KR20230128083A - 세레블론에 결합하는 신규한 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

세레블론에 결합하는 신규한 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230128083A
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카타르지나 카차노브스카
실바인 코텐스
로만 플루타
니알 디츠킨손
미할 발차크
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캡터 테라퓨틱스 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 세레블론에 결합하는 신규한 화합물 및 이의 사용 방법을 개시한다. 상기 화합물은 하기 화학식 I, IIa 내지 IIc, III 및 IV로 나타내어진다.
[화학식 I]

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

[화학식 III]

[화학식 IV]

Description

세레블론에 결합하는 신규한 화합물 및 이의 사용 방법
본 발명은 단백질 세레블론에 결합하고 CUL4-DDB1-RBX1-CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체(CRL4CRBN)의 기질 특이성을 조절하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 세레블론은 CRL4CRBN의 기질 인식 성분이다. 세레블론의 화학적 조절은 신규한 기질 단백질의 회합(association)에 이은 상기 기질 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도할 수 있다.
세레블론(CRBN)은 DDB1(손상된 DNA 결합 단백질 1), CUL4(Cullin-4) 및 RBX1(RING-Box 단백질 1)과 회합하는 단백질이다. 집합적으로, 상기 단백질은 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하며, 이는 Cullin RING 리가제(CRL) 단백질 패밀리에 속하며 CRL4CRBN으로 지칭된다. 세레블론은, 세레블론의 생물학적 활성을 매개하는 탈리도마이드의 직접적인 단백질 표적으로 확인된 후 과학계의 특별한 관심을 끌게 되었다. 1990년대 후반 다발성 골수종 치료용으로 승인된 약물인 탈리도마이드는 세레블론에 결합하여 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체의 기질 특이성을 조절한다. 이러한 메커니즘은 면역 세포 및 암세포 둘 다에 대한 탈리도마이드의 다면 발현성 효과(pleiotropic effect)의 기초가 된다(참조； Lu G et al.: The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon-Dependent Destruction of Ikaros Proteins. Science. 2014 Jan 17; 343(6168): 305-9).
탈리도마이드의 암 치료에서의 성공은 보다 높은 효능 및 더 적은 부작용을 가진 유사체의 개발을 향한 노력을 자극하였다. 그 결과, 다양한 약물 후보물질이 생산되었다: 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-220, CC-122, CC-885 및 TD-106. 이러한 화합물을 총칭하여 세레블론 조절제(Cereblon Modulating Agent, CMA)라고 한다. 이러한 화합물에 대한 논의는, 예를 들면, US 5635517(B2), WO2008039489 (A2), WO2017197055 (A1), WO2018237026 (A1), WO2017197051 (A1), US 8518972 (B2), EP 2057143 (B1), WO2019014100 (A1), WO2004103274 (A2) 및 문헌[Kim SA et al.: A novel cereblon modulator for targeted protein degradation. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15; 166: 65-74] 참조.
수많은 혈액학적 악성 종양, 예를 들면, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 림프종 및 백혈병에서 CMA의 임상 적용가능성이 입증되었다(문헌[Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977] 참조).
세레블론 조절제의 항종양 활성은 다음에 의해 매개된다:
1) 암세포 증식의 억제 및 아폽토시스(apoptosis)의 유도,
2) 종양 간질로부터의 영양 지원의 중단,
3) 면역 세포의 자극에 따른 T 세포의 증식, 사이토카인의 생산 및 NK(자연 살해) 세포의 활성화(문헌[Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977] 참조).
화학적으로-개질된 탈리도마이드-기반 유도체가 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제의 기질 특이성을 상당히 개질시킬 수 있음이 입증되었다. 따라서, CMA-결합된 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체에서 원하는 기질 특이성을 달성하여(문헌[Sievers QL et al.: Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN. Science. 2018 Nov 2; 362(6414)] 참조), 원하는 안전성 프로파일에 도달할 뿐만 아니라 화학적 분해로 인한 이의 효능 손실 없이 안정적인 약물을 달성하기 위해 세레블론 조절제의 개발을 진행하는 것이 요망된다. 따라서, 높은 약물 안정성과 가수분해적 분해에 대한 개선된 내성을 보장하면서 약제학적으로 관련된 성질들을 갖는 신규한 세레블론-결합 화합물을 제공해야 할 필요성이 계속 존재했다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭이 제공된다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
W1, W2, W3 및 W4 각각은 독립적으로, N 또는 CR'이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -C(O)NHCHR"2, -CHR"NHC(O)NHR", -CHR"NHC(O)C(할로겐)2R", -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2NR"2 또는 -NHS(O)2R"이고;
각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
일부 양태에서, 각각의 R'는 독립적으로, 수소, 할로겐, -NH2, -NO2, -C(O)NHCHR"2, -CHR"NHC(O)NHR", -CHR"NHC(O)C(할로겐)2R" 또는 -NHS(O)2R"이다.
일부 양태에서, 각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다. 일부 이러한 양태에서, 아릴은 할로겐, 알킬 및 O-할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 할로겐은 Cl이고, 알킬은 메틸이고, O-할로알킬은 O-CF3이다.
일부 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 하나는 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 3개는 각각 CR'이다. 일부 이러한 양태에서, W1은 N이고, W2, W3 및 W4는 CR'이다. 다른 양태에서, W2는 N이고, W1, W3 및 W4는 CR'이다. 다른 양태에서, W3는 N이고, W1, W2 및 W4는 CR'이다. 다른 양태에서, W4는 N이고, W1, W2 및 W3은 CR'이다.
일부 양태에서, W1, W2, W3 및 W4는 각각 CR'이다.
일부 양태에서, W1, W2, W3 및 W4는 각각 CH이다.
다른 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 3개는 CH이고, W1, W2, W3 및 W4 중 1개는 C-할로겐, C-알킬, C-알케닐, C-알키닐, C-아릴, C-헤테로아릴, C-벤질, C-할로알킬, C-할로알케닐, C-NH2, C-NHR", C-NR"2, C-NR"C(O)R", C-NR"C(O)OR", C-NO2, C-CN, C-C(O)R", C-C(O)OR", C-C(O)NH2, C-C(O)NHR", C-C(O)NR"2, C-C(O)NHCHR"2, C-CHR"NHC(O)NHR", C-CHR"NHC(O)C(할로겐)2R", C-OR", C-OC(O)R", C-OC(O)OR", C-OC(O)NH2, C-OC(O)NHR", C-OC(O)NR"2, C-SR", C-S(O)2R", C-S(O)2OR", C-S(O)2NH2, C-S(O)2NHR", C-S(O)2NR"2 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개는 C-할로겐, C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CHR"NHC(O)NHR", C-CHR"NHC(O)C(할로겐)2R" 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개는 C-할로겐, C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"이다.
일부 양태에서, W2, W3 및 W4는 각각 CH이다. 일부 이러한 양태에서, W1은 C-할로겐, C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W1은 C-NH2 또는 C-NHS(O)2R"이다.
다른 양태에서, W1, W2 및 W3은 각각 CH이다. 일부 이러한 양태에서, W4는 C-할로겐, C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W4는 C-NH2이다.
다른 양태에서, W1, W2 및 W4는 각각 CH이다. 일부 이러한 양태에서, W2는 C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W2는 C-NH2 또는 C-NHS(O)2R"이다.
다른 양태에서, W1, W3 및 W4는 각각 CH이다. 일부 이러한 양태에서, W3은 C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W3은 C-NH2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"이다. 일부 이러한 양태에서, W3은 C-NH2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"이다.
일부 양태에서, Q1은 N이고, Q2는 CR이다.
다른 양태에서, Q1은 N이고, Q2는 N이다.
다른 양태에서, Q1은 CR이고, Q2는 N이다. 일부 이러한 양태에서, Q1은 C-H 또는 C-알킬이다. 일부 이러한 양태에서, Q1은 C-H이다. 다른 양태에서, Q1은 C-메틸이다.
다른 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 2개는 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 2개는 각각 CR'이다. 일부 이러한 양태에서, W1 및 W2는 각각 N이고, W3 및 W4는 각각 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W1 및 W2는 각각 N이고, W2 및 W4는 각각 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W1 및 W4는 각각 N이고, W2 및 W3은 각각 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W2 및 W3은 각각 N이고, W1 및 W4는 각각 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W2 및 W4는 각각 N이고, W1 및 W3은 각각 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W3 및 W4는 각각 N이고, W1 및 W2는 각각 CR'이다.
다른 양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 3개는 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 1개는 CR'이다. 일부 이러한 양태에서, W1, W2 및 W3은 N이고, W4는 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W1, W2 및 W4는 N이고, W3은 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W1, W3 및 W4는 N이고, W2는 CR'이다. 다른 이러한 양태에서, W2, W3 및 W4는 N이고, W1은 CR'이다.
화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, Q1은 N이고, Q2는 CR이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, Q1은 CR이고, Q2는 N이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, Q1은 N이고, Q2는 N이다.
화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 알킬이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 양태에서, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. 일부 양태에서, C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, X1 및 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다. 다른 양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다. 다른 양태에서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR" 또는 -C(O)NR"2이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬 또는 할로알케닐이다. 화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, L은 -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬 또는 알케닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소 또는 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이다.
일부 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이다.
일부 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물이 제공된다.
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
상기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
W1, W2 및 W3 각각은 독립적으로, N 또는 CRa이고;
Z는 O, S 또는 NRb이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
각각의 Ra는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
일부 양태에서, 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
또는 .
다른 양태에서, 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
또는 .
화학식 IIa 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W1은 N이다. 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물의 일부 양태에서, W2는 N이다. 화학식 IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W3은 N이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W1, W2 및 W3 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지는 CRa이다. 일부 이러한 양태에서, W1, W2 및 W3 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지는 CH이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W1, W2 및 W3은 각각 CRa이다.
화학식 IIa 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W1은 C-NH2, C-NHRb 또는 C-NRb 2이다. 일부 이러한 양태에서, W1은 C-NH2이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, W1, W2 및 W3은 각각 N이다.
일부 양태에서, 화합물은 화학식 IIc의 화합물이다.
다른 양태에서, 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다.
다른 양태에서, 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, Z는 O이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, Z는 S이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, Z는 NH이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, Z는 N-알킬이다. 일부 이러한 양태에서, Z는 N-Me이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, Q1는 N이고, Q2는 CR이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, Q1는 CR이고, Q2는 N이다. 일부 양태에서, Q1는 C-H 또는 C-알킬이다. 일부 이러한 양태에서, Q1는 C-메틸이다. 다른 양태에서, Q1는 C-H이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, Q1는 N이고, Q2는 N이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 알킬이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 양태에서, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. 일부 양태에서, C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 메틸이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R'는 독립적으로, 수소, -NH2, -NHRb 또는 -NRb 2이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 수소 또는 -NH2이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 Ra는 수소이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, X1 및 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다. 다른 양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다. 다른 양태에서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.
화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb 또는 -C(O)NRb 2이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬 또는 할로알케닐이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 다른 양태에서, L은 -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬 또는 알케닐이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소 또는 알킬이다. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
일부 양태에서, 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
일부 양태에서, 상기 화합물은 이다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 화학식 III의 화합물이 제공된다.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
.
화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, X1 및 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다. 다른 양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다. 다른 양태에서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.
화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb", -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb 또는 -C(O)NRb 2이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬 또는 할로알케닐이다. 화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, L은 -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬 또는 알케닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소 또는 알킬이다. 화학식 III의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 적어도 하나는 N이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
일부 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
.
일부 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조의 화학식을 갖는다:
.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, X1 및 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다. 다른 양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다. 다른 양태에서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 1개는 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 4개는 각각 CR이다. 일부 이러한 양태에서, Q1은 N이다. 다른 이러한 양태에서, Q2는 N이다. 다른 이러한 양태에서, Q3은 N이다. 다른 이러한 양태에서, Q4는 N이다. 다른 이러한 양태에서, Q5는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 2개는 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 3개는 각각 CR이다. 일부 이러한 양태에서, Q1 및 Q2는 N이고, Q3, Q4 및 Q5는 각각 CR이다. 다른 이러한 양태에서, Q2 및 Q3은 N이고, Q1, Q4 및 Q5는 각각 CR이다. 다른 이러한 양태에서, Q1 및 Q3은 N이고, Q2, Q4 및 Q5는 각각 CR이다. 다른 이러한 양태에서, Q2 및 Q4는 N이고, Q1, Q3 및 Q5는 각각 CR이다. 다른 이러한 양태에서, Q1 및 Q4는 N이고, Q2, Q3 및 Q5는 각각 CR이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 3개는 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 2개는 각각 CR이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, S(O)2Rb이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소 또는 -NH2이다. 일부 양태에서, 각각의 R은 수소이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb 또는 -C(O)NRb 2이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬 또는 할로알케닐이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, L은 -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬 또는 알케닐이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소 또는 알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른, 세레블론 결합제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른, 약제(medicine)에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른, 면역 종양학(immune-oncology)에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른, 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애를 치료 하는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 적어도 하나의 추가의 활성제를 투여함을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 항암제 또는 자가면역 질환 치료제이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 소분자, 펩티드, 항체, 코르티코스테로이드 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제1 양태 내지 제4 양태 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성제의 병용 제제로서, 요법에 동시 사용, 개별 사용 또는 순차 사용하기 위한 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성제의 병용 제제를 제공한다.
상기 병용 제제의 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 항암제 또는 자가면역 질환 치료제이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 펩티드, 항체, 코르티코스테로이드 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나이다. 일부 양태에서, 상기 요법은 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애를 치료한다.
본 발명은 또한, 하기 구조의 화학식을 갖는 이관능성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드럭을 제공한다:
상기 화학식에서,
CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고;
PTM은 단백질 표적화 모이어티이고;
[Link]는 결합 및 CLM과 PTM을 공유 커플링(covalently coupling)시키는 화학적 연결 모이어티(chemical linking moiety)로부터 선택되고;
상기 CLM은 상기 양태들 중 어느 하나의 화합물이고, 여기서, R, R', Ra, Rb, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는, [Link] 또는 PTM에 공유 부착될(covalently attached) 수 있는 그룹을 함유하거나 상기 그룹을 함유하도록 개질된다.
일부 양태에서, [Link]는 다음으로부터 선택된다:
및
여기서,
은 PTM에 대한 부착을 나타내고, 는 CLM에 대한 부착을 나타내고,
p는 3 내지 12의 정수이고,
s는 1 내지 6의 정수이다.
일부 양태에서, [Link]는 이다.
일부 양태에서, p는 4 내지 11, 5 내지 10, 6 내지 9, 또는 7 내지 8의 정수이다.
일부 양태에서, [Link]는 이다.
일부 양태에서, [Link]는 결합이다.
일부 양태에서, PTM은 BRD4를 표적으로 한다.
일부 양태에서, PTM은 이고,
여기서, 는 [Link]에 대한 부착을 나타낸다.
일부 양태에서, R, R', Ra, Rb, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 카복실산 그룹 또는 에스테르 그룹을 포함하도록 개질된다.
일부 양태에서, 이관능성 화합물은 및 로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 알킬 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 알킬 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 알킬 그룹은 비치환된 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬 그룹이다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 비치환된 사이클로알킬 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 사이클로알킬 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 비치환된 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹이다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클로헥실 그룹이다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 비치환된 알케닐 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 알케닐 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 알케닐 그룹은 비치환된 알케닐 그룹이다. 일부 양태에서, 알케닐 그룹은 C2-C12 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐 그룹이다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 비치환된 알키닐 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 알키닐 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 알키닐 그룹은 비치환된 알키닐 그룹이다. 일부 양태에서, 알키닐 그룹은 C2-C12 알키닐, C2-C10 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐 그룹이다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 비치환된 아릴 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR" -O-할로알킬, 알킬, 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 아릴 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 아릴 그룹은 -R", -O-할로알킬, 알킬, 할로겐, -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 할로겐, 알킬 및 O-할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 Cl, 메틸 및 O-CF3으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 비치환된 아릴 그룹이다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 C6-C10 아릴, C6-C8 아릴 또는 C6 아릴이다. 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 비치환된 헤테로아릴 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 헤테로아릴 그룹 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 비치환된 헤테로아릴 그룹이다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 C6-C10 헤테로아릴, C6-C9 헤테로아릴, C6-C8 헤테로아릴 또는 C6 헤테로아릴이다.
본원에 사용되는 용어 "벤질"은 비치환된 벤질 그룹, 및 하나 이상의 추가의 그룹, 예를 들면, -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN 또는 -NO2로 치환된 벤질 그룹을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.　 일부 양태에서, 벤질 그룹은 비치환된 벤질 그룹이다.
도 1은 Kelly 세포주에서의 SALL4 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 2는 H929 세포주에서의 IKZF1 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 3은 H929 세포주에서의 IKZF3 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 4는 인산염-완충 염수(PBS)/10% 소 태아 혈청(FBS)에서 37℃에서 인큐베이팅하는 경우, 48시간의 기간에 걸쳐 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)으로 분석한 본 발명의 다양한 화합물의 안정성을 보여준다.
상기 논의되는 바와 같이, 본 발명은 화학식 I, IIa 내지 IIc, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 화학식들에서, L, X1, X2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, W1, W2, W3, W4, R, R1, R2, R3 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물을 세레블론에 결합시키는 것은 CRL4CRBN 복합체의 특이성을 변경하고, 신규한 기질 단백질의 회합에 이은 상기 기질 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도할 수 있다. 이러한 단백질의 예는 IKZF1 및 IKZF3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물은, CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체가 분해를 위해 인식하고 표적화하는 것에 대한 상이한 기질들을 인식할 수 있게 하는 독특한 방식으로 세레블론을 조절할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 CRBN의 항증식 활성을 확대/개질시켜 CMA로의 치료에 대해 민감한 암 유형의 범위를 확장시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 이들의 합성 실행가능성 측면에서 유리하다. 화합물의 합성은 다음과 같이 요약할 수 있다:
본 발명의 화합물의 한 예는 3-(5-아미노-2- 메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 1)이다.
화합물 1
3-(5-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 1)은 다음과 같이 합성할 수 있다:
여기서, 단계 1은 m-CPBA 및 포스포릴 브로마이드와의 반응을 포함하고; 단계 2는 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 인산삼칼슘 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2와의 반응을 포함하고; 단계 3은 활성탄 상 Pd의 존재 하에서 H2 가스와의 반응을 포함한다. 3-(5-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온의 합성에 대한 전체 실험 세부사항은 아래의 "실시예" 섹션에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물의 다른 예는 아래에 나타내어져 있다:
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 이다.
또한, 실시예 섹션에서 논의되는 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 다양한 화합물이 공지된 CMA, CC-122와 유사하거나 개선된 세레블론 결합 능력을 나타낸다는 것을 발견하였다. CC-122와 같은 공지된 CMA의 약제학적 활성에도 불구하고, 환자는 종종 이러한 화합물에 대한 내성이 생긴다. 신규한 화합물, 예를 들면, 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물의 사용은 이러한 임상적 장애를 극복하는 데 도움이 될 수 있다.
현재 이용 가능한 CMA의 심각한 단점들 중 하나는 이의 안전성 프로파일이다. 예를 들면, CMA의 최기형성성(teratogenicity)은 CMA가 SALL4 전사 인자의 분해를 유도하는 정도에 따른다. 공지된 CMA는 CMA의 존재 하에서만 CRL4CRBN 리가제에 결합하는 여러 단백질(SALL4 포함)의 분해를 유도한다. CMA로의 치료 하에서 관찰되는 SALL4 분해는 CMA의 최기형성성에 대해 (적어도 부분적으로) 책임이 있다. SALL4의 분해를 유도하는 능력이 감소된 화합물은 개선된 안전성 프로파일을 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 약제학적으로 유리한 성질들, 예를 들면, 증가된 안정성 및 개선된 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설 및/또는 독성) 성질을 보유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않는) 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다:
1) 암. 본원에 제공되는 화합물은 원발성 또는 전이성 종양을 치료, 예방 또는 관리하는데 사용될 수 있다. 암의 구체적인 예는 피부의 암, 예를 들면, 흑색종; 림프절의 암; 유방의 암; 자궁경부의 암; 자궁의 암; 위장관의 암; 폐의 암; 난소의 암; 전립선의 암; 결장의 암; 직장의 암; 입의 암; 뇌의 암; 두경부의 암; 인후의 암; 고환의 암; 신장의 암; 췌장의 암; 뼈의 암; 비장의 암; 간의 암; 방광의 암; 후두의 암; 비강의 암, AIDS 관련 암 및 혈액학적 악성 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
a) 혈액학적 악성 종양은 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma) 또는 무증상 골수종(smoldering myeloma)을 포함한다.
· 백혈병은 다음으로부터 선택될 수 있다: 급성 백혈병(acute leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 성인 급성 호염기성 백혈병(adult acute basophilic leukemia), 성인 급성 호산구성 백혈병(adult acute eosinophilic leukemia), 성인 급성 거핵구성 백혈병(adult acute megakaryoblastic leukemia), 성인 급성 최소 분화 골수성 백혈병(adult acute minimally differentiated myeloid leukemia), 성인 급성 단일모구성 백혈병(adult acute monoblastic leukemia), 성인 급성 단핵구 백혈병(adult acute monocytic leukemia), 성숙을 동반한 성인 급성 골수모구성 백혈병(adult acute myeloblastic leukemia with maturation), 성숙을 동반하지 않은 성인 급성 골수모구성 백혈병(adult acute myeloblastic leukemia without maturation), 이상을 동반한 성인 급성 골수성 백혈병(adult acute myeloid leukemia with abnormalities), 성인 급성 골수단구성 백혈병(adult acute myelomonocytic leukemia), 성인 적백혈병(adult erythroleukemia), 성인 순수 적혈구 백혈병(adult pure erythroid leukemia), 이차성 급성 골수성 백혈병(secondary acute myeloid leukemia), 미치료 성인 급성 골수성 백혈병(untreated adult acute myeloid leukemia), 관해시 성인 급성 골수성 백혈병(adult acute myeloid leukemia in remission), PML-RARA를 동반한 성인 급성 전골수성 백혈병(adult acute promyelocytic leukemia with PML-RARA), 알킬화제 관련 급성 골수성 백혈병(alkylating agent-related acute myeloid leukemia), 전림프구성 백혈병(prolymphocytic leukemia) 및 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 난치성 모발 세포 백혈병(refractory hairy cell leukemia), T-세포 거대 과립 림프구 백혈병(T-cell large granular lymphocyte leukemia), 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia).
· 림프종은 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다: 성인 등급 III 림프종성 육아종증(adult grade III lymphomatoid granulomatosis), 성인 비강형 림프절외 NK/T 세포 림프종(adult nasal type extranodal NK/T-cell lymphoma), 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma), 피부 B-세포 비호지킨 림프종(cutaneous B-Cell non-Hodgkin lymphoma), 점막 관련 림프 조직의 림프절외 변연부 림프종(extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue), 간비장 T 세포 림프종(hepatosplenic T-cell lymphoma), 안내 림프종(intraocular lymphoma), 비-피부 림프절외 부위의 림프종 개입(lymphomatous involvement of non-cutaneous extranodal site), 성숙한 T 세포 및 K 세포 비호지킨 림프종(mature T-cell and K-cell non-Hodgkin lymphoma), 결절 변연부 림프종(nodal marginal zone lymphoma), 이식 후 림프증식성 장애(post-transplant lymphoproliferative disorder), 재발성 성인 버킷 림프종(recurrent adult Burkitt lymphoma), 재발성 성인 미만성 대세포 림프종, 재발성 성인 미만성 혼합 세포 림프종(recurrent adult diffuse mixed cell lymphoma), 재발성 성인 미만성 소 분할형 세포 림프종(recurrent adult diffuse small cleaved cell lymphoma), 재발성 성인 등급 III 림프종성 육아종증(recurrent adult grade III lymphomatoid granulomatosis), 재발성 성인 면역모세포성 림프종(recurrent adult immunoblastic lymphoma), 재발성 성인 림프구성 림프종(recurrent adult lymphoblastic lymphoma), 재발성 성인 T 세포 백혈병/림프종(recurrent adult T-cell leukemia/lymphoma), 재발성 피부 T 세포 비호지킨 림프종(recurrent cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma), 재발성 등급 1 여포성 림프종(recurrent grade 1 follicular lymphoma), 재발성 등급 2 여포성 림프종(recurrent grade 2 follicular lymphoma), 재발성 등급 3 여포성 림프종(recurrent grade 3 follicular lymphoma), 재발성 맨틀 세포 림프종(recurrent mantle cell lymphoma), 재발성 변연부 림프종(recurrent marginal zone lymphoma), 재발성 균상식육종(recurrent mycosis fungoides) 및 세자리 증후군(Sezary syndrome), 재발성 소림프구성 림프종(recurrent small lymphocytic lymphoma), 리히터 증후군(Richter syndrome), 소장 림프종(small intestinal lymphoma), 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 고환 림프종(testicular lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 성인 T 세포 백혈병-림프종(adult T-cell leukemia-lymphoma), 말초 T 세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma), B 세포 림프종(B-cell lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 피부 T 세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), MALT 림프종(MALT lymphoma), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkins lymphoma), 중추 신경계 림프종(central nervous system lymphoma), 불응성 원발성 피부 거대 B 세포 림프종(Leg-유형)(refractory primary-cutaneous large B-cell lymphoma (Leg-type)), 불응성 빈혈(refractory anemia), 과잉 모세포를 동반한 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blast), 환상 철아구를 동반한 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed sideroblast), 다계통 이형성증을 동반한 불응성 혈소감소증(refractory cytopenia with multilineage dysplasia), 이차성 골수이형성 증후군(secondary myelodysplastic syndrome), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome) 및 골수증식성 질환(myeloproliferative disease).
2) 다음과 같은 자가면역 질환: 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 급성 운동 축삭 신경병증(acute motor axonal neuropathy), 애디슨병(Addison's disease), 동통성 지방증(adiposis dolorosa), 성인-발병 스틸병(adult-onset Still's disease), 원형 탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 항사구체 기저막 신염(anti-glomerular basement membrane nephritis), 항호중구 세포질 항체 관련 혈관염(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis), 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis), 항인지질 증후군(antiphospholipid syndrome), 항합성효소 증후군(antisynthetase syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 혈관부종(autoimmune angioedema), 자가면역 뇌염(autoimmune encephalitis), 자가면역 장병증(autoimmune enteropathy), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 내이 질환(autoimmune inner ear disease), 자가면역 림프증식성 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome), 자가면역 호중구감소증(autoimmune neutropenia), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 자가면역 고환염(autoimmune orchitis), 자가면역 췌장염(autoimmune pancreatitis), 자가면역 다선 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome), 자가면역 다선 증후군 2형(autoimmune polyendocrine syndrome type 2), 자가면역 다선 증후군 3형(autoimmune polyendocrine syndrome type 3), 자가면역 프로게스테론 피부염(autoimmune progesterone dermatitis), 자가면역 망막병증(autoimmune retinopathy), 자가면역 혈소판감소성 자반병(autoimmune thrombocytopenic purpura), 자가면역 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 자가면역 두드러기(autoimmune urticaria), 자가면역 포도막염(autoimmune uveitis), 발로 동심성 경화증(balo concentric sclerosis), 베체트병(Behcet's disease), 비커스태프 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 수포성 천포창(bullous pemphigoid), 셀리악병(celiac disease), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 처그-스트라우스 증후군(churg-Strauss syndrome), 반흔성 천포창(cicatricial pemphigoid), 코간 증후군(cogan syndrome), 한랭 응집소병(cold agglutinin disease), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 크레스트 증후군(CREST syndrome), 크론병(Crohn's disease), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 피부근염(dermatomyositis), 진성 당뇨병 1형(diabetes mellitus type 1), 원반형 홍반성 루푸스(discoid lupus erythematosus), 자궁내막증(endometriosis), 부착부염(enthesitis), 부착부염-관련 관절염(enthesitis-related arthritis), 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 후천성 표피 수포증(epidermolysis bullosa acquisita), 결절성 홍반(erythema nodosum). 본태성 혼합 한랭글로불린혈증(essential mixed cryoglobulinemia), 에반스 증후군(evans syndrome), 펠티 증후군(felty syndrome), 섬유근육통(fibromyalgia), 위염(gastritis), 임신성 천포창(gestational pemphigoid), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 굿파스처 증후군(goodpasture syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 그레이브스 안병증(graves ophthalmopathy), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(hashimoto's encephalopathy), 하시모토 갑상선염(hashimoto thyroiditis), 헤노크-숀라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 염증성 탈수초성 질환(idiopathic inflammatory demyelinating disease), igG4 관련 전신 질환(igG4-related systemic disease), 봉입체 근염(inclusion body myositis), 염증성 장 질환(IBD)(inflamatory bowel disease(IBD)), 중간 포도막염(intermediate uveitis), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 소아 관절염(juvenile arthritis), 가와사키병(kawasaki's disease), 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 백혈구파괴 혈관염(leukocytoclastic vasculitis), 편평태선(Lichen planus), 경화태선(Lichen sclerosus), 목질 결막염(ligneous conjunctivitis), 선형 IgA병(linear IgA disease), 루푸스 신염(lupus nephritis), 루푸스 혈관염(lupus vasculitis), 라임병(lyme disease)(만성), 메니에르병(Meniere disease), 현미경적 대장염(microscopic colitis), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 혼합성 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease), 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 반상경피증(morphea), 무카-하버만병(Mucha-Habermann disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 심근염(myocarditis), 근염(myositis), 시신경 척수염(neuromyelitis optica), 신경근긴장증(neuromyotonia), 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 시신경염(optic neuritis), 오르드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 회문 류머티즘(palindromic rheumatism), 부종양성 소뇌 변성(paraneoplastic cerebellar degeneration), 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파스니지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 스트렙토코커스 관련 소아 자가면역 신경정신 장애(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anemia), 급상 두창태선모양잔비늘증(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), POEMS 증후군(POEMS syndrome), 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 다발성 근염(polymyositis), 심근경색후 증후군(postmyocardial infarction syndrome), 심막절개술후 증후군(postpericardiotomy syndrome), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 원발성 면역결핍증(primary immunodeficiency), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 진행성 염증성 신경병증(progressive inflammatory neuropathy), 건선(psoriasis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 순적혈구 무형성증(pure red cell aplasia), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염(reactive arthritis), 재발성 다발성 연골염(relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 류마티스 열(rheumatic fever), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 류마티스 혈관염(rheumatoid vasculitis), 유육종증(sarcoidosis), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 강직 인간 증후군(stiff person syndrome), 아급성 세균성 심내막염(subacute bacterial endocarditis), 수삭 증후군(Susac's syndrome), 시데남 무도병(Sydenham chorea), 교감성 안염(sympathetic ophthalmia), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 전신성 경피증(systemic scleroderma), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 횡단 척수염(transverse myelitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 미분화 결합 조직 질환(undifferentiated connective tissue disease), 두드러기(urticaria), 두드러기 혈관염(urticarial vasculitis), 혈관염(vasculitis) 및 백반증(vitiligo);
3) 염증성 질환, 자가면역 질환, 통증, 바이러스 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 박테리아 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환 및 피부홍조(rubeosis)(전방각내 신생혈관화)를 포함하는, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애. 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 관절염(arthritis), 자궁내막증(endometriosis), 크론병(Crohn's disease), 심부전(heart failure), 진행성 심부전(advanced heart failure), 신장애(renal impairment), 내독소혈증(endotoxemia), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 골관절염(osteoarthritis), 레트로바이러스 복제(retrovirus replication), 소모병(wasting), 수막염(meningitis), 실리카-유도된 섬유증(silica-induced fibrosis), 석면-유도된 섬유증(asbestos-induced fibrosis), 수의학적 장애(veterinary disorder), 악성종양-관련 고칼슘혈증(malignancy-associated hypercalcemia), 뇌졸중(stroke), 순환 쇼크, 치주염(periodontitis), 치은염(gingivitis), 대적혈구성 빈혈(macrocytic anemia), 불응성 빈혈(refractory anemia) 및 5q-결손 증후군(5q-deletion syndrome), 통각수용성 통증(nociceptive pain), 신경병증성 통증(neuropathic pain), 통각수용성 통증 및 신경병증성 통증의 혼합 통증(mixed pain of nociceptive and neuropathic pain), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine), 두통(headache) 및 수술 후 통증(postoperative pain). 통각수용성 통증의 예는 화학적 범 또는 열적 범과 관련된 통증(pain associated with chemical or thermal bums), 피부의 베임(cuts of the skin), 피부 타박상(contusions of the skin), 골관절염, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건염(tendonitis) 및 근막 통증(myofascial pain)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 신경병증성 통증의 예는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy, RSD), 반사 신경혈관 이영양증(reflex neurovascular dystrophy）, 반사 이영양증(reflex dystrophy), 교감신경 유지 통증 증후군(sympathetically maintained pain syndrome), 작열통(causalgia), 뼈의 수덱 위축증(Sudeck atrophy of bone), 동통성 신경이영양증(algoneurodystrophy), 어깨 손 증후군(shoulder hand syndrome), 외상후 이영양증(post-traumatic dystrophy), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 대상포진 후 신경통(post herpetic neuralgia), 암 관련 통증(cancer related pain), 환상지 통증(phantom limb pain), 섬유근육통(fibromyalgia), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 척수 손상 통증(spinal cord injury pain), 중추성 뇌졸중 후 통증(central post-stroke pain), 신경근병증(radiculopathy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 뇌졸중 후 통증(post-stroke pain), 매독 신경병증(luetic neuropathy) 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유도되는 것과 같은 기타 고통스러운 신경병증 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다;
4) 황반변성("MD") 및 관련 증후군, 예를 들면, 위축성(건성) MD, 삼출성(습성) MD, 연령-관련 황반병증(ARM), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularisation, CNVM), 망막 색소 상피 박리(retinal pigment epithelium detachment, PED) 및 망막 색소 상피(RPE) 위축(atrophy of retinal pigment epithelium);
5) 피부 질환, 예를 들면, 각화증(keratoses) 및 관련 증상, 표피의 과증식, 여드름 및 주름을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애. 표피의 과증식을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예는, 유두종 바이러스와 관련된 감염(infections associated with papilloma virus), 비소 각화증(arsenical keratoses), 레제르-트렐라 징후(sign of Leser-Trelat), 사마귀 이상각화종(warty dyskeratoma, WD), 소극성 속모증(trichostasis spinulosa, TS), 가변 홍색 각질 피부증(erythrokeratodermia variabilis, EKV), 태아 어린선(ichthyosis fetalis)(할리퀸 어린선(harlequin ichthyosis), 너클 패드(knuckle pads), 피부 멜라닌극세포종(cutaneous melanoacanthoma), 한공각화증(porokeratosis), 건선, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 융합성 망상 유두종증(confluent and reticulated papillomatosis, CRP), 연성 섬유종(acrochordons), 피각(cutaneous horn), 코우덴병(cowden disease)(다발성 과오종 증후군(multiple hamartoma syndrome)), 흑색 구진성 피부병(dermatosis papulosa nigra, DPN), 표피 모반 증후군(epidermal nevus syndrome, ENS), 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris), 물사마귀(molluscum contagiosum), 결절성 양진(prurigo nodularis) 및 흑색 극세포증(acanthosis nigricans, AN)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표피의 과성장의 존재에 의해 표시되는 임의의 병태, 질환 또는 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다;
6) 폐 장애, 예를 들면, 폐 고혈압 및 관련 장애. 폐 고혈압 및 관련 장애의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 원발성 폐 고혈압(primary pulmonary hypertension, PPH); 이차성 폐 고혈압(secondary pulmonary hypertension, SPH); 가족성 PPH(familial PPH); 산발성 PPH(sporadic PPH); 모세혈관전 폐 고혈압(precapillary pulmonary hypertension); 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH); 폐동맥 고혈압(pulmonary artery hypertension); 특발성 폐 고혈압(idiopathic pulmonary hypertension); 혈전성 폐 동맥병증(thrombotic pulmonary arteriopathy, TPA); 얼기형성 폐동맥병증(plexogenic pulmonary arteriopathy); 기능적 클래스 I 내지 IV 폐 고혈압(functional classes I to IV pulmonary hypertension); 및 좌심실 기능장애(left ventricular dysfunction), 승모판막증(mitral valvular disease), 수축성 심막염(constrictive pericarditis), 대동맥판막 협착증(aortic stenosis), 심근병증(cardiomyopathy), 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 폐정맥 배액 이상(anomalous pulmonary venous drainage), 폐정맥 폐색성 질환(pulmonary venoocclusive disease), 콜라겐 혈관 질환(collagen vasular disease), 선천성 심장 질환(congenital heart disease), HIV 바이러스 감염(HIV virus infection), 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장 질환, 폐정맥 고혈압, 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐 질환, 폐포 저환기 장애(alveolar hypoventilation disorder), 높은 고도에 대한 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증(alveolar-capillary dysplasia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 기타 응고 장애(other coagulation disorder), 만성 혈전색전증(chronic thromboemboli), 결합 조직 질환, 전신 및 피부 루푸스를 포함하는 루푸스, 주혈흡충증(schistosomiasis), 유육종증(sarcoidosis) 또는 폐 모세혈관 혈관종증(pulmonary capillary hemangiomatosis)과 연관되거나, 관련되거나, 이차성인 폐 고혈압;
7) 석면-관련 장애, 예를 들면, 중피종(mesothelioma), 석면폐증(asbestosis), 악성 흉막 분출(malignant pleural effusion), 양성 삼출성 분출(benign exudative effusion), 흉막 플라크(pleural plaque), 흉막 석회화(pleural calcification), 미만성 흉막 비후(diffuse pleural thickening), 원형 무기폐(rounded atelectasis), 섬유성 종괴(fibrotic masses) 및 폐암;
8) 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 말라리아에(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인파늄(L. infanium), 엘. 에티오피카(L. aethiopica), 엘. 메이저(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 티. 곤디이(T. Gondii), 비. 마이크로티(B. microti), 비. 디버젠스(B. divergens), 비. 콜리(B. coli), 씨. 파르붐(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 리스토리티카(E. histolytica), 아이. 벨리(I. belli), 에스. 몬소니이(S. monsonii), 에스. 헤몰로븀(S. haemolobium), 트리파노소마 균주(Trypanosoma ssp.), 톡소플라스마 균주(Toxoplasma ssp.) 및 오. 볼불러스(O. volvulus)와 같지만 이에 제한되지 않는 인간 세포내 기생충에 의해 유발되는 기생충 질환 및 장애. 바베시아 보비스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바네시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다를링지(Besnoitia darlingi), 시타욱스준 펠리스(Cytauxzoon felis), 아이메리아 균주(Eimeria ssp.), 함모니아 균주(Hammondia ssp.) 및 타일레리아 균주(Theileria ssp.)와 같지만 이에 제한되지 않는 비-인간 세포내 기생충에 의해 유발되는 기타 질환 및 장애도 포함된다. 구체적인 예는 말라리아(malaria), 바베시아증(babesiosis), 트리파노소마증(trypanosomiasis), 리슈마니아증(leishmaniasis), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 뇌수막염(meningoencephalitis), 각막염(keratitis), 아메바증(amebiasis), 편모충증(giardiasis), 크립토스포리디아증(cryptosporidiosis), 이소스포리아증(isosporiasis), 사이클로스포리아증(cyclosporiasis), 미세포자충증(microsporidiosis), 회충증(ascariasis), 트리쿠리아증(trichuriasis), 안시로스토미아증(ancylostomiasis), 스트롱길로이드증(strongyloidiasis), 톡소카리아증(toxocariasis), 선모충증(trichinosis), 림프 필라리아증(lymphatic filariasis), 사상충증(onchocerciasis), 필라리아증(filariasis), 주혈흡충증(schistosomiasis) 및 동물 주혈흡충증에 의해 유발되는 피부염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다;
9) 아데노신 데아미나제 결핍(adenosine deaminase deficiency), 정상 또는 상승된 Ig를 동반한 항체 결핍(antibody deficiency with normal or elevated Ig), 운동실조증-모세혈관확장증(ataxia-tenlangiectasia), 베어 림프구 증후군(bare lymphocyte syndrome), 공통 가변 면역결핍(common variable immunodeficiency), 고-IgM을 동반한 Ig 결핍(Ig deficiency with hyper-IgM), Ig 중쇄 결실(Ig heavy chain deletion), IgA 결핍(IgA deficiency), 흉선종을 동반한 면역결핍(immunodeficiency with thymoma), 망상 이형성증(reticular dysgenesis), 네젤로프 증후군(Nezelof syndrome), 선택적 IgG 하위클래스 결핍(selective IgG subclass deficiency), 유아기의 일과성 저감마글로불린혈증(transient hypogammaglobulinemia of infancy), 위스트코트-알드리치 증후군(Wistcott-Aldrich syndrome), X-연관 감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia), X-연관 중증 복합 면역결핍(X-linked severe combined immunodeficiency)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 면역결핍증;
10) 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 예를 들면, 혈관성형술, 스텐트 삽입술, 죽상절제술 및 이식술과 같은 혈관 중재술 후 재협착을 포함하는 죽상동맥경화증과 관련된 모든 형태의 병태;
11) 헤모글로빈병증 및 관련 장애, 예를 들면, 겸상 적혈구 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화와 관련된 임의의 다른 장애;
12) TNFα 관련 장애, 예를 들면, 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질(cachexia); 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome); 골흡수 질환, 예를 들면, 관절염; 고칼슘혈증(hypercalcemia); 이식편 대 숙주 반응(Graft versus Host Reaction); 뇌성 말라리아(cerebral malaria); 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근 경색; 뇌졸중; 순환 쇼크; 류마티스 관절염; 크론병; HIV 감염 및 AIDS; 류마티스 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 건선성 관절염 및 기타 관절염 병태, 패혈성 쇼크(septic shock), 패혈증(septis), 내독성 쇼크(endotoxic shock), 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease), 소모병, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS 및 AIDS에서의 기회 감염과 같은 기타 질환; 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈류역학적 쇼크(hemodynamic shock) 및 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 허혈후 재관류 손상(post ischemic reperfusion injury), 말라리아, 마이코박테리아 감염(mycobacterial infection), 수막염, 건선, 울혈성 심부전(congestive heart failure), 섬유성 질환(fibrotic disease), 악액질, 이식 거부(graft rejection), 발암성 또는 암성 상태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 손상 및 고산소성 폐포 손상(hyperoxic alveolar injury)과 같은 장애; 헤르페스 바이러스(herpes viruse)에 의해 유발되는 것과 같은 바이러스 감염; 바이러스성 결막염(viral conjunctivitis) 또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis).
본 발명의 화합물은 또한, 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 또는 이식 거부의 발병 위험을 예방, 치료 또는 감소시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, TNF-α, IL-1β, IL-12, 1L-18, GM-CSF, IL-10, TGF-β 및/또는 IL-6을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 사이토카인의 생산을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특정 사이토카인의 생산을 자극할 수 있고, 또한 T 세포 활성화를 위한 공동자극 신호로서 작용하여, IL-12, IL-2, IL-10, TGF-β 및/또는 IFN-γ와 같지만 이에 제한되지 않는 사이토카인의 생산을 증가시킨다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 NK 세포 및 항체-매개된 세포 세포독성(ADCC)의 효과를 증진시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성일 수 있고, 따라서 화학요법제로서 유용할 수 있다.
실시예
일반적인 방법 A:
MeOH(0.5 내지 1M) 중의 적당한 2-아미노벤즈알데하이드(1당량)의 용액에 4-옥소펜탄산(1당량)에 이어 2M NaOH(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축시키고 아세트산으로 중화시키고, 고체를 여과하고 물, 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하여 치환체 2-(2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산을 제공하였다.
일반적인 방법 B:
DCM 중의 DCC(1.1당량)의 용액에 DMAP(0.8당량) 및 적당한 2-(퀴놀린-3-일)아세트산(1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 3급-부탄올(3당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 C:
DMF 중의 적당한 3급-부틸 2-(퀴놀린-3-일)아세테이트(1당량)의 용액에 K2CO3(1당량), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1당량) 및 아크릴로니트릴(1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 D:
DMSO 중의 적당한 3급-부틸 4-시아노-2-(퀴놀린-3-일)부타노에이트(1당량)의 빙냉 용액에 H2O2(5당량) 및 K2CO3(0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 E:
바이알에 적당한 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(1당량), p-톨루엔설폰산(5 내지 10당량) 및 ACN을 넣고 반응 혼합물을 80℃에서 2 내지 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제하였다.
일반적인 방법 F:
바이알에 적당한 니트로 화합물, 10% Pd/C, 에탄올을 넣고 반응 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 수소 대기(1bar) 하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다.
일반적인 방법 G:
바이알에 적당한 아미노 화합물을 넣고, 피리딘(0.01 내지 0.1M)을 첨가한 다음 적당한 설포닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제하였다.
일반적인 방법 H:
디옥산 중의 브로모아렌(1당량)의 용액에 KOAc(2당량), ((1-(3급-부톡시)비닐)옥시)(3급-부틸)디메틸실란(4당량) 및 Pd[P(o-Tol)3]2Cl2(0.2당량)를 불활성 가스하에 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적합한 3급-부틸 아릴아세테이트를 제공하였다.
실시예 1: 3 -(5-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 1) 및 3-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 2)의 합성
단계 A: DCM(25mL) 중의 5-니트로-2-메틸 퀴놀린(2.30g, 12.22mmol, 1당량)의 빙냉 용액에 m-CPBA(2.3g, 13.67mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 1M KOH 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸-5-니트로퀴놀린 1-옥사이드(88% 수율)를 제공하였다.
단계 B: DCM(5mL) 중의 2-메틸-5-니트로퀴놀린 1-옥사이드(500.0mg, 2.44mmol, 1당량)의 빙냉 용액에 DCM(5mL) 중의 POBr3(1.4g, 4.9mmol, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 48시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 용액을 10% NH3 용액으로 중화시키고, DCM로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-3-브로모-5-니트로퀴놀린(14% 수율)을 제공하였다.
단계 C: 2-메틸-3-브로모-5-니트로퀴놀린(600mg, 2.24mmol, 1당량)을 사용하여 일반적인 과정 H에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(58% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(200mg, 0.662mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(40% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(120.0mg, 0.338mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(51% 수율)를 제공하였다.
단계 F: 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(250mg, 0.670mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(69% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.40 - 8.30(m, 2H), 7.89(dd, J = 8.5, 7.7Hz, 1H), 4.42(dd, J = 12.5, 4.7Hz, 1H), 2.82(ddd, J = 17.8, 12.8, 5.3Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.66 - 2.61(m, 1H), 2.44(dd, J = 12.8, 4.3Hz, 1H), 2.14(ddt, J = 10.0, 7.8, 3.9Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 299.9
단계 G: 3-(2-메틸-5-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(139mg, 0.464mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(5-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(99% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.91(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.42 - 7.27(m, 1H), 7.08(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.62(dd, J = 7.6, 0.8Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 4.22(dd, J = 12.6, 4.8Hz, 1H), 2.85(ddd, J = 18.1, 13.2, 5.3Hz, 1H), 2.65(dt, J = 17.0, 3.4Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.46(dq, J = 13.0, 4.1Hz, 1H), 2.11(dtd, J = 13.0, 5.1, 2.9Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 270.0
실시예 1a: 3-(5-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 1)의 대안적 합성
단계 1: 3 - 브로모 -2- 메틸 -5-니트로-8,8a- 디하이드로퀴놀린의 합성
2-메틸-5-니트로-8,8a-디하이드로퀴놀린(19.8g, 105.3mmol)을 디클로로메탄(250mL)에 용해시키고 빙욕에서 5℃로 냉각시켰다. 여기에 m-CPBA(32.9g, 133.4mmol, 70%)를 소량씩 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 실온(20 내지 25℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH 용액(2Х150mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 고체(22g)를 수득하였다. 고체를 CHCl3(200mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 빙욕에서 5℃로 냉각시키고, CHCl3 (300mL) 중의 포스포릴 브로마이드(62.6g, 218.3mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온(20 내지 25℃)에서 12시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 고체 탄산칼륨을 사용하여 pH = 12로 염기화시키고, CHCl3(3x100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제 헥산-MTBE 0-100%)로 정제하여 2.9g의 3-브로모-2-메틸-5-니트로-8,8a-디하이드로퀴놀린(10% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3 -[2,6- 비스(벤질옥시)피리딘 -3-일]-2- 메틸 -5-니트로-8,8a- 디하이드로퀴놀린의 합성
2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(4.55g, 10.9mmol), 인산삼칼륨(4.8g, 22.6mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.86g, 1mmol)를 1,4-디옥산(50mL) 및 물(5mL) 중의 3-브로모-2-메틸-5-니트로-8,8a-디하이드로퀴놀린(2.9g, 10.86mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 아르곤 대기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고 EtOAc로부터 재결정화하여 2.05g의 3-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-2-메틸-5-니트로-8,8a-디하이드로퀴놀린(4.3mmol, 39% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3 -(5-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온의 합성
활성탄 상 Pd(1.2g)를 THF/메탄올(5:1, 300mL) 중의 3-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-2-메틸-5-니트로-8,8a-디하이드로퀴놀린(2.05g, 4.29mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기 하에 96시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC(용출제 물-아세토니트릴)로 정제하여 0.05g의 목표 화합물인 3-(5-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR:(500MHz, DMSO-d6) δ 10.92(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.33(t, J= 7.9Hz, 1H) 7.07(d, J= 8.2Hz, 1H), 6.61(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.86(brs, 2H), 4.25 - 4.17(m, 1H), 2.89 - 2.79(m, 1H), 2.69 - 2.61(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.46 - 2.36(m, 1H), 2.15 - 2.08(m, 1H)
LCMS(m/z [M+H]+): 270.2
실시예 2: 3 -(5- 플루오로 -2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 3)의 합성
단계 A: 2-아미노-6-플루오로벤즈알데하이드(1.0g, 7.19mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(38% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(1.0g, 4.56mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(35% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(500mg, 1.81mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(50% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(500mg, 1.52mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(45% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 5-아미노-2-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(5.0mg, 14μmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(84% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.79(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.70(td, J = 8.2, 6.2Hz, 1H), 7.37(dd, J = 10.0, 7.6Hz, 1H), 4.36(dd, J = 12.7, 4.7Hz, 1H), 2.82(ddd, J = 17.8, 13.2, 5.4Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.61(dd, J = 17.4, 3.5Hz, 1H), 2.57 - 2.51(m, 1H), 2.12(dtd, J = 12.8, 5.1, 2.6Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 272.9
실시예 3: 3 -(5- 니트로퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 12) 및 3-(5-아미노퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 14)의 합성
단계 A: AcOH(140mL) 중의 5-니트로퀴놀린(5.00g, 28.7mmol, 1당량)의 용액에 N-브로모석신이미드(5.11, 43mmol, 1.5당량)를 소량씩 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 6M NaOH로 중화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-니트로퀴놀린(3.80g, 52% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 3-브로모-5-니트로퀴놀린(1.00g, 3.98mmol, 1당량)을 사용하여 일반적인 과정 H에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(5-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(69% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(5-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(800mg, 2.78mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(5-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(45% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(5-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(430mg, 1.257mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(5-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(23% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 5-아미노-2-(5-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(30mg, 0.083mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(5-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(68% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.01(s, 1H), 9.01(d, J = 2.1Hz, 1H), 8.72 - 8.67(m, 1H), 8.50 - 8.40(m, 2H), 7.95(dd, J = 8.4, 7.7Hz, 1H), 4.32(dd, J = 12.7, 4.8Hz, 1H), 2.77(ddd, J = 17.4, 12.9, 5.4Hz, 1H), 2.64 - 2.59(m, 1H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.15(dtd, J = 13.0, 5.2, 2.9Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 286.0
단계 F: 3-(5-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(13.7mg, 0.048mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(5-아미노퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(27% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 8.66(d, J = 2.1Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.40(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.71(dd, J = 7.6, 1.1Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 4.05(dd, J = 12.6, 4.9Hz, 1H), 2.79(ddd, J = 17.7, 12.8, 5.3Hz, 1H), 2.66 - 2.60(m, 1H), 2.42 - 2.35(m, 1H), 2.14(dtd, J = 13.3, 5.2, 3.1Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 256.0
실시예 4: 3 -(2- 메틸 -6- 니트로퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 5) 및 3-(6-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 11)의 합성
단계 A: 2-아미노-5-니트로벤즈알데하이드(2.0g, 12.05mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(67% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(1.0g, 4.06mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(40% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(290mg, 0.96mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(44% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(150mg, 0.423mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(28% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(30mg, 0.080mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(67% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.00(s, 1H), 8.96(d, J = 2.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.44 - 8.38(m, 1H), 8.12(d, J = 9.1Hz, 1H), 4.39(dd, J = 12.5, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 17.6, 12.8, 5.2Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.68 - 2.62(m, 1H), 2.44 - 2.38(m, 1H), 2.17(dtd, J = 13.1, 5.1, 2.9Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 300.0
단계 F: 3-(2-메틸-6-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(16mg, 0.053mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(6-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(58% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.88(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.61(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.17 - 7.01(m, 1H), 6.73(d, J = 2.5Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 4.17(dd, J = 12.4, 4.8Hz, 1H), 2.79(ddd, J = 17.7, 12.8, 5.3Hz, 1H), 2.59(dt, J = 17.1, 3.7Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.40(dd, J = 12.9, 4.3Hz, 1H), 2.07(dtd, J = 13.2, 5.2, 3.1Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 270.05
실시예 5: 3 -(2- 메틸 -7- 니트로퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 6) 및 3-(7-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 8)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-니트로벤즈알데하이드(560mg, 3.37mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(정량적)를 제공하였다.
단계 B: 2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(830mg, 3.36mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(45% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(460mg, 1.52mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(47% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(255mg, 0.718mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(35% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(30mg, 0.080mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(84% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.99(s, 1H), 8.72(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(dd, J = 8.9, 2.3Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.9Hz, 1H), 4.40(dd, J = 12.7, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 18.0, 13.0, 5.3Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.68 - 2.62(m, 1H), 2.45(td, J = 12.9, 4.4Hz, 1H), 2.16(dtd, J = 13.0, 5.2, 2.8Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 300.05
단계 F: 3-(2-메틸-7-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(18mg, 0.063mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(7-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(95% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.85(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50(d, J = 8.7Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.7, 2.2Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.2Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.12(dd, J = 12.3, 4.8Hz, 1H), 2.79(ddd, J = 17.5, 12.7, 5.2Hz, 1H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 2.30(td, J = 12.8, 4.2Hz, 1H), 2.06(dtd, J = 13.2, 5.2, 3.2Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 270.0
실시예 6: 3 -(2- 메틸 -8- 니트로퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 7) 및 3-(8-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 10)의 합성
단계 A: 2-아미노-3-니트로벤즈알데하이드(5.0g, 30.04mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(40% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)아세트산(3.0g, 13.36mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(35% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(1.20g, 3.97mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(22% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(310mg, 0.871mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(46% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)부타노에이트(30mg, 0.080mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(65% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.98(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.22 - 8.13(m, 2H), 7.72 - 7.64(m, 1H), 4.38(dd, J = 12.7, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 17.4, 13.1, 5.3Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.64(dd, J = 16.9, 3.7Hz, 1H), 2.44(td, J = 12.9, 4.2Hz, 1H), 2.16(dtd, J = 12.8, 5.1, 2.8Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 299.95
단계 F: 3-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(16mg, 0.053mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(8-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(91% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.20(t, J = 7.7Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.2, 1.4Hz, 1H), 6.80(dd, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 4.24(dd, J = 12.4, 4.8Hz, 1H), 2.81(ddd, J = 17.8, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.62 - 2.57(m, 1H), 2.44 - 2.37(m, 1H), 2.11(dtd, J = 13.1, 5.2, 3.0Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 270.0
실시예 7: 3 -(8- 클로로 -2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 21)의 합성
단계 A: 2-아미노-3-클로로벤즈알데하이드(1.0g, 6.42mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산을 제공하였다.
단계 B: 2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(38% 수율, 2단계)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(400mg, 1.47mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 5-아미노-2-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(8-클로로-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(9% 수율, 3단계)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO) 10.96(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.91 - 7.84(m, 2H), 7.50(t, J = 7.8Hz, 1H), 4.34(dd, J = 12.5,4.6Hz, 1H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.66 - 2.57(m, 1H), 2.48 - 2.38(m, 1H), 2.18 - 2.12(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 289.2
실시예 8: 3 -(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 22)의 합성
단계 A: 2-아미노-3-메틸벤즈알데하이드(1.0g, 7.39mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)아세트산을 제공하였다.
단계 B: 2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)아세트산을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(39% 수율, 2단계)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(500mg, 1.84mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(35% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(200mg, 0.616mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 5-아미노-2-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2,8-디메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(30% 수율, 2단계)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO) 10.92(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.70(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.54(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.1, 6.8Hz, 1H), 4.29(dd, J = 12.4, 4.5Hz, 1H), 2.80 - 2.65(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.65 - 2.53(m, 1H), 2.50 - 2.35(m, 1H), 2.17 - 2.08(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 269.3
실시예 9: 3 -(2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 13)의 합성
단계 A: 2-아미노벤즈알데하이드(5.0g, 41.3mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(17% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2-(2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(1.40g, 6.96mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(44% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(800mg, 3.11mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(72% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(700mg, 2.25mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(67% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 5-아미노-2-(2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(100mg, 0.304mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(76% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.93(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.94 - 7.90(m, 1H), 7.90 - 7.85(m, 1H), 7.69(ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5Hz, 1H), 7.52(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2Hz, 1H), 4.29(dd, J = 12.5, 4.8Hz, 1H), 2.83(ddd, J = 17.2, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.65 - 2.56(m, 1H), 2.42(qd, J = 12.9, 4.3Hz, 1H), 2.13(dtd, J = 13.0, 5.1, 3.0Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 255.0
실시예 10: N -(( S )-1- 사이클로헥실에틸 )-3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -7-카복스아미드(화합물 9)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-브로모벤즈알데하이드(3.00g, 15.0mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(45% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(500mg, 1.78mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(31% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 압력 슈링크 플라스크에 몰리브덴 헥사카보닐(196.3mg, 0.744mmol, 1당량) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(169.4mg, 0.744mmol, 1당량)를 넣었다. 디옥산(10mL)을 첨가하고 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. (S)-1-사이클로헥실에틸아민(189.2mg, 1.487mmol, 2당량) 및 3급-부틸 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(250.0mg, 0.744mmol, 1당량)를 첨가하고, 150℃에서 16시간 동안 반응을 지속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (S)-2-(7-((1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(199.0mg, 65% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 (S)-2-(7-((1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(150mg, 0.365mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(7-(((S)-1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(77% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 3급-부틸 4-시아노-2-(7-(((S)-1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(130mg, 0.280mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(7-(((S)-1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(59% 수율)를 제공하였다.
단계 F: 3급-부틸 5-아미노-2-(7-(((S)-1-사이클로헥실에틸)카바모일)-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트(75mg, 0.156mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 N-((S)-1-사이클로헥실에틸)-3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-카복스아미드(60% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.97(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.41(d, J = 8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99 - 7.92(m, 2H), 4.34(dd, J = 12.5, 4.7Hz, 1H), 3.92(h, J = 6.9Hz, 1H), 2.85(ddd, J = 17.7, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.65(dt, J = 17.2, 3.4Hz, 1H), 2.46(qd, J = 13.0, 4.3Hz, 1H), 2.21 - 2.12(m, 1H), 1.81(d, J = 12.6Hz, 2H), 1.74(d, J = 11.2Hz, 2H), 1.64(d, J = 11.4Hz, 1H), 1.49(tdt, J = 11.1, 7.0, 3.3Hz, 1H), 1.31 - 1.08(m, 6H), 1.01(qd, J = 12.5, 3.1Hz, 2H).
LCMS(m/z [M+H]+) 408.1
실시예 11: 1 -(3- 클로로 -4- 메틸페닐 )-3- { [3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일]메틸}우레아(화합물 15)의 합성
단계 A: 3급-부틸 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(600mg, 1.78mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노부타노에이트(31% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 3급-부틸 2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노부타노에이트(350mg, 0.899mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 5-아미노-2-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(67% 수율, 2단계)을 제공하였다.
단계 D: 플라스크에 3-(7-브로모-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(80.0mg, 0.24mmol, 1당량), 시안화아연(84.6mg, 0.72mmol, 3당량) 및 Pd(PPh3)4(27.7mg, 24μmol, 0.1당량)을 넣었다. DMF(2.0mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-카보니트릴(55mg, 82% 수율)을 제공하였다.
단계 E: 플라스크에 3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-카보니트릴(30.0mg, 0.107mmol, 1당량), DMF(1.0mL) 및 THF(2.0mL)를 넣었다. 라니 니켈(37.8mg, 0.644mmol, 6당량)을 첨가한 다음 Boc2O(46.9mg, 0.215mmol, 2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기(벌룬) 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOH로 세척하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 ((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)메틸)카바메이트(29mg, 70% 수율)를 제공하였다.
단계 F: 바이알에 3급-부틸 ((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)메틸)카바메이트(5.5mg, 14μmol, 1당량)를 넣었다. 디옥산(0.5mL)을 첨가한 다음 12M HCl(0.1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 DMF(1mL)에 재용해시켰다. DIPEA(0.012mL, 71μmol, 5당량)를 첨가한 다음 3-클로로-4-메틸페닐이소시아네이트(2.9mg, 17μmol, 1.2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일]메틸}우레아(4.8mg, 74% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.3, 2.1Hz, 1H), 6.85(t, J = 6.0Hz, 1H), 4.51(d, J = 5.9Hz, 2H), 4.29(dd, J = 12.4, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 17.7, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.65 - 2.59(m, 1H), 2.43(qd, J = 13.0, 4.4Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.18 - 2.10(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 451.0
실시예 12: 2 -(4- 클로로페닐 )- N -{[3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -7-일]메틸}-2,2-디플루오로아세트아미드(화합물 16)의 합성
바이알에 3급-부틸 ((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)메틸)카바메이트(5.5mg, 14μmol, 1당량)를 넣었다. 디옥산(0.5mL)을 첨가한 다음 12M HCl(0.1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 DMF(1mL)에 재용해시켰다. 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세트산(4.4mg, 21.5μmol, 1.5당량) 및 DIPEA(12μL, 72μmol, 5당량)를 첨가한 다음 HATU(8.2mg, 21μmol, 1.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-N-{[3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일]메틸}-2,2-디플루오로아세트아미드(2.9mg, 42% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 9.73(t, J = 6.1Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.84(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.69 - 7.61(m, 4H), 7.39(dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 4.56(d, J = 6.1Hz, 2H), 4.29(dd, J = 12.5, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 17.7, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.63(dt, J = 17.2, 3.9Hz, 1H), 2.42(qd, J = 12.7, 4.0Hz, 1H), 2.17 - 2.09(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 472.0
실시예 13: N -(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -5-일)-2- (트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (화합물 17)의 합성
3-(5-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(5.1mg, 18.9μmol)을 사용하여 일반적인 과정 G에 따라 반응을 수행하여 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(58% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.95(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.82(dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.71 - 7.63(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49 - 7.39(m, 2H), 7.29(d, J = 6.3Hz, 1H), 4.26(dd, J = 12.4, 4.7Hz, 1H), 2.84(ddd, J = 17.7, 12.8, 5.2Hz, 1H), 2.67(dt, J = 16.9, 3.6Hz, 1H), 2.63(s, 3H), 2.24(qd, J = 13.0, 4.3Hz, 1H), 2.04(dq, J = 8.1, 4.1, 3.1Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 494.2
실시예 14: N -(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -6-일)-2- (트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (화합물 18)의 합성
3-(6-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(6.5mg, 24.1μmol)을 사용하여 일반적인 과정 G에 따라 반응을 수행하여 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(65% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.93(s, 2H), 8.09(s, 1H), 8.05(dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1H), 7.88 - 7.81(m, 1H), 7.75(ddd, J = 8.4, 7.6, 1.7Hz, 1H), 7.58 - 7.47(m, 4H), 4.27(dd, J = 12.6, 4.6Hz, 1H), 2.82(ddd, J = 17.7, 13.1, 5.3Hz, 1H), 2.68 - 2.58(m, 4H), 2.43(qd, J = 13.0, 4.2Hz, 1H), 2.14 - 2.06(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 494.05
실시예 15: N -(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -7-일)-2- (트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (화합물 19)의 합성
3-(7-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(5.3mg, 19.6μmol)을 사용하여 일반적인 과정 G에 따라 반응을 수행하여 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(60% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.89(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.04(dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77 - 7.68(m, 2H), 7.53(dd, J = 8.9, 6.4Hz, 2H), 7.49(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.8, 2.3Hz, 1H), 4.21(dd, J = 12.5, 4.7Hz, 1H), 2.79(ddd, J = 17.7, 12.8, 5.3Hz, 1H), 2.60(dd, J = 8.2, 4.5Hz, 1H), 2.57(s, 3H), 2.39 - 2.29(m, 1H), 2.06(dtd, J = 13.0, 5.1, 3.0Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 493.7
실시예 16: N -(3-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-2- 메틸퀴놀린 -8-일)-2- (트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (화합물 20)의 합성
3-(8-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(5.3mg, 20μmol)을 사용하여 일반적인 과정 G에 따라 반응을 수행하여 N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-8-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(63% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.93(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.69(td, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.58(t, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 - 7.44(m, 2H), 7.41(t, J = 7.9Hz, 1H), 4.30(dd, J = 12.6, 4.7Hz, 1H), 2.81(ddd, J = 17.2, 13.0, 5.3Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.45 - 2.34(m, 1H), 2.10(dtd, J = 12.6, 5.0, 2.7Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 493.8
실시예 17: 3 -(1,6-디메틸-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 4)의 합성
단계 A: 5-브로모-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.00g, 8.85mmol, 1당량)을 사용하여 일반적인 과정 H에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아세테이트(77% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 3급-부틸 2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아세테이트(1.80g, 6.90mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)부타노에이트(64% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 4-시아노-2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)부타노에이트(700mg, 2.23mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-옥소펜타노에이트(48% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 5-아미노-2-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-옥소펜타노에이트(40.0mg, 0.12mmol)를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피페리딘-2,6-디온(33% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.88(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98(s, 1H), 4.22(dd, J = 12.4, 4.8Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 2.81(ddd, J = 17.3, 12.9, 5.3Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.59 - 2.55(m, 1H), 2.41 - 2.30(m, 1H), 2.06(dtd, J = 13.1, 5.2, 3.0Hz, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+): 259.1
실시예 18: 3 -( 티에노[2,3- b ]피리딘 -5-일)피페리딘-2,6- 디온(화합물 23)의 합성
단계 A: 5-브로모티에노[2,3-b]피리딘(1.00g, 4.67mmol)을 사용하여 일반적인 과정 H에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(51% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 3급-부틸 2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(500mg, 2.00mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)부타노에이트(41% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 4-시아노-2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)부타노에이트(200mg, 0.632mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-5-옥소-2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 5-아미노-5-옥소-2-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(티에노[2,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-2,6-디온(20% 수율, 2단계)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 8.46(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.9Hz, 1H), 7.43(d, J = 5.9Hz, 1H), 4.09(dd, J = 12.4, 4.8Hz, 1H), 2.80 - 2.70(m, 1H), 2.63 - 2.52(m, 1H), 2.41 - 2.31(m, 1H), 2.15 - 2.06(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 247.2
실시예 19: 3 -(7- 메톡시 -2- 메틸퀴놀린 -3-일)피페리딘-2,6- 디온 (화합물 24)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-메톡시벤즈알데하이드(600mg, 3.96mmol)를 사용하여 일반적인 과정 A에 따라 반응을 수행하여 2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(43% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)아세트산(400mg, 1.72mmol)을 사용하여 일반적인 과정 B에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(26% 수율)를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)아세테이트(130mg, 0.452mmol)를 사용하여 일반적인 과정 C에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-시아노-2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(75% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 3급-부틸 4-시아노-2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)부타노에이트(100mg, 0.293mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 5-아미노-2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 제공하였다.
단계 E: 5-아미노-2-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)-5-옥소펜타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(28% 수율, 2단계)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.77(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.16(dd, J = 8.9, 2.2Hz, 1H), 4.24(dd, J = 12.4, 4.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.87 - 2.75(m, 1H), 2.62(s, 3H),2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.05(m, 1H).
LCMS(m/z [M+H]+) 284.8
실시예 20: 3 -(8-아미노-2- 메틸퀴놀린 -3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온(화합물 25)의 합성
단계 A: -78℃의 THF(20mL) 중의 3급-부틸 2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)아세테이트(1.00g, 3.30mmol)의 용액에 LDA(THF 중 1M, 7.26mL, 7.26mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고 브로모아세토니트릴(0.920mL, 13.2mmol, 4당량)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 켄칭시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3-시아노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)프로파노에이트(20% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 3급-부틸 3-시아노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)프로파노에이트(200mg, 0.585mmol)를 사용하여 일반적인 과정 D에 따라 반응을 수행하여 3급-부틸 4-아미노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)-4-옥소부타노에이트를 제공하였다.
단계 C: 3급-부틸 4-아미노-2-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)-4-옥소부타노에이트를 사용하여 일반적인 과정 E에 따라 반응을 수행하여 3-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)피롤리딘-2,5-디온(20% 수율, 2단계)을 제공하였다.
단계 D: 3-(2-메틸-8-니트로퀴놀린-3-일)피롤리딘-2,5-디온(25mg, 0.087mmol)을 사용하여 일반적인 과정 F에 따라 반응을 수행하여 3-(8-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피롤리딘-2,5-디온(84% 수율)을 제공하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.44(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.21(dd, J = 8.0, 7.5Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J =7.5Hz, 1H), 5.78(s, 1H), 4.54(dd, J = 9.6, 6.0Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 18.0, 9.6Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 6.0Hz, 1H), 2.67(s, 3H).
LCMS(m/z [M+H]+): 256.1
실시예 21: 2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)-N-(8-(2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)아미노)아세트아미도)옥틸)아세트아미드(화합물 26)의 합성
단계 A: 플라스크에 3-(7-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(71mg, 0.265mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(97.9mg, 0.265mmol, 1당량) 및 DMF(15mL)를 넣었다. DIPEA(185μL, 1.02mmol, 4당량)를 첨가한 다음 3급-부틸 브로모아세테이트(51.7mg, 0.265mmol, 1당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)글리시네이트(14% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 바이알에 3급-부틸 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)글리시네이트(14.0mg, 0.037mmol)를 넣었다. 디옥산(1mL)을 첨가한 다음 12M HCl(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)글리신(quant.)을 제공하였다.
단계 C: 바이알에 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)글리신(6.2mg, 0.0.19mmol), (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(12.0mg, 0.023mmol, 1.2당량)를 넣었다. DMF(1mL)를 첨가한 다음 DIPEA(26μL, 0.152mmol, 8당량) 및 HATU(8.7mg, 0.023mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(8-(2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-7-일)아미노)아세트아미도)옥틸)아세트아미드(35% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.85(s, 1H), 8.12(t, J = 5.7Hz, 1H), 7.94(t, J = 5.7Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.47(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.01(dd, J = 8.9, 2.3Hz, 1H), 6.65(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.48(t, J = 5.9Hz, 1H), 4.50(dd, J = 8.0, 6.1Hz, 1H), 4.14(dd, J = 12.2, 4.8Hz, 1H), 3.73(d, J = 5.8Hz, 2H), 3.30 - 3.13(m, 2H), 3.12 - 3.03(m, 4H), 2.78(ddd, J = 17.5, 12.7, 5.3Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.57 - 2.54(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.37 - 2.25(m, 1H), 2.10 - 2.01(m, 1H), 1.62(s, 3H), 1.44 - 1.34(m, 4H), 1.32 - 1.14(m, 8H).
LCMS(m/z [M+H]+): 836.3
실시예 22: 2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)- N -(8-(2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)아미노)아세트아미도)옥틸)아세트아미드(화합물 27)의 합성
단계 A: 플라스크에 3-(6-아미노-2-메틸퀴놀린-3-일)피페리딘-2,6-디온(18.0mg, 0.067mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(24.7mg, 0.067mmol, 1당량) 및 DMF(1mL)를 넣었다. DIPEA(47μL, 0.268mmol, 4당량)를 첨가한 다음 3급-부틸 브로모아세테이트(13.1mg, 0.067mmol, 1당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트(13.1mg, 0.067mmol, 1당량)의 제2 분획을 첨가하고 또 다른 3시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)글리시네이트(47% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 바이알에 3급-부틸 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)글리시네이트(12.3mg, 0.032mmol)를 넣었다. 디옥산(2mL)을 첨가한 다음 12M HCl(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)글리신(quant.)을 제공하였다.
단계 C: 바이알에 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)글리신(10.5mg, 0.032mmol) 및 (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(18.1mg, 0.032mmol, 1당량)를 넣었다. DMF(3mL)를 첨가한 다음 DIPEA(56μL, 0.320mmol, 10당량) 및 HATU(14.6mg, 0.038mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(8-(2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸퀴놀린-6-일)아미노)아세트아미도)옥틸)아세트아미드(40% 수율)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.88(s, 1H), 8.14(t, J = 5.7Hz, 1H), 7.92(t, J = 5.8Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.63(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.19(dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.5Hz, 1H), 6.35(t, J = 5.8Hz, 1H), 4.50(dd, J = 8.1, 6.0Hz, 1H), 4.17(dd, J = 12.3, 4.8Hz, 1H), 3.70(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.29 - 3.13(m, 2H), 3.12 - 3.00(m, 4H), 2.84 - 2.70(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.57 - 2.54(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38 - 2.30(m, 1H), 2.11 - 2.02(m, 1H), 1.61(s, 3H), 1.43 - 1.26(m, 4H), 1.28 - 1.12(m, 8H).
LCMS(m/z [M+H]+): 836.4
실시예 23: 형광 편광( FP ) 검정
CRBN-DDB1 단백질 복합체를 Cy5-표지된 탈리도마이드 및 시험할 화합물("시험 화합물")과 혼합하였다. 시험 용액은 50mM Tris pH = 7.0, 200mM NaCl, 0.02% v/v Tween-20, 2mM DTT, 5nM Cy5-표지된 탈리도마이드(추적자), 25nM CRBN-DDB1 단백질, 2% v/v DMSO를 함유하였다. 시험 용액을 384-웰 검정 플레이트에 첨가하였다.
플레이트를 회전(1분, 1,000rpm, 22℃)한 다음 주파수를 레벨 3으로 설정하여 실온(20 내지 25℃)에서 10분 동안 VibroTurbulator를 사용하여 진탕시켰다. 단백질과 추적자가 있는 검정 플레이트를 실온(20 내지 25℃)에서 60분 동안 인큐베이팅한 다음 플레이트 판독기로 판독하였다. 판독(형광 편광)은 Cy5 FP Filterset(590nm/675nm)을 사용하여 Pherastar 플레이트 판독기로 수행하였다.
Ki 값을 측정하기 위해 FP 실험을 다양한 농도의 시험 화합물로 수행하였다.
경쟁적 억제제의 Ki 값은 변위 검정에서 화합물 농도와 측정된 형광 편광 사이의 관계의 IC50 값, Cy5-T 및 CRBN/DDB1 복합체의 Kd 값 및 단백질과 추적자의 농도에 기초한 방정식을 사용하여 계산하였다(문헌[Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332(2004) 261-273]에 기재된 바와 같음).
형광 편광( FP ) 검정 - 결과
화합물은 Ki로 정의된 CRBN에 대한 이들의 활성에 기초하여 분류된다. 표 1에 보고된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물에 대해 보고된 것과 유사한 친화성 범위 내에서 CRBN-DDB1 단백질과 상호작용한다.
표 1: 화합물 1 및 대조 화합물 CC-122, 레날리도마이드 , 포말리도마이드 및 탈리도마이드에 대한 FP 검정 결과
* CRBN 결합 Ki[μM] A≤1; 1<B≤5, 5<C≤10
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물과 유사한 CRBN 결합 친화도(동일한 농도 범위의 Ki)를 나타내었다.
실시예 24: SALL4 분해 검정 - Kelly 세포주
Kelly 세포주에서의 SALL4 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 아래의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
Kelly 세포를, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI-1640 배지에 유지하였다. 세포를 6-웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 세척하고 RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양을 BCA 검정을 통해 측정한 다음 적절한 양을 단백질 분리를 위해 프리캐스트 겔에 로딩하였다. 1차 및 2차 항체 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을, 나중에 단백질 수준 평가 프로세스에서 사용되는 수치 값을 수득하기 위해 구현하였다.
본 검정에서 시험되는 화합물은 24시간 동안 1 내지 20μM의 농도의, 탈리도마이드, CC-122 및 본 발명의 화합물 1이었다. 결과는 도 1에 나타내어져 있다. 밀도측정 값은 로딩 대조군(β-ACTIN)에 대해 정규화되고, 다음 라벨을 사용하여 아래 표 2에서 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
0 내지 25%의 SALL4 단백질 감소의 경우 ≤25%,
26 내지 74%의 SALL4 단백질 감소의 경우 >25%,
75 내지 100%의 SALL4 단백질 감소의 경우 ≥75%.
도 1에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물 CC-122 및 탈리도마이드보다 낮은 효능으로 Kelly(신경모세포종) 세포주에서 SALL4 단백질의 분해를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 SALL4 단백질의 분해가 바람직하지 않은 상황에서 보다 유용할 수 있다.
실시예 25: IKZF1 분해 검정 - H929 세포주
H929 세포주에서의 IKZF1 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 아래의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
H929 세포를, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.05mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시켰다. 세포를 6- 또는 12-웰 플레이트에 씨딩하고, 시험되는 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양을 BCA 검정을 통해 측정한 다음 적절한 양을 단백질 분리를 위해 프리캐스트 겔에 로딩하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을, 나중에 단백질 수준 평가 프로세스에서 사용되는 수치 값을 수득하기 위해 구현하였다.
본 검정에서 시험되는 화합물은 24시간 동안 1 내지 20μM의 농도의 탈리도마이드 및 본 발명의 화합물 1이었다. 결과는 도 2에 나타내어져 있다. 밀도측정 값은 로딩 대조군(β-ACTIN)에 대해 정규화되고, 다음 라벨을 사용하여 아래 표 3에서 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
0 내지 25%의 IKZF1 단백질 감소의 경우 ≤25%,
26 내지 74%의 IKZF1 단백질 감소의 경우 >25%,
75 내지 100%의 IKZF1 단백질 감소의 경우 ≥75%.
도 2에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물인 탈리도마이드보다 더 높은 효능으로 H929 세포주에서 IKZF1 단백질의 분해를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 화합물로서 유용할 수 있다.
실시예 26: IKZF3 분해 검정 - H929 세포주
H929 세포주에서의 IKZF3 분해에 대한 본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 아래의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
H929 세포를, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.05mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시켰다. 세포를 6- 또는 12-웰 플레이트에 씨딩하고, 시험되는 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양을 BCA 검정을 통해 측정한 다음 적절한 양을 단백질 분리를 위해 프리캐스트 겔에 로딩하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을, 나중에 단백질 수준 평가 프로세스에서 사용되는 수치 값을 수득하기 위해 구현하였다.
본 검정에서 시험되는 화합물은 24시간 동안 1 내지 20μM의 농도의 탈리도마이드 및 본 발명의 화합물 1이었다. 결과는 도 3에 나타내어져 있다. 밀도측정 값은 로딩 대조군(β-ACTIN)에 대해 정규화되고, 다음 라벨을 사용하여 아래 표 4A 및 4B에서 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
0 내지 25%의 IKZF3 단백질 감소의 경우 ≤25%,
26 내지 74%의 IKZF3 단백질 감소의 경우 >25%,
75 내지 100%의 IKZF3 단백질 감소의 경우 ≥75%.
도 3에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물인 탈리도마이드보다 더 높은 효능으로 H929 세포주에서 IKZF3 단백질의 분해를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 화합물로서 유용할 수 있다.
실시예 27: 생존율 - CTG 검정
H929(골수종)의 생존율에 대한 본 발명의 화합물 1의 효과를 아래의 CTG 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
50μL의 배양 배지 중의 3,000개의 세포를 384-웰 플레이트에 도말하고, 72시간 동안 50, 13 및 2μM의 각각의 화합물과 함께 인큐베이팅하였다. 처리 후 남은 세포 중의 ATP 함량은 CellTiter-Glo 발광 생존율 검정 키트(Promega)로 정량화하였다. 각각의 농도에서 화합물의 활성을 생존율 백분율로 나타내었다; 100% 생존율은 화합물의 담체인 DMSO와 함께 인큐베이팅된 세포에서의 ATP 함량이었다. 결과는 표 5에 제시되어 있다.
표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다.
실시예 28: 화학적 안정성 연구
인산염 완충 염수(PBS)/10% 소 태아 혈청(FBS)에서 37℃에서 48시간의 인큐베이션 기간에 걸쳐 본 발명의 다양한 화합물의 안정성을 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)으로 분석하였다. 결과는 도 4에 나타내어져 있다.
시험되는 화합물:
DMSO(20mM) 중의 화합물 분취량을 10% 소 태아 혈청(FBS)과 함께 인산염 완충 염수(PBS)에 희석시켜 0.5mM의 농도를 제공하였다. 샘플을 37℃에서 인큐베이팅하였다. LC-MS 분석을 위한 샘플을 인큐베이션 시작시(0시간) 및 2, 4, 6, 8, 10, 24, 34 및 48시간 후에 채취하였다.
LC-MS 분석을 위해 30μL의 샘플을 채취하고, 30μL의 아세토니트릴과 완전히 혼합하고, 보텍싱하였다(vortexed). 그후, 샘플을 원심분리하였다(10℃, 10분, 15 000×g). 상청액을 HPLC 바이알로 옮겼다. 화합물 1, 15 및 18의 경우, 상청액을 분석 전에 물로 2회 추가로 희석하였다.
LC-MS 기기 방법
화합물 4, 화합물 15, 화합물 18 및 레날리도마이드의 경우
40℃에서 보관된 Kinetex XB-C18 2.6μm, 50x2.1mm 컬럼. 물+0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴+0.1% 포름산(B)의 LC-MS 등급 이동상. 용출 구배(유량 0.5mL/분): 0분 5% B, 4분 95% B, 5분 95% B, 5.2분 5% B, 7분 5% B.
화합물 1의 경우
40℃에 보관된 Shim-pack Scepter C18-120 3μm, 150x3mm 컬럼. 물+0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴+0.1% 포름산(B)의 LC-MS 등급 이동상. 용출 구배(유량 0.5mL/분): 0분 5% B, 15분 95% B, 18분 95% B, 19분 5% B, 25분 5% B.
LC-MS 프로세싱
크로마토그램을 통합하고 관찰된 피크의 면적을 계산하였다. 화합물의 정량화를 위해 상이한 파장을 사용하였다: 화합물 4(306±4nm), 화합물 15(244±4nm), 화합물 18(252±4nm), 레날리도마이드(220±4nm), CC-122(235±4nm), 화합물 1(271±4nm).
도 4에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물 레날리도마이드와 비교하여 보다 더 우수한 화학적 안정성을 갖는다.
실시예 29
H929 세포주에서의 BRD4 분해에 대한 본 발명의 이관능성 화합물의 효과는 아래의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사할 수 있다.
H929 세포를, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.05mM 2-머캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지(ATCC 개질됨, cat.: Gibco A1049101)에서 유지시킨다. 세포를 6-웰 플레이트(1x10^6개 세포/조건)에 씨딩하고, 시험되는 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가한다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이다. 6시간 인큐베이션(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척한다. 다음으로, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조한다. 단백질의 양을 BCA 검정을 통해 측정한 다음 적절한 양을 예비-충전된 마이크로플레이트에 로딩하였다. 분석은 자동화된 모세관-기반 면역검정법인 SIMPLE WESTERN™ 기술(제조원; Protein Simple)을 사용하여 수행한다. 추가의 단백질 수준 평가 프로세스를 위한 수치 값은 Simple Western 분석 전용 소프트웨어를 사용하여 계산한다. 단백질 정규화는 Protein Simple의 단백질 정규화 시약(Protein Normalization Reagent)을 기반으로 한다. 수치 값은 다음 레벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
0 내지 25%의 BRD4 단백질 감소의 경우 ≤25%,
26 내지 74%의 BRD4 단백질 감소의 경우 >25%,
75 내지 100%의 BRD4 단백질 감소의 경우 ≥75%.
본 발명의 이관능성 화합물은 BRD4 단백질의 분해를 유도한다.
약어 및 정의
본원에서 사용되는 약어의 목록이 아래 표 6에 나타내어져 있다:
표 6: 약어
Figure pct00099
Figure pct00100
본원에 사용되는 용어 "실온"은 20 내지 25℃ 사이의 온도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "소분자"는 900달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물을 의미한다.
추가의 양태들은 하기 번호 매겨진 조항들을 참조하여 이하에 기재된다.
조항 1. 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
W1, W2, W3 및 W4 각각은 독립적으로, N 또는 CR'이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2NR"2 또는 -NHS(O)2R"이고;
각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
조항 2. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 1의 화합물:
.
조항 3. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 1의 화합물:
.
조항 4. W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 3개가 각각 CR'인, 상기 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 5. W1이 N이고, W2, W3 및 W4가 CR'인, 조항 4의 화합물.
조항 6. W2가 N이고, W1, W3 및 W4가 CR'인, 조항 4의 화합물.
조항 7. W3이 N이고, W1, W2 및 W4가 CR'인, 조항 4의 화합물.
조항 8. W4가 N이고, W1, W2 및 W3이 CR'인, 조항 4의 화합물.
조항 9. W1, W2, W3 및 W4가 각각 CR'인, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 10. W2, W3 및 W4가 각각 CH인, 조항 9의 화합물.
조항 11. W1이 C-NH2, C-NHR" 또는 C-NR"2이고; 임의로 C-NH2인, 조항 9 또는 조항 10의 화합물.
조항 12. W1, W2, W3 및 W4 중 2개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 2개가 각각 CR'인, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 13. W1, W2, W3 및 W4 중 3개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 1개가 CR'인, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 14. L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고; 추가로 임의로 L이 수소인, 상기 조항 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물.
조항 15. 상기 화합물이 인, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 16. 상기 화합물이 인, 조항 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물.
조항 17. 화합물이 인, 조항 16의 화합물.
조항 18. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물.
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
상기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
W1, W2 및 W3 각각은 독립적으로, N 또는 CR'이고;
Z는 O, S 또는 NH이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R'는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
조항 19. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 18의 화합물:
또는 .
조항 20. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 18의 화합물:
또는 .
조항 21. W1이 N인, 조항 18 내지 20 중 어느 하나의 화합물.
조항 22. W2가 N인, 조항 18 내지 21 중 어느 하나의 화합물.
조항 23. W3이 N인, 조항 18 내지 22 중 어느 하나의 화합물.
조항 24. W1, W2 및 W3 중 하나가 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지가 CR'인, 조항 18 내지 23 중 어느 하나의 화합물.
조항 25. W1, W2 및 W3 중 하나가 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지가 CH인, 조항 24의 화합물.
조항 26. W1, W2 및 W3이 각각 CR'인, 조항 18 내지 25 중 어느 하나의 화합물.
조항 27. W1이 C-NH2, C-NHR" 또는 C-NR"2이고; 임의로 C-NH2인, 조항 18 내지 25 중 어느 하나의 화합물.
조항 28. W1, W2 및 W3이 각각 N인, 조항 18 내지 23 중 어느 하나의 화합물.
조항 29. Z가 O인, 조항 18 내지 28 중 어느 하나의 화합물.
조항 30. Z가 S인, 조항 18 내지 28 중 어느 하나의 화합물.
조항 31. Z가 NH인, 조항 18 내지 28 중 어느 하나의 화합물.
조항 32. Q1이 N이고, Q2가 CR인, 조항 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물.
조항 33. Q1이 CR이고, Q2가 N인, 조항 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물.
조항 34. Q1이 N이고, Q2가 N인, 조항 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물.
조항 35. 각각의 R이 독립적으로, 수소 또는 알킬이고; 임의로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 추가로 임의로 여기서, 상기 C1-C4 알킬이 메틸 또는 에틸이고; 추가로 임의로 여기서, 각각의 R이 독립적으로, 수소 또는 메틸인, 조항 1 내지 34 중 어느 하나의 화합물.
조항 36. 각각의 R'가 독립적으로, 수소, -NH2, -NHR" 또는 -NR"2이고; 임의로 수소 또는 -NH2인, 조항 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물.
조항 37. 화학식 III의 화합물.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
조항 38. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 37의 화합물:
.
조항 39. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 37의 화합물:
.
조항 40. X1 및 X2가 O인, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물.
조항 41. X1이 O이고, X2가 S인, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물.
조항 42. X1이 S이고, X2가 O인, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물.
조항 43. X1 및 X2가 S인, 조항 1 내지 39 중 어느 하나의 화합물.
조항 44. n이 0인, 조항 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물.
조항 45. n이 1 또는 2인, 조항 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물.
조항 46. n이 1인, 조항 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물.
조항 47. n이 2인, 조항 1 내지 43 중 어느 하나의 화합물.
조항 48. 화학식 IV의 화합물.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 적어도 하나는 N이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
조항 49. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 48의 화합물:
.
조항 50. 다음 구조의 화학식을 갖는, 조항 48의 화합물:
.
조항 51. X1 및 X2가 O인, 조항 48 내지 50 중 어느 하나의 화합물.
조항 52. X1이 O이고, X2가 S인, 조항 48 내지 50 중 어느 하나의 화합물.
조항 53. X1이 S이고, X2가 O인, 조항 48 내지 50 중 어느 하나의 화합물.
조항 54. X1 및 X2가 S인, 조항 48 내지 50 중 어느 하나의 화합물.
조항 55. Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 1개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 4개가 각각 CR인, 조항 48 내지 54 중 어느 하나의 화합물.
조항 56. Q1이 N인, 조항 55의 화합물.
조항 57. Q2가 N인, 조항 55의 화합물.
조항 58. Q3이 N인, 조항 55의 화합물.
조항 59. Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 2개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 3개가 각각 CR인, 조항 48 내지 54 중 어느 하나의 화합물.
조항 60. Q1 및 Q2가 N이고, Q3, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 조항 59의 화합물.
조항 61. Q2 및 Q3이 N이고, Q1, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 조항 59의 화합물.
조항 62. Q1 및 Q3이 N이고, Q2, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 조항 59의 화합물.
조항 63. Q2 및 Q4가 N이고, Q1, Q3 및 Q5가 각각 CR인, 조항 59의 화합물.
조항 64. Q1 및 Q4가 N이고, Q2, Q3 및 Q5가 각각 CR인, 조항 59의 화합물.
조항 65. Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 3개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 2개가 각각 CR인, 조항 48 내지 54 중 어느 하나의 화합물.
조항 66. 각각의 R이 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", S(O)2R"이고; 임의로 각각의 R이 수소 또는 알킬이고, 추가로 임의로 각각의 R이 수소인, 조항 48 내지 65 중 어느 하나의 화합물.
조항 67. L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질인, 조항 18 내지 66 중 어느 하나의 화합물.
조항 68. L이 수소인, 조항 67의 화합물.
조항 69. 세레블론 결합제로서 사용하기 위한, 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물.
조항 70. 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
조항 71. 약제에 사용하기 위한, 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 조항 70의 조성물.
조항 72. 면역 종양학에 사용하기 위한, 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 조항 70의 조성물.
조항 73. 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 조항 70의 조성물.
조항 74. 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료 방법으로서,
유효량의 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 조항 70의 조성물을 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
조항 75. 적어도 하나의 추가의 활성제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 조항 74의 방법.
조항 76. 조항 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성제의 병용 제제로서, 요법에 동시 사용, 개별 사용 또는 순차 사용하기 위한 병용 제제.
조항 77. 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 항암제 또는 자가면역 질환 치료제인, 조항 75의 방법 또는 조항 76의 병용 제제.
조항 78. 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 소분자, 펩티드, 항체, 코르티코스테로이드 또는 이들의 조합인, 조항 75 또는 조항 77의 방법 또는 조항 76 또는 조항 77의 병용 제제.
조항 79. 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나인, 조항 78의 방법 또는 병용 제제.
조항 80. 상기 요법이 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료인, 조항 76 내지 79 중 어느 하나의 병용 제제.

Claims (124)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭.
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
    Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
    W1, W2, W3 및 W4 각각은 독립적으로, N 또는 CR'이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR" 또는 -S(O)2NR"2이고;
    각각의 R'는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NR"C(O)R", -NR"C(O)OR", -NO2, -CN, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -C(O)NHCHR"2, -CHR"NHC(O)NHR", -CHR"NHC(O)C(할로겐)2R", -OR", -OC(O)R", -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SR", -S(O)2R", -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2NR"2 또는 -NHS(O)2R"이고;
    각각의 R"는 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  3. 제1항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R'가 독립적으로, 수소, 할로겐, -NH2, -NO2, -C(O)NHCHR"2, -CHR"NHC(O)NHR", -CHR"NHC(O)C(할로겐)2R" 또는 -NHS(O)2R"인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R"가 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아릴이 할로겐, 알킬 및 O-할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 임의로 상기 할로겐이 Cl이고, 상기 알킬이 메틸이고, 상기 O-할로알킬이 O-CF3인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 3개가 각각 CR'인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, W1이 N이고, W2, W3 및 W4가 CR'인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, W2가 N이고, W1, W3 및 W4가 CR'인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서, W3이 N이고, W1, W2 및 W4가 CR'인, 화합물.
  11. 제7항에 있어서, W4가 N이고, W1, W2 및 W3이 CR'인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4가 각각 CR'인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4가 각각 CH인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 3개가 CH이고, W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 C-할로겐, C-알킬, C-알케닐, C-알키닐, C-아릴, C-헤테로아릴, C-벤질, C-할로알킬, C-할로알케닐, C-NH2, C-NHR", C-NR"2, C-NR"C(O)R", C-NR"C(O)OR", C-NO2, C-CN, C-C(O)R", C-C(O)OR", C-C(O)NH2, C-C(O)NHR", C-C(O)NR"2, C-C(O)NHCHR"2, C-CHR"NHC(O)NHR", C-CHR"NHC(O)C(할로겐)2R", C-OR", C-OC(O)R", C-OC(O)OR", C-OC(O)NH2, C-OC(O)NHR", C-OC(O)NR"2, C-SR", C-S(O)2R", C-S(O)2OR", C-S(O)2NH2, C-S(O)2NHR", C-S(O)2NR"2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 C-할로겐, C-NH2, C-NO2, C-NHR", C-NR"2, C-C(O)NHCHR"2, C-CHR"NHC(O)NHR", C-CHR"NHC(O)C(할로겐)2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 C-할로겐, C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CHR"NHC(O)NHR", C-CHR"NHC(O)C(할로겐)2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 1개가 C-할로겐, C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W2, W3 및 W4가 각각 CH인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, W1이 C-할로겐, C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, W1이 C-NH2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  21. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3이 각각 CH인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, W4가 C-할로겐, C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, W4가 C-NH2인, 화합물.
  24. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W4가 각각 CH인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, W2가 C-NH2, C-NO2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, W2가 C-NH2 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  27. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W3 및 W4가 각각 CH인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, W3이 C-NH2, C-NO2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, W3이 C-NH2, C-C(O)NHCHR"2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, W3이 C-NH2, C-CH2NHC(O)NHR", C-CH2NHC(O)CF2R" 또는 C-NHS(O)2R"인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 한 항에 있어서, Q1이 N이고, Q2가 CR인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 한 항에 있어서, Q1이 N이고, Q2가 N인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 한 항에 있어서, Q1이 CR이고, Q2가 N인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Q1이 C-H 또는 C-알킬인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Q1이 C-H인, 화합물.
  36. 제34항에 있어서, Q1이 C-메틸인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 2개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 2개가 각각 CR'인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2, W3 및 W4 중 3개가 N이고, W1, W2, W3 및 W4 중 나머지 1개가 CR'인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OR", -NR"2 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고; 추가로 임의로 L이 수소인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제31항 및 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제30항 및 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제30항, 제33항 내지 제39항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:



  43. 제42항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:


  44. 제43항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:

  45. 제43항에 있어서, 상기 화합물이 인, 화합물.
  46. 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물.
    [화학식 IIa]

    [화학식 IIb]

    [화학식 IIc]

    상기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에서,
    X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
    Q1 및 Q2 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;
    W1, W2 및 W3 각각은 독립적으로, N 또는 CRa이고;
    Z는 O, S 또는 NRb이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
    각각의 Ra는 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
    각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
  47. 제46항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    또는 .
  48. 제46항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    또는 .
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 N인, 화합물.
  50. 제46항 내지 제496항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 N인, 화합물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, W3이 N인, 화합물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3 중 하나가 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지가 CRa인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, W1, W2 및 W3 중 하나가 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지가 CH인, 화합물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3이 각각 CRa인, 화합물.
  55. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 C-NH2, C-NHRb 또는 C-NRb 2이고; 임의로 C-NH2인, 화합물.
  56. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3이 각각 N인, 화합물.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIc의 화합물인, 화합물.
  58. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIb의 화합물인, 화합물.
  59. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIa의 화합물인, 화합물.
  60. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인, 화합물.
  61. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S인, 화합물.
  62. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NH인, 화합물.
  63. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N-알킬인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, Z가 N-Me인, 화합물.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 N이고, Q2가 CR인, 화합물.
  66. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 N이고, Q2가 N인, 화합물.
  67. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 CR이고, Q2가 N인, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, Q1이 C-H 또는 C-알킬인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, Q1이 C-메틸인, 화합물.
  70. 제68항에 있어서, Q1이 C-H인, 화합물.
  71. 제46항 내지 제57항, 제62항 내지 제64항 및 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
  72. 제71항에 있어서, 상기 화합물이 인, 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R이 독립적으로, 수소 또는 알킬이고; 임의로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 추가로 임의로 상기 C1-C4 알킬이 메틸 또는 에틸이고; 추가로 임의로 각각의 R이 독립적으로, 수소 또는 메틸인, 화합물.
  74. 제46항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로, 수소, -NH2, -NHRb 또는 -NRb 2이고; 임의로 수소 또는 -NH2인, 화합물.
  75. 화학식 III의 화합물.
    [화학식 III]

    상기 화학식 III에서,
    X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
    R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb , S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
    각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
  76. 제75항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  77. 제75항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  79. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물.
  80. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  81. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물.
  82. 화학식 IV의 화합물.
    [화학식 IV]

    상기 화학식 IV에서,
    X1 및 X2 각각은 독립적으로, O 또는 S이고;
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 각각은 독립적으로, N 또는 CR이고, 여기서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 적어도 하나는 N이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2ORb, -S(O)2NH2, -S(O)2NHRb 또는 -S(O)2NRb 2이고;
    각각의 Rb는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이다.
  83. 제82항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  84. 제82항에 있어서, 다음 구조의 화학식을 갖는, 화합물:
    .
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 1개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 4개가 각각 CR인, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, Q1이 N인, 화합물.
  87. 제85항에 있어서, Q2가 N인, 화합물.
  88. 제85항에 있어서, Q3이 N인, 화합물.
  89. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 2개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 3개가 각각 CR인, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, Q1 및 Q2가 N이고, Q3, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 화합물.
  91. 제89항에 있어서, Q2 및 Q3이 N이고, Q1, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 화합물.
  92. 제89항에 있어서, Q1 및 Q3이 N이고, Q2, Q4 및 Q5가 각각 CR인, 화합물.
  93. 제89항에 있어서, Q2 및 Q4가 N이고, Q1, Q3 및 Q5가 각각 CR인, 화합물.
  94. 제89항에 있어서, Q1 및 Q4가 N이고, Q2, Q3 및 Q5가 각각 CR인, 화합물.
  95. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 3개가 N이고, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 2개가 각각 CR인, 화합물.
  96. 제82항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R이 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHRb, -NRb 2, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, -NO2, -CN, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NH2, -C(O)NHRb, -C(O)NRb 2, -ORb, -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)NH2, -OC(O)NHRb, -OC(O)NRb 2, -SRb, S(O)2Rb이고; 임의로 각각의 R이 수소 또는 알킬이고, 추가로 임의로 각각의 R이 수소인, 화합물.
  97. 제46항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -ORb, -NRb 2 또는 -S(O)2Rb이고; 임의로 L이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질인, 화합물.
  98. 제97항에 있어서, L이 수소인, 화합물.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 O인, 화합물.
  100. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O이고, X2가 S인, 화합물.
  101. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 S이고, X2가 O인, 화합물.
  102. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 S인, 화합물.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 세레블론 결합제로서 사용하기 위한, 화합물.
  104. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  105. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항 또는 제104항에 있어서, 약제(medicine)에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  106. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항 또는 제104항에 있어서, 면역 종양학(immune-oncology)에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  107. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항 또는 또는 제104항에 있어서, 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  108. 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료 방법으로서,
    유효량의 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제104항에 기재된 조성물을 상기 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 활성제를 상기 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  110. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성제의 병용 제제로서, 요법에 동시 사용, 개별 사용 또는 순차 사용하기 위한 병용 제제.
  111. 제109항 또는 제110항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 항암제 또는 자가면역 질환의 치료제인, 방법 또는 병용 제제.
  112. 제109항 또는 제110항 또는 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 소분자, 펩티드, 항체, 코르티코스테로이드 또는 이들의 조합인, 방법 또는 병용 제제.
  113. 제112항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 활성제가 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나인, 방법 또는 병용 제제.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법이 암, 자가면역 질환, 황반 변성(MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애 또는 TNFα 관련 장애의 치료인, 병용 제제.
  115. 다음 구조의 화학식을 갖는 이관능성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드럭:

    상기 화학식에서,
    CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고;
    PTM은 단백질 표적화 모이어티이고;
    [Link]는 결합 및 CLM과 PTM을 공유 커플링(covalently coupling)시키는 화학적 연결 모이어티(chemical linking moiety)로부터 선택되고;
    상기 CLM은 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 기재된 화합물이고, 여기서, R, R', Ra, Rb, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는, [Link] 또는 PTM에 공유 부착될(covalently attached) 수 있는 그룹을 함유하거나 상기 그룹을 함유하도록 개질된다.
  116. 제115항에 있어서, [Link]가 다음으로부터 선택되는, 이관능성 화합물:
    및
    여기서,
    은 PTM에 대한 부착을 나타내고, 는 CLM에 대한 부착을 나타내고,
    p는 3 내지 12의 정수이고,
    s는 1 내지 6의 정수이다.
  117. 제116항에 있어서, [Link]가 인, 이관능성 화합물.
  118. 제116항 내지 제117항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, p가 4 내지 11, 5 내지 10, 6 내지 9, 또는 7 내지 8의 정수인, 이관능성 화합물.
  119. 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, [Link]가 인, 이관능성 화합물.
  120. 제115항에 있어서, [Link]가 결합인, 이관능성 화합물.
  121. 제115항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, PTM이 BRD4를 표적으로 하는, 이관능성 화합물.
  122. 제115항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, PTM이 이고,
    여기서, 가 [Link]에 대한 부착을 나타내는, 이관능성 화합물.
  123. 제115항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R, R', Ra, Rb, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 카복실산 그룹 또는 에스테르 그룹을 포함하도록 개질되는, 이관능성 화합물.
  124. 제115항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 및 로부터 선택되는, 이관능성 화합물.
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US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
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RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
JP6640126B2 (ja) * 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
EP3455218A4 (en) * 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2018064589A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
JP7258009B2 (ja) 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法

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