KR20230124561A - 고형 종양 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중합체-지질 기반 매트릭스로 코팅된 미립자 생분해성 기질을 포함하고 탁산 화학요법 약물의 국소적인 지속 방출을 제공하는 약제학적 조성물을 종양 내로 직접 투여하거나 종양 절제 캐비티에 투여함으로써 고형 종양을 치료하고 국소 종양 재발과 종양 전이 확산을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 화학요법 내성 종양을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
Description
본 출원은 2020년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제63/128218호, 2021년 8월 10일에 출원된 미국 가출원 제63/231662호 및 2021년 9월 12일에 출원된 미국 가출원 제63/243147호의 이익을 주장하며 그 전체 내용이 여기에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 지속 방출형 화학요법제 조성물 및 고형 종양의 국소 치료, 절제 후 암 재발과 전이의 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
전신 요법은 종양 및 그 주변에서 악성 종양을 효과적으로 사멸시키기에 충분한 기간 동안 약물이 치료적 수준에 도달해 있기 어렵기 때문에 종종 실패한다. 용량 증량은 이 문제를 해결할 수 있었지만, 효능, 독성 증가 및 관련 비용 간의 반대 급부(trade-off) 논란이 있다.
전신 화학요법제 투여의 근본적인 한계로 인해, 효과를 높이고 부작용을 줄이는 해결책으로 국소 약물 전달 플랫폼의 개발이 촉발되었다.
국소 약물 전달은 경구 또는 정맥내 투여와 같은 전신 약물 투여의 여러 이점을 제공하여, 암 치료제로 유망하다. 약물을 용출하는 데포(depot)는 질병 부위에 국소적으로 고농도 약물을 제공할 수 있으면서, 약물의 지속 방출을 통해 약물 제공 시 전신 최대농도를 낮출 수 있다. 또한, 국소적인 지속적 약물 전달 시스템은 약물이 연속적으로 제공되도록 하여, 질병 결과 및 환자 순응도를 향상시킨다. 또한, 국소 약물 전달은 전신 약물 투여 시 종종 관찰되는 전신성 부작용을 감소시키고 심지어는 예방한다. 이러한 이점으로 인해 데포는 특히 수술 절제 후 지속적 약물 제공으로 수술 절개 주위에 잔류한 암세포에 영향을 줄 수 있고 전신성 부작용은 최소한이거나 인지할 수 없기에, 지저분한(dirty) 수술 변연부에서의 종양 재발과 전이의 예방을 위한 암 요법에서 유망하다. 국소 전달을 위해 다양한 기술이 적극적으로 추구되고 있으며, 여기에 포함되는 마이크로- 또는 나노입자 및 이식형 필름 또는 패치 형태의 중합체 생분해성 지속 방출형 시스템은 일반적으로 과다(burst) 및 감쇠(decaying) 방출 프로파일 문제가 있다. 임상 승인된 요법 중 하나인 Gliadel®은 뇌 세포외액 내로 카무스틴을 지속적으로 방출하는 폴리무수물 담체(폴리페포산)를 사용하여, 약물이 혈액뇌 장벽을 통과할 필요가 없다. 생분해성 폴리에스테르 및 폴리무수물을 기반으로 하는 데포 기술의 한계 중 하나는 많은 계통에서 사용할 수 있는 약물 방출 기간이 비교적 짧고, 용량 급방출(과다방출 영향) 및 일관되지 않은 약물 방출로 인해 독성 가능성이 있다는 점이다. 예를 들어, Gliadel®은 5 내지 10일 이내에 약물의 대부분을 방출하고, 처음 12시간 내에 과다방출을 입증한다(Brudno et al, Biomaterials 178 (2018) 373-382). 초기 과다방출은 과도한 국소 또는 전신 약물 농도로 이어지므로, 과다방출 영향은 데포에 부하될 수 있는 약물의 총량을 더욱 제한한다. 또 다른 중요한 한계는 방출된 약물이 뇌 조직으로 적게 침투한다는 점이다. Gliadel®을 사용한 약물 침투는 절제된 종양으로부터 최대 5 ㎜ 떨어져 있는 거리까지에 한하고 수술 후 1 내지 2일의 단기간 동안만 연장된다(Dan Bunis et al. Efficacy of nanoparticle-encapsulated BCNU delivery in apCPP:SA scaffold for treatment of Glioblastoma Multiforme, 2012). US 제9,956,172호는 생물학적 조직에 인접한 위치에 약물을 전달하기 위해, 특히 뇌종양 절제 후 뇌에 화학요법 약물을 전달하기 위해 생물학적 조직에 인접한 위치에 배치되는 약물 전달 다층 임플란트 또는 웨이퍼를 개시한다. US 제9,956,172호에 개시된 임플란트는 약물, 지질 및 친수성 중합체 또는 기공 형성제를 포함하는 약물 함유 층 및 소수성 제제를 포함하는 소수성 코팅을 포함한다.
다형 교모세포종(GBM)은 인간의 모든 뇌암의 50 내지 60%를 차지하는 가장 흔하고 공격적인 형태의 뇌종양 중 하나이며 낮은 생존율 중간값과 관련된다. GBM은 일반적으로 높은 치사율, 침습성, 과도한 성장 및 불량한 예후를 특징으로 한다. 뇌종양을 앓고 있는 환자를 위한 현재의 표준 치료는 종양 절제 수술 후 화학요법(일반적으로 경구 테모졸로마이드) 및 방사선 치료로 구성되고, 화학요법 및 방사선 치료 둘 모두는 수술 후 약 한 달 후에 제공된다. 이러한 지연 치료로 인해 상처에서 치유 과정이 시작될 수 있다. 그러나 이러한 접근법은 수술에 의한 적출 어려움과 방사선 조사 및 화학요법에 관련된 심각한 역효과로 인해 저해된다. 게다가, 지연의 단점은 이 기간 동안 암세포가 계속 성장한다는 점이다.
도세탁셀은 뇌종양에 대항하는 가장 효과적인 약물 중 하나로 간주되는 항유사분열성 탁산 약물로, 일반적으로 정맥내 주입에 의해 전신에 제공된다. 그러나 도세탁셀의 고분자량과 친유성은 주로 혈액뇌 장벽을 통한 수송을 제한하고 혈액뇌 종양 장벽의 침투를 불량하게 만들기 때문에 뇌종양에 대항하는 활성을 제한하는 결과를 갖는다. 도세탁셀은 감염, 호중구 감소증, 과민증, 혈소판 감소증, 신경병증 등을 포함한 심각한 이상사례를 유발하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 발명자 중 한 명과 다른 발명자에 의한 국제공개번호 WO 제2010/007623호는 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 것으로, 생분해성 중합체와 함께 지질 기반의 매트릭스를 포함하여 활성 성분을 제어 방출하기 위한 약물 전달 조성물을 개시한다. 이러한 약물 전달 조성물은 매우 다양한 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 포획하고 이를 수일 내지 수개월 범위의 기간 동안 사전 프로그래밍된 속도로 방출할 수 있도록 한다.
종양 부위에서 화학약물(payload) 농도를 풍부하게 할 수 있고 표적 종양 세포에 대한 침투를 증가시키고 종양 세포 근절을 촉진하는 동시에 종양이 내성을 획득할 가능성을 줄이고 약물 내성 메커니즘을 극복하도록 한, 일반적으로 탁산, 특히 도세탁셀을 사용하여 전신 독성을 낮춘 안전하고 강력한 국소 항암 치료제를 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 지속 방출형 항신생물 조성물뿐만 아니라 암의 국소 치료, 암 재발 예방 및 종양 전이 억제를 위한 상기 조성물의 이용 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서, 탁센을 포함하는 중합체-지질 기반의 매트릭스로 코팅된 미립자 생분해성 기질을 포함하는 약제학적 조성물을, 고형 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 고형 종양의 치료 방법이 제공된다. 약제학적 조성물을 종양 부위에 적용한 후, 예정된 장기간, 바람직하게는 최대 10주에 걸쳐 종양 부위 및 그 주변에 탁센 약물이 국소적으로 제어 방출되도록 함으로써 약물의 치료 효과를 향상시킨다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 종양 절제 후 종양 적출 부위에 투여되어, 종양 절제 캐비티에 또는 절제된 조직에 근접하게 잔류한 암세포를 사멸시키고 암의 국소 재발을 억제한다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양, 결장암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종 중 적어도 하나이다. 특정 실시양태에 따르면, 고형 종양은 교모세포종 또는 다형 교모세포종, 고등급 내인성 뇌종양 및 뇌의 다른 종양 전이로부터 선택된 뇌종양이다. 특정 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다.
본 발명의 제2 측면에서, 매립된(embedded) 탁센을 포함하는 중합체-지질 기반의 매트릭스로 코팅되거나 함침되어 있는 미립자 생분해성 기질을 포함하는 국소적 지속 방출형 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 탁센을 안정화시키고 탁센이 보관 기간 동안과 추가로 연장된 방출 기간 동안에 7-에피머 불순물로 전환되는 것을 늦춘다.
본 발명은 부분적으로는 동계(syngeneic) 마우스 모델에서 도세탁셀에 내성이 있는 결장암 고형 종양으로 인한 종양 부분 절제 후 본 발명의 일부 실시양태에 따른 도세탁셀을 포함하는 지속 방출형 조성물을 수술 중 상황에서 단일 적용하는 경우 시험 종료 시(수술 후 39일차)에 무종양 전체 생존율은 75%인 반면, 이와 비교하여 전신 도세탁셀 5주기의 치료를 받은 군에서 무종양 전체 생존율이 25%에 불과했고, 미치료군에서는 생존이 없었음을 보여주는 실험 결과에 기반한다. 추가로, 상기 조성물로 치료받은 마우스는 시험 종료 시에 전체 종양 재발률은 25%인 반면, 이와 비교하여 광범위한 전신 치료의 경우에 재발률은 75%이었고, 미치료군의 경우에 재발률은 100%이었다. 더욱이, 각 군에서 원발성 종양 관련 사망률로 결정할 때 도세탁셀 지속 방출형 조성물로 치료받은 군은 종양 절제 후 30일의 종양 재발 지연을 나타낸 반면, 이와 비교하여 전신 치료군과 미치료 대조군 모두에서는 단지 9일의 종양 재발 지연을 나타냈다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 도세탁셀 지속 방출형 조성물은 부분 절제된 인간 교모세포종 피하 마우스 모델에서 종양 성장 및 재발의 강력한 억제를 유도하였다. 상기 조성물의 단일 국소 적용은 미치료 대조군과 비교하여 98% 종양 성장 억제(수술 후 41일차)를 유도하였고(p<0.001), 전신 화학요법 치료군의 다회 주사와 비교하여 66% 종양 성장 억제를 유도하였다(p=0.0165). 도세탁셀 지속 방출형 조성물에 대한 제41일 생존율은 전신 치료된 마우스 또는 미치료된 마우스에 비해 훨씬 더 높아서, 각각 60%, 20% 및 10% 생존율을 나타냈다.
또한, 랫트 모델에서 절제되지 않은 교모세포종 뇌종양에 인접하게 국소 적용된 도세탁셀 조성물은 치료 시작 후 제23일에 40% 생존율을 보였으며, 이와 비교하여 표준 전신 치료군(테모졸로마이드 33.5 ㎎/kg, 5 치료일), 위약군(도세탁셀이 없는 조성물) 및 미치료 대조군에서는 0% 생존율을 보였다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양의 치료 방법은 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양, 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종 중 적어도 하나이다. 특정 실시양태에 따르면, 고형 종양은 교모세포종 또는 다형 교모세포종 및 고등급 내인성 뇌종양으로부터 선택되는 뇌종양이다. 특정 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 화학요법 내성 종양이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 탁산 내성 종양이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물을 고형 종양 적출 부위에 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 적출 부위에서 종양 세포 재성장을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양, 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종 중 적어도 하나이다. 특정 실시양태에 따르면, 고형 종양은 교모세포종 또는 다형 교모세포종 및 고등급 내인성 뇌종양으로부터 선택되는 뇌종양이다. 특정 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 화학요법 내성 종양이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 탁산 내성 종양이다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 악성 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 종양 전이를 억제하는 것을 포함하는, 종양 전이의 억제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 악성 종양의 적어도 일부가 수술로 제거된 직후에 악성 종양 적출 부위에 투여된다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양, 결장암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종 중 적어도 하나이다. 특정 실시양태에 따르면, 고형 종양은 교모세포종 또는 다형 교모세포종, 고등급 내인성 뇌종양 및 다른 종양에 기원한 뇌 전이로부터 선택되는 뇌종양이다. 특정 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 탁산 내성 종양이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따른 고형 종양의 치료 방법은 보조적 암 치료법을 제공한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 암 환자의 생존율을 증가시키기 위해 종양 절제 수술 동안 또는 직후에 종양 절제 캐비티로 국소 투여하기 위한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 수술 중 종양 절제 상황에서 탁센 약물에 국소적으로 장기간 제어 노출되도록 하고, 절제된 종양 부위의 국소 환경 내로 탁산 약물이 흡수 및 분포되도록 하여 장기간에 걸쳐 탁산의 치료적 수준을 제공함으로써 종양 절제 상황에서 또는 그에 인접하여 절제되지 않고 잔류한 종양 세포를 사멸시키고 국소 종양 재발 및 종양 전이 확산을 감소시킨다. 탁산은 종양 절제 상황에 적용된 직후에 시작하여 0차 또는 거의 0차 동역학으로 약제학적 조성물로부터 방출된다. 탁산은 초기 과다방출 없이 2 내지 10주 기간 동안 일관되게 방출되어(조성물 내에 매립된 탁센의 10% 미만이 처음 24시간 이내에 방출되고, 일반적으로 탁센의 8%, 7%, 6%, 5%(w/w) 미만이 처음 24시간 이내에 방출된다) 용량 급방출(과다방출 영향)로 인한 독성 가능성을 피하게 된다.
탁센 약물은 일반적으로 종양 절제 수술과, 수술 상처가 치유 과정을 시작한 이후에만 시작되는 보조적 방사선 요법, 화학요법 및/또는 생물학적 요법의 시작 사이의 시간상 차이인 2 내지 10주, 2 내지 8주, 대안적으로는 2 내지 6주, 대안적으로는 2 내지 5주, 대안적으로는 2 내지 4주 범위 기간 동안 국소 방출된다. 종양 제거 수술 후 보조적 요법이 이루어지는 지연의 단점은 암세포가 계속 성장하여 이 기간 동안 확산된다는 점이다. 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 이러한 한계를 극복한다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물의 종양내 주사를 포함하는, 고형 종양의 치료를 위한 선항암(neoadjuvant) 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양, 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종 중 적어도 하나이다. 선항암 치료의 목적은 종양 추출 또는 방사선 요법을 위한 수술 절차 전에 종양 크기를 줄여, 수술 절차를 단순화하고 수술 절차 동안 암세포 확산의 위험을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 건조 분말 주사에 적합한 장치를 사용하여 건조 분말로 종양 내에 직접 주사될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 액체 현탁액으로 주사될 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 화학요법 내성 종양이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 탁산 내성 종양이다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용되는 미립자 생분해성 기질은 전형적으로 구형 또는 타원형(spheroidal)인 입자로 구성된다. 일부 실시양태에서, 입자는 구형 및/또는 스테로이드성(steroidal)일 필요는 없지만 바람직하게는 구형 및/또는 타원형이고, 적어도 약 30 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 60 ㎛, 적어도 약 70 ㎛, 적어도 약 80 ㎛, 적어도 약 90 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 120 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 50 ㎛ 내지 100 ㎛, 약 200 ㎛ 이하, 약 180 ㎛ 이하, 약 150 ㎛ 이하, 약 140 ㎛ 이하, 약 130 ㎛ 이하, 약 120 ㎛ 이하, 약 110 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하의 평균 직경(레이저 회절에 의해 측정됨)을 가질 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용되는 미립자 기질은 생체적합성, 생체흡수성 친수성 물질이며, 낮은 수 용해도를 가져, 체내에서 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 이상 그리고 바람직하게는 10주 이상의 기간 내에 완전히 제거되거나 용해되고, 추가로 주변 온도에서 고형 형상 및 성형성을 가진다. 이러한 특성을 갖는 임의의 물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 미립자 기질은 인산삼칼슘(TCP), 바람직하게는 β-TCP로 이루어진다. 다른 실시양태에 따르면, 미립자 기질은 폴리비닐 알코올(PVA), 바람직하게는 적어도 88%의 가수분해도를 갖는 PVA로 이루어진다. 일부 실시양태에 따르면, 미립자 생분해성 기질은 황산칼슘 또는 이수화칼슘이나 황산칼슘 반수화물과 같은 관련 수화물이 아니다. 이론이나 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않지만, 생분해성 기질 입자의 표면을 코팅하는 중합체-지질 매트릭스가 기질 입자의 용해에 의한 분해를 방지함을 시사한다. 기질 입자의 점진적 용해는 중합체-지질 매트릭스의 분해 후 기질 입자 표면이 체액에 노출될 때에만 시작된다. 입자 크기는 적어도 대부분의 약물, 바람직하게는 모든 약물이 방출될 때까지 투여 부위로부터 이동하지 않는 것을 충분히 보장할 정도로 크다. 생분해성 기질의 치수는 본원에 개시된 약제학적 조성물이 적용 부위로부터 이동하지 않는 것을 보장하기 위해 필요하다. 이는 화학요법제와 같은 독성 약물이 방출될 때 특히 중요한다. 따라서 약물의 방출 기간 동안 입자의 전체 형상이 유의하게 변하지 않는 것이 중요한다. 일부 실시양태에 따르면, 사용된 약제학적 조성물은 탁산 약물 방출 기간 동안 총 중량의 약 10 내지 15%를 잃는다. 탁산을 함유한 지속 방출형 조성물은 조직에 고정되도록 설계되어, 시간 경과에 따라 다른 구획 및 기관으로 우발적으로 이동하는 것을 방지한다. 일부 실시양태에 따르면, 미립자 생분해성 기질은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 80 내지 93%(w/w)를 구성한다.
본 발명의 실시양태에 따른 약제학적 조성물의 생분해성 중합체는 폴리에스테르이다. 일부 실시양태에 따르면, 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산-co-글리콜산(PLGA) 및 폴리카프로락톤 및 이들의 임의의 조합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 폴리에스테르는 PLGA이다. 일부 실시양태에 따르면, 폴리에스테르 성분은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5 내지 5%(w/w)를 구성한다.
일부 실시양태에 따르면, 인지질은 각각 적어도 12개 탄소 원자의 지방산 사슬을 함유한다. 일부 실시양태에서, 인지질의 지방산 사슬은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 인지질의 지방산 사슬은 완전 포화된다. 일부 실시양태에서, 인지질 지방산 사슬 중 적어도 1개는 불포화된다(예를 들어, 적어도 1개의 이중 결합 함유한다). 일부 실시양태에서, 인지질 지방산 사슬 둘 모두는 불포화된다. 일부 실시양태에 따르면, 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 인지질은 60℃ 미만, 55℃ 미만, 50℃ 미만, 45℃ 미만, 42℃ 미만, 40℃ 미만, 38℃ 미만, 35℃ 미만, 32℃ 미만, 30℃ 미만, 28℃ 미만, 25℃ 미만의 상전이 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린 혼합물, 포스파티딜에탄올아민 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 제2 지질은 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC, DSPC, DOPC 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC, DSPC 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 DMPC, DPPC 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 DMPC, DSPC 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 포스파티딜콜린은 DMPC이다. 일부 실시양태에서, 인지질 성분은 약제학적 조성물의 총 중량의 2 내지 15%(w/w)를 구성한다.
일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 식물성 스테롤이다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 동물성 스테롤이다. 특정 실시양태에 따르면, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 약제학적 조성물의 총 중량의 0 내지 4%(w/w)를 구성한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이고 상기 약제학적 조성물의 총 지질 함량의 최대 50%(w/w)를 구성한다. 총 지질 함량은 약제학적 조성물 중 모든 지질(예를 들어, 스테롤, 인지질 및 약제학적 조성물에 포함된 임의의 추가적인 지질 첨가제)의 총 질량을 의미한다. 일부 실시양태에 따르면, 스테롤과 중합체는 비공유적으로 회합된다.
일부 실시양태에 따르면, 탁산은 중합체-지질 기반의 매트릭스 내에 혼입된다. 일부 실시양태에 따르면, 탁센은 본원에 기재된 방법에 사용되는 약제학적 조성물의 총 중량의 0.2% 내지 2.6%(w/w)를 구성한다. 대안적으로, 탁산은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 탁산은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.7% 내지 1.3%(w/w), 대안적으로는 0.7% 내지 1.0%(w/w)를 구성한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁산은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면 탁산은 도세탁셀이다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 고형 종양의 표면에 또는 고형 종양의 수술 제거 후 고형 종양의 절제 캐비티의 표면에 투여된다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 고형 종양의 표면에 또는 절제 캐비티의 내부 표면에 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 260 ㎎ 범위의 양으로 적용된다. 대안적 실시양태에 따르면, 조성물은 1 ㎠당 50 ㎎ 내지 160 ㎎; 50 ㎎ 내지 160 ㎎; 50 ㎎ 내지 150 ㎎; 50 ㎎ 내지 120 ㎎; 50 ㎎ 내지 100 ㎎; 50 ㎎ 내지 100 ㎎; 75 ㎎ 내지 160 ㎎; 75 ㎎ 내지 120 ㎎; 75 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 양으로 적용된다.
일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 분말 형태이다. 일부 실시양태에 따르면, 분말은 종양 표면 위에 도포되거나(spread) 뿌려지거나 또는 절제 캐비티의 내부 표면에 적용된다. 분말은 추가로 또는 대안적으로 적합한 분말 주사기를 사용하여 종양내 주사될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 종양 부위에 또는 절제 캐비티의 종양 내부 표면에 적용되기 전에 페이스트로 제형화된다. 일부 실시양태에 따르면, 페이스트는 예를 들어 주걱으로 종양 표면에 도포되거나 절제 캐비티의 내부 표면에 적용된다. 추가 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 주사용 현탁액으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따른 고형 종양의 치료 방법은 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) 인산삼칼슘 입자; (b) 폴리에스테르; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 포스파티딜콜린 및 (d) 탁산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 고형 종양의 표면에 또는 고형 종양의 절제 캐비티의 내부 표면에 국소 투여하기 위한 것이다. 일부 실시양태에 따르면, 조성물은 콜레스테롤을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 탁산은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면 탁산은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 폴리에스테르는 PLGA(폴리(락트-co-글리콜산))이다. 일부 실시양태에 따르면, 포스파티딜콜린 탄화수소 사슬은 포화된다. 일부 실시양태에 따르면, 포스파티딜콜린은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC)이다. 일부 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.2% 내지 2.6%(w/w)를 구성한다. 대안적으로, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.7% 내지 1.3%(w/w), 대안적으로는 0.7% 내지 1.0%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘(TCP)은 α-삼인산칼슘, β-삼인산칼슘 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, TCP는 β-삼인산칼슘이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 500 ㎎ 범위의 양으로 고형 종양의 표면에 또는 절제 캐비티의 표면에 적용된다. 대안적인 실시양태에 따르면, 조성물은 1 ㎠당 50 ㎎ 내지 400 ㎎, 50 ㎎ 내지 350 ㎎, 50 ㎎ 내지 300 ㎎, 50 ㎎ 내지 275 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 180 ㎎, 50 ㎎ 내지 170 ㎎, 50 ㎎ 내지 160 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 75 ㎎ 내지 160 ㎎, 75 ㎎ 내지 120 ㎎, 75 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 양으로 적용된다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양이다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 탁산 내성 종양이다.
특정 실시양태에 따르면, 본 발명은 (a) 인산삼칼슘 입자 80 내지 93%(w/w); (b) 폴리에스테르 1% 내지 4.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.0 내지 2.0%(w/w); (d) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 포스파티딜콜린 4.0 내지 15.0%(w/w); (e) 도세탁셀 0.2 내지 2.6%(w/w)을 포함하는 약제학적 조성물을 고형 종양의 표면에 또는 고형 종양의 절제 캐비티의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 고형 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.7% 내지 1.3%(w/w), 대안적으로는 0.7% 내지 1.0%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 폴리에스테르는 PLGA(폴리(락트-co-글리콜산))이다. 일부 실시양태에 따르면, 포스파티딜콜린 탄화수소 사슬은 포화된다. 일부 실시양태에 따르면, 포스파티딜콜린은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC)이다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘(TCP)은 α-삼인산칼슘, β-삼인산칼슘 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, TCP는 β-삼인산칼슘이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 1㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 500 ㎎ 범위의 양으로 고형 종양의 표면에 또는 절제 캐비티의 표면에 적용된다. 대안적 실시양태에 따르면, 조성물은 1 ㎠당 50 ㎎ 내지 400 ㎎, 50 ㎎ 내지 350 ㎎, 50 ㎎ 내지 300 ㎎, 50 ㎎ 내지 275 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 180 ㎎, 50 ㎎ 내지 170 ㎎, 50 ㎎ 내지 160 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 75 ㎎ 내지 160 ㎎, 75 ㎎ 내지 120 ㎎, 75 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 양으로 적용된다. 일부 실시양태에 따르면, 고형 종양은 뇌종양이다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 종양은 도세탁셀 내성 종양이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 pH는 본질적으로 약제학적 조성물에 존재하는 부형제에 의해 제공된다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH는 pH 전극 InLab® Solids Go-ISM에 의해 측정될 때 7.0 내지 9.0, 바람직하게는 7.5 내지 8.5이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함한다. pH를 3.5 내지 7; 3.5 내지 6.5; 4 내지 6; 4 내지 5.5; 4 내지 5 또는 4 내지 4.5로 유지하기 위해 완충제 또는 산과 같은 pH 조절제를 약제학적 조성물에 첨가할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH를 7 미만, 바람직하게는 6 미만, 보다 바람직하게는 4 내지 5로 유지하는 것은 탁센을 안정화시키고 보관 동안 탁센의 7-에피머 불순물로의 전환을 늦춘다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이고 약제학적 조성물의 pH는 4 내지 5.5이다. 약제학적 조성물에 함유될 수 있는 적합한 산은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 및 이들의 혼합물과 같은 유기산뿐만 아니라 염산, 인산, 질산 및 황산과 같은 무기산 또는 이들의 조합물을 포함한다. 아세트산이 바람직한 pH 조절제이다. 일부 실시양태에 따른 약제학적 조성물 중 pH 조절제의 양은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.1 내지 5%(w/w); 0.1 내지 4%(w/w); 0.1 내지 3%(w/w); 0.1 내지 2%(w/w); 0.2 내지 2%(w/w); 0.3 내지 2%(w/w); 0.5 내지 2%(w/w); 0.5 내지 1.8%(w/w); 0.5 내지 1.7%(w/w); 0.5 내지 1.6%(w/w); 0.5 내지 1.5%(w/w); 0.5 내지 1.4%(w/w); 0.5 내지 1.3%(w/w); 0.5 내지 1.2%(w/w); 0.5 내지 1.1%(w/w) 또는 0.5 내지 1.0%(w/w)이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
절제된 종양의 표면으로부터 암 조직에 더 깊게 화학요법 약물을 조직 침투시키는 것은 주요한 기술적 과제이다. 표적화된 제제 또는 증가된 침투 및 저류(EPR)를 기반으로 하는 능동 또는 수동 표적 요법이 화학요법의 치료적 효과를 향상시킬 수 있지만, 종양 간질에서의 나노약물 침투성에 관한 기술적 과제가 여전히 있다(Xiaoqian et al. Biomacromolecules 2019, 20:2637-48). 지금까지, 대부분의 요법에서 활성 제제(들)는 종양 조직에 효율적으로 침투하지 못했다. 이 기술적 과제는 뇌종양을 치료할 때 훨씬 더 크다. 다형 교모세포종은 뇌 실질 내로 높은 침윤을 특징으로 하는 미만성 뇌종양이다. 이 과정은 종양 성장 및 뇌로의 확장에 중요한 사이토카인 및 매트릭스 분해 효소를 생성하는 국소(미세아교세포) 및 침윤성 면역 세포(대식세포 및 Treg 세포)와의 상호작용에 의해 촉진된다. 그 결과, 신경학적으로 손상된 환자에게 유의한 위험을 초래하지 않으면서 신경외과적으로 GBM 종양을 완전 제거(절제)하는 것은 어렵고 거의 불가능한다. 따라서, 신경외과의 지속적인 발전에도 불구하고 GBM 침윤 거동은 완전 종양 절제를 저해하고, 환자의 불량한 임상 결과에 대한 명백한 주된 이유가 된다. 본 발명은 절제된 표면으로부터 조직으로의 약물 침투를 향상시키는 다음의 3가지 주요 인자를 제공한다; (1) 종양 절제 캐비티의 표면에 바로 근접하여 높은 국소 농도, (2) 상기 높은 농도에 장기간 노출 및 (3) 방출된 화학요법제의 물리적 보호. 장기간 동안 높은 국소 농도는 방출된 약물의 더 높은 구동 농도를 발생시켜, 약물에 대한 노출을 연장시킬 뿐만 아니라 조직에 더 깊게 침투하는 것을 지원함으로써 표면으로부터 더 멀리 침윤되어 있는 종양 세포를 박멸할 수 있게 한다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 개시된 방법 및 조성물을 사용하는 탁산 침투는 정량적 자가방사선촬영에 의해 측정될 때 절제된 종양의 표면(예를 들어, 남아있는 종양 변연부의 외부 경계)으로부터 적어도 0.5 ㎝ 떨어져 있는 거리까지 연장된다. 일부 실시양태에 따르면, 약물 침투는 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 0.6 ㎝, 0.7 ㎝, 0.8 ㎝, 0.9 ㎝, 1.0 ㎝, 1.2 ㎝, 1.3 ㎝, 1.4 ㎝, 1.5 ㎝, 1.6 ㎝, 1.7 ㎝, 1.8 ㎝, 1.9 ㎝, 2.0 ㎝, 2.1 ㎝, 2.2 ㎝, 2.3 ㎝, 2.4 ㎝, 2.5 ㎝, 2.6 ㎝, 2.7 ㎝, 2.8 ㎝, 2.9 ㎝, 3.0 ㎝ 떨어져 있는 거리까지 연장된다. 일부 실시양태에 따르면, 약물 침투는 절제된 종양의 표면으로부터 2.5㎝ 이상, 대안적으로는 절제된 종양의 표면으로부터 2.4 ㎝, 2.3 ㎝, 2.2 ㎝, 2.1 ㎝, 2.0 ㎝, 1.9 ㎝, 1.8 ㎝, 1.7 ㎝, 1.6 ㎝, 1.5 ㎝ 이상 떨어져 있는 거리까지 연장된다.
탁산은 비교적 크고 매우 소수성이어서 조직 침투를 제한하는 특성이 있어 조직 내로 100μm보다 더 멀리 도달하는 약물이 거의 없다(Alastair H. Clin Cancer Res 2007;13(9): 2804-10). 이것은 적어도 부분적으로는 유리 탁산이 순환 단백질에 광범위하게(>98%) 결합되어 조직 내로 침투하는 능력을 제한한다는 사실에 기인한다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 보관 동안뿐만 아니라 방출 시에도 매트릭스 내의 탁산을 보호한다. 탁산은 수성 환경에서 유지될 때 중합체-지질 매트릭스의 점진적 분해에 따라 개시된 약제학적 조성물로부터 방출된다. 본원에 개시된 조성물로부터 탁산 약물 방출의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%는 수성 환경(예: 체액)에 노출 시 지질-중합체 기반 매트릭스의 외층 가장자리에 형성되어 있는 지질 기반 콜로이드 구조와 관련된다는 것이 밝혀졌다. 이들 지질 기반 콜로이드 입자는 약물이 순환 단백질에 결합하는 것을 방지하지만, 종양 세포의 약물 흡수를 저해하지는 않는다. 이론 또는 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않지만, 이들 지질 기반 콜로이드 입자가 조직 내로의 탁산 침투 및 침윤을 향상시키는 것으로 시사된다.
본 발명의 추가 실시양태 및 적용 가능한 전체 범주는 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에서 다양한 변경 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내지만, 상세한 설명 및 구체적인 예는 단지 예시로서 주어진다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 본 발명의 여러 실시양태에 따라 콜레스테롤 유무 하에 상이한 인지질을 포함하는 약제학적 조성물로부터의 도세탁셀의 누적 방출 프로파일을 보여준다.
도 2는 본 발명의 여러 실시양태에 따라 콜레스테롤 유무 하에 상이한 인지질을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 3은 본 발명의 여러 실시양태에 따라 상이한 양의 DMPC를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 도세탁셀의 누적 방출 프로파일에 대한 본 발명의 특정 실시양태에 따른 DMPC(4a) 및 DPPC(4b)를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에 Tween-80을 첨가한 효과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 특정 실시양태에 따라 다양한 양의 콜레스테롤을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 6은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 상이한 인지질을 포함하는 파클리탁셀 지속 방출형 조성물로부터 파클리탁셀의 누적 방출 프로파일을 보여준다.
도 7은 중합체 성분으로 PLGA 또는 PEG를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물로부터 도세탁셀의 누적 방출을 보여준다.
도 8은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 다양한 도세탁셀 지속 방출형 조성물로 국소 치료된 BALB/c 마우스에서 CT26 결장암의 평균 종양 부피를 보여준다.
도 9는 도세탁셀 전신 치료와 비교하여 본 발명의 특정 실시양태에 따른 도세탁셀 지속 방출형 조성물로 국소 치료된 BALB/c 마우스에서 CT26 결장암의 평균 종양 부피를 보여준다.
도 10은 누드 마우스에서 U87 다형 교모세포종(GBM) 종양의 평균 종양 부피에 반영된 바와 같이 도세탁셀 0.87%(w/w)을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물을 사용한 국소 치료에 대한 용량 반응을 보여준다. 젬시타빈을 사용한 반복적인 전신 치료는 양성 대조군 역할을 했다.
도 2는 본 발명의 여러 실시양태에 따라 콜레스테롤 유무 하에 상이한 인지질을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 3은 본 발명의 여러 실시양태에 따라 상이한 양의 DMPC를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 도세탁셀의 누적 방출 프로파일에 대한 본 발명의 특정 실시양태에 따른 DMPC(4a) 및 DPPC(4b)를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에 Tween-80을 첨가한 효과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 특정 실시양태에 따라 다양한 양의 콜레스테롤을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물에서 도세탁셀 7-에피머의 양을 보여준다.
도 6은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 상이한 인지질을 포함하는 파클리탁셀 지속 방출형 조성물로부터 파클리탁셀의 누적 방출 프로파일을 보여준다.
도 7은 중합체 성분으로 PLGA 또는 PEG를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물로부터 도세탁셀의 누적 방출을 보여준다.
도 8은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 다양한 도세탁셀 지속 방출형 조성물로 국소 치료된 BALB/c 마우스에서 CT26 결장암의 평균 종양 부피를 보여준다.
도 9는 도세탁셀 전신 치료와 비교하여 본 발명의 특정 실시양태에 따른 도세탁셀 지속 방출형 조성물로 국소 치료된 BALB/c 마우스에서 CT26 결장암의 평균 종양 부피를 보여준다.
도 10은 누드 마우스에서 U87 다형 교모세포종(GBM) 종양의 평균 종양 부피에 반영된 바와 같이 도세탁셀 0.87%(w/w)을 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 조성물을 사용한 국소 치료에 대한 용량 반응을 보여준다. 젬시타빈을 사용한 반복적인 전신 치료는 양성 대조군 역할을 했다.
발명의 실시양태의 상세한 설명
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 암의 국소 치료, 암 재발의 예방과 종양 전이의 억제를 위한 방법 및 지속 방출형 항신생물 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서는 탁센을 포함하는 중합체-지질 기반의 매트릭스로 코팅된 미립자 생분해성 기질을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 고형 종양이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 약제학적 조성물은 종양이 수술에 의해 제거된 후 절제된 종양 캐비티의 종양 벽에 직접 투여되는 것인 고형 종양의 치료 방법을 제공한다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 종양(예를 들어, 절제되지 않은 종양 또는 절제 후 남은 종양) 내로 직접 주사될 수 있다. 본 발명의 방법은 종양 적출 수술 후 고형 종양 적출 부위에서 종양 세포 재성장을 감소시키는데 더욱 유용하다. 특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 뇌종양(예를 들어, 다형 교모세포종)의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에 따르면, 탁센 지속 방출형 조성물은 본 발명의 방법에 따라 종양 적출 수술 동안 또는 수술 상처를 봉합하기 전 임의의 시점에 단일 적용하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 "고형 종양"(대안적으로는 "고형 암"이라고도 함)은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다. 고형 종양은 악성 또는 양성일 수 있다. 악성 고형 종양은 주변 조직을 침범하여 새로운 신체 부위로 전이될 수 있다. "고형 종양"이라는 용어에는 백혈병(혈액에 영향을 미치는 암)이 함유되지 않는다. 고형 종양의 3가지 주요 유형에는 육종, 암종 및 림프종이 있다. "육종"은 뼈 또는 근육과 같은 결합 조직 또는 지지 조직에서 발생하는 암이다. "암종"은 신체 조직을 형성하는 선 세포 및 상피 세포에서 발생하는 암이다. "림프종"은 림프절, 비장 및 흉선과 같은 림프 기관의 암이다. 예시적인 고형 종양에는 육종 및 암종, 예컨대 다형 교모세포종, 두경부암, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암종, 소세포폐암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 췌장암, 식도암, 위암, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포암, 기저세포암, 선암 종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭포선암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간세포 암종, 담관 암종, 융모막 암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 방광 암종, 상피 암종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 피부 T 세포 림프종(CTCL), 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 뇌종양을 치료하고 뇌종양 적출 수술 후 종양 적출 부위에서 뇌종양 세포 재성장을 감소시키기 위해 유용하다. 본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여 치료될 수 있는 뇌종양의 대표적인 예에는 신경교 종양(예를 들어, 역형성 성상세포종, 다형 교모세포종, 털모세포성 성상세포종, 핍지교종, 뇌실막종, 점액유두 세포종, 뇌실막하종, 맥락총 유두종); 신경 종양(예를 들어, 신경모세포종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종 및 수모세포종); 송과선 종양(예를 들어, 송과체모세포종 및 송과체세포종); 수막 종양(예를 들어, 수막종, 수막 혈관주위세포종, 수막 육종); 신경초 세포 종양(예를 들어, 쉬반종(신경초종) 및 신경섬유종); 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종(원발성 및 속발성 모두의 많은 하위 유형 포함); 기형(malformative) 종양(예를 들어, 두개인두종, 표피 낭종, 유피 낭종 및 콜로이드 낭종); 및 전이성 뇌종양(거의 모든 종양에서 유래할 수 있음, 폐, 유방, 흑색종, 신장 및 위장관 종양이 가장 흔함)이 포함된다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 치료적 이점은 다음 중 적어도 하나를 의미한다: (a) 종양 크기의 감소; (b) 종양 성장의 억제 또는 감소; (c) 전이의 발생 및/또는 확산의 감소 또는 제한; (d) 생존율 또는 무진행 생존율의 증가 및 (e) 종양 제거 수술부터 종양 재발까지의 시간 지연.
일부 실시양태에 따르면, 고형 종양의 치료는 종양 전이를 억제하는 것을 포함한다. 종양 세포 전이를 "억제하는" 것은 무치료와 비교하여 억제되는 양을 포함할 수 있다.
"종양 절제" 또는 "종양 적출"이라는 용어는 전체 종양 또는 가능한 많은 종양을 제거하는 것을 목표로 하는 수술 절차에 관한 것이다. 일부 종양은 쉽게 절제될 수 있는 반면, 다른 종양은 도달하기 어려운 위치에 있을 수 있다. 일반적으로 외과의는 수술 성공을 높이기 위해 정상적이고 건강한 주변 조직(즉, "수술 변연부") 일정량과 함께 종양을 제거한다. 수술에 의한 전체 종양의 제거 또는 절제가 항상 달성될 수는 없음을 당업자라면 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 "종양 절제"라는 용어는 종양 부피의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%가 수술에 의해 제거된 상태를 의미한다.
본원에서 사용되는 "종양 절제 캐비티"라는 용어는 종양 절제 수술 후의 수술 후 결손(defect)을 의미한다. 수술에 의한 종양 전체의 제거가 항상 달성될 수는 없기 때문에, 종양 절제 캐비티에 종양 잔여 덩어리가 함유될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 암 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 의도한 적용에 영향을 주기에 충분한, 본원에 기재된 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시양태에 따르면, "유효량"은 전신에 투여될 때 허용될 수 없는 부작용을 유발하지 않는 자유 약물(free drug)의 최고 용량으로 정의되는 사용된 탁센의 최대 내약 용량을 초과하지 않는다. 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에서 "유효량"은 탁센의 최대 내약 용량보다 낮다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 최대 내약 용량은 약물의 내약되는 전신 독성에 기반한다. 그러나, 국소 투여되는 약물에 대한 전신 노출은 약물이 전신 투여될 때의 노출에 비해 유의하게 낮기 때문에, 국소 전달에 대해 정의된 바와 같은 내약 용량은 전신 치료에서의 최대 내약 용량에 비해 유의하게 더 높을 수 있다. 이는 약물이 과다방출 영향 없이 국소 방출될 때 특히 관련된다. 본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물 중 탁산이 도세탁셀인 경우, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 60 Kg 성인에게 투여되는 도세탁셀의 전체 양은 600 ㎎을 초과하지 않고, 대안적으로는 500 ㎎, 450 ㎎, 400 ㎎, 350 ㎎, 300 ㎎, 290 ㎎, 280 ㎎, 270 ㎎, 260 ㎎, 250 ㎎, 240 ㎎, 230 ㎎, 220 ㎎, 210 ㎎, 200 ㎎, 190 ㎎, 180 ㎎, 170 ㎎, 160 ㎎, 155 ㎎, 150 ㎎, 145 ㎎, 140 ㎎, 135 ㎎, 130 ㎎, 125 ㎎, 120 ㎎, 115 ㎎, 110 ㎎, 100 ㎎을 초과하지 않는다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 투여되는 도세탁셀의 전체 용량은 20 내지 600 ㎎, 대안적으로는 20 내지 550 ㎎, 20 내지 500 ㎎, 20 내지 450 ㎎, 20 내지 400 ㎎, 20 내지 350 ㎎, 20 내지 300 ㎎, 20 내지 280 ㎎, 20 내지 260 ㎎, 20 내지 240 ㎎, 20 내지 220 ㎎, 20 내지 200 ㎎, 20 내지 190 ㎎, 20 내지 180 ㎎, 20 내지 170 ㎎, 20 내지 160 ㎎, 20 내지 150 ㎎, 20 내지 140 ㎎, 20 내지 130 ㎎, 20 내지 120 ㎎, 20 내지 110 ㎎, 20 내지 100 ㎎, 50 내지 600 ㎎, 50 내지 550 ㎎, 50 내지 500 ㎎, 50 내지 450 ㎎, 50 내지 400 ㎎, 50 내지 350 ㎎, 50 내지 300 ㎎, 50 내지 280 ㎎, 50 내지 260 ㎎, 50 내지 240 ㎎, 50 내지 220 ㎎, 50 내지 200 ㎎, 50 내지 190 ㎎, 50 내지 180 ㎎, 50 내지 175 ㎎, 50 내지 170 ㎎, 50 내지 165 ㎎, 50 내지 160 ㎎, 60 내지 160 ㎎, 65 내지 160 ㎎, 70 내지 160 ㎎, 75 내지 160 ㎎, 80 내지 160 ㎎, 85 내지 160 ㎎, 90 내지 160 ㎎. 95 내지 160 ㎎, 100 내지 160 ㎎, 80 내지 150 ㎎, 80 내지 140 ㎎, 80 내지 130 ㎎, 80 내지 120 ㎎이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물 중 탁산이 파클리탁셀인 경우, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 60 Kg 성인에게 투여되는 파클리탁셀의 전체 양은 800 ㎎을 초과하지 않고, 대안적으로는 750 ㎎, 700 ㎎, 650 ㎎, 600 ㎎, 550 ㎎, 500 ㎎, 450 ㎎, 420 ㎎, 400 ㎎, 380 ㎎, 360 ㎎, 340 ㎎, 320 ㎎, 300 ㎎, 280 ㎎, 260 ㎎, 250 ㎎, 240 ㎎, 230 ㎎, 220 ㎎, 210 ㎎, 200 ㎎, 190 ㎎, 180 ㎎, 175 ㎎, 170 ㎎, 165 ㎎, 160 ㎎, 155 ㎎, 150 ㎎, 145 ㎎, 140 ㎎, 135 ㎎, 130 ㎎, 125 ㎎, 120 ㎎, 115 ㎎, 110 ㎎, 100 ㎎을 초과하지 않는다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 투여되는 파클리탁셀의 전체 용량은 60 내지 800 ㎎, 대안적으로는 60 내지 750 ㎎, 60 내지 700 ㎎, 60 내지 650 ㎎, 60 내지 600 ㎎, 60 내지 550 ㎎, 60 내지 500 ㎎, 60 내지 450 ㎎, 60 내지 400 ㎎, 60 내지 350 ㎎, 60 내지 320 ㎎, 60 내지 300 ㎎, 60 내지 295 ㎎, 60 내지 290 ㎎, 60 내지 285 ㎎, 60 내지 280 ㎎, 60 내지 275 ㎎, 60 내지 270 ㎎, 60 내지 265 ㎎, 60 내지 260 ㎎, 60 내지 250 ㎎, 60 내지 240 ㎎, 60 내지 230 ㎎, 60 내지 220 ㎎, 60 내지 210 ㎎, 60 내지 200 ㎎, 60 내지 190 ㎎, 60 내지 185 ㎎, 60 내지 180 ㎎, 60 내지 175 ㎎, 60 내지 170 ㎎, 60 내지 165 ㎎, 60 내지 160 ㎎, 60 내지 155 ㎎, 60 내지 150 ㎎, 80 내지 300 ㎎, 90 내지 300 ㎎, 100 내지 300 ㎎, 110 내지 300 ㎎, 120 내지 300 ㎎, 130 내지 300 ㎎, 140 내지 300 ㎎, 150 내지 300 ㎎, 160 내지 300 ㎎, 170 내지 300 ㎎, 180 내지 300 ㎎, 190 내지 300 ㎎, 200 내지 300 ㎎, 200 내지 290 ㎎, 200 내지 280 ㎎이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물 중 탁산이 카바지탁셀인 경우, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 투여되는 카바지탁셀의 전체 양은 60 ㎎을 초과하지 않고, 대안적으로는 80 ㎎, 75 ㎎, 70 ㎎, 65 ㎎, 60 ㎎, 55 ㎎, 50 ㎎, 45 ㎎, 42 ㎎, 40 ㎎, 38 ㎎, 37 ㎎, 36 ㎎, 35 ㎎, 34 ㎎, 33 ㎎, 32 ㎎, 31 ㎎, 30 ㎎, 29 ㎎, 28 ㎎, 27 ㎎, 26 ㎎, 25 ㎎, 24 ㎎, 23 ㎎, 22 ㎎, 21 ㎎, 20 ㎎을 초과하지 않는다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 따른 치료에서 투여되는 카바지탁셀의 전체 용량은 10 내지 80 ㎎, 대안적으로는 10 내지 75 ㎎, 10 내지 70 ㎎, 10 내지 65 ㎎, 10 내지 60 ㎎, 10 내지 55 ㎎, 10 내지 50 ㎎, 10 내지 45 ㎎, 10 내지 42㎎, 10 내지 40 ㎎, 10 내지 38㎎, 10 내지 35 ㎎, 20 내지 50 ㎎, 20 내지 45 ㎎, 20 내지 42㎎, 20 내지 40 ㎎, 20 내지 38㎎, 20 내지 35 ㎎, 25 내지 50 ㎎, 25 내지 45 ㎎, 25 내지 40 ㎎, 30 내지 50 ㎎, 30 내지 45 ㎎, 30 내지 40 ㎎이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. "제어 방출"이라는 용어는 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 전달되는 탁산 약물의 속도 및/또는 양의 제어를 의미한다. "지속 방출"이라는 용어는 약제학적 활성 제제가 장기간에 걸쳐 방출됨을 의미한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 (a) 생분해성 중합체, (b) 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분; 및 (c) 탁산 화학요법제를 포함하는 매트릭스 조성물에 의해 코팅되거나 함침된 미립자 생분해성 기질로 구성된다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스는 스테롤을 추가로 포함할 수 있다. 매트릭스 조성물은 종양 부위 또는 종양 적출 부위에서 약제학적 활성 제제의 지속 방출을 필요로 하는 대상체의 종양 부위 또는 종양 적출 부위에서 약제학적 활성 제제의 지속 방출을 제공한다.
특정 실시양태에서, 중합체 및 지질 또는 지질들은 실질적으로 물이 없는 구조적 정렬을 갖는 지질 포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 중합체 및 지질이 교대로 있는 다층 형태로 조직화되어 있는 고도로 조직화된 다층 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 중량 기준으로 적어도 약 50%의 전체 지질을 포함한다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 그 약제학적 조성물의 총 중량의 약 80 내지 93%(w/w)의 미립자 생분해성 기질 및 7 내지 20%의 매트릭스 조성물(w/w)을 포함한다. 대안적인 실시양태에 따르면, 미립자 생분해성 기질은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 80 내지 92%(w/w), 80 내지 91%(w/w), 80 내지 90%(w/w), 80 내지 89%(w/w), 80 내지 88%(w/w), 80 내지 87%(w/w), 80 내지 86%(w/w), 80 내지 85%(w/w), 81 내지 93%(w/w), 82 내지 93%(w/w), 83 내지 93%(w/w), 84 내지 93%(w/w), 85 내지 93%(w/w), 85 내지 92%(w/w), 85 내지 91%(w/w), 85 내지 90%(w/w), 85 내지 89%(w/w), 85 내지 88%(w/w), 86 내지 89%(w/w)를 구성한다.
일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스 조성물의 중량 기준으로 적어도 10%의 생분해성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스 조성물의 약 10 내지 30중량%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스 조성물의 약 15 내지 25중량%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 매트릭스 조성물의 약 20중량%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 중합체는 매트릭스 조성물의 중량의 적어도 10%(w/w), 적어도 11%(w/w), 적어도 12%(w/w), 적어도 13%(w/w), 적어도 14%(w/w), 적어도 15%(w/w), 적어도 16%(w/w), 적어도 17%(w/w), 적어도 18%(w/w), 적어도 19%(w/w), 적어도 20%(w/w), 적어도 21%(w/w), 적어도 22%(w/w), 적어도 23%(w/w), 적어도 24%(w/w), 적어도 25%(w/w), 적어도 26%(w/w), 적어도 27%(w/w), 적어도 28%(w/w), 적어도 29%(w/w), 적어도 30%(w/w)를 구성한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 중합체는 생분해성 폴리에스테르이다. 일부 실시양태에 따르면, 폴리에스테르는 PLA(폴리락트산)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. "PLA"는 폴리(L-락타이드), 폴리(D-락타이드) 및 폴리(DL-락타이드)를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 PGA(폴리글리콜산)이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 PLGA(폴리(락트-co-글리콜산))이다. PLGA에 함유된 PLA는 당업계에 알려진 임의의 PLA, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물일 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물의 PLGA는 또 다른 실시양태에서 50:50 락트산/글리콜산 비율을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 60:40이다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 75:25이다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 85:15이다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 90:10이다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 95:5이다. 또 다른 실시양태에서, 비율은 생체 내 연장 또는 지속 방출 프로파일에 적합한 또 다른 비율이다. PLGA는 랜덤 또는 블록 공중합체일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 중합체는 임의의 크기 또는 길이(즉, 임의의 분자량)일 수 있음을 강조해야 한다.
또 다른 실시양태에서, 생분해성 폴리에스테르는 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리프로필렌푸마레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물 및 폴리알킬시아노아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 단 폴리에스테르는 수소 결합 수용체 모이어티를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 생분해성 폴리에스테르는 PLA, PGA, PLGA, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리프로필렌푸마레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물 및 폴리알킬시아노아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 2개의 단량체의 조합물을 함유하는 블록 공중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 생분해성 폴리에스테르는 상기 열거된 단량체의 임의의 2개의 조합물을 함유하는 랜덤 공중합체이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
"생분해성"이라는 용어는 가수분해 작용에 의해, 효소 작용에 의해 및/또는 인체의 다른 유사한 메커니즘에 의해 시간이 지남에 따라 분해되는 서브스턴스(substance)를 의미한다. "생분해성"은 또한 치료제가 방출된 후에 또는 방출되는 동안 신체 내에서 무독성 성분으로 해리되거나 분해될 수 있는 서브스턴스를 포함한다.
일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분을 적어도 약 30%(매트릭스 조성물의 총 중량의 w/w) 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 12개 탄소, 바람직하게는 12 내지 18개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분을 적어도 약 40%(w/w) 포함하고, 바람직하게 탄화수소 사슬은 완전 포화된다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분을 약 40 내지 75%(w/w) 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분을 약 50 내지 70%(w/w) 포함한다. 전형적인 특정 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분을 약 60%(w/w) 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분은 매트릭스 조성물의 총 중량의 적어도 40%(w/w), 적어도 45%(w/w), 적어도 50%(w/w), 적어도 55%(w/w), 적어도 60%(w/w), 적어도 65%(w/w) 또는 적어도 70%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에서, 적어도 12개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질을 포함하는 지질 성분은 매트릭스 조성물의 총 중량의 75%(w/w) 이하, 70%(w/w) 이하, 65%(w/w) 이하를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 지질 성분은 적어도 14개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1종의 인지질 분자를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 제2 지질 성분은 적어도 14개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 적어도 1개의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DMPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DPPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DSPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 DOPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 DMPC와, 적어도 14개 탄소의 지방산 모이어티를 갖는 제2 인지질의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 DMPC와 DPPC의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 매트릭스 제형에서 DMPC와 DPPC 간의 비율은 약 10:1 내지 1:10이다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 DMPC 또는 DMPC와 DPPC의 혼합물을 약 50 내지 70%(w/w) 포함한다.
일부 실시양태에 따르면, 지속 방출형 매트릭스 조성물은 스테롤을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 스테롤은 매트릭스 조성물의 총 중량의 최대 40%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 스테롤이 존재하는 경우 스테롤은 생분해성 중합체와 비공유적으로 회합된다. 일부 실시양태에 따르면, 스테롤은 매트릭스 조성물의 총 중량의 최대 약 30%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 스테롤은 매트릭스 조성물 총 중량의 약 5 내지 40%(w/w), 약 5 내지 30%(w/w), 약 5 내지 20%(w/w), 약 5 내지 15%(w/w), 약 7 내지 13%(w/w), 약 9 내지 11%(w/w)를 구성한다. 전형적인 특정 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 스테롤을 약 10%(매트릭스 조성물의 총 중량의 w/w) 포함한다. 일부 실시양태에서 스테롤은 매트릭스의 적어도 5%(w/w), 적어도 6%(w/w), 적어도 7%(w/w), 적어도 8%(w/w), 적어도 9%(w/w), 적어도 10%(w/w), 적어도 11%(w/w), 적어도 12%(w/w), 적어도 13%(w/w), 적어도 14%(w/w), 적어도 15%(w/w), 적어도 16%(w/w), 적어도 17%(w/w), 적어도 18%(w/w) 또는 적어도 19%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 매트릭스 조성물의 20%(w/w) 이하, 19%(w/w) 이하, 18%(w/w) 이하, 17%(w/w) 이하, 16%(w/w) 이하, 15%(w/w) 이하, 14%(w/w) 이하, 13%(w/w) 이하, 12%(w/w) 이하, 11%(w/w) 이하, 10%(w/w) 이하, 9%(w/w) 이하, 8%(w/w) 이하, 7%(w/w) 이하, 6%(w/w) 이하 또는 5%(w/w) 이하를 구성한다. 각 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 바람직한 특정 실시양태에 따르면, 스테롤은 콜레스테롤이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 지질:중합체 중량 비율은 1:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 2:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 3:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 4:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 다른 실시양태에서, 상기 비율은 5:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 6:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 7:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 8:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비율은 1.5:1 내지 9:1이고 경계값이 포함된다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 조성물을 사용하는 지속 방출의 기간은 중합체 및 지질의 생화학적 및/또는 생물물리학적 특성을 고려하여 프로그래밍될 수 있다는 점이 강조되어야 한다. 구체적으로, 중합체 분해 속도와 지질 유동성을 고려해야 한다. 예를 들어, PLGA(85:15) 중합체는 PLGA(50:50) 중합체보다 더 느리게 분해된다. 포스파티딜콜린(12:0)은 체온에서 포스파티딜콜린(18:0)보다 더 유동성이다(덜 단단하고 덜 규칙적임). 따라서, 예를 들어, PLGA(85:15) 및 포스파티딜콜린(18:0)을 포함하는 매트릭스 조성물에 혼입된 약물의 방출 속도는 PLGA(50:50) 및 포스파티딜콜린(14:0)으로 구성된 매트릭스에 혼입된 약물의 방출 속도보다 더 느리다. 방출 속도를 결정하는 또 다른 측면은 포획되어 있거나 함침되어 있는 약물의 물리적 특성이다. 또한, 약물의 방출 속도는 아래에 일부가 기재되어 있는 매트릭스 제형에 다른 지질을 첨가함으로써 추가로 제어될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 미립자 기질을 코팅하는 매트릭스 조성물에 매립된 탁산 화학요법 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 바카틴 II, 탁키닌 A, 브레비폴리올, 탁수스핀(taxuspine) D, 이들의 조합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 탁산일 수 있다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁산은 도세탁셀이다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 탁산은 매트릭스 조성물의 총 중량의 약 3 내지 20%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 탁산은 매트릭스 조성물의 총 중량의 약 3 내지 19%(w/w), 3 내지 18%(w/w), 3 내지 17%(w/w), 3 내지 16%(w/w), 3 내지 15%(w/w), 3 내지 14%(w/w), 3 내지 13%(w/w), 3 내지 12%(w/w), 3 내지 11%(w/w), 3 내지 10%(w/w), 3 내지 9%(w/w), 3 내지 8%(w/w), 4 내지 15%(w/w), 4 내지 14%(w/w), 4 내지 13%(w/w), 4 내지 12%(w/w), 4 내지 11% (w/w), 4 내지 10%(w/w), 4 내지 9%(w/w), 4 내지 8%(w/w), 5 내지 15%(w/w), 5 내지 14%(w/w), 5 내지 13%(w/w), 5 내지 12%(w/w), 5 내지 11%(w/w), 5 내지 10%(w/w), 5 내지 9%(w/w), 5 내지 8%(w/w), 6 내지 15%(w/w), 6 내지 14%(w/w), 6 내지 13%(w/w), 6 내지 12%(w/w), 6 내지 11%(w/w), 6 내지 10% (w/w), 6 내지 9%(w/w), 6 내지 8%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 탁산은 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.2% 내지 2.6%(w/w)를 구성한다. 대안적으로, 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.3 내지 2.5%, 0.3 내지 2.4%, 0.3 내지 2.3%, 0.3 내지 2.2%, 0.3 내지 2.1%, 0.3 내지 2.0%, 0.3 내지 1.9%, 0.3 내지 1.8%, 0.3 내지 1.7%, 0.3 내지 1.6%, 0.3 내지 1.5%, 0.3 내지 1.4%, 0.3 내지 1.3%, 0.3 내지 1.2%, 0.3 내지 1.1%, 0.3 내지 1.0%, 0.3 내지 0.0%, 0.5 내지 2.5%, 0.5 내지 2.4%, 0.5 내지 2.3%, 0.5 내지 2.2%, 0.5 내지 2.1%, 0.5 내지 2.0%, 0.5 내지 1.9%, 0.5 내지 1.8%, 0.5 내지 1.7%, 0.5 내지 1.6%, 0.5 내지 1.5%, 0.5 내지 1.4%, 0.5 내지 1.3%, 0.5 내지 1.2%, 0.5 내지 1.1%, 0.5 내지 1.0%, 0.6 내지 2.5%, 0.6 내지 2.4%, 0.6 내지 2.3%, 0.6 내지 2.2%, 0.6 내지 2.1%, 0.6 내지 2.0%, 0.6 내지 1.9%, 0.6 내지 1.8%, 0.6 내지 1.7%, 0.6 내지 1.6%, 0.6 내지 1.5%, 0.6 내지 1.4%, 0.6 내지 1.3%, 0.6 내지 1.2%, 0.6 내지 1.1%, 0.6 내지 1.0%, 0.6 내지 0.9%, 0.7 내지 2.5%, 0.7 내지 2.4%, 0.7 내지 2.3%, 0.7 내지 2.2%, 0.7 내지 2.1%, 0.7 내지 2.0%, 0.7 내지 1.9%, 0.7 내지 1.8%, 0.7 내지 1.7%, 0.7 내지 1.6%, 0.7 내지 1.5%, 0.7 내지 1.4%, 0.7 내지 1.3%, 0.7 내지 1.2%, 0.7 내지 1.1%, 0.7 내지 1.0%, 0.7 내지 0.9%, 0.8 내지 1.0%, 0.8 내지 0.9%(w/w). 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면 탁산은 도세탁셀이다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용되는 미립자 생분해성 기질은 전형적으로 구형 또는 스테로이드성인 입자로 구성된다. 일부 실시양태에서, 입자는 구형 및/또는 스테로이드성일 필요는 없지만 바람직하게는 구형 및/또는 타원형으로, 평균 직경(레이저 회절, 예를 들어 Malvern의 Mastersizer 3000 기기를 사용하는 레이저 회절에 의해 측정됨) 적어도 약 30 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 60 ㎛, 적어도 약 70 ㎛, 적어도 약 80 ㎛, 적어도 약 90 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 120 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 50 ㎛ 내지 100 ㎛, 약 150 ㎛ 이하, 약 140 ㎛ 이하, 약 130 ㎛ 이하, 약 120 ㎛ 이하, 약 110 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하를 가질 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용되는 미립자 기질은 생체흡수성 친수성 물질로, 생체적합성(즉, 독성이 낮고, 생체에서 낮은 이물 반응만을 나타내며, 신체 조직과 양호한 친화성을 가질 수 있음), 생체흡수성(즉, 생분해성) 및 친수성을 가지지만, 4주 이상, 6주 이상, 8주 이상, 바람직하게는 10주 이상의 기간 내에 신체 내에서 완전히 제거되거나 용해될 정도로 낮은 수 용해도를 가지고 추가로 주위 온도에서 고체 형상 및 성형성을 가진다. 이러한 특성을 갖는 임의의 물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 기질은 하이드록시아파타이트, 탄산칼슘 하이드록시아파타이트, α-인산삼칼슘(α-TCP), β-인산삼칼슘(β-TCP), 무정형 인산칼슘, 인산사칼슘, 무수 인산이칼슘, 무수 인산일칼슘, 인산옥토칼슘, 인산수소이나트륨 및 기타 인산염 기반의 바이오세라믹 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에 따르면 미립자 기질은 인산삼칼슘(TCP), 바람직하게는 β-TCP로 구성된다. 다른 실시양태에 따르면, 미립자 기질은 폴리비닐 알코올(PVA), 바람직하게는 적어도 88%의 가수분해도를 갖는 PVA로 이루어진다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 기질은 40 내지 80%, 45 내지 80%, 50 내지 80%, 55 내지 80%, 60 내지 80%, 65 내지 80%, 65 내지 75% 범위의 다공성을 갖는 다공성 기질이다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "평균 직경 크기"라는 용어는 기질 입자의 적어도 약 50% 가 레이저 회절에 의해 측정될 때 측정된 평균 직경 크기보다 작은 크기를 가짐을 의미한다. 예로서, 평균 입자 크기가 100 ㎛인 입자는 입자의 적어도 약 50%가 100 ㎛ 미만의 직경을 가짐을 의미한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물에는 실질적으로 물이 없다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 물이 없는"은 하나의 실시양태에서 약제학적 조성물의 총 중량의 2중량% 미만의 물을 함유하는 약제학적 조성물을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용어는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1.5중량% 미만의 물, 1.4중량% 미만의 물, 1.3중량% 미만의 물, 1.2중량% 미만의 물, 1.1중량% 미만의 물, 1.0중량% 미만의 물, 0.9중량% 미만의 물, 0.8중량% 미만, 0.7중량% 미만, 0.6중량% 미만, 0.5중량% 미만의 물을 함유하는 매트릭스 조성물을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용어는 매트릭스 조성물의 내수(water resistant) 특성에 영향을 미치는 양의 물이 없음을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용어는 임의의 수성 용매를 사용하지 않으면서 제조된 약제학적 조성물을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 실질적으로 물이 없는 공정을 사용한 약제학적 조성물을 생성함으로써 지질 포화를 가능하게 한다. 지질 포화는 생체 내 벌크 분해에 저항하는 능력을 매트릭스 조성물에 부여한다. 따라서, 매트릭스 조성물은 연장 방출을 수일 내지 수주(최대 약 10주)의 규모로 조정하는 능력을 보여준다. 조성물 중 물의 총량은 칼 피셔(Karl Fischer) 및 건조 감량과 같은 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 약제학적 조성물의 기술 플랫폼
일부 실시양태에 따르면, 미립자 생분해성 기질을 코팅하는 지속 방출형 매트릭스 조성물은 중합체가 한 유형의 층을 형성하고 인지질이 제2 유형의 층을 형성하고 이들 두 유형의 층이 교대로 또는 준교대로 있는 다층 형태로 조직화되어 있는 고도로 조직화된 다층 구조를 갖는다. 일부 실시양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 내부 갭 및/또는 자유 부피가 없는 연속된 구조를 구성한다. 코팅 매트릭스 조성물은 지질-포화되어 있는데, 이는 중합체 층 또는 중합체 주쇄 사이의 공간이 탁산 약물과 조합된 지질 분자에 의해 충진되어 있어서, 추가적인 지질 모이어티가 식별 가능한 정도로 매트릭스 내로 더 이상 혼입될 수 없을 정도임을 나타낸다.
본원에 개시된 코팅 매트릭스 조성물은 지질 포화된다. 본원에서 사용되는 "지질 포화되어 있는"은 매트릭스에 존재하는 탁산 약물과 조합된 지질 성분(예를 들어, 인지질 및 임의로 스테롤) 및 존재할 수 있는 임의의 다른 지질에 의해 매트릭스 조성물의 중합체가 포화되어 있음을 의미한다. 매트릭스 조성물은 존재하는 모든 지질에 의해 포화되어 있다. 또 다른 실시양태에서, "지질 포화"는 중합체 주쇄의 외부 경계에 의해 정의되는 지질 매트릭스 내 내부 갭(자유 부피)의 충진을 의미한다. 갭은 콜레스테롤 및 가능한 다른 유형의 지질 및 매트릭스에 존재하는 탁산 약물과 선택적으로 조합된 포스파티딜콜린에 의해 충진되어 있어서, 추가적인 지질 모이어티가 식별 가능한 정도로 매트릭스 내로 더 이상 혼입될 수 없을 정도이다. 본 발명의 지질 포화된 매트릭스는 폴리비닐 알코올과 같은 합성 유화제 또는 계면활성제를 필요로 하지 않는 추가 이점을 나타낸다; 따라서, 본 발명의 매트릭스 조성물에는 전형적으로 실질적으로 폴리비닐 알코올이 없다.
일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 수성 매질에 노출되고 추가로 수성 매질에 유지될 때 0차 동역학으로 탁산 약물의 적어도 40%을 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 탁산의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%가 수성 매질에 유지될 때 0차 동역학으로 매트릭스 조성물로부터 방출된다. 특정 이론 또는 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않지만, 본 발명의 매트릭스 조성물의 조직화된 구조 또는 하부구조는 수화 후 매트릭스 제형로부터 약물 또는 약물들의 0차 방출 속도에 대한 주요 원인 중 하나인 것으로 시사된다. 따라서, 0차 방출 속도는 지질 및 중합체의 고도로 조직화된 층의 수화된 표면 층(들)이 느리게 지속적으로 "박리"되고, 표면 층 성분이 매트릭스로부터 제거될 때 탁산 약물이 동시 방출되는 것에 기인할 수 있다. 이 과정은 매트릭스가 완전 분해될 때까지 수일 및 수주에 걸쳐 일정한 속도로 탁산 약물을 방출하면서 천천히 반복되는 것으로 추측된다. 이론에 구속되지 않지만, 중합체가 제1 유형의 층을 형성하고 인지질(들)이 제2 유형의 층을 형성하고 이들 층이 교대로, 즉, (중합체)-(인지질)-(중합체)-(인지질)로 있는 것으로 판단된다; 본원에서 사용되는 "준교대(quasi-alternation)"라는 용어는 한 유형 층이 하나 보다 많은 경우로 교대하는, 예를 들어 (중합체)-(인지질)-(인지질)-(중합체)-(인지질)-(인지질)-(중합체)인 경우를 의미한다.
일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 상기 기재된 바와 같이 중합체 및 인지질의 혼합된 다층이고, 마이크로스피어(microsphere), 미셀(micelle), 역미셀(reversed micelle) 또는 리포좀(liposome)의 형태가 아니다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 조성물은 미셀, 역미셀 또는 리포좀을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에 따르면 본 발명의 매트릭스는 내수성이다. 물 자체는 매트릭스의 내부 층으로 쉽게 확산될 수 없고, 내부 층 사이에 포획된 탁산 약물은 매트릭스 외부로 쉽게 확산될 수 없다. 보다 구체적으로, 이는 물에 노출되지 않거나 침투하는 물의 양이 적어 매트릭스 벌크의 붕해 또는 분해를 유발하기에는 불충분한 정도로 노출되는 벌크(예를 들어, 외부 표면에 의해 둘러싸인 조성물의 일부로, 상기 외부 표면은 주변 환경에 노출됨)를 갖는 조성물을 의미한다. 이론 또는 작용 메커니즘에 구속되는 것을 원하지 않지만, 매트릭스 조성물의 내수성은 고유한 다층 구조와 함께 매트릭스에 지속 방출 특성, 예컨대 조성물이 생리학적 온도에서 수성 환경에 유지될 때 조성물로부터 탁산 화학요법 약물의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60% 또는 적어도 70%를 수일부터 수주까지 심지어는 수개월 범위에 이르는 기간 동안 0차 동역학으로 방출하는 능력을 부여한다.
약물의 효능은 일반적으로 국소 농도에 의해 결정된다. 이는 다시 의약품으로부터 방출되는 약물 누적 속도 대 주변 조직으로 물리적 분배에 의해 그리고 중화 및/또는 분해에 의해 제거되는 약물의 비율에 의해 결정된다. 최적 약물 전달 시스템은 원하는 생물학적 효과에 필요한 충분한 기간 내내 표적에 가깝게 또는 매우 근접한 위치에서 효과적인 농도를 형성하도록 생물학적 필요에 따라 약물을 방출해야 한다. 이는 최소 유효 농도를 초과하고 바람직하게는 독성 수준 미만인 유효 농도를 발생시키는 속도로 그리고 유효한 치료 효과에 필요한 원하는 시간 동안 약물을 표적 부위에 방출함으로써 달성될 수 있다. 놀랍게도 본 발명의 일부 실시양태에 따른 약제학적 조성물은 투여되는(약제학적 조성물에 매립된) 약물(예를 들어, 도세탁셀)의 전체 양이 약물의 처방 정보에 기반한 약물의 최대 내약 용량의 30% 미만인 경우에도 종양 적출 수술 후에 고형 종양을 치료할 수 있고 국소 재발을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 종양이 탁산 내성 종양인 경우에도 유사한 결과가 얻어졌다.
본 발명의 조성물 및 방법의 이점 중 하나는 해당 부위로 탁산이 공급되는 속도를 제어함으로써 탁산 약물에 대한 국소 노출을 제어할 수 있다는 점이다. 공급 속도는 1) 탁산 방출 프로파일, 2) 방출 속도 및 3) 방출 기간에 의해 좌우된다. 이들 매개변수는 밀접하게 관련되어 있다; 방출 속도는 특정 제형에 크게 좌우되지만, 기간은 방출 속도와 약물 저장소 크기라는 2가지 요인의 함수이다. 탁산 약물, 바람직하게는 도세탁셀로 부하된 특정 지질 및 중합체의 조합을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 탁산의 방출 속도 프로파일을 결정할 뿐만 아니라 장기간 0차 동역학 단계 동안 방출 속도를 제어할 수 있게 한다. 이론이나 작용 메커니즘에 구속되지 않지만, 화학요법 약물의 가장 효과적이고 안전한 방출 프로파일은 초기 과다방출없이 충분한 기간, 예를 들어 최대 14일, 최대 15일, 최대 16일, 최대 17일, 최대 18일, 최대 19일, 최대 20일, 최대 21일, 최대 22일, 최대 23일, 최대 24일, 최대 25일, 최대 26일, 최대 27일, 최대 28일, 최대 29일, 최대 30일, 최대 31일, 최대 32일, 최대 33일, 최대 34일 최대 35일, 최대 36일, 최대 37일, 최대 38일, 최대 39일, 최대 40일, 최대 6주, 최대 7주, 최대 8주, 최대 9주, 최대 10주, 바람직하게는 약 14 내지 35일에 걸친 연속적인 0차 동역학 방출인 것으로 시사된다.
"0차 방출 속도" 또는 "0차 방출 동역학"은 약제학적 조성물로부터 탁산의 일정하고 선형적이고 연속적이고 지속적이고 제어된 방출 속도를 의미하여, 방출된 탁산 양 대 시간의 도표는 선형이다. 일부 실시양태에 따르면, 탁산의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%가 조성물로부터 0차 동역학으로 약 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%(하루에 방출되는 탁산의 중량 퍼센트/조성물 중 초기 캡슐화된 탁산의 총 중량)의 속도로 방출되며, 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다.
일부 실시양태에 따르면, 생리학적 온도에서 수성 매질에 유지될 때, 상기 탁산의 1 내지 10%가 첫날의 종료 시까지 조성물로부터 방출되고, 탁산의 10 내지 50%가 첫 주의 종료 시까지 조성물로부터 방출되고, 탁산의 20 내지 100%가 처음 2주의 종료 시까지 조성물로부터 방출되고, 탁산의 30 내지 100%가 처음 3주의 종료 시까지 방출된다. 일부 실시양태에서, 생리학적 온도에서 수성 매질에 유지될 때, 탁산의 적어도 10% 및 50% 이하가 첫 주의 종료 시까지 방출되고, 탁산의 적어도 20% 및 80% 이하가 둘째 주의 종료 시까지 방출되고, 탁산의 적어도 30%는 셋째 주의 종료 시까지 방출된다. 탁산의 적어도 40%가 셋째 주의 종료 시까지 방출된다. 탁산의 적어도 50%가 셋째 주의 종료 시까지 방출된다. 탁산의 적어도 60%가 셋째 주의 종료 시까지 방출된다. 현재 바람직한 실시양태에 따르면, 탁산은 도세탁셀이다.
본 발명의 방법에 사용되는 약제학적 조성물은 탁산을 종양 부위에서 또는 종양 적출 부위에서 예측 가능한 장기간 방출로 국소 방출한다. 따라서, 탁산 약물 수준은 전신으로는 낮거나 없는 수준을 유지하면서 종양 부위에서 국소적으로 유지될 수 있다. 탁산의 장기간 국소 방출로 인해, 국소 탄산의 안전 용량은 일반적으로 정맥내 투여되는 단일 용량보다 전형적으로 더 적으며, 종양을 치료하고 재발을 예방하는 데 매우 효과적이다. 예로서, 직경 약 5㎝의 종양 절제 캐비티의 표면(캐비피 추정 표면은 약 25㎠)에 적용하기에 적합한 본 발명의 방법에 사용되는 약제학적 조성물 10g 중 도세탁셀의 양(여기서 도세탁셀은 조성물의 총 중량의 약 0.7 내지 1%를 구성한다)은 일반적으로 3주마다 1회 정맥내 투여되는 단일 용량에 대해 권장되는 도세탁셀 양의 약 50%이다.
추가로, 약제학적 조성물은 포획된 탁센이 보호되는 저장소처럼 작용한다. 이러한 특성은, 기존의 중합체 기반의 전달 시스템과 대조적으로, 효소와 같은 생물학적 분해 제제로부터 뿐만 아니라 생체 내 가용성 물질 및 수화로 인한 화학적 파괴로부터 민감 약물 저장소를 보호할 수 있다. 장기간의 효과가 필요할 때 이 특성이 매우 중요해지고 있다.
치료 방법
종양 적출 수술 후 고형 종양을 치료하고 재발을 방지하는 것에 관한 본 발명의 방법은 현재 효과적인 해결책이 없고 의료계에서 큰 관심을 끄는 의학적 요구를 해결한다. 본 발명의 방법은 종양 적출 수술 동안 또는 직후에 종양 적출 부위에 직접 적용될 국소화된 종양 치료 및 종양 재발 예방을 제공하거나 종양에 직접 종양내 주사함으로써 선항암 요법으로서 국소화된 종양 치료 및 종양 재발 예방을 제공한다. 본 발명의 방법은 다양한 고형 종양에서 암 치료, 암 재발과 암 전이의 방지에 적합하다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을, 고형 뇌종양의 표면에 또는 고형 뇌종양 적출 후에 고형 뇌종양의 절제 캐비티의 표면에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양은 다형 교모세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 중합체는 폴리에스테르이다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 중합체는 PLGA이다. 일부 실시양태에 따르면, 인지질은 12개 내지 18개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 포스파티딜콜린이다. 특정 실시양태에 따르면, 인지질 성분은 DMPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양의 치료 방법에 사용되는 약제학적 조성물은 (a) 인산삼칼슘 80 내지 93%(w/w); (b) PLGA 1% 내지 4.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.0 내지 2.0%(w/w); (d) DMPC 4.0 내지 15.0%(w/w); (e) 도세탁셀 0.2 내지 2.6%(w/w)을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.7% 내지 1.3%(w/w), 대안적으로는 0.7% 내지 1.0%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘(TCP)은 α-삼인산칼슘, β-삼인산칼슘 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, TCP는 β-삼인산칼슘이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH는 약 7.5 내지 8.5이다. 일부 실시양태에 따르면, pH 조절제를 추가로 포함하는 뇌암 치료를 위한 약제학적 조성물. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH는 약 4 내지 6이다. 일부 실시양태에 따르면, pH 4 내지 6은 탁산(예를 들어, 도세탁셀)을 안정화시키고 7-에피머로의 변환을 감소시킨다. 특정 실시양태에 따르면, 뇌종양의 치료 방법은 고형 뇌종양의 표면 또는 고형 뇌종양 적출 후 고형 뇌종양의 절제 캐비티의 표면에 상기 개시된 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 사용되는 뇌종양 적출은 종양 부피의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%가 수술에 의해 제거된 상태를 의미한다. 뇌종양이 수술로 접근할 수 없고 절제할 수 없는 경우 또는 종양이 있는 환자가 의학적 상태로 인해 수술을 받을 수 없는 경우, 약제학적 조성물은 종양 내로 직접 주사될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 약제는 (a) 인산삼칼슘 85 내지 92%(w/w); (b) PLGA 2.0% 내지 3.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.0 내지 2.0%(w/w); (d) DMPC 4.0 내지 10.0%(w/w) 및 (e) 도세탁셀 0.5 내지 1.5%(w/w)를 포함한다. 일부 예시적인 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 (a) 인산삼칼슘 86 내지 89%(w/w); (b) PLGA 2.4% 내지 2.8%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.8 내지 1.5%(w/w); (d) DMPC 7.0 내지 9.0%(w/w); 및 (e) 도세탁셀 0.6 내지 1.3%(w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘은 β-삼인산칼슘이다. 뇌종양 치료를 위한 상기 개시된 방법은 수술에 의한 종양 제거와, 일반적으로 수술후 약 4주가 주어지고 수술 상처가 치유과정을 시작한 후에만 수행되는 방사선과 전신 화학요법과 같이 현재 시행되는 보조적 요법 시작 사이의 지연을 감소시키거나 최소화하거나 또는 효과적으로 없앤다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양 치료를 위한 본 발명의 방법은 종양 전이의 형성을 더욱 억제한다.
일부 실시양태에 따르면 상기 개시된 방법은 원발성 뇌종양의 치료에 적합하다. 원발성 뇌종양은 다양한 유형의 뇌 세포 또는 뇌 주변의 막(수막), 신경 또는 선에서 발생할 수 있다. 뇌에서 원발성 종양의 가장 흔한 유형은 뇌 신경교 조직에서 발생하는 신경교종이다. 일부 실시양태에 따르면, 신경교종은 성상세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 성상세포종은 I 등급(모양세포) 성상세포종, II 등급(섬유성) 성상세포종, III 등급(역형성) 성상세포종 및 IV 등급 다형 교모세포종(GBM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에 따르면, 신경교종은 핍지교종이다. 추가 실시양태에 따르면, 신경교종은 상의세포종이다. 일부 실시양태에 따르면, 뇌종양은 속발성 또는 전이성 뇌종양이다. 속발성 또는 전이성 뇌종양은 신체의 다른 부분에서 발생한 종양으로부터 이동한 암세포에 의해 생성된다. 가장 흔한 뇌 전이는 폐암 세포, 유방암 세포, 흑색종, 대장암 및 신장암 세포로부터 유래했다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 고형 결장암 종양의 표면에 또는 고형 결장암 종양의 적출 후에 고형 결장암 종양의 절제 캐비티의 표면에 투여하는 단계를 포함하는 결장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 중합체는 폴리에스테르이다. 일부 실시양태에 따르면, 생분해성 중합체는 PLGA이다. 일부 실시양태에 따르면, 인지질은 12개 내지 18개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 포스파티딜콜린이다. 특정 실시양태에 따르면, 인지질 성분은 DMPC를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 결장암의 치료 방법에 사용되는 약제학적 조성물은 (a) 인산삼칼슘 80 내지 93%(w/w); (b) PLGA 1% 내지 4.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.0 내지 2.0%(w/w); (d) DMPC 4.0 내지 15.0%(w/w); (e) 도세탁셀 0.2 내지 2.6%(w/w)을 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 구성한다. 특정 실시양태에 따르면, 도세탁셀은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.7% 내지 1.3%(w/w), 대안적으로는 0.7% 내지 1.0%(w/w)를 구성한다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘(TCP)은 α-삼인산칼슘, β-삼인산칼슘 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, TCP는 β-삼인산칼슘이다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH는 약 7.5 내지 8.5이다. 일부 실시양태에 따르면, 결장암 치료를 위한 약제학적 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물의 pH는 약 4 내지 6이다. 일부 실시양태에 따르면,pH 4 내지 6는 탁산(예를 들어, 도세탁셀)을 안정화시키고 7-에피머로의 변환을 감소시킨다. 특정 실시양태에 따르면, 결장암 종양의 치료 방법은 고형 결장 종양의 표면에 또는 결장암 종양의 적출 후 결장암 종양의 절제 캐비티의 표면에 상기 개시된 약제학적 조성물의 국소 투여를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 본원에 사용되는 결장암 종양의 적출은 종양 부피의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%가 수술에 의해 제거된 상태를 의미한다. 종양이 수술로 접근할 수 없어 절제할 수 없는 경우 또는 종양이 있는 환자가 의학적 상태로 인해 수술을 받을 수 없는 경우, 약제학적 조성물은 결장 종양 내로 직접 주사될 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 약제는 (a) 인산삼칼슘 85 내지 92%(w/w); (b) PLGA 2.0% 내지 3.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.0 내지 2.0%(w/w); (d) DMPC 4.0 내지 10.0%(w/w) 및 (e) 도세탁셀 0.5 내지 1.5%(w/w)를 포함한다. 일부 예시적인 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 (a) 인산삼칼슘 86 내지 89%(w/w); (b) PLGA 2.4% 내지 2.8%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.8 내지 1.5%(w/w); (d) DMPC 7.0 내지 9.0%(w/w); 및 (e) 도세탁셀 0.6 내지 1.3%(w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 삼인산칼슘은 β-삼인산칼슘이다. 일부 실시양태에 따르면, 결장암 치료를 위한 본 발명의 방법은 종양 전이의 형성을 추가로 억제한다. 추가 실시양태에 따르면, 결장암 치료를 위한 상기 개시된 치료 방법은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종의 치료에도 적합하다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 악성 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁센을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 종양 전이를 억제하는 것을 포함하는, 종양 전이의 억제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 스테롤을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에 따르면 탁센은 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 탁센은 도세탁셀이다.
본 발명의 방법은 기존 화학요법에 내성이 있는 종양 세포의 치료에 더욱 유용하다. 화학요법에 대한 종양 세포 내성은 (a) P-당단백질과 같은 약물 유출 펌프의 과발현; (b) 튜불린의 약물 결합 부위에서 획득 돌연변이; (c) 튜불린 이소형의 차등 발현; (d) 세포사멸 메커니즘의 변경; (e) 성장 인자 경로의 활성화; 또는 (f) 기타 생화학적 변화에 기인할 수 있다(Deepak Sampath et al. Clin Cancer Res 2006;12(11):3459-69). 일부 종양 유형에서 P-당단백질 발현 수준과 상관관계가 있었다고 하더라도, 임상적 내성에 대한 이러한 각 메커니즘의 기여는 불확실한다. 놀랍게도, 본원에 개시된 약제학적 조성물이 화학요법 내성 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 상기 개시된 바와 같은 도세탁셀 지속 방출형 약제학적 조성물은 도세탁셀에 내성이 있는 암세포를 효율적으로 사멸시키는 것으로 나타났다. 이론이나 작용 메커니즘에 구속되지 않지만, 높은 국소 농도와 장기간 방출의 조합은 유출(MDR) 펌프에 기반한 내성 메커니즘을 효과적으로 극복한 약물에 대한 장기간 높은 노출을 발생시키는 것으로 시사된다. 화학요법에 내성이 있는 종양 세포의 비제한적 목록에는 HCT-8 결직장암 세포(IC50 도세탁셀-3070 nM, IC50 파클리탁셀 3290 nM), GXF-209 위암 세포, UISO BCA-1 유방암 세포, P02 췌장 세포, 3LL 루이스 폐암, KB-8-5(IC50 도세탁셀-8.8 nM, IC50 파클리탁셀 70.2 nM), KB-P-15(IC50 도세탁셀-17.6 nM, IC50 파클리탁셀 117 nM), KB-D-15(IC50 도세탁셀-68.2 nM, IC50 파클리탁셀 565.5 nM), KB-V-1(IC50 도세탁셀-467.5 nM, IC50 파클리탁셀 3202 nM) 및 KB-PTX/099(IC50 도세탁셀-8.8 nM, IC50 파클리탁셀 74.1 nM) 표피모양 세포, DLD-1(IC50 도세탁셀-16.2 nM, IC50 파클리탁셀 32.8 nM) 및 HCT-15(IC50 도세탁셀-54.1 nM, IC50 파클리탁셀 434.6 nM) 결직장암 세포 및 A549. EpoB40 비편평 세포 폐암종(IC50 도세탁셀-28.5 nM, IC50 파클리탁셀 127.5 nM)이 함유된다. 일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 임의의 다른 화학요법 내성 종양에 적합할 수 있으며, 여기서 이들의 내성은 약물 유출 펌프 과발현의 결과이다.
약물의 효능은 일반적으로 종양 세포 주변의 간질액의 국소 농도에 의해 결정된다. 이는 결국 약제학적 조성물로부터 방출되는 약물 누적 속도 대 제거되는 약물(예를 들어, 주변 조직으로 물리적 분포에 의함)의 비율에 의해 결정된다. 이론 또는 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않지만, 종양 내에서 또는 수술에 의해 종양을 제거한 후 절제 부위의 내부 표면 내에서 생체 이용가능한 탁센 약물의 높은 국소 농도를 충분한 시간 동안 발생시키는 능력은 종양 세포 및 심지어 사용 중인 약물에 내성인 종양 세포를 효율적으로 사멸시키는(즉, 도세탁셀을 포함하는 약제학적 조성물로 도세탁셀 내성 종양을 치료하는) 본원에 개시된 약제학적 조성물의 능력에서 주요 인자인 것으로 시사된다. 탁센(예를 들어, 도세탁셀)의 국소 효과를 더 우수하게 제어하는 방법 중 하나는 다음 제어에 의한다: 1) 약제학적 조성물로부터 그의 방출 프로파일, 2) 그의 방출 속도 및 3) 그의 방출 기간. 이들 매개변수는 밀접하게 관련되어 있다; 방출 속도는 특정 제형(즉, 중합체, 지질 및 탁산 간의 비율)에 크게 좌우되지만, 기간은 방출 속도 및 약물 저장소 크기의 2가지 요인의 함수이다(이는 예를 들어 인산삼칼슘 입자와 유기 성분 양 간 비율을 변경함으로써 달성될 수 있다). 에너지-의존 유출 펌프를 통해 세포내 구획으로부터 약물 유출을 증가시키는 것이 세포 내 자연스러운 메커니즘이라는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 이 메커니즘은 또한 화학요법에 내성을 발생시키는 원인이 된다. 내성 세포를 극복하는 방법 중 하나는 장기간에 걸쳐 고농도의 약물로 유출 펌프를 압도하는 것이다. 따라서, 종양 부위에서 생체이용가능한 탁산의 농도가 충분하고 상기 탁센에 대한 종양 세포의 노출 기간이 적절한 경우, 탁산은 탁산 내성 종양 세포를 사멸시킬 수 있을 것으로 시사된다.
일부 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 분말 형태이다. 일부 실시양태에 따르면, 분말에는 실질적으로 물이 없다. 다른 실시양태에 따르면, 분말은 건조 분말이다. 일부 실시양태에 따르면, 분말 입자 크기는 생분해성 미네랄 기질의 입자 크기에 의해 결정된다. 생분해성 기질을 코팅하고 있는 중합체-지질 매트릭스는 다공성 생분해성 기질의 내부 공간에 부분적으로 함유된다. 일부 실시양태에 따르면, 중합체-지질의 평균 직경(레이저 회절에 의해 측정함)은 적어도 약 30 ㎛, 적어도 약 40 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 60 ㎛, 적어도 약 70 ㎛, 적어도 약 80 ㎛, 적어도 약 90 ㎛, 적어도 약 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 120 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 50 ㎛ 내지 100 ㎛, 약 150 ㎛ 이하, 약 140 ㎛ 이하, 약 130 ㎛ 이하, 약 120 ㎛ 이하, 약 110 ㎛ 이하, 약 100 ㎛ 이하일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 일부 실시양태에 따르면, 분말은 종양의 표면 위에 도포되거나 뿌려지거나 절제 캐비티의 내부 표면에 적용된다. 일부 실시양태에 따르면, 분말은 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 500 ㎎ 범위의 양으로 고형 종양의 표면에 또는 절제 캐비티의 표면에 도포되거나 뿌려진다. 대안적인 실시양태에 따르면, 조성물은 1 ㎠당 50 ㎎ 내지 400 ㎎, 50 ㎎ 내지 350 ㎎, 50 ㎎ 내지 300 ㎎, 50 ㎎ 내지 275 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 180 ㎎, 50 ㎎ 내지 170 ㎎, 50 ㎎ 내지 160 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 75 ㎎ 내지 160 ㎎, 75 ㎎ 내지 120 ㎎, 75 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위의 양으로 적용된다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 종양 부위에 또는 종양 절제 후 절제된 종양 캐비티의 종양 벽에 적용하기 전에 페이스트로 제형화된다. 일부 실시양태에 따르면, 페이스트는 종양 표면에 도포되거나 절제 캐비티의 내부 표면에 도포된다. 전형적으로, 페이스트 유사 구조는 적용 전에 미립자 약제학적 조성물을 수용액, 예를 들어 식염수(0.9% 식염수)로 수화함으로써 수득된다. 일부 실시양태에 따르면, 생성된 페이스트를 종양 부위에 적용하기 전 2시간 이하, 바람직하게는 생성된 페이스트를 종양 부위에 적용하기 전 최대 1시간, 더 바람직하게는 종양 부위에 적용하기 전 30분 이하 동안 수화가 수행되어야 한다. 일부 실시양태에 따르면, 페이스트 질감은 수용액(예를 들어, 식염수)이 약제학적 조성물과 혼합되는 양이 각각 0.1:1 내지 1:1(w/w); 바람직하게는 각각 0.3:1 내지 0.6:1 (w/w)일 때 수득된다. 일부 실시양태에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 페이스트의 형성을 위해 건조 약제학적 조성물 분말에 첨가되는 수용액은 수화되는 약제학적 조성물 분말의 전체 부피를 변화시키지 않으며, 따라서 전체 부피는 거의 변하지 않게 한다. 일부 실시양태에 따르면, 페이스트는 종양 표면에 또는 절제 캐비티의 표면에 도포되어, 두께가 최대 5 ㎜; 대안적으로는 최대 4 ㎜; 대안적으로는 최대 3 ㎜; 바람직하게는 1 내지 3 ㎜인 얇고 균일한 층을 형성한다.
추가의 실시형태에 따르면, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 전형적으로 주사에 의해 종양내로 투입되어, 전형적으로 수술 전에 선항암 요법을 발생시킬 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 건조 분말 주사에 적합한 장치를 사용하여 건조 분말로서 종양에 직접 주사될 수 있다(비제한적 예가 미국 특허 제8579855호에 개시되어 있지만, 분말 전달을 위해 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 의료 장치가 사용될 수 있음). 대안적으로, 약제학적 조성물은 액체 현탁액으로 주사될 수 있다. 임상적으로 사용되는 표준 주사기, 바늘, 튜브 시스템 및 캐뉼라가 액체 현탁액을 주사하기 위해 사용될 수 있다. 액체 현탁액은 바람직하게는 주사용 현탁액을 형성하기 위해 적합한 약제학적 조성물 분말에 최소량의 연속 액상이 첨가되도록 제조될 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 연속 액상(예를 들어, 수성상)이 약제학적 조성물 분말과 혼합되는 양이 각각 0.1:1 내지 2:1(w/w); 바람직하게는 각각 0.3:1 내지 1:1(w/w); 더 바람직하게는 각각 0.3:1 내지 0.6:1(w/w)일 때 주사용 현탁액이 얻어질 것이다. 주사되는 약제학적 현탁액의 부피는 고형 종양 부피의 50%를 초과하지 않을 수 있으며, 바람직하게는 종양 부피의 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 독립된 실시양태를 나타낸다. 현탁액의 부피는 바람직하게는 종양의 전체 부피 또는 실질적으로 전체 부피에 걸쳐 투여량을 도포시키기 위해 하나보다 많은 주사로 나누어질 수 있으며, 바람직하게는 종양의 다른 부분에 주사될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 함유된 생분해성 미립자 기질의 내재적 특성으로 인해, 조성물은 방사선 불투과성이며 표준 임상 방사선법으로 관찰될 수 있으므로, 본원에 개시된 약제학적 조성물의 위치추적은 주사 동안 및 치료 기간 동안에 예를 들어 초음파 영상; 자기 공명 영상; X선 투과 영상; 컴퓨터단층촬영 영상; 양전자 방출 단층 촬영 또는 감마 카메라/SPECT를 포함하는 동위원소 기반 영상; 자기- 또는 라디오파 기반 위치추적 시스템에 의해 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사용 현탁액은 물(예를 들어, 식염수) 및 선택적으로는 완충액, 장성 조절제, 점도 조절제, 윤활제, 삼투압제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁액은 약제학적 조성물 입자, 물, 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 물, 식염수에 현탁된 약제학적 조성물 입자 및 계면활성제로 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진다. 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85 및 폴리소르베이트 120), 라우릴 설페이트, 아세틸화 모노글리세리드, 디아세틸화 모노글리세리드 및 폴록사머를 함유한다. 현탁액은 하나 이상의 장성 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 장성 조절제는 비제한적인 예로서 하나 이상의 무기염, 전해질, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 알칼리 토금속염, 예컨대 알칼리 토금속 무기염, 예를 들어 칼슘염 및 마그네슘염, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유한다. 현탁액은 하나 이상의 완화제를 포함할 수 있다. 적합한 완화제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜을 함유한다. 현탁액은 현탁액 점도를 증가시키거나 감소시키는 점도 개질제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 개질제는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 함유한다. 현탁액은 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 천연 및 합성 인지질(예컨대, DMPC) 또는 히알루론산을 함유한다.
실시예
실시예 1 - 상이한 인지질을 포함하는 도세탁셀 연장 방출형 제형
콜레스테롤 유무 하에 상이한 포스파티딜콜린을 포함하는 제형을 제조하였다. 시험한 제형 성분 간 비율은 다음과 같았다: TCP:(DMPC, DPPC, DSPC 또는 DOPC):PLGA:DTX 비율이 1000:90:30:10 및 TCP:(DMPC, DPPC, DSPC 또는 DOPC): PLGA:CH:DTX 비율이 1000:90:30:15:10.
제형은 하기 예시적인 절차에 따라 제조하였다:
a) 8개의 5ml 부피 플라스크에 PLGA(100 ㎎), CH(50 ㎎ 필요), 도세탁셀(33.3 ㎎) 및 포스프티딜킬린(phosphtidylchiline)(300 ㎎)을 첨가한 후 EA:EtOH 혼합물을 첨가하여 고형물을 용해하였다.
b) 필요할 때마다, 혼합물을 40℃ 내지 45℃로 가열하여 인지질 용해를 도왔다.
c) β-TCP 입자(50 내지 100μm) 1.5 g를 8개의 30 ㎜ 페트리 접시 각각에 첨가하고 단계 (a)에서 제조한 8개의 유기 용액 2.25 mL를 TCP 위에 첨가하였다.
d) 페트리 접시를 45℃로 설정된 건조 가열 블록 위에 덮개를 덮지 않은 채로 약 45분 동안 둔 후, 덮개로 덮고 진공 하에(실온에) 밤새 두어 용매가 완전히 증발되도록 하였다.
e) 모든 8개 제형을 20 ml 신틸레이션 바이알로 옮기고 4℃에서 차광하여 보관했다.
도세탁셀 방출 - PBS 5ml가 천천히 첨가된 20 ml 바이알에 각각의 시험된 제형 250 ㎎을 넣고 샘플을 인큐베이터에 37℃로 두었다. 1일 1회 PBS 배지를 수집하고 분석했다. 그런 다음 신선한 PBS 5 ml를 바이알에 첨가했다. 방출된 약물 농도는 HPLC를 사용하여 정량화하였다. 방출 분석은 13일 후에 중단하였다. 제형 잔여물을 RT에서 진공 하에 밤새 건조되도록 두었다. 제형 잔여물에 남아있는 도세탁셀 및 그의 7-Epi 불순물의 양을 정량하였다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, DMPC를 포함하는 조성물로부터 도세탁셀 방출은, 더 긴 탄화수소 사슬 및 더 높은 상전이 온도를 갖는 인지질(예를 들어, DPPC 및 DSPC)을 포함하는 유사 조성물로부터 방출과 비교할 때 더 빠르고 더욱 효율적이었다. 14개 탄소보다 더 긴 포화 탄화수소 사슬을 갖는 인지질을 포함하는 조성물은 6주 내에 완전한 방출 가능성에 도달하지 못했으며, 상기 6주는 일반적으로 종양 절제 수술과, 종양 절제 후 예방 치료로서 일반적으로 제공되는 방사선 또는 전신 화학요법을 포함한 추가 보조적 요법 사이의 제한된 시간 허용범위(time window)이다. 또한, 콜레스테롤을 포함하는 조성물은 콜레스테롤이 없는 유사 조성물보다 도세탁셀 저장소가 7-에피머로 변환되는 것을 더 잘 보호하는 것으로 나타났다(도 2).
실시예 2 - 상이한 양의 DMPC를 포함하는 도세탁셀 지속 방출형 제형.
물질
PLGA(Corbion, Purac 7502); 도세탁셀(DTX)(TAPI); DMPC(Lipoid); TCP(Cam bioceramics, 50 내지 100μm)
제형 성분 TCP:DMPC:PLGA:DTX 간 비율은 각각 1000:(0,30,60,90,135):30:10이었고, 이는 제형의 총 중량으로부터 DMPC의 0, 2.8%, 5.5%, 8% 및 11.5%(w/w)에 상응한다. 실시예 1에 기재된 바와 같이, 제형을 제조하였고 제형로부터 도세탁셀 방출을 수행하였다.
도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 상대적인 7-Epi 함량은 DMPC가 없는 제형에서 가장 높은 것으로 밝혀졌고, 상대적인 양은 DMPC를 포함하는 제형에서 크게 감소하였다.
실시예 3 - 세제(detergent)를 포함하는 도세탁셀 연장 방출형 제형
실시예 1에 기재된 바와 같이, 세제인 Tween 80을 포함하는 제형을 제조하였고 상기 제형의 방출 프로파일을 발생시켰다.
지질 성분으로 DMPC 또는 DPPC를 포함하고 Tween 80을 추가로 포함하는 제형을 제조하였다. 제형 성분 TCP:DMPC:PLGA:DTX:Tween-80 간 비율은 각각 1000:90:30:10:(0,15,45)였다(도 4a). 지질 성분으로 DPPC를 포함하는 제형을 제조하였고, 여기서 제형 성분 간 비율은 TCP:DMPC:PLGA:DTX:Tween-80이 각각 1000:90:30:10:(0,15,45,90)이었다(도 4b).
도 4a 및 도 4b는 지속 방출형 조성물에 Tween-80을 추가하면 방출 속도가 증가하였음을 보여주지만, Tween-80 존재 하에서 원하지 않는 과다방출을 특징으로 하여 유의한 국소적 및 전신 독성을 초래할 수 있는 전체 방출 프로파일에 영향을 준다.
실시예 4 - 다양한 양의 콜레스테롤을 함유하는 도세탁셀 지속 방출형 제형.
상이한 양의 콜레스테롤(CH)을 포함하는 제형을 제조하였다.
시험된 제형 성분 간 비율은 다음과 같았다: TCP: DMPC: PLGA: DTX:CH의 비율이 1000:90:30:10:(0,15,30)이고, 제형의 총 중량으로부터 콜레스테롤 0, 1,3% 및 2.6%(w/w)를 갖는 제형에 상응함
도세탁셀의 7-에피머로의 변환은 콜레스테롤을 포함하는 제형에서 감소된 것으로 밝혀졌다(도 1). 또한, 콜레스테롤 첨가가 보관 중 도세탁셀 보호에 효과적인 것으로 밝혀졌다(표 2 참조).
도 5는 콜레스테롤 농도가 높아질수록 제형 중 도세탁셀의 7-에피머의 백분율이 낮아짐을 보여준다. 그러나, 제제 혼합물 중 콜레스테롤 용해도가 제한되기 때문에, 바람직하게는 제형 총 중량의 2.6%(w/w) 미만의 콜레스테롤 농도를 사용해야 한다.
표 1은 콜레스테롤 유무 하에 제형이 비교되는 다양한 TCP/DMPC/PLGA/콜레스테롤/DTX를 포함하는 추가 제형을 나열한다.
표 1 - 본 발명의 특정 실시양태에 따른 도세탁셀 지속 방출형 제형
표 2는 표 1에 나열된 제형 I 내지 IV를 사용하여 수행한 안정성 검정 결과를 요약한 것으로, 콜레스테롤의 존재가 제형 중 도세탁셀의 7-에피머의 형성을 감소시키고 심지어는 완전히 중단시켰음을 보여준다.
표 2 - 본 발명의 특정 실시양태에 따른 다양한 제형의 안정성 검정
본 발명의 실시양태에 따르면, 도세탁셀의 지속 방출형 조성물 중 콜레스테롤의 존재가 도세탁셀을 화학적으로 안정화시키고 9주 동안(예를 들어, 실내 온도에서) 보관된 후 조성물 중 7-epi-도세탁셀 함량이 0.5% 미만으로 되었다. 특히, 7-epi-도세탁셀 함량은 실온에서 9주 보관 후 바람직하게는 0.4% 미만, 예를 들어 약 0.35%, 약 0.3%, 약 0.25%, 약 0.20% 또는 심지어는 그 이하이다.
"화학적으로 안정화"라는 용어는 본 발명의 약제학적 조성물이 통상적인 조건 하에 보관될 때 도세탁셀의 화학 구조가 안정함을 의미한다. 바람직하게, 2 내지 8℃에서 적어도 24개월 동안 보관 후, 7-epi-도세탁셀 함량 백분율은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만이다.
실시예 5 - 지속 방출형 파클리탁셀 제형
파클리탁셀(PTX) 지속 방출형 조성물을 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 시험된 제형 성분 간 비율은 다음과 같았다: TCP:(DMPC, DPPC, DSPC 또는 DOPC):PLGA:CH:PTX의 비율 1000:90:30:15:10. 조성물로부터 파클리탁셀의 방출은 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었고 0차 방출 프로파일은 도 6에 제시되어 있다.
실시예 6 - 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 지속 방출형 도세탁셀 제형
중합체로 PEG 4000을 포함하는 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 제형 성분 TCP:DMPC:PEG:콜레스테롤:도세탁셀 간 비율은 다음과 같았다: 1000:90:30:15:10.
PEG 4000을 포함하는 제형로부터 도세탁셀의 방출은 용해 분석(USP1 용해 장치 - 50 RPM에서 바스켓이 있는 Sotax AT7 smart)을 사용하여 수행하였고, 중합체로 PLGA를 포함하는 유사 제형로부터 도세탁셀의 방출과 비교하였다.
제형 1 g을 PBS(인산염 완충 식염수) 중 0.5% SDS에 용해하였고 각 용기에 배지 500 ml가 있었다. 샘플 수집 시점 - 1h, 2h, 4h, 6h, 24h.
도 7에 도시된 바와 같이, PEG 4000의 존재는 캡슐화된 도세탁셀의 과다방출을 초래하여 약물의 90% 초과가 5시간 이내에 방출되었다. 이에 비해, PLGA를 포함하는 제형로부터 도세탁셀의 방출은 크게 연장되었고, 장기간 0차 동역할을 나타내어 약물의 90%가 20시간 이내에 방출되었다.
실시예 7 - 상이한 양의 도세탁셀(DTX)을 포함하는 본 발명 일부 실시양태에 따른 약제학적 조성물이 마우스 동계 종양 모델에서 생체 내 CT26 세포주 재발에 대하여 나타내는 항종양 효과 평가.
본 시험은 상이한 도세탁셀 용량을 갖는 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 지속 방출형 제형이 BALB/c 마우스에서 CT26 결장암 세포주 종양에 대하여 나타내는 항종양 효과를 평가하기 위해 수행하였다. (7 내지 8주령, 시험 시작 시 체중 16 내지 20+/- 그램).
시험된 제형:
제형 V - 2.6% 도세탁셀을 함유하는 PLEX-DTX (TCP:DMPC:PLGA:DTX(w/w)는 1000:90:30:30임)
제형 VI - 1.3% 도세탁셀을 함유하는 PLEX-DTX (TCP:DMPC:PLGA:DTX(w/w)는 1000:90:30:15임)
제형 I - 0.88% 도세탁셀을 함유하는 PLEX-DTX (TCP:DMPC:PLGA:DTX(w/w)는 1000:90:30:10임)
제형 VII - 0.27% 도세탁셀을 함유하는 PLEX-DTX (TCP:DMPC:PLGA:DTX(w/w)는 1000:90:30:3임)
대조군: 식염수
질병 유도: 데세탁셀(IC50 260 nM)에 내성인 CT-26 피하 종양 세포주의 이식. 비교를 위해, 도세탁셀에 내성이 없는 세포주의 IC50은 수 nM 범위에 있다. 예는 NSCLC:A549 세포(1.9 nM), CRC:HCT-116 세포(5.4 nM) 및 표피모양 KB-3-1 세포(1.1 nM)를 포함한다[Preclinical Pharmacologic Evaluation of MST-997, an Orally Active Taxane with Superior In vitro and In vivo Efficacy in Paclitaxel- and Docetaxel-Resistant Tumor Models (Clin Cancer Res 2006, 12:3459-69)]
마우스의 오른쪽 엉덩이 위에 50만 개의 CT-26 세포를 피하(SC) 주사했다. 11일 후, 종양이 원하는 부피(약 400 ㎣)에 도달했다. 동물을 5개 군으로 나누고 마우스를 마취한 다음 종양을 절제했다. 제1군 내지 제4군을 종양층에 시험 제형(200 ㎎)을 피하 투여했고 각 군은 상이한 농도의 도세탁셀(2.6%, 1.3%, 0.88% 또는 0.27% w/w(표 3))을 함유하는 제형을 투여받았거나, 식염수를 국소 제공받았다(제5군). 그런 다음 멸균 봉합사를 사용하여 피부 절개를 봉합했다. 수술 후, 회복 및 관찰을 위해 동물을 케이지로 돌려보냈다. 종양 크기, 임상 징후 및 체중을 43일 동안 추적관찰하였다.
표 3 - 시험 설계, 군 지정
결과
시험 종료 시점(43일)에, 종양이 없는 동물의 수는 DTX 치료군에서 다양했다. 가장 높은 도세탁셀 용량(5.2 ㎎/마우스)에서 4/8 동물은 종양이 없었고; 제2군(2.6 ㎎/마우스)에서 5/9 동물은 종양이 없었고; 제3군(1.73 ㎎/마우스)에서 7/9 동물은 종양이 없었고; 제4군(0.52 ㎎/마우스)에서 3/8 동물은 종양이 없었다. 제5군에서는 종양이 없는 동물이 관찰되지 않았다. 평균 종양 부피는 식염수 치료군(제5군; 2091 ㎣)보다 DTX 치료군(제1군, 제2군, 제3군 및 제4군에서 각각 548 ㎣, 814 ㎣, 218 ㎣ 및 872 ㎣; 도 8)에서 유의하게 더 작았다(p<0.05). 군 내 표준 편차가 크다는 것은 군 내 종양 크기 변동성이 크다는 것을 반영한다.
생존율은 제1군, 제2군, 제3군 및 제4군에서 각각 63%(5/8), 56%(5/9), 90%(8/9) 및 50%(4/8)이었고 제5군(미처리)에서 0%(0/8)이었다. 제1군(2.6% 도세탁셀)에서는 동물 2마리가 심한 체중감소로 인해 인도적으로 희생되었고(제19일), 동물 1마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 희생되었다(제43일). 제2군(1.3% 도세탁셀)에서는 동물 3마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 희생되었고(제22일, 제31일 및 제36일), 동물 1마리가 죽은 채로 발견되었다(제36일). 제3군(0.88% 도세탁셀)에서는 동물 1마리만이 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(terminate)(제15일). 제4군(0.27% 도세탁셀)에서는 동물 4마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(제10일, 제12일 및 제17일). 제5군(미치료)에서 모든 동물은 제24일까지 1500㎣을 초과하는 종양 부피로 인해 희생되었다. 식염수 대조군에서 모든 동물은 제24일까지 종료되었지만, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 도세탁셀 제형로 처리된 군에서는 동물의 대부분이 시험 종료 시까지(제43일) 생존하였다.
체중 - 동물의 총 체중에 대한 종양 중량 영향을 감소시키기 위해, 절제된 종양에 기반하여 실제 종양 중량 대 종양 부피를 도표화한 보정 곡선을 작성했다. 이 도표는 부피를 기준으로 종양 중량을 추정할 수 있게 하고 이 종양 중량은 종양이 있는 동물의 실제 중량에서 차감되어 시험 추적관찰 동안 동물 체중 측정을 가능하게 했다. 동물 체중은 시험 과정 동안 일주일에 3회 측정하였다. 체중은 종양 절제 및 치료 개시일의 동물 체중으로 정규화하였다.
제1군 및 제2군(각각 2.6% 도세탁셀 및 1.3% 도세탁셀)의 동물은 체중 감소를 겪었고 최대 체중 감소는 제17일에 각각 20% 및 9%이었다. 제1군 및 제2군 둘 모두에서 체중 증가가 제17일 후에 관찰되었다; 시험이 종료될 때까지 이들 동물의 체중은 원래 체중의 115 내지 116%였다. 제3군(0.88% 도세탁셀)의 동물은 투여 후 최대 2주까지 경미한 체중 감소(약 2%)를 보였으나, 체중 증가가 제17일에 관찰되었고 그 이후에는 시험이 종료될 때까지 원래 체중의 113%에 도달했다. 제4군(0.27% 도세탁셀) 및 미치료군(제5군)의 동물에서는 수술 후 제3일에 체중 증가가 시작되었다.
논의 - 상이한 농도의 도세탁셀을 각각 갖는 본 발명의 일부 예시적인 실시양태에 따른 다양한 도세탁셀 제형을 사용한 치료의 항종양 효과가 식염수 치료군과 비교하여 입증되었다. 모든 제형은 식염수 치료군에 비해 동물 생존율을 증가시켰다. 그러나 도세탁셀 독성과 관련된 증상은 도세탁셀 농도가 더 높은 도세탁셀 제형(1.3% 도세탁셀(제형 VI) 및 2.6% 도세탁셀(제형 V))에서 더 빈번하였다.
흥미롭게도, 도세탁셀 농도가 더 낮은 제형(0.88%(제형 I); 1.76 ㎎/마우스)는 최소의 체중 감소를 보였고 더 안전한 것으로 결론내려졌다. 이 용량은 또한 최저 도세탁셀 농도를 갖는 제형(0.27%(제형 VII); 0.54 ㎎/마우스)보다 마우스에서 종양 재발 감소에 더 효과적이었다.
실시예 8 - 마우스 동계 종양 모델에 대한 본 발명의 실시양태에 따른 제형의 항종양 효과의 평가
현재 실험에서, 본 발명의 일부 실시양태에 따른 연장 방출형 제형을 사용한 국소 치료의 효능을, 도세탁셀을 사용한 전신 치료와 비교하였다. 이를 위해, 피하 결장암 종양을 암컷 BALB/c 마우스(7 내지 8주령, 시험 시작 시 체중 ± 16 내지 20g)에서 확립하고, 원하는 부피(400 내지 600㎣)에 도달한 후 절제하고 종양 부피의 약 90%를 제거한 후에 시험 의약품을 투여하였다. 종양의 재발률을 추적 관찰하고 미치료 대조군과 비교했다.
시험 설계:
동물의 오른쪽 엉덩이 위에 50만 개의 CT-26 세포를 동물에게 피하 주사했다. 약 7일 후 종양이 원하는 부피(400 ㎣)에 도달할 때 동물을 5개 군으로 나누고 마우스를 마취한 다음 종양을 절제했다. 제1군은 1.3% 도세탁셀(2.6㎎/마우스)을 함유하는 제형 VI 200 ㎎을 종양층에 투여받았고, 제2군은 0.88% 도세탁셀(1.72㎎/마우스)을 함유하는 제형 I 200 ㎎을 종양층에 투여받았다. 제3군 및 제4군은 도세탁셀 용액의 정맥내(IV) 주사를 반복 치료받았다. 제3군에는 20 ㎎/kg을 정맥내 투여한 후 4일마다 1회 10 ㎎/kg을 5회 정맥내 주사했다. 제4군에는 30 ㎎/kg을 정맥내 투여한 후 4일마다 1회 15 ㎎/kg을 5회 정맥내 주사했다. 제5군은 약 100 μL 식염수가 종양층에 국소 투여된 식염수 치료 대조군 역할을 했다. 그런 다음 멸균 봉합사를 사용하여 피부 절개를 봉합했다. 수술 후, 회복 및 관찰을 위해 동물을 케이지로 복귀시켰다. 종양 크기, 임상 징후 및 체중을 39일 동안 추적 관찰했다. 전체 시험 설계는 표 4에 제시되어 있다.
표 4 - 실시예 8 군 지정
실험 절차
시험 결과
시험 종료 시점(제39일)에 제1군에서 5/8 동물에 종양이 없었다. 제2군에서 6/8마리의 동물에 종양이 없었다. 제3군(정맥내 투여 도세탁셀)에서, 2/8 동물에 종양이 없었다. 제4군(정맥내 투여 도세탁셀)에서, 3/8 동물에 종양이 없었다. 제5군(식염수 치료)에서 모든 동물에 종양이 있었다. 39일 후, 평균 종양 부피는 식염수 대조군(1500 ㎣)보다 치료군인 제1군 내지 제4군에서 유의하게 더 작았다(제1군, 제2군, 제3군 및 제4군에서 각각 563 ㎣, 375 ㎣, 955 ㎣ 및 485 ㎣, 도 9)(도p< 0.05). 군 내 표준 편차가 크다는 것은 군 내 종양 크기 변동성이 크다는 것을 반영한다.
본 발명의 실시양태에 따른 지속 방출형 제형로 치료된 군의 생존율은 제1군 및 제2군에서 각각 63%(5/8) 및 75%(6/8)였다. IV 도세탁셀 치료군의 생존율은 제3군 및 제4군에서 각각 50%(4/8) 및 63%(5/8)였다. 제5군(식염수 대조군)의 생존율은 단지 12.5%(1/8)였다. 제1군(제형 VI, 1.3% 도세탁셀)에서 동물 3마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 희생되었다(제18일, 제30일 및 제37일). 제2군(제형 I, 0.88% 도세탁셀)에서는 동물 2마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 희생되었다(제30일 및 제34일). 제3군(정맥내 투여 도세탁셀 10 ㎎/kg)에서는 동물 4마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(제10일에 동물 3마리 및 제25일에 1마리). 제4군(정맥내 투여 도세탁셀 15 ㎎/kg)에서는 동물 1마리가 심각한 체중 감소 및 나쁜 신체 상태로 인해 조기에 종료되었고(제20일) 동물 2마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(제10일 및 제34일). 식염수 대조군에서 동물 8마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 희생되었다(제10일에 동물 4마리, 제16일, 제20일, 제23일 및 제37일에 각각 1마리).
동물 체중은 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 시험 동안 1주에 3회 측정하였다. 제1군, 제2군, 제3군 및 제4군에서 동물은 체중 감소를 겪었고 최대 감소는 각각 12%(제16일), 8%(제16일), 8%(제16일) 및 17%(제20일)이었다. 제5군(식염수 대조군)의 동물은 마우스 체중을 증가시킨 초기 종양 발생으로 인해 체중 감소를 나타내지 않았다. 전반적으로, 본원에 개시된 지속 방출형 제형로 치료된 군과 도세탁셀 정맥내 치료군에서는 제18일, 제18일, 제20일 및 제23일(각각 제1군, 제2군, 제3군 및 제4군에 대해)에 체중이 증가하기 시작했다.
결론: 제형 I 및 제형 VI 둘 모두의 국소 적용은 종양 재발 감소 및 전체 생존 증가에서 높은 효능을 나타냈다. 두 제형 모두는 유사한 효능을 보였다. 15 ㎎/Kg(2.6 ㎎/마우스 총 용량)의 전신 도세탁셀 치료는 국소 치료에 비해 무종양 생존율 측면에서 더 낮은 효능을 보여, 국소 치료의 우월성을 나타냈다. 또한, 전신 치료는 동물 체중 감소에 반영된 심각한 전신 독성을 유발했다. 체중 감소는 제2군(제형 I, 0.88% 도세탁셀)에서 덜 두드러졌지만, 두 군 모두에 투여된 도세탁셀의 전체 용량에 대한 노출은 유사했다(약 1.7㎎).
실시예 9 - U87 GBM 세포주 생체 내 마우스 이종이식 종양 모델에 대한 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 연장 방출형 제형의 항종양 효과의 평가
본 시험은 누드 마우스에서 U87 인간 GBM 세포주 종양 이종이식에 대한 본 발명의 일부 예시적인 실시양태에 따른 지속 방출형 조성물의 상이한 양의 항종양 효과의 효능을 평가하기 위해 수행하였다.
시험 설계
마우스의 오른쪽 엉덩이 위에 300만 개의 U87 세포를 피하(SC) 주사했다. 약 9일 후 종양이 부피 약 400 ㎣에 도달했을 때 동물을 6개 군(n=10/군)으로 나누고 마우스를 마취시킨 후 종양을 절제하였다. 종양층 크기를 측정하고 문서화했다. 제1군, 제2군 및 제3군 각각에는 종양층에 제형 II; 0.87% 도세탁셀을 20, 50 또는 100 ㎎ 국소 투여하였다. 제4군에는 종양층에 제형 II 비히클(DTX가 없는 부형제만)을 100 ㎎ 국소 투여하였다. 제5군은 약 100 μL 식염수가 종양층에 국소 투여된 식염수 대조군으로 역할했다. 제6군은 양성 대조군 역할을 했고, 젬시타빈(300 ㎎/kg을 복강내 주사로 7일마다 4회 투여함)으로 치료하였다. 그런 다음 멸균 봉합사를 사용하여 피부 절개를 봉합했다. 수술 후, 회복 및 관찰을 위해 동물을 케이지로 복귀시켰다. 종양 크기, 임상 징후 및 체중을 43일 동안 추적관찰하였다.
시험 결과
종양 절제 후, 종양층 면적을 측정했다. 종양층의 평균 면적은 134 ± 17㎜이었다. 제형 II의 적용을 계산했고 종양층 1 ㎠ 면적당 양으로 정규화하였다. 정규화된 적용률 및 도세탁셀 용량이 표 5에 상세히 기재되어 있다.
표 5: 적용된 제형 II의 양 (㎎/㎠)
시험 종료 시(제43일)에, 종양이 없는 동물의 수는 제형 II 치료군에서 다양했다. 제1군(제형 II 100 ㎎)에서 동물 2/10 마리에 종양이 없었고, 제2군(제형 II 50 ㎎)에서 동물 1/10 마리에 종양이 없었고, 제3군(제형 II 20 ㎎)에서 동물 4/10 마리에 종양이 없었다. 제4군(제형 II 비히클 100 ㎎) 및 제5군(식염수 대조군)에서 모든 동물이 종양을 가졌다. 제6군(젬시타빈)에서 2/10 마리에 종양이 없었다. 제43일 후(도 10), 평균 종양 부피는 제형 II 비히클 및 식염수 치료군(제4군 및 제5군에서 각각 1898 ㎣ 및 2059 ㎣)보다 제형 II 및 젬시타빈 치료군(제1군, 제2군, 제3군 및 제6군 각각에서 69 ㎣, 456 ㎣, 403 ㎣ 및 780 ㎣) 모두에서 유의하게 더 작았다(p<0.001).
제1군, 제2군 및 제3군(제형 II 각각 100, 50 또는 20 ㎎ 투여)의 생존율은 각각 60%(6/10), 30%(3/10) 및 50%(5/10)였다. 제4군(제형 II 비히클 100 ㎎)에서, 단지 10%(1/10) 생존율이 기록되었다. 제5군(식염수 대조군)에서는 제31일까지 생존 동물이 기록되지 않았다. 제6군(젬시타빈)에서는 생존율이 20%(2/10)였다. 제1군(제형 II 100 ㎎)에서 동물 4마리가 죽은 채로 발견되었다(제20일과 제33일에 1마리와 제34일에 2마리). 제2군(제형 II 50 ㎎)에서, 동물 6마리가 죽은 채로 발견되었다(제9일, 제18일, 제23일, 제25일, 제33일 및 39일 각각에 1마리). 동물 한(1) 마리가 제23일에 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다. 제3군(제형 II 20 ㎎)에서 동물 5마리가 죽은 채로 발견되었다(제9일, 제18일, 제23일, 제25일, 제33일 및 제39일 각각에 1마리). 이들 동물 모두는 죽은 채로 발견되기 전날에 약 20%의 체중 감소를 보였기 때문에 이들 죽음의 이유는 아마도 전신 독성 때문일 것이다. 제4군(제형 II 비히클 100 ㎎)에서, 동물 9마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(제9일에 2마리, 제13일에 3마리, 제18일에 3마리 및 제25일에 1마리). 제5군(식염수 대조군)에서, 동물 2마리가 죽은 채로 발견되었다(제13일과 제23일 각각에 1마리). 이들의 죽음 이유는 알려지지 않았다. 동물 여덟(8) 마리가 1500 ㎣를 초과하는 종양 부피로 인해 조기에 종료되었다(제9일에 3마리, 제13일에 2마리, 제17일에 1마리, 제27일에 1마리 및 제30일에 1마리). 제6군(젬시타빈)에서, 동물 4마리가 죽은 채로 발견되었다(각각 제30일과 제41일에 1마리 및 제34일에 2마리). 동물 네(4)마리가 1500 ㎣을 초과하는 종양 부피로 인해 종료되었다(제23일, 제27일, 제30일 및 제33일에 각각 1마리). 치료군(제1군, 제2군, 제3군 및 제6군)에서 대부분 동물의 죽음의 이유는 아마도 전신 독성 때문이었을 것이다(이들 동물 모두는 죽은 채로 발견되기 전날에 약 20%의 체중 감소를 보였다).
제형 II(각각 100 또는 50 ㎎)를 투여받은 제1군 및 제2군의 동물은 최중 감소를 겪었고 최대 평균 감소는 각각 9%(제34일) 및 2%(제13일)이었다. 제3군의 동물(제형 II 20 ㎎)은 체중 감소를 겪지 않았다. 제4군의 동물(제형 V 비히클)은 2%의 최대 평균 체중 감소를 보였다(제6일). 제5군(식염수 대조군)의 동물은 5%의 최대 평균 체중 감소를 보였다(제23일). 제6군(젬시타빈)의 동물은 13%의 최대 평균 체중 감소를 보였다(제34일). 최대 체중 감소 시점부터 모든 군의 동물의 체중이 증가하기 시작했다. 제43일에 제형 II 치료군의 동물의 체중은 제1군, 제2군 및 제3군에 대한 시험 시작 시 체중의 99%, 100.5% 및 105%였다. 식염수 대조군(제4군), 제형 II 비히클 군(제5군) 및 젬시타빈 군(제6군)에서 생존 동물의 수가 너무 적어 유의미한 평균을 계산할 수 없었다.
결론
상이한 제형 II 양(㎎/㎠로 반영됨)을 사용한 치료의 항종양 효과는 식염수 대조군 및 제형 II 비히클 치료군과 비교하여 입증되었다. 모든 제형 II 치료 수준은 식염수 대조군에 비해 동물 생존을 증가시켰다. 제형 II의 20 또는 50 ㎎(15 또는 37 ㎎/㎠)로 치료된 군은 평균 종양 부피를 식염수 대조군의 1898 ㎣로부터 403 ㎣ 및 456 ㎣로 각각 감소시켰다. 동물당 제형 II 100 ㎎(75 ㎎/㎠)을 사용한 치료가 수술 절제 후 인간 GBM 종양 재발에 대한 최대 효과를 나타냈으며, 이는 생존 동물의 수가 가장 많고 전체 평균 종양 부피가 가장 낮음(69㎣)으로 반영되었다.
실시예 10 - 피셔 랫트(Fischer rat) 뇌에서 동계 9L GBM 세포주 종양에 대한 본 발명의 실시양태에 따른 연장 방출형 제형의 항종양 효과의 평가
본 시험은 피셔 랫트의 동계 뇌내 종양을 유도한 후 동물 생존에 대한 본 발명의 일부 예시적인 실시양태에 따른 상이한 양의 지속 방출형 제형의 항종양 효과를 평가하기 위해 수행하였다.
시험 설계
동물 칠십오(75) 마리를 본 시험을 위해 지정하였다. 동물을 표 6에 기재된 바와 같이 9개 군으로 나누었다. 제1군은 미치료 대조군 역할을 하였다. 제2군 및 제3군은 양성 대조군 역할을 했으며 각각 저용량(33.5 ㎎/kg) 및 고용량(50 ㎎/kg)의 테모졸로마이드(GBM 환자의 SOC 화학요법 치료)를 위관영양법으로 치료받았다. 제4군(n=10)에서는 제형 II 고용량군과 동일한 양의 제형 II 비히클로 결함 부위를 치료하였다. 제5군 내지 제8군(n=10/군)에서는 결함 부위 당 제형 II의 5, 10, 25 또는 50 ㎎로 적출 부위를 치료하였다. 시험 시작 시, 절개가 이루어지고 모든 동물의 머리덮개뼈가 노출되었고 머리덮개뼈에 직경 5㎜ 결함을 드릴로 형성하였다. 경질막을 절단하여 뇌를 노출시켰다. 정위 기구를 사용하여 각 동물 뇌의 약 1 ㎜ 심부에 9L 세포(세포 105개/2μL/동물)를 주사했다. 세포를 주사한 후 절개 부위를 봉합하였다. 회복을 위해 동물을 케이지로 복귀시켰다. 치료(테모졸로마이드 또는 제형 II)는 세포 주사 후 5일차에 시작하도록 설정하였다. 제형 II/제형 II 비히클 치료를 위해, 제4군 내지 제8군의 뇌 결함을 재개방하고 제5일에 결함 내부의 주사 부위 위로 시험 의약품을 투여하였다. 결함을 골왁스로 밀봉하였다. 회복을 위해 동물을 케이지로 복귀시켰다. 시험 기간 동안 생존, 임상 징후, 체중 및 인지 행동 평가를 추적관찰하였다.
표 6 - 시험 설계
시험 결과 - 모든 동물이 치료 후 5주 이내에 죽었다. 제1군에서 평균 생존 기간은 15.8 ± 1.9일이었다. 제2군(테모졸로마이드 33.5 ㎎/kg)에서 평균 생존 기간은 18.8 ± 2.7일이었다. 제3군(테모졸로마이드 50 ㎎/kg)에서 평균 생존 기간은 21.8 ± 3.3일이었다. 제4군(제형 II 비히클)에서 평균 생존 기간은 17.9 ± 2.2일이었다. 제5군(제형 II 50 ㎎/동물)에서 평균 생존 기간은 22.8 ± 5.8일이었다. 제6군(제형 II 25 ㎎/동물)에서 평균 생존 기간은 20.9 ± 6.5일이었다. 제7군(제형 II 10 ㎎/동물)에서 평균 생존 기간은 20.4 ± 4.9일이었다. 제8군(제형 II 5 ㎎/동물)에서 평균 생존 기간은 20.4 ± 3.2일이었다.
결론
종양 세포를 뇌에 주사한 후 5일차에 제형 II의 IC 투여는 모든 검사된 용량에서 동물 생존을 향상시켰다. 항종양 효과는 투여된 제형 II의 양에 따라 증가하였다. 가장 강력한 효과는 부위당 제형 II 50 ㎎(0.87% 도세탁셀 w/w)의 가장 많은 양에서 달성되었다(결함 직경 5 ㎜, 제형 II의 전체 255 ㎎/㎠(2.2㎎/㎠ 도세탁셀)에 상응하는 결함 면적 0.196 ㎠).
실시예 11 - 랫트에서 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 국소 투여된 도세탁셀(DTX) 지속 방출형 조성물의 약동학(PK) 프로파일의 평가.
본 시험에서는 랫트에 투여된 본 발명의 여러 실시양태에 따른 도세탁셀 지속 방출형 조성물의 약동학적 프로파일을 비교하였다. 국소 투여된 제형로부터 방출된 도세탁셀의 전신 PK 프로파일을 정맥내 투여된 도세탁셀의 PK 프로파일과 비교하였다.
동물: 중량이 +/- 200그램인 스프라그-둘리 암컷 랫트 30마리
실험 설계 - 3개의 시험군(n=10)이 본 시험에 포함되었다. 동물을 마취시키고 오른쪽 엉덩이 위의 피부를 절개하고(1㎝ 길이) 들어올려 SC 주머니를 형성하였다. 이 주머니 형성에 의해 밑에 있는 근육이 약간 손상되었으며, 랫트 모델에서 SC 종양 이식편의 절제 상황을 모방했다. 각각의 동물은 표 7에 기재된 바와 같이 치료를 받았다. 제1군 및 제2군에서, 제형 VI 및 I 각각은 손상된 근육 상부의 SC 주머니에 투여되었다. 그런 다음 피부를 봉합했다. 정맥내 치료된 군(제3군)에서는 상처 봉합 직후에 치료제를 1회 투여하였다. 투여 후, 지정된 시점에서 혈액 샘플을 채취하였다. 각 치료군을 2개 하위군(n=5/하위군)으로 나누고 각 하위군의 샘플을 서로 다른 시점에 채취하였다. 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간차 및 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 및 30일차에 혈액을 채취하였다. 시험 동안 임상 징후 및 동물 체중을 추적관찰하였다. 혈장 샘플에서 방출된 도세탁셀의 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법으로 평가하였다(정량 하한[LLOQ] = 3 ng/mL). 결과는 도세탁셀의 PK 프로파일을 결정하기 위해 사용하였다.
표 7 - 시험 설계
시험 결과
혈장 샘플의 PK 분석 결과는 제형 VI 및 I에서의 전체 노출이 단일 정맥내 투여보다 더 길었음을 보여주었다(제형 VI, 제형 I 및 정맥내 투여 각각의 경우 T최종(Tlast) 168, 120 및 72시간; 표 6). 방출된 도세탁셀 노출 시간은 연장 방출형 제형(VI 및 I) 중 도세탁셀의 용량과 상관관계가 있었다. 더 높은 도세탁셀 용량(1.3%)이 더 낮은 도세탁셀 용량(0.88%)보다 더 오래 혈장 노출되었다. 동일한 경향이 AUC, C최대(Cmax) 및 t1/2에서 관찰되었다. 정맥내 투여 제형의 C최대는 제형 VI의 최대 노출보다 10배를 초과하게 더 높았다(제3군 및 제1군에서 각각 881 대 80.4 ng/ml; 표 4). 제형 I 및 정맥내 투여에서 도세탁셀의 전체 용량이 유사하였으므로(각각 1.76 및 2 ㎎/동물), 두 군의 AUC 값도 유사하였다(각각 2351 및 2276 hr*㎎/ml; 표 8). 이 관찰 결과는 이들 두 군에서의 유사한 체중 변화 경향을 뒷받침한다.
표 8 - PK 시험 결과
결론
랫트에서 연장 방출형 제형(제형 I 및 VI)로부터의 도세탁셀 전신 PK 프로파일과 도세탁셀 정맥내 투여로부터의 도세탁셀 전신 PK 프로파일을 비교하여 전체 노출 시간 및 최고 노출에서 차이를 입증했다. 전체 노출 기간은 단일 정맥내 투여보다 연장 방출형 제형(DTX 농도 둘 모두)에서 더 길었다. 최고 혈장 수치는 정맥내 도세탁셀 투여 후에 더 높았다. 이러한 차이는 연장 방출형 제형로부터 도세탁셀이 느리고 점진적으로 방출되기 때문이다. 제형 I 및 VI는 도세탁셀을 점진적으로 방출함으로써 노출 기간을 연장시키는 동안, 최고 혈장 수치도 감소시켜 세포독성 농도에 노출 가능성을 제한했다. 연장 방출형 제형 중 도세탁셀 용량에 따라 T최종이 증가하였다. AUC, C최대 및 t1/2에 대해서도 동일한 관계가 관찰되었다. 이 시험은 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 장기간 방출 제형이 정맥내 치료 노출과 유사한 전신 노출(AUC)을 유지하지만 C최대를 크게 감소시키면서, 장기간에 걸쳐 도세탁셀을 방출하였음을 입증했다.
실시예 12 - SD 랫트에서 두개내(IC) 투여 후 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 지속 방출형 제형의 국소 안전성의 평가
본 시험은 스프라그 둘리 랫트에 IC 투여한 후 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 연장 방출형 제형의 상이한 양의 국소 및 전신 안전성을 평가하기 위해 수행하였다.
시험 설계 - 동물을 7개 군으로 나누었다(n=20/군). 시험 시작 시, 동물의 머리덮개뼈가 노출되었고 머리덮개뼈에 직경 5㎜ 결함을 드릴로 형성하여 뇌를 노출시켰다. 제1군 내지 제3군에서 제형 II(50 ㎎, 25 ㎎ 및 10 ㎎; 각각 도세탁셀 0.435, 0.218 및 0.087 ㎎에 상응, 추가로 제형 II 255 ㎎/㎠, 127 ㎎/㎠ 및 51 ㎎/㎠에 상응(표면적 0.196㎠을 갖는 직경 0.5㎝ 결함 크기를 기준으로 계산함))을 동물 뇌에 투여하였다. 제4군 내지 제6군에서 제형 II 비히클(도세탁셀 없음)(50 ㎎, 25 ㎎ 및 10 ㎎)을 동물 뇌에 투여하였다. 제7군은 샴(sham) 대조군 역할을 하였다. 시험 의약품을 투여한 후, 결함을 골왁스로 밀봉하고 절개부를 봉합하였다. 동물을 케이지로 복귀시켜 회복시켰다. 임상 징후, 체중 및 인지 행동 평가(운동성, 진전, 머리기울임 및 모발회전)을 시험 동안 추적관찰하였다. 각 지정된 시점(1주, 4주, 8주 또는 16주)에 각 군으로부터 동물 5마리를 희생시키고 육안 부검하고, 블라인드 방식으로 조직병리학적 평가하기 위해 투여 부위와 중요 장기를 채취하였다.
시험 동안 단 한 마리의 동물(25 ㎎ 치료군)만이 제89일에 죽은 채로 발견되었다. 한 마리의 동물(50 ㎎ 치료군)은 심각한 체중 감소로 인해 제90일에 조기 종료되었다. 두 동물 모두는 조기 종료 또는 동물 사망의 며칠 전에 경증 내지 중등도의 점수를 갖는 행동 변화를 보였다. 죽은 채로 발견된 동물은 죽은 시점부터 발견 시점까지 긴 시간(약 24시간)이 경과하였기 때문에 육안 부검이나 조직학적 평가를 거치지 않았다. 사전 종료된 동물의 육안 부검 및 조직학적 평가는 제형 II 투여와 동물 상황 사이에 어떠한 상관관계도 나타내지 않았으며, 따라서 체중 감소가 시험 의약품과 관련성이 없다고 결론내려졌다.
심각한 체중 감소를 겪은 한 마리의 동물을 제외하고(상기), 모든 군의 다른 모든 동물은 시험 동안 체중이 증가했다.
제형 II 투여 후 일주일 후에 희생된 동물의 두개골 및 뇌의 조직병리학적 분석은 모든 군의 모든 동물의 두개골 및 피질에서 유사한 평균 등급의 염증(1.4 내지 2.4) 및 괴사(1.2 내지 3.2)가 존재함을 보여주었다. 치료군에서 상이한 용량의 제형 II 및 제형 II 비히클(도세탁셀 없음) 간에는 평균 점수의 차이가 보이지 않았다.
투여 4주 후, 두개골 및 피질의 평균 괴사 및 염증 점수는 샴 및 모든 제형 II 비히클 군에서 제1주 점수에 비해 감소하였다. 제4주에 제형 II 50 및 25 ㎎로 치료된 군의 동물에서 평균 괴사 및 염증 점수는 제1주 종료 시점에 비해 대체로 증가하였다. 제형 II 10 ㎎ 군의 점수는 제1주와 제4주 사이에 일정하게 유지되었다.
제형 II 25 및 50 ㎎을 투여받은 군에서 제8주 종료 시점에 두개골 및 피질의 평균 괴사 점수는 제4주 종료 시점에 비해 중증도가 감소했다. 피질 염증 점수는 경증 내지 중등도였다. 다른 모든 군에서 염증 및 괴사 점수는 없거나 최소였다.
모든 제형 II 치료받은 군에서 16주 종료 시점에 평균 괴사 및 염증 점수는 최소였으며, 단, 두개골의 괴사 점수가 최소 내지 낮은(mild) 25 ㎎ 치료군은 예외였다. 샴 및 제형 II 비히클 치료받은 군에서, 괴사 점수는 없었고 염증 점수는 최소였다.
결론
제형 II의 투여는 어떤 가시적인 전신 역효과를 유발하지 않았다. 제형 II에서 투여된 도세탁셀의 전체 용량(즉, 최대 50 mg 제형 II, 1 내지 2㎎/kg 도세탁셀에 동등)은 보고된 최대 내성 용량(MTD) 및 비치사 용량(NLD)(탁소테레 (10 ㎎/kg 정맥내 투여), NDA 020449)뿐만 아니라 도세탁셀(NDA 205924)보다 낮았다.
세포독성 약물의 국소 방출은 국소 역효과를 유발하였다. 그러나 이러한 효과는 시간이 지나면서 해결되었다. 이 시험은 랫트에서 최대 전체 용량 50 ㎎/19.6 ㎟의 제형 II 투여의 안전성을 뒷받침한다.
실시예 13 - LLC1 세포주 생체 내 마우스 동계 종양 모델에 대한 본 발명의 예시적인 실시양태에 따른 지속 방출형 제형의 항종양 및 항전이 효과의 평가
본 시험의 목적은 C57BL 마우스에서 마우스 동계 루이스 폐암종(LLC1) 세포주 종양에 대한 제형 II의 상이한 양의 항종양 및 항전이 효과의 효능을 평가하는 것이었다. 선택된 세포주(LLC1)는 원발성 종양으로부터 기인한 폐 전이를 자발적으로 형성하는 것으로 알려져 있다.
이를 위해, 피하 결장암 종양을 암컷 BALB/c 마우스(7 내지 8주령, 시험 시작 시 체중 ± 16 내지 20g)에 확립하고, 원하는 부피(400 내지 600㎣)에 도달한 후 절제하고 종양 부피의 약 90%를 제거한 후 시험 의약품을 투여했다. 종양의 재발률을 추적관찰하고 미치료 대조군과 비교했다.
체중 18 내지 21g의 7 내지 8주령 수컷 C57BL 마우스를 이 시험을 위해 지정하였다. LLC1 종양 세포를 마우스 등에 피하 주사하였다. 종양이 약 400㎣ 부피에 도달했을 때 종양을 절제했다(종양 부피의 적어도 90%가 제거되었다, 평균 면적 0.7㎠). 동물을 6개 군(n=10)으로 나누었다. 시험 설계 세부사항은 표 9에 열거되어 있다. 제1군 내지 제4군은 다양한 양의 제형 II를 종양층에 직접 투여했다. 미치료군(제5군)은 음성 대조군 역할을 했고 전신 치료군(제6군)은 양성 대조군 역할을 했다. 동물 다섯(5) 마리가 샴 군 역할을 했고 종양 세포를 주사받지 않았지만 수술 절차를 진행했다(제7군). 치료 후, 수술 부위를 봉합하고 회복을 위해 동물을 케이지로 복귀시켰다. 1500 ㎣보다 큰 종양을 가진 동물은 인도적으로 종료시켰다. 종료 시, 각 동물에서 폐 전이의 수를 세었다.
표 9 - 시험 설계
시험 결과
제1군에서 단 한 마리의 동물만이 제21일에 조기에 종료되었다. 종양이 조기 종료를 위해 정의된 최대 부피에 도달하지 않았지만, 이 군의 종양 보유 동물에서 전이가 발생했는지 여부를 확인하기 위해 동물을 희생시켰다. 제2군에서 동물 한 마리가 제14일에 죽은 채로 발견되었다. 동물 세 마리가 조기 종료되었는데, 한 마리는 제18일에, 두 마리는 제21일에 종료되었다. 동물 중 한 마리는 이 군의 종양 보유 동물에서 전이가 발생했는지 여부를 확인하기 위해 제21일에 종료되었으나, 종양은 조기 종료를 위해 정의된 최대 부피에 도달하지 않았다. 두 번째는 종양 크기로 인해 종료되었다. 제3군에서는 동물 네 마리가 죽은 채로 발견되었다(제11일, 제18일에 그리고 제23일에 두 마리). 동물 네 마리는 종양 크기로 인해 제21일에 조기에 종료되었다. 제4군에서는 동물 여섯 마리가 죽은 채로 발견되었다(제14일, 제16일에, 제21일과 제23일에 3마리). 동물 두 마리가 조기 종료를 위해 결정된 최대 부피 값을 초과한 종양으로 인해 제23일에 조기에 종료되었다. 제5군(미치료)에서 동물 한 마리가 제16일에 죽은 채로 발견되었다. 동물 여섯 마리가 종양 크기로 인해 조기에 종료되었는데, 제14일에 세 마리, 제16일에 두 마리 및 제23일에 한 마리가 종료되었다. 제6군에서 동물 한 마리가 제25일에 죽은 채로 발견되었다. 동물 한 마리는 조기 종료를 위해 결정된 최대 부피 값을 초과하는 종양으로 인해 제23일에 조기에 종료되었다.
모든 군에서 평균 체중의 경미한 변화(%)가 기록되었다. 이러한 변화는 일반적으로 최소(약 3%)였으며 제5군(미치료) 및 제6군(탁셀)에서 가장 두드려졌고, 종료 시 평균 체중은 t=0에서의 체중보다 각각 6.5% 및 4% 낮았다.
제1군에서 6/10 동물은 평균 종양 부피가 150 ㎣인 종양을 가졌다. 제2군에서 8/10 동물은 평균 종양 부피가 1363 ㎣인 종양을 가졌다. 제3군에서 9/10은 평균 종양 부피가 2097 ㎣인 종양을 가졌다. 제4군에서 6/10은 평균 종양 부피가 1559 ㎣인 종양을 가졌다. 제5군(미치료)에서 7/10은 평균 종양 부피가 2463 ㎣인 종양을 가졌다. 제6군에서 4/10은 평균 종양 부피가 490 ㎣인 종양을 가졌다.
전이 수는 종료/사망 후 계수하였다. 일부 경우에서 폐 상태로 인해 전이를 평가할 수 없었다. 지나친 분해의 경우 이러한 폐에서 전이 수는 평가하지 않았다. 작은 전이(0.1 내지 0.5 ㎜)와 큰 전이(> 0.5 ㎜)간의 계수를 차등했다. 전이 수가 많은 경우(> 100개), 너무 많아서 계수할 수 없음(TNTC, too numerus to count)으로 정의하였다.
제1군에서 5/10 동물에는 전이가 없었다. 동물 세 마리에는 작은(0.1 내지 0.5 ㎜) 전이(2개, 6개 및 7개 전이)가 있었고 다른 동물 두 마리에서는 폐가 너무 분해되어 계수가 불가능했다. 평균 폐 중량은 198 ± 55 ㎎이었다. 제2군에서 4/10 동물에 전이가 없었다. 동물 다섯 마리에 전이가 있었다. 동물 두 마리에는 작은 전이(3개 및 5개 전이)가 있었고, 동물 한 마리에는 작은 전이(0.1 내지 0.5 ㎜)와 큰 전이(> 0.5 ㎜)가 모두 있었고(각각 11개 및 6개) 동물 두 마리에는 너무 많아서 계수할 수 없는(TNTC) 전이가 있었다(> 100개). 동물 한 마리에서는 폐가 너무 분해되어 계수할 수 없었다. 평균 폐 중량은 252 ± 87 ㎎이었다. 제3군에서 3/10 동물에는 전이가 없었다. 동물 세 마리에는 작은 전이가 있었고(5개, 5개 및 4개의 전이), 동물 세 마리에는 작은 전이와 큰 전이가 모두 있었고(각각 6개, 10개 및 22개의 작은 전이; 1개, 4개 및 4개의 큰 전이) 동물 한 마리에는 TNTC 전이가 있었다. 평균 폐 중량은 323 ± 115 ㎎이었다. 제4군에서는 2/10 동물에 전이가 없었다. 동물 다섯 마리에 전이가 있었다. 동물 세 마리에 작은 전이(4개, 7개 및 9개 전이)가 있었고 동물 두 마리에는 TNTC 전이가 있었다. 동물 세(3) 마리에서는 폐가 너무 분해되어 계수할 수 없었다. 평균 폐 무게는 587 ± 481㎎이었다. 제5군(미치료)에서 모든 동물에 전이가 있었다. 동물 여덟(8) 마리에 작은 전이(2개 내지 20개에서 다양함)가 있었고, 동물 한 마리에는 작은 전이와 큰 전이(각각 5개, 3개)가 있었고, 동물 한 마리에는 TNTC 전이가 있었다. 평균 폐 중량은 330 ± 64㎎이었다. 제6군에서 5/10 동물에 전이가 없었다. 동물 네 마리에 전이가 있었다. 동물 두 마리에는 작은 전이(3개 및 4개 전이)가 있었고 동물 한 마리에는 작은 전이와 큰 전이(각각 7개 및 2개)가 모두 있었고 동물 한 마리에는 TNTC 전이가 있었다. 동물 한 마리에서는 폐가 너무 분해되어 계수할 수 없었다. 평균 폐 중량은 226 ± 114 ㎎이었다.
결론: 본 시험에서 원발성 종양의 수술 절제 후 폐에 있는 종양 부피와 전이 수를 추적관찰함으로써 치료 효능을 평가하였다. 시험 결과는 제형 II 100 ㎎ 용량의 투여가 종양 수술 절제 후 종양 재발을 예방하고 종양 세포 이동을 방지하여 전이를 보유한 동물 수와 폐에 있는 전체 전이 수를 감소시키는 데 효과적이었음을 보여준다. 이들 결과는 종양 재발 및 전이 둘 모두의 예방을 위해 본 발명의 실시양태에 따른 약제학적 조성물을 종양층에 사용하는 국소 치료의 이점을 보여준다.
실시예 14 - 본 발명의 일부 실시양태에 따른 약제학적 조성물로부터 방출된 탁산의 랫트 뇌로 침투에 대한 평가.
본 발명의 특정 실시양태에 따른 탁산 지속 방출형 조성물(예를 들어, 제형 II)를 랫트 뇌의 우반구에 있는 5 ㎜ 구멍에 투여한다. 상이한 시점에, 탁산 지속 방출형 조성물로 치료된 동물군을 희생시키고 그 뇌를 꺼내어 탁산 존재에 대해 분석한다. 구체적으로, 채취된 뇌를 수평 및 수직으로 절단하여 2 ㎟ 정육면체를 형성시키고 제형 II 투여가 시작되는 부위로 한다. 슬라이스된 정육면체 각각에서 도세탁셀의 양은 랫트 뇌 조직 중 도세탁셀에 대한 검증된 생체분석법을 사용하여 결정한다. 도세탁셀에 노출된 뇌의 백분율, 약물에 노출된 영역의 직경 및 이 영역 내 약물의 평균 농도를 결정한다.
방법론
관상톱 버(trephine burr)를 사용하여 머리덮개뼈 우반구 위의 중앙을 통과하도록 5㎜ 구멍(19.6 ㎟)을 깊게 뚫고 경질막 높이까지 일정한 식염수 세척이 수행되도록 하였다. 경질막이 손상되지 않도록 극도의 주의를 기울인다. 엘리베이터 블레이드를 결함 변연부에 배치하고 결함 주위에서 원주 방향으로 이동시키되, 천공된 머리덮개뼈 조각을 들어올려 꺼낼 때까지 실시한다. 그런 다음 경질막을 절단하여 뇌를 노출시킨다. 이어서 페이스트로 제형화된 제형 II를 뇌 표면에 적용한다.
본원에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 작성되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 측면에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법, 방법 단계 또는 방법 단계 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제가 본원에 기재된 제제로 대체될 수 있는 동시에 동일하거나 유사한 결과가 달성될 것임이 명백하다. 당업자에게 명백한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
Claims (109)
- 뇌종양이 있는 대상체에게 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌종양의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌종양이 원발성 뇌종양인, 방법.
- 제2항에 있어서, 원발성 뇌종양이 다형 교모세포종인, 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌종양이 전이성 뇌종양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 종양 절제 캐비티의 내부 표면에 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 260 ㎎ 범위의 용량으로 뇌종양 절제 캐비티의 내부 표면에 적용되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎤ 표면적당 50 내지 120 ㎎ 범위의 용량으로 적용되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎠ 표면적당 75 내지 160 ㎎ 범위의 용량으로 적용되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 국소 종양 재발의 감소, (ii) 종양 전이 확산의 감소, (iii) 종양 크기의 감소 및 (iv) 생존 증가 중 적어도 하나에 유용한, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 도세탁셀, 파클리탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리에스테르인, 방법.
- 제12항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리(락트-co-글리콜산)(PLGA)으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 중합체가 PLGA인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인지질이 DMPC, DPPC, DSPC 및 DOPC로부터 선택된 포스파티딜콜린인, 방법.
- 제15항에 있어서, 포스파티딜콜린이 DMPC인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약 200 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 이루어진, 방법.
- 제17항에 있어서, 생분해성 기질의 평균 입자 크기가 약 50 내지 150 ㎛인, 방법.
- 제18항에 있어서, 생분해성 기질의 평균 입자 크기가 약 50 내지 100 ㎛인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 기질이 인산삼칼슘으로 이루어진, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 80 내지 93%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 85 내지 92%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 86 내지 89%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.5 내지 5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제24항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 1.0 내지 4.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 2.0 내지 3.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 4.0 내지 15%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 4.0 내지 10.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 7.0 내지 9.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 최대 2.6%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.5 내지 1.5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.6 내지 1.3%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 콜레스테롤을 추가로 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 콜레스테롤이 약제학적 조성물의 총 중량의 최대 2%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 콜레스테롤이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.8 내지 1.5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 약제학적 조성물의 pH가 4.0 내지 6.0인, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 0.5 ㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 1.0 ㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 1.5㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 뇌종양이 있는 대상체에게 (a) β-인산삼칼슘 입자 80 내지 93%(w/w); (b) PLGA 1.0 내지 4.0%(w/w); (c) DMPC 4.0 내지 15.0%(w/w); (d) 콜레스테롤 0 내지 2.0%(w/w) 및 (d) 도세탁셀 0.2 내지 2.6%(w/w)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌종양의 치료 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌종양이 화학요법 내성 종양인, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌종양이 도세탁셀 내성 종양인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 분말로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 페이스트로 제형화된, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 주사용 현탁액으로 제형화된, 방법.
- 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) 미립자 생분해성 기질; (b) 생분해성 중합체; (c) 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질 및 (d) 탁산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법.
- 제47항에 있어서, 고형 종양이 원발성 종양인, 방법.
- 제47항에 있어서, 종양이 전이성 종양인, 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암, 식도암, 위암, 두경부암 및 연조직 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 종양 절제 캐비티의 내부 표면에 투여되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 260 ㎎ 범위의 용량으로 고형 종양 절제 캐비티의 내부 표면에 적용되는, 방법.
- 제52항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎤ 표면적당 50 내지 120 ㎎ 범위의 용량으로 적용되는, 방법.
- 제52항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎠ 표면적당 75 내지 160 ㎎ 범위의 용량으로 적용되는, 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 절제되지 않은 종양에 종양내 주사되는, 방법.
- 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 국소 종양 재발의 감소, (ii) 종양 전이 확산의 감소, (iii) 종양 크기의 감소 및 (iv) 대상체 생존의 증가 중 적어도 하나에 유용한, 방법.
- 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 도세탁셀, 파클리탁셀 및 카바지탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제57항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인, 방법.
- 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리에스테르인, 방법.
- 제59항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리(락트-co-글리콜산)(PLGA)으로부터 선택되는, 방법.
- 제60항에 있어서, 중합체가 PLGA인, 방법.
- 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 인지질이 DMPC, DPPC, DSPC 및 DOPC로부터 선택된 포스파티딜콜린인, 방법.
- 제62항에 있어서, 포스파티딜콜린이 DMPC인, 방법.
- 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약 200 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 이루어진, 방법.
- 제63항에 있어서, 생분해성 기질의 평균 입자 크기가 약 50 내지 150 ㎛인, 방법.
- 제64항에 있어서, 생분해성 기질의 평균 입자 크기가 약 50 내지 100 ㎛인, 방법.
- 제47항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 기질이 인산삼칼슘으로 이루어진, 방법.
- 제67항에 있어서, 미립자 기질이 β-인산삼칼슘으로 이루어진, 방법.
- 제47항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 80 내지 93%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제69항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 85 내지 92%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제70항에 있어서, 미립자 생분해성 기질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 86 내지 89%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제47항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.5 내지 5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제72항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 1.0 내지 4.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제73항에 있어서, 중합체가 약제학적 조성물의 총 중량의 약 2.0 내지 3.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제47항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12개 탄소의 탄화수소 사슬을 갖는 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 4.0 내지 15%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제75항에 있어서, 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 4.0 내지 10.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제76항에 있어서, 적어도 1종의 인지질이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 7.0 내지 9.0%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 최대 2.6%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.5 내지 1.5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제79항에 있어서, 탁산이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.6 내지 1.3%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제47항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 콜레스테롤을 추가로 포함하는, 방법.
- 제81항에 있어서, 콜레스테롤이 약제학적 조성물의 총 중량의 최대 2%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제82항에 있어서, 콜레스테롤이 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.8 내지 1.5%(w/w)를 구성하는, 방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제84항에 있어서, 약제학적 조성물의 pH가 4.0 내지 6.0인, 방법.
- 제47항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 0.5㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 제47항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 1.0 ㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 제87항에 있어서, 탁산이 절제된 종양의 표면으로부터 적어도 1.5㎝ 떨어져 있는 거리까지 침투하는, 방법.
- 고형 종양이 있는 대상체에게 (a) β-인산삼칼슘 입자 80 내지 93%(w/w); (b) PLGA 1.0 내지 4.0%(w/w); (c) DMPC 4.0 내지 15.0%(w/w), (d) 콜레스테롤 0 내지 2.0%(w/w) 및 (d) 도세탁셀 0.2 내지 2.6%(w/w)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법.
- 제47항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 화학요법 내성 종양인, 방법.
- 제90항에 있어서, 고형 종양이 도세탁셀 내성 종양인, 방법.
- 제47항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 분말로 투여되는, 방법.
- 제47항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 페이스트로 제형화된, 방법.
- 제47항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 주사용 현탁액으로 제형화된, 방법.
- 도세탁셀의 전달 및 지속 방출을 필요로 하는 대상체 종양 세포에 도세탁셀을 전달하고 지속 방출시키기 위한 약제학적 조성물로서, (a) 인산삼칼슘 분말; (b) PLGA(폴리(락트-co-글리콜산)); (c) 콜레스테롤; (d) 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC) 및 (e) 도세탁셀을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 도세탁셀의 전달 및 지속 방출을 필요로 하는 대상체 종양 세포에 도세탁셀을 전달하고 지속 방출시키기 위한 약제학적 조성물로서, (a) 인산삼칼슘 분말; (b) PLGA(폴리(락트-co-글리콜산)); (c) 콜레스테롤; (d) 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC) 및 (e) 도세탁셀을 포함하되, 단, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC) 또는 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)을 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, (a) 인산삼칼슘 86 내지 93%(w/w); (b) PLGA 2.0% 내지 3.0%(w/w); (c) 콜레스테롤 0.7 내지 2.0%(w/w); (d) DMPC 4.0 내지 10.0%(w/w); (e) 도세탁셀 0.4 내지 1.5%(w/w)을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제97항에 있어서, (a) 인산삼칼슘 86 내지 89%(w/w); (b) PLGA 2.4% 내지 2.8%(w/w); (c) 콜레스테롤 1.0 내지 1.5%(w/w); (d) DMPC 7.0 내지 9.0%(w/w); (e) 도세탁셀 0.6 내지 0.9%(w/w)을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말로 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 페이스트로 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 현탁액으로 제형화된, 약제학적 조성물.
- 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌종양의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제102항에 있어서, 뇌종양이 원발성 뇌종양인, 조성물.
- 제103항에 있어서, 원발성 뇌종양이 다형 교모세포종인, 조성물.
- 제102항에 있어서, 뇌종양이 전이성 뇌종양인, 조성물.
- 제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 1 ㎠ 표면적당 20 ㎎ 내지 260 ㎎, 1 ㎤ 표면적당 50 내지 120 ㎎ 또는 1 ㎠ 표면적당 75 내지 160 ㎎ 범위의 용량으로 종양 절제 캐비티의 내부 표면에 투여되는, 조성물.
- 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 국소 종양 재발의 감소, (ii) 종양 전이 확산의 감소, (iii) 종양 크기의 감소 및 (iv) 생존의 증가 중 적어도 하나에 유용한, 조성물.
- 제102항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 인산삼칼슘 분말이 약 200 ㎛ 미만, 약 50 내지 150 ㎛ 또는 약 50 내지 100 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 입자로 이루어진, 조성물.
- 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조절제를 추가로 포함하고/하거나 약제학적 조성물의 pH가 4.0 내지 6.0인, 조성물.
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