KR20230134514A - 오피오이드 스페어링 조성물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
오피오이드 스페어링 조성물 및 이를 사용하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230134514A KR20230134514A KR1020237026852A KR20237026852A KR20230134514A KR 20230134514 A KR20230134514 A KR 20230134514A KR 1020237026852 A KR1020237026852 A KR 1020237026852A KR 20237026852 A KR20237026852 A KR 20237026852A KR 20230134514 A KR20230134514 A KR 20230134514A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- subject
- months
- pain
- cells
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 134
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 145
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 122
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 56
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 55
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 55
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 40
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 40
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 36
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 34
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 17
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 11
- 102100025683 Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Human genes 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- JLTPSDHKZGWXTD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(dicyanomethylidene)naphthalen-2-ylidene]propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C1C=CC2=CC(=C(C#N)C#N)C=CC2=C1 JLTPSDHKZGWXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101710161969 Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Proteins 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000031264 Nerve root compression Diseases 0.000 claims description 7
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 56
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 21
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 18
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 17
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 17
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 15
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 14
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 13
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 9
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- -1 vegitramide Chemical compound 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000013411 master cell bank Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 4
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical group P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 108010010416 Myogenic Regulatory Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015864 Myogenic Regulatory Factors Human genes 0.000 description 2
- 102100038380 Myogenic factor 5 Human genes 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBQGYYEMCQBN-UHFFFAOYSA-N C1=NN=NN=NN=N1 Chemical compound C1=NN=NN=NN=N1 BQWBQGYYEMCQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 101100239693 Dictyostelium discoideum myoD gene Proteins 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000574445 Homo sapiens Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 229920003354 Modic® Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 101100013973 Mus musculus Gata4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010020197 Myogenic Regulatory Factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710099061 Myogenic factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 1
- 102000004364 Myogenin Human genes 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000675 Neuregulin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800000673 Neuregulin-3 Proteins 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100022659 Pro-neuregulin-3, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007798 antifreeze agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019804 backache Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009232 chiropractic Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000001162 elastic cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 description 1
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H magnesium;potassium;trisodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;acetate;tetrachloride;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 239000013009 nonpyrogenic isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004416 odontoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
본 개시는 오피오이드 스페어링 조성물 및 오피오이드 사용을 저감시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 통증을 저감시키거나 오피오이드 사용을 저감시키거나 오피오이드를 사용하는 대상체의 이동성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 1월 22일에 출원된 호주 출원 번호 2021900147, 2021년 2월 4일에 출원된 호주 출원 번호 2021900250 및 2022년 1월 11일에 출원된 미국 출원 번호 63/298,391의 우선권 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 개시는 오피오이드 스페어링 조성물 및 오피오이드 사용을 저감시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 통증을 저감시키거나 오피오이드 사용을 저감시키거나 오피오이드를 사용하는 대상체의 이동성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
오피오이드 작용제로도 알려진 오피오이드는 아편 또는 모르핀 유사 특성을 나타내는 약물군이다. 오피오이드는 주로 중간 내지 강력한 진통제로 이용되지만 졸음, 호흡 억제, 기분 변화, 초래되는 의식 상실 없이 정신 혼탁을 포함하여 많은 다른 약리학적 효과도 있다. 장기간의 오피오이드 사용은 다양한 유형의 통증과 연관이 있다.
요통은 일상적인 통증 관리의 일환으로 계속되는 오피오이드 사용을 필요로 하는 염증 및 통증과 연관된 만성적인 상태이다. 이 상태는 미국 성인 인구의 약 2/3에 영향을 미치고 병원 방문에 있어 유의미한 증가로 이어지고, 장애에 유의미한 영향을 미친다.
만성 통증 및/또는 염증을 포함하는 통증 및/또는 염증을 치료하기 위해 다양한 치료제가 사용되어 왔지만, 치료는 이러한 제제물의 만성 투여 후에도 여전히 효과가 없는 경우가 종종 있다.
분명히, 오피오이드 사용자의 통증을 관리하는 개선된 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은 놀랍게도 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)의 투여하는 것이 통증을 저감시키거나, 오피오이드 사용을 저감시키거나, 오피오이드를 사용하는 대상체에서 EQ-5D 점수를 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 일례에서, 본 개시는 통증을 저감시키거나 오피오이드 사용을 저감시키거나 EQ-5D 점수를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 오피오이드를 사용하고 있다. 예를 들면, 본 개시는 통증을 저감시키는 방법에 관한 것으로, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계 포함하며, 여기서 대상체는 오피오이드를 사용하고 있다. 또 다른 예에서, 본 개시는 오피오이드 사용을 저감시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 오피오이드를 사용하고 있다. 또 다른 예에서, 본 개시는 EQ-5D 점수를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 오피오이드를 사용하고 있다.
일례에서, 조성물은 히알루론산(HA)을 포함한다. 일례에서, 조성물에 의해 스페어된 오피오이드는 모르핀이다.
일례에서, 본 개시의 방법은 통증 및 오피오이드 사용을 저감시킨다. 또 다른 예에서, 본 개시의 방법은 오피오이드 사용 또한 저감시키면서 통증을 저감시키고 기능을 개선한다.
일례에서, 대상체는 통증을 위하여 오피오이드를 사용하고 있다. 일례에서, 통증은 축성 통증이다. 일례에서, 축성 통증은 MRI에 의해 규정된 신경근 압박으로 인한 것이다.
본 발명자들의 발견을 고려하여, 그들은 시간 경과에 따라 오피오이드 사용을 저감시키기 위해 투여될 수 있는 오피오이드 스페어링 조성물에 도달하였다. 따라서, 또 다른 예에서, 본 개시는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 오피오이드 스페어링 조성물에 관한 것이다. 일례에서, 조성물은 또한 히알루론산(HA)을 포함한다. 예를 들면, 조성물은 1% HA를 포함할 수 있다. 일례에서, 조성물은 1% HA 및 배양 확장된 MLPSC를 포함한다. 일례에서, 오피오이드 스페어링 조성물은 오피오이드를 사용하는 대상체에게 투여되며, 바람직하게는 여기서 대상체는 통증을 위하여 오피오이드를 사용한다. 일례에서, 오피오이드 스파링 조성물은 대상체에 의한 오피오이드 사용을 저감시킨다. 일례에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 36개월 후에 저감된다. 일례에서, 오피오이드 스파링 조성물은 대상체에 의한 오피오이드 사용을 중단한다. 일례에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 36개월 후에 중단된다.
개시의 조성물 및 방법은 다양한 유형의 통증의 맥락에서 사용될 수 있다. 일례에서, 통증은 만성 통증이다. 또 다른 예에서, 통증은 요통이다. 일례에서 요통은 퇴행성 디스크와 연관이 있다. 또 다른 예에서 요통은 추간판과 연관이 있다. 예를 들어, 디스크는 대상체에서 인접한 건강한 디스크에 비하여 실질적으로 저감되지 않는 디스크 높이를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 요통은 비근에 기인한다. 또 다른 예에서, 통증은 최대 3mm 돌출부까지의 추간판 탈출증; 추간판으로의 신경 내성장; 또는 추간판 내 염증 중 하나 이상과 연관된다. 일례에서, 신경 내성장 또는 염증은 추간판 공간, 또는 수핵, 또는 추간판의 섬유륜 내에 존재한다.
일례에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 1개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 3개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 12개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 24개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 36개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 36개월 후에 중단된다.
일례에서, 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 대상체 평균 기준선 모르핀 당량 복용량에 비해 저감된다.
일례에서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 적어도 1개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 적어도 3개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 적어도 6개월 동안 오피오이드를 사용해왔다.
일례에서, 대상체는 6개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서 대상체는 68개월 초과 동안 통증을 경험해오지 않았다.
일례에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 그들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 20% 저감된다. 또 다른 예에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 그들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 30% 저감된다. 또 다른 예에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 그들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 40% 저감된다.
일례에서, 대상체 평균 시각 상사 척도(VAS) 점수가 조성물을 투여하기 전에 그들의 VAS 점수에 비해 저감된다. 또 다른 예에서, 대상체 VAS 통증 반응은 30%이다. 또 다른 예에서, 대상체 VAS 통증 반응은 50%이다.
일례에서 대상체 평균 EQ-5D 점수가 기준선으로부터 증가되었다. 일례에서, 증가는 EQ-5D VAS 점수에 기반하여 결정된다. 일례에서, 증가는 개시의 조성물 투여 12개월 후에 관찰된다. 일례에서, 증가는 개시의 조성물 투여 36개월 후에 관찰된다. 일례에서, 증가는 EQ-5D 지수 점수에 기반하여 결정된다. 일례에서, 증가는 개시의 조성물 투여 12개월 후에 관찰된다. 또 다른 예에서, 증가는 개시의 조성물 투여 24개월 후에 관찰된다. 또 다른 예에서, 증가는 개시의 조성물 투여 36개월 후에 관찰된다.
일례에서, 대상체는 ODI 10점 기능 반응을 달성한다. 또 다른 예에서, 대상체는 ODI 15점 기능 반응을 달성한다. 또 다른 예에서, 대상체는 ODI 10점 기능 반응과 30%의 VAS 통증 반응을 달성한다. 또 다른 예에서, 대상체는 ODI 15점 기능 반응과 50%의 VAS 통증 반응을 달성한다. 일례에서, 이들 대상체는 MLPSC 및 HA를 포함하는 조성물을 투여 받는다. 일례에서, 대상체는 개시의 조성물 투여 12개월 후에 ODI 10점 기능 반응을 달성한다. 일례에서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 오피오이드를 사용하지 않는다. 일례에서, 대상체는 개시의 조성물 투여 36개월 후에 ODI 10점 기능 반응을 달성한다. 일례에서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 오피오이드를 사용하고 있다.
또 다른 예에서, 대상체는 ODI 10점 기능 반응 및 30%의 VAS 통증 반응을 달성하고, 여기서 대상체는 개시의 조성물을 투여하기 전에 오피오이드를 사용하고 있고 대상체는 68개월 초과 동안 요통을 보고하지 않았다. 일례에서, ODI 10점 기능 반응 및 30%의 VAS 통증 반응은 개시의 조성물 투여 24개월 후에 관찰된다. 일례에서, ODI 10점 기능 반응 및 30%의 VAS 통증 반응은 개시의 조성물 투여 36개월 후에 관찰된다.
일례에서, 대상체는 조성물 투여 12개월 후에 유의미한 통증을 갖지 않는다. 또 다른 예에서, 대상체는 조성물 투여 24개월 후에 유의미한 통증을 갖지 않는다.
일례에서, 대상체는 25에서 70% 사이의 ODI 점수를 갖는다. 또 다른 예에서, 대상체는 30에서 60% 사이의 ODI 점수를 갖는다.
일례에서, MLPSC는 STRO-1+이다. 일례에서, MLPSC는 중간엽 줄기 세포(MSC)이다. 일례에서, 세포는 동종이계이다. 일례에서, 세포는 배양 확장된다. 일례에서, 세포는 배양 확장되기 전에 TNAP+이다. 일례에서, 세포는 동결 보존되었다.
일례에서, 개시의 방법은 1 x 107에서 2 x 108 사이의 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 개시의 조성물은 1 x 107에서 2 x 108 사이의 세포를 포함할 수 있다.
일례에서, 개시의 조성물은 항-STRO-3 항체를 갖는 골 단핵 세포로부터 분리되고 생체 외 확장되고 동결 보존된 인간 골수 유래 동종이계 중간엽 전구체 세포(MPC)를 포함한다.
일례에서, 대상체는 조성물 투여 36개월 후에 오피오이드 사용을 중단한다.
또 다른 예에서, 본 개시는 대상체에서 오피오이드 사용을 중단하기 위한 약제의 제조에 관한 것이다. 일례에서, 약제의 제조에 사용되는 본원에 개시된 조성물. 일례에서, 오피오이드 사용은 본원에 개시된 대상체에게 약제 투여 36개월 후에 중단된다. 예를 들면, 약제는 만성 통증이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 일례에서, 대상체는 요통이 있다.
도 1: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 기준선으로부터 LS 평균 VAS 통증 변화는 위약과 비교하여 24개월 동안 모든 시점에서 기준선으로부터 유의미하게 더 큰 평균 통증 저감이 있었다.
도 2: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 50% 및 30% VAS 통증 반응은 위약과 비교하여 50% 및 30% VAS 통증 반응에서 24개월차에 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 3: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 최소 통증 내지 통증 없음(LBP VAS≤20)은 위약과 비교하여 6, 12, 18 및 24개월차에 최소 통증/통증 없는 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 4: MPC 치료 효과의 더 나은 EQ5D 지수 판별자에서 기준선으로부터 오피오이드 사용자 평균 변화에 있어 기능의 척도로서 ODI 및 EQ5D 지수의 비교.
도 5: 오피오이드 사용자에서 MIC 치료 성공을 결정하기 위한 ODI보다 더 나은 EQ5D 판별자.
도 6: MPC + HA는 복합 치료 반응 50%VAS/0.03EQ5D 및 30%VAS/0.03EQ5D를 달성한 24개월차에 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 7: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 LBP-EQ5D 지수 전반적인 치료 성공 및 MIC 전반적인 치료 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 복합 치료 반응 30%VAS/0.03EQ5D을 달성한 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 8. 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 LBP-EQ5D 지수 전반적인 치료 성공 및 MIC 전반적인 치료 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 복합 치료 반응 30%VAS/0.03EQ5D을 달성한 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 9. MPC+HA는 기준선에서 오피오이드를 사용하는 환자에서 24개월 동안 오피오이드의 모르핀 밀리그램 당량 사용을 유의미하게 저감시켰다.
도 10. MPC+HA는 오피오이드 사용자에서 24개월 동안 모르핀 밀리그램 당량을 저감시켰다.
도 11. MPC + HA: VAS 30% + 오피오이드 저감*. (*모든 대상체는 기준선에서 오피오이드 사용자이며 평가된 각 시점에서 오피오이드 값을 갖는다).
도 12. MPC + HA: VAS 50% + 오피오이드 저감*.
도 13. MPC + HA: 복합 반응; ODI-10 + 오피오이드 저감*.
도 14. MPC + HA: 복합 반응; ODI-15 + 오피오이드 저감*.
도 15. MPC + HA: 복합 반응; VAS 30% + ODI-10 + 오피오이드 저감*.
도 16. MPC + HA: 복합 반응; VAS 50% + ODI-15 + 오피오이드 저감*.
도 17. MPC + HA: 치료 성공; 12개월차 및 24개월차 모두에서 VAS + ODI 반응 + 기준선으로부터 오피오이드 저감* 및 개입 없음. 치료 성공 VAS/ODI: 기준선으로부터 VAS 점수가 50% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 ODI 점수가 15점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체. 기준선으로부터 VAS 점수가 30% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 ODI 점수가 10점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체.
도 18. MPC + HA: 치료 성공; 12개월차 및 24개월차 모두에서 VAS + EQ5D 반응 + 기준선으로부터 오피오이드 저감* 및 개입 없음. 치료 성공 VAS/EQ5D 지수: 기준선으로부터 VAS 점수가 50% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체. 기준선으로부터 VAS 점수가 30% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체.
도 19. 기준선으로부터 LS 평균 VAS 요통 변화 - 모든 대상체(n=391).
도 20. 기준선으로부터 LS 평균 VAS 요통 변화 - CLBP < 중앙값(n=194).
도 21. 기준선으로부터 LS 평균 ODI 변화 - CLBP < 중앙값(n=197).
도 22. LHS: ODI 10점 MIC 반응자 - CLBP ≤ 중앙값; RHS: MIC 30% VAS/10점 ODI 치료 성공 - CLBP ≤ 중앙값.
도 23. EQ5D 지수 CFB - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 24. EQ5D MCIC 지수 반응자 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 25. 30% VAS-EQ5D 0.03점 지수 MIC 치료 성공 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 26. 50% VAS-EQ5D 0.03점 지수 MIC 치료 성공 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 27. LHS: VAS 30%/ ODI 10% MIC 치료 성공 CLBP 기간 < 중앙값; RHS: VAS 30%/EQ5d 0.03점 MIC 치료 성공 CLBP < 중앙값. ODI MIC 치료 성공 - 기준선으로부터 요통 VAS 점수가 30% 저감하고 기준선으로부터 ODI가 10점 개선되었으며 평가 시점까지 치료 후 개입이 없는 대상체. EQ5D 지수 점수 MIC 치료 성공 - 기준선으로부터 요통 VAS 점수가 30% 저감하고 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되었으며 평가 시점까지 치료 후 개입이 없는 대상체.
도 28. VAS에 의해 측정된 24시간 동안 평균 통증의 LS 평균 변화 - 환자 E-일지 통증 약물 사용 항목을 기반으로 사전 특정된 기준선 오피오이드 사용자의 하위군.
도 29. VAS에 의해 측정된 24시간 동안 평균 통증의 LS 평균 변화 - 모든 대상체.
도 30. 기준선으로부터 평균 통증 약물 저감이 있는 24개월차에 대상체의 비율.
도 31. 6, 12, 18, 24 및 36개월차에 오피오이드 사용이 없는 기준선 오피오이드 사용자의 비율.
도 32. 평균 통증 최소 중요 변화(MIC; 30% 저감) 반응자 분석 - CLBP 기간이 중앙값(68.8개월) 미만인 대상체의 사전 특정된 하위군.
도 33. ODI에 의해 측정된 기능의 LS 평균 변화 - 36개월차까지 오피오이드 사용자 및 오피오이드 비사용자에 대한 기간 CLBP이 중앙값 미만인 대상체.
도 34. 36개월차까지 오피오이드 사용자에 대한 모르핀 당량 복용량의 LS 평균 변화.
도 2: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 50% 및 30% VAS 통증 반응은 위약과 비교하여 50% 및 30% VAS 통증 반응에서 24개월차에 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 3: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 최소 통증 내지 통증 없음(LBP VAS≤20)은 위약과 비교하여 6, 12, 18 및 24개월차에 최소 통증/통증 없는 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 4: MPC 치료 효과의 더 나은 EQ5D 지수 판별자에서 기준선으로부터 오피오이드 사용자 평균 변화에 있어 기능의 척도로서 ODI 및 EQ5D 지수의 비교.
도 5: 오피오이드 사용자에서 MIC 치료 성공을 결정하기 위한 ODI보다 더 나은 EQ5D 판별자.
도 6: MPC + HA는 복합 치료 반응 50%VAS/0.03EQ5D 및 30%VAS/0.03EQ5D를 달성한 24개월차에 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 7: 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 LBP-EQ5D 지수 전반적인 치료 성공 및 MIC 전반적인 치료 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 복합 치료 반응 30%VAS/0.03EQ5D을 달성한 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 8. 오피오이드 사용자 MPC + HA에서 LBP-EQ5D 지수 전반적인 치료 성공 및 MIC 전반적인 치료 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 복합 치료 반응 30%VAS/0.03EQ5D을 달성한 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰다.
도 9. MPC+HA는 기준선에서 오피오이드를 사용하는 환자에서 24개월 동안 오피오이드의 모르핀 밀리그램 당량 사용을 유의미하게 저감시켰다.
도 10. MPC+HA는 오피오이드 사용자에서 24개월 동안 모르핀 밀리그램 당량을 저감시켰다.
도 11. MPC + HA: VAS 30% + 오피오이드 저감*. (*모든 대상체는 기준선에서 오피오이드 사용자이며 평가된 각 시점에서 오피오이드 값을 갖는다).
도 12. MPC + HA: VAS 50% + 오피오이드 저감*.
도 13. MPC + HA: 복합 반응; ODI-10 + 오피오이드 저감*.
도 14. MPC + HA: 복합 반응; ODI-15 + 오피오이드 저감*.
도 15. MPC + HA: 복합 반응; VAS 30% + ODI-10 + 오피오이드 저감*.
도 16. MPC + HA: 복합 반응; VAS 50% + ODI-15 + 오피오이드 저감*.
도 17. MPC + HA: 치료 성공; 12개월차 및 24개월차 모두에서 VAS + ODI 반응 + 기준선으로부터 오피오이드 저감* 및 개입 없음. 치료 성공 VAS/ODI: 기준선으로부터 VAS 점수가 50% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 ODI 점수가 15점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체. 기준선으로부터 VAS 점수가 30% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 ODI 점수가 10점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체.
도 18. MPC + HA: 치료 성공; 12개월차 및 24개월차 모두에서 VAS + EQ5D 반응 + 기준선으로부터 오피오이드 저감* 및 개입 없음. 치료 성공 VAS/EQ5D 지수: 기준선으로부터 VAS 점수가 50% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체. 기준선으로부터 VAS 점수가 30% 저감하고 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없고 24개월차에 오피오이드 저감이 있는 대상체.
도 19. 기준선으로부터 LS 평균 VAS 요통 변화 - 모든 대상체(n=391).
도 20. 기준선으로부터 LS 평균 VAS 요통 변화 - CLBP < 중앙값(n=194).
도 21. 기준선으로부터 LS 평균 ODI 변화 - CLBP < 중앙값(n=197).
도 22. LHS: ODI 10점 MIC 반응자 - CLBP ≤ 중앙값; RHS: MIC 30% VAS/10점 ODI 치료 성공 - CLBP ≤ 중앙값.
도 23. EQ5D 지수 CFB - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 24. EQ5D MCIC 지수 반응자 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 25. 30% VAS-EQ5D 0.03점 지수 MIC 치료 성공 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 26. 50% VAS-EQ5D 0.03점 지수 MIC 치료 성공 - 모든 대상체(LHS); CLBP 기간 < 중앙값(RHS).
도 27. LHS: VAS 30%/ ODI 10% MIC 치료 성공 CLBP 기간 < 중앙값; RHS: VAS 30%/EQ5d 0.03점 MIC 치료 성공 CLBP < 중앙값. ODI MIC 치료 성공 - 기준선으로부터 요통 VAS 점수가 30% 저감하고 기준선으로부터 ODI가 10점 개선되었으며 평가 시점까지 치료 후 개입이 없는 대상체. EQ5D 지수 점수 MIC 치료 성공 - 기준선으로부터 요통 VAS 점수가 30% 저감하고 기준선으로부터 EQ5D 지수 점수가 0.03점 개선되었으며 평가 시점까지 치료 후 개입이 없는 대상체.
도 28. VAS에 의해 측정된 24시간 동안 평균 통증의 LS 평균 변화 - 환자 E-일지 통증 약물 사용 항목을 기반으로 사전 특정된 기준선 오피오이드 사용자의 하위군.
도 29. VAS에 의해 측정된 24시간 동안 평균 통증의 LS 평균 변화 - 모든 대상체.
도 30. 기준선으로부터 평균 통증 약물 저감이 있는 24개월차에 대상체의 비율.
도 31. 6, 12, 18, 24 및 36개월차에 오피오이드 사용이 없는 기준선 오피오이드 사용자의 비율.
도 32. 평균 통증 최소 중요 변화(MIC; 30% 저감) 반응자 분석 - CLBP 기간이 중앙값(68.8개월) 미만인 대상체의 사전 특정된 하위군.
도 33. ODI에 의해 측정된 기능의 LS 평균 변화 - 36개월차까지 오피오이드 사용자 및 오피오이드 비사용자에 대한 기간 CLBP이 중앙값 미만인 대상체.
도 34. 36개월차까지 오피오이드 사용자에 대한 모르핀 당량 복용량의 LS 평균 변화.
일반 기술 및 정의
달리 구체적으로 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되어야 한다(예를 들어, 세포 배양, 분자 생물학, 줄기 세포 배양, 면역학 및 생화학).
달리 나타내지 않는 한, 본 개시에 사용되는 세포 배양 기술 및 검정은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차이다. 이러한 기술은 출처, 예컨대 J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook 외, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), T.A. Brown (편집자), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, 1 및 2판, IRL Press (1991), D.M. Glover 및 B.D. Hames (편집자), and F.M. Ausubel 외 (편집자), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지의 모든 업데이트 포함), Ed Harlow 및 David Lane (편집자) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988), 및 J.E. Coligan 외 (편집자) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (현재까지의 모든 업데이트 포함)의 문헌 전반에 기술 및 설명되어 있다.
"및/또는", 예를 들어 "X 및/또는 Y"라는 용어는 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y"를 의미하는 것으로 이해되어야 하며 두 의미 또는 둘 중 하나의 의미에 대한 명시적 지원을 제공하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 지정된 값의 +/- 10%, 더 바람직하게는 +/- 5%를 지칭한다.
"수준" 및 "양"이라는 용어는 대상체로부터의 샘플 또는 세포 배양 배지(또는 그로부터의 샘플) 내 특정 물질의 양을 규정하는 데 사용된다. 예를 들면, 특정 농도, 중량, 백분율(예를 들어, /v/v%) 또는 비율은 샘플 내 특정 물질의 수준을 규정하는 데 사용될 수 있다. 일례에서, 수준은 배양 조건 하에 개시의 세포에 의해 얼마나 많은 특정 마커가 발현되는지에 관하여 표현된다. 일례에서 발현은 세포 표면 발현을 나타낸다. 또 다른 예에서, 수준은 배양 조건 하에 본원에 기술된 세포로부터 얼마나 많은 특정 마커가 방출되는지에 관하여 표현된다. 일례에서, 샘플은 환자 또는 대상체(예를 들어, 혈액 샘플)로부터 얻어지고 샘플 내 물질의 수준을 결정하기 위해 샘플 내 물질의 수준이 측정된다.
일례에서 수준은 pg/ml로 표현된다. 또 다른 예에서, 수준은 106 세포당 pg으로 표현된다.
일례에서, 세포 배양 배지 내 특정 마커의 수준은 배양 조건 하에서 결정된다. "배양 조건"이라는 용어는 배양물에서 성장하는 세포를 지칭하는 데 사용된다. 일례에서, 배양 조건은 활발하게 분열하는 세포 집단을 지칭한다. 이러한 세포는 일례에서 지수 성장기에 있을 수 있다. 예를 들면, 특정 마커의 수준은 세포 배양 배지 샘플을 채취하고 샘플 내 마커의 수준을 측정하여 결정할 수 있다. 또 다른 예에서, 특정 마커의 수준은 세포 샘플을 채취하고 세포 용해물 내 마커의 수준을 측정하여 결정될 수 있다. 분비된 마커는 배양 배지를 샘플링함으로써 측정될 것이고 세포의 표면 상에 발현된 마커는 세포 용해물의 샘플을 평가함으로써 측정될 수 있다는 것을 당업자. 일례에서, 세포가 지수 성장기에 있을 때 샘플이 채취된다. 일례에서, 샘플은 적어도 2일 후에 배양물에서 채취된다.
동결 보존된 중간체로부터 세포를 배양 확장하는 것은 극저온 동결된 세포를 해동하고 세포의 성장에 적합한 조건하에 시험관 내 배양하는 것을 의미한다.
일례에서, 특정 마커의 "수준" 또는 "양"은 세포가 동결 보존된 후 배양물에 다시 접종된 후에 결정된다. 예를 들면, 수준은 세포의 첫 번째 동결 보존 후에 결정된다. 또 다른 예에서, 수준은 세포의 두 번째 동결 보존 후에 결정된다. 예를 들면, 세포는 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장될 수 있고, 특정 마커의 수준이 배양 조건 하에서 결정될 수 있도록 배양물에 재접종되기 전에 두 번째로 동결 보존될 수 있다.
"오피오이드 스페어링제"라는 용어는 대상체 오피오이드 섭취의 저감을 용이하게 하기 위해 오피오이드를 사용하는 대상체에게 투여될 수 있는 조성물을 지칭하기 위해 본 개시의 맥락에서 사용된다. 즉, 개시의 오피오이드 스페어링제를 투여 받은 대상체는 시간 경과에 따라 더 낮은 복용량의 오피오이드를 복용할 수 있다. 일례에서, 오피오이드 스페어링제는 대상체의 통증을 저감시키고/저감시키거나 이동성을 증가시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는", "치료하다", "치료", "통증을 저감시키는", "오피오이드 사용을 저감시키는", "이동성을 증가시키는" 이라는 용어는 중간엽 계통 줄기 또는 전구체 세포 및/또는 이의 자손 및/또는 이로부터 유래된 가용성 인자 및/또는 이로부터 유래된 세포외 소낭의 집단을 투여함으로써 오피오이드를 사용하는 대상체에서 통증을 저감시키고/저감시키거나 오피오이드 사용을 저감시키고/저감시키거나 이동성을 증가시키는 것을 포함한다.
"대상체"라는 용어는 본원에서 사용된 바와 같이 인간 대상체를 지칭한다. 예를 들면, 대상체는 성인일 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체는 어린이일 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체는 청소년일 수 있다. 용어, 예컨대 "대상체", "환자" 또는 "개인"은 문맥상 본 개시에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 용어이다. 치료가 필요한 대상체는 오피오이드를 사용하는 대상체를 포함한다. 예를 들면, 대상체는 통증, 예컨대 요통에 대하여 오피오이드를 사용할 수 있다. 일례에서, 대상체 통증 및 오피오이드 사용이 진행 중이다. 예를 들면, 대상체는 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24개월 이상 동안 통증을 가질 수 있다. 따라서, 일례에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24개월 이상 동안 오피오이드를 사용할 수 있다. 일례에서, 대상체는 모르핀을 사용하고 있다. 일례에서, 대상체는 68개월 초과 동안 요통을 보고하지 않았다.
또 다른 예에서, 대상체는 25에서 70% 사이의 기능 장애 지수(ODI) 점수를 갖는다. 또 다른 예에서, 대상체는 30%에서 60% 사이의 ODI 점수를 갖는다. ODI 점수는 환자를 다음과 같이 규정하는 데 사용할 수 있다: 0% -20%: 최소 장애; 21%-40%: 중간 장애; 41%-60%: 심각한 장애; 61%-80%: 손상을 주는 등통증; 81%-100%: 침대에 누워 있거나 증상의 과장이 있는. 일례에서, 대상체는 적어도 1개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 6개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 12개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 24개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 36개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 48개월 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 60개월 동안 통증을 경험해 왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 78개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 70개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 2개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 3개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 12개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해왔다. 또 다른 예에서 대상체는 68개월 초과 동안 통증을 경험해오지 않았다. 일례에서, 대상체 통증은 진통제로 치료해야 한다. 일례에서, 진통제는 오피오이드이다. 일례에서, 오피오이드는 모르핀이다. 예를 들면, 대상체는 3개월에서 68개월 사이 동안 만성 요통을 경험했을 수 있다. 이 예에서, 대상체 통증은 오피오이드로 치료되었을 수 있다. 일례에서, 대상체는 적어도 6개월 동안 만성 요통을 경험해왔다. 일례에서, 대상체는 6개월 내지 12개월 동안 만성 요통을 경험해왔다.
특정 구현예에서, 본 개시는 통증, 예컨대 만성 요통을 저감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 통증 저감은 본원에서 논의된 바와 같은 다양한 방법(예를 들어, VAS; EQ-5D; ODI)을 사용하여 결정될 수 있다. "축성 통증"이라는 용어는 본 개시의 맥락에서 특정 지점 또는 부위에 국한된 국부 통증(예를 들어, 목 통증 또는 다리 통증)을 지칭하기 위해 사용된다.
일례에서, 개시의 조성물은 유전적으로 변형되지 않은 중간엽 전구체 계통 또는 줄기 세포를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유전적으로 변형되지 않은"이라는 용어는 핵산을 이용한 형질 감염에 의해 변형되지 않은 세포를 지칭한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 개시의 맥락에서 단백질을 암호화하는 핵산으로 형질 감염된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 유전적으로 변형된 것으로 간주될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "포함하다"라는 단어 또는 변경, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하는"은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소군, 정수 또는 단계를 포함함을 암시하나, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소군, 정수 또는 단계의 배제가 아님이 이해될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계군 또는 물질의 조성물군에 대한 언급은 이들 단계, 물질의 조성물, 단계군 또는 물질의 조성물군 중 하나 및 복수(즉, 하나 이상)를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
당업자는 본원에 기술된 개시가 구체적으로 기술된 것 이외의 변경 및 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 개시는 이러한 모든 변경 및 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 개시는 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 지칭되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징 중 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 2개 이상을 포함한다.
본 개시는 단지 예시의 목적으로 의도된 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 당량 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기술된 바와 같이 분명하게 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 임의의 예는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 임의의 다른 예에 준용하여 적용되는 것으로 간주되어야 한다.
오피오이드 사용
본 개시의 방법은 오피오이드를 사용하는 대상체에 대한 것이다. 일례에서, 대상체는 통증을 위하여 오피오이드를 사용하고 있다. 일례에서, 통증은 만성 통증이다. 예를 들면, 통증은 요통일 수 있다. 오피오이드는 아편 또는 모르핀 유사 특성을 나타내는 통증 완화 약물군이다. 일례에서, 오피오이드는 오피오이드 수용체 작용제로 지칭될 수 있다.
예시적인 오피오이드는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 전술한 임의의 것의 혼합물, 전술한 임의의 것의 염 등을 포함한다. 일례에서, 오피오이드는 모르핀 또는 모르핀 수용체와 상호작용하는 이의 유사체이다.
일례에서, 대상체는 적어도 1개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 3개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 6개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 12개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 24개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 36개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 48개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 60개월 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 78개월 사이 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 70개월 사이 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서, 대상체는 6개월에서 68개월 사이 동안 오피오이드를 사용해왔다. 또 다른 예에서 대상체는 68개월 초과 동안 오피오이드를 사용해오지 않았다.
일례에서, 대상체는 <75mg/일의 평균 기준선 모르핀 당량 복용량(MED)을 갖는다. 일례에서, MED는 대상체로부터 e-일지 항목에 의해 결정된다.
또 다른 예에서, 대상체는 적어도 6개월 동안 만성 요통을 위해 오피오이드를 사용하고 있다. 또 다른 예에서, 대상체는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개월차에 보수적 등통증 관리에 실패하였다. 보존적 치료 요법의 예에는 다음 중 일부 또는 전부가 포함될 수 있다: 초기 휴식, 약물, 예컨대 항염증제, 진통제, 마취제/오피오이드, 근육 이완제 또는 다른 개입, 예컨대 마사지, 침술, 카이로프랙틱 조작, 활동 변형, 가정 주도 요추 운동 프로그램.
또 다른 예에서 오피오이드를 사용하는 대상체는 물리 치료요법, 예컨대 일일 걷기 루틴, 치료적 운동 및 구체적으로 요통 치료를 위한 등 교육 프로그램을 받아왔다.
또 다른 예에서, 오피오이드를 사용하는 대상체는 지수 디스크에서 MRI상으로 3, 4, 5 또는 6의 변형된 피르만 점수 및/또는 지수 디스크에서 MRI상으로 모딕 등급 II 변화 이하를 갖는다. 일례에서, 오피오이드를 사용하는 대상체는 MRI상 지수 디스크에서 함유된 디스크 돌출부가 있거나 없을 수 있다.
일례에서, 오피오이드를 사용하는 대상체는 요통 VAS(24시간 동안의 평균 통증)에서 100mm의 적어도 40mm 및 90mm 미만의 요통을 가질 수 있다.
또 다른 예에서, 오피오이드를 사용하는 대상체는 요통이 있고 퇴행성 디스크와 연관이 있다. 또 다른 예에서 요통은 추간판과 연관이 있다. 일례에서, 디스크는 대상체의 인접한 건강한 디스크에 비하여 실질적으로 저감되지 않는 디스크 높이를 갖는다. 또 다른 예에서, 요통은 비근에 기인하고/기인하거나 최대 3mm 돌출부까지의 추간판 탈출증; 추간판으로의 신경 내성장; 추간판 내 염증 중 하나 이상과 연관되어 있다. 일례에서, 신경 내성장 또는 염증은 추간판 공간, 또는 수핵, 또는 추간판의 섬유륜에 존재한다.
또 다른 예에서 통증은 축성 통증이다. 따라서, 일례에서, 본 개시는 대상체에서 축성 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 개시의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일례에서 대상체는 오피오이드를 사용하고 있다. 일례에서, 조성물은 MLPSC 및 HA를 포함한다. 일례에서, 축성 통증은 다리 통증이다. 일례에서, 축성 통증은 MRI에 의해 규정된 신경근 압박으로 인한 것이다. 일례에서, 대상체는 68개월 초과 동안 만성 통증을 보고하지 않았다. 또 다른 예에서 대상체는 68개월 초과 동안 오피오이드를 사용해오지 않았다.
통증 저감 또는 오피오이드 사용 저감 또는 이동성 증가
일례에서, 본 개시의 방법은 오피오이드를 사용하는 대상체의 통증을 저감시킨다. 일례에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 시각 상사 척도(VAS) 통증 반응을 저감시킨다. VAS는 쉽게 직접 측정할 수 없는 값의 연속체에 걸쳐 있는 범위로 여겨지는 특징 또는 방식을 측정하는 데 도움이 되기 때문에 통증을 측정하는데 일반적으로 사용되는 측정 도구이다. 요컨대, 통증 VAS는 통증 강도의 일차원적 척도이다. 환자는 현재 통증 상태의 인식을 나타낸다고 느끼는 지점을 선에 표시한다. VAS 점수는 선의 왼쪽 끝으로부터 환자가 표시하는 지점까지 밀리미터로 측정하여 결정된다. VAS 점수는 통증 수준의 변화를 측정하기 위해 시간 경과에 따라 비교할 수 있다. 따라서 통증 저감의 유용한 지표가 될 수 있다. 일례에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 시각 상사 척도 (VAS) 통증 반응을 10% 저감시킨다. 또 다른 예에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 VAS를 20% 저감시킨다. 또 다른 예에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 VAS를 30% 저감시킨다. 또 다른 예에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 VAS를 50% 저감시킨다. 이들 예에서, VAS의 저감은 본원에 개시된 치료 전 얻은 기준선 VAS 점수와의 비교를 통해 결정될 수 있다. 일례에서, VAS의 저감은 치료 12개월 후에 관찰된다. 또 다른 예에서, VAS의 저감은 치료 24개월 후에 관찰된다.
일례에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 유의미한 통증을 갖지 않았다. 일례에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 12개월차에 유의미한 통증을 갖지 않았다. 또 다른 예에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 24개월차에 유의미한 통증을 갖지 않았다.
본 발명자들은 개시의 조성물이 오피오이드 스페어링제로서 사용될 수 있음을 확인하였다. 따라서, 또 다른 예에서, 본 개시의 방법은 대상체에서 오피오이드 사용을 저감시킨다. 일례에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 1개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 3개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 6개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 12개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 18개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 24개월 후에 저감된다. 또 다른 예에서, 오피오이드 사용은 조성물 투여 36개월 후에 저감된다. 일례에서, 대상체 오피오이드 사용은 개시의 조성물을 투여하기 전 이들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 저감된다. 예를 들면, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전 대상체 평균 기준선 모르핀 당량 복용량에 비해 저감될 수 있다.
일례에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전 이들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 20% 저감된다. 또 다른 예에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전 이들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 30% 저감된다. 또 다른 예에서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전 이들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 40% 저감된다. 일례에서, 오피오이드는 모르핀이고 저감은 조성물을 투여하기 전 대상체 평균 기준선 모르핀 당량 복용량에 대하여 상대적이다.
일례에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 오피오이드 사용을 중단한다. 일례에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 12개월차에 오피오이드 사용을 중단한다. 또 다른 예에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 18개월차에 오피오이드 사용을 중단한다. 또 다른 예에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 24개월차에 오피오이드 사용을 중단한다. 또 다른 예에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 36개월차에 오피오이드 사용을 중단한다. 또 다른 예에서, 대상체는 개시의 조성물을 투여한 후 18개월에서 36개월 사이에 오피오이드 사용을 중단한다.
일례에서, 본 개시의 방법은 오피오이드를 사용하는 대상체에서 이동성 및/또는 기능을 증가시킨다. 일례에서, 이동성 및/또는 기능은 이 기준, 예컨대 ODI 및/또는 EQ-5D의 잘 확립된 척도에 따라 대상체 기능으로서 기술된다. 일례에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 기준선으로부터 대상체 EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) 점수를 증가시킨다. 따라서, 일례에서, 본 개시의 방법은 오피오이드를 사용하는 대상체에서 EQ-5D 점수를 증가시킨다. EQ-5D는 건강 상태에 대한 간단한 설명 프로파일과 단일 지수 값을 제공한다. EQ-5D 자가 보고 설문에는 시각 상사 척도(VAS)가 포함되어 있으며, 이는 반응자의 자가 평가 건강 상태를 등급(0-100) 척도로 기록하며 점수가 높을수록 건강 관련 삶의 질이 높아진다. 특정 예에서, EQ-5D는 또한 EQ-5D 설명 시스템을 포함하며, 이는 다음의 건강의 5차원을 포함한다: 이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불편 및 불안/우울. 이 설명 시스템은 건강 프로파일로 사용되거나 현재 건강에 대한 폰 노이만-모르겐슈테른 유틸리티 값(EQ-5D 지수)을 나타내는 지수 점수로 변환될 수 있다.
일례에서, EQ-5D는 적어도 1 내지 6개월 동안 증가한다. 일례에서, EQ-5D는 적어도 6 내지 12개월 동안 증가한다. 일례에서 EQ-5D는 적어도 0.01 증가한다. 일례에서 EQ-5D는 적어도 0.02 증가한다. 일례에서 EQ-5D는 적어도 0.03 증가한다. 일례에서 EQ-5D는 0.01에서 0.04 사이에서 증가한다. 일례에서, 증가는 EQ-5D VAS를 기반으로 결정된다.
또 다른 예에서, 개시의 조성물을 투여하는 단계는 대상체 ODI 점수를 저감시킬 수 있다. 일례에서, ODI는 적어도 1 내지 6개월 동안 적어도 10 또는 적어도 15점 저감된다. 일례에서, ODI는 적어도 6 내지 12개월 동안 적어도 10 또는 적어도 15점 저감된다. 또 다른 예에서, ODI는 적어도 24개월 동안 적어도 10 또는 적어도 15점 저감된다.
또 다른 예에서, 본 개시의 방법은 대상체를 치료하는 것에 관한 것으로, 방법은 개시에 따른 조성물 및 오피오이드를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 다중 복용량의 오피오이드가 대상체에게 투여되고 오피오이드의 복용량은 치료 과정에 걸쳐 감소된다. 예를 들면, 오피오이드의 복용량은 개시의 조성물의 투여 다음 치료 과정에 걸쳐 약 20-50% 감소될 수 있다.
또 다른 예에서, 본 개시는 대상체에서 오피오이드 사용을 저감시키는 방법에 관한 것으로, 방법은 개시의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 방법은 MLPSC 및 HA를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일례에서, 대상체는 만성 요통이 있다. 일례에서, 대상체는 68개월 초과 동안 만성 요통을 갖지 않았다. 일례에서, 오피오이드 사용은 개시의 조성물을 투여한 후 12개월 내지 36개월 사이에 저감된다. 일례에서, 오피오이드 사용의 저감은 개시의 조성물을 투여한 후 36개월차에 지속된다. 일례에서, 오피오이드 사용은 개시의 조성물을 투여한 후 18 내지 36개월차에 중단된다.
중간엽 계통 전구체 세포
본원에서 사용된 바와 같이, "중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)"라는 용어는 다분화능을 유지하면서 자가 재생하는 능력 및 중간엽 기원, 예를 들면 골아세포, 연골세포, 지방세포, 간질 세포, 섬유아세포 및 힘줄, 또는 비-중배엽 기원, 예를 들면 간세포, 신경 세포 및 상피 세포 중 다수의 세포 유형으로 분화하는 능력을 갖는 미분화된 다분화성 세포를 지칭한다. 의심의 여지를 없애기 위해, "중간엽 계통 전구체 세포"는 중간엽 세포, 예컨대 뼈, 연골, 근육 및 지방 세포 및 섬유 결합 조직으로 분화할 수 있는 세포를 지칭한다.
"중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포"라는 용어는 부모 세포 및 이들의 미분화된 자손을 모두 포함한다. 용어는 또한 중간엽 전구체 세포, 다분화성 간질 세포, 중간엽 줄기 세포(MSC), 혈관주위 중간엽 전구체 세포 및 이들의 미분화된 자손을 포함한다.
중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 자가, 동종이계, 이종, 동계 또는 동종일 수 있다. 자가 세포는 재이식될 동일한 개인으로부터 분리된다. 동종이계 세포는 동일한 종의 공여자로부터 분리된다. 이종 세포는 또 다른 종의 공여자로부터 분리된다. 동계 또는 동종 세포는 유전적으로 동일한 유기체, 예컨대 쌍둥이, 클론 또는 고도로 근친교배된 연구 동물 모델로부터 분리된다.
일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 동종이계이다. 일례에서, 동종이계 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 배양 확장되고 및 동결 보존된다.
중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 주로 골수에 존재하지만, 예를 들면 제대혈 및 탯줄, 성인 말초 혈액, 지방 조직, 해면질골 및 치아 치수를 포함한 다양한 숙주 조직에도 존재하는 것으로 나타났다. 그들은 또한 피부, 비장, 췌장, 뇌, 신장, 간, 심장, 망막, 뇌, 모낭, 장, 폐, 림프절, 흉선, 인대, 힘줄, 골격근, 진피 및 골막에서 발견되고; 생식계열, 예컨대 중배엽 및/또는 내배엽 및/또는 외배엽으로 분화할 수 있다. 따라서 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 지방, 골, 연골, 탄성, 근육 및 섬유 결합 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 세포 유형으로 분화할 수 있다. 이러한 세포가 진입하는 특정 계통 특화 및 분화 경로는 기계적 영향 및/또는 내인성 생리 활성 인자, 예컨대 성장 인자, 사이토카인 및/또는 숙주 조직에 의해 확립된 국소 미세 환경 조건의 다양한 영향에 따라 달라진다.
"농축된", "농축"이라는 용어 또는 이의 변경은 하나의 특정 세포 유형의 비율 또는 다수의 특정 세포 유형의 비율이 처리되지 않은 세포 집단(예를 들어, 그들의 고유 환경에 있는 세포)과 비교할 때 증가된 세포 집단을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포에 대해 농축된 집단은 적어도 약 0.1% 또는 0.5% 또는 1% 또는 2% 또는 5% 또는 10% 또는 15% 또는 20% 또는 25% 또는 30% 또는 50% 또는 75%의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포를 포함한다. 이와 관련하여, "중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포에 대해 농축된 세포 집단"이라는 용어는 "X% 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포를 포함하는 세포 집단"이라는 용어에 대한 명시적 지원을 제공하기 위해 취해질 것이며, 여기에서 X%는 본원에 인용된 백분율이다. 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 일부 예에서 클론원성 콜로니를 형성할 수 있으며, 예를 들어 CFU-F(섬유아세포) 또는 이의 하위집단(예를 들어, 50% 또는 60% 또는 70% 또는 70% 또는 90% 또는 95%)가 이러한 활성을 가질 수 있다.
본 개시의 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 중간엽 줄기 세포(MSC)이다. MSC는 균질한 조성물이거나 MSC에 농축된 혼합된 세포 집단일 수 있다. 균질한 MSC 조성물은 부착성 골수 또는 골막 세포를 배양하여 얻을 수 있으며 MSC는 고유한 단일클론 항체로 식별되는 특정 세포 표면 마커에 의해 식별될 수 있다. MSC에 농축된 세포 집단을 얻는 방법은 예를 들면 미국 특허 번호 5,486,359에 기술되어 있다. MSC에 대한 대안적인 공급원에는 혈액, 피부, 제대혈, 근육, 지방, 뼈 및 연골막이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일례에서, MSC는 동종이계이다. 일례에서, MSC는 동결 보존된다. 일례에서, MSC는 배양 확장되고 및 동결 보존된다.
또 다른 예에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 CD29+, CD54+, CD73+, CD90+, CD102+, CD105+, CD106+, CD166+, MHC1+ MSC이다.
분리되거나 농축된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 배양에 의해 시험관 내에서 확장될 수 있다. 분리되거나 농축된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 동결 보존되고, 해동되고 및 이후 배양에 의해 시험관 내에서 확장될 수 있다.
일례에서, 분리되거나 농축된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 배양 배지(무혈청 또는 혈청 보충된), 예를 들면 5% 우태아혈청(FBS) 및 글루타민이 보충된 알파 최소 필수 배지(αMEM)에 50,000개의 생존 세포/cm2로 접종되고, 37℃ 20% O2에서 밤새 배양 용기에 부착되도록 한다. 이후 배양 배지를 필요에 따라 교체 및/또는 변경하고 세포를 37℃, 5% O2에서 추가 68 내지 72시간 동안 배양한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 배양된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 생체 내 세포와 표현형이 상이하다. 예를 들면, 한 구현예에서, 이들은 다음의 마커, CD44, NG2, DC146 및 CD140b 중 하나 이상을 발현한다. 배양된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 또한 생체 내 세포와 생물학적으로 상이하며, 생체 내 대부분의 비순환(휴지기) 세포에 비하여 더 높은 증식 비를 갖는다.
일례에서, 세포 집단은 선택 가능한 형태의 STRO-1+ 세포를 포함하는 세포 제제로부터 농축된다. 이와 관련하여, "선택 가능한 형태"라는 용어는 세포가 STRO-1+ 세포의 선택을 허용하는 마커(예를 들어, 세포 표면 마커)를 발현하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 마커는 STRO-1일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들면, 본원에 기술되고/되거나 예시된 바와 같이, STRO-2 및/또는 STRO-3(TNAP) 및/또는 STRO-4 및/또는 VCAM-1 및/또는 CD146 및/또는 3G5를 발현하는 세포(예를 들어, 중간엽 전구체 세포)는 또한 STRO-1을 발현한다(STRO-1bright일 수 있음). 따라서, 세포가 STRO-1+라는 표시는 세포가 STRO-1 발현에 의해서만 선택된다는 것을 의미하지 않는다. 일례에서, 세포는 적어도 STRO-3 발현에 기반하여 선택되며, 예를 들어 이들은 STRO-3+(TNAP+)이다.
세포 또는 이의 집단의 선택에 대한 언급은 반드시 특정 조직 공급원으로부터의 선택을 요구하지 않는다. 본원에 기술된 바와 같이 STRO-1+ 세포는 매우 다양한 공급원으로부터 선택되거나 분리되거나 농축될 수 있다. 즉, 일부 예에서, 이러한 용어들은 STRO-1+ 세포(예를 들어, 중간엽 전구체 세포)를 포함하는 임의의 조직 또는 혈관성 조직 또는 혈관 주위 세포(예를 들어, STRO-1+ 혈관 주위 세포)를 포함하는 조직 또는 본원에 인용된 조직들 중 임의의 하나 이상으로부터의 선택에 대한 지원을 제공한다.
일례에서, 본 개시에 사용된 세포는 TNAP+, VCAM-1+, THY-1+, STRO-2+, STRO-4+(HSP-90β), CD45+, CD146+, 3G5+ 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 개별적으로 또는 집합적으로 선택된 하나 이상의 마커를 발현한다.
"개별적으로"는 개시가 인용된 마커 또는 마커군을 별도로 포함하고, 개별 마커 또는 마커군이 본원에 별도로 나열되지 않을 수 있음에도 불구하고 첨부된 청구항이 그러한 마커 또는 마커군을 서로 별도로 그리고 분할 가능하게 규정할 수 있음을 의미한다.
"집합적으로"는 개시가 인용된 마커 또는 마커군의 임의의 수 또는 조합을 포함하고, 마커 또는 마커군의 이러한 수 또는 조합이 본원에 구체적으로 나열되지 않을 수 있음에도 불구하고 첨부된 청구항이 그러한 조합 또는 하위 조합을 임의의 다른 마커 조합 또는 마커군으로부터 별도로 그리고 분할 가능하게 규정할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "TNAP"이라는 용어는 조직 비특이적 알칼리 포스파타제의 모든 동형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어는 간 동형(LAP), 뼈 동형(BAP) 및 신장 동형(KAP)을 포함한다. 일례에서 TNAP는 BAP이다. 일례에서, TNAP는 본원에서 사용된 바와 같이 기탁 수탁 번호 PTA-7282로 부다페스트 조약의 규정 하에 2005년 12월 19일에 ATCC에 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생성된 STRO-3 항체에 결합할 수 있는 분자를 지칭한다.
또한, 일례에서 STRO-1+ 세포는 클론원성 CFU-F를 생성할 수 있다.
일례에서, 유의미한 비율의 STRO-1+ 세포는 적어도 2개의 상이한 생식계열로 분화할 수 있다. STRO-1+ 세포가 특화될 수 있는 계통의 비제한적 예에는 뼈 전구체 세포; 담관 상피 세포 및 간세포에 대해 다분화성인 간세포 전구세포; 희소돌기아교세포 및 성상세포로 진행하는 신경교세포 전구체를 생성할 수 있는 신경 제한 세포; 뉴런으로 진행하는 뉴런 전구체; 심장 근육 및 심근 세포, 포도당 반응성 인슐린 분비 췌장 베타 세포주에 대한 전구체를 포함한다. 다른 계통에는 상아질모세포, 상아질 생성 세포 및 연골세포, 및 다음의 전구체 세포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 망막 색소 상피 세포, 섬유아세포, 피부 세포, 예컨대 각질 세포, 수지상 세포, 모낭 세포, 신관 상피 세포, 평활근 및 골격근 세포, 고환 전구세포, 혈관 내피 세포, 힘줄, 인대, 연골, 지방세포, 섬유아세포, 골수 간질, 심장 근육, 평활근, 골격근, 혈관 주위 세포, 혈관, 상피, 교질, 뉴런, 성상세포 및 희소돌기아교세포.
일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 단일 공여자로부터, 또는 공여자 샘플 또는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포가 이후 풀링된 후 배양이 확장되는 다중 공여자로부터 얻어진다.
본 개시에 의해 포함되는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 또한 대상체에게 투여하기 전 동결 보존될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 대상체에게 투여하기 전 배양 확장되고 동결 보존된다.
일례에서, 본 개시는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포뿐만 아니라 이의 자손, 이로부터 유래된 가용성 인자 및/또는 이로부터 분리된 세포외 소낭을 포함한다. 또 다른 예에서, 본 개시는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포뿐만 아니라 이로부터 분리된 세포외 소낭을 포함한다. 예를 들면, 세포 배양 배지로 세포외 소낭의 분비에 적합한 기간 동안 및 조건 하에서 개시의 중간엽 전구체 계통 또는 줄기 세포를 배양 확장하는 것이 가능하다. 분비된 세포외 소낭은 이후 치료요법에 사용하기 위해 배양 배지로부터 얻을 수 있다.
"세포외 소낭"이라는 용어는 본원에서 사용된 바와 같이 세포로부터 자연적으로 방출되고 크기가 약 30 nm 내지 10 미크론 정도로 크지만, 전형적으로 크기가 200 nm 미만인 지질 입자를 지칭한다. 이들은 단백질, 핵산, 지질, 대사산물 또는 방출 세포(예를 들어, 중간엽 줄기 세포; STRO-+ 세포)로부터의 소기관을 함유할 수 있다.
"엑소좀"이라는 용어는 본원에서 사용된 바와 같이 일반적으로 크기가 약 30 nm 내지 약 150 nm 범위이고 포유동물 세포의 엔도좀 구획에서 기인하는 세포외 소낭의 유형을 지칭하며, 여기서 이들은 세포막으로 수송되고 방출된다. 이들은 핵산(예를 들어 RNA, 마이크로RNA), 단백질, 지질 및 대사산물을 함유할 수 있으며 한 세포로부터 분비되고 다른 세포에 의해 흡수되어 화물을 전달함으로써 세포간 소통 기능을 할 수 있다.
일례에서, 개시의 조성물은 표적 조직에서 새로운 혈관 형성을 유도하는 세포를 포함한다.
세포의 배양 확장
일례에서 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 배양 확장된다. "배양 확장된" 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 배지는 세포 배양 배지에서 배양되고 계대배양(즉, 서브 배양)된다는 점에서 새로 분리된 세포와 구별된다. 일례에서, 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 약 4 내지 10 계대 동안 배양 확장된다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10 계대 동안 배양 확장된다. 예를 들면, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-10 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-8 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-7 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 10 계대 초과에 대여 배양 확장될 수 있다. 또 다른 예에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 7 계대 초과 동안 배양 확장될 수 있다. 이들 예에서, 줄기 세포는 중간체 동결 보존된 MLPSC 집단을 제공하기 위해 동결 보존되기 전에 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 본 개시의 조성물은 중간체 동결 보존된 MLPSC 집단, 또는 다른 방식으로 동결 보존된 중간체로부터 세포를 배양함으로써 생성된다.
일례에서, 개시의 조성물은 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포를 포함한다. 일례에서, 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장된 세포는 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10 계대 동안 배양 확장된다. 예를 들면, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-10 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-8 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 5-7 계대 동안 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 10 계대 초과 동안 배양 확장될 수 있다. 또 다른 예에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 7 계대 초과 동안 배양 확장될 수 있다.
일례에서, 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 동물성 단백질이 없는 배지에서 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 이종이 없는 배지에서 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 우태아혈청이 없는 배지에서 배양 확장될 수 있다.
일 구현예에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 단일 공여자로부터, 또는 공여자 샘플 또는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포가 이후 풀링된 후 배양 확장되는 다중 공여자로부터 얻을수 있다. 일례에서, 배양 확장 공정은 다음을 포함한다:
i. 계대 확장에 의해 생존 세포의 수를 확장하여 적어도 약 10억 개의 생존 세포의 제제를 제공하는 단계, 여기서 계대 확장은 분리된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 1차 배양을 확립한 다음 이전 배양으로부터 분리된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 제1 비-1차(P1) 배양을 연속적으로 확립하는 것을 포함하고;
ii. 분리된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 P1 배양을 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 제2 비-일차(P2) 배양으로 계대 확장에 의해 확장하는 단계; 및
iii. 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 P2 배양물로부터 얻은 공정 중 중간체 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 제제를 제조 및 동결 보존하는 단계; 및
iv. 동결 보존된 공정 중 중간체 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 제제를 해동하고 계대 확장에 의해 공정 중 중간체 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 제제를 확장하는 단계.
일례에서, 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 제제는 다음을 포함하는 항원 프로파일 및 활성 프로파일을 갖는다:
i. 약 0.75% 미만의 CD45+ 세포;
ii. 적어도 약 95% CD105+ 세포;
iii. 적어도 약 95% CD166+ 세포.
일례에서, 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 제제는 대조군에 비해 CD3/CD28-활성화 PBMC에의한 IL2-Rα 발현을 적어도 약 30% 억제할 수 있다.
일례에서, 배양 확장된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 약 4-10 계대 동안 배양 확장되며, 여기서 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 추가 배양 확장되기 전 적어도 2 또는 3 계대 후에 동결 보존되었다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5 계대 동안 배양 확장되고, 동결 보존된 다음, 개시의 방법에 따라 배양되기 전 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5 계대에 대하여 추가 배양 확장된다.
중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 분리 및 생체 외 확장의 공정은 당업계에 알려진 임의의 장비 및 세포 취급 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시의 다양한 배양 확장 구현예는 세포의 조작을 필요로 하는 단계, 예를 들면 접종, 공급, 부착성 배양물의 해리 또는 세척 단계를 이용한다. 세포를 조작하는 모든 단계는 세포를 손상할 가능성이 있다. 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 일반적으로 준비 중에 특정량의 손상을 견딜 수 있지만, 세포에 대한 손상을 최소화하면서 주어진 단계(들)를 적절하게 수행하는 절차 및/또는 장비를 취급함으로써 세포는 바람직하게 조작된다.
일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 세포 공급원 봉투, 세척 용액 봉투, 재순환 세척 봉투, 입구 및 출구 포트를 갖는 회전 막 필터, 여과액 봉투, 혼합 구역, 세척된 세포용 최종 생성물 봉투, 및 예를 들면, 본원에 참조로 포함된 US 6,251,295에 기술된 적절한 튜빙을 포함하는 장치에서 세척된다.
일례에서, 본 개시에 따라 배양된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 조성물은 CD105 양성 및 CD166 양성 및 CD45 음성에 대하여 95% 균질하다. 일례에서, 이러한 균질성은 생체 외 확장, 즉, 다중 집단 배가를 통해 지속된다.
일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 3D 배양으로 배양 확장된다. 예를 들면, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 생물반응기에서 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 3D 배양으로 추가로 확장되기 전 초기에 2D 배양에서 배양 확장된다. 일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 마스터 세포 은행으로부터 배양 확장된다. 일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 3D 배양으로 접종 전 2D 배양에서 마스터 세포 은행으로부터 배양 확장된다. 일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 생물반응기에서 3D 배양으로 접종 전 적어도 3일 동안 2D 배양으로 마스터 세포 은행으로부터 배양 확장된다. 일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 생물반응기에서 3D 배양으로 접종 전 적어도 4일 동안 2D 배양으로 마스터 세포 은행으로부터 배양 확장된다. 일례에서, 개시의 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 생물반응기에서 3D 배양으로 접종 전 3일에서 5일 사이 동안 2D 배양으로 마스터 세포 은행으로부터 배양 확장된다. 이들 예에서 2D 배양은 세포 공장에서 수행될 수 있다. 다양한 세포 공장 생성물들이 상업적으로 이용 가능한다(예를 들어, Thermofisher, Sigma).
세포 배양 배지
본원에 개시된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 다양한 적합한 성장 배지에서 배양 확장될 수 있다.
본 개시의 맥락에서 사용되는 "배지" 또는 "배지들"라는 용어는 세포를 둘러싼 환경의 구성요소를 포함한다. 배지는 세포를 성장하게 하는데 적합한 조건에 기여하고/기여하거나 제공한다. 매체는 고체, 액체, 기체 또는 상과 물질의 혼합물일 수 있다. 배지는 액체 성장 배지뿐만 아니라 세포 성장을 지속하게 하지 않는 액체 배지를 포함할 수 있다. 배지에는 젤라틴 배지, 예컨대 한천, 아가로스, 젤라틴 및 콜라겐 매트릭스 또한 포함된다. 예시적인 기체 배지는 페트리 접시 또는 다른 고체 또는 반고체 지지체에서 성장하는 세포가 노출되는 기체상을 포함한다.
배양 확장에 사용되는 세포 배양 배지는 모든 필수 아미노산을 포함하며 비필수 아미노산도 포함할 수 있다. 일반적으로 아미노산은 필수 아미노산(Thr, Met, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Lys, His)과 비필수 아미노산(Gly, Ala, Ser, Cys, Gln, Asn, Asp, Tyr, Arg, Pro)으로 분류된다.
당업자는 최적의 결과를 위해 기본 배지가 관심 세포주에 적절해야 함을 이해할 것이다. 예를 들면, 기본 배지에서 포도당(또는 다른 에너지 공급원)의 수준을 증가시키거나, 이 에너지 공급원이 고갈되어 성장을 제한하는 경우 배양 과정 동안 포도당(또는 다른 에너지 공급원)을 추가해야 할 수 있다. 일례에서, 용존 산소(DO) 수준 또한 제어될 수 있다.
일례에서, 세포 배양 배지는 인간 유래 첨가제를 함유한다. 예를 들면, 인간 혈청 및 인간 혈소판 세포 용해물을 세포 배양 배지에 첨가할 수 있다.
일례에서, 세포 배양 배지는 인간 유래 첨가제만 함유한다. 따라서, 일례에서, 세포 배양 배지는 이종이 없다. 의심의 여지를 없애기 위해, 이들 예에서 배양 배지에는 동물성 단백질이 없다. 일례에서, 개시의 방법에 사용되는 세포 배양 배지에는 동물성 구성요소가 없다.
일례에서, 배양 배지는 혈청을 포함한다. 또 다른 예에서 배양 배지는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포 증식을 촉진하는 성장 인자를 포함하는 우태아무혈청 배지이다. 일 구현예에서, 배양 배지는 무혈청 줄기 세포 배양 배지이다. 일례에서, 세포 배양 배지는 다음을 포함한다:
기본 배지;
혈소판 유래 성장 인자(PDGF);
섬유아세포 성장 인자 2(FGF2).
일례에서, 배양 배지는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2)를 포함하며, 여기서 FGF2의 수준은 약 6 ng/ml 미만이다. 예를 들면, FGF2 수준은 약 5 ng/ml 미만, 약 4 ng/ml 미만, 약 3 ng/ml 미만, 약 2 ng/ml 미만, 약 1 ng/ml 미만일 수 있다. 또 다른 예에서, FGF2 수준은 약 0.9 ng/ml 미만, 약 0.8 ng/ml 미만, 약 0.7 ng/ml 미만, 약 0.6 ng/ml 미만, 약 0.5 ng/ml 미만, 약 0.4 ng/ml 미만, 약 0.3 ng/ml 미만, 약 0.2 ng/ml 미만이다.
또 다른 예에서, FGF2의 수준은 약 1 pg/ml에서 100 pg/ml 사이이다. 또 다른 예에서, FGF2의 수준은 약 5 pg/ml에서 80pg/ml 사이이다.
일례에서, PDGF는 PDGF-BB이다. 일례에서, PDGF-BB의 수준은 약 1 ng/ml에서 150 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 약 7.5 ng/ml에서 120 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 약 15 ng/ml에서 60 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 10 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 15 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 20 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 21 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 22 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 23 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 24 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-BB의 수준은 적어도 약 25 ng/ml이다.
또 다른 예에서, PDGF는 PDGF-AB이다. 일례에서, PDGF-AB의 수준은 약 1 ng/ml에서 150 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 약 7.5 ng/ml에서 120 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 약 15 ng/ml에서 60 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 10 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 15 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 20 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 21 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 22 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 23 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 24 ng/ml이다. 또 다른 예에서, PDGF-AB의 수준은 적어도 약 25 ng/ml이다.
다른 예에서, 추가적인 인자가 세포 배양 배지에 첨가될 수 있다. 일례에서, 배양 배지는 EGF를 추가로 포함한다. EGF는 수용체 EGFR에 결합하여 세포 증식을 자극하는 성장 인자이다. 일례에서, 본 개시의 방법은 EGF를 추가로 포함하는 우태아무혈청 세포 배양 배지에서 줄기 세포의 집단을 배양하는 단계를 포함한다. 일례에서, EGF의 수준은 약 0.1에서 7 ng/ml 사이이다. 예를 들어, EGF의 수준은 적어도 약 5 ng/ml일 수 있다.
또 다른 예에서, EGF의 수준은 약 0.2 ng/ml에서 3.2 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 약 0.4 ng/ml에서 1.6 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 약 0.2 ng/ml 사이이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.3 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.4 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.5 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.6 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.7 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.8 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 0.9 ng/ml이다. 또 다른 예에서, EGF의 수준은 적어도 약 1.0 ng/ml이다.
상기 예에서, 기본 배지, 예컨대 Alpha MEM 또는 StemSpanTM는 기준량의 성장 인자가 보충될 수 있다. 일례에서, 배양 배지는 32 ng/ml PDGF-BB, 0.8 ng/ml EGF 및 0.02 ng/ml FGF로 보충된 Alpha MEM 또는 StemSpanTM을 포함한다.
또 다른 예에서, 추가적인 인자가 세포 배양 배지에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 세포 배양 배지는 표피 성장 인자(EGF), 1α,25-디히드록시비타민 D3(1,25D), 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 간질 유래 인자 1α(SDF-1α)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 자극 인자로 보충될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 세포는 또한 세포의 성장을 지원하기에 적절한 양의 적어도 하나의 사이토카인의 존재 하에 배양될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 세포는 헤파린 또는 이의 유도체의 존재 하에 배양될 수 있다. 예를 들면, 세포 배양 배지는 약 50ng/ml의 헤파린을 함유할 수 있다. 다른 예에서, 세포 배양 배지는 약 60ng/ml의 헤파린, 약 70ng/ml의 헤파린, 약 80ng/ml의 헤파린, 약 90ng/ml의 헤파린, 약 100ng/ml의 헤파린, 약 110ng/ml의 헤파린, 약 110ng/ml의 헤파린, 약 120ng/ml의 헤파린, 약 130ng/ml의 헤파린, 약 140ng/ml의 헤파린, 약 150ng/ml의 헤파린 또는 이의 유도체를 함유한다. 일례에서, 헤파린 유도체는 설페이트이다). 다양한 형태의 헤파린 설페이트가 당업계에 알려져있고 헤파린 설페이트 2(HS2)를 포함한다. HS2는 예를 들면 수컷 및/또는 암컷 포유동물의 간을 포함하는 다양한 공급원에서 유래할 수 있다. 따라서, 예시적인 헤파린 설페이트는 남성 간 헤파린 설페이트 (MML HS) 및 여성 간 헤파린 설페이트(FML HS)를 포함한다.
또 다른 예에서, 본 개시의 세포 배양 배지는 줄기 세포를 미분화된 상태로 유지하면서 줄기 세포 증식을 촉진한다. 줄기 세포는 특정 분화 계통에 특화되지 않은 경우 미분화된 것으로 간주된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 줄기 세포는 분화된 세포와 구별되는 형태학적 특징을 나타낸다. 또한, 미분화된 줄기 세포는 분화 상태를 검출하기 위한 마커로 사용될 수 있는 유전자를 발현한다. 폴리펩티드 생성물은 또한 분화 상태를 검출하기 위한 마커로서 사용될 수 있다. 따라서, 당업자는 일상적인 형태학적, 유전학적 및/또는 단백질체학적 분석을 사용하여 본 개시의 방법이 줄기 세포를 미분화된 상태로 유지하는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
세포의 변형
본원에 개시된 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 투여시 세포의 용해가 억제되는 방식으로 변경될 수 있다. 항원의 변경은 면역학적 무반응 또는 관용을 유도할 수 있으며, 이에 따라 정상적인 면역 반응에서 외래 세포의 거부에 궁극적으로 책임이 있는 면역 반응의 효과기(예를 들어, 세포독성 T 세포 생성, 항체 생성 등)의 유도를 방지할 수 있다. 이 목표를 달성하기 위해 변경될 수 있는 항원에는 예를 들면 MHC 클래스 I 항원, MHC 클래스 II 항원, LFA-3 및 ICAM-1이 포함된다.
중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 또한 줄무늬 골격근 세포의 분화 및/또는 유지에 중요한 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 예시적인 단백질은 성장 인자(TGF-β, 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), FGF), 근원 인자(예를 들어, myoD, 미오게닌, 근원 인자 5(Myf5), 근원 조절 인자(MRF)), 전사 인자(예를 들어, GATA-4), 사이토카인(예를 들어, 카디오트로핀-1), 뉴레굴린 계열의 멤버(예를 들어, 뉴레굴린 1, 2 및 3) 및 호메오박스 유전자(예를 들어, Csx, 틴맨 및 NKx 계열)을 포함한다.
조성물
일례에서, 본 개시는 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC) 및 히알루론산(HA)을 포함하는 오피오이드 스페어링 조성물을 포함한다. 일례에서, 조성물이 투여되고 오피오이드는 투여 그 이후에 스페어된다. 예를 들면, 오피오이드는 3개월 후에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 6개월 후에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서, 오피오이드는 12개월 후에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 18개월 후에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 24개월 후에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 36개월차에 스페어될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 18개월 후에 중단될 수 있다. 또 다른 예에서 오피오이드는 36개월차에 중단될 수 있다.
일례에서, 오피오이드 스페어링 조성물은 1% HA를 포함한다. 또 다른 예에서, 오피오이드 스페어링 조성물은 오피오이드를 사용하는 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 환자는 통증의 치료를 위하여 오피오이드를 사용할 수 있다.
본원에 개시된 중간엽 계통 또는 줄기 세포는 적어도 하나의 치료적 복용량을 함유하는 제제를 생성하기 위해 동결 보존된 중간체로부터 배양 확장될 수 있다. 일례에서, 본 개시의 방법은 1회 복용량의 투여를 포함한다. 다른 예에서, 하나 초과의 복용량이 투여된다.
일례에서, 개시의 조성물은 10 x 106 세포에서 35 x 106 세포 사이를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 20 x 106 세포에서 30 x 106 세포 사이를 포함한다. 다른 예에서, 조성물은 적어도 5백만 개의 세포를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 6백만 개의 세포를 포함한다.
일례에서, 개시의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. "담체" 및 "부형제"라는 용어는 활성 화합물의 저장, 투여 및/또는 생물학적 활성을 용이하게 하기 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질의 조성물을 지칭한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mac Publishing Company(1980) 참조). 담체는 또한 활성 화합물의 임의의 바람직하지 않은 부작용을 저감시킬 수 있다. 적합한 담체는, 예를 들면 안정하며, 예를 들어 담체 내 다른 성분과 반응할 수 없다. 일례에서, 담체는 치료를 위해 이용된 용량 및 농도에서 수여자에게 유의미한 국소적 또는 전신적 역효과를 생성하지 않는다.
본 개시에 적합한 담체는 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 락토스, 링거 용액, 완충 용액을 포함하고, 특히 (등장성인 경우) 용액의 경우 히알루로난 및 글리콜이 예시적인 액체 담체이다. 적합한 약학적 담체 및 부형제는 전분, 셀룰로오스, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
또 다른 예에서, 담체는, 예를 들어 세포가 성장하거나 현탁되는 배지 조성물이다. 이러한 배지 조성물은 그것이 투여되는 대상체에서 임의의 역효과도 유도하지 않는다. 예시적인 담체 및 부형제는 세포의 생존력 및/또는 질병을 치료하거나 방지하는 세포의 능력에 역으로 영향을 미치지 않는다.
일례에서, 담체 또는 부형제는 세포를 유지하기 위한 완충 활성 및/또는 가용성 인자를 적합한 pH로 제공하여 생물학적 활성을 발휘하며, 예를 들어 담체 또는 부형제는 인산염 완충 식염수(PBS)이다. PBS는 세포 및 인자와 최소로 상호작용하고 세포 및 인자의 신속한 방출을 허용하기 때문에 매력적인 담체 또는 부형제를 나타내는데, 이러한 경우, 개시의 조성물은 예를 들어 주사에 의해 혈류 또는 조직 또는 조직을 둘러싸거나 이에 인접한 부위에 직접 적용하기 위한 액체로서 생성될 수 있다.
개시의 조성물은 동결 보존될 수 있다. 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포의 동결 보존은 저속 냉각 방법 또는 당업계에 알려진 '빠른' 동결 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 동결 보존 방법은 동결되지 않은 세포와 비교하여 동결 보존된 세포의 유사한 표현형, 세포 표면 마커 및 성장률을 유지한다.
동결 보존된 조성물은 동결 보존 용액을 포함할 수 있다. 동결 보존 용액의 pH는 전형적으로 6.5 내지 8, 바람직하게는 7.4이다.
동결 보존 용액은 멸균, 비발열성 등장 용액, 예컨대, 예를 들면 PlasmaLyte ATM을 포함할 수 있다. 100 mL의 PlasmaLyte ATM는 526 mg의 소듐 클로라이드, USP(NaCl); 502 mg의 소듐 글루코네이트 (C6H11NaO7); 368 mg의 소듐 아세테이트 트리히드레이트, USP(C2H3NaO2·3H2O); 37 mg의 포타슘 클로라이드, USP(KCl); 및 30 mg의 마그네슘 클로라이드, USP(MgCl2·6H2O)를 함유한다. 그것은 항균제를 함유하지 않는다. pH는 소듐 히드록시드로 조정한다. pH는 7.4(6.5 내지 8.0)이다.
동결 보존 용액은 ProfreezeTM를 포함할 수 있다. 동결 보존 용액은 추가적으로 또는 대안적으로 배양 배지, 예를 들면 αMEM을 포함할 수 있다.
동결을 용이하게 하기 위하여, 동결보호제, 예컨대, 예를 들면 디메틸설폭사이드 (DMSO)가 일반적으로 동결 보존 용액에 첨가된다. 이상적으로, 동결보호제는 세포 및 환자에 대해 무독성이고, 비항원성이며, 화학적으로 불활성이고, 해동 후 높은 생존율을 제공하고, 세척 없이 이식이 가능해야 한다. 그러나 가장 일반적으로 사용되는 항동결제인 DMSO는 약간의 세포독성을 나타낸다. 히이드록실에틸 전분(HES)은 동결 보존 용액의 세포독성을 저감시키기 위해 DMSO와 함께 또는 대체물로서 사용될 수 있다.
동결 보존 용액은 DMSO, 히드록시에틸 전분, 인간 혈청 구성요소 및 다른 단백질 증량제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일례에서, 동결 보존 용액은 Plasma-Lyte A(70%), DMSO(10%), HSA(25%) 용액을 포함하고, HSA 용액은 5% HSA 및 15% 완충액을 포함한다.
일례에서, 동결 보존 용액은 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 트레할로스 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
동결 보존된 조성물은 해동되어 대상체에게 직접 투여되거나, 예를 들면 히알루론산을 포함하는 또 다른 용액에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 동결 보존된 조성물은 해동될 수 있고 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 투여 전 대안적인 담체에 재현탁될 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 단독으로 또는 다른 세포와 혼화제로서 투여될 수 있다. 상이한 유형의 세포는 투여 직전 또는 바로 직전에 개시의 조성물과 혼화될 수 있거나, 투여 전 일정 기간 동안 함께 공-배양될 수 있다.
투여될 세포의 정확한 양은 대상체의 연령, 중량, 성별, 치료되는 질환의 범위 및 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
조성물에 제공된 세포의 수에도 불구하고, 일례에서, 50 x 106 내지 200 x 107 세포가 투여된다. 다른 예에서, 60 x 106 내지 200 x 106 세포 또는 75 x 106 내지 150 x 106 세포가 투여된다. 일례에서, 75 x 106 세포가 투여된다. 또 다른 예에서, 150 x 106 세포가 투여된다. 이들 예에서 세포는 단일 복용량 또는 다중 복용량 초과로 투여될 수 있다.
일례에서, 조성물은 5.00x106 초과의 생존 세포/mL를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 5.50x106 초과의 생존 세포/mL를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 6.00x106 초과의 생존 세포/mL를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 6.50x106 초과의 생존 세포/mL를 포함한다. 또 다른 예에서, 조성물은 6.68x106개 초과의 생존 세포/mL를 포함한다.
일례에서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포는 조성물의 세포 집단의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%를 포함한다.
일례에서, 조성물은 임의로 원하는 목적을 위한 서면 지침과 함께 적합한 용기에 포장될 수 있다.
개시의 조성물은 전신으로, 예컨대, 예를 들면 정맥내 투여로 투여될 수 있다. 일례에서, 조성물은 통증이 있는 추간판으로 투여된다. 일례에서, 개시의 조성물은 추간판의 수핵 또는 섬유륜에 투여된다.
광범위하게 기술된 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 특정 구현예에 나타낸 바와 같이 본 발명에 대한 다양한 변경 및/또는 변형이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 구현예들은 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적이지 않다.
본원에서 논의되고/되거나 참조된 모든 간행물은 그 전체가 본원에 포함된다.
본 출원은 2021년 1월 22일에 출원된 AU2021900147, 2021년 2월 4일에 출원된 AU2021900250 및 2022년 1월 11일에 출원된 US63/298,391의 우선권을 주장하며, 이의 개시는 그 전체가 본원에 포함된다.
본 명세서에 포함된 문서, 행위, 재료, 장치, 기사 등에 대한 임의의 논의는 단지 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 이러한 문제의 일부 또는 전부가 본 출원의 각 청구항의 우선일 이전에 존재했기 때문에 선행 기술 기반의 일부를 형성하거나 본 발명과 관련된 분야의 일반적인 일반 지식이라고 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
조성물
치료 조성물은 생체 외 확장되고 동결 보존된 인간 골수 유래 동종이계 MPC를 포함한다. 세포는 단독(MPC) 또는 1% 히알루론산(HA)(MPC+HA)과 조성물에 존재한다.
환자
디스크의 중간 방사선그래픽 퇴행성 변화와 연관된 만성 요통(> 6개월)이 있는 대상체.
기준선 데이터
MPC 및 MPC + HA를 사용한 치료 모두 기준선에 비해 오피오이드를 사용하는 모든 환자의 평균 VAS 요통을 저감시켰다. 가장 현저한 저감은 MPC + HA를 투여한 대상체에서 관찰되었다. 실제로, MPC + HA는 위약과 비교하여 36개월 동안 모든 시점에서 기준선으로부터 유의미하게 더 큰 평균 통증 저감을 가졌다(도 1 및 28). 보다 광범위하게 살펴보면(도 29), MPC + HA 치료는 12개월차(p=0.0162) 및 24개월차(p=0.0426)에 기준선에 비해 모든 환자에서 평균 VAS 요통을 저감시켰다.
치료 요법을 변화 하지 않아야 하는 지침에도 불구하고, MPC + HA로 치료받은 환자를 사용하는 오피오이드는 24개월 동안 오피오이드 사용에서 약 40% 저감을 나타냈다. 이들 환자들에서, MPC + HA는 다음과 같이 유의미하게:
- 평균 VAS 점수를 저감시키고(도 1);
- 50% 및 30% VAS 반응자의 비율을 증가시키고(도 2);
- 12개월차 및 24개월차에 최소 통증/통증 없는 환자의 비율을 증가시켰다(도 3). 기준선으로부터 요통 VAS 점수가 50% 저감하고 평가 시점까지 치료 후 개입이 없는 대상체로 규정된 통증 반응자;
- 평균 EQ-5D 점수를 증가시키고(도 4 및 5);
- 24개월차까지 통증과 기능의 복합적인 치료 성공을 달성한 환자의 비율을 증가시켰다(도 6 내지 8). LBP-ODI 치료 성공과 관련하여 전반적인 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 LBP VAS 점수가 50% 저감하고 기준선으로부터 ODI 점수가 15점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없는 대상체로 규정된다. MIC의 경우 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 기준선으로부터 LBP VAS 점수가 30% 저감하고 기준선으로부터 ODI 점수가 10점 개선되고 24개월차까지 치료 후 개입이 없는 대상체로 규정된다. LBP-EQ5D의 경우 치료 성공은 12개월차 및 24개월차 모두에서 EQ5D가 0.03 개선되고 VAS(전체)가 50% 저감하거나 VAS(MIC)가 30% 저감하고 개입이 없는 대상체로 규정된다.
특히, MPC와 MPC+HA 모두 오피오이드 사용자(도 9 및 10)에서 24개월 동안 모르핀 밀리그램 당량을 저감시켰으며, MPC+HA(p=0.01)에서 유의미한 저감이 관찰되었다.
MPC+HA를 투여한 환자의 치료 반응에 대한 추가 분석은 다음을 밝힌다:
- 일일 오피오이드 사용을 저감하며 24개월에 걸쳐 VAS 30% 및 VAS 50% 통증 반응을 모두 달성하는 오피오이드 사용자의 증가된 비율(도 11 및 12);
- 일일 오피오이드 사용을 저감하며 24개월에 걸쳐 ODI 10점 기능 반응(도 13), 15점 기능 반응(도 14), VAS 30% + ODI 10점 기능 반응(도 15) 및 VAS 50% + ODI 15점 기능 반응(도 16)을 모두 달성하는 오피오이드 사용자의 증가된 비율; 및
- 또한 오피오이드 사용을 저감하며 12개월차와 24개월차 모두에서 통증/기능 복합 반응을 달성하는 오피오이드 사용자의 증가된 비율(도 17 및 18).
상기 발견과 함께, 이들 데이터는 MLPSC를 포함하는 조성물이 특히 만성통증, 예컨대 요통이 있는 대상체의 맥락에서 오피오이드 스페어링제로서 유용할 수 있음을 나타낸다. 이것은 이 환자 집단에서 지속적인 오피오이드 사용과 그로 인한 계속되는 부작용을 고려할 때 유의미한 발견이다. 세포 요법의 투여 24개월 후 오피오이드 사용의 분석은 MLPSC를 포함하는 조성물이 오피오이드 스페어링제로서 유용할 수 있다는 추가적인 증거를 제공하였다. MPC+HA와 MPC를 수여받은 환자의 각각 73.7%와 63.4%가 통증 약물 사용을 줄였다. 대조적으로, 위약 환자의 50%만이 통증 약물 사용을 줄였다(도 30). 특히, MPC+HA 투여 후 18개월차(p=0.0121) 및 36개월차(p=0.0075)에 오피오이드 사용을 달성하지 않는 환자의 유의미한 증가가 관찰되었다(도 31). 오피오이드 사용의 지속적인 제거는 주목할 만하며, 이러한 환자의 만성 병리 특성을 고려할 때 특히 놀라운 결과를 나타낸다.
조기 개입
단일 복용량의 MPC 치료는 36개월까지 모든 환자에서 통증을 저감시켰다(도 19 및 32). 이 환자들의 중앙값 만성 요통(CLBP) 기간은 68개월이었다. 68개월 미만의 CLBP 환자의 데이터에 대한 추가 분석은 통증에 대한 MPC 치료 효과(MPC 및 MPC+HA 모두)가 이들 환자에서 가장 분명하다는 것을 밝혔다(도 20; 도 21). 특히, ODI 기능 점수에 대한 치료 효과는 CLBP 기간이 68개월차 미만인 환자(도 21), 특히 오피오이드 사용자이기도 했던 환자(도 33)에서 가장 분명하였다. 또한, MPC 치료(MPC 및 MPC+HA 모두)는 오피오이드 사용자에서 36개월동안 모르핀 당량 복용량을 저감시켰다(도 34). MPC+HA의 투여가 12개월차에 복합 반응자(30%VAS/0.03EQ5D)의 수를 유의미하게 증가시켰다는 것도 주목할 만한다(도 22; 12개월차에 복합 반응자의 수가 증가하는 추세는 MPC 치료군에서도 관찰되었다). MPC 및 MPC+HA 치료 후 CLBP 기간이 68개월차 미만인 환자에서 개선된 EQ5D가 나타났다(도 23-26; RHS는<68개월차 CLBP를 보여준다). 이러한 데이터는 EQ5D가 CLBP의 조기 단계에서 치료 반응을 보다 효과적으로 평가할 수 있기 때문에 특히 유망하다. 또한, MPC+HA 투여는 12개월차 및 24개월차 모두에서 통증/기능(VAS/ODI) 및 통증/삶의 질(VAS/EQ5D 지수) 복합에 대한 치료 성공을 증가시켰다(도 27).
68개월차 미만 동안 CLBP 환자에서 가장 눈에 띄는 개선은 MPC+HA 투여 후 다음과 같이 유의미하게:
- 평균 VAS 점수를 저감시키고;
- 50% 및 30% VAS 반응자의 비율을 증가시키고;
- 12개월차 및 24개월차에 최소 통증/통증 없는 환자의 비율을 증가시키고;
- 평균 EQ-5D 점수를 증가시키고;
- 24개월차까지 통증 및 기능의 복합적인 치료 성공을 달성한 환자의 비율을 증가시켰다.
종합하면, 상기 참조 데이터는 CLBP 환자의 세포 치료요법의 조기 개입, 특히 CLBP 68개월 전의 개입에 대한 개선된 치료 결과를 나타낸다.
축성 통증의 저감
MPC(n=15) 및 MPC + HA(n=14) 치료는 모두 MRI로 규정된 신경근 압박 환자에서 축성 통증을 저감시켰다(표 1 및 2). 이러한 데이터는 특히 MRI로 규정된 신경근 압박이 있는 대상체에서 MLPSC를 투여하여 대상체에서 축성 통증을 저감시키는 방법을 지원한다.
표 1: 기준선에서 신경근 압박 환자의 VAS 통증 점수의 평균 변화.
표 2: 기준선에서 신경근 압박 환자의 치료에 대한 50% VAS 통증 점수 반응자.
Claims (41)
- 통증을 저감시키거나 오피오이드 사용을 저감시키거나 EQ-5D 점수를 증가시키는 방법에 있어서, 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 오피오이드를 사용하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물은 히알루론산(HA)을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 통증을 위하여 오피오이드를 사용하는, 방법.
- 중간엽 계통 전구체 또는 줄기 세포(MLPSC)를 포함하는 오피오이드 스페어링 조성물.
- 제4항에 있어서, 히알루론산(HA), 바람직하게는 1% HA를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 오피오이드 스페어링 조성물은 오피오이드를 사용하는 대상체에게 투여되며, 바람직하게는 대상체는 통증을 위하여 오피오이드를 사용하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 또는 제6항에 있어서, 통증은 만성 통증인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 요통이며, 바람직하게는 요통은 퇴행성 디스크와 연관이 있는, 방법 또는 조성물.
- 제7항에 있어서, 요통은 추간판과 연관이 있고, 바람직하게는 디스크는 대상체에서 인접한 건강한 디스크에 비하여 실질적으로 저감되지 않는 디스크 높이를 갖는, 방법.
- 제7항에 있어서, 요통은 비근(non-radicular)에 기인하고/하거나 다음 중 하나 이상과 연관되는, 방법 또는 조성물:
- 최대 3mm 돌출부까지의 추간판 탈출증.
- 추간판으로의 신경 내성장.
- 추간판 내 염증. - 제10항에 있어서, 신경 내성장 또는 염증은 추간판 공간, 또는 수핵, 또는 추간판의 섬유륜 내에 존재하는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 사용은 조성물의 투여 1개월, 바람직하게는 3개월 후에 저감되는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 사용은 조성물의 투여 6개월, 바람직하게는 12개월, 더욱 바람직하게는 18개월, 더욱더 바람직하게는 24개월 후에 저감되는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 사용은 조성물의 투여 후 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월 동안 저감되는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 대상체 평균 기준선 모르핀 당량 복용량에 비해 저감되는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물을 투여하기 전에 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 3개월, 더욱 바람직하게는 적어도 6개월 동안 오피오이드를 사용해온 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 오피오이드 사용은 조성물을 투여하기 전에 그들의 기준선 오피오이드 사용에 비해 약 20%, 약 30%, 약 40% 저감되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 평균 VAS 점수가 조성물을 투여하기 전에 그들의 VAS 점수에 비해 저감되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 시각 상사 척도(VAS) 통증 반응은 30%, 바람직하게는 50%인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드는 모르핀인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 평균 EQ-5D 점수가 기준선으로부터 증가되는, 방법.
- 제2항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ODI 10점 기능 반응, 바람직하게는 15점 기능 반응을 달성하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물 투여 12개월, 바람직하게는, 24개월 후에 유의미한 통증을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물 투여 12개월 내지 24개월 후에 오피오이드 사용을 중단하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 25에서 70% 사이, 30에서 60% 사이의 ODI 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, MLPSC는 STRO-1+인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, MLPSC는 중간엽 줄기 세포(MSC)인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제27항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제26항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 동종이계이고/이거나 배양 확장되고, 바람직하게는 세포는 배양 확장되기 전에 TNAP+인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제28항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 동결 보존되는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 1 x 107에서 2 x 108 사이의 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 1 x 107에서 2 x 108 사이의 세포를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제30항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 항-STRO-3 항체를 갖는 골 단핵 세포로부터 분리되고 생체 외 확장되고 동결 보존된 인간 골수 유래 동종이계 중간엽 전구체 세포(MPC)를 포함하는, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제32항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 또는 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 6개월에서 68개월 사이 동안 통증을 경험해온 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제33항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 68개월 초과 동안 통증을 경험해오지 않은 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제33항 중 어느 한 항 또는 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 축성 통증인, 방법 또는 조성물.
- 제35항에 있어서, 축성 통증은 MRI에 의해 규정된 신경근 압박으로 인한 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제36항 중 어느 한 항 있어서, 대상체는 조성물의 투여 36개월 후에 오피오이드 사용을 중단하는 것인, 방법.
- 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 투여 36개월 후에 대상체에서 오피오이드 사용을 중단하는 것인, 조성물.
- 대상체에 의해 오피오이드 사용을 중단하기 위한 약제의 제조에서 제5항 내지 제15항 또는 제25항 내지 제29항 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항의 조성물의 용도로서, 오피오이드 사용은 조성물의 투여 36개월 후에 중단하는 것인, 용도.
- 제39항에 있어서, 대상체는 만성 통증을 갖는, 용도.
- 제40항에 있어서, 대상체는 만성 요통을 갖는, 용도.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2021900147 | 2021-01-22 | ||
| AU2021900147A AU2021900147A0 (en) | 2021-01-22 | Opioid sparing compositions and methods of using the same | |
| AU2021900250 | 2021-02-04 | ||
| AU2021900250A AU2021900250A0 (en) | 2021-02-04 | Opioid sparing compositions and methods of using the same | |
| US202263298391P | 2022-01-11 | 2022-01-11 | |
| US63/298,391 | 2022-01-11 | ||
| PCT/US2022/013349 WO2022159731A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-01-21 | Opioid sparing compositions and methods of using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230134514A true KR20230134514A (ko) | 2023-09-21 |
Family
ID=80447665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237026852A KR20230134514A (ko) | 2021-01-22 | 2022-01-21 | 오피오이드 스페어링 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240091266A1 (ko) |
| EP (1) | EP4281088A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024504148A (ko) |
| KR (1) | KR20230134514A (ko) |
| AU (1) | AU2022210364A1 (ko) |
| CA (1) | CA3205638A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022159731A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105030828B (zh) * | 2008-06-25 | 2020-10-02 | 麦瑟布莱斯特公司 | 椎间盘的修复和/或重建 |
| US20150246074A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods of attenuating opioid tolerance |
| US20180021380A1 (en) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Sungkwang Medical Foundation | Composition including mesenchymal stem cell derived from adipose tissues and hyaluronic acid derivative, method of preparing the same, and method of preventing or treating low back pain using the same |
| US20180036348A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Aidan Research & Consulting LLC | Intrathecal administration of mesenchymal stem cells and derivatives thereof for treatment of pain |
| CN113631173A (zh) * | 2019-01-02 | 2021-11-09 | 迈索布拉斯特国际有限公司 | 治疗腰痛的方法 |
-
2022
- 2022-01-21 AU AU2022210364A patent/AU2022210364A1/en active Pending
- 2022-01-21 WO PCT/US2022/013349 patent/WO2022159731A1/en active Application Filing
- 2022-01-21 KR KR1020237026852A patent/KR20230134514A/ko unknown
- 2022-01-21 CA CA3205638A patent/CA3205638A1/en active Pending
- 2022-01-21 JP JP2023544380A patent/JP2024504148A/ja active Pending
- 2022-01-21 US US18/262,505 patent/US20240091266A1/en active Pending
- 2022-01-21 EP EP22703865.0A patent/EP4281088A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3205638A1 (en) | 2022-07-28 |
| EP4281088A1 (en) | 2023-11-29 |
| US20240091266A1 (en) | 2024-03-21 |
| AU2022210364A1 (en) | 2023-08-31 |
| WO2022159731A1 (en) | 2022-07-28 |
| JP2024504148A (ja) | 2024-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI698242B (zh) | 利用血管母細胞產生間葉基質細胞之方法 | |
| KR101505382B1 (ko) | 인간 배아 줄기 세포 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법 | |
| US20170157291A1 (en) | Tissue transplant compositions and methods for use | |
| KR101766203B1 (ko) | 재프로그래밍된 성숙 성체 세포를 이용한 치료 | |
| US20120189585A1 (en) | Method and composition for restoration of age-related tissue loss in the face or selected areas of the body | |
| US20110044958A1 (en) | Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states | |
| Gao et al. | The immunosuppressive properties of non-cultured dermal-derived mesenchymal stromal cells and the control of graft-versus-host disease | |
| CA3168330A1 (en) | Method for treating chronic graft versus host disease | |
| KR20160109019A (ko) | 지방-유래 줄기세포를 함유하는 정맥혈관 투여를 통한 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230134514A (ko) | 오피오이드 스페어링 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
| WO2021201286A1 (ja) | ハイポテンシャル多能性幹細胞 | |
| EP4114418A1 (en) | Method for treating inflammatory lung diseases using mesenchymal lineage precursor or stem cells | |
| Bērziņš et al. | Characterisation and Safety of Canine Adipose-Derived Stem Cells | |
| CN117295508A (zh) | 阿片类药物用量缩减组合物和其使用方法 | |
| CN109749981B (zh) | 人源脂肪干细胞来源的肝细胞样细胞及其制备方法和应用 | |
| KR20070100944A (ko) | 골격근세포의 분화 유도방법 | |
| KR20230127938A (ko) | 무혈청배지를 이용한 줄기세포 배양 방법 | |
| WO2023119239A1 (en) | Method of treating severe graft versus host disease | |
| TW202342735A (zh) | 自包皮組織取得人類間質幹細胞的方法及其用途 | |
| TW201114895A (en) | Treatment using reprogrammed mature adult cells | |
| Pittenger et al. | Immunological properties of mesenchymal stem cells isolated from bone marrow and umbilical cord |