KR20230121842A - Trop2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
Trop2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230121842A KR20230121842A KR1020237024071A KR20237024071A KR20230121842A KR 20230121842 A KR20230121842 A KR 20230121842A KR 1020237024071 A KR1020237024071 A KR 1020237024071A KR 20237024071 A KR20237024071 A KR 20237024071A KR 20230121842 A KR20230121842 A KR 20230121842A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- residue
- antibody
- trop2
- independently
- Prior art date
Links
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 19
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 6
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 4
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 4
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 2
- XHIMBQWQWUOCEY-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)=O XHIMBQWQWUOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XVNBLPHVIQXLMS-REOHCLBHSA-N (2s)-2-azidopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N=[N+]=[N-] XVNBLPHVIQXLMS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHMVGLVJFKQEN-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP.OC(=O)CCP.OC(=O)CCP MNHMVGLVJFKQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000702488 Rattus norvegicus High affinity cationic amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100187186 Solanum lycopersicum LE16 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108700012457 TACSTD2 Proteins 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009414 pempidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000878 small molecule-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
TROP2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 우수한 표적화성을 가지고, TROP2을 양성으로 발현하는 종양 세포에 대해 우수한 억제 효과를 가지며, 또한 우수한 약용성, 높은 안전성을 가지는 식(I)으로 표시된 바와 같은 항체 약물 접합체에 관한 것이다. 상기 항체 약물 접합체는 TROP2에 대한 억제 효과가 있으며, 또한 NCI-N87, MDA-MB-468 및 BXPC3 세포 중 적어도 하나에 대해 우수한 억제 효과가 있다.
Description
본 발명은 생물의약 분야에 관한 것으로, 특히 TROP2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
종양 관련 칼슘 신호 전달 단백질 2(Trop2, TROP2)는 TACSTD2 유전자에 의해 암호화되는 막관통 당단백질의 일종으로, 세포 내 칼슘 신호 조절과 관련된 칼슘 신호 변환기이며, Trop2의 발현은 ERK를 활성화할 수 있고, 정상적인 상황에서 Trop2는 주로 영양막 세포에서 발현되며 배아 기관의 발달에 중요한 역할을 한다. 유선암, 폐암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 자궁경부암, 난소암 등을 포함한 많은 인간 상피 종양 조직에서 과발현되며, 발현 수준은 종양의 악화 및 예후와 관련이 있다. 유선암 환자의 게놈 분석 및 현재 임상 연구 결과에 따르면 Trop2는 임상적으로 확인된 치료 표적이다. Trop2는 다양한 종양 세포의 표면에서의 높은 발현으로 인해 많은 주목을 받고 있으며, 단일 세포 표면에서 Trop2의 수준은 수만에서 수십만이고, 역학적으로 Trop2가 다양한 종양의 발달 및 예후와 관련이 있는 것으로 입증되어 항체 약물 개발의 표적이 되고 있으며, Trop2 항체가 Trop2 단백질에 결합한 후 세포내이입 효율이 매우 높아 항체 약물 접합체의 개발에 매우 적합하다.
항체-소분자 약물 접합체(Antibody-drug conjugate, ADC)는 차세대 항체 표적 치료제로서 주로 암 종양의 치료에 사용된다. ADC 약물은 소분자 세포 독성 약물(Drug), 항체(Antibody) 및 항체와 세포 독성 약물을 연결하는 링커(Linker)의 세 부분으로 구성되며, 소분자 세포독성 약물은 화학적 커플링 방법에 의해 항체 단백질에 결합된다. ADC 약물은 항체를 사용하여 소분자 약물이 암 특이성 항원을 발현하는 암세포 표적으로 특이적으로 인식하고 안내하며, 세포내이입 효과를 통해 암세포에 진입한다. 링커 부분은 세포 내 낮은 pH 값 환경 또는 리소좀 프로테아제의 작용으로 파괴되어 소분자 세포 독성 약물을 방출하여 정상적인 조직 세포를 손상시키지 않고 암세포를 특이적으로 사멸시키는 작용을 한다. 따라서 ADC 약물은 항체의 표적 특이성과 암세포에 대한 소분자 독소의 높은 독성의 특징을 결합하여 약물의 유효 치료량 창(Therapeutic window)을 크게 확장시킨다. 임상 연구에 따르면 ADC 약물은 약효가 높고 혈액에서 상대적으로 안정적이며 순환 시스템 및 건강한 조직에 대한 소분자 세포 독성 약물(화학 약물) 자체의 독성을 효과적으로 줄일 수 있어, 현재 국제적으로 항암 약물의 연구 개발의 핫스팟이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 항체 약물 접합체의 종류가 단일한 단점을 극복하기 위해, TROP2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 우수한 표적화성를 가지고, TROP2를 양성으로 발현하는 종양 세포에 대해 우수한 억제 효과를 가지며, 또한 우수한 약용성, 높은 안전성을 가지는 항체 약물 접합체를 개발하였다. 상기 항체 약물 접합체는 TROP2에 대한 억제 효과가 있으며, 또한 NCI-N87, MDA-MB-468 및 BXPC3 세포 중 적어도 하나에 대해 우수한 억제 효과가 있다.
본 발명은 아래의 기술적 해결 수단을 통해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 제공하며;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
상기 TROP2 항체에서 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호: 1로 표시되고, 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호: 2로 표시되며;
상기 TROP2 항체의 변이체는 TROP2 항체와 비교하여, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상의 상동성을 가지며;
m은 2 내지 8이고;
D는 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제이고;
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C14아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴이며; 상기 5 내지 14원 헤테로아릴에서 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수이고, 헤테로원자의 개수는 1, 2, 3 또는 4이고; 상기 R1-1, R1-2 및 R1-3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이며;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 글루탐산 잔기, 아스파라긴산 잔기, 시스테인 잔기, 글루탐산 잔기, 히스티딘 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 라이신 잔기, 메티오닌 잔기, 프롤린 잔기, 세린 잔기, 트레오닌 잔기, 트립토판 잔기, 티로신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고; p는 2 내지 4이며;
L2는 , , , , 또는 이고, 여기서 n은 독립적으로 1 내지 12이며, c 말단은 카르보닐기를 통해 L1에 연결되고, f 말단은 상기 L3의 d 말단에 연결되며;
L3은 이고, 여기서 b 말단은 상기 Ab에 연결되고. d 말단은 상기 L2의 f 말단에 연결된다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체에서, 특정 기는 하기와 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 기의 정의는 상기 임의의 형태에 서술한 바와 같다(본 단락의 내용은 이하 “본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서”라고 함).
상기 L3의 b 말단은 바람직하게는 티오에테르의 형태로 상기 항체의 메르캅토에 연결된다. 를 예로 들어, 는 상기 항체의 시스테인 잔기와 연결되는 형태는 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, D가 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제인 경우, 상기 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제는 바람직하게는 또는 이며; R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고; R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이며; R4 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R2 및 R5가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R2 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R3 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R3 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, R4 및 R7은 에틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, D는 또는 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 D가 또는 인 경우, 상기 항체 약물 접합체는 또는 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1-1 및 R1-2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 -NR1-1R1-2는 바람직하게는 -N(CH3)2이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 하나의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 하나의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬은 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1-3이 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 하나의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 하나의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬은 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1이 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 m은 정수(예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8) 또는 비정수이며, 바람직하게는 3 내지 5이고, 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5이고, 보다 더 바람직하게는 3.8 내지 4.2이며, 예를 들어 3.88, 3.90, 3.96, 3.97, 3.98, 4.00, 4.03, 4.05, 4.10, 4.12 또는 4.13이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 L1은 바람직하게는 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 프롤린 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고, 더 바람직하게는 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고, 보다 바람직하게는 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이며, 상기 복수는 바람직하게는 2개 또는 3개이고, 상기 p는 바람직하게는 2이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 (L1)p는 보다 바람직하게는 이고, 여기서 g 말단은 카르보닐기를 통해 상기 L2의 c말단에 연결된다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 n은 바람직하게는 8 내지 12이고, 예를 들어 8, 9, 10, 11 및 12이며, 더 예를 들어 8 또는 12이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1-1, R1-2 및 R1-3이 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 바람직하게는 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 C3-C10사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이며, 가장 바람직하게는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이다.
본 발명에 있어서, Ab가 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체인 경우, 상기 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체는 TROP2 항체의 잔기(TROP2 항체 중 하나의 메르캅토의 수소가 치환되어 형성된 기) 또는 TROP2 항체의 변이체의 잔기(TROP2 항체의 변이체 중 하나의 메르캅토의 수소가 치환되어 형성된 기)이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기의 방안 중 어느 하나이며:
방안 1:
Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
D는 또는 이고; R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R4 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고; D는 바람직하게는 또는 이며;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 프롤린 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이며;
방안 2:
Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
D는 또는 이고, 상기 R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 상기 R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이고, D는 바람직하게는 또는 이고;
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이며;
방안 3:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고, 상기 R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 상기 R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이고, D는 바람직하게는 또는 이고;
m은 3.5 내지 4.5이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이며;
방안 4:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이며;
방안 5:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고,
m은 3.5 내지 4.5이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 , 또는 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 L2는 바람직하게는 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고, 상기 TROP2 항체에서 경쇄의 아미노산 서열은 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되고; 상기 TROP2 항체에서 중쇄의 아미노산 서열은 서열표의 서열번호: 2로 표시되며; D는 또는 이고; L1은 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이고, p는 2이고, (L1)p는 바람직하게는 이고; R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고, 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이며; 상기 R1-1, R1-2 및 R1-3은 독립적으로 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 메틸이고; 상기 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬은 바람직하게는 이고; 상기 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬은 바람직하게는 이고; L2는 이고; L3은 이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 하기 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고, m은 3.8 내지 4.2이고, 바람직하게는 3.88, 3.90, 3.96, 3.97, 3.98, 4.00, 4.03, 4.05, 4.10, 4.12 또는 4.13이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되는 아미노산 서열이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 하기의 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고, 바람직하게는 TROP2 항체이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되는 아미노산 서열이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 하기 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
, 또는 ,
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고; m은 바람직하게는 3.90, 4.00 또는 4.10이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되는 아미노산 서열이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 하기 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
, 또는 ;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 있어서, 상기 항체 약물 접합체는 바람직하게는 하기 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.90이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.10이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.00이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.12이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.03이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.98이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.96이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.13이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.88이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.05이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.00이다.
본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물과 Ab-수소를 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시키는 단계를 포함하는 항체 약물 접합체의 제조 방법을 더 제공하며:
상기 식에서, 상기 L1, L2, L3, R1, p 및 Ab는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 커플링 반응의 조건 및 작업은 당업계의 해당 커플링 반응의 통상적인 조건 및 작업일 수 있다.
본 발명은 물질 X 및 약용 보조재를 포함하는 약학 조성물을 더 제공하며, 상기 물질 X는 상기 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
상기 약학 조성물에서, 상기에 서술된 물질 X의 투여량은 치료적 유효량일 수 있다.
본 발명은 TROP2 단백질 억제제의 제조에 있어서의 상기 물질 X 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 물질 X 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공하며, 상기 종양은 바람직하게는 TROP2 양성 종양이다.
상기 용도에 있어서, 상기 TROP2 양성 종양은 바람직하게는 TROP2 양성 위암, 삼중 음성 유선암 및 인간 췌장암 중 하나 또는 복수이다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 상기 위암에서, 위암 세포는 NCI-N87 세포이고;
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 상기 삼중 음성 유선암에서, 삼중 음성 유선암 세포는 MDA-MB-468 세포이며;
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 상기 췌장암에서, 췌장암 세포는 BXPC3 세포이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 나타나는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
상기 약용 보조재는 약물 생산 분야에서 널리 사용되는 보조재일 수 있다. 보조재는 주로 안전하고 안정적이며 기능적인 약학 조성물을 제공하기 위해 사용되며, 또한 피험자가 투여를 받은 후 활성 성분을 원하는 속도로 용해하거나, 피험자가 조성물의 투여를 받은 후 활성 성분이 효과적으로 흡수되도록 촉진하는 방법을 더 제공할 수 있다. 상기 약용 보조재는 불활성 충전제이거나, 또는 해당 조성물의 전체 pH 값을 안정화시키거나 조성물의 활성 성분의 분해를 방지하는 것과 같은 특정 기능을 제공할 수 있다. 상기 약용 보조재는 완충제, 킬레이트제, 방부제, 가용화제, 안정화제, 부형제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제의 부형제 중 하나 또는 복수를 포함할 수 있다.
천연 또는 천연 서열의 TROP2는 자연으로부터 분리될 수 있고, 재조합 DNA 기술, 화학적 합성 방법을 사용할 수도 있으며, 또는 상기 기술 및 유사한 기술의 조합에 의해 제조될 수 있다.
여기서 항체는 가장 넓은 의미로 해석되며 해당 면역 글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 영역을 통해 탄수화물, 폴린뉴클레오티드, 지방, 폴리펩타이드 등과 같은 표적과 특이적으로 결합할 수 있다. 필요한 생물학적 활성을 갖는 한, 구체적으로 온전한 단일 클론 항체, 다클론 항체, 이중특이성 항체 및 항체 단편을 포함한다. 본 발명의 항체의 변이체는 아미노산 서열 돌연변이체, 및 천연 폴리타이드의 공유 결합 유도체를 지칭하며, 조건은 천연 폴리펩타이드에 필적하는 생물학적 활성을 유지하고 있는 것이다. 아미노산 서열 돌연변이체와 천연 아미노산 서열의 차이는 일반적으로 천연 아미노산 서열 중 하나 또는 복수의 아미노산이 치환되거나 폴리펩타이드 서열에서 하나 또는 복수의 아미노산이 결실 및/또는 삽입되는 것이다. 결실 돌연변이체는 천연 폴리펩타이드의 단편 및 N 말단 및/또는 C 말단 절단 돌연변이체를 포함한다. 통상적으로 아미노산 서열 돌연변이체는 천연 서열과 비교하여 적어도 70%(예를 들어 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)의 상동성을 가진다.
본 발명의 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술 또는 이러한 기술들의 조합, 또는 당업계에 공지된 다른 기술과 같은 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
용어 “약물 항체 커플링 비율”(drug-antibody ratio, 즉 DAR)에 대한 설명: L-D는 항체에서의 접합점과 반응하는 기이고, L은 링커이고, D는 L에 연결된 항체에 추가로 접합된 세포 독성제이며, 본 발명에서 D는 Dxd이고, 각 항체가 최종적으로 D에 접합되는 DAR의 수는 m으로 표시되고 또는 m은 단일 항체가 D에 접합되는 수를 나타낼 수도 있다. 일부 실시 형태에 있어서, m은 실제로 2 내지 8, 3 내지 7 또는 3 내지 5 사이의 평균값이고, 또는 m은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 정수 중 어느 하나이고; 일부 실시 형태에 있어서, m은 3.5 내지 4.5 사이의 평균값(예를 들어 3.88, 3.90, 3.96, 3.97, 3.98, 4.00, 4.03, 4.05, 4.10, 4.12 또는 4.13)이며; 다른 실시 형태에 있어서, m은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 평균값이다.
링커는 항체와 약물 사이의 직접적 또는 간접적 연결을 지칭한다. 링커는 표면 라이신, 산화된 탄수화물에 대한 환원적 커플링, 및 사슬간 이황화 결합을 환원시켜 방출된 시스테인 잔기를 통한 것과 같은 다양한 방식으로 mAb에 연결될 수 있다. 하이드라존, 이황화물 및 펩타이드를 기반으로 하는 연결을 포함하는 다양한 ADC 연결 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 상대적으로 독성이 없고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 제조하여 수득된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 약학적으로 허용 가능한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하며, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하며, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 산성 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 구연산, 올레산, 탄닌산, 판토텐산, 타르타르산수소, 아스코르브산, 젠티식산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산(즉 4,4'-메틸렌-비스(3-하이드록시-2-나프토산)), 아미노산(예를 들어, 글루탐산, 아르기닌) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 및 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 자세한 내용은 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1 내지 19 (1977), 또는, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물이 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와 결합하여 형성되는 물질을 지칭한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “치료” 또는 이의 동등한 표현이 예를 들어 암에 적용되는 경우, 환자 체내의 암 세포의 수가 감소 또는 제거되거나 암 증상을 완화하기 위해 사용되는 절차 또는 과정을 지칭한다. 암 또는 다른 증식성 장애의 "치료"는 반드시 암세포 또는 다른 장애가 실제로 제거된다는 것을 의미하지는 않지만 세포 또는 장애의 수가 실제로 감소되거나 암 또는 다른 장애의 증상이 실제로 완화됨을 지칭한다. 통상적으로, 암을 치료하는 방법은 성공 확률이 낮더라도 수행하게 되지만 환자의 병력과 예상 생존 기대치를 고려하여 여전히 전반적으로 유익한 행동 과정을 유도하는 것으로 간주된다.
용어 “예방”은 질환 또는 장애를 얻거나 발병할 위험의 감소를 지칭한다.
용어 “사이클로알킬”은 3개 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 포화된 사이클로 탄화수소 원자단(예를 들어 C3-C6사이클로알킬)을 지칭하며, 단일 고리 사이클로알킬 및 다중 고리 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 3개 내지 20개의 탄소원자를 포함하고, 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소원자를 포함하며, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소원자를 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “알킬”은 지정된 탄소원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 이의 유사한 알킬을 포함한다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 “헤테로아릴”은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자를 포함하는 아릴(또는 아릴 고리)을 지칭하고, 이는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 방향족계일 수 있으며, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이다.
용어 “아릴”은 모든 고리가 방향족 고리인 임의의 안정적인 단일 고리 또는 이중 고리의 탄소 고리를 지칭한다. 상기 아릴 단위의 예로는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
상기 각 바람직한 조건은 당업계의 통상적인 지식을 위반하지 않는 기초에서 본 발명의 각각의 바람직한 실시예를 얻기 위하여 임의로 조합할 수 있다.
특별한 설명이 없는 한. 본 발명에서의 실온은 20 내지 30℃를 지칭한다.
본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 긍정적인 진보 효과는:
1. 본 발명에서 제공되는 TROP2 항체를 포함하는 항체 약물 접합체는 우수한 표적화성을 가지며, TROP2 등을 발현하는 다양한 종양 세포에 대해 우수한 억제 효과를 가진다.
2. 체내 연구에 따르면, 본 발명의 항체 약물 접합체가 보다 우수한 체외 세포 독성, 체내 항종양 활성을 가진다.
3. 본 발명의 항체 약물 접합체는 용해도가 양호하고 우수한 약용성을 가지며, 커플링 제조 과정에서 침전 등의 이상 현상이 없어 항체 약물 접합체의 제조에 매우 유리하다.
도 1은 FDA018 항체의 경쇄, 중쇄에 대한 발현 벡터의 구축을 나타내며, 여기서 Ab-L은 항체의 경쇄이고, Ab-H는 항체의 중쇄이다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 해당 실시예의 범위로 한정되는 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
약어 설명:
PCR
중합 효소 연쇄 반응
CHO
중국 햄스터 난소 세포
HTRF
균질 시간 분해 형광
PB
인산염 완충액
EDTA
에틸렌디아민테트라아세트산
TECP
트리스(2-카르복시에틸)포스핀
DMSO
디메틸술폭시드
DMF
N,N-디메틸포름아미드
His
히스티딘
HATU
2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
v/v
V/V, 체적 비율
UV
자외선 가시광선
ELISA
효소 결합 면역 흡착 분석
BSA
소 혈청알부민
rpm
분당 회전수
FBS
소 태아 혈청
실시예 1: TROP2 항체의 제조
본 발명에서는 친화력이 높고 특이적으로 TROP2를 표적으로 하는 단일 클론 항체 FDA018을 석택하고, 이의 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호: 1로 표시되고, 이의 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호: 2로 표시된다. FDA018의 경쇄 및 중쇄 뉴클레오티드 서열은 전체 유전자 합성(Suzhou Genewiz) 방법을 통해 수득하였다. EcoR I 및 Hind III(TAKARA에서 구입) 이중 효소 절단을 통해 pV81 벡터에 각각 별도로 구축하고(도 1), 연결을 통해 Trans 1-T1 컴피턴트 세포(Beijing TransGen Biotech에서 구입, 제품 번호: CD501-03)로 형질전환하고, 여기서 클론을 선택하여 PCR 검정을 수행하고 검사를 위해 제출하여 시퀀싱을 확인하며, 양성 클론을 배양 및 증폭하고 플라스미드에서 추출하여 항체 경쇄 진핵 발현 플라스미드 FDA018-L/pV81 및 항체 중쇄 진핵 발현 플라스미드 FDA018-H/pV81을 수득하며, XbaⅠ(Takara에서 구입, 제품 번호: 1093S)를 사용하여 상기 두개의 플라스미드에 대해 효소 절단 선형화를 수행하고, 경쇄, 중쇄의 진핵 발현 플라스미드의 비율은 1.5/1이며, 전기 충격으로 현탁액 성장에 적응된 CHO세포(ATCC에서 구입)에 형질전환하고, 전기 충격 후 세포를 2000 내지 5000세포/웰로 96웰 플레이트에 접종하고, 3주 동안 배양한 후 HTRF 방법(균질 시간 분해 형광)으로 발현량을 측정하여, 발현량이 가장 높은 상위 10개의 세포 풀을 선택하여 증폭한 후 동결 보관하였다. 하나의 세포를 125ml의 진탕 플라스크(배양 체적 30ml)에서 소생시키고, 37℃, 5.0% CO2, 130rpm에서 진탕 배양하고, 3일 후 1000ml의 진탕 플라스크(배양 체적 300ml)로 확장하여, 37℃, 5.0% CO2, 130rpm에서 진탕 배양하고, 4일째부터 시작하여 격일로 초기 배양 체적의 5 내지 8%의 보충 배지를 가하고, 10 내지 12일까지 배양한 후 배양을 종료하며, 수확액을 9500rpm에서 15분 동안 원심분리하여, 세포 침전을 제거하고, 상청액을 수집하여 0.22μm의 여과막으로 여과 처리하고, 처리된 시료를 MabSelect 친화성 크로마토그래피 컬럼(GE회사에서 구입)으로 정제하여 항체 FDA018을 수득하였다.
FDA018의 경쇄의 아미노산 서열은 하기에 표시된 바와 같다:
서열번호: 1:
DIQLTQSPSS LSASVGDRVS ITCKASQDVS IAVAWYQQKP GKAPKLLIYS 50
ASYRYTGVPD RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFAVYYCQQ HYITPLTFGA 100
GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV 150
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG 200
LSSPVTKSFN RGEC 214
FDA018의 중쇄의 아미노산 서열은 하기에 표시된 바와 같다:
서열번호: 2:
QVQLQQSGSE LKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVKQA PGQGLKWMGW 50
INTYTGEPTY TDDFKGRFAF SLDTSVSTAY LQISSLKADD TAVYFCARGG 100
FGSSYWYFDV WGQGSLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV 150
KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ 200
TYICNVNHKP SNTKVDKRVE PKSCDKTHTC PPCPAPELLG GPSVFLFPPK 250
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY 300
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP 350
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP 400
VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG 450
K 451
실시예 2: 링커-약물 접합체의 합성
실시예 2-1: LE12의 합성
중간체 2의 합성:
(S)-2-아지도프로피온산(10g, 86.9mmol)과 4-아미노벤질알코올(21.40g, 173.8mmol)을 300mL의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(체적 비율 2:1)에 용해시키고, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(21.49g, 86.9mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후, 갑압 하에 용매를 증발 건조시킨 다음, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:에틸 아세테이트=1:1(v/v)]로 정제하여 중간체 2(16.3g, 수율85%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:221(M+H).
중간체 3의 합성:
중간체 2(15g, 68.2mmol)를 비스(p-니트로페닐)카보네이트(22.82g, 75.02mmol)와 혼합하여 200mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 25mL의 트리에틸아민을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 액체 크로마토그래피 질량분석기로 원료의 반응이 완료됨을 모니터링한 후 메틸아민염산염(6.91g, 102.3mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거하고, 200mL의 물, 200mL의 에틸 아세테이트를 가하고, 용액을 분리한 후 유기상을 수집하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:에틸 아세테이트=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 3(18.9g, 수율100%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:278(M+H).
중간체 5의 합성:
중간체 3(10g, 36.1mmol)을 폴리포름알데히드(1.63g, 54.2mmol)와 혼합하여 150mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(6.28g, 57.76mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜 중간체 4의 조질의 생성물 용액을 수득하였고, 시료를 취하여 메탄올을 가하여 퀀칭시킨 후 액체 크로마토그래피 질량분석기로 반응을 모니터링하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 여과한 다음 여액에 tert-부틸 하이드록시아세테이트(9.54g, 72.2mmol) 및 트리에틸아민(10mL, 72.2mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1(v/v)]로 정제하여 중간체 5(11.2g, 수율74%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:422(M+H).
중간체 6의 합성:
중간체 5(10g, 23.8mmol)를 80mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 80mL의 물을 가한 다음 트리스(2-카르복시에틸포스핀)염산염(13.6g, 47.6mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압 증류하여 테트라히드로푸란을 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고, 수득된 유기상을 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 6(8.1g, 수율86%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:396(M+H).
중간체 8의 합성:
중간체 6(5g, 12.7mmol)을 60mL의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(v/v=2:1)에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세트산을 천천히 가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 동일한 체적의 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여, 수득된 조질의 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
상기 단계에서 수득된 조질의 생성물을 50mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, Fmoc-발린 하이드록시숙신이미드 에스테르(8.3g, 19.1mmol), 트리에틸아민(5mL)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 8(5.4g, 수율64%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:661(M+H).
중간체 9의 합성:
중간체 8(1g, 1.5mmol)과 엑사테칸(Exatecan) 메탄설포네이트(0.568g, 1mmol)를 30mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 혼합하고, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.14g, 3.0mmol), 2mL의 트리에틸아민을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 9(0.94g, 수율87%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:1078(M+H).
화합물 LE12의 합성:
중간체 9(1g, 0.929mmol)를 20mL의 무수 DMF에 용해시키고, 0.5mL의 1,8-디아자비사이클로운덱-7-엔을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 원료의 반응이 완료된 후, N-숙신이미딜 6-말레이미도헥사노에이트(428.5mg, 1.39mmol)를 직접 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올=8:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물(0.7g, 수율73%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:1035(M+H).
실시예 2-2: 화합물 LE13의 합성
중간체 14의 합성
시판되는 중간체 12(267mg, 0.8mmol)와 폴리포름알데히드(50mg, 1.6mmol)를 혼합하여 20mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(0.3mL, 3.4mmol)을 천천히 가하고, 첨가가 완료된 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음 시료를 취하여 메탄올을 가하여 퀀칭시킨 후 액체 크로마토그래피 질량분석기로 반응을 모니터링하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 여과한 다음 여액에 tert-부틸 하이드록시아세테이트(211mg, 1.6mmol) 및 0.5mL의 펨피딘(pempidine)을 가하고, 실온에서 약 2시간 동안 계속하여 반응시키고, 반응이 완료된 후 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=20:1(v/v)]로 정제하여 중간체 14(260mg, 수율68%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:479(M+H).
중간체 15의 합성
중간체 14(238 mg, 0.50mmol)를 6mL의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(v/v=2:1)에 용해시키고, 0.3mL의 트리플루오로아세트산을 천천히 가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 동일한 체적의 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여, 수득된 조질의 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 16의 합성
상기 단계에서 수득된 조질의 생성물과 엑사테칸 메탄설포네이트(170mg, 0.30mmol)를 5mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 혼합하고, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(341mg, 0.90mmol), 0.60mL의 트리에틸아민을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 16(210mg, 83%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:840(M+H).
중간체 17의 합성
중간체 16(100mg, 0.12mmol)을 15mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3mL의 물을 가한 다음, 1mol/L의 0.3mL의 트리에틸포스핀 수용액을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료됨을 모니터링한 후 반응 용액을 감압 증류하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 나머지 수용액에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 중성으로 조절한 다음 디클로로메탄을 가하여 추출하고, 수득된 유기상을 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 17(69mg, 수율71%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:814(M+H).
화합물 LE13의 합성
상기 단계의 합성 방법에 따라 수득된 중간체 17(120mg, 0.15mmol)과 시판되는 원료 MC-V(102mg, 0.33mmol)를 40mL의 디클로로메탄에서 혼합하고, 축합제 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(82mg, 0.33mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, 반응이 완료된 후 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 화합물 LE13(116mg, 수율70%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:1106.5(M+H).
실시예 2-3: 화합물 LE14의 합성
중간체 19의 합성
시판되는 중간체 18(300mg, 0.8mmol)을 폴리포름알데히드(50mg, 1.6mmol)와 혼합하여 20mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 트리메틸클로로실란(0.3mL, 3.4mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, 시료를 취하여 메탄올을 가하여 퀀칭시킨 후 액체 크로마토그래피 질량분석기로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 여과한 다음 여액에 tert-부틸 하이드록시아세테이트(211mg, 1.6mmol) 및 트리에틸아민(0.22m, 1.6mmol)을 가하고, 실온에서 약 2시간 동안 계속하여 반응시키고, 반응이 완료된 후 감압 증류하여 대부분의 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=20:1(v/v)]로 정제하여 중간체 19(349mg, 수율85%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:514(M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 42.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 18.5, 7.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 48.6 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
중간체 20의 합성
중간체 19(257 mg, 0.50mmol)를 6mL의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(v/v=2:1)에 용해시키고, 0.3mL의 트리플루오로아세트산을 천천히 가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 동일한 체적의 물 및 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여, 수득된 조질의 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
수득된 조질의 생성물과 엑사테칸 메탄설포네이트(170mg, 0.30mmol)를 5mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 혼합하고, 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(341mg, 0.90mmol), 0.60mL의 트리에틸아민을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=20:1(v/v)]로 정제하여 중간체 20(212mg, 수율81%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:875(M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 34.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.35 (m, 5H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 5.71 - 5.48 (m, 2H), 5.24 - 4.95 (m, 3H), 4.95 - 4.72 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 4.33 - 3.97 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.39 - 2.99 (m, 4H), 2.76 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.43 - 2.15 (m, 5H), 2.04 (s, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 - 0.89 (m, 3H).
중간체 21의 합성
중간체 20(77mg, 0.09mmol)을 12mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3mL의 물을 가한 다음, 1mol/L의 0.3mL의 트리에틸포스핀 수용액을 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압 증류하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 남은 수용액에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 중성으로 조절하고, 디클로로메탄을 가하여 추출하고, 수득된 유기상을 건조시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 중간체 21(53mg, 수율69%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:849(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.21 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 2H), 5.11 - 4.94 (m, 2H), 4.94 - 4.74 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 4H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (d, J = 30.8 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.04 (m,2H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 - 0.70 (m, 3H)。
화합물 LE14의 합성
중간체 21(134mg, 0.16mmol)과 시판되는 원료 MC-V(102mg, 0.33mmol)를 40mL의 디클로로메탄에 혼합하고, 축합제 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(82mg, 0.33mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, 반응이 완료된 후 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v)]로 정제하여 화합물 LE14(137mg, 수율75%)를 수득하였다. ESI-MS m/z:1141.4(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 - 8.09 (m, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.50 - 5.32 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.85 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 9H).
실시예 2-4: 화합물 LE15 내지 LE20의 합성
중간체 VI는 Fmoc-L-발린-L-알라닌을 출발원료로 사용할 수 있고, 실시예 2-1에서 중간체 3의 합성 방법의 단계 a 및 b를 참조하며, 단계 b에서의 메틸아민염산염을 시판에서 수득할 수 있는 상응한 아미노 화합물로 대체하여 제조하였다. 후속 단계는 중간체 VI부터 출발하여, 실시예 2-1에서의 단계 c, d, f 및 h와 동일한 방법에 따라 중간체 9와 유사한 중간체 IX를 수득한 다음, 실시예 6에서의 단계 i 및 j와 동일한 단계에 따라 처리하고, 아미노 보호기를 제거한 다음 시판에서 수득할 수 있는 다른 말레이미드와 축합하여 최종 산물을 수득하였다. 사용된 아미노 화합물 및 말레이미드의 구조는 표 1에 나타낸 바와 같다. 화합물 LE15: 회백색 고체, ESI-MS m/z: 1121.2(M+H); 화합물 LE16: 담황색 고체, ESI-MS m/z: 1167.1(M+H); 화합물 LE17: 황색 고체, ESI-MS m/z: 1132.3(M+H); 화합물 LE18: 담황색 고체, ESI-MS m/z: 1305.4(M+H); 화합물 LE19: 담황색 고체, ESI-MS m/z: 1307.4(M+H); 화합물 LE20: 담황색 고체, ESI-MS m/z: 1337.6(M+H).
,
,
,
,
,
실시예 2-5: 화합물 LE21 및 LE22의 합성
화합물 DXD-1의 합성
시판되는 엑사데칸 메탄설포네이트(0.568g, 1mmol)를 시판되는 2-(tert-부틸디메틸실록시)아세트산(CAS:105459-05-0, 0.38g, 2mmol)을 혼합하여 20mL의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 축합제 HATU(0.76g, 2mmol) 및 1mL의 피리딘을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압 하에 용매를 증발 건조시키고, 수득된 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피[디클로로메탄:메탄올=50:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물 DXD-1(0.55g, 수율90%)을 수득하였다. ESI-MS m/z:608.1(M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.62 (m, 2H), 5.41 - 5.14 (m, 4H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
중간체 V의 제조
중간체 V는 실시예 2-1에서 화합물 4의 제조 방법을 참조하여 단계 b에서의 메틸아민염산염을 시판에서 수득할 수 있는 상응하는 아미노 화합물로 대체하여 제조할 수 있다.
LE21 내지 LE22의 합성
중간체 V를 DXD-1와 반응시킨 후 10%의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액으로 처리하여 중간체 X를 수득한 후, 중간체 X는 실시예 2-1에서 화합물 5의 후속 단계 e, g, i 및 j를 참조하여 반응시키며: 중간체 X를 환원시켜 아미노 화합물을 수득하고, 수득된 아미노 화합물과 Fmoc-발린 하이드록시숙신이미드를 축합한 다음 수득된 산물 중 아미노의 Fmoc 보호기를 제거하고, 수득된 아미노 산물을 N-숙신이미딜 6-말레이미도헥사노에이트와 반응시켜 최종 산물을 수득하였다. 화합물 LE21: 황색 고체, ESI-MS m/z:1141.2(M+H); 화합물 LE22: 황색 고체, ESI-MS m/z:1106.6(M+H).
실시예 2-6: 화합물 LS13의 합성
실시예 2-4의 LE15의 합성 방법을 참조하여, SN-38(7-에틸-10-하이드록시캄프토테신)을 중간체 VII(R1은 메틸술폰에틸)와 반응시킨 후 탈보호, 축합 등의 단계를 거쳐 화합물 LS13을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.48 - 5.35 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.21 - 2.92 (m, 6H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 3H), 1.55 - 1.36 (m, 4H), 1.36 - 1.10 (m, 9H), 0.95 - 0.71 (m, 10H).
실시예 2-7: 화합물 GGFG-Dxd의 합성
화합물 GGFG-Dxd는 WO2015146132A1에 보도된 공지된 합성 방법을 참조하여 제조하였다. ESI-MS m/z:1034.5(M+H), 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.59 (dt, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 8H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 3: 항체 약물 접합체의 제조
실시예 1의 방법에 따라 제조하여 수득된 TROP2의 항체 FDA018은 G25 탈염 컬럼을 사용하여 50mM의 PB/1.0mM의 EDTA 완충액(pH 7.0)으로 치환하고, 5당량의 TECP를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하여 항체 사슬 간의 이황화 결합을 부분적으로 열리도록 한 후 구연산을 사용하여 환원된 항체 용액의 pH를 5.0으로 조절하고, G25 탈염 컬럼을 사용하여 시료를 20mM의 구연산염 완충액. 1mM의 EDTA 완충액(pH 5.0)으로 치환하고, 수조의 온도를 25℃로 유지하여, 커플링 반응을 위해 준비하였다. 상기 실시예 2의 방법에 따라 제조하여 수득된 링커-약물 접합체 LE12-LE22, LS13 및 GGFG-Dxd를 DMSO로 각각 용해시키고, 4.5당량의 링커-약물 접합체를 흡입하여 환원된 항체 용액에 천천히 적가하고, 이의 최종 농도 5%(v/v)가 되도록 DMSO를 추가로 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응시키고, 반응이 완료된 후, 0.22um의 막으로 시료를 여과하였다. 접선 흐름 여과 시스템으로 정제하여 커플링되지 않은 소분자를 제거하고, 완충액은 25mM의 His, 6%의 수크로스 용액(pH 6.0)이고, 정제한 후 -20℃의 냉장고에 방치하여 보관하였다. UV법으로 각각 280nm 및 370nm에서 흡광도 값을 측정하여 DAR 값을 계산하였고, 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
본 실시예의 상기 동일한 작업 단계에 따라 커플링 반응을 수행하고, 시료는 모두 가장 높은 DAR에 따라 제조(즉 과도 커플링)하며, 각 커플링 반응이 일어날 때 침전의 발생을 관찰하고, 각 커플링 반응이 완료된 후 중합체 비율 및 회수율을 계산하였으며, 수득된 결과는 마찬가지로 표 2에 나타낸 바와 같다.
“/”는 회수율을 계산하지 않음을 나타낸다.
본 발명의 항체 약물 접합제의 제조 과정에서 침전이 생성되지 않고, 또한 중합체 비율이 정상 범위 내에 있어, 본 발명에서 제공되는 항체 약물 접합체가 보다 우수한 물리화학적 특성을 가짐을 나타내었다.
효과 실시예 1: 항체 약물 접합체의 체외 사멸 활성 평가
NCI-N87(ATCC) 세포를 실험용 체외 활성 검출용 세포주로 선택하고, 웰당 2000개의 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 20 내지 24시간 동안 배양하였다. 실시예 3의 방법에 따라 제조된 항체 약물 접합체를 10%FBS가 포함된 L15 세포 배양 배지를 사용하여 1000, 166.7, 55.6, 18.6, 6.17, 2.06, 0.69, 0.23, 0.08, 0.008 및 0nM의 총 11개 농도로 구배된 시험 용액으로 제조하고, 100μL/웰의 희석된 시험 용액을 취하여 세포가 접종된 배양 플레이트에 가하고, 37℃, 5%CO2의 인큐베이터에서 144시간 동안 배양한 후 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 검정 시약(Luminescent Cell Viability Assay Reagent)(50μL/웰)을 가하고, 실온에서 500rpm으로 10분 동안 진탕하여 균일하게 혼합하고, SpectraMaxL 마이크로플레이트 판독기로 데이터(OD570nm, 2s 간격으로 판독)를 판독한 후 IC50을 계산하였으며, 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
상기와 동일한 방법으로 ATCC에서 구입한 MDA-MB-468 및 BXPC3 종양 세포에 대한 각 항체 약물 접합체의 세포 독성 사멸 활성을 각각 시험하였고, 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다. 표 3의 결과로부터 본 발명에서 제공되는 항체 약물 접합체가 NCI-N87, MDA-MB-468 및 BXPC3 등 세포에 대해 매우 우수한 체외 사멸 활성을 가짐을 알 수 있었다. 그러나 Calu-6 음성 세포에 대한 사멸 활성이 없어 제조된 ADC가 특이성 표적 사멸 활성을 가짐을 나타내었다.
효과 실시예 2: 체외 혈장 안정성 시험
본 실시예는 인간 혈장에서의 실시예 3의 방법에 따라 제조된 항체 약물 접합체의 안전성을 평가하였다. 구체적으로, 본 실시예에서는 실시예 3의 항체 약물 접합체를 인간 혈장에 가하여, 37℃의 수조에 1, 3, 7, 14, 21, 28일 동안 방치하고 내부 표준 물질(엑사테칸(Exatecan)을 내부 표준 물질로 함)을 가하고 추출한 다음 고성능 액체 크로마토그래피로 유리 약물의 방출량을 검출하였으며, 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
혈장 안전성 결과는 새로운 기술 수단을 사용하여 수득된 ADC의 안전성이 FDA018-GGFG-DXD보다 열등하지 않고, 일부는 보다 우수하며, 동시에 상기 활성 시험 결과도 새로 수득된 일부 ADC의 활성이 FDA018-GGFG-DXD보다 우수함을 입증하였다.
효과 실시예 3: 링커-약물 접합체의 체외 효소 절단 실험
링커-약물 접합체(LE14 및 GGFG-Dxd)와 카텝신 B를 3가지 상이한 pH(5.0, 6.0, 7.0) 완충액에서 공동 배양하고, 상이한 시점에서 시료를 취하여 고성능 액체 크로마토그래피-질량분석기에 넣어 외부 표준 방법(DXD를 외부 표준으로 함)으로 약물의 방출 백분율을 결정하였다. 실험 결과(표 5에 나타낸 바와 같음)는 GGFG-Dxd가 사용하는 pH 범위에서 효소 절단 속도가 비교적 느린 반면, 본 발명의 LE14는 pH 5.0 내지 pH 7.0의 범위에서 모두 빠르게 효소 절단될 수 있음을 나타내었다.
효과 실시예 4: FDA018-LS13의 체외 효소 절단 실험
NCI-N87 세포주를 실험 세포주로 선택하고, 시료를 카텝신 B 체계(100mM의 아세트산나트륨-아세트산 완충액, 4mM의 디티오트레이톨, pH 5.0)에서 37℃에서 4시간 동안 배양한 후, 수득된 시료를 배양 배지로 상이한 농도로 희석하고, SN-38 농도 70nM 내지 0.003nM에 따라 8개의 농도(1.5 내지 10배로 희석)로 설정하며, 144시간 동안 세포주에 대한 사멸(억제) 능력 변화를 관찰하고, CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 검정 시약(Luminescent Cell Viability Assay)으로 화학적 발광 염색 후 형광 데이터를 판독하여 IC50 수치를 계산하였다.
상기 카텝신 B 체계에서 37℃에서 4시간 동안 배양하여 수득된 효소 절단 시료를 적당량의 에탄올로 침전시켜 단백질을 제거하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 방출된 소분자 화합물을 측정하며 동일한 량의 SN-38을 기준으로 4시간 동안의 방출률을 측정한 결과 방출률이 99%에 달하였다.
실험 결과(표 6에 나타낸 바와 같음)는, 효소 절단 처리된 후 FDA018-LS13의 세포 독성 활성이 동일한 당량의 SN-38과 거의 동일하며, FDA018-LS13가 카텝신 B의 작용 하에 SN-38을 거의 완전히 방출하고 작용을 발휘하는 반면, FDA018-LS13이 리소좀으로 세포내이입되면 예측할 수 없는 변화가 발생하여 SN-38이 효과적으로 기능할 수 없게 될 수 있음을 나타내었다.
효과 실시예 5: NCI-N87 인간 위암 모델에서 FDA018-LE14의 항종양 활성 시험
6 내지 8주령의 암컷 Balb/c 누드 마우스를 선택하여 오른쪽 목덜미 부분에 100ul의 PBS 용액에 용해시킨 5×106의 인간 위암 세포(NCI-N87)를 피하 접종하고, 종양의 평균 체적이 150 내지 200mm3로 성장한 다음, 종양의 크키 및 마우스의 체중에 따라 무작위로 6마리씩 5개의 군으로 나누고, 각각 블랭크 대조군, 및 항체 약물 접합체 FDA018-GGFG-DXD 및 FDA018-LE14의 각 2개의 투여군이며, 구체적으로, 01군은 블랭크 대조군이고; 02군은 4.0mg/kg의 FDA018-GGFG-DXD 군이고; 03군은 2.0mg/kg의 FDA018-GGFG-DXD 군이고; 04군은 4.0mg/kg의 FDA018-LE14 군이고; 05군은 2.0mg/kg의 FDA018-LE14 군이며; 매주 1회 복강 내 투여하였다. 실험 동물의 체중 및 종양 체적을 매주 2회 측정하고 실험 과정에서 동물의 생존 상태를 관찰하였다. 결과는 표 7에 나타낸 바와 같이, 투여가 끝난 후 블랭크 대조군 마우스의 평균 종양 체적은 1388.47mm3이었다. 2.0mg/kg의 시험약을 투여한 FDA018-GGFG-DXD 치료군의 투여가 끝난 후 14일째의 평균 종양 체적은 1235.21mm3이고, 4.0mg/kg를 투여한 FDA018-GGFG-DXD 치료군의 투여가 끝난 후 14일째의 평균 종양 체적은 721.09mm3이었다. 2.0mg/kg의 시험약을 투여한 FDA018-LE14 치료군의 투여가 끝난 후 14일째의 평균 종양 체적은 1342.31mm3이고, 4.0mg/kg를 투여한 FDA018-LE14 치료군의 투여가 끝난 후 14일째의 평균 종양 체적은 435.36mm3이었다. 실험 결과는 FDA018-LE14가 모두 비교적 좋은 체내 항종양 활성을 가지며, 동시에 모든 실험 마우스에서 사망이 없고, 체중 감소가 없어, FDA018-LE14가 우수한 안전성을 가짐을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING
<110> Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> TROP2 TARGETING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE, AND PREPARATION METHOD AND USE THEREFOR
<130> P23412140KR
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 2
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
Claims (11)
- 식(I)으로 표시되는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
상기 TROP2 항체에서 경쇄의 아미노산 서열은 서열표의 서열번호: 1로 표시되고, 중쇄의 아미노산 서열은 서열표의 서열번호: 2로 표시되며;
상기 TROP2 항체의 변이체는 TROP2 항체와 비교하여, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상의 상동성을 가지며;
m은 2 내지 8이고;
D는 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제이고;
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C14아릴 또는 5 내지 14원 헤테로아릴이며; 상기 5 내지 14원 헤테로아릴에서 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 복수이고, 헤테로원자의 개수는 1, 2, 3 또는 4이고; 상기 R1-1, R1-2 및 R1-3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이며;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 글루탐산 잔기, 아스파라긴산 잔기, 시스테인 잔기, 글루탐산 잔기, 히스티딘 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 라이신 잔기, 메티오닌 잔기, 프롤린 잔기, 세린 잔기, 트레오닌 잔기, 트립토판 잔기, 티로신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고; p는 2 내지 4이며;
L2는 , , , , 또는 이고, 여기서 n은 독립적으로 1 내지 12이며, c 말단은 카르보닐기를 통해 L1에 연결되고, f 말단은 상기 L3의 d 말단에 연결되며;
L3은 이고, 여기서 b 말단은 상기 Ab에 연결되고. d 말단은 상기 L2의 f 말단에 연결된다. - 제1항에 있어서,
상기 L3의 b 말단이 티오에테르의 형태로 상기 항체의 메르캅토에 연결되고;
및/또는, D가 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제인 경우, 상기 세포 독성 약물 토포이소머라아제 억제제는 또는 이고; R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고; R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고; R4 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이며;
및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 에틸이며;
및/또는, 상기 R1이 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
및/또는, 상기 R1-1 및 R1-2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸이며;
및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이며;
및/또는, 상기 R1이 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 복수는 2개 또는 3개이고;
및/또는, 상기 R1-3이 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸이며;
및/또는, 상기 R1이 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸이며;
및/또는, 상기 m은 정수 또는 비정수이고, 바람직하게는 3 내지 5이고, 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5이며;
및/또는, 상기 n은 8 내지 12이며;
및/또는, p는 2이고;
및/또는, 상기 R1-1, R1-2 및 R1-3이 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 R2 및 R5가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이며;
및/또는, 상기 R2 및 R5가 각각 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소이며;
및/또는, 상기 R3 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이며;
및/또는, 상기 R3 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 불소이며;
및/또는, 상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 경우, 상기 C1-C6알킬은 C1-C4알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이며;
및/또는, 상기 R1이 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 -NR1-1R1-2는 -N(CH3)2이고;
및/또는, 상기 R1이 하나의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 하나의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬은 이고;
및/또는, 상기 R1이 하나의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬인 경우, 상기 하나의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬은 이며;
및/또는, 상기 m은 3.8 내지 4.2이고, 예를 들어 3.88, 3.90, 3.96, 3.97, 3.98, 4.00, 4.03, 4.05, 4.10, 4.12 또는 4.13이며;
및/또는, 상기 (L1)p는 이고, 여기서 g 말단은 카르보닐기를 통해 상기 L2의 c 말단에 연결되며;
및/또는, 상기 n은 8, 9, 10, 11 및 12인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 제2항에 있어서,
R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;
및/또는, R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이고;
및/또는, R4 및 R7은 에틸이며;
및/또는, 상기 L1은 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 프롤린 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고, 바람직하게는 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이고, 보다 바람직하게는 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이고, 상기 복수는 바람직하게는 2개 또는 3개이며;
및/또는, 상기 R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬 또는 C3-C10사이클로알킬이고, 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고, 보다 바람직하게는 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이고, 가장 바람직하게는 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬이며;
바람직하게는, D는 또는 인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 약물 접합체는 하기 방안 중 어느 하나이고:
방안 1:
Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
D는 또는 이고; R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고, R4 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고; D는 바람직하게는 또는 이며;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기, 이소류신 잔기, 류신 잔기, 프롤린 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이며;
방안 2:
Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고;
D는 또는 이고, 상기 R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 상기 R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이고, D는 바람직하게는 또는 이고;
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 페닐알라닌 잔기, 알라닌 잔기, 글리신 잔기 및 발린 잔기 중 하나 또는 복수이며;
방안 3:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고, 상기 R2 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 상기 R3 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐이고, D는 바람직하게는 또는 이고;
m은 3.5 내지 4.5이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이며;
방안 4:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기이며;
방안 5:
Ab는 TROP2 항체이고;
D는 또는 이고,
m은 3.5 내지 4.5이고,
R1은 하나 또는 복수의 -NR1-1R1-2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 하나 또는 복수의 R1-3S(O)2-에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 C1-C6알킬이고;
L1은 독립적으로 발린 잔기 및/또는 알라닌 잔기인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 항체 약물 접합체는 하기 식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나이며:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고, m은 3.8 내지 4.2이고, 바람직하게는 3.88, 3.90, 3.96, 3.97, 3.98, 4.00, 4.03, 4.05, 4.10, 4.12 또는 4.13이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되는 아미노산 서열인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 항체 약물 접합체는 하기 방안 중 어느 하나이며:
방안 A:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고, 바람직하게는 TROP2 항체이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄의 서열은 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되며;
방안 B:
, 또는 ,
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이고; m은 바람직하게는 3.90, 4.00 또는 4.10이고; 상기 TROP2 항체의 변이체에서 경쇄는 바람직하게는 서열표의 서열번호: 1로 표시되는 아미노산 서열이고, 중쇄의 서열은 바람직하게는 서열표의 서열번호: 2로 표시되며;
방안 C:
, 또는 ;
상기 식에서, Ab는 TROP2 항체 또는 TROP2 항체의 변이체이며;
방안 D:
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.90이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.10이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.00이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.12이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.03이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.98이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.96이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.13이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 3.88이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.05이며;
, Ab는 TROP2 항체이고, m은 바람직하게는 4.00인,
것을 특징으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물. - 식(II)으로 표시되는 화합물과 Ab-수소를 하기에 나타낸 바와 같은 커플링 반응을 수행시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 항체 약물 접합체의 제조 방법.
- 물질 X 및 약용 보조재를 포함하는 약학 조성물로서,
상기 물질 X는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고, 상기 물질 X의 양은 바람직하게는 치료적 유효량인, 약학 조성물. - TROP2 단백질 억제제의 제조에 있어서의 물질 X 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
상기 물질 X는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 상기 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인, 용도. - 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 물질 X 또는 제9항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
상기 물질 X는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 항체 약물 접합체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이고,
상기 종양은 바람직하게는 TROP2 양성 종양이고; 상기 TROP2 양성 종양은 바람직하게는 TROP2 양성 위암, 삼중 음성 유선암 및 인간 췌장암 중 하나 또는 복수이며; 위암 세포는 바람직하게는 NCI-N87 세포이고; 삼중 음성 유선암 세포는 바람직하게는 MDA-MB-468 세포이고; 췌장암 세포는 바람직하게는 BXPC3 세포인, 용도.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2020/137596 WO2022126593A1 (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种靶向trop2的抗体药物偶联物、其制备方法及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230121842A true KR20230121842A (ko) | 2023-08-21 |
Family
ID=82059940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237024071A KR20230121842A (ko) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | Trop2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조방법 및 용도 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240050584A1 (ko) |
EP (1) | EP4265275A4 (ko) |
JP (1) | JP2023550532A (ko) |
KR (1) | KR20230121842A (ko) |
AU (1) | AU2020482223A1 (ko) |
CA (1) | CA3202303A1 (ko) |
WO (1) | WO2022126593A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023125530A1 (en) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Beigene, Ltd. | Antibody drug conjugates |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122021014365B1 (pt) * | 2012-10-11 | 2022-07-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Conjugado de anticorpo-fármaco, fármacos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e uso |
BR112015013444B1 (pt) * | 2012-12-13 | 2022-11-01 | Immunomedics, Inc | Uso de um imunoconjugado |
IL290330B2 (en) * | 2013-12-19 | 2023-09-01 | Seagen Inc | Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates |
PL3088419T3 (pl) * | 2013-12-25 | 2019-03-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Koniugat lek-przeciwciało anty-trop2 |
JP2017114763A (ja) | 2014-03-26 | 2017-06-29 | 第一三共株式会社 | 抗cd98抗体−薬物コンジュゲート |
ES2832711T3 (es) * | 2014-10-31 | 2021-06-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-CS1 y conjugados anticuerpo fármaco |
CN107446050A (zh) * | 2017-08-11 | 2017-12-08 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法 |
JPWO2020196712A1 (ko) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | ||
CA3142119A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage of an antibody-drug conjugate for treating cancer |
CA3144790A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibody-drug conjugate, intermediate thereof, preparation method therefor and application thereof |
AU2021267995A1 (en) * | 2020-05-03 | 2022-12-08 | Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. | Antibody-drug conjugates (ADCs) comprising an anti-Trop-2 antibody, compositions comprising such ADCs, as well as methods of making and using the same |
-
2020
- 2020-12-18 JP JP2023537436A patent/JP2023550532A/ja active Pending
- 2020-12-18 US US18/256,045 patent/US20240050584A1/en active Pending
- 2020-12-18 CA CA3202303A patent/CA3202303A1/en active Pending
- 2020-12-18 EP EP20965609.9A patent/EP4265275A4/en active Pending
- 2020-12-18 WO PCT/CN2020/137596 patent/WO2022126593A1/zh active Application Filing
- 2020-12-18 KR KR1020237024071A patent/KR20230121842A/ko unknown
- 2020-12-18 AU AU2020482223A patent/AU2020482223A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4265275A1 (en) | 2023-10-25 |
WO2022126593A1 (zh) | 2022-06-23 |
US20240050584A1 (en) | 2024-02-15 |
JP2023550532A (ja) | 2023-12-01 |
CA3202303A1 (en) | 2022-06-23 |
AU2020482223A1 (en) | 2023-07-27 |
EP4265275A4 (en) | 2024-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7407845B2 (ja) | 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 | |
JP7488389B2 (ja) | 抗体-薬物コンジュゲートの新規製造方法 | |
KR20200041993A (ko) | 항체-약물 콘주게이트의 개량 제조 방법 | |
DK2982681T3 (en) | WT1 ANTIGENPEPTIDKONJUGATVACCINE | |
CN112138171A (zh) | 抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用 | |
CN112237634B (zh) | 抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用 | |
CN113816990A (zh) | 修饰的氨基酸及其在adc中的应用 | |
KR20230121842A (ko) | Trop2를 표적으로 하는 항체 약물 접합체, 이의 제조방법 및 용도 | |
JP2021535920A (ja) | 放出可能なglp−1コンジュゲート | |
EP4265274A1 (en) | B7-h3 targeting antibody-drug conjugate, and preparation method therefor and use thereof | |
CN114642740A (zh) | 一种靶向trop2的抗体药物偶联物、其制备方法及应用 | |
EP4257153A1 (en) | Antibody-drug conjugate, and intermediate thereof, preparation method therefor, and application thereof | |
CN114642739A (zh) | 一种靶向b7-h3的抗体药物偶联物、其制备方法及应用 | |
RU2800137C1 (ru) | Конъюгат антитело-лекарственное средство, промежуточное соединение для его получения, способ его получения и его применение | |
CN114601933A (zh) | 抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用 | |
CN114569738A (zh) | 抗体偶联药物及其中间体和应用 | |
WO2024012566A2 (en) | Antibody, linkers, payload, conjugates and applications thereof | |
WO2023136342A1 (ja) | Tsp1阻害剤 | |
KR20220131739A (ko) | 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN115594732A (zh) | 一种连接基-药物偶联物、其制备方法及应用 | |
CN114569735A (zh) | 一种连接基-药物偶联物、制备方法及应用 | |
CN115605495A (zh) | 用于预防或治疗癌症的药物组合物 |