KR20230120134A - 폴리펩티드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
프람린타이드 유사체인 폴리펩티드 및 이의 용도가 개시된다. 특히, 본 발명은 반감기 연장 모이어티, 예컨대 알부민 결합 모이어티에 컨쥬게이트된 프람린타이드 유사체인 SEQ ID NO: 2의 폴리펩티드 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 반감기 연장 모이어티, 예컨대 알부민 결합 모이어티에 컨쥬게이트된 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드 및 이의 용도에 관한 것이다.
프람린타이드는 25번, 28번 및 29번 위치에 3개의 프롤린이 치환된 인간 아밀린의 합성 유사체이다. 이들 치환의 결과로서, 프람린타이드는 아밀로이드 피브릴을 형성하는 감소된 경향을 갖고, 이로 인해 천연 인간 아밀린의 물리화학적 부담을 극복한다(문헌[Kruger DF, Gloster MA. Pramlintide for the treatment of insulin-requiring diabetes mellitus: rationale and review of clinical data. Drugs. 2004; 64(13):1419-32]).
프람린타이드는 아밀린 대체 요법에서 임상적으로 사용되며 아밀린의 중요한 포도당조절 활동을 흉내낸다. 이러한 포도당조절 활동은 순환 시 포도당의 출현율을 조절함으로써 인슐린의 포도당조절 활동을 보완하며, 3가지 기본 메커니즘을 통해 달성된다: 위 배출 속도의 감속, 식-후 글루카곤 분비의 억제 및 음식 섭취의 억제(문헌[Roth JD et. al. GLP-1R and amylin agonism in metabolic disease: complementary mechanisms and future opportunities. Br J Pharmacol. 2012;166(1):121-136]). 프람린타이드는 최적의 인슐린 요법에도 불구하고 바람직한 포도당 조절에 도달하는 데에 실패한 당뇨병 환자에 대한 인슐린의 보조제로서 사용되어 왔다(문헌[Pullman J, et. al. Pramlintide is used in the management of insulin-using patients with type 2 and type 1 diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):203-212]).
약동학적 연구는 래트에서 아밀린의 최종 반감기는 약 13분이고, 인간에서의 프람린타이드에 대한 반감기는 약 20 내지 45분임을 나타낸다(문헌[Roth JD et. al. GLP-1R and amylin agonism in metabolic disease: complementary mechanisms and future opportunities. Br J Pharmacol. 2012;166(1):121-136]).
아밀린 작용제 활성을 유지하고 이점, 예컨대 연장된 반감기 및 감소된 피브릴화 경향을 제공하는 프람린타이드 유사체에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)에 컨쥬게이트된 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드에 관한 것이다.
이에 따라, 일 양태에서, 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Xaa(-4) - Xaa(-3) - Xaa(-2) - Xaa(-1) - Xaa 1 - Cys 2 - Asn 3 - Xaa 4 - Ala 5 - Thr 6 - Cys 7 - Ala 8 - Thr 9 - Gln 10 - Arg 11 - Leu 12 - Ala 13 - Xaa 14 - Xaa 15 - Xaa 16 - Xaa 17 - His 18 - Ser 19 - Xaa 20 - Xaa 21 - Xaa 22 - Xaa 23 - Xaa 24 - Xaa 25 - Xaa 26 - Xaa 27 - Xaa 28 - Xaa 29 - Thr 30 - Xaa 31 - Xaa 32 - Xaa 33 - Xaa 34 - Xaa 35 - Xaa 36 - Xaa 37 - 아미드(SEQ ID NO: 2), 여기서:
Xaa(-4)는 Lys(알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa(-3)은 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-2)는 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-1)은 Gly, (알부민 결합 모이어티), Lys(알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa 1은 Lys, Lys(알부민 결합 모이어티), (알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa 4는 Thr, Ile 또는 Ala이고;
Xaa 14는 Asn, His, Glu, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 또는 알파 메틸 아미노산이고;
Xaa 15는 Phe 또는 Trp이고;
Xaa 16은 Leu 또는 D-Leu(dL)이고;
Xaa 17은 Val, Ser, Glu, Arg, (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산(Hyp), Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, 2-아미노-2-메틸프로판산[Aib])이고;
Xaa 20은 Ser, Ile, Pro 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산[αMeSer])이고;
Xaa 21은 Asn, Dab, His, Pro, Ser, Arg, Lys, Gly, Glu, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 22는 Asn, His, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 23은 Phe, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산[αMePhe])이고;
Xaa 24는 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 25는 Pro, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 26은 Ile, D-Ile(dI), Arg, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 27은 Leu, dL, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 28은 Pro, D-Pro(dP), Ser, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 29는 Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 31은 Asn, Glu, His, Arg, Pro, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 32는 Val, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 33은 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 34는 Ser, Pro, His, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 35는 Asn, Pro, Arg, Glu, Dab, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 36은 Thr, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 37은 Tyr, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이며,
여기서 폴리펩티드는 적어도 하나의 알부민 결합 모이어티를 포함한다.
또 다른 양태에서, 다음의 아미노산 서열을 포함하는 지질화된 폴리펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Xaa(-4) - Xaa(-3) - Xaa(-2) - Xaa(-1) - Xaa 1 - Cys 2 - Asn 3 - Xaa 4 - Ala 5 - Thr 6 - Cys 7 - Ala 8 - Thr 9 - Gln 10 - Arg 11 - Leu 12 - Ala 13 - Xaa 14 - Xaa 15 - Xaa 16 - Xaa 17 - His 18 - Ser 19 - Xaa 20 - Xaa 21 - Xaa 22 - Xaa 23 - Xaa 24 - Xaa 25 - Xaa 26 - Xaa 27 - Xaa 28 - Xaa 29 - Thr 30 - Xaa 31 - Xaa 32 - Xaa 33 - Xaa 34 - Xaa 35 - Xaa 36 - Xaa 37 - 아미드(SEQ ID NO: 2), 여기서:
Xaa(-4)는 Lys(링커-지질)이거나 부재하고;
Xaa(-3)은 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-2)는 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-1)은 Gly, (링커-지질), Lys(링커-지질)이거나 부재하고;
Xaa 1은 Lys, Lys(링커-지질), (링커-지질)이거나 부재하고;
Xaa 4는 Thr, Ile 또는 Ala이고;
Xaa 14는 Asn, His, Glu, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 또는 알파 메틸 아미노산이고;
Xaa 15는 Phe 또는 Trp이고;
Xaa 16은 Leu 또는 D-Leu(dL)이고;
Xaa 17은 Val, Ser, Glu, Arg, (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산(Hyp), Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, 2-아미노-2-메틸프로판산[Aib])이고;
Xaa 20은 Ser, Ile, Pro 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산[αMeSer])이고;
Xaa 21은 Asn, Dab, His, Pro, Ser, Arg, Lys, Gly, Glu, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 22는 Asn, His, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 23은 Phe, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산[αMePhe])이고;
Xaa 24는 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 25는 Pro, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 26은 Ile, D-Ile(dI), Arg, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 27은 Leu, dL, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 28은 Pro, D-Pro(dP), Ser, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 29는 Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 31은 Asn, Glu, His, Arg, Pro, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 32는 Val, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 33은 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 34는 Ser, Pro, His, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 35는 Asn, Pro, Arg, Glu, Dab, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 36은 Thr, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 37은 Tyr, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이다.
또 다른 양태에서, 표 4에 제시된 바와 같은 폴리펩티드가 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드, 지질화된 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드, 지질화된 폴리펩티드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 지질화된 폴리펩티드의 생산을 위한 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드, 지질화된 폴리펩티드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제조품이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드, 지질화된 폴리펩티드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물을 포함하고, 선택적으로 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 양태 및 구현예는 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 이들 및 다른 양태 및 구현예가 또한 본원에 기재된다.
서열 목록의 간단한 설명
표 1: 화합물 서열 목록
표 1: 두 시스테인 잔기(2번 cys 및 7번 cys) 사이의 대괄호 [ ]는 분자내 이황화 브릿지(bridge)의 존재를 나타낸다.
본 발명자들은 알부민 결합 모이어티, 예컨대 지질에 컨쥬게이트된 프람린타이드가 약물 생산물 제형에 필요한 조건 하에서 불량한 안정성(예를 들어, 프람린타이드의 피브릴-형성 경향이 증가됨)을 갖는다는 사실을 관찰하였다. 본 발명은, 적어도 일부가, 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 이러한 프람린타이드 컨쥬게이트와 비교하여 개선된 안정성(예를 들어, 감소된 피브릴화 경향 또는 피브릴화 경향 없음)을 나타낼 수 있다는 발견에 기반한다.
예를 들어, 본 발명자들은 반감기를 증가시키기 위해 프람린타이드가 지질에 컨쥬게이트될 때 피브릴-형성 경향이 또한 증가한다는 사실을 발견하였다. 따라서, 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는, 대안적인 지질화된 프람린타이드 유사체의 피브릴-형성 경향 없이, 프람린타이드와 비교하여 연장된 반감기의 이익을 가져올 수 있다. 여기 개시된 펩티드는 예를 들어, 화학적 안정성 및 또는 물리적 안정성 및 또는 치료적 모이어티의 순환계 노출을 향상시키는 단백질, 중합체성 약물 담체 또는 고급 약물 전달 시스템 중에 제형화되거나 이에 화학적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 본 발명자들은 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 인간 아밀린 또는 프람린타이드와 비교하여 개선된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 나타낼 수 있다는 사실을 추가로 발견하였다. 더욱이, 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드와 비교하여 인간 아밀린(hAMYR)에 대해 유사하거나 개선된 선택성을 가질 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)의 아미노산 위치는 SEQ ID NO: 1에 제시된 서열을 갖는 프람린티드 내의 상응하는 위치에 따라 넘버링된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 아미노산은 그들의 통상적인 3글자 또는 1글자 약어에 의해 지칭된다(예를 들어, 알라닌의 경우 Ala 또는 A, 아르기닌의 경우 Arg 또는 R 등). 특정한 덜 일반적이거나 비-자연 발생적인 아미노산(즉, 표준 포유류 유전자 코드에 의해 인코딩된 20개 이외의 아미노산)의 사례에서는, 그들이 그들의 전체 이름으로 지칭되지 않는 한, αMeSer((S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산), αMePhe((S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산), Aib(2-아미노-2-메틸프로판산), Dab(2,4-디아미노부탄산) 및 γ-Glu(γ-글루탐산)을 포함하여, 자주 이용되는 3문자 또는 4문자 코드가 이들의 잔기에 대해 이용된다.
본 발명의 임의의 양태의 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 단리된 폴리펩티드(예를 들어, 단리된 지질화된 폴리펩티드)이다.
알부민 결합 모이어티
본 발명의 폴리펩티드는 적어도 하나의 알부민 결합 모이어티를 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 알부민 결합 모이어티는 폴리펩티드를 클리어런스(clearance) 및 분해로부터 보호하여, 이에 따라 폴리펩티드의 반감기를 연장시키는 것으로 여겨진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알부민 결합 모이어티"는 알부민에 결합하는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 폴리펩티드에서 사용하기에 적합한 예시적인 알부민 결합 모이어티는 지질(예를 들어, 지방산 유도체), 알부민-결합 펩티드, 알부민-결합 단백질, 또는 알부민에 결합하는 소분자 리간드를 포함한다. 선택적으로, 알부민 결합 모이어티는 지질, 예를 들어, 본원에 기재된 지질이다.
본 발명의 폴리펩티드는 하나 이상의 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질), 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 알부민 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 1개의 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)만을 포함한다.
알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 폴리펩티드의 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착된다. 대안적인 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 사이에 있는 링커 없이 아미노산 잔기에 직접적으로 부착된다. 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드를 통해 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 따라서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질) 또는 링커는 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드의 일부를 형성하는 아실기, 술포닐기, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함한다는 사실이 이해될 것이다. 선택적으로, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질) 또는 링커 내의 아실기는 아미노산 잔기와 함께 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다. 따라서, 바람직한 구현예에서 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 아미노산 잔기 상의 아실화 부위에 부착된다.
알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 폴리펩티드의 Xaa -4 내지 Xaa 37의 위치의 임의의 잔기에(예를 들어, 리신 잔기의 εN에) 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기의 측쇄에, 예를 들어, 리신 잔기의 εN에 부착된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서 리신에) 부착된다.
일부 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서 리신에) 부착된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 아미노산 잔기에(예를 들어, Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 리신 잔기의 εN에) 부착된다. 바람직한 구현예에서, 알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1에(Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1의 N-말단 또는 측쇄에) 부착된다.
지질
바람직한 구현예에서, 알부민 결합 모이어티는 지질이다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드는 적어도 하나의 지질을 포함할 수 있다(본원에서 "지질화된 폴리펩티드"로 지칭됨). 이론에 구속되지 않고, 지질은 알부민 결합 모이어티로서 작용하여 폴리펩티드를 클리어런스 및 분해로부터 보호하여, 이에 따라 폴리펩티드의 반감기를 연장시키는 것으로 여겨진다. 지질은 또한 아밀린(칼시토닌) 수용체에 대한 작용제로서의 화합물의 잠재력을 조절할 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 하나의 지질화된 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 2개의 지질화된 아미노산 잔기를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 하나의 지질화된 아미노산 잔기만을 함유한다. 지질은 폴리펩티드의 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질은 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착된다(본원에서 "링커-지질"로 지칭됨). 대안적인 구현예에서. 지질은 사이에 있는 링커 없이 아미노산 잔기에 직접적으로 부착된다. 지질은 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드를 통해 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 따라서, 지질 또는 링커는 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드의 일부를 형성하는 아실기, 술포닐기, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함한다는 사실이 이해될 것이다. 선택적으로, 지질 또는 링커 내의 아실기는 아미노산 잔기와 함께 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다. 따라서, 바람직한 구현예에서 지질은 아미노산 잔기 상의 아실화 부위에 부착된다.
지질은 폴리펩티드의 Xaa -4 내지 Xaa 37의 위치의 임의의 잔기에(예를 들어, 리신 잔기의 εN에) 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질은 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기의 측쇄에, 예를 들어, 리신 잔기의 εN에 부착된다. 일부 구현예에서, 지질은 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서 리신에) 부착된다.
일부 구현예에서, 지질은 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서 리신에) 부착된다. 일부 구현예에서, 지질은 Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 아미노산 잔기에(예를 들어, Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 리신 잔기의 εN에) 부착된다. 바람직한 구현예에서, 지질은 Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1에(Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1의 N-말단 또는 측쇄에) 부착된다.
본 발명의 임의의 양태의 구현예에서, 지질은 10개 내지 26개의 C 원자, 예를 들어, 14개 내지 24개의 C 원자, 예를 들어, 16개 내지 22개의 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개 또는 24개의 C 원자를 함유할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 지질은 18개 내지 20개의 C 원자를 갖는다. 특히, 지질은 18개의 C 원자 또는 20개의 C 원자를 가질 수 있다. 탄화수소 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 포화 또는 불포화되어 있을 수 있다. 더욱이, 이는 친유성 사슬의 단부에 기능기, 예를 들어, 합성 동안 보호될 수 있거나 보호되지 않을 수 있는 카복실산 기를 포함할 수 있다.
선택적으로, 지질은 디카복실산을 포함한다. 예를 들어, 지질은 C12이산, C14이산, C16이산, C17이산, C18이산, C19이산 또는 C20이산을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 지질은 C18이산 또는 C20이산을 포함한다.
링커
알부민 결합 모이어티(예를 들어, 지질)는 링커를 통해 폴리펩티드에 부착될 수 있다. 본 발명의 임의의 양태의 구현예에서, 링커는 임의의 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함할 수 있다. 링커는 단일 또는 반복 단위로서 잔기의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 단일 또는 반복 단위로서 잔기의 다수의 조합을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 Glu, y-Glu, Lys, ε-Lys, Asp, ß-Asp, Gaba, ß-Ala(3-아미노프로파노일), O2Oc(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세트산), PEG2(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로판산), PEG4(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오산), PEG8(1-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-오산, PEG12(1-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-도데카옥사노나트리아콘탄-39-오산)의 잔기일 수 있다. y-Glu 및 ß-Asp은 알파-아미노기 및 측쇄 카복실기가 펩티드 결합 형성에 참여하는 아미노산을 지칭한다. ε-Lys은 리신의 엡실론-아미노 및 카복실기가 펩티드 결합 형성에 참여하는 아미노산을 지칭한다.
일부 구현예에서, 링커는 γ-Glu, 예를 들어,γGlu, γGlu-γGlu, γGlu-(O2Oc)-(O2Oc) 또는 γGlu-(PEG2)-(PEG2)의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 γGlu, γGlu-γGlu, γGlu-(O2Oc)-(O2Oc) 또는 γGlu-(PEG2)-(PEG2)로 이루어진다.
본 발명의 임의의 양태의 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 표 2의 임의의 하나의 행에 제시된 링커 및 지질 조합 중 임의의 하나를 포함한다.
링커는 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드를 통해 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 따라서, 선택적으로 링커는 에스테르, 술포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 술폰아미드의 일부를 형성하는 아실기, 술포닐기, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함한다는 사실이 이해될 것이다. 선택적으로, 링커 내의 아실기는 아미노산 잔기와 함께 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다. 따라서, 바람직한 구현예에서 링커는 아미노산 잔기 상의 아실화 부위에 부착된다.
링커는 지질화된 폴리펩티드의 N-말단에서의 부위(예를 들어, 아실화 부위)에 또는 지질화된 폴리펩티드 내의 잔기의 ε 아미노기 "εN"에, 예를 들어, 리신 잔기의 εN에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드는 표 2의 임의의 하나의 행에 제시된 링커, 지질 및 아실화 부위의 조합을 포함한다.
표 2: 링커, 지질 및 폴리펩티드 아실화 부위의 조합
링커는 폴리펩티드의 Xaa -4 내지 Xaa 37의 위치의 임의의 잔기에(예를 들어, 리신 잔기의 εN에) 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기의 측쇄에, 예를 들어, 리신 잔기의 εN에 부착된다. 일부 구현예에서, 링커는 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서의 리신에) 부착된다.
일부 구현예에서, 링커는 폴리펩티드의 N-말단에(예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서의 리신에) 부착된다. 일부 구현예에서, 링커는 Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 아미노산 잔기에(예를 들어, Xaa -4, Xaa -3, Xaa -2, Xaa -1 또는 Xaa 1에서의 리신 잔기의 εN에) 부착된다. 바람직한 구현예에서, 링커는 Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1에(Xaa -4, Xaa -1 또는 Xaa 1의 N-말단 또는 측쇄에) 부착된다.
일부 구현예에서, 링커는 폴리펩티드의 N-말단, 위치 Xaa(1)에서의 리신 "1K"의 εN, 위치 Xaa(-1)에서의 리신"-1K"의 εN, 또는 위치 Xaa(-4)에서의 리신 "-4K"의 εN로부터 선택되는 부위(예를 들어, 아실화 부위)에 부착된다.
아미노산 치환 및 개질
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드 서열(SEQ ID NO: 1)과 비교하여 하나 이상의 아미노산 개질 또는 치환을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 하나 이상의 비-단백질생성 아미노산을 포함한다. 비-단백질생성 아미노산은 알파 메틸 아미노산, 자연 발생적인 아미노산의 D-거울상체, 2,4-디아미노부탄산(Dab), 및 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산(Hyp)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 14번 내지 37번 위치 사이에, 선택적으로 14번, 17번 또는 20번 내지 37번 중 하나 이상에서 하나 이상의 비-단백질생성 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 14번 내지 37번 위치 사이에 하나 이상의 알파 메틸 아미노산을, 선택적으로 14번, 17번 또는 20번 내지 37번 위치에서 하나 이상의 알파 메틸 아미노산을 포함한다. 17번, 21번 또는 23번 위치에 하나 이상의 알파 메틸 아미노산을 포함하는 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 특히 바람직하다. 알파 메틸 아미노산의 대표적인 예는 2-아미노-2-메틸프로판산(Aib), 알파-메틸 글루타민(αMeGlu), 알파 메틸 페닐알라닌(αMePhe 또는 αMeF), 알파-메틸 류신(αMeLeu) 및 알파-메틸 세린(αMeSer)을 포함한다. 이에 따라, 특정한 구현예에서, 알파 메틸 아미노산은 Aib, αMeGlu, αMePhe, αMeLeu 또는 αMeSer, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 선택적으로 Aib, αMePhe 및 αMeSer로부터 선택되는 적어도 하나의 알파 메틸 아미노산을 포함한다. 본원에서 αMePhe 및 αMeF에 대한 언급은 (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산을 지칭한다. 본원에서 αMeSer에 대한 언급은 (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 알파 메틸 아미노산은 Aib, αMePhe 또는 αMeSer이다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 14번 내지 37번 위치 사이의 하나 이상의 비-단백질생성 아미노산을 포함한다: 2,4-디아미노부탄산(Dab), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산(Hyp), D-류신(dL), D-이소류신(dI) 및 D-프롤린(dP).
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 (2S)-2-아미노헥산이산)(Aad)을 포함하지 않고/않거나 14번 내지 37번 위치에 Aad를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 15번, 16번, 17번, 19번, 또는 20번 위치 중 하나 이상에서 Aib를 포함하지 않는다. 대안적인 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 15번, 16번, 17번, 19번 또는 20번 위치 중 하나 이상에서 Aib를, 및 14번 내지 37번 위치에서 적어도 하나의 상이한 비-단백질생성 아미노산(예를 들어, Aib가 아닌 알파 메틸 아미노산)을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드 서열(SEQ ID NO: 1)과 비교하여 하나 이상의 천연 아미노산 치환 또는 개질을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 하나 이상의 다음의 천연 아미노산 치환 또는 개질을 포함한다: 결실된 1K(Δ1K), Ile 4, Ala 4, Glu 14, His 14, Trp 15, Arg 17, Ser 17, Glu 17, Pro 20, Ile 20, His 21, Ala 21, Glu 21, Gly 21, Lys 21, Pro 21, Arg 21, Ser 21, His 22, Pro 24, Ala 25, Arg 26, Ser 28, His 31, Glu 31, Pro 31, Arg 31, His 34, Pro 33, Pro 34, Glu 35, Arg 35, Pro 35 및 Pro 37.
폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드 서열(SEQ ID NO: 1)과 비교하여 비-단백질생성 아미노산 및 천연 아미노산 치환 또는 개질의 조합을 포함할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.
일부 양태에서, 표 3에 제시된 임의의 아미노산 서열 개질 조합을 포함하는 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
표 3: 프람린타이드 서열에 대한 아미노산 개질
일 양태에서, 23번 위치에서 알파 메틸 아미노산을 갖는 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 바람직한 구현예에서, 알파 메틸 아미노산은 αMePhe이다.
폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 23번 위치에서 알파 메틸 아미노산(예를 들어, αMePhe)을 포함하는 임의의 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 다음의 개질의 조합 중 임의의 하나를 포함한다:
14E, 17R, 23αMePhe;
Δ1K, 14E, 17R, 23αMePhe;
14Dab, 23αMePhe, 31E;
17Aib, 23αMePhe;
17R, 23αMePhe, 31E;
23αMePhe, 31E;
23αMePhe, 31R; 또는
23αMePhe, 35R.
일 양태에서, 적어도 2개의 Aib 잔기를 갖는 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 17번 및 20번 내지 37번 위치 중 적어도 2개에서 Aib를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 21번, 26번, 27번, 28번, 29번, 31번, 32번, 33번, 34번 및 35번 위치에서 Aib를 포함한다.
폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 적어도 2개의 Aib 잔기를 포함하는 임의의 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 다음의 개질의 조합 중 임의의 하나를 포함한다:
14H, 17Aib, 21Aib, 31E;
17Aib, 21Aib;
17Aib, 21Aib, 37P;
17Aib, 26Aib;
17Aib, 27Aib;
17Aib, 28Aib;
17Aib, 29Aib;
17Aib, 31Aib;
17Aib, 32Aib;
17Aib, 33Aib;
17Aib, 34Aib;
17Aib, 35Aib;
17R, 21Aib, 31Aib;
17R, 21Aib, 35Aib;
21Aib, 26Aib;
21Aib, 27Aib;
21Aib, 28Aib;
21Aib, 31Aib;
21Aib, 33Aib;
21Aib, 34Aib;
21Aib, 35Aib;
21Aib, 36Aib; 또는
21Aib, 37Aib.
일 양태에서, 21번 위치에서 알파 메틸 아미노산을 갖는 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 바람직한 구현예에서, 알파 메틸 아미노산은 Aib이다.
폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 21번 위치에서 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)을 포함하는 임의의 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 다음의 개질의 조합 중 임의의 하나를 포함한다:
14E, 21Aib;
14H, 17Aib, 21Aib, 31E;
14H, 21Aib, 35E;
14H, 21Aib;
16dL, 21Aib;
17Aib, 21Aib, 37P;
17Aib, 21Aib;
17E, 21Aib;
17R, 21Aib, 31Aib;
17R, 21Aib, 31E;
17R, 21Aib, 31R;
17R, 21Aib, 35Aib;
17R, 21Aib;
17S, 21Aib, 31H;
17S, 21Aib, 31P;
17S, 21Aib, 31R;
17S, 21Aib, 33P;
17S, 21Aib, 35P;
17S, 21Aib;
21Aib, 24Hyp, 25A, 28S
21Aib, 24P, 25A, 28S, 31Dab;
21Aib, 24P, 25A, 28S, 35Dab.
21Aib, 24P, 25A, 28S;
21Aib, 26Aib;
21Aib, 26dI;
21Aib, 27Aib;
21Aib, 27dL;
21Aib, 28Aib;
21Aib, 28dP;
21Aib, 31Aib;
21Aib, 31E;
21Aib, 31H;
21Aib, 31R; Δ1K
21Aib, 33Aib;
21Aib, 34Aib;
21Aib, 35Aib;
21Aib, 35E;
21Aib, 35R;
21Aib, 36Aib;
21Aib, 37Aib;
21Aib, 37P; 또는
21Aib.
일 양태에서, 17번 위치에서 알파 메틸 아미노산을 갖는 프람린타이드 유사체인 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 바람직한 구현예에서, 알파 메틸 아미노산은 Aib이다.
폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 17번 위치에서 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)을 포함하는 임의의 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 다음의 개질의 조합 중 임의의 하나를 포함한다:
14H, 17Aib;
-1G, -2G, 17Aib;
17Aib, 23αMePhe;
17Aib, 21Dab, 31E;
17Aib, 21Dab;
17Aib, 21Aib;
14H, 17Aib, 21Aib, 31E;
17Aib, 21Aib, 37P;
17Aib, 26Aib;
17Aib, 27Aib;
17Aib, 28Aib;
17Aib, 29Aib;
17Aib, 31Aib;
17Aib, 32Aib;
17Aib, 33Aib;
17Aib, 34Aib; 또는
17Aib, 35Aib.
약동학
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드와 비교하여 유리한 약동학적 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 프람린타이드와 비교하여 연장된 반감기를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반감기"는 혈장 중 단리된 폴리펩티드의 농도가 이의 본래 수준의 50%까지 감소되기까지 걸린 시간을 지칭하기 위해 사용된다. 단백질의 반감기를 결정하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 실시예 4에 기재되어 있다.
치료 단백질이 안전하고 편리한 투약 스케줄, 예를 들어, 덜 빈번하게 투여될 수 있는 저용량에 따라 투여되는 것을 허용하므로, 연장된 반감기가 유리하다는 사실이 인식될 것이다. 게다가, 저용량의 성취는 추가의 이점, 예컨대 개선된 안전성 프로파일의 공급을 제공할 수 있다. 대조적으로, 프람린타이드는 빈번하고 불편한 투여를 필요로 한다.
본 발명자들은 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 래트 모델에서 적어도 4시간의 반감기를 가질 수 있음을 나타내었다(실시예 4 참조). 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 래트 모델에서 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 9시간, 적어도 10시간, 적어도 11시간, 적어도 12시간, 적어도 13시간 또는 적어도 14시간의 반감기를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 적어도 14시간의 반감기를 갖는다.
감소된 피브릴화
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 지질화된 프람린타이드와 비교하여, 특히 4 내지 7의 범위 내의 pH 값에서 약제학적으로 관련된 수성 매질에서 피브릴화를 겪는 감소된 경향을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 유사한 방식, 예를 들어, 같은 지질이 부착되고/되거나 지질이 같은 링커를 통해 부착되고/되거나 지질이 같은 위치에 부착된 지질화된 프람린타이드와 비교하여, 특히 4 내지 7의 범위 내의 pH 값에서 약제학적으로 관련된 수성 매질에서 피브릴화를 겪는 감소된 경향을 나타낸다. 예시적인 지질화된 프람린타이드 분자는 표 1, 예를 들어, SEQ ID NO:3, 4, 5, 6, 7, 112 및 113에 주어진다.
따라서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 산성 매질(예를 들어, pH 4) 및 중성 또는 거의-중성인 매질(예를 들어, pH 7 또는 7.4) 중의 제형에 적합할 수 있다. 이러한 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 예를 들어, 인슐린, 다양한 인슐린 유사체 및/또는 중성 또는 거의-중성인 제형 pH를 필요로 하는 다른 치료적(예를 들어, 항-당뇨 또는 항-비만) 제제와의 공동-제형에 매우 적합할 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 약 5시간 후, 약 7시간 후, 약 9시간 후, 약 11시간 후, 약 13시간 후, 약 15시간 후, 약 17시간 후 또는 약 20시간 후 pH 4 및 37℃에서, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 조건 하에서 검출가능한 피브릴화를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 약 48시간 후, 약 72시간 후, 약 96시간 후, 약 108시간 후, 약 120시간 후, 약 132시간 후 또는 약 144시간 후 pH 4 및 37℃에서, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 조건 하에서 검출가능한 피브릴화를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 약 144시간 후 pH 4 및 37℃에서, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 조건 하에서 검출가능한 피브릴화를 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 피브릴의 형성은, 예를 들어, 실시예 3에 기재된 바와 같이 티오플라빈(Thioflavin) T 피브릴화 검정에서 형광 강도의 증가에 의해 검출된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 치료적 효능에 필요한 농도에서 가용성이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 지질화된 폴리펩티드는 실시예 3에 기재된 조건 하에서 적어도 1 mg/mL의 농도에서 가용성이다.
효능
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 아밀린 수용체 작용제이다, 즉, 그들은 인간 아밀린에 대한 생리적 수용체로 간주되는 하나 이상의 수용체 또는 수용체 복합체에 결합할 수 있고, 이에 의한 신호전달을 유도할 수 있다. 이들은 인간 칼시토닌 수용체 hCTR, 뿐만 아니라 인간 칼시토닌 수용체 hCTR 및, hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3으로 지정된 인간 수용체 활성 변형 단백질 중 적어도 하나를 포함하는 복합체를 포함한다. hCTR과 hRAMP1, hRAMP2과 hRAMP3 사이의 복합체는 각각 지정된 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3(즉, 인간 아밀린 수용체 1,2 및 3)이다. 일부 구현예에서, 화합물은 이것이 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 하나 이상에서 작용제 활성을 갖는 경우에 아밀린 수용체 작용제로 고려된다. 예를 들어, 화합물은 이것이 hAMYR3에서 작용제 활성을 갖는 경우에 아밀린 수용체 작용제로 고려될 수 있다.
관련된 수용체 또는 수용체 복합체로의 결합의 결과로서 cAMP 형성을 유도하는 능력은 전형적으로 작용제 활성을 가리키는 것으로 간주된다. 다른 세포내 신호전달 경로 또는 사건이 또한 아밀린 수용체 작용제 활성에 대한 판독값으로서 사용될 수 있다. 이들은 칼슘 방출, 아레스틴 모집, 수용체 내재화, 키나제 활성화 또는 불활성화, 리파제 활성화, 이노시톨 포스페이트 방출, 디아실글리세롤 방출 또는 핵 전사인자 전위를 포함할 수 있다.
EC50값은 주어진 수용체에서 작용제 효능의 척도로서 사용될 수 있다. EC50 값은 특정 검정, 예를 들어, 실시예 2에 기재된 바와 같은 cAMP 검정에서 화합물의 최대 활성의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물 농도의 척도이다. 실시예 2에서, 본 발명자들은 본원에 개시된 특정한 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가, hAMYR 및 hCTR로의 결합으로부터의 cAMP 방출을 사용하여 측정된 바와 같이, hCTR에 비해 hAMYR에 대해 프람린타이드보다 크거나 이와 유사한 선택성을 나타낸다는 사실을 나타내었다. 프람린타이드는 hCTR과 비교하여 hAMYR에 대해 적어도 10배의 선택성을 나타낸다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는, 예를 들어, 아밀린 수용체 작용제로서, 지질화된 프람린타이드와 비교하여 개선된 효능을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는, hCTR에 비해 hAMYR에 대해 적어도 약 1배의 선택성, 선택적으로 hCTR에 비해 hAMYR에 대해 적어도 약 2배, 적어도 약 4배, 적어도 약 6배, 적어도 약 8배, 적어도 약 10배, 적어도 약 12배, 적어도 약 14배, 적어도 약 16배, 적어도 약 18배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 75배, 또는 적어도 약 100배의 선택성을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 hCTR에 비해 hAMYR에 대해 적어도 약 10배의 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 hCTR에 비해 hAMYR에 대해 약 12 내지 20배, 약 14 내지 18배, 선택적으로 약 16배의 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 단리된 폴리펩티드는, 약 1.4 nM 이하, 약 1.2 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.8 nM 이하, 약 0.6 nM 이하, 약 0.4 nM 이하, 약 0.3 nM 이하, 또는 약 0.2 nM 이하의, 실시예 2에 기재된 조건(즉, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유함) 하에서 측정된 EC50을 갖는다.
화학적 안정성
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 화학적으로 안정할 수 있다, 예를 들어, 그들은 화학적 경로, 예컨대 탈아미드화, 응집, 또는 산화를 거쳐 정의된 기간 동안 생산된 분해 생산물의 허용가능한 백분율을 제형 중에 형성할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 폴리펩티드의 화학적 안정성 및/또는 물리적 안정성 및/또는 순환계 노출을 강화하는 단백질 또는 중합체성 약물 담체에 화학적으로 컨쥬게이트될 수 있거나, 고급 약물 전달 시스템에서 제형화될 수 있다.
일부 양태에서, 폴리펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 폴리펩티드는 표 2에 제시된 바와 같은 지질 링커 중 임의의 하나 및 표 3에 제시된 바와 같은 서열 개질 중 임의의 하나를 포함한다.
일부 양태에서, 폴리펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 폴리펩티드는 표 4에 제시된 지질 링커 및 아미노산 서열 개질 조합을 포함한다.
표 4: 지질화된 폴리펩티드
프로세스
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다. 폴리펩티드, 예컨대 아밀린 또는 이의 유사체의 생산은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이에 따라, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 화학적 합성, 예를 들어, t-Boc 또는 Fmoc 화학물질을 사용한 고체상 폴리펩티드 합성, 또는 기타 널리-확립된 기법에 의해 생산될 수 있다. 그들은 대안적으로 숙주 세포에서 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자의 재조합 발현에 의해 생산될 수 있다. 합성 다음에, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 선택적으로 단리되거나 정제될 수 있다.
치료적 방법
추가의 양태에서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 약제학적 조성물로 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제(들)를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 본원에 그 전문이 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(by Joseph P. Remington, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA)]을 참조한다.
본 발명은 질환, 장애 또는 감염과 연관된 증상을 예방, 치료 또는 호전시키기 위해, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)를 동물, 특히, 포유류, 예를 들어, 인간에게 투여하는 단계를 수반하는 요법을 포괄한다.
따라서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 질환 또는 장애를 치료하기 위해, 요법에서 사용될 수 있다. 또한 치료적 유효량의 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물을 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 용도 또는 방법은 프람린타이드의 치료적으로 유효한 투약 스케줄보다 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)의 덜 빈번한 용량을 갖는 치료적으로 유효한 스케줄로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)가 비만, 대사 질환, 예컨대 당뇨병(예를 들어, 1형 또는 2형 당뇨병), 및/또는 비만-관련 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다는 사실이 이해될 것이다
따라서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 비만, 과체중, 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환, 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 고지혈증, 연골 변성, 골관절염, 또는 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증, 예컨대 대상체에서의 불임을 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 방법은 치료적 유효량의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 체중 증가를 억제 또는 감소시키고/시키거나, 체중 감소를 촉진하고/히거나, 음식 섭취를 감소시키고/시키거나 초과 체중을 감소시키는 방법이 제공되며, 방법은 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)로 치료될 수 있는 대사 질환은 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린 저항성, 내당능 장애(IGl), 상승된 혈당 수준과 연관된 질환 상태, 대사 증후군을 포함한 대사 질환 또는 고혈당증, 예를 들어, 비정상적인 식후 고혈당증을 포함한다. .
바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드)는 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고/시키거나, 체중 감소를 촉진하고/하거나, 음식 섭취를 감소시키고/시키거나, 초과 체중을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물은 섭식 장애, 알츠하이머병, 간 지방증("지방간"), 신부전, 동맥경화증(예를 들어, 죽상경화증), 심혈관 질환, 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병 합병증으로서 당뇨성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중, 암, 덤핑 증후군, 고혈압, 예를 들어, 폐고혈압 또는 이상지질혈증, 예를 들어, 죽종형성 이상지질혈증, 담낭염 또는 단장 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드), 또는 이의 약제학적 조성물의 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비경구, 흡입 또는 국소에 의한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 이의 약제학적 조성물은 대상체 또는 환자에게 비경구 투여에 의해 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 직장 또는 질 투여를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 이의 약제학적 조성물은 주사, 예컨대 정맥 내, 피하 또는 근육 내 주사에 의해 대상체 또는 환자에게 투여된다. 특히 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 이의 약제학적 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 주사에 의한, 예컨대 피하 주사에 의한 투여는 대상체 또는 환자에게 더 나은 편안함에 대한 이점 및 병원 환경의 외부에서 대상체 또는 환자에게 투여할 기회를 제공한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 이의 약제학적 조성물은 자가-투여에 의해 투여된다.
일부 구현예에서 대상체 또는 환자는 포유류, 특히 인간이다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드 또는 약제학적 조성물은 인슐린과 조합하여 대상체에게 투여된다.
제조품 및 키트
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제조품을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 선택적으로 사용 설명서와 함께 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물을 포함하는 패키지(package)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 또는 약제학적 조성물은 단일 용량 바이알 또는 용기 밀폐 시스템(예를 들어, 사전 충전된 주사기) 내에 제형화된다. 선택적으로 이러한 용기(들)와 연관되는 것은 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 서식의 공고일 수 있으며, 이러한 공고는 인간 투여용으로의 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 문헌[Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 20 ED., John Wiley and Sons, New York(1994)], 및 문헌[Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY, Harper Perennial, NY(1991)]은 본 개시내용에서 사용되는 많은 용어의 일반적인 사전을 당업자에게 제공한다.
본 개시내용은 본원에 개시된 예시적인 방법 및 재료에 의해 제한되지 않으며, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 구현예의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 임의의 핵산 서열은 좌측으로부터 우측으로 5'으로부터 3' 배향으로 기재되고; 아미노산 서열은 각각 좌측으로부터 우측으로 아미노로부터 카복시 배향으로 기재된다.
본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 이에 따라, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "제제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 제제 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함하고 하는 식이다.
"약"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용 가능한 정도의 오차를 의미할 수 있다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 백분율(%) 이내, 전형적으로, 10% 이내, 더 전형적으로는, 5% 이내이다. 선택적으로, 용어 "약"은 본원에서 함께 사용 중인 숫자의 수치 값의 플러스 또는 마이너스(±) 5%, 선택적으로 ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, ± 0.5%, ± 0.1%로서 이해되어야 한다.
하나 이상의 특징을 "포함하는" 것으로 본원에 기재된 구현예는 또한 이러한 특징들"로 이루어진" 대응하는 구현예의 개시내용으로서 고려될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 및 보다 특히 구체적으로 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 나열되어 있음을 의미한다.
농도, 양, 부피, 백분율 및 기타 수치 값은 본원에서 범위 형식으로 제시될 수 있다. 또한 이러한 범위 형식은 단지 편리함 및 간결함을 위해 사용되며, 범위의 한계로 인해 명확하게 열거되는 수치 값을 포함할 뿐만 아니라 각각의 수치 값 및 하위 범위가 명확하게 열거된 것과 같이 해당 범위 내에 포괄되는 모든 개별적인 수치 값 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 한다는 사실이 이해되어야 한다.
상기 구현예는 예시적인 예로서 이해되어야 한다. 추가의 구현예가 예견된다. 임의의 하나의 구현예와 관련하여 기재된 임의의 특징은 단독으로 또는 기재된 다른 특징과 조합하여 사용될 수 있고, 또한 임의의 다른 구현예의 하나 이상의 특징 또는 임의의 다른 구현예의 임의의 조합과 조합하여 사용될 수 있다는 사실이 이해되어야 한다. 더욱이, 상기에 기재되지 않은 등가물 및 변형이 또한 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 이용될 수 있다.
본 개시내용의 맥락에서, 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 지질화된 폴리펩티드) 및 방법의 다른 예 및 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
다른 예 및 변형은 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 범주 내에 있다.
본원에 인용된 모든 문헌은 인용된 문헌에 제시된 모든 데이터, 표, 도면, 및 본문을 포함하여, 본원에 각각의 전문이 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 지질화된 프람린타이드 유사체 펩티드의 생성
지질화된 프람린타이드 유사체 펩티드를 링크(rink) 아미드 MBHA 수지(100 내지 200 메쉬)를 사용하여 C-말단 카복사미드로 합성하였다. 모든 펩티드를 Fmoc/tBu 프로토콜을 사용하여 Liberty Blue™ 마이크로웨이브 고체상 펩티드 합성기(CEM Corporation, NC, USA)를 사용하여 자동화된 합성에 의해 제조하였다. DMF 중의 아미노산의 커플링 및 DMF 중의 피페리딘(20% v/v)을 사용한 Fmoc 보호 그룹의 탈보호를 위해 제조업체가-제공한 프로토콜을 적용하였다. 아스파라긴, 시스테인, 글루타민 및 히스티딘은 그들의 측쇄 트리틸(Trt) 유도체로서 혼입되었다. 리신은 측쇄 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 유도체로서 혼입되었다. 세린, 트레오닌 및 티로신은 측쇄 tert-부틸(tBu) 에테르로서, 그리고 아스파테이트 및 글루타메이트는 그들의 측쇄 OtBu 에스테르로서 혼입되었다. 아르기닌은 측쇄 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-술포닐(Pbf) 유도체로서 혼입되었다.
Boc-Lys(Fmoc)은 N-말단 리신 측쇄의 후속의 화학적 개질이 필요할 때에 혼입되었다. 펩티드 쇄 연장이 완료되면, 알부민 결합 모이어티, 예컨대 지질의 커플링을 DIPEA의 존재 하에서 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 수동으로 수행하였다.
펩티드를 4시간 동안 실온에서 교반하면서 TFA:TIS:EDT:티오아니솔:물(90:2.5:2.5:2.5:2.5 v/v)의 혼합물을 이용하는 처리에 의해 고체 지지체로부터 절단하였다. 그 후에, 절단된 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 침전시키고 디에틸 에테르로 세척하였고 고체를 원심분리에 의해 단리하였다. 미정제 선형 펩티드를 질소의 유동 하에서 건조하였고 1% TFA(v/v)를 이용하여 물 중 20% MeCN(v/v) 중에 용해시키고 여과하였다. 미정제 선형 펩티드를 바리안(Varian) SD-1 프렙 스타 2액(Prep Star binary) 펌프 시스템 상에서 분취용 RP-HPLC를 사용하여 정제하였는데, 이는 25분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 25 내지 70% MeCN(0.1 TFA w/w)의 선형 용매 구배를 용리하는 X브릿지(Xbridge) C18-A 고정상(19.0 x 250 mm, 5 마이크론) 컬럼을 사용하여 210 nm에서 UV 흡수에 의해 모니터링되었다.
선형의 정제된 펩티드를 10분 동안 실온에서 요오드(메탄올 중 1% w/v)로의 처리에 의해 환화시켰고 과량의 요오드를 아스코르브산(물 중 1% w/v)으로의 처리에 의해 감소시켰다. 환형 미정제 펩티드를 상기에 기재된 바와 같이 재-정제하였다. 정제된 분획을 풀링하고, 동결하고 동결건조하였다.
정제된 펩티드의 LC/MS 특성화를 주위 온도에서 1.5 mL/분으로 10분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10 내지 90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형의 이원 구배를 용리하는 X-브릿지 C18 고정상(4.6 x 100 mm, 3 마이크론)을 사용하여 Waters MassLynx 3100 상에서 수행하였다. 분석물을 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용하여 210 nm에서의 UV 흡수 및 이온화 둘 모두에 의해 검출하였다. 분석적인 RP-HPLC 특성화를 40℃에서 1.5 mL/분으로 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10 내지 90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배를 용리하는 Agilent Polaris C8-A 고정상(4.6 x 100 mm, 3 마이크론)을 사용하여 Agilent 1260 Infinity 시스템 상에서 수행하였다.
실시예 2: 인간 또는 래트 아밀린 또는 칼시토닌 수용체 세포에서의 지질화된 프람린타이드 유사체 펩티드의 시험관 내 효능
지질화된 프람린타이드 유사체 펩티드의 기능적 활성, 예컨대 cAMP 생산을 인간 칼시토닌 수용체(hCTR) 또는 인간 아밀린 수용체(수용체 활성 변형 단백질인 RAMP3과 동시-발현된 칼시토닌 수용체)(hAMYR3)의 안정한 재조합 발현을 갖는 1321N1 세포주 또는 래트 칼시토닌 수용체(래트 CTR) 또는 래트 아밀린 수용체(수용체 활성 변형 단백질인 RAMP3과 동시-발현된 칼시토닌 수용체)(래트 AMYR3)의 안정한 재조합 발현을 갖는 HEK 세포에서 테스트하였다.
냉동보존된 세포 스톡을 수조에서 급격하게 해동하고 검정 완충액(25mM HEPES를 갖는 HBSS(Sigma # H8264) 중 0.1% BSA(Sigma # A3059), pH 7.4 및 0.5 mM IB MX(Sigma# 17018)를 함유함) 중에 현탁시키고 5분 동안 240 xg로 회전시켰다. 세포를 회분(batch)-의존적인 최적화된 농도(예를 들어, 0.125x105 세포/mL에서의 hCTR 세포, 0.125x105 세포/mL에서의 hAMYR3 세포, 1x105 세포/mL에서의 에서의 래트 CTR 세포, 2 x105 세포/mL에서의 래트 AMYR3)에서 검정 완충액 중에 재-현탁시켰다.
테스트 펩티드 스톡을 DMSO 중에서 제조하고 검정 완충액 중에서 희석하여 언급된 농도에 도달하도록 하였고 384-검정색 얕은 웰 마이크로타이터 검정 플레이트(코닝(Corning) # 3676) 내로 이중으로 이동시켰다. 세포를 검정 플레이트에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 추천에 따른 2단계 프로토콜에 따른 cAMP 다이내믹 2 HTRF 키트(Cisbio, Cat # 62AM4PEJ)를 사용하여 cAMP 수준을 측정하였다. 플레이트를 320nm의 여기 파장 및 620nm & 665nm의 방출 파장을 사용하여 엔비전(Envision)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 판독하였다.
데이터를 제조업체의 가이드라인에 기재된 바와 같이 델타 F%로 변환하고, 4-파라미터 로지스틱 핏에 의해 최대 아밀린 또는 칼시토닌 효과의 백분율 활성화로 분석하여 EC50값을 결정하였다. hAMYR vs hCTR에 대한 펩티드의 선택성은 2개의 수용체에서의 EC50 값의 비율로 정의된다.
모든 테스트된 화합물은 hAMYR 및 hCTR에서 측정가능한 효능을 나타낸다. hCTR 보다 hAMYR에 대해 10배 초과 선택성을 나타내는 유사체가 바람직하다.
표 5: 인간 아밀린3 및 칼시토닌 수용체에서의 지질화된 프람린타이드 유사체의 시험관내 효능
표 6: 래트 아밀린 3 및 칼시토닌 수용체에서의 지질화된 프람린타이드 유사체의 시험관내 효능
실시예 3: 티오플라빈 T 피브릴화 검정
피브릴을 형성하는 펩티드 응집은 물리적 불안정성의 조짐이다. 용액 중 피브릴 형성은 주사가능한 펩티드 약물 제품의 안정성에 대한 유의한 위험을 갖는다. 티오플라빈 T(ThT) 피브릴화 검정은 용액 중에서 화합물의 장기 생존가능성을 예측하는 데 사용할 수 있는 가속 및 스트레스 조건 하에서 펩티드 또는 단백질의 응집 동역학을 평가하는 유용한 도구이다.
ThT는 아밀로이드 피브릴에 선택적으로 결합할 수 있고 결과적인 복합체는 450 nm에서 야기될 때 482 nm에서 강한 형광 신호를 방출한다(문헌[Anal Biochem. 1989 Mar;177(2):244-9]). 형광 신호의 변화를 모니터링하는 것은 펩티드 및 단백질의 피브릴 형성 가능성을 연구하기 위해 확립된 방법이다.
ThT(Sigma Aldrich로부터 구입함) 스톡 용액을 밀리-Q(Milli-Q) 물 중에 ThT 분말을 용해시킴으로써 제조하였고, 이를 여과하여 0.25 mM 용액을 수득하였다. 용액의 농도를 36 mM-1cm-1의 흡광 계수를 사용하여 412 nm에서 측정하였다. 테스트 펩티드를 pH 4.0의 25 mM 아세트산나트륨 완충액 중에 1 mg/mL으로 용해시켰다.
펩티드 용액의 100 μL 분취액 및 ThT 용액의 5 μL 분취액을 깨끗한 바닥 검정색 형광 96-웰 플레이트 내에 두었다. 각각의 테스트 샘플의 5개의 복제물을 플레이트의 같은 행에 두었다. 완충액을 기준선 보정을 위해 대조군 웰에 두었다. 모든 빈 웰을 물로 채워 증발을 예방하였다. 플레이트를 알루미늄 실(seal)로 밀봉하고 형광 플레이트 판독기 내에 두고 6일 동안 37℃에서 500 내지 750 rpm에서의 간헐적 회전식 진탕으로 인큐베이션하였다. 형광 강도를 444 nm의 여기 및 480 nm의 방출을 사용하여 매 30분마다 측정하였다.
테스트 펩티드의 피브릴 형성 가능성을 기준선 보정된 형광 강도의 증가를 검출하기까지 걸린 평균 시간을 측정함으로써 결정하였다. 144 h 초과의 시간은 기준선에 대하여, 실험의 경과 동안 형광 강도의 증가가 없음을 나타낸다.
프람린타이드의 지질로의 컨쥬게이션은(예를 들어, SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 112, 113에서와 같이, 표 7에서 볼 수 있는 바와 같이 피브릴-형성 경향을 증가시킨다.
표 7: 지질화된 프람린타이드 유사체의 피브릴화 검정
실시예 4: 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트에서의 IV 및 SC 투여를 통한 약동학적 결정
약동학(PK) 연구의 목적은 단일 정맥 내(IV) 및 피하(SC) 투여 후 단식한 수컷 SD 래트에서의 지질화된 프람린타이드 유사체 펩티드의 혈장 약동학적 프로파일을 결정하는 것이었다. PK 연구를 시험 펩티드의 반감기(T1/2)를 결정하기 위해 수행하였다. T1/2는 시험 물질의 최대 혈장 농도(Cmax)가 순환 중에 있을 때 이의 평형-상태 농도를 절반으로 줄이기까지 걸리는 시간을 기재한다.
수컷 SD 래트를 Si Bei Fu Laboratory Animal Technology Co. Ltd(중국)로부터 구매하였다. 동물들은 투약 날에 체중의 6 내지 8 주령이었고 200 내지 300 g의 체중을 가졌다. 동물들을 12시간 명/12시간 암 주기 환경에 수용하고 투약 전에 밤새도록 금식시켰다. 동물의 체중을 투약 전, 투약 이후 24 h 및 48 h째에 기록하였다. 동물들은 음식 및 음료에 자유롭게 접근할 수 있었고, 음식 소비량은 매일 정량화되었다.
테스트 품목을 20 nmol/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 경정맥을 통해 각각의 동물로부터 수집하였다. 샘플링 시점은 하기와 같다.
테스트 품목 당 혈액 샘플;
혈장 샘플 중의 테스트 품목의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. 데이터 수집을 LabSolution 버전 5.89 소프트웨어(시마즈(Shimadzu), 교토, 일본)에 의해 수행하였다. 데이터 통계를 엑셀 97-2003 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 테스트 품목의 약동학적 패러미터를 PhoenixTM WinNonlin®6.1을 이용한 비-구획 접근법을 사용하여 계산하였다.
가능할 때마다 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 다음의 약동학적 패러미터를 계산하였다:
· IV 투여: T1/2, C0, AUC마지막, AUCinf, MRTinf, Cl, Vss, 회귀에 대한 지점의 수.
· SC 투여: T최대, C최대, AUC마지막, AUCinf, MRTinf, F, 회귀에 대한 지점의 수.
표 8: 래트에서 지질화된 프람린타이드 유사체의 반감기
약동학적 연구는 래트에서 아밀린의 최종 반감기는 약 13분이고, 인간에서의 프람린타이드에 대한 반감기는 약 20 내지 45분임을 나타낸다(문헌[Roth JD et. al. GLP-1R and amylin agonism in metabolic disease: complementary mechanisms and future opportunities. Br J Pharmacol. 2012;166(1):121-136]). 지질화된 폴리펩티드는 프람린타이드와 비교하여 순환계 T1/2의 연장에서 현저한 개선을 나타낸다.
실시예 6: 래트 급성 음식 섭취 연구
대략 7주령의 수컷 스프라그 다울리 래트를 Taconic Denmark, ApS로부터 수득하였다. 식별용 마이크로칩을 래트에 이식하고, 자유롭게 접근 가능한 먹이와 물을 구비한 강화된 우리(cage)에 4마리씩 수용하고, 비침습적 특성화를 수행하면서 1주일 동안 순응할 수 있도록 하였다. 래트는 1 pm:1 am에 전환되는 12:12 명:암 주기 상에 있었다. 음식 섭취를 홈 우리에서의 모니터링을 허용하는 HM2 시스템(Lafayette Instrument)을 통해 모니터링하였다. 각 래트가 급식을 위해 접근 터널에 들어갈 때, IR 빔이 끊어지고 이식된 마이크로칩이 판독된다. 그 후에 음식 무게에 대한 결과적인 변화가 특정한 동물에 할당된다. 사회 질서는 전반적인 급식 패턴 및 양에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
래트를 -1일차 체중 및 24 시간 축적된 음식 섭취에 기반하여 그룹으로 분류하였다(그룹 당 n=7). 0일차에 래트의 체중을 재고 그 후 6시간 동안 금식시켰다. 음식을 다시 넣기 삼십(30)분 전에, 래트는 적절한 비히클 중에 희석된 20 nmol/kg의 테스트 화합물 또는 60 nmol/kg 펩티드 1(프람린타이드)가 피하로 투약(5 mL/kg)되었고, 그후에 음식을 돌려주고 불을 껐다. 이어서 3일 동안 자동화된 음식 섭취를 모니터링하였고 1일 1회 래트의 체중을 쟀다.
래트 당 음식 섭취는 1시간 간격으로 함께 묶여 Gubra의 GubraView 데이터 관리 시스템 내로 통합되었다. 개별의 음식 섭취 데이터는 누적된 음식 섭취 데이터가 생성되는 MS 엑셀 내로 이출(export)되었다. 그 후에 누적된 음식 섭취 데이터를 암 기간 급식의 분석을 위해 GrphPad prism(v8.0.1) 내로 옮겼다.
지질화된 폴리펩티드는 프람린타이드와 비교하여 음식 섭취의 현저한 억제를 나타낸다.
표 9: 야윈 래트에서의 음식 섭취에 대한 지질화된 프람린타이드 유사체의 효과
SEQUENCE LISTING
<110> MEDIMMUNE LIMITED
<120> POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
<130> 201085-WO-PCT
<140>
<141>
<150> 63/125,996
<151> 2020-12-16
<160> 159
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 1
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 2
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys (albumin binding moiety) or absent
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> /replace="Lys (albumin binding moiety)" or " "
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /replace="Lys (albumin binding moiety)" or " "
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> /replace="Ile" or "Ala"
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> /replace="His" or "Glu" or "2,4-diaminobutanoic acid (Dab)" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> /replace="Trp"
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> /replace="D-Leu"
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> /replace="Ser" or "Glu" or "Arg" or "(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine
-2-carboxylic acid (Hyp)" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /replace="Ile" or "Pro" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /replace="Dab" or "His" or "Pro" or "Ser" or "Arg" or "Lys" or
"Gly" or "Glu" or "Ala" or "Hyp " or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (26)..(26)
<223> /replace="His" or "Hyp" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> /replace="Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> /replace="Pro" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> /replace="Ala" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
<223> /replace="D-Ile" or "Arg" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> /replace="D-Leu" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> /replace="D-Pro" or "Ser" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> /replace="Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> /replace="Glu" or "His" or "Arg" or "Pro" or "Dab" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> /replace="Hyp" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> /replace="Pro" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> /replace="Pro" or "His" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> /replace="Pro" or "Arg" or "Glu" or "Dab" or "Hyp" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> /replace="Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> /replace="Pro" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(41)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 2
Xaa Gly Gly Gly Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu
1 5 10 15
Ala Asn Phe Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro
20 25 30
Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35 40
<210> 3
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> C18diacid-gamma-Glu
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 3
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 4
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> C18diacid-gamma-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> gamma-Glu
<220>
<221> SITE
<222> (7)..(12)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 4
Xaa Xaa Gly Gly Gly Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg
1 5 10 15
Leu Ala Asn Phe Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu
20 25 30
Pro Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35 40
<210> 5
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 5
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 6
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to O2Oc-O2Oc-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 6
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 7
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to O2Oc-O2Oc-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(11)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 7
Xaa Gly Gly Gly Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu
1 5 10 15
Ala Asn Phe Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro
20 25 30
Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35 40
<210> 8
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
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Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
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20 25 30
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20 25 30
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35
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Leu Arg His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu
20 25 30
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Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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<222> (2)..(7)
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<400> 18
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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20 25 30
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35
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20 25 30
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 21
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Arg Thr Tyr
35
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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<400> 22
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Xaa Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 23
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 24
<211> 37
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 24
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Arg Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 25
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 25
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Arg Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 26
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 26
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Xaa His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 27
<211> 37
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 27
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1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Arg Thr Tyr
35
<210> 28
<211> 38
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 28
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 29
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 29
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 30
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 30
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 31
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 31
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Xaa Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 32
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> (S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid
<400> 32
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Xaa Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Xaa Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 33
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
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<222> (15)..(15)
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connected to gamma-Glu-C18diacid
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
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<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
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<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 80
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20 25 30
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35
<210> 81
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
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<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 81
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 82
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 82
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 83
<211> 38
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 83
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 84
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Xaa Asn Thr Tyr
35
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe
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Leu Xaa His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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1 5 10 15
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1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Xaa Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Xaa Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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20 25 30
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Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Xaa Thr Asn
20 25 30
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35
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Xaa
20 25 30
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35
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
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<221> MOD_RES
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Xaa Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 101
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<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
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<400> 101
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 102
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
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<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 102
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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35
<210> 103
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
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<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
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<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> D-Leu
<400> 103
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 104
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> D-Pro
<400> 104
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Xaa Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 105
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 105
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Ser His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Xaa Ile Leu Pro Pro Thr Asn
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Val Gly Ser Asn Thr Tyr
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<210> 106
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
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<222> (3)..(8)
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<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 106
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Xaa Leu Pro Pro Thr Asn
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connected to gamma-Glu-C18diacid
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Xaa Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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<400> 108
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Xaa Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Xaa Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Xaa Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn His Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Glu Thr Tyr
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Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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Xaa Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
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<221> SITE
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<400> 114
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Arg Thr Tyr
35
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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<221> SITE
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<400> 115
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Pro Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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<400> 116
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe Leu
1 5 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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<400> 118
Xaa Cys Asn Ile Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ile Ala Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Arg Thr Tyr
35
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connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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<400> 119
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Pro Pro Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<400> 120
Xaa Cys Asn Ala Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Pro Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 121
<211> 37
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<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
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<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
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<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
<400> 121
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Xaa Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 122
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
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<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 122
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Xaa Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 123
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 123
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Xaa Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 124
<211> 37
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<213> Artificial Sequence
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<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
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<221> SITE
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<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 124
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Xaa Thr Tyr
35
<210> 125
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C20diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 125
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Pro Ala Ile Leu Ser Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Xaa Thr Tyr
35
<210> 126
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
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<221> SITE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 2,4-diaminobutanoic acid
<400> 126
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 127
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(7)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 127
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 128
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 128
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 129
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 129
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 130
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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polypeptide"
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 130
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Glu Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser His Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 131
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 131
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser His Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 132
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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polypeptide"
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
<222> (3)..(8)
<223> /note"Disulphide bridge between Cys residues"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 132
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Pro Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 133
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to gamma-Glu-C18diacid
<220>
<221> SITE
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20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
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<400> 152
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Arg Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
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<210> 153
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<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 153
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1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Lys Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 154
<211> 38
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<222> (18)..(18)
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<210> 155
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<222> (1)..(1)
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<222> (2)..(7)
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<222> (17)..(17)
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<400> 155
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Arg Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
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<210> 156
<211> 38
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
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<222> (3)..(8)
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<222> (18)..(18)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 156
Xaa Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Xaa Phe
1 5 10 15
Leu Xaa His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Glu
20 25 30
Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 157
<211> 37
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to C18diacid
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<222> (2)..(7)
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<222> (21)..(21)
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<222> (31)..(31)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 157
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Xaa Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 158
<211> 37
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<222> (1)..(1)
<223> Lys, wherein the side chain of Lys is
connected to C18diacid
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<222> (2)..(7)
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<222> (21)..(21)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
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<222> (31)..(31)
<223> 2-amino-2-methylpropanoic acid
<400> 158
Xaa Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Xaa Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Xaa Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 159
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Lys (linker-lipid) or absent
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> /replace=" "
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> /replace="Lys (linker-lipid)" or " "
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /replace="Lys (linker-lipid)"or " "
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> /replace="Ile" or "Ala"
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> /replace="His" or "Glu" or "2,4-diaminobutanoic acid (Dab)" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(19)
<223> /replace="Trp"
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> /replace="D-Leu"
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> /replace="Ser" or "Glu" or "Arg" or "(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine
-2-carboxylic acid (Hyp)" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /replace="Dab" or "His" or "Pro" or "Ser" or "Arg" or "Lys" or
"Gly" or "Glu" or "Ala" or "Hyp " or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (26)..(26)
<223> /replace="His" or "Hyp" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> /replace="Ala" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (30)..(30)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> /replace="D-Leu" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> /replace="D-Pro" or "Ser" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (33)..(33)
<223> /replace="Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> /replace="Glu" or "His" or "Arg" or "Pro" or "Dab" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (36)..(36)
<223> /replace="Hyp" or "Dab" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> /replace="Pro" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (38)..(38)
<223> /replace="Pro" or "His" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (39)..(39)
<223> /replace="Pro" or "Arg" or "Glu" or "Dab" or "Hyp" or
"alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (40)..(40)
<223> /replace="Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (41)..(41)
<223> /replace="Pro" or "Hyp" or "alpha methyl amino acid"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(41)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 159
Xaa Gly Gly Gly Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu
1 5 10 15
Ala Asn Phe Leu Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro
20 25 30
Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr
35 40
Claims (87)
- 다음의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Xaa(-4) - Xaa(-3) - Xaa(-2) - Xaa(-1) - Xaa 1 - Cys 2 - Asn 3 - Xaa 4 - Ala 5 - Thr 6 - Cys 7 - Ala 8 - Thr 9 - Gln 10 - Arg 11 - Leu 12 - Ala 13 - Xaa 14 - Xaa 15 - Xaa 16 - Xaa 17 - His 18 - Ser 19 - Xaa 20 - Xaa 21 - Xaa 22 - Xaa 23 - Xaa 24 - Xaa 25 - Xaa 26 - Xaa 27 - Xaa 28 - Xaa 29 - Thr 30 - Xaa 31 - Xaa 32 - Xaa 33 - Xaa 34 - Xaa 35 - Xaa 36 - Xaa 37 - 아미드(SEQ ID NO: 2), 여기서:
Xaa(-4)는 Lys(알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa(-3)은 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-2)는 Gly이거나 부재하고;
Xaa(-1)은 Gly, (알부민 결합 모이어티), Lys(알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa 1은 Lys, Lys(알부민 결합 모이어티), (알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa 4는 Thr, Ile 또는 Ala이고;
Xaa 14는 Asn, His, Glu, 2,4-디아미노부탄산(Dab) 또는 알파 메틸 아미노산이고;
Xaa 15는 Phe 또는 Trp이고;
Xaa 16은 Leu 또는 D-Leu(dL)이고;
Xaa 17은 Val, Ser, Glu, Arg, (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카복실산(Hyp), Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, 2-아미노-2-메틸프로판산[Aib])이고;
Xaa 20은 Ser, Ile, Pro 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판산[αMeSer])이고;
Xaa 21은 Asn, Dab, His, Pro, Ser, Arg, Lys, Gly 또는 Glu, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 22는 Asn, His, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 23은 Phe, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, (S)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판산[αMePhe])이고;
Xaa 24는 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 25는 Pro, Ala, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 26은 Ile, D-Ile(dI), Arg, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 27은 Leu, dL, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 28은 Pro, D-Pro(dP), Ser, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 29는 Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 31은 Asn, Glu, His, Arg, Pro, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 32는 Val, Hyp, Dab 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 33은 Gly, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 34는 Ser, Pro, His, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 35는 Asn, Pro, Arg, Glu, Dab, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 36은 Thr, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이고;
Xaa 37은 Tyr, Pro, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산(예를 들어, Aib)이며,
여기서 폴리펩티드는 적어도 하나의 알부민 결합 모이어티를 포함한다. - 제1항에 있어서, 폴리펩티드는 14번, 17번 또는 20 내지 37번 위치 중 적어도 하나에서 Dab, Hyp 또는 알파 메틸 아미노산을 포함하고, 선택적으로 알파 메틸 아미노산은 Aib, αMePhe 또는 αMeSer인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Xaa 14는 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 16은 dL인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 17은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 20은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 αMeS인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 21은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 21은 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 22는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 23은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 αMePhe인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 24는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 24는 Hyp인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 25는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 26은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 26은 dI인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 27은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 27은 dL인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 28은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 28은 dP인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 29는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 32는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 33은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 34는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35는 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35는 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 36은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 37은 알파 메틸 아미노산, 선택적으로 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 폴리펩티드는 다음의 아미노산 개질의 조합 중 임의의 하나를 포함하는, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
-1G, -2G, 17Aib
4A, 15W, 21P, 24P, 25A, 28S
4I, 20I, 21A, 35R
4I, 21Dab, 35R
14Dab
14Dab, 17Aib, 31E
14Dab, 23αMePhe, 21E
14Dab, 31E
14E, 17Aib
14E, 17Aib, 21H
14E, 17R
14E, 17R, 23αMePhe
14E, 21Aib
14H, 17Aib
14H, 17Aib, 21Aib, 31E
14H, 21Aib
14H, 21Aib, 35E
16dL, 21Aib
17Aib
17Aib, 37P
17Aib, 21Aib
17Aib, 21Aib, 37P
17Aib, 21G
17Aib, 21H
17Aib, 21K
17Aib, 21P
17Aib, 21P, 31E
17Aib, 21P, 35E
17Aib, 21R
17Aib, 21S
17Aib, 21Dab
17Aib, 21Dab, 31E
17Aib, 22H
17Aib, 22H, 35E
17Aib, 23αMePhe
17Aib, 26Aib
17Aib, 26R
17Aib, 27Aib
17Aib, 27dL
17Aib, 28Aib
17Aib, 29Aib
17Aib, 31Aib
17Aib, 31E
17Aib, 31H, 35E
17Aib, 31P
17Aib, 31R
17Aib, 32Aib
17Aib, 33Aib
17Aib, 34Aib
17Aib, 34H
17Aib, 34P
17Aib, 35Aib
17Aib, 35E
17Aib, 35R
17E, 21Aib
17R, 21Aib
17R, 21Aib, 31Aib
17R, 21Aib, 31E
17R, 21Aib, 31R
17R, 21Aib, 35Aib
17R, 23αMePhe
17R, 23αMePhe, 31E
17R, 26Aib
17S, 21Aib
17S, 21Aib, 31H
17S, 21Aib, 31P
17S, 21Aib, 31R
17S, 21Aib, 33P
17S, 21Aib, 35P
20αMeSer
20P, 21P, 24P, 25A, 28S
21Aib
21Aib, 24P, 25A, 28S
21Aib, 24P, 25A, 28S, 31Dab
21Aib, 24P, 25A, 28S, 35Dab
21Aib, 26dI
21Aib, 26Aib
21Aib, 27Aib
21Aib, 27dL
21Aib, 28Aib
21Aib, 28dP
21Aib, 31Aib
21Aib, 31E
21Aib, 31H
21Aib, 31R
21Aib, 33Aib
21Aib, 34Aib
21Aib, 35Aib
21Aib, 35E
21Aib, 35R
21Aib, 36Aib
21Aib, 37Aib
21Aib, 37P
21Dab, 24Hyp, 25A, 28S
21Dab, 24P, 25A, 28S
21Dab, 25Aib
21Dab, 31E
21P, 24P, 25A, 28S
22Aib
22H, 35E
23αMePhe
23αMePhe, 31E
23αMePhe, 31R
23αMePhe, 35R
24Aib
26Aib
27Aib
27dL
28dP
35R
Δ1K, 4I, 21Dab, 35R
Δ1K, 14E, 17R, 23αMePhe. - 제1항에 있어서:
Xaa(-1)은 (알부민 결합 모이어티), Lys(알부민 결합 모이어티)이거나 부재하고;
Xaa 4는 Thr이고;
Xaa 14는 Asn, Glu 또는 Dab이고;
Xaa 15는 Phe이고;
Xaa 16은 Leu이고;
Xaa 17은 Val, Arg 또는 Aib이고;
Xaa 20은 Ser이고;
Xaa 21은 Asn이고 -
Xaa 22는 Asn이고;
Xaa 23은 Phe 또는 αMePhe이고;
Xaa 24는 Gly이고;
Xaa 25는 Pro이고;
Xaa 26은 Ile이고;
Xaa 27은 Leu이고;
Xaa 28은 Pro이고;
Xaa 29는 Pro이고;
Xaa 31은 Asn, Glu 또는 Arg이고;
Xaa 32는 Val이고;
Xaa 33은 Gly이고;
Xaa 34는 Ser이고;
Xaa 35는 Asn 또는 Arg이고;
Xaa 36은 Thr이고;
Xaa 37은 Tyr인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염. - 제31항에 있어서, Xaa 23은 αMePhe인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, Xaa 14는 Glu인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, Xaa 14는 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 17은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 17은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Glu인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa(1)은 부재인, 지질화된 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서:
Xaa(-1)은 Gly, Lys(알부민 결합 모이어티) 또는 (알부민 결합 모이어티)이고;
Xaa 4는 Thr이고;
Xaa 14는 Asn 또는 His이고;
Xaa 15는 Phe이고;
Xaa 16은 Leu이고;
Xaa 17은 Val, Arg 또는 Aib이고;
Xaa 20은 Ser이고;
Xaa 21은 Asn, Dab 또는 Aib이고;
Xaa 22는 Asn이고;
Xaa 23은 Phe 또는 αMePhe이고;
Xaa 24는 Gly이고;
Xaa 25는 Pro이고;
Xaa 26은 Ile 또는 Aib이고;
Xaa 27은 Leu 또는 Aib이고;
Xaa 28은 Pro 또는 Aib이고;
Xaa 29는 Pro 또는 Aib이고;
Xaa 31은 Asn, Glu 또는 Aib이고;
Xaa 32는 Val 또는 Aib이고;
Xaa 33은 Gly 또는 Aib이고;
Xaa 34는 Ser 또는 Aib이고;
Xaa 35는 Asn 또는 Aib이고;
Xaa 36은 Thr 또는 Aib이고;
Xaa 37은 Tyr, Pro 또는 Aib이고.
폴리펩티드는 적어도 2개의 Aib 잔기를 포함하는, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염. - 제41항에 있어서, Xaa 17은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제42항에 있어서, Xaa 21, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34 또는 35 중 적어도 하나는 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 21은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 26, 27, 28, 31, 32, 33, 34, 35, 36 또는 37 중 적어도 하나는 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 14는 His인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 또는 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 17은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Glu인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35는 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 37은 Pro인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서:
Xaa(-1)은 Gly, Lys(알부민 결합 모이어티) 또는 (알부민 결합 모이어티)이고;
Xaa 14는 Asn, Glu 또는 His이고;
Xaa 15는 Phe이고
Xaa 17은 Val, Ser, Glu, Arg 또는 Aib이고;
Xaa 20은 Ser이고;
Xaa 21은 Asn 또는 Aib이고;
Xaa 22는 Asn이고;
Xaa 23은 Phe이고;
Xaa 24는 Gly, Hyp 또는 Pro이고;
Xaa 25는 Pro 또는 Ala이고;
Xaa 26은 Ile, dI 또는 Aib이고;
Xaa 27은 Leu, dL 또는 Aib이고;
Xaa 28은 Pro, dP, Ser 또는 Aib이고;
Xaa 29는 Pro이고
Xaa 32는 Val이고;
Xaa 33은 Gly, Pro 또는 Aib이고;
Xaa 34는 Ser 또는 Aib이고;
Xaa 35는 Asn, Pro, Arg, Glu, Dab 또는 Aib이고;
Xaa 36은 Thr 또는 Aib이고;
Xaa 37은 Tyr, Pro 또는 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염. - 제52항에 있어서, Xaa 21은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, Xaa 17은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, Xaa 17은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 24는 Pro인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 25는 Ala인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 28은 Ser인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Glu인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 His인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35는 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제52항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 35는 Arg인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서:
Xaa(-1)은 (알부민 결합 모이어티), Lys(알부민 결합 모이어티)이거나, 부재하고;
Xaa 4는 Thr이고;
Xaa 15는 Phe이고;
Xaa 16은 Leu이고;
Xaa 17은 Val 또는 Aib이고;
Xaa 20은 Ser이고;
Xaa 21은 Asn, His, Pro, Ser, Arg, Dab, Lys 또는 Gly이고;
Xaa 22는 Asn 또는 His이고;
Xaa 23은 Phe이고;
Xaa 24는 Gly이고;
Xaa 25는 Pro이고;
Xaa 26은 Ile 또는 Arg이고;
Xaa 27은 Leu 또는 dL이고;
Xaa 28은 Pro이고;
Xaa 29는 Pro이고;
Xaa 31은 Asn, Glu, His, Arg 또는 Pro이고;
Xaa 32는 Val이고;
Xaa 33은 Gly이고;
Xaa 34는 Ser, Pro 또는 His이고;
Xaa 35는 Asn, Glu 또는 Arg이고;Xaa 36은 Thr이고;
Xaa 37은 Tyr인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염. - 제65항에 있어서, Xaa 17은 Aib인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, Xaa 14는 His인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 21은 Dab인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa 31은 Glu인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa(-4)는 Lys(알부민 결합 모이어티)이거나, Xaa(-1)은 Lys(알부민 결합 모이어티) 또는 (알부민 결합 모이어티) 이거나, Xaa 1은 Lys(알부민 결합 모이어티)인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제70항에 있어서, 알부민 결합 모이어티는 지질을 포함하며, 선택적으로 지질은 C12이산, C14이산, C16이산, C17이산, C18이산, C19이산 또는 C20이산으로부터 선택되는, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제71항에 있어서, 지질은 C18이산 또는 C20이산인, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민 결합 모이어티는 폴리펩티드의 아미노산 잔기에 부착되는, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제73항에 있어서, 알부민 결합 모이어티는 링커에 의해 아미노산 잔기에 부착되는 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제74항에 있어서, 링커는 γ-Glu의 잔기를 포함하며, 선택적으로 링커는 γGlu, γGlu-γGlu, γGlu-(O2Oc)-(O2Oc) 또는 γGlu-(PEG2)-(PEG2)를 포함하는, 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드:
C18이산-γE-K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
C18이산-γE-γE-GGG-K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(O2Oc-O2Oc-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(O2Oc-O2Oc-γE-C18이산)GGGK[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Dab)NFPAILSPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFPAILSPTNVGSNTY-아미드
C18이산-γE-[CNTATC]ATQRLAEFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLAEFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAEFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(O2Oc-O2Oc-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHS(αMeSer)NNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNN(αMePhe)GPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNIATC]ATQRLANFLVHSS(Dab)NFGPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Dab)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Dab)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Dab)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Dab)NFG(Aib)ILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLA(Dab)FLVHSSNN(αMePhe)GPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLA(Dab)FLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLA(Dab)FLVHSSNNFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAEFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLEHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTHVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSETY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(O2Oc-O2Oc-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAHFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAHFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSETY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTHVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTPVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTNVPSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSPTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTP-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPI(dL)PPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPIL(dP)PTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGP(dI)LPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANF(dL)VHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
(C18이산-γE-[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
C18이산-γE-K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSRTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTRVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGP(Aib)LPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPI(Aib)PPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPT(Aib)VGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNV(Aib)SNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGS(Aib)TY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSN(Aib)Y-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVG(Aib)NTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNT(Aib)-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAHFL(Aib)HSS(Aib)NFGPILPPTEVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Aib)NFGPILPPTNVGSNTP-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPIL(Aib)PTNVGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPT(Aib)VGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPT(Aib)VGSNTY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPTNVGS(Aib)TY-아미드
K(γE-γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLRHSS(Aib)NFGPILPPTNVGS(Aib)TY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Dab)NFG(Aib)ILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGP(Aib)LPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPI(Aib)PPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPIL(Aib)PTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILP(Aib)TNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPT(Aib)VGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTN(Aib)GSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNV(Aib)SNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVG(Aib)NTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGS(Aib)TY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPI(dL)PPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPIL(dP)PTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLSHSS(Dab)NFG(Aib)ILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGP(Aib)LPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLRHSSNNFGP(Aib)LPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPI(Aib)PPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSN(Aib)FGPILPPTNVGSNTY-아미드
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C20이산-γE-K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
C20이산-γE-O2Oc-O2Oc-K[CNTATC]ATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
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K(γE-γE-C20이산)[CNIATC]ATQRLANFLVHSIANFGPILPPTNVGSRTY-아미드
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K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Dab)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
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K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLAEFL(Aib)HSSHNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSHNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSPNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSSNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
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K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNHFGPILPPTNVGSNTY-아미드
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K(γE-C18이산)GGK[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLAHFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGHNTY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTHVGSETY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNHFGPILPPTNVGSETY-아미드
K(γE-C18이산)K[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGPNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSSNNFGPILPPTNVGSNTY-아미드
K(γE-C18이산)[CNTATC]ATQRLANFL(Aib)HSS(Dab)NFGPILPPTNVGSNTY-아미드
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K(C18이산)[CNTATC]ATQRLANFLVHSS(Aib)NFGPILPPT(Aib)VGSNTY-아미드 - 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제77항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
- 제78항에 있어서, 질환 또는 장애는 비만, 대사 질환, 비만-관련 질병, 섭식 장애, 알츠하이머병, 간 지방증("지방간"), 신부전, 동맥경화증(예를 들어, 죽상경화증), 심혈관 질환, 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병 합병증으로서 당뇨성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중, 암, 덤핑 증후군, 고혈압, 예를 들어, 폐고혈압 또는 이상지질혈증, 예를 들어, 죽종형성 이상지질혈증, 담낭염 또는 단장 증후군인, 방법.
- 제79항에 있어서, 비만-관련 질병은 과체중, 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환, 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 고지혈증, 연골 변성, 골관절염 또는 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증인, 방법.
- 제79항에 있어서, 대사 질환은 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린 저항성, 내당능 장애(IGl), 상승된 혈당 수준과 연관된 질환 상태, 대사 증후군을 포함한 대사 질환 또는 고혈당증, 예를 들어, 비정상적인 식후 고혈당증인, 방법.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물은 피하 주사에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
- 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물은 자가-투여에 의해 대상체에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의 생산을 위한 방법.
- 제84항에 있어서, 고체상 또는 액체상 방법론에 의해 폴리펩티드를 합성하는 단계, 및 선택적으로 최종 생산물을 단리하고 정제하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제77항의 약제학적 조성물을 포함하는 제조품.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제77항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트로서, 선택적으로 사용 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
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