KR20230119698A - 두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법 - Google Patents
두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
두피에서 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법. 본 발명은 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3의 함량 측정에 기반하여 두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 두피에 대한 미용학적 처리 방법, 펠리쿨러 병태를 경감 및/또는 소거하기 위한 화합물을 식별하는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 펠리쿨러 병태를 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하기 위한 키트 및 그 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3의 함량 측정을 토대로, 두피의 펠리쿨러 병태 (pellicular condition)를 예측 및/또는 진단하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 두피에 대한 미용학적 처리 방법, 펠리쿨러 병태를 경감 및/또는 소거하는 화합물의 식별 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 펠리쿨러 병태를 경감 및/또는 소거하는 화합물을 동정하기 위한 키트 및 그 용도에 관한 것이다.
피부, 특히 두피는 지속적으로 재생되는 표피이다. 재생 또는 표피 탈락은 감지되지 않고 눈에 띄지 않게 표면 세포를 제거하는 조화되고 미세 조절되는 과정이다. 그러나, 다양한 이유로 각질층 세포의 비정상적인 또는 불규칙적인 표피 탈락은, 육안으로 볼 수 있으며 두피와 관련하여 "비듬 (dander 또는 dandruff)"으로 또는 다른 상황에서는 각질층의 박막화 (thinning)로 지칭되는, 큰 두꺼운 세포 덩어리를 야기할 수 있다.
비듬 발생을 촉진하는 인자의 예로는, 스트레스, 겨울철, 과도한 피지, 수분 부족 및/또는 피부 또는 모낭에 효모 말라세지아 sp. (Malassezia sp)의 집락화를 언급할 수 있다. 특히, 비듬이 없는 개체에서 두피 표면에 정상적인 공생 세균총의 일부를 형성하는 말라세지아 sp. 타입의 효모가 비듬 사례에서 그 비율이 상당히 증가하는 것으로 보인다.
비듬 또는 펠리쿨러 병태의 출현은 만성적이고, 빈번하며, 재발성이고, 이의 명백하게 보기 흉한 특성으로 인해 사회적으로 정상적인 생활이 어려운 상태일 수 있다. 아울러, 두피의 펠리쿨러 병태나 또는 피부의 비정상적인 표피 탈락은 가려움을 유발하며, 이는 긁는 행위를 야기해 비듬 발생 현상을 악화시킬 수 있다.
두피의 펠리쿨러 병태는 지루성 (greasy type)이거나 또는 건조형 (dry type)일 수 있다. 두피의 건조한 펠리쿨러 병태가 훨씬 빈번하게 발생한다. 피지샘이 풍부한 두피, 펠리쿨러 병태는 과도한 피지 생성시 더 쉽게 발생할 수 있다. 따라서, 과도한 피지 분비 또는 피지 과다 분비 (hyperseborrhea)는 일반적으로 성가심, 불편함 및 심미적 장애와 관련있는 두피의 지루성의 펠리쿨러 병태 또는 기름진 비듬 발생을 촉진한다. 펠리쿨러 병태는 일반적으로 다양한 국소 또는 전신 치료제들에 대해 반응한다. 그러나, 이러한 치료제들의 효능은 단지 일시적이고, 종종 사용자에 의한 후속 조치 (충분한 사용 빈도 및 적용 시간)를 수반한다. 하지만, 이러한 치료제를 매일 장기간 사용하면 효능을 낮추는 습관화 현상이 발생할 수 있으며, 일반적으로 치료 중단시 생기는 반동 현상과 관련될 수 있다. 이 현상은 피지 과다 분비로 나타나 펠리쿨러 병태를 악화시킨다. 아울러, 두피의 에코플로라 (ecoflora) 또는 표피 세포에 대한 일부 항-비듬제의 공격도 펠리쿨러 병태의 악화를 유발할 수 있다.
변형되거나, 감소되거나 또는 증가되는 수많은 상피 인자, 이의 발현, 생물학적 활성 또는 성숙화가 피부, 특히 두피의 재생 또는 표피 탈락 과정에 직접 또는 간접적으로 참여하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 피부의 표피 탈락, 특히 비듬 발생 개시에 참여하는 밀접한 기전 및 인자들에 관해서는 여전히 많은 부분이 미지로 남아있다.
이에, 두피의 펠리쿨러 병태를 특정화하거나 또는 펠리쿨러 병태의 개시를 예측하는데, 특히 재발 예측을 돕는데 적합한 새로운 바이오마커가 요구되고 있다.
본 발명은 이러한 요구에 부응하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량이 두피의 펠리쿨러 병태와 상관관계가 있다는 발명자의 예기치 못한 발견을 토대로 한다. 실제, 본 발명자들은 비듬-발생 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3 함량이 정상 두피와 비교해 현저하게 증가함을 입증하였다.
TGM3는 다양한 단백질들에서 글루타민과 라이신 잔기 간의 이소펩타이드 가교 형성뿐 아니라 단백질과 폴리아민의 접합을 촉매한다. 이것은 모낭에서 구조 단백질을 가교하는데 참여하여, 내측모근초 (inner sheath of the root)의 경화를 촉진한다.
TGM3는 엑손 13개를 가진 42.8 kb 유전자에 의해 코딩된다. 이는 염색체 20: 2 296 001-2 341 079의 센서 가닥에 위치한다. TGM3는 아미노산 693개로 이루어진 서열번호 3의 아미노산 서열을 가진 전구형태 (proform)로 만들어진다 (서열번호 4의 뉴클레오티드 서열을 가짐). 이 효소는 전구형태에 대한 단백질분해 처리에 의해 활성화되어, 활성 형태가 생성된다. 이렇게 생성된 활성 형태는 아미노산 470개로 이루어진 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진다 (서열번호 2의 뉴클레오티드 서열을 가짐).
TGM3 전구형태의 발현은 비듬-발생 두피에서 정상 두피와 비교해 감소되는 것으로 질량 분광 측정에 의해 확인된 바 있다 (Cavusoglu et al., Archives of Dermatological Research volume 308, pages 631-642(2016). 그러나, 본 발명자들은, 본원에서, 간단한 ELISA 검사를 통해 검출가능한 활성 형태의 함량이 비듬-발생 두피에서 증가하고, 감소하지 않음을, 발견하였다. 하지만, 전구형태의 함량과 단백질의 활성 형태의 함량 간에는 직접적인 연관성은 없었으며, 이들 함량들은 다양한 인자 (예, 전구형태의 생산률, 전구형태에서 활성 형태로의 변환률, 전구형태의 분해율 및 활성 형태의 분해율)에 따라 결정된다.
이에, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 개체에서 두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법에 관한 것이다:
a.
개체의 두피 샘플에서 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량을 측정하는 단계.
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 개체에서 펠리쿨러 병태가 있는 두피에 대한 미용학적 예방 및/또는 처리 방법에 관한 것이다:
a.
개체의 두피 샘플에서 TGM3 활성 형태의 함량을 측정하는 단계;
b.
단계 a)로부터, 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 있는지 또는 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는지를 추론하는 단계;
c.
단계 b)에서 두피가 펠리쿨러 병태가 있는 것으로 식별되거나 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 것으로 식별되면, 펠리쿨러 병태에 대한 미용학적 조성물로 두피를 처리하는 단계.
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하는 방법에 관한 것이다:
a.
후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하는 단계;
b.
단계 a)에서 측정한 함량을, 상기 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량과 비교하는 단계;
c.
후보 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량과 비교해 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량 감소가 검출되면, 후보 화합물을 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물로서 식별하는 단계.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
a.
두피 샘플에서 TGM3 활성 형태의 함량을 측정하기 위한 수단, 및
b.
사용 설명서.
또한, 본 발명은 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하는데 있어 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
TGM3의
활성 형태
"TGM3의 활성 형태"는 단백질 분해에 의한 절단을 거친 TGM3 단백질을 의미한다. 바람직하게는, TGM3의 활성 형태는 서열번호 1의 서열과 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 동일성을 가진다. 바람직하게는, TGM3의 활성 형태는 서열번호 1의 서열을 아미노산 서열로서 가진다. 이는 활성 형태에 대한 특이 항체를 통해 특히 검출할 수 있다.
"TGM3의 활성 형태에 대한 특이 항체"는 TGM3의 활성 형태에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 의미한다.
항체 단편은 Fab 단편, 단쇄 Fv (scFv), 도메인 항체, 미니바디 (minibody), 디아바디 (diabody) 및 트리아바디 (triabody)를 망라한다. 항체 언급은 전장 항체를 지칭하는 것이고; 이의 단편 언급은 참조 항체에 제공된 가변 영역 하나 이상을 포함하는 구조체를 지칭하는 것이다.
일 구현예에서, TGM3의 활성 형태에 대한 특이 항체는 진핵생물 세포에 의해 생산된, 예를 들어 동물 세포 또는 식물 세포에 의해 생산된 활성 형태의 재조합 TGM3 단백질에 결합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 특이 항체는 곤충 세포에 의해 생산된 활성 형태의 재조합 TGM3, 예를 들어 제디라 (Zedira)의 제품 T024에 결합할 수 있다.
바람직하게는, TGM3의 활성 형태에 대한 특이 항체는 HuCAL 기법을 이용해 제조된다.
간략하게는, HuCAL 기법에서, 파지 입자 상에 제시된 항체를 포함하는 뱅크 (bank)를 활성 형태의 인간 재조합 TGM3 단백질로 스크리닝한다. 그런 후, 선별한 항체 파지를 농화하기 위해 E. coli에서 보조 단계를 이용해 증폭 사이클을 수회 수행한다. 선별한 항체 파지의 DNA를 수집해, Fab - Fab-A_FSx2 포맷 - 2가 Fab 융합 항체 - 으로서, 마커에 의해 추적되는 박테리아 알칼라인 포스파타제 발현 벡터에 서브클로닝한다. E. coli에서 형질전환 및 발현한 후, 양성 클론의 DNA를 선별하고, 서열분석하여 고유한 항체 클론을 동정한다. 각각의 고유한 클론을 예를 들어 E. coli에서 발현시킨 후 정제할 수 있다. 각 항체의 친화성과 특이성을 직접 ELISA에 의해 TGM3의 재조합 활성 형태 및 비-관련 항원 및 마커를 이용해 평가할 수 있다.
이에, 구체적인 구현예에서, 활성 형태의 TGM3에 대한 특이 항체 또는 이의 단편은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다:
a.
파지 입자 상에 제시된 항체를 포함하는 뱅크를 활성 형태의 인간 재조합 TGM3 단백질로 스크리닝하는 단계,
b.
선별한 항체 파지를 농화하기 위해 E. coli에서 보조 단계를 이용해 증폭 사이클을 2회 이상 수행하는 단계,
c.
선별한 항체 파지의 DNA를 수집하고, 마커 또는 태그에 의해 추적되는 Fab 발현 벡터에 서브클로닝하는 단계,
d.
E. coli를 Fab 발현 벡터로 형질전환하여 Fab를 발현시키는 단계,
e.
양성 클론을 선별하고, 궁극적으로 서열분석하여 고유한 항체 클론을 식별하는 단계,
f.
선별한 Fab를 예를 들어 E. coli에서 발현시켜 정제하는 단계.
예측 및/또는 진단 방법
이에 본 발명은 두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법에 관한 것이다.
"두피의 펠리쿨러 병태"는 건조하거나 또는 기름진 비듬, 잠재적으로는 소양증을 특징으로 하는 과도한 건조 또는 과도한 피지 분비를 나타내는 두피를 지칭한다. 건조형 펠리쿨러 병태는 때때로 과도하게 빠른 각질층 재생과 관련있다. 마른 비듬 조각은 일반적으로 크기가 작고, 백색 또는 회색을 띠며, 두피 및 의복에 떨어져 보기 흉한 시각적 효과를 야기하며, 때로는 가려움을 동반한다. 기름진 펠리쿨러 병태는 흔히 축적되어 덩어리를 형성하는 큰, 기름진, 노란색 비듬 박편을 특징으로 한다. 이는 때로는 발병된 부위에 작열감 및 가려움증을 동반한다. 두피의 기름진 펠리쿨러 병태가 발생하고, 두피 표피에서 피지 과다 분비시 악화된다.
본 발명에 따른 두피의 펠리쿨러 병태를 예측 및/또는 진단하는 방법은 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량을 측정하는 단계 a)를 포함한다.
활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량은 임의의 적절한 기법을 이용해 측정할 수 있다. 구체적으로, 그 함량은 질량 분광 측정에 의해, 또는 ELISA 검사와 같은 항체 기반 분석에 의해 측정할 수 있다. 바람직하게는, 이는 활성 형태의 TGM3에 대해 특이적인 리간드를 이용해, 특히 활성 형태의 TGM3에 대한 특이 항체 또는 이러한 항체의 단편을 이용해 측정한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량은 ELISA 검사에 의해 측정한다.
본 발명에 따른 예측 및/또는 진단 방법에 사용되는 개체의 두피 샘플은 개체의 두피로부터, 특히 개체의 관자놀이로부터, 바람직하게는 비-침습적으로 채취한 샘플이다. 바람직하게는, 두피 샘플은 각질층으로부터, 특히 각질층 표면으로부터 기원한다. 바람직하게는, 두피 샘플은 상해 없이 두피 부위에서 채취한다.
각질층은 표피의 최외층으로서, 피부의 표면을 구성한다. 이는 기본적으로 죽은 세포들로 이루어져 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 예측 및/또는 진단 방법은 개체로부터, 특히 개체의 두피 표면으로부터 두피 샘플을 채취하는 단계를 포함한다. 이 단계는 바람직하게는 비-침습적으로 수행되며, 특히 국소 마취가 필요 없다. 바람직한 구현예에서, 샘플 채취 단계는 두피 표면을 마찰 (rubbing)함으로써 또는 접착성 표면, 예를 들어 D-squame® disc를 사용해 수행한다. 접착성 표면의 경우, 이를 두피에 붙인 다음 제거해 두피 표면 샘플을 수집한다.
특정 구현예에서, 두피 샘플은 따라서 두피 표면을 예를 들어 면봉이나 멸균 스왑 (sterile swab)을 이용해 문지르거나 또는 접착성 표면, 예를 들어 a D-squame® disc를 사용해 채취한다. 바람직하게는, 두피 샘플은 멸균 스왑으로 채취한다.
두피 샘플은 완충제에 용해해, 용해성 단백질 추출물을 수득할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 두피 샘플의 용해성 단백질 추출물은 Tris를 포함하는 완충제, 특히 10-100 mM Tris 및 100-200 mM NaCl을 포함하는, 바람직하게는 50 mM Tris 및 150 mM NaCl을 포함하는, pH8 완충제에 용해하여 수득한다.
용해성 단백질 추출물은 이후 이를 이용해, 예를 들어 질량 분광 측정에 의해 또는 ELISA 검사와 같은 항체 기반 분석에 의해, 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량을 측정할 수 있다.
여기서 "개체"는 인간, 바람직하게는 20-70세 인간을 의미한다. 바람직하게는, 개체는 두피에 작용하는 질환 또는 병태를 앓고 있지 않다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 예측 및/또는 진단 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(b) 단계 (a)에서 측정한 활성 형태의 TGM3의 함량을 대조군과 비교하는 단계, 및
(c) 단계 (b)의 비교 결과를 토대로 개체의 두피가 펠리쿨러 두피 (pellicular scalp)인지 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 두피인지를 결정하는 단계.
"두피에 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성"은 두피에 펠리쿨러 병태가 이전에 1회 이상 발병한 적 있는 두피 및/또는 가려움과 같은 비듬 발생의 초기 징후는 있지만 건조한 또는 기름진 비듬은 아직 없는 두피를 의미한다.
특정 구현예에서, 개체의 두피는, 단계 (a)에서 개체의 두피 샘플에서 측정한 활성 형태의 TGM3의 함량이 대조군에 비해 더 높거나, 특히 현저하게 높다면, 펠리쿨러 병태를 가진 것으로 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 것으로 진단한다.
구체적인 구현예에서, 대조군은 기준값 (reference value)이다.
특정 구현예에서, 기준값은 규정된 집단, 예를 들어 규정된 연령군 집단 및/또는 규정된 두피 타입을 가진 집단에서 측정한 활성 형태의 TGM3 함량의 평균 값에 의해 결정된다.
특정 구현예에서, 기준값은 TGM3 9 ng/ml 내지 12 ng/ml, 예를 들어 TGM3 10.44 ng/ml이다.
특정 구현예에서, 대조군은 정상적인 두피를 가진 개체 집단에서, 특히 본원에서 아래에 정의된 개체 집단에서 측정한 활성 형태의 TGM3 함량의 기준값이다.
여기서, "정상적인 두피"는 건조하거나 또는 기름진 비듬 (dandruff 또는 pruritus)이 존재하는 펠리쿨러 두피의 징후가 없는 두피를 의미한다.
특정 구현예에서, 기준값은 ROC 실험에 의해 결정된다.
본 발명에 따라 "현저하게 높은" 및 "현저하게 낮은"은 활성 형태의 TGM3의 함량에 통계학적으로 유의한 변화를 의미한다.
미용학적
처리 방법
본 발명은 하기 단계들을 포함하는 개체에서 펠리쿨러 병태가 있는 두피에 대한 미용학적 예방 및/또는 처리 방법에 관한 것이다:
a.
개체의 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3 함량을 측정하는 단계;
b.
단계 a)로부터 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 있는지 또는 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는지를 추론하는 단계;
c.
단계 b)에서 두피가 펠리쿨러 병태가 있는 것으로 식별되거나 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 것으로 식별되면, 펠리쿨러 병태에 대한 미용학적 처리로 두피를 처리하는 단계.
활성 형태의 TGM3의 함량은 바람직하게는 전술한 "예측 및/또는 진단하는 방법"에 기술된 바와 같이 측정한다.
상기 개체 및 개체로부터 유래한 두피 샘플과 두피 샘플의 용해성 단백질 추출물은 전술한 "예측 및/또는 진단하는 방법"에 기술된 바와 같이 같을 수 있다.
여기서 "펠리쿨러 병태에 대한 미용학적 처리"는 펠리쿨러 병태의 예방, 경감 또는 소거를 제공하는 임의 타입의 미용학적 처리 (예를 들어, 국소 또는 경구)를 의미한다.
이러한 미용학적 처리는 모든 적절한 투여 경로에 의해, 특히 국소 또는 경구로 적용될 수 있다.
이러한 미용학적 처리는 펠리쿨러 병태를 예방, 경감 및/또는 소거하기 위한, 바람직하게는 국소 적용하기 위한 미용학적 조성물일 수 있다. 이는 예를 들어 샴푸 또는 컨디셔너 형태로 제시될 수 있다.
펠리쿨러 병태를 예방, 경감 및/또는 소거하기 위한 미용학적 조성물은 엘라그산 (ellagic acid), 아연 피리티온, 피록톤 올라민 (piroctone olamine), 셀레늄 다이설파이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 항-비듬제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 개체의 두피는, 개체의 두피 샘플에서 단계 (a)에서 측정한 활성 형태의 TGM3의 함량이 상기에서 정의되는 바와 같은 대조군에 비해 더 높거나, 특히 현저하게 높을 경우, 단계 b)에서 펠리쿨러 병태를 가지고 있거나 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
두피의 펠리쿨러 병태
를
경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하는 방법
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하는 방법에 관한 것이다:
a.
상기한 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하는 단계;
b.
단계 a)에서 측정한 함량을, 상기 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서의 활성 형태의 TGM3 함량과 비교하는 단계;
c.
후보 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서의 활성 형태의 TGM3 함량과 비교해 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량 감소가 검출되면, 상기 화합물을 두피의 펠리쿨러 병태를 예방, 경감 및/또는 소거하기 위한 화합물로서 식별하는 단계.
특정 구현예에서, 화합물은, 후보 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량에 대해 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량의 현저한 감소가 관찰되면, 두피의 펠리쿨러 병태를 예방, 경감 및/또는 소거하기 위한 화합물로서 식별한다.
본 발명에 따른 식별 방법은 바람직하게는 생체외에서 구현된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 식별 방법에 사용되는 두피 샘플은 펠리쿨러 병태를 가진 개체의 두피로부터 침습적으로 또는 비-침습적으로 채취한 샘플이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 식별 방법에 사용되는 두피 샘플은 체모가 있는 피부 또는 두피로부터 수득한 세포 배양물, 체모가 있는 피부 또는 두피로부터 수득한 세포, 재구성된 완전한 두피, 또는 인간 두피 외식편으로 구성된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 식별 방법에 사용되는 두피 샘플은 두피 표면을 예를 들어 면봉 또는 멸균 스왑을 사용해 또는 접착성 표면, 예를 들어 D-squame® disc를 사용해 마찰시켜 수득한 두피 샘플이다. 바람직하게는, 두피 샘플은 멸균 스왑을 이용해 채취한다.
두피 샘플의 용해성 단백질 추출물은 완충제에 용해하여 수득할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 두피 샘플의 용해성 단백질 추출물은 Tris를 포함하는 완충제, 특히 10-100 mM Tris 및 100-200 mM NaCl을 포함하는 완충제, 바람직하게는 50 mM Tris 및 150 mM NaCl을 포함하는 pH8 완충제에 용해함으로써 수득한다.
이러한 용해성 단백질 추출물은 이후 이를 이용해, 예를 들어 질량 분광 측정에 의해 또는 ELISA 검사와 같은 항체 기반의 분석에 의해 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 활성 형태의 함량을 측정할 수 있다.
바람직하게는, 두피 샘플은 각질층으로부터, 특히 각질층 표면으로부터 기원한다.
활성 형태의 TGM3의 함량은 바람직하게는 전술한 "예측 및/또는 진단 방법" 섹션에 기술된 바와 같이 측정한다.
본 발명에서 "현저한 감소"는 활성 형태의 TGM3의 함량이 통계학적으로 유의한 감소된 것을 의미한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 미용학적 처리제를 적용하는 단계 이후에, 개체의 두피 샘플에서 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량을 측정하는 단계 (a)를 포함하는, 개체에서 펠리쿨러 병태에 대해 미용학적 처리제의 효능을 평가하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 이러한 평가 방법은 하기 단계들을 추가로 포함한다:
b.
단계 a)에서 측정한 함량을 대조군과 비교하는 단계;
c.
펠리쿨러 병태에 대한 미용학적 처리제가 개체에서 유효한지를 결정하는 단계.
효능 평가 방법은 바람직하게는 시험관내 또는 생체외에서 구현된다.
개체는 바람직하게는 비듬-발생 두피를 가진 인간이다. 개체는 바람직하게는 20-70세이다. 바람직하게는 개체는 두피에 영향을 미치는 질환 또는 병태를 앓고 있지 않다.
이러한 개체로부터 유래한 두피 샘플 및 두피 샘플의 용해성 단백질 추출물은 전술한 "예측 및/또는 진단 방법" 섹션에 기술된 바와 같을 수 있다.
활성 형태의 트랜스글루타미나제의 함량은 바람직하게는 전술한 "예측 및/또는 진단 방법" 섹션에 기술된 바와 같이 측정한다.
특정 구현예에서, 대조군은 화장품 치료제를 적용하기 전 개체의 두피 샘플에서의 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량이다.
바람직하게는, 펠리쿨러 병태에 대한 화장품 치료제는, 개체의 두피 샘플에서 단계 (a)에서 측정한 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3의 함량이 대조군에 비해 낮거나, 특히 현저하게 낮을 경우, 개체에서 유효한 것으로 평가한다.
본 발명에서 "에 비해 현저하게 낮은"은 활성 형태의 TGM3의 함량이 통계학적으로 유의하게 감소된 것을 의미한다.
키트
본 발명은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
a.
두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하기 위한 수단, 및
b.
사용 설명서.
"두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하기 위한 수단"은 TGM3의 활성 형태를 검출하거나 또는 정량하기 위한 수단을 의미한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 이 수단은 TGM3의 활성 형태에 대해 특이적인 리간드를 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에서, 이 수단은 TGM3의 활성 형태에 대한 특이적인 포획 및 검출 항체 쌍을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 이 수단은 TGM3의 활성 형태에 특이적인 하나 이상의 항체를 포함하는 미세유체 카트리지이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 이 수단은 TGM3의 활성 형태에 특이적인 하나 이상의 항체를 포함하는 면역크로마토그래피 검사이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 TGM3의 활성 형태를 표준 범위로 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 TGM3의 활성 형태를 공지된 농도로 가진 하나 이상의 샘플을 추가로 포함한다. 이 샘플은 대조군으로 이용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 용해 완충제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 완충제는 Tris를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 완충제는 10 내지 100 mM Tris 및 100 내지 200 mM NaCl을 포함하고, 더 바람직하게는 50 mM Tris 및 150 mM NaCl을 포함하고, pH8이다.
특정 구현예에서, 키트는 두피 샘플을 채취하기 위한 하나 이상의 수단을 추가로 포함한다. 예를 들어, 키트는 멸균 스왑 또는 면봉, 또는 접착성 표면, 예를 들어 D-squame® disc를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하기 위한, 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 상기한 용도는 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 TGM3의 활성 형태를 측정하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 TGM3의 활성 형태를 공지된 농도로 가진 샘플, 바람직하게는 기준값에 해당하는 농도로 가진 샘플을 포함하고; 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 측정한 TGM3의 활성 형태의 양이 TGM3의 활성 형태를 공지된 농도로 가진 샘플에서 TGM3의 활성 형태의 양과 비교해 낮을 경우, 후보 화합물을 두피의 펠리쿨러 병태를 예방, 경감 및/또는 소거하는 화합물로서 식별하는, 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 후술한 실시예 및 도면에서 보다 상세하게 기술될 것이다.
도 1은 펠리쿨러 병태에 대한 총 점수에 대하여 평균 TGM3 측정값의 로그 변환에 기반한 선형 회귀를 도시한 것이다. 평균 TGM3 측정값의 로그 값은 y 축에 나타내고, 비듬 점수는 x 축에 나타낸다.
도 2는 두피의 펠리쿨러 병태를 검출하기 위한 TGM3의 함량 로그를 이용한 ROC 곡선을 도시한 것이다.
도 2는 두피의 펠리쿨러 병태를 검출하기 위한 TGM3의 함량 로그를 이용한 ROC 곡선을 도시한 것이다.
실시예
:
실시예
1:
TGM3을
표적으로 하는 재조합 인간 항체 개발 및 항체 쌍 선별
TGM3에 대해 고도로 특이적인 재조합 인간 항체를 Bio-Rad AbD Serotec HuCAL® 기법을 이용해 구축하였다. 간략하게는, 파지 입자 상에 제시된 항체 4.5 x 1010개를 함유한 HuCAL® 뱅크를, 인간 재조합 TGM3 단백질의 활성 형태 200 ㎍을 이용해 스크리닝하였다. E. coli에서 선별한 항체 파지를 농축하기 위한 보조 단계를 이용해 증폭 사이클을 3회 수행하였다. 선별한 항체 파지의 DNA를 수집하여, Fab - Fab-A_FSx2 포맷 - 2가 Fab 융합 항체 - 으로서, FLAG® 및 His6 마커에 의해 추적되는 박테리아 알칼라인 포스파타제 발현 벡터에 서브클로닝한다. E. coli에서 형질전환 및 발현한 후, 양성 클론의 DNA를 선별하고 서열분석하여 고유한 항체 클론을 동정하였다. 각각의 고유한 클론을 E. coli에서 발현시키고, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각 항체의 친화성 및 특이성을 직접 ELISA에 의해 재조합 TGM3 및 비-관련 항원 및 마커를 이용해 평가하였다.
실시예
2:
TGM3
항체에
기반한
샌드위치 검사
미세유체 카트리지
맞춤형 TGM3 미세유체 카트리지를 사용해, 비듬이 있는 개체와 비듬이 없는 개체의 두피에서 멸균 스왑으로 채취한 각질층 샘플의 용해성 단백질 추출물에서 TGM3의 양을 측정하였다. 재조합 포착 항체를 미세유체 그로브 내측에 고정하였다 (공개된 특허 FR3023486에 기술된 바와 같은 NanoEnTek). 재조합 TGM3 (활성 형태)를 이용해 1에서 170 ng/ml에 대해 표준 곡선을 작성하였다. 멸균 스왑에 의해 채취한 샘플의 단백질을 완충제 (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 8.0)에 용해하고, 35 ㎕를 미세유체 카트리지의 내부로 주입하였다. 검출은 항-TGM3 검출 항체로 코팅된 형광 비드를 이용해 수행하였다.
실시예
3: 임상 실험
실험 설계
본 실험은 병렬 군 3개를 이용하는, 의료 감독 하의, 단일-기관, 무작위, 이중-맹검의 비교 실험이다. 비-치료 기간 2주 후 4주 치료가 후속된다. 치료는 샴푸 사용으로 구성된다. 3종의 샴푸를 검사하였으며, 각 상태를 개체 20명 샘플에서 모니터링하였다.
실험을 위해 선별한 개체는 18-60세의 건강한 남성 또는 여성 지원자로서, 이들의 모발 길이는 2 cm 초과이며, 바람직하게는 어깨 높이보다는 짧으며; 두피의 펠리쿨러 병태는 중등도 내지 중증도이고; 일반적으로 샴푸는 주당 3회이고; 실험 기간 동안 샴푸는 주당 3회 사용하도록 한다.
평가 기준
1차 기준은 두피의 펠리쿨러 병태에 대한 전체 점수이다: 베이스라인 시점과 4주간의 치료 후, 0-5 범위의 순위 척도에 따른 부착성 및 비-부착성 비듬 평가 (비듬 총 점수 범위 0-10).
결과 분석
TGM3 단백질 농도를 로그 스케일로 변환하였다.
지원자들은 하기 기준에 준하여 전체 두피 면적에서 펠리쿨러 병태의 총 점수 (부착성 비듬 + 비-부착성 비듬)에 따라 비듬 '+' 또는 '-'로 분류하였다:
비듬 '+' = (펠리쿨러 병태의 총 점수) > 2.5
비듬 '-' = (펠리쿨러 병태의 총 점수) <1
선형 회귀
도 1은 펠리쿨러 병태의 전체 점수에 대한, 평균 TGM3 측정값에 기반한 선형 회귀를 도시한다.
분석 결과, TGM3 농도와 펠리쿨러 병태의 총 점수 간에 양호한 연관성이 존재하는 것으로 보이며, 결정 계수 R2는 0.968이었다.
ROC 곡선
수신자 작동 특성 (receiver operating characteristic) 또는 ROC 곡선은 식별 임계값 변화에 따른 이진 분류기 시스템의 진단 능력을 나타내는 그래프 도표이다. 진성 양성률 (rate of true positives)은 또한 민감도로 알려져 있다. 위양성률은 또한 오감지율로 알려져 있으며, (1 - 특이도)로 계산할 수 있다.
도 2는 펠리쿨러 병태를 검출하기 위한 TGM3의 함량 로그를 이용한 ROC 곡선을 보여준다.
분석을 통해, 2개의 군 (비듬이 있는 군과 비듬이 없는 군)을 대부분 구별하는 임계값과 바이오마커의 민감도 및 특이도를 결정할 수 있었다.
ROC 곡선의 최상의 민감도 및 특이도를 토대로 2개의 군을 구분하는 임계값은 TGM3 10.44 ng/ml이었다 (즉, 도 2에서 왼쪽으로부터 3번째 포인트에 해당하는, 로그 스케일 2.346).
SEQUENCE LISTING
<110> L'OREAL
<120> Method of prognosis and/or diagnosis of a pellicular condition of
the scalp
<130> BET21P3405
<150> FR2013349
<151> 2020-12-16
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 470
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Ala Leu Gly Val Gln Ser Ile Asn Trp Gln Thr Ala Phe Asn
1 5 10 15
Arg Gln Ala His His Thr Asp Lys Phe Ser Ser Gln Glu Leu Ile Leu
20 25 30
Arg Arg Gly Gln Asn Phe Gln Val Leu Met Ile Met Asn Lys Gly Leu
35 40 45
Gly Ser Asn Glu Arg Leu Glu Phe Ile Val Ser Thr Gly Pro Tyr Pro
50 55 60
Ser Glu Ser Ala Met Thr Lys Ala Val Phe Pro Leu Ser Asn Gly Ser
65 70 75 80
Ser Gly Gly Trp Ser Ala Val Leu Gln Ala Ser Asn Gly Asn Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Ile Ser Ser Pro Ala Ser Ala Pro Ile Gly Arg Tyr Thr
100 105 110
Met Ala Leu Gln Ile Phe Ser Gln Gly Gly Ile Ser Ser Val Lys Leu
115 120 125
Gly Thr Phe Ile Leu Leu Phe Asn Pro Trp Leu Asn Val Asp Ser Val
130 135 140
Phe Met Gly Asn His Ala Glu Arg Glu Glu Tyr Val Gln Glu Asp Ala
145 150 155 160
Gly Ile Ile Phe Val Gly Ser Thr Asn Arg Ile Gly Met Ile Gly Trp
165 170 175
Asn Phe Gly Gln Phe Glu Glu Asp Ile Leu Ser Ile Cys Leu Ser Ile
180 185 190
Leu Asp Arg Ser Leu Asn Phe Arg Arg Asp Ala Ala Thr Asp Val Ala
195 200 205
Ser Arg Asn Asp Pro Lys Tyr Val Gly Arg Val Leu Ser Ala Met Ile
210 215 220
Asn Ser Asn Asp Asp Asn Gly Val Leu Ala Gly Asn Trp Ser Gly Thr
225 230 235 240
Tyr Thr Gly Gly Arg Asp Pro Arg Ser Trp Asn Gly Ser Val Glu Ile
245 250 255
Leu Lys Asn Trp Lys Lys Ser Gly Phe Ser Pro Val Arg Tyr Gly Gln
260 265 270
Cys Trp Val Phe Ala Gly Thr Leu Asn Thr Ala Leu Arg Ser Leu Gly
275 280 285
Ile Pro Ser Arg Val Ile Thr Asn Phe Asn Ser Ala His Asp Thr Asp
290 295 300
Arg Asn Leu Ser Val Asp Val Tyr Tyr Asp Pro Met Gly Asn Pro Leu
305 310 315 320
Asp Lys Gly Ser Asp Ser Val Trp Asn Phe His Val Trp Asn Glu Gly
325 330 335
Trp Phe Val Arg Ser Asp Leu Gly Pro Ser Tyr Gly Gly Trp Gln Val
340 345 350
Leu Asp Ala Thr Pro Gln Glu Arg Ser Gln Gly Val Phe Gln Cys Gly
355 360 365
Pro Ala Ser Val Ile Gly Val Arg Glu Gly Asp Val Gln Leu Asn Phe
370 375 380
Asp Met Pro Phe Ile Phe Ala Glu Val Asn Ala Asp Arg Ile Thr Trp
385 390 395 400
Leu Tyr Asp Asn Thr Thr Gly Lys Gln Trp Lys Asn Ser Val Asn Ser
405 410 415
His Thr Ile Gly Arg Tyr Ile Ser Thr Lys Ala Val Gly Ser Asn Ala
420 425 430
Arg Met Asp Val Thr Asp Lys Tyr Lys Tyr Pro Glu Gly Ser Asp Gln
435 440 445
Glu Arg Gln Val Phe Gln Lys Ala Leu Gly Lys Leu Lys Pro Asn Thr
450 455 460
Pro Phe Ala Ala Thr Ser
465 470
<210> 2
<211> 1411
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atggctgctc taggagtcca gagtatcaac tggcagacgg ccttcaaccg acaagcgcat 60
cacacagaca agttctccag ccaggagctc atcttgcgga gaggccaaaa cttccaggtc 120
ttaatgatca tgaacaaagg ccttggctct aacgaaagac tggagttcat tgtctccaca 180
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tccagtcctg ccagcgcacc cataggacgg tacacaatgg ccctccagat cttctcccag 360
ggcggcatct cctctgtgaa acttgggacg ttcatactgc tttttaaccc ctggctgaat 420
gtggatagcg tctttatggg taaccacgct gagagagaag agtatgttca ggaagatgcc 480
ggcatcatct ttgtgggaag cacaaaccga attggcatga ttggctggaa ctttggacag 540
tttgaagaag acattctcag catctgcctc tcaatcttgg ataggagtct gaatttccgc 600
cgtgacgctg ctactgatgt ggccagcaga aatgacccca aatacgttgg ccgggtgctg 660
agtgccatga tcaatagcaa tgatgacaat ggtgtgcttg ctgggaattg gagcggcact 720
tacaccggtg gccgggaccc aaggagctgg aacggcagcg tggagatcct caaaaattgg 780
aaaaaatctg gcttcagccc agtccgatat ggccagtgct gggtctttgc tgggaccctc 840
aacacagcgc tgcggtcttt ggggattcct tcccgggtga tcaccaactt caactcagct 900
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gacaagggta gtgatagcgt atggaatttc catgtctgga atgaaggctg gtttgtgagg 1020
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<213> Homo sapiens
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Leu Tyr Asp Asn Thr Thr Gly Lys Gln Trp Lys Asn Ser Val Asn Ser
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420 425 430
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<211> 2082
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cctgcaatca aggccatgtt gtccatcgat gtagccgaat ga 2082
Claims (10)
- 하기 단계를 포함하는, 개체에서 두피의 펠리쿨러 병태 (pellicular condition)를 예측 및/또는 진단하는 방법:
a. 개체의 두피 샘플에서 활성 형태의 트랜스글루타미나제 3 (TGM3)의 함량을 측정하는 단계. - 하기 단계들을 포함하는, 개체에서 펠리쿨러 병태가 있는 두피에 대한 미용학적 예방 및/또는 처리 방법:
a. 개체의 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하는 단계;
b. 단계 a)로부터, 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 있는지 또는 개체의 두피에 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는지를 추론하는 단계;
c. 단계 b)에서 두피가 펠리쿨러 병태가 있는 것으로 식별되거나 또는 펠리쿨러 병태가 발생할 가능성이 있는 것으로 식별되면, 펠리쿨러 병태에 대한 미용학적 조성물로 두피를 처리하는 단계. - 하기 단계들을 포함하는, 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하는 방법:
a. 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하는 단계;
b. 단계 a)에서 측정한 함량을, 상기 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량과 비교하는 단계;
c. 후보 화합물에 노출된 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량이 후보 화합물에 노출되지 않은 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량에 비해 감소된 것으로 검출되면, 후보 화합물을 두피의 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하기 위한 화합물로서 식별하는 단계. - 제3항에 있어서, 본 발명에 따른 식별 방법에 사용되는 두피 샘플이 체모가 있는 피부 또는 두피로부터 수득한 세포 배양물, 체모가 있는 피부 또는 두피로부터 수득한 세포, 재구성된 완전한 두피, 또는 인간 두피 외식편으로 구성되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두피 샘플은 두피 표면을 마찰하거나 또는 접착성 표면을 이용하여 채취되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 형태의 TGM3의 함량은 활성 형태의 TGM3에 대해 특이적인 리간드를 사용해 측정되는, 방법.
- 하기를 포함하는 키트:
a. 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하기 위한 수단, 및
b. 사용 설명서. - 제7항에 있어서, 상기 두피 샘플에서 활성 형태의 TGM3의 함량을 측정하기 위한 수단이 활성 형태의 TGM3에 대해 특이적인 리간드를 포함하는, 키트.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 두피 샘플에서 측정하기 위한 수단이 면역크로마토그래피 검사를 포함하는, 키트
- 두피에서 펠리쿨러 병태를 예방 및/또는 경감 및/또는 소거하는 화합물을 식별하기 위한, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
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