link_TSG6 처리 (40 □g) 또는 비히클을 i.a.로 투여하였다. 28일 후, (a) 수술을 받지 않은 대조군 다리 및 (b) 수술을 받은 다리의 뒷발에 적용된 본 프레이 헤어(von Frey hair)에 대한 회피 역치를 측정함으로써 촉각 이질통을 평가하였다. 평균 값 ± SD는 수평 막대로 표시 (n=15). 터키 사후 검정과 함께 1원 ANOVA에 의해 데이터를 분석하였다; 비히클 대조군 대비 *p<0.05, ***p<0.001, ****p<0.0001.

본 발명의 상세한 설명

이제 본 발명의 측면 및 실시양태가 첨부된 도면을 참조하여 논의될 것이다. 추가 측면 및 실시양태는 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 본원에서 참조로 포함된다.

TSG -6 (종양 괴사 인자-자극 유전자-6)

TSG-6은 2개의 모듈 도메인으로 구성된 분비 단백질이다. TSG-6은 일반적으로 성인 조직에서 구성적으로 발현되지 않고, 오히려 염증 매개인자에 대한 반응으로 유도된다. 염증 동안, TSG-6은 조직의 내인성 보호인자이다. 중간엽 줄기/기질 세포 (MSC)의 많은 면역조정 및 조직 보호 효과는 이의 TSG-6 분비에 의해 매개된다.

재조합 전장 TSG-6 단백질은 광범위한 질환 모델, 예컨대, 동맥경화증, 심근경색, 비후성 흉터, 대장염, 자가면역 당뇨병, 류마티스 관절염, 외상성 뇌 손상 또는 급성 폐 손상에서 항염증성 및 조직 보호 효과가 있는 것으로 나타났다.

전장 TSG-6은 제조하기 어렵고, 불용성이며, 쉽게 응집된다. 본원에 개시된 바와 같이, 이러한 단점은 인간 TSG-6의 LINK 모듈을 포함하는 짧은 재조합 펩티드인 LINK_TSG6과는 연관이 없다. 이 짧은 폴리펩티드는 전장 TSG6보다 제조하기 쉽고, 용해도가 높고, 용액에서 안정적이다.

일부 조직에서 구성적으로 발현되지만, TSG-6은 일반적으로 염증이 있는 곳이면 어디에서나 상향조절된다. 대부분의 경우, TSG-6은 항-염증성 및 조직 보호 특성을 나타내지만, 질환 병리에서, 예를 들어, 폐에서 때때로 역할을 하는 것으로 연루되어 있다. 광범위한 세포 유형에 의해 제조되지만, TSG-6은 염증 신호에 대한 반응으로 중간엽 줄기/기질 세포 (MSC)에 의해 생성되고, 이는 이의 면역조정 및 회복 활동의 많은 것을 매개한다는 사실이 밝혀졌으며, 이를 통해 광범위한 질환 모델에 걸쳐 상기 흥미로운 분자의 치료 효과에 대한 풍부한 간행물들이 발표되었다.

TSG-6은 분자 질량이 단 ~35-38 kDa에 불과한 비교적 작은 단백질이며, 주로 2개의 모듈 도메인 (Link 및 CUB_C)으로 구성된다. TSG-6의 크기를 감안할 때, 이는 면역 및 기질 세포 기능의 조정 및 이의 세포외 매트릭스 형성, 역학적 성질 및 리모델링에 대한 기여를 비롯한, 놀라울 정도로 많은 활성을 갖는다. TSG-6이 매트릭스 조직화를 조절하고, 매트릭스 분자와 세포 표면 수용체와의 및 세포외 신호전달 인자 (예컨대, 케모카인)와의 회합을 제어하는 능력은 이의 다양한 기능 레퍼토리의 기초가 된다. 이와 관련하여, TSG-6은 예컨대, 글리코사미노글리칸 (GAG), 프로테오글리칸 (PG) 코어 단백질 및 다른 매트릭스 구성 요소와 같은 다양한 리간드와 상호작용하고, 다중 케모카인 및 골 형성 단백질 (BMP)에 직접 결합한다. TSG-6의 특히 특이한 기능 중 하나는 프로테오글리칸의 인터-α-억제제 (IαI) 패밀리로부터의 소위 중쇄 (HC)를 사용하여 황산화되지 않은 GAG 히알루로난 (HA)의 공유 변형을 촉매화하는 효소로서의 역할이다. 전장 TSG6 단백질에 의해 매개되지만, TSG-6의 단편만 포함하는 LINK_TSG6 폴리펩티드에 의해 매개되지 않는 이 과정은 HCㆍHA 복합체를 형성하고, 포유동물의 배란과 수정에 필수적이고, HCㆍHA가 조직 보호를 제공하거나, 병리학적 과정에 기여하는 다른 많은 상황 (예컨대, 염증)에서도 발생한다.

TSG-6 발현 부위 및 맥락, 그 구조 및 리간드 결합 특성, 및 어떻게 이들이 함께 분자 수준에서 다양한 생물학 및 치료 잠재능을 뒷받침하는지가 문헌 [Day & Milner (Matrix Biology (2019) 78-79, 60-83)]에 리뷰되어 있다.

본원에 개시된 바와 같은 LINK_TSG6 폴리펩티드는 인간 또는 포유동물 TSG-6의 Link 모듈을 포함한다. 일부 실시양태에서, TSG-6 폴리펩티드는 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 5에 따른 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 본질적으로 이로 구성된다. Link 모듈은 서열 번호: 2 및 5의 잔기 37-128에 상응하며, 서열 번호: 7에 제시되어 있다.

Link 모듈은 히알루로난 (HA) 결합 활성, 콘드로이틴 술페이트 결합 활성, 아그레칸 결합 활성, 인터-α-억제제 (IαI) 결합 활성, 중쇄 (HC) 1 결합 활성, HC2 결합 활성, HC3 결합 활성, 비쿠닌 결합 활성, 베르시칸 결합 활성, 더마탄 술페이트 결합 활성, 펜트락신-3 결합 활성, 트롬보스폰딘-1 결합 활성, 트롬보스폰딘-2 결합 활성, 피브로넥틴 결합 활성, 헤파린/헤파란 술페이트 결합 활성, TSG-6의 RANKL 결합 활성, 골 형성 단백질 (BMP)-2 결합 활성, BMP-4 결합 활성, BMP-5 결합 활성, BMP-6 결합 활성, BMP-7 결합 활성, BMP-13 결합 활성, BMP-14 결합 활성, CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성, CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성을 담당한다.

LINK_TSG6은 히알루로난 (HA) 결합 활성, 콘드로이틴 술페이트 결합 활성, 아그레칸 결합 활성, 인터-α-억제제 (IαI) 결합 활성, 중쇄 (HC) 1 결합 활성, HC2 결합 활성, HC3 결합 활성, 비쿠닌 결합 활성, 베르시칸 결합 활성, 더마탄 술페이트 결합 활성, 펜트락신-3 결합 활성, 트롬보스폰딘-1 결합 활성, 트롬보스폰딘-2 결합 활성, 피브로넥틴 결합 활성, 헤파린/헤파란 술페이트 결합 활성, RANKL 결합 활성, 골 형성 단백질 (BMP)-2 결합 활성, BMP-4 결합 활성, BMP-5 결합 활성, BMP-6 결합 활성, BMP-7 결합 활성, BMP-13 결합 활성, BMP-14 결합 활성, CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성, CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성 중 하나 이상을 나타내는 TSG-6의 단편일 수 있다.

US2015/0057229에는 연골 분해 억제에 있어서의 LINK_TSG6의 용도가 기술되어 있다.

TSG-6의 LINK 도메인 (LINK_TSG6)은 CUB_C 도메인에 대하여 전장 TSG-6 N-말단의 영역일 수 있다. 따라서, LINK_TSG6 단백질에는 CUB_C 도메인 전체 또는 그 일부가 결여되어 있을 수 있다. 바람직한 측면에서, LINK_TSG6 폴리펩티드는 CUB_C 도메인의 N-말단 영역을 포함할 수 있다.

LINK 도메인은 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 함유할 수 있다. LINK_TSG6 폴리펩티드는 (i) 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열, 또는 (ii) 서열 번호: 7 또는 9의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 이로 구성된다.

LINK_TSG6은 바람직하게 (i) 서열 번호: 7 또는 9의 아미노산 서열, 또는 (ii) 서열 번호: 7 또는 9의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성 중 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된 폴리펩티드이다.

일부 경우에서, LINK_TSG6은 서열 번호: 9의 아미노산 서열, 및 임의적으로, C-말단, N-말단에, 또는 C-말단 및 N-말단 양측에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 추가 아미노산으로 구성된다. 일부 경우에서, LINK_TSG6은 서열 번호: 7의 아미노산 서열, 및 임의적으로, C-말단, N-말단에, 또는 C-말단 및 N-말단 양측에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 추가 아미노산으로 구성된다.

따라서, the LINK_TSG6 폴리펩티드를

(a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열;

(b) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 50%의 동일성을 갖고, RANKL 결합 활성을 갖는 이의 변이체; 또는

(c) CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성, CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성을 갖는, (a) 또는 (b) 중 하나의 단편을 포함할 수 있다.

LINK_TSG6 폴리펩티드는 서열 번호: 7에 제시된 서열로 구성될 수 있거나, 또는 본질적으로 이로 구성될 수 있다.

서열 번호: 9는 TSG-6의 Link 모듈 (LINK_TSG6)을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 나타낸다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 TSG-6 폴리펩티드는 바람직하게

(a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열;

(b) 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 50%의 동일성을 갖고, RANKL 결합 활성을 갖는 이의 변이체; 또는

(c) CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성,CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성을 갖는, (a) 또는 (b) 중 하나의 단편을 포함할 수 있다.

LINK_TSG6 폴리펩티드는 바람직하게 서열 번호: 9에 제시된 서열로 구성되거나, 또는 본질적으로 이로 구성된다.

아미노산 동일성은 임의의 적합한 알고리즘을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, UWGCG 패키지는 상동성을 계산하는 데 사용될 수 있는 BESTFIT 프로그램 (예를 들어, 이의 디폴트 설정에서 사용)을 제공한다 (문헌 [Devereux et al. (1984) Nucleic Acids Research 12, 387-395]). PILEUP 및 BLAST 알고리즘은 예를 들어, 문헌 [Altschul (1993) J. Mol . Evol . 36, 290-300]; [Altschul et al. (1990) J. MoI . Biol . 215, 403-10]에 기술된 바와 같이, 상동성을 계산하거나, 또는 서열을 정렬하는 데 (예컨대, 등가의 또는 상응하는 서열을 확인하는 데 (전형적으로 이의 디폴트 설정에서 사용))사용될 수 있다.

BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 이용가능하다. 이 알고리즘은 먼저, 데이터베이스 서열 중의 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양의 값의 임계값 점수 T와 매칭되거나, 또는 그를 충족하는 질의 서열 중의 길이 W의 짧은 단어를 확인함으로써 높은 점수화 서열 쌍 (HSP)을 확인하는 것을 포함한다. T는 이웃 단어 점수 임계값으로 지칭된다 (문헌 [Altschul et al., 상기 문헌 동일]). 상기 초기 이웃 단어 히트는 검색을 시작하여 이를 포함하는 HSP를 찾기 위한 시드 역할을 한다. 누적 정렬 점수가 증가할 수 있는 한, 단어 히트는 각 서열을 따라 양방향으로 확장된다. 각 방향의 단어 히트의 확장은 누적 정렬 점수가 이의 최대 달성 값에서 양 X만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음의 점수화 잔기 정렬의 누적으로 인해 누적 점수가 0 이하가 될 때; 또는 서열의 끝에 도달했을 때, 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLAST 프로그램은 디폴트로 단어 길이 (W) 11, BLOSUM62 점수화 매트릭스 (문헌 [Henikoff and Henikoff (1992) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89, 10915-10919] 참조), 정렬 (B) 50, 기대값 (E) 10, M=5, N=4 및 두 가닥의 비교를 사용한다.

BLAST 알고리즘은 두 서열 사이의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다; 예컨대, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90, 5873-5787]을 참조한다. BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 최소 합 확률 (P(N))이며, 이는 두 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 발생할 확률을 나타낸다. 예를 들어, 제2 서열 대비로 제1 서열을 비교하였을 때, 최소 합 확률이 약 1 미만, 바람직하게는 약 0.1 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 서열은 또 다른 서열과 유사한 것으로 간주된다.

변이체 서열은 전형적으로 적어도 1, 2, 5, 10, 20, 30, 50개 또는 그 초과의 돌연변이 (이는 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입일 수 있다)만큼 상이하다. 예를 들어, 1 내지 50, 2 내지 30, 3 내지 20 또는 5 내지 10개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입이 이루어질 수 있다. 변형된 폴리펩티드는 일반적으로 CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성, CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성을 바람직하게는 용량에 의존하는 방식으로 유지할 수 있다. 치환은 바람직하게는 예를 들어, 하기 표에 따른 보존적 치환이다. 두 번째 컬럼의 동일한 블록, 바람직하게는 세 번째 컬럼의 동일한 라인에 있는 아미노산은 서로 치환될 수 있다:

본 발명에서 사용된 LINK_TSG6 폴리펩티드의 길이는 전형적으로 그가 TSG-6의 CXCL4 결합 활성, CXCL6 결합 활성, CXCL8 결합 활성, CXCL11 결합 활성, CXCL12 결합 활성, CCL2 결합 활성, CCL5 결합 활성, CCL7 결합 활성, CCL19 결합 활성, CCL21 결합 활성 또는 CCL27 결합 활성을 유지하는 한, 적어도 10개, 예를 들어, 적어도 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90개 또는 그 초과의 아미노산 길이, 최대 100, 150, 200 또는 250개의 아미노산 길이이다. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열 번호: 7에 제시된 서열을 포함한다. 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열의 단편은 바람직하게 문헌 [Mahoney et al. (2001) J. Biol . Chem . 276, 22764-22771] 및 [Blundell et al. (2003) J. Biol . Chem . 278, 49261-49270]에서 히알루로난 결합에 필수적인 것으로 제시된 잔기를 함유한다. 서열 번호: 2 또는 5의 아미노산 서열의 단편은 바람직하게 서열 번호: 2 또는 5의 잔기 Lys-46 및/또는 Tyr-47 및/또는 Tyr-94 및/또는 Phe-105 및/또는 Tyr-113을 함유한다. 가장 바람직하게, 서열 번호: 2 또는 5의 단편은 서열 번호: 2 또는 5의 잔기 Lys-46, Tyr-47, Tyr-94, Phe-105 및 Tyr-113을 각각 함유한다.

서열 번호: 7의 아미노산 서열의 단편은 본 발명에서 사용될 수 있다. 상기 단편은 바람직하게 서열 번호: 7의 잔기 Lys-10 및/또는 Tyr-11 및/또는 Tyr-58 및/또는 Phe-69 및/또는 Tyr-77을 함유한다. 가장 바람직하게, 서열 번호: 7의 단편은 서열 번호: 7의 잔기 Lys-10, Tyr-11, Tyr-58, Phe-69 및 Tyr-77을 각각 함유한다.

서열 번호: 9의 아미노산 서열의 단편은 바람직하게 서열 번호: 9의 잔기 Lys-11 및/또는 Tyr-12 및/또는 Tyr-59 및/또는 Phe-70 및/또는 Tyr-78을 함유한다. 가장 바람직하게, 서열 번호: 9의 단편은 서열 번호: 9의 잔기 Lys-11, Tyr-12, Tyr-59, Phe-70 및 Tyr-78을 각각 함유한다. 본 발명에 사용된 TSG-6 폴리펩티드는 화학적으로 변형, 예컨대, 번역 후 변형될 수 있다. 예를 들어, 이들은 글리코실화, 인산화될 수 있거나, 또는 변형된 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 이들은 이의 정제를 돕기 위해 히스티딘 잔기 부가에 의해, 또는 세포막 내로의 삽입을 촉진하기 위해 막횡단 서열 부가에 의해 변형될 수 있다. 이러한 변형된 폴리펩티드는 본원에 사용된 용어 "폴리펩티드"의 범주 내에 포함된다.

HA, 콘드로이틴 술페이트, 아그레칸, 인터-α-억제제 (IαI), 중쇄 (HC) 1, HC2, HC3, 비쿠닌, 베르시칸, 더마탄 술페이트, 펜트락신-3, 트롬보스폰딘-1, 트롬보스폰딘-2, 헤파린/헤파란 술페이트, 피브로넥틴, RANKL 골 형성 단백질 (BMP)-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-13, BMP-14, CXCL4, CXCL6, CXCL8, CXCL11, CXCL12, CCL2, CCL5, CCL7, CCL19, CCL21 및 CCL27에 결합할 수 있는 TSG-6 폴리펩티드의 능력을 결정하는 데 적합한 검정법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Getting et al. (2002) J. Biol . Chem . 277 , 51068-51076]; [Mahoney et al. (2005) J. Biol . Chem . 280, 27044-27055]; [Salustri et al. (2004) Development 131, 1577-1586]; [Parkar et al. (1997) FEBS Lett . 410, 413-417]; [Parkar et al. (1998) FEBS Lett . 428, 171-176]; [Mahoney et al. (2001) J. Biol . Chem . 276, 22764-22771]; [Nentwich et al. (2002) J. Biol Chem . 211, 15354-15362]; [Kuznetsova et al. (2005) J. Biol . Chem . 280, 30899-30908]; [Dyer et al. (2014) J. Immunol 192, 2177-2185]; [Dyer et al. (2016) J. Biol . Chem . 291, 12627-12640]; [Mahoney et al. (2008) J. Biol . Chem 283, 25952-25962]; [Marson et al. (2009) Glycobiology 19, 1537-1546]; [Kuznetsova et al. (2006) J. Cell Sci. 119, 4499-4509]; [Kuznetsova et al. (2008) Matrix Biology 27, 201-210)]; 및 [Day & Milner. (2019) Matrix Biology. 78-79, 60-83]).

본 발명에 사용하기 위한 TSG-6 폴리펩티드는 실질적으로 단리된 형태일 수 있다. 폴리펩티드는 폴리펩티드의 의도된 목적을 방해하지 않는 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있고, 이는 여전히 실질적으로 단리된 것으로 간주된다는 것을 이해할 것이다. 본 발명에서 사용하기 위한 폴리펩티드는 또한 실질적으로 정제된 형태일 수 있으며, 이 경우, 일반적으로 제제에 폴리펩티드를 포함할 것이며, 여기서, 제제 중 50중량% 초과, 예컨대, 80중량%, 90중량%, 95중량% 또는 99중량% 초과의 폴리펩티드가 본 발명의 폴리펩티드이다.

본 발명에 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드는 자연적 또는 비-자연 발생 폴리펩티드일 수 있다. 폴리펩티드는 TSG-6 폴리펩티드를 발현하는 임의의 적합한 유기체로부터 단리될 수 있다. TSG-6 폴리펩티드는 인간 또는 또 다른 적합한 포유동물, 예컨대, 영장류, 래트 또는 마우스로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, TSG-6 폴리펩티드는 어류 또는 양서류로부터 단리될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 폴리펩티드는 또한 상기 단리된 폴리펩티드의 단편으로서 제조될 수 있다.

추가로, LINK_TSG6 폴리펩티드는 또한 합성하여 또는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재조합 LINK_TSG6 폴리펩티드는 적합한 제어 서열에 작동가능하게 연결된 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 배양 세포를 형질감염시키고, 세포를 배양하고, 세포에 의해 생산된 LINK_TSG6 폴리펩티드를 추출 및 정제함으로써 생성될 수 있다. 폴리펩티드의 재조합 생성 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: a laboratory manual, 3^rd edition, Cold Harbour Laboratory Press]). 바람직하게, LINK_TSG6 폴리펩티드는 박테리아, 예컨대, E. 콜라이(E. coli)에서 제조된다.

본 발명에서 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드의 아미노산 서열은 비-자연 발생 아미노산을 포함하거나, 또는 화합물의 안정성을 증가시키도록 변형될 수 있다. 폴리펩티드가 합성 수단에 의해 생성되는 경우, 상기 아미노산은 생성 동안 도입될 수 있다. 폴리펩티드는 또한 합성 또는 재조합 생성 후에 변형될 수 있다.

일부 측면에서, 본원에 사용된 LINK_TSG6 폴리펩티드는 융합 단백질 내에 포함되지 않는다. 즉, LINK_TSG6은 추가 펩티드 또는 폴리펩티드에 융합되지 않는다. 일부 경우에서, LINK_TSG6은 예컨대, IGF-1과 같은 성장 인자와의 융합 단백질이 아니다.

본 발명에서 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드는 또한 D-아미노산을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 경우, 아미노산은 C에서 N 방향으로 역순으로 연결될 것이다. 이는 상기 폴리펩티드 생성에 대하여 당업계에서 통상적이다.

다수의 측쇄 변형이 당업계에 공지되어 있으며, LINK_TSG6 폴리펩티드가 골관절염 통증을 감소시킬 수 있는 능력을 유지한다면, 상기 폴리펩티드의 측쇄에 대해 변형이 이루어질 수 있다.

골관절염

본 개시내용은 골관절염 통증의 치료에 관한 것이다. 골관절염 통증은 골관절염과 연관된 통증이다. 골관절염 통증은 골관절염에 의해 유발될 수 있다. 즉, 골관절염은 환자의 관절을 아프고, 강직되게 할 수 있다.

골관절염 (OA)은 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 관절염이다. 관절 연골의 퇴화로 인해 유발되는 장기간의 만성 질환이며, 이환된 관절에서의 통증 및 운동성 상실을 특징으로 한다. 거의 모든 관절이 골관절염에 의해 이환될 수 있지만, 상기 병태는 무릎, 고관절 및 손과 손목의 작은 관절에 가장 자주 문제를 일으킨다. 예를 들어, 손과 손목의 관절은 손가락과 엄지의 관절 (지절간 관절), 손가락 또는 엄지 기저부 관절 (중수수지 관절), 손 기저부 관절 (수근중수골) 또는 손목 관절(주상대능형소능형, 수근골간 및 중수근/요수근 관절)일 수 있다. 이환될 수 있는 다른 관절은 척추 관절, 어깨 관절, 팔꿈치 관절, 발목 관절 (거퇴 관절 및 거골하 관절, 경비골 관절 포함) 및 발의 작은 관절 (예를 들어, 중족지절 관절, 근위 지절간 관절 및 원위 지골 관절)을 포함한다.

OA는 경험한 임의 통증의 위치 및 패턴을 포함한 증상 설명을 기반으로 진단될 수 있다. 이는 움직임이나 하루 중 시간에 의해 악화되는 관절 통증의 병력을 포함할 수 있다. 증상 설명은 또한 특히 아침 기상 후 강직, 관절 운동 제한 경험을 포함할 수 있다. 진단은 또한 OA의 임의의 가족력을 고려할 수 있다.

OA는 일반적으로 예컨대, 관절 압통, 강직함 및 관절의 움직임 제한, 보행 변경, 관절을 움직일 때 딸깍거리는 소리 또는 염발음, 골 종창 또는 기형 관절, 예컨대, 헤베르덴(Heberden's) 및 보차드(Bouchard's) 결절, 관절 불안정, 관절을 지지하는 근육의 과도한 체액 또는 약화와 같은 증상을 체크하기 위한 신체 검사에 의해 진단된다.

일부 경우에서, OA 진단은 인접 골 사이의 관절 공간 협착, 관절의 칼슘 침착물 및 골극 형성 (관절에서 뼈가 만나는 곳에서 발생하는 증식)을 포함하는 증상을 확인하기 위해 이환된 관절에 X선을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 자기 공명 영상 (MRI) 또한 OA 진단에 사용될 수 있다. MRI는 연골 및 골수를 포함한 연조직을 영상화할 수 있으며, 골수 병변 및 연골 파괴를 보여줄 수 있다.

OA 중증도는 종종 '병기'로 특징화된다. OA 진행의 4개 병기는 1 - 경미, 2 - 경도, 3 - 중등도 또는 4 - 중증이다. 0기는 무릎 건강 상태가 '정상' (관절 손상 또는 알려진 손상의 징후가 없는 것)인 것을 나타낸다. OA는 균일한 속도로 발생하지 않는다. OA는 수 주, 수 개월, 수 년 또는 수십 년 동안에 걸쳐 악화될 수 있다. OA의 진행은 연령, 유전학적 성질, 전반적인 건강 상태 및 활동 수준, 체중/BMI 및 이환된 관절의 사용 정도를 포함한 많은 인자에 따라 달라진다. 다수의 경우에서, 통증 수준은 관절의 구조적 변화와 연관이 있다. 그러나, 일부 환자는 연골 손실과 같은 실질적인 구조적 변화 없이 만성 통증을 경험한다.

1기 (경미) OA 환자에서는 경미한 구조적 변화가 발생할 수 있고, 전형적으로는 통증을 거의 경험하지 못하거나, 전혀 경험하지 못할 것이다. 1기에서는 이환된 관절에서 골극의 경미한 증식이 발생할 수 있다.

2기 (경도) OA 환자는 강직, 불편함을 경험할 수 있고, 일부 경우에서, 이환된 관절에서 통증을 경험할 수 있다. 강직 및 불편함은 장시간 앉아 있거나, 아침에 또는 운동 후에 악화될 수 있다. 눈에 띄는 골극이 X선에 의해 검출될 수 있으며, 연골 파괴가 시작될 수 있다. 2기 OA는 통증 완화 치료 또는 운동 요법, 체중 감량 또는 관절 지지대 또는 보조기구 착용과 같은 다른 치료를 필요할 수 있다.

3기 (중등도) OA는 이환된 관절에서 연골의 명백한 미란이 있을 때 발생한다. 관절 골 사이의 간격이 좁아질 수 있고, 골극이 관절 골 사이에서 발생하거나 계속 발생할 수 있다. 관절은 기형이거나, 또는 구부러져 보일 수 있다. 관절에 염증이 생길 수 있으며, 3기 OA 환자는 예컨대, 걷기, 달리기, 무릎 꿇기 또는 이환된 관절 신전과 같은 일상 활동 중에 빈번한 통증과 불편함을 경험할 수 있다. 장시간 앉아 있거나, 아침에 강직 및 불편함이 증가할 수 있다. 환자는 통증의 완화를 원할 수 있다.

4기 (중증) OA 환자는 가장 진행된 형태의 OA를 경험한다. 4기는 연골이 거의 없거나, 전혀 없고, 골 사이의 관절 공간이 상당히 줄어든 것을 특징으로 할 수 있다. 관절의 활액이 감소하고, 이환된 관절을 움직일 때, 마찰, 통증 및 불편함이 증가할 수 있다. 그러나, 일부 경우에서, 부종으로 인해 관절의 활액이 증가한다. 골극 증식이 배가되었을 가능성이 있다. 관절은 기형이거나, 또는 구부러져 보일 수 있다. 전형적으로, 4기 OA에서의 통증은 더 크고, 즉, 중증이고, 극심한 만성 통증으로 설명될 수 있으며, 4기 OA 통증은 또한 예컨대, 걷기 및 계단 오르기와 같은 일상 활동을 어렵게 만들 수도 있다.

골관절염 통증

OA 통증은 OA와 연관된 통증이다. OA 통증은 생물학적, 심리적, 및 사회적 요인이 모두 기여하는 생물심리학적 프레임으로 구성될 수 있다. 화학적 매개인자는 염증이 생긴 관절로 방출되어 1차 구심 신경을 감작시켜 일반적으로 무해한 움직임 (예컨대, 신체 활동 증가, 하이힐 또는 날씨 변화)이 이제 고통스러운 반응을 유도한다. 이는 이질통 (일반적으로 통증이 없는 자극에 대한 반응으로 나타나는 통각)의 신경생리학적 기반이 된다. 시간 경과에 따른 뉴런 활성 증가는 척수에 있는 2차 뉴런이 이의 발화 속도를 증가시켜 통증 정보의 체감각 피질로의 전달을 증진시키는 "와인드-업(wind-up)"으로 알려진 과정에 의해 중추 신경계의 가소성 변화를 유발할 수 있다.

이러한 중추 감작 현상은 통증 감각을 강화하고, 염증이 생긴 관절에서 멀리 떨어진 신체 부위로부터 통증 반응 (즉, 연관 통증)을 유발할 수도 있다.

OA 통증의 구조적 결정요인은 여러 경로를 포함할 가능성이 있다. 관절 연골은 무신경성이고 (신경 조직이 없고), 무혈성인 바 (혈관이 없기 때문에), 손상된 연골에서 OA 통증이 직접 생성될 가능성은 낮다. 대신, 관절에서 다른 증상의 근원으로는 연골하 골, 골막, 관절주위 인대, 관절주위 근육 경련, 윤활막 및 관절낭을 포함하며, 이들은 모두 신경이 풍부하게 공급되고 OA에서 통각의 근원이다. OA 통증은 예컨대, 골수 병변, 관절하 골 마모, 윤활막염 (활막염) (활막 염증) 및 삼출액 (무릎 관절내 또는 그 주변에 과도한 활액 축적)과 같은 구조적 원인과 관련이 있을 수 있다. 이러한 구조적 원인은 MRI를 사용하여 검출될 수 있다. 로(Lo) 등의 이전 연구를 통해 골관절염의 통증과 골수 병변 및 삼출액이 강력한 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Lo, et al. Arthritis & Rheumatism. 2008;56(9):S790. Abstract]).

일부 경우에서, OA 관절 통증은 신경의 가소성 때문일 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 무신경성 조직인 연골은 OA 환자에서 신경분포를 겪을 수 있으며, 이는 일반적으로 둔감한 연골이 통증의 근원이 될 수 있다는 것을 의미한다.

증상에 소인이 될 수 있는 체질적 요인으로는 자기 효능감, 통증 파국화 및 관절염의 사회적 맥락 (예컨대, 사회적 지원, 통증 의사 소통)을 포함하며, 이는 모두 통증 경험을 이해하는 데 중요한 고려 사항이 된다.

OA 통증은 통증으로 설명될 수 있으며, 이환된 관절을 움직인 후 악화될 수 있다. 일부 경우에서, OA 통증은 하루가 끝날 때 더 악화된다. OA 통증은 특정 음식을 먹은 후에 증가하거나, 또는 감소될 수 있다. OA 통증은 항상 OA 병기와 관련이 없으며, 일부 경우에서, 환자는 소량의 관절 손상으로 인해 중증의 통증을 경험할 수 있다. 중등도 및 중증 OA로 인한 통증은 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있다. OA 통증은 피로와 우울증을 유발할 수 있는 수면 장애를 유발할 수 있다. 일부 경우에서, 하루하루 달라지는 OA 통증은 통증을 예측하고, 조정하기가 더 어렵기 때문에 더 많은 수면 장애를 유발할 수 있다. 수면 부족이 OA 통증에 대한 민감도를 증가시키는 것일 수 있다. 일부 경우에서, OA 환자는 만성 통증 환자를 위한 지원 그룹에 참석하는 것이 도움이 될 수 있다.

골관절염 통증은 일반적으로 시간이 지남에 따라 악화되지만, 일부 경우에서는 통증이 있다가 없다가 할 수 있으며, 항상 선형 방식으로 악화되지는 않는다. 중등도 내지 중증 통증 기간 후에 개선 기간이 뒤따를 수 있다. 때때로 OA 통증은 연중 다른 시기에 악화되거나, 날씨에 민감할 수 있다. 이는 기압과 주변 온도의 영향 때문일 수 있다 (문헌 [McAlindon et al., 2007. Am J Med. 120(5):429-434]). 일부 경우에서, 골관절염 통증은 가을과 겨울에 더 심하거나, 기압이 더 높거나, 주변 온도가 더 낮을 때, 더 큰 통증과 연관이 있다. 일부 경우에서, 이환된 부위에 온찜질 또는 냉찜질을 하면 OA 통증은 일시적으로 감소될 수 있다.

OA 통증 완화는 관절 치환술의 수술 결과에도 중요할 수 있다. 예를 들어, 무릎 관절성형 (무릎 치환술)의 통증 결과는 수술 전 통증 인식에 영향을 받을 수 있다. 일부 경우에서, 수술 전 통증 파국화 (통증이 악화될 것이고, 이를 처리하는 데 무력할 것이라는 믿음)는 불량한 수술 후 통증 결과의 예측인자이다 (문헌 [Riddle et al., 2010, Clin Orthop Relat Res. 468(3):798-806]).

골관절염 통증은 신경병성 통증과 다르다. 신경병성 통증은 체감각 신경계에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발되는 통증으로, 감각 장애로 불리는 이상 감각 또는 일반적으로 통증이 없는 자극 (이질통)에 의한 통증과 연관이 있을 수 있다. 연속적 및/또는 간헐적 (발작적) 구성 요소가 있을 수 있다. 대조적으로, 골관절염 통증은 통각수용성 통증이다. 통각수용성 통증은 신경계 자체에서 발생하는 것이 아니라, 신경계에 의해 뇌에 전달되는 통증이다.

본원에 개시된 특정 측면에서, 골관절염 통증은 신경병성 통증이 아니거나, 또는 신경병성 구성 요소를 갖는 골관절염 통증이 아니다. 본원에 개시된 특정 측면에서, 환자는 신경병성 통증을 앓지 않는다. 일부 경우에서, OA 통증은 연관 통증이거나, 또는 연관 통증을 포함한다. 연관 통증은 즉, 골관절염 관절에서 멀리 떨어진 신체 부위의 통증일 수 있다.

OA 통증은 웨스턴 온타리오 및 맥매스터 대학 골관절염 지수(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index: WOMAC) 및 의료 결과 연구 약식 폼 36(Medical Outcomes Study Short-Form 36: SF-36) 척도를 사용하여 측정될 수 있다.

WOMAC는 OA 통증을 걸을 때, 계단을 이용할 때, 침대에 있을 때, 앉거나 누워 있을 때, 똑바로 서 있을 때로 5가지 측면으로 세분화하는 설문지이다. 통증 외에도, WOMAC는 또한 강직의 2개 측면에 대한 질문 (기상 후 처음 및 나중에 오후에), 및 예컨대, 계단 내려오기, 계단 오르기, 앉았다 일어나기, 서있기, 구부리기, 걷기, 차에 타거나, 내리기, 쇼핑, 양말 신기, 양말 벗기, 침대에서 일어나기, 침대에 눕기, 욕조에 들어가거나, 나오기, 앉기, 화장실 가고, 나오기, 무거운 집안일, 가벼운 집안일과 같은 활동을 완료할 때의 '신체 기능'의 17개 측면도 포함한다. 시험 질문은 없음 (0), 경미 (1), 중간 (2), 심각 (3), 및 극도 (4)에 상응하는 0-4의 척도로 점수화된다. 각 하위척도에 대한 점수는 합산되고, 가능한 점 범위는 통증의 경우, 0-20, 강직의 경우, 0-8, 및 신체 기능의 경우, 0-68이다. 일반적으로 3지 하위척도 모두에 대한 점수의 합은 96점 만점의 WOMAC 총점을 제공하며, 점수가 높을수록 통증, 강직 및 신체 기능 제한을 나타낸다. WOMAC 통증 점수의 감소 또는 총 WOMAC 점수의 감소는 OA 통증 치료가 성공적이었다는 것을 나타낼 수 있다.

SF-36은 지난 4주 동안 환자가 얼마나 많은 신체 통증을 겪었는지 (1-6의 척도로, 1 - 없음, 2 - 매우 경미, 3 - 경미, 4 - 중간, 5 - 심각, 6 - 매우 심각), 및 통증이 정상적인 일 (집 밖에서 일하는 것 및 집안일 모두 포함)을 얼마나 방해하였는지에 대한 질문을 포함하며, 여기서, 1 - 전혀 없음, 2 - 약간, 3 - 중간, 4 - 꽤 많이, 5 - 극심이다. 질문은 또한 환자의 건강이 예컨대, 달리기, 물건 들기, 스포츠 참여, 진공 청소기 밀기, 계단 오르기, 구부리기, 무릎 꿇기, 허리 굽히기, 다양한 거리 걷기, 목욕 또는 옷 입기와 같은 활동을 제한하는지 여부를 포함할 수 있다 (각 활동에 대해; 1 - 많이 제한됨, 2 - 약간 제한, 또는 3 - 전혀 제한되지 않음).

OA 통증의 정질적 측면은 예컨대, 약식 폼 McGill 통증 설문지(Short-Form McGill Pain Questionnaire) (MPQ-SF)와 같은 척도를 사용하여 평가될 수 있다. MPQ-SF는 '감각적 하위척도'와 '정서적 하위척도'를 포함한다. 감각적 하위척도 디스클립터로는 예를 들어, 욱신거림, 찌르는 듯함, 날카롭게 찌르는 듯함, 경련, 쪼는 듯함, 뜨겁게 타는 듯함, 쑤심, 무거움, 압통, 갈라지는 듯함을 포함할 수 있다. 정서적 하위척도로는 예컨대, '지치게 하다,' 역겹게 하다, 두렵게 하다, '벌을 주는 듯하다'와 같은 디스클립터를 포함할 수 있다. 통증의 각 디스클립터 또는 측면은 0 - 없음, 1 - 경미, 2 - 중간 또는 3 - 심각인 척도를 사용하여 점수화된다.

일부 경우에서, 예컨대, 간헐적 및 지속적 골관절염 통증 측정(Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain: ICOAP) (https://www.oarsi.org/research/outcome-measures)과 같은 설문지를 사용하여 OA 통증을 측정할 수 있다. ICOAP는 지속적인 OA 통증을 "있다가 없다가 하는 통증"과 별도로 측정한다. 지속적인 OA 통증은 통증이 얼마나 강렬했는지, 통증이 수면에 얼마나 영향을 미쳤는지, 통증이 전반적인 삶의 질에 얼마나 영향을 미쳤는지, 통증이 얼마나 좌절 또는 짜증, 또는 분노 및 걱정을 유발했는지를 포함할 수 있는 질문으로 측정될 수 있다. 각 측면은 0 - 전혀 그렇지 않음, 1 - 경미, 2 - 중간, 3 - 심각 또는 4 - 극심인 것으로 점수화된다. 저빈도 OA 통증 또는 OA "있다가 없다가 하는 통증"은 또한 강도, 빈도 (0 - 전혀 없음, 1 - 드물게 있음, 2 - 가끔 있음, 3 - 자주 있음, 4 - 매우 자주 있음), 수면에 미치는 영향, 삶의 질에 미치는 영향, 통증이 얼마나 좌절 또는 짜증, 또는 분노 및 걱정을 유발했는지에 의해 측정될 수 있다. 빈도를 제외한 각 측면은 0 - 전혀 그렇지 않음, 1 - 경미, 2 - 중간, 3 - 심각 또는 4 - 극심인 것으로 점수화된다. 상기 변수는 예를 들어, 지난 며칠 또는 지난 주에 걸쳐 측정될 수 있다. 일부 경우에서, 일주일 이상의 기간 동안에 걸쳐 측정될 수도 있다.

환자

본원에 개시된 방법은 OA 및 골관절염 통증의 증거에 대해 대상체 또는 환자를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 골관절염을 앓을 수 있다. 즉, 환자는 이전에 골관절염 진단을 받았을 수 있다. 환자는 이전에 골관절염 통증 치료를 받았을 수 있으며, 예를 들어, 환자는 이전에 골관절염 통증을 치료하기 위해 아세트아미노펜 (파라세타몰), NSAID 또는 오피에이트/오피오이드 진통제를 받았을 수 있다. 일부 경우에서, 환자가 다른 유형의 통증은 앓지 않는다. 예를 들어, 환자는 신경병성 통증은 없거나, 또는 그를 앓지 않는다.

환자는 남성일 수도 있고, 여성일 수도 있다. 환자는 모든 연령일 수 있다. 예를 들어, 환자는 적어도 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100세 또는 그 초과일 수 있다.

치료하고자 하는 대상체는 임의의 동물 또는 인간일 수 있다. 대상체는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 개체는 예컨대, 개, 고양이, 말 또는 소와 같은 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 일부 경우에서, 비인간 포유동물에서 골관절염 통증은 예컨대, 절뚝거리며 걷기, 물기 또는 스냅핑, 처리시 소리 내기 또는 놀이 감소와 같은 행동 변화를 특징으로 할 수 있다. 대상체는 환자일 수 있다. 치료적 용도는 인간 또는 동물에서의 것 (수의학적 용도)일 수 있다. 대상체 또는 환자는 OA 통증 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자일 수 있다. 대상체 또는 환자는 골관절염을 앓거나, 또는 앓을 것으로 의심된다. 대상체 또는 환자는 통증을 앓거나, 즉, 또는 골관절염 통증인 것으로 의심된다. 즉, 환자 또는 대상체가 경험한 통증은 대상체/환자의 골관절염에 의해 유발되거나, 또는 그에 의해 유발된 것으로 의심된다. 대상체/환자는 하나 이상의 골관절염 관절 (즉, 하나 이상의 골관절염 증상이 있는 둘 이상의 골 사이에 만들어진 연결)을 가질 수 있다. 대상체 또는 환자는 골관절염의 임상적 진단을 가질 수 있다. 대상체/환자는 I기, II기, III기 IV기 골관절염을 앓을 수 있다. 대상체/환자는 II기, III기 IV기 골관절염을 앓을 가능성이 가장 높다. 대상체 또는 환자는 골관절염을 앓는 것으로 자가 진단될 수 있다.

치료

본원에서는 골관절염 통증을 치료하거나, 또는 예방하는 방법을 개시한다. 골관절염 통증 치료는 OA 통증을 감소 또는 제거하거나, 또는 그를 목표로 할 수 있다. 본 방법은 통증의 중증도, 통증의 빈도, OA 통증이 수면에 미치는 영향, 통증이 삶의 질에 미치는 영향, 통증이 좌절 또는 짜증, 걱정 또는 분노를 유발하는 정도, 걷기, 서 있기, 앉기, 계단 사용, 가사일 수행, 옷 입기 또는 목욕시 통증 감소 중 하나 이상의 감소를 포함할 수 있다. 치료로 OA 통증 증상이 부분적으로 또는 완전히 완화될 수 있고, 예컨대, 투여 후 적어도 1일, 투여 후 적어도 2일, 투여 후 적어도 3일, 투여 후 적어도 4일, 투여 후 적어도 5일, 투여 후 적어도 6일, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 1주 초과, 투여 후 10일 초과, 투여 후 2주 초과, 투여 후 3주 초과 또는 투여 후 1개월 이상 동안 증상이 부분적으로 또는 완전히 완화될 수 있다. 증상의 부분적 또는 완전한 완화는 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 동안 발생할 수 있다. 바람직하게, 증상의 부분적 또는 완전한 완화는 투여 후 적어도 1주 동안 발생한다.

치료 후, 환자는 5개 측면 중 하나 이상의 것에서 WOMAC 통증 점수 감소, WOMAC 통증 점수 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 모두에서 WOMAC 통증 점수 감소를 보일 수 있다. 일부 경우에서, 하나 이상의 측면에서 점수 감소는 1점 초과, 또는 2, 3, 또는 4점 초과만큼의 감소일 수 있다. 예를 들어, 치료를 통해 WOMAC 점수의 적어도 1개 측면에서 적어도 1점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 2개 측면에서 각 측면에서 적어도 1점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 3개 측면에서 각 측면에서 적어도 1점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 4개 측면에서 각 측면에서 적어도 1점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 5개 측면에서 모두 각 측면에서 적어도 1점만큼 감소될 수 있다. 치료를 통해 WOMAC 점수의 적어도 1개 측면에서 적어도 2점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 2개 측면에서 각 측면에서 적어도 2점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 3개 측면에서 각 측면에서 적어도 2점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 적어도 4개 측면에서 각 측면에서 적어도 2점만큼 감소될 수 있거나, 또는 WOMAC 점수의 5개 측면에서 모두 각 측면에서 적어도 2점만큼 감소될 수 있다.

치료를 통해 WOMAC 통증 점수가 0으로 감소될 수 있다.

환자는 96점 만점에서 WOMAC 총점 감소를 보일 수 있고, 예를 들어, 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95만큼의 WOMAC 총점 감소, 또는 0으로의 완전히 감소를 보일 수 있다.

일부 경우에서, 치료 후, 환자는 SF-36 통증 점수가 1점 이상만큼 감소할 수 있으며, 예컨대, 환자가 지난 4주 동안 또는 치료 이후 경험한 통증의 정도에 대한 점수가 감소할 수 있다. 이는 1, 2, 3, 4 또는 5점만큼의 감소일 수 있다. 환자는 또한 통증이 정상적인 일을 방해한 정도에 관한 SF-36 척도가 1점 이상만큼 감소한 것을 경험할 수 있다. 일부 경우에서, 감소는 2, 3 또는 4만큼의 감소일 수 있다. 1점 이상만큼의 감소는 통증의 두 측면 (즉, 환자가 경험하는 통증의 정도 및 상기 통증이 정상적인 일을 방해한 정도) 모두에 대해 기록되는 것일 수 있다.

치료 후, 환자는 MPQ-SF를 사용하여 평가된 바, OA 통증의 정질적 측면에서 개선을 경험할 수 있다. 개선은 '감각적 하위척도'의 11개 측면 중 하나 이상에서 점수 감소로 정량화할 수 있다. 개선은 감각적 하위척도의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 11개의 모든 측면에서 이루어질 수 있다. 일부 경우에서, 하나 이상의 측면에서의 점수 감소는 1점 이상만큼, 2점 이상만큼 또는 3점만큼의 감소일 수 있다. 일부 경우에서, 개선은 '정서적 하위척도'의 4개 측면 중 하나 이상에서의 점수 감소일 수 있다. 개선은 정서적 하위척도의 1, 2, 3개 또는 4개의 모든 측면에서 이루어질 수 있다. 감각적 하위척도 및 정서적 하위척도, 둘 모두의 하나 이상의 측면에서 개선이 있을 수 있다.

치료 후, 환자는 ICOAP를 사용하여 측정된 바, 간헐적 및/또는 지속적인 통증의 개선을 경험할 수 있다. 개선은 지속적인 통증의 하나 이상의 측면에서의 점수 감소로 정량화될 수 있다. 일부 경우에서, 개선은 지속적인 통증의 2개 이상의 측면, 3개 이상, 4개 이상의 측면에서의 감소, 또는 지속적인 통증의 모든 측면에서의 점수 감소일 수 있다. 점수 감소는 1점 초과만큼, 예컨대, 2, 3, 또는 4점만큼의 감소일 수 있다. 하나 이상의 측면, 또는 지속적인 통증의 총점이 0으로 감소될 수 있다. 환자는 또한 빈도 또는 강도 점수 감소와 같은 간헐적 통증의 개선을 경험할 수 있다. 일부 경우에서, 개선은 간헐적 통증의 2개 이상의 측면, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상의 측면에서의 감소, 또는 간헐적 통증의 모든 측면에서의 점수 감소일 수 있다. 점수 감소는 1점 초과만큼, 예컨대, 2, 3, 또는 4점만큼의 감소일 수 있다. 하나 이상의 측면, 또는 간헐적 통증의 총점이 0으로 감소될 수 있다.

치료 후, 통증 강도, 빈도 또는 일상적인 활동 및 행동 또는 정신 건강에 미치는 영향에 대한 임상적으로 적절한 또 다른 척도 사용으로 환자는 통증 점수 감소를 보일 수 있다.

투여 경로

본원에 기술된 방법은 주사를 포함할 수 있는 관절내, 국소, 비경구, 전신, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척수강내, 안구내, 피하, 경구 또는 경피 투여 경로와 같은 임의의 경로에 의한 LINK_TSG6의 투여를 포함할 수 있다.

바람직한 측면에서, 치료는 피하 또는 관절내 투여를 포함한다.

일부 경우에서, 치료는 골관절염 통증 부위에서 멀리 떨어진 원위부에 LINK_TSG6을 투여하는 것을 포함한다. 원위부는 골관절염 통증 부위로부터 떨어진 임의의 적합한 부위일 수 있다. 원위부는 일반적으로 피하 투여에 적합한 부위이다. 일부 경우에서, LINK_TSG6은 복부, 팔, 허벅지, 둔부 또는 고관절에 피하로 투여될 수 있다. 예를 들어, 팔의 위쪽 바깥쪽 부위, 허벅지의 앞쪽 및 바깥쪽 부위, 둔부의 위쪽 바깥쪽 부위 또는 위쪽 고관절이 있다. 원위부는 골관절염 관절에 대하여 골의 반대측 끝 부근과 같이 골관절염 통증 부위와 동일한 다리의 부위일 수 있다. 예를 들어, 골관절염 통증 부위각 골관절염이 있는 무릎 관절인 경우, LINK_TSG6은 골관절염 무릎과 동일한 다리의 대퇴골, 허벅지 또는 고관절 상단 부근에 투여할 수 있다. 일부 경우에서, 원위부는 반대측 부위 (즉, 골관절염 통증 부위에 대한 신체의 다른 쪽에 있는 부위), 예컨대, 골관절염 통증이 있는 무릎을 포함하는 다리의 반대측 다리이다. 일부 경우에서, 원위부가 예컨대, 팔 또는 복부와 같이 골관절염 통증 부위와 다른 다리이다.

일부 경우에서, 치료는 LINK_TSG6의 관절내 (i.a.) 투여를 포함한다. i.a. 투여는 골관절염 관절에의 투여를 포함할 수 있다. i.a. 투여는 다중의 골관절염 관절에의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 무릎 또는 고관절 관절 중 하나 또는 양측 모두에의 투여, 또는 복수의 상이한 유형의 관절에의 투여, 예컨대, 하나 이상의 무릎 관절에 투여 및 하나 이상의 고관절 관절에 투여이다. 무릎 관절 양측 모두에 투여하는 것은 실질적으로 동일한 시점에, 예컨대, 진료 시간과 동일한 시간 동안 이루어질 수 있다. 투여는 초음파 또는 형광투시 유도 주사를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 관절내 투여는 LINK_TSG6을 포함하는 융합 단백질의 투여 또는 관절에서의 발현을 위한 LINK_TSG6 핵산의 투여를 포함하지 않는다.

본원에 기술된 일부 측면에서, 투여는 척수강내 투여가 아니다.

투여는 주당 1번 (1회)일 수 있다. 주는 바람직하게는 역주이다 (즉, 평균 7일마다 1회 투여). 투여는 월 1번 (역월당 1번 또는 평균 30일마다 1회 투여)일 수 있다. 일부 바람직한 경우에서, 투여는 월간 (평균 30일마다 1회 투여)이다. 일부 경우에서, 치료는 LINK_TSG6을 주당 1회 미만으로 덜 빈번하게, 예컨대, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 월 1회 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "평균"은 수학적 평균을 지칭한다.

일부 경우에서, 평균 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일마다 1회 투여된다. 바람직하게, 평균 7일, 14일, 21일 또는 30일마다 1회 투여된다. 일부 경우에서, 평균 30일마다 투여된다.

골관절염 통증에 대한 대상체의 평가는 치료 유효량의 LINK_TSG6 투여 전, 그 동안 또는 그 후에 임의의 시점에 이루어질 수 있다.

투여량

투여는 바람직하게는 "치료 유효량"으로 이루어지며, 이는 개체에게 이점을 나타내기에 충분하다. 실제 투여량, 투여 속도 및 시간 경과는 치료되는 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예컨대, 투여량 등에 대한 결정은 일반의 및 다른 의사의 책임 내에 있으며, 전형적으로 치료하고자 하는 장애, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 알려진 다른 인자를 고려한다. 상기 언급된 기술 및 프로토콜의 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins]에서 살펴볼 수 있다.

본원에 개시된 바와 같이, LINK_TSG6은 고 투여량 및 저 투여량, 둘 모두로 피하로 또는 관절내로 투여될 때, 골관절염 통증을 감소시키는 데 효과적이었다.

뮤린 투여량에 기초한 인간 등가 용량 (HED)을 결정하기 위한 여러 방법이 당업계에 공지되어 있고, 본원에 기술된 방법, 치료 및 조성물에 사용하기에 적합한 투여량을 결정하기 위해 사용될 수 있다.

특정 측면에서, 및 특히 피하 투여의 경우, 투여량은 마우스 및 인간에 대한 체표면적 비교에 기초하여 인간 투여에 대해 조정될 수 있다. 대안적으로, 및 특히 관절내 투여의 경우, 투여량은 비교 체중 및 약물 농도 또는 "가상 공간" 고려 사항에 기초하여 조정될 수 있다. 특히, 문헌 [Nair and Jacob (Journal of basic and clinical pharmacy. 2016; 7(2), 27-31)], W02015085706A 및 [Emami et al. 2018] (상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에서 참조된다)을 참조한다.

따라서, 일부 측면에서, 치료는 3 mg 내지 180 mg/월, 10 mg 내지 150 mg/월, 20 mg 내지 140 mg/월, 30 mg 내지 130 mg/월, 40 mg 내지 120 mg/월 또는 50 mg 내지 110 mg/월의 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 치료는 약 50 mg/월, 약 60 mg/월, 약 70 mg/월, 약 80 mg/월, 약 90 mg/월 또는 약 100 mg/월의 LINK_TSG6의 피하 투여를 포함한다.

본원에 기술된 일부 측면에서, 치료는 3 mg 내지 180 mg/월, 10 mg 내지 150 mg/월, 20 mg 내지 140 mg/월, 30 mg 내지 130 mg/월, 40 mg 내지 120 mg/월 또는 50 mg 내지 110 mg/월의 피하 투여를 포함한다. 일부 측면에서, 치료는 약 2mg/월, 약 3mg/월, 약 4 mg/월, 약 5 mg/월, 약 10 mg/월, 약 20 mg/월, 약 30 mg/월, 약 40 mg/월, 약 50 mg/월, 약 60 mg/월, 약 70 mg/월, 약 80 mg/월, 약 90 mg/월 또는 약 100 mg/월의 LINK_TSG6의 피하 투여를 포함한다.

다수의 OA 환자가 과체중이거나, 비만이라는 점을 감안하면, 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 또한, 월 1회보다 덜 빈번하게 투여하는 것 (예컨대, 8주당 1회 투여)은 더 높은 용량을 필요로 할 수 있다.

관절내 투여의 경우, 투여량은 WO2015085706A에 기술된 방법에 기초하여 마우스 및 인간의 비교 체중에 기초하여 조정될 수 있다.

일부 측면에서, 치료는 주당 0.5 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 14 mg, 2 mg 내지 13 mg, 3 mg 내지 12 g, 4 mg 내지 11 mg, 5 mg 내지 10 mg, 6 mg 내지 9 mg 또는 약 8 mg의 LINK_TSG6의 투여를 포함한다.

일부 측면에서, 치료는 0.5 mg 내지 50 mg, 0.5 내지 45 mg, 1 mg 내지 40 mg, 2 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg의 LINK_TSG6의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주당 적어도 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg 또는 45 mg의 LINK_TSG6이다.

제제

본 발명의 측면에 따른 의약 및 제약 조성물은 피하, 관절내, 비경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 경구 및 비강을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 경로에 의한 투여용으로 제제화될 수 있다. 의약 및 조성물은 유체 또는 고체 형태로 제제화될 수 있다. 유체 제제는 인체 또는 동물 신체의 선택된 부위에의 주사에 의해 투여하기 위한 것으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 유체 제제는 복부에 피하 주사에 의해 투여하기 위한 것으로 제제화될 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 측면에 따른 의약 및 제약 조성물은 피하 또는 관절내 투여용으로 제제화된다. 일부 경우에서, LINK_TSG6은 OA 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 다른 작용제와 함께 제제화된다. 예를 들어, LINK_TSG6의 관절내 제제는 추가로 코르티코스테로이드, 히알루론산 또는 혈소판 풍부 혈장 중 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다 (문헌 [Ayhan E.et al. (2014) World J Orthop. 5(3):351-361.doi:10.5312/wjo.v5.i3.351] 참조).

제약 조성물은 안전하고, 효과적인 것으로 간주되는 물질로 구성된 제약상 허용되는 "담체"를 사용하여 제조될 수 있다. "제약상 허용되는"이란, "일반적으로 안전한 것으로 간주되는," 예컨대, 인간에게 투여되었을 때, 생리학적으로 허용되고, 전형적으로 알레르기 또는 유사한 이상 반응, 예컨대, 위장 장애, 미각 상실 또는 미각 변화 (무미각증) 등을 일으키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 FDA 또는 유사한 목록, 미국 약전 또는 동물, 및 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 의해 시판 전 검토 및 승인을 받아야 하는 연방 식품, 의약품 및 화장품법(Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 섹션 204(s) 및 409에 따른 GRAS 목록으로 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관에서 승인한 분자 엔티티 및 조성물을 지칭한다.

용어 "담체"는 희석제, 결합제, 활택제 및 붕해제를 지칭한다. 당업자는 상기 제약 담체 및 이러한 담체를 사용하여 제약 조성물을 배합하는 방법에 익숙하다.

본원에서 제공되는 제약 조성물은 하나 이상의 부형제, 예컨대, 용매, 용해도 증진제, 현탁화제, 완충화제, 등장화제, 항산화제 또는 항미생물성 보존제를 포함할 수 있다. 사용되는 경우, 조성물의 부형제는 활성 성분, 즉 조성물에 사용되는 LINK_TSG6의 안정성, 생체이용률, 안전성 및/또는 효능에 부정적인 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 당업자는 투여 형태의 임의의 구성 요소들 사이에 비상용성이 없는 조성물이 제공된다는 것을 이해할 것이다. 부형제는 완충화제, 가용화제, 등장화제, 킬레이트화제, 항산화제, 항미생물제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

개시된 기능을 수행하기 위한 수단 또는 개시된 결과를 수득하기 위한 방법 또는 과정의 측면에서 또는 특정 형식으로 표현된, 전술한 설명, 또는 하기 청구범위, 또는 첨부 도면에 개시된 특징들은, 적절한 경우, 개별적으로 또는 이러한 특징들의 임의의 조합으로 다양한 형태로 본 발명을 실현하는 데 사용될 수 있다.

본 발명이 상기 기술된 예시적인 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 본 개시내용이 주어질 때, 많은 등가의 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기술된 본 발명의 예시적인 실시양태들은 예시적이며, 제한적이지 않은 것으로 간주된다. 기술된 실시양태에 대한 다양한 변경이 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고, 이루어질 수 있다.

의심의 여지를 없애기 위해, 본원에 제공된 모든 이론적 설명은 독자의 이해를 향상시키기 위해 제공된다. 본 발명자들은 이러한 이론적 설명에 구속되기를 원하지 않는다.

본원에 사용된 모든 섹션 표제는 구성 목적으로만 사용되며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

문맥상 달리 요구하지 않는 한, 하기 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, "포함한다(comprise)" 및 "포함한다(include)"라는 단어 및 예컨대, "포함한다(comprises)(comprising)," "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including")"과 같은 어미 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들로 이루어진 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들로 이루어진 군을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 상기 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값 및/또는 또 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, "약"이라는 선행사의 사용에 의해, 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성함을 이해할 것이다. 수치와 관련하여 용어 "약"은 임의적이며, 예를 들어, +/-10%를 의미한다.

실시예

실시예 1: 마우스 pMx 모델

Link_TSG6이 OA에 의해 직접적으로 유발된 직접 통증을 감소시키는지 여부를 시험하기 위해, 10주령된 C57BL/6 수컷 마우스의 한쪽 뒷 무릎 관절에서 부분 내측 반월판 절제술 (pMx) (문헌 [Knights, Gentry & Bevan, 2012-292 Pain 153, 281])을 수행하여 진행성 퇴행성 관절 질환 및 동반한 유발 통증 행동을 일으켰다. 전신마취하에 다리를 뻗은 자세로 유지하면서, 외과용 메스를 사용하여 내측 슬개골 주위 피부 절개 (약 3 mm) 및 관절절개술을 수행하였다. 측부 인대는 손상되지 않고 온전하게 유지되었고, 슬개골은 변위되지 않았다. 광학 현미경과 각진 23 게이지 바늘의 도움으로, 내측 반월상을 경골 고평부의 가장자리에 대한 부착물에서 분리하고 내측 반월상의 약 절반 (~1 mm 조직)을 제거하였다. 피부 절개부를 상처 봉합 클립으로 봉합하였다. 모의 수술을 받은 동물은 동일한 피부 절개 및 관절절개 수술 절차를 거쳤지만, 반월상은 손상되지 않고 온전하게 유지되었다. Link_TSG6을 고용량 (220 ㎍ s.c./월; 40 ㎍ i.a./월) 또는 저용량 (55 ㎍ s.c./월; 10 ㎍ i.a./월)으로 수술 후 1주째에 시작하여 12주 동안 1x/주 또는 1x/월로 피하 (s.c.; 목덜미에) 또는 관절내 (i.a) 주사에 의해 (PBS; '비히클' 중에서) 투여하였다. 비히클을 동일한 경로와 빈도를 사용하여 대조군에 투여하였다. 모든 군은 마우스 10마리로 구성되었다.

통증 반응 (무릎 관절 굴곡에 대한 반응, 발에서의 기계적/열 감도 및 수술을 받은 다리에서의 체중 부하 지칭)을 12주 치료 기간 동안 매주 평가하였다. 유의도는 터키 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 이용하여 데이터를 분석하였다 (* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001).

실시예 2: Link_ TSG6은 직접 OA 관절 통증을 감소시킨다.

무릎 관절 굴곡을 사용하여 관절염 또는 모의-수술을 받은 무릎 관절의 직접 통증을 평가하였다. 마우스를 한 손으로 부드럽게 제지하였다. 허벅지를 고정된 위치에 두고, 연구원의 엄지와 집게손가락을 사용하여 전체 운동 범위를 통해 수동적으로 10회에 걸쳐 무릎 관절을 구부리고, 펼쳤다. 각 다리의 가청 발성 수를 기록하였다.

도 2에 제시된 바와 같이, Link_TSG6 (고용량 1x/월)의 피하 투여는 마우스 pMx 모델에서 직접 OA 관절 통증 (관절염 무릎 굴곡시 발성에 의해 평가)을 모의 수준으로 감소시킨다. 저용량 및 고용량 1x/주 또한 유의적인 치료 효과가 있다.

실시예 3: Link_ TSG6은 열 감도를 감소시킨다

상업적으로 이용가능한 냉각판 (유고 바실(Ugo Basile: 이탈리아 밀라노))을 이용하여 (문헌 [Gentry, Stoakley et al. (2010) Mol Pain 6:4])에 기술된 방법에 의해 냉 감도를 사용하여 발에 대한 연관 통증을 평가하였다. 설정 온도를 실제 표면 온도와 연관시키기 위해 표면 온도 프로브를 사용하여 미리 결정된 보정 데이터에 따라 냉각판을 설정하였다. 냉각판은 시험 전에 5분 동안 설정 온도에서 안정화시켰다. 10℃로 설정된 냉각판을 이용하여 발 회피 잠복기간을 측정하였다. 동물을 가볍게 제지하고, 각 뒷발을 차례로 냉각판 표면에 놓았다. 발 회피를 종점으로 간주하였고, 동측 (수술을 받은 다리) 또는 반대측 (수술을 받지 않은 다리) 발에 대한 회피 잠복기간을 초로 기록하였다. 각 발에 대해 30초의 최대 컷오프를 사용하였다.

피하 Link_TSG6 처리는 용량에 의존하는 방식으로 마우스 pMx 모델에서 열 감도 (냉 (10℃) 자극에 대한 발 회피 역치로 평가)를 감소시키고, 여기서, 1x/주 (도 3a) 및 1x/월 (도 3b) 처리는 동측 (외과 수술을 받은) 발에서 유사한 효과를 준다. 여기서, 열 감도는 모의 수준 아래로 감소되며, 이는 Link_TSG6이 진통 효과가 있으며, 적어도 부분적으로는 CNS를 통해 작용한다는 것을 시사하는 것이다. 이와 일관되게, 1x/주 (도 3a) 및 1x/월 (도 3b) 처리, 둘 모두, 반대측 발에서도 유의적인 진통 효과가 분명히 나타난다.

실시예 4: Link_ TSG6은 기계적 감도를 감소시킨다

돔 형상의 프로브 및 컷 오프 150 g을 이용하여 통증측정기 (모델 7200, 유고 바실: 이탈리아 밀라노)를 사용함으로써 뒷발 배측면에 배치된 증가하는 압력 자극에 대한 발 회피 역치를 측정함으로써 발에 대한 연관 통증의 지표인 기계적 통각과민을 평가하였다 (문헌 [Randall and Selitto (1957) Arch. Int. Pharmacodyn. CXI (4): 409-419]). 발 회피 역치 (g 단위로)를 동측 및 반대측 발에서 측정하였다.

피하 Link_TSG6 처리는 용량에 의존하는 방식으로 기계적 감도 (기계적 압력에 대한 발 회피 역치로 평가)를 감소시키고, 여기서, 1x/주 (도 4a) 및 1x/월 (도 4b) 처리는 동측 (외과 수술을 받은) 발에서 유사한 효과를 준다. 여기서, 기계적 감도는 모의 수준 아래로 감소되며, 이는 Link_TSG6이 진통 효과가 있으며, 적어도 부분적으로는 CNS를 통해 작용한다는 것을 시사하는 것이다. 이와 일관되게, 1x/주 (도 3a) 및 1x/월 (도 3b) 처리, 둘 모두, 반대측 발에서도 유의적인 진통 효과가 분명히 나타난다.

실시예 5: Link_ TSG6은 용량에 의존하는 방식으로 체중 부하를 개선시킨다 .

듀얼 채널 웨이트 에버리저(Dual Channel Weight Averager) (린톤 인스트루먼테이션(Linton Instrumentation: 영국 노퍽 디스))를 사용하여 반대측 뒷다리와 비교하여 동측 다리에 부하되는 체중 차이를 측정하였다. 마우스를 별도의 트랜스듀서 패드에 각 다리를 놓고 이의 뒷다리에 힘을 가하도록 디자인된 퍼스펙스(Perspex) 챔버에 개별적으로 배치하였다. 트랜스듀서 패드는 3초 동안 각 발의 동물 체중 분포를 기록한다. 동물은 측정하기 전에 적어도 2회에 걸쳐 장비에 순응시켰다. 결과는 체중 부하 차이 (반대측 값에서 동측 값을 뺀 값)로 그램 단위로 표시된다.

Link_TSG6 (1x/주)은 용량에 의존하는 방식으로 '관절염' (수술을 받은) 다리의 체중 부하 (직접 및 연관 통증 효과의 조합)를 개선시킨다 (도 5a). 이 효과는 피하 (상단) 및 관절내 전달 (하단)을 사용하였을 때 관찰되었다. 체중 부하에 대한 Link_TSG6의 용량 의존적 효과는 1x/월 투여에서도 또한 관찰되었고 (도 5b), 여기서, 고용량 (s.c.)은 12주 연구 기간 동안 모의 수준에 가까운 체중 부하 차이를 유지하였고, 고용량의 관절내 투여 또한 후기 시점에서 모의 수준에 도달하는 유의적인 효과를 매개하였다.

실시예 6: Link_ TSG6은 ACLTpMMx 모델에서 촉각 이질통을 억제시킨다

본 발명자들은 Link_TSG6으로 처리된 동물에서의 관절 손상 감소가 OA 증상에 미치는 영향과 연관이 있는지 조사하였다. ACLTpMMx 래트 (12주령, 부분 (30%) 내측 반월판 절제술로의 전방 십자인대 절개에 의해 유발된 OA를 앓는 수컷 루이스 래트)를 Link_TSG6 (40 ㎍/주, i.a.)으로 처리하고, 4주째인 시점에서 접촉 유발 통증 (촉각 이질통)을 2차 통각과민의 지표로서 수술에 의해 불안정한 다리 (오른쪽) 및 수술을 받지 않은 대조군 (왼쪽) 다리의 발에서 평가하였다. (Link_TSG6 처리 부재 또는 존재하의) 수술을 받지 않은 다리에 대한 발 회피 반응은 모의 수술을 받은 대조군 동물의 것과 본질적으로 동일하였다 (도 6a). 그러나, (비히클 처리된) ACLTpMMx-수술을 받은 다리에서는 점상 기계적 자극에 대한 감도가 유의적으로 증가하였다. 상기 반응은 Link_TSG6의 관절내 주사에 의해 유의적으로 감소하였다 (도 6b). 관절 병변 면적과 촉각 이질통의 정도 사이에는 상관관계가 없었다 (데이터는 제시되지 않음). 이는 광범위한 방사선학적 손상을 입은 상당한 비율의 개체가 통증을 경험하지 않은 인간 OA와 일치한다.

실시예 7: 마우스에서 인간으로의 관절내 투여량을 외삽하는 방법

인간에 대한 뮤린 관절내 용량을 외삽하기 위한 여러 방법이 당업계에서 제안되었다. 특히, WO2015085706에는 비교 체중 및 약물 농도에 기초한 방법이 기술되어 있고, 문헌 [Emami et al. (2018, Int J Toxicol. 37(1): 4-27)]에는 가상 공간 고려 사항에 기반한 방법이 기술되어 있다.

7.1 비교 체중에 기초한 투여량

WO2015085706에 기술된 바와 같이, 비교 체중 기반 방법을 사용하여 등가의 인체 용량을 계산하였다. 인간 투여량은 다른 종의 대사, 신체 크기 및 체중 사이의 확립된 관계를 기반으로 동물 투여량으로부터 외삽할 수 있다. 따라서, 하기 공식을 사용하여 중량 대 ¾승의 비율을 사용하여 한 종에서 또 다른 종으로 투여량을 확장할 수 있다:

W02015085706A에 기술된 바와 같이, 전형적인 인간은 70 kg으로 간주될 수 있다. 본 발명자들의 연구에 사용된 마우스는 각각 체중이 약 20 g인 것으로 간주될 수 있다.

상기 공식을 사용하고, 상기 체중에 기반하면, 월 10 ㎍/월의 관절내 저용량은 월 1인당 대략 4.56 mg에 상응할 수 있다:

상기 체중에 기반하면, 월 40 ㎍/월의 관절내 고용량은 월 1인당 대략 18.2 mg에 상응할 수 있다:

.

상기 계산에 기초하여, 저용량은 주 1인당 1.14 mg이거나, 또는 고용량은 주 1인당 4.55 mg일 수 있다. 예컨대, 8주당 1회와 같이 덜 빈번한 투여는 더 높은 고용량을 필요로 할 수 있다.

인간에서 사용하기 위한 전형적인 주사 부피는 2-10 ml인 것으로 간주될 수 있다 (W02015085706A 참조). 따라서, 본 발명자들은 인간 대상체에서 효과가 있을 수 있는 전형적인 약물 농도를 하기와 같이 계산하였다:

2 ml 주사의 경우: 저용량 (월간) = 2.28 mg/ml; 고용량 (월간) = 9.11 mg/ml

10 ml 주사의 경우: 저용량 (월간) = 0.46 mg/ml; 고용량 (월간) = 1.82 mg/ml

2 ml 주사의 경우: 저용량 (주간) = 0.57 mg/ml; 고용량 (주간) = 2.28 mg/ml

10 ml 주사의 경우: 저용량 (주간) = 0.114 mg/ml; 고용량 (주간) = 0.46 mg/ml.

본 발명자들은 70 kg에 대한 계산을 수행하였지만, 다수의 OA 환자가 과체중이거나, 비만이라는 점을 감안하면, 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 다른 체중; 60 kg, 80 kg, 90 kg, 100 kg, 110 kg 및 120 kg에 기초하여 조정된 용량을 계산하여 값 범위를 생성하였다.

예를 들어, 월간 용량은 인간 체중 60 kg (저용량 4.05 mg; 고용량 16.21 mg); 80 kg (저용량 5.03 mg; 고용량 20.12 mg); 90 kg (저용량 5.50 mg; 고용량 21.98 mg); 100 kg (저용량 5.95 mg; 고용량 23.78 mg); 110 kg (저용량 6.39 mg; 고용량 25.55 mg) 및 120 kg (저용량 6.82 mg; 고용량 27.27 mg)을 이용하여 계산하였다.

따라서, 본 발명자들의 마우스 저용량 및 고용량 데이터 및 인간 체중 외삽에 기초한 월간 용량 범위는 4.05 mg - 27.27 mg일 수 있다. 본 발명자들의 마우스 저용량 및 고용량 데이터 및 인간 체중 외삽에 기초한 주간 용량 범위는 1.01 mg - 13.64 mg일 수 있다. 1x/월 투여보다 덜 빈번하면 더 높은 용량을 외삽할 수 있다.

7.2 " 가상 공간 " 고려 사항에 기반한 투여량.

관절내 투여를 위한 인체 등가 용량은 가상 공간 방법을 사용하여 계산하였다 (문헌 [Emami et al. Int J Toxicol. 2018;37(1): 4-27. doi:10.1177/1091581817741840] 기반). 가상 공간 방법은 마우스와 인간 사이의 관절내 공간 크기 차이를 고려하여 각 관절 공간 내 약물 농도가 유사하도록 용량을 조정한다. 상기 용량 조정 방법을 설명하는 가상의 예는 문헌 [Emami et al., 2018; Figure 7]에 제시되어 있다.

가상 공간 고려 사항을 기반으로 등가 용량을 계산하는 것은 투여 부위 (예컨대, 관절의 관절내 공간)가 약물 제품이 도입되고, 전체로 확산되어 결국 해당 부위에서 제거되기 전에 일정 시간 동안 약물이 체류하는 정상 상태 농도에 도달하는 유체로 충전된 가상 챔버라는 가정을 기반으로 한다. 따라서, 마우스 OA 모델의 가상 공간의 크기를 추정한 후, 약물을 투여할 가상 공간, 즉, OA 환자의 관절의 가상 공간으로 크기를 조정하였다. 본 발명자들은 활액에서 (마우스 또는 인간에서) Link_TSG6의 정상 상태 농도를 모르기 때문에, 주사시 농도를 사용하여 마우스에서 인간 용량으로 조정하였고, 제거 동역학적 성질 및 정상 상태 값이 이 두 종에서 동일하다고 가정하였다.

마우스 모델에서 가상 공간을 추정하기 위해, 마우스 활액 부피를 3-5 ㎕인 것으로 간주하였다 (문헌 [Xu et al., (2017). Bone Res. 5: 17012]). OA 환자에서 인간 활액 부피는 0.56 내지 71.71 ml (중간값 3.05 ml)인 것으로 간주되었다 (문헌 [Kraus et al. (2007). Osteoarthritis & Cartilage. 15; 1217-1220]으로부터 인용). 따라서, 예시적인 계산을 위해, 본 발명자들은 마우스 SF 부피가 4 ㎕일 수 있고, OA 환자의 인간 SF 부피는 3 ml일 수 있다고 가정하였다. 본 발명자들의 pMx 연구를 위해, 본 발명자들은 주사 당 마우스 무릎 관절에 5 ㎕를 주사하였다. 본 발명자들은 인간에서 전형적으로 사용되는 것으로 간주될 수 있는 2-10 ml 주사 부피에 기반하여 등가 투여량을 계산하였다 (W02015085706A 특허 텍스트 참조).

7.2. 1 월간 용량

본 발명자들은 본 발명자들이 5 ㎕ 주사를 투여한 본 발명자들의 마우스에서의 활액 부피 (SF)가 4 ㎕ SF라고 가정하면, 총 부피는 9 ㎕이다. 본 발명자들의 관절내 저용량은 총 부피 9 ㎕로 투여되는, 10 ㎍/월 또는 1.11 mg/ml였다. 관절내 고용량은 총 부피 9 ㎕로 투여되는, 40 ㎍/월 또는 4.44 mg/ml였다.

상기 언급된 바와 같이, SF 부피는 OA 환자에 따라 0.56 내지 71.71 ml (중간값 3.05 ml)로 다양한 것으로 공지되어 있다. 중간값이 대략 3 ml SF라고 가정하면, 인간에서의 등가의 저용량을 위해서는 2 ml 주사는 총 부피가 5 ml가 되며, 즉, 1.11 mg/ml 농도의 투여량에 대해 2.78 mg/ml의 2 ml 주사 (5.56 mg) 또는 1.44 mg/ml의 10 ml 주사 (14.4 mg)가 필요하다는 것을 의미한다.

4.44 mg/ml와 등가인 더 높은 고용량의 경우, 11.1 mg/ml의 2 ml 주사 또는 5.77 mg/ml의 10ml 주사가 필요할 수 있다 (즉, 2 ml 중 22.2 mg 또는 10 ml 중57.7 mg).

인간 SF의 다른 부피에 대해 그에 따라 조정될 수 있다. 본 발명자들은 또한 2 및 10 ml 주사 부피에 대해 상이한 인간 SF 부피에 대한 용량 범위 또한 계산하였다.

7.2. 2 주간 용량

본 발명자들은 본 발명자들이 5 ㎕ 주사를 투여한 본 발명자들의 마우스에서의 활액 부피 (SF)가 4 ㎕ SF라고 가정하면, 총 부피는 9 ㎕이다. 본 발명자들의 관절내 저용량은 총 부피 9 ㎕로 투여되는, 2.5 ㎍/주 또는 0.28 mg/ml였다. 관절내 고용량은 총 부피 9 ㎕로 투여되는, 10 ㎍/월 또는 1.11 mg/ml였다.

상기 6.2.1에 개략적으로 설명된 방법론을 적용하여 인간에 대한 등가량의 주당 주간 용량은 다음과 같이 계산된다:

7.2.3 용량 범위

따라서, 본 발명자들의 마우스 저용량 및 고용량 데이터에 기초한 1 - 30 ml SF 부피 (및 2 또는 10 ml 주사 부피)에 대한 등가의 용량 범위는 3.34 mg - 177.6 mg/월일 수 있다. 따라서, 본 발명자들의 마우스 저용량 및 고용량 데이터에 기초한 1 - 30 ml SF 부피 (및 2 또는 10 ml 주사 부피)에 대한 주간 용량 범위는 0.84 mg - 44.4 mg일 수 있다. 1x/월 투여보다 덜 빈번하면 더 높은 용량을 외삽할 수 있을 것이다.

참고문헌

SEQUENCE LISTING <110> The University of Manchester Day, Anthony Milner, Caroline <120> Treatment of Osteoarthritic Pain <130> 008169138 <150> GB 2100761.2 <151> 2021-01-20 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1440 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 1 cagtcacatt tcagccactg ctctgagaat ttgtgagcag cccctaacag gctgttactt 60 cactacaact gacgatatga tcatcttaat ttacttattt ctcttgctat gggaagacac 120 tcaaggatgg ggattcaagg atggaatttt tcataactcc atatggcttg aacgagcagc 180 cggtgtgtac cacagagaag cacggtctgg caaatacaag ctcacctacg cagaagctaa 240 ggcggtgtgt gaatttgaag gcggccatct cgcaacttac aagcagctag aggcagccag 300 aaaaattgga tttcatgtct gtgctgctgg atggatggct aagggcagag ttggataccc 360 cattgtgaag ccagggccca actgtggatt tggaaaaact ggcattattg attatggaat 420 ccgtctcaat aggagtgaaa gatgggatgc ctattgctac aacccacacg caaaggagtg 480 tggtggcgtc tttacagatc caaagcaaat ttttaaatct ccaggcttcc caaatgagta 540 cgaagataac caaatctgct actggcacat tagactcaag tatggtcagc gtattcacct 600 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<211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 2 Met Ile Ile Leu Ile Tyr Leu Phe Leu Leu Leu Trp Glu Asp Thr Gln 1 5 10 15 Gly Trp Gly Phe Lys Asp Gly Ile Phe His Asn Ser Ile Trp Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Ala Gly Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys 35 40 45 Leu Thr Tyr Ala Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His 50 55 60 Leu Ala Thr Tyr Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His 65 70 75 80 Val Cys Ala Ala Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro Ile 85 90 95 Val Lys Pro Gly Pro Asn Cys Gly Phe Gly Lys Thr Gly Ile Ile Asp 100 105 110 Tyr Gly Ile Arg Leu Asn Arg Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Tyr 115 120 125 Asn Pro His Ala Lys Glu Cys Gly Gly Val Phe Thr Asp Pro Lys Gln 130 135 140 Ile Phe Lys Ser Pro Gly Phe Pro Asn Glu Tyr Glu Asp Asn Gln Ile 145 150 155 160 Cys Tyr Trp His Ile Arg Leu Lys Tyr Gly Gln Arg Ile His Leu Ser 165 170 175 Phe Leu Asp Phe Asp Leu Glu Asp Asp Pro Gly Cys Leu Ala Asp Tyr 180 185 190 Val Glu Ile Tyr Asp Ser Tyr Asp Asp Val His Gly Phe Val Gly Arg 195 200 205 Tyr Cys Gly Asp Glu Leu Pro Asp Asp Ile Ile Ser Thr Gly Asn Val 210 215 220 Met Thr Leu Lys Phe Leu Ser Asp Ala Ser Val Thr Ala Gly Gly Phe 225 230 235 240 Gln Ile Lys Tyr Val Ala Met Asp Pro Val Ser Lys Ser Ser Gln Gly 245 250 255 Lys Asn Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Asn Lys Asn Phe Leu Ala Gly 260 265 270 Arg Phe Ser His Leu 275 <210> 3 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 3 Trp Gly Phe Lys Asp Gly Ile Phe His Asn Ser Ile Trp Leu Glu Arg 1 5 10 15 Ala Ala Gly Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys Leu 20 25 30 Thr Tyr Ala Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His Leu 35 40 45 Ala Thr Tyr Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His Val 50 55 60 Cys Ala Ala Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro Ile Val 65 70 75 80 Lys Pro Gly Pro Asn Cys Gly Phe Gly Lys Thr Gly Ile Ile Asp Tyr 85 90 95 Gly Ile Arg Leu Asn Arg Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Tyr Asn 100 105 110 Pro His Ala Lys Glu Cys Gly Gly Val Phe Thr Asp Pro Lys Gln Ile 115 120 125 Phe Lys Ser Pro Gly Phe Pro Asn Glu Tyr Glu Asp Asn Gln Ile Cys 130 135 140 Tyr Trp His Ile Arg Leu Lys Tyr Gly Gln Arg Ile His Leu Ser Phe 145 150 155 160 Leu Asp Phe Asp Leu Glu Asp Asp Pro Gly Cys Leu Ala Asp Tyr Val 165 170 175 Glu Ile Tyr Asp Ser Tyr Asp Asp Val His Gly Phe Val Gly Arg Tyr 180 185 190 Cys Gly Asp Glu Leu Pro Asp Asp Ile Ile Ser Thr Gly Asn Val Met 195 200 205 Thr Leu Lys Phe Leu Ser Asp Ala Ser Val Thr Ala Gly Gly Phe Gln 210 215 220 Ile Lys Tyr Val Ala Met Asp Pro Val Ser Lys Ser Ser Gln Gly Lys 225 230 235 240 Asn Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Asn Lys Asn Phe Leu Ala Gly Arg 245 250 255 Phe Ser His Leu 260 <210> 4 <211> 1440 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 4 cagtcacatt tcagccactg ctctgagaat ttgtgagcag cccctaacag gctgttactt 60 cactacaact gacgatatga tcatcttaat ttacttattt ctcttgctat gggaagacac 120 tcaaggatgg ggattcaagg atggaatttt tcataactcc atatggcttg aacgagcagc 180 cggtgtgtac cacagagaag cacggtctgg caaatacaag ctcacctacg cagaagctaa 240 ggcggtgtgt gaatttgaag gcggccatct cgcaacttac aagcagctag aggcagccag 300 aaaaattgga tttcatgtct gtgctgctgg atggatggct aagggcagag ttggataccc 360 cattgtgaag ccagggccca actgtggatt tggaaaaact ggcattattg attatggaat 420 ccgtctcaat aggagtgaaa gatgggatgc ctattgctac aacccacacg caaaggagtg 480 tggtggcgtc tttacagatc caaagcggat ttttaaatct ccaggcttcc caaatgagta 540 cgaagataac caaatctgct actggcacat tagactcaag tatggtcagc gtattcacct 600 gagtttttta gattttgacc ttgaagatga cccaggttgc ttggctgatt atgttgaaat 660 atatgacagt tacgatgatg tccatggctt tgtgggaaga tactgtggag atgagcttcc 720 agatgacatc atcagtacag gaaatgtcat gaccttgaag tttctaagtg atgcttcagt 780 gacagctgga ggtttccaaa tcaaatatgt tgcaatggat cctgtatcca aatccagtca 840 aggaaaaaat acaagtacta cttctactgg aaataaaaac tttttagctg gaagatttag 900 ccacttataa aaaaaaaaaa aaggatgatc aaaacacaca gtgtttatgt tggaatcttt 960 tggaactcct ttgatctcac tgttattatt aacatttatt tattattttt ctaaatgtga 1020 aagcaataca taatttaggg aaaattggaa aatataggaa actttaaacg agaaaatgaa 1080 acctctcata atcccactgc atagaaataa caagcgttaa cattttcata tttttttctt 1140 tcagtcattt ttctatttgt ggtatatgta tatatgtacc tatatgtatt tgcatttgaa 1200 attttggaat cctgctctat gtacagtttt gtattatact ttttaaatct tgaactttat 1260 aaacattttc tgaaatcatt gattattcta caaaaacatg attttaaaca gctgtaaaat 1320 attctatgat atgaatgttt tatgcattat ttaagcctgt ctctattgtt ggaatttcag 1380 gtcattttca taaatattgt tgcaataaat atccttgaac acaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440 <210> 5 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 5 Met Ile Ile Leu Ile Tyr Leu Phe Leu Leu Leu Trp Glu Asp Thr Gln 1 5 10 15 Gly Trp Gly Phe Lys Asp Gly Ile Phe His Asn Ser Ile Trp Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Ala Gly Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys 35 40 45 Leu Thr Tyr Ala Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His 50 55 60 Leu Ala Thr Tyr Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His 65 70 75 80 Val Cys Ala Ala Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro 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Gly Phe Gln 210 215 220 Ile Lys Tyr Val Ala Met Asp Pro Val Ser Lys Ser Ser Gln Gly Lys 225 230 235 240 Asn Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Asn Lys Asn Phe Leu Ala Gly Arg 245 250 255 Phe Ser His Leu 260 <210> 7 <211> 92 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 7 Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys Leu Thr Tyr Ala 1 5 10 15 Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His Leu Ala Thr Tyr 20 25 30 Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His Val Cys Ala Ala 35 40 45 Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro Ile Val Lys Pro Gly 50 55 60 Pro Asn Cys Gly Phe Gly Lys Thr Gly Ile Ile Asp Tyr Gly Ile Arg 65 70 75 80 Leu Asn Arg Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Tyr 85 90 <210> 8 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human TSG-6 <400> 8 aggagatata catatgggtg tgtaccaccg tgaagcacgg tctggcaaat acaagctcac 60 ctacgcagaa gctaaggcgg tgtgtgaatt tgaaggcggc catctcgcaa cttacaagca 120 gctagaggca gcccgtaaaa ttggatttca tgtctgtgct gctggatgga tggctaaggg 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Cys 35 40 45 Ala Ala Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro Ile Val Lys 50 55 60 Pro Gly Pro Asn Cys Gly Phe Gly Lys Thr Gly Ile Ile Asp Tyr Gly 65 70 75 80 Ile Arg Leu Asn Arg Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Tyr Asn Pro 85 90 95 His Ala Lys

Claims (12)

1. 골관절염 통증(osteoarthritic pain)의 치료를 필요로 하는 환자에서, 골관절염 통증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 LINK_TSG6.
2. 제1항에 있어서, LINK_TSG6이 피하로 또는 관절내로 투여되는, 사용하기 위한 LINK_TSG6.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, LINK_TSG6이 주당 1회 또는 이 보다 덜 빈번하게 투여되는, 사용하기 위한 LINK_TSG6.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골관절염 통증이 연관 통증(referred pain)인, 사용하기 위한 LINK_TSG6.
5. 제3항에 있어서, LINK_TSG6이 7일당 1회, 10일당 1회, 14일당 1회, 21일당 1회, 30일당 1회, 45일당 1회, 60일당 1회, 90일당 1회, 또는 90일당 1회 미만으로 투여되는, 사용하기 위한 LINK_TSG6.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, LINK_TSG6 폴리펩티드가 (i) 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열, 또는 (ii) 서열 번호: 7 또는 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 이로 구성되는, 사용하기 위한 LINK_TSG6 폴리펩티드.
7. LINK_TSG6을 포함하는 조성물로서, 조성물이 피하 투여용으로 제제화되는, 조성물.
8. 제7항에 있어서, 조성물이 용량당 10 mg 내지 150 mg의 LINK_TSG6을 포함하는, 조성물.
9. LINK_TSG6을 포함하는 조성물로서, 조성물이 관절내 투여용으로 제제화되는, 조성물.
10. 제9항에 있어서, 조성물이 용량당 1 mg 내지 180 mg의 LINK_TSG6을 포함하는, 조성물.
11. 골관절염 통증의 완화를 필요로 하는 환자에게 LINK_TSG6을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
12. 골관절염 통증의 치료를 위한 의약 제조에서의, LINK_TSG6의 용도.

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