KR20230119420A - 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물, 그 제조방법, 상기 고정화물을 포함하는 포도당 검출용 키트 및 상기 고정화물을 이용한 포도당의 검출방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 상기 고정화물은 기재의 표면과 포도당 감응 시약이 화학적 공유결합으로 안정적으로 고정화됨으로써, 반응시간이 빠르고 가역성과 반복성을 향상시킬 수 장점이 있다.
Description
본 발명은 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물, 그 제조방법 및 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및/또는 금속과 같은 기재의 표면에 포도당과 반응하는 화합물이 화학적으로 고정화된 고정화물, 그 제조방법, 상기 고정화물을 포함하는 포도당 검출용 키트 및 상기 고정화물을 포도당의 검출방법에 관한 것이다.
손 끝 모세혈 일화성 혈당 시장은 감소되어 있으나 연속 혈달 측정 시장은 2017년 기준 약 2조 8000천억원 수준이며, 연간 24.6%이상 상승해 2025년에는 20조원 이상으로 성장할 것으로 예상되고 있다.
특히, 비효소적 혈당 센싱 시약은 효소기반보다 장시간 사용할 수 있는 장점이 있으며, 현재 비효소적 시약 기반의 혈당 센서 제품화에 관심 있는 기업의 문의가 증가하고 있다.
디보론산 안트라센(diboronic acid anthracene)은 포도당과 특이적으로 결합하는 시약으로서, 분자량이 800~900 정도 되며 친유성의 물질로, 유리 섬유와 같은 패드(pad)를 이용한 혈액, 요, 땀 또는 식품이나 과일등에 포함된 포도당을 측정하기 위한 키트로 제작하기 위해서는 수용액과 반응성이 높고, 유리 섬유 표면에 안정적으로 고정화 시킬 수 있는 방법이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기재의 표면과 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 화합물로 연결되면서 화학적 공유결합으로 안정적으로 고정화되어, 반응시간이 빠르고 가역성과 반복성을 향상시킬 수 있는 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기재의 표면에, 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로 상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 구현예로 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
본 발명의 일 구현예로 상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 알칼리수산화물 알코올 용액에 기재를 침지시킨 후, 소니케이션한 다음 세척하는 단계; (b) 상기 소니케이션한 기재를 알코올에 희석된 작용기를 포함하는 화합물에 넣고 소니케이션한 후, 제1차 쉐이킹하는 단계; (c) 상기 제1차 쉐이킹한 기재를 세척한 후 건조시키고, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 상기 건조시킨 기재를 침지시키고, 제2차 쉐이킹한 후 세척하는 단계; 및 (d) 유기용매에 용해시킨 포도당 감응 시약에 상기 제2차 쉐이킹한 기재를 침지시킨 후, 제3차 쉐이킹하는 단계를 포함하는, 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
X-PEG-Y
상기 화학식 3에서, PEG는 폴리에틸렌글리콜이고, X와 Y는 동일하거나 다를 수 있으며, X와 Y는 상기 기재에 포함된 작용기와 상기 포도당 감응 시약에 포함된 작용기에 따라 정해진다.
본 발명의 일 구현예로 상기 알칼리수산화물은 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 구현예로 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
본 발명의 일 구현예로 상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 (a) 단계의 소니케이션은 3~5시간 동안 수행하고, 상기 (b) 단계의 소니케이션은 20~40분 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 (b) 단계의 쉐이킹은 1~2시간 동안 수행하고, 상기 (c) 단계의 쉐이킹은 0.5~1.5 시간 동안 수행하며, 상기 (d) 단계의 쉐이킹은 1~3시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 아세트니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 (a) 단계의 세척은 에탄올로 수행하고, 상기 (c) 단계의 세척은 인산완충 생리식염수로 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로 상기 (d) 단계 후에, (e) 99.9%(v/v) 에탄올로 세척한 후, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 유기용매 용액을 사용하여 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 고정화물을 포함하는 포도당 검출용 키트를 제공한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 고정화물을 검체와 반응시키는 단계를 포함하는 포도당의 검출방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로 상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물이고, 상기 디보론산 안트라센계 화합물이 포도당의 디올과 결합하면서 형성된 B-N 결합이 질소의 전자에 의한 광유도 전자전달을 저해하면서 형광세기가 증가될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 기재의 표면에, 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물은 기재의 표면과 포도당 감응 시약이 화학적 공유결합으로 안정적으로 고정화됨으로써, 반응시간이 빠르고 가역성과 반복성을 향상시킬 수 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유리섬유에 포도당 감응시약을 고정화하는 과정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 디보론산 안트라센계 화합물의 포도당 결합에 따른 형광세기 증가 원리를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출의 재현성을 나타낸 것이다.
도 4는 PEG 없이 고정화된 시약의 포도당 반응 속도를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출 반응시간을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 디보론산 안트라센계 화합물의 포도당 결합에 따른 형광세기 증가 원리를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출의 재현성을 나타낸 것이다.
도 4는 PEG 없이 고정화된 시약의 포도당 반응 속도를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출 반응시간을 나타낸 것이다.
본 발명의 제1 구현예는 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물에 관한 것이다. 상기 고정화물은 예를 들어, 상기 기재가 유리섬유인 경우 기재 상에 고정된 고정화물은 도 1에 도시된 바와 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 화합물은 천연 고분자 화합물 또는 합성 고분자 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 천연 고분자 화합물의 예로는 목면, 마, 견, 양모, 피혁, 단백질, 셀룰로오스, 전분, 키틴, 다당, 레이온, 아세트산셀룰로오스, 고무, 효소, DNA, RNA, 핵산 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 합성 고분자 화합물의 예로는 실리콘 수지, 폴리실란 수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 수지, 폴리에틸렌나프탈레이트 수지, 폴리부틸렌테레프탈레이트 수지, 폴리아크릴산메틸 수지, 폴리메타크릴산부틸, 폴리메타크릴산프로필, 폴리메타크릴산에틸, 폴리메타크릴산메틸, 변성 폴리에스테르 등의 폴리에스테르계 수지, 폴리에틸렌(PE) 수지, 폴리프로필렌(PP) 수지, 폴리스티렌 수지, 페놀 수지, 알키드 수지, 멜라민 수지, 요소 수지, 비스말레이미드 수지, 환상 올레핀계 수지 등의 폴리올레핀류 수지, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세탈 등의 비닐계 수지, 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 수지, 폴리술폰(PSF) 수지, 폴리에테르술폰(PES) 수지, 폴리카르보네이트(PC) 수지, 폴리아세탈 수지, 폴리아미드 수지, 폴리이미드 수지, 아크릴 수지, 트리아세틸셀룰로오스(TAC) 수지, 시클로올레핀 수지(COP), 불소 수지, 푸란 수지, 폴리우레탄, 폴리옥시메틸렌 수지, 폴리-ε-카프로락톤 수지, 폴리부틸렌숙시네이트 수지, 나일론 6, 나일론 66, 이소프렌 고무, 시스-1,4-폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 고무, 클로로프렌 고무, 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 부틸 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 에피클로로히드린 고무, 디메틸실리콘 고무, 플루오로실리콘 고무, 퍼플루오로 고무, 플루오로포스파젠 고무, 폴리아세틸렌, 폴리아닐린, 폴리피롤, 폴리티오펜, 폴리p-페닐렌, 폴리페닐렌비닐렌, 폴리아센, 폴리2,5-피리딘디일, 폴리락트산 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 금속의 예로는 철, 칼슘, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 망간, 아연, 구리, 몰리브데넘, 코발트, 납, 카드뮴, 수은, 크로뮴, 베릴륨, 알루미늄, 리튬, 금, 은, 백금 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]
상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유리섬유 등과 같은 기재로 제조된 패드(pad)는 측면 유동(lateral flow) 형식으로 현장진단형 체외진단 키트 제작에 활용되고 있는데, 상기 패드에는 검출하고자 하는 물질과 결합하는 항체나 DNA/RNA가 분주되어 있다.
기존의 항체나 DNA는 분자량이 크기 때문에 물리적 흡착에 의해서도 충분히 분주된 곳에 고정화되어 일관적인 결과를 얻을 수 있으나, 염료같은 저분자 물질들은 시료가 흡수되어 진행하는 방향으로 흘러 나갈 가능성이 매우 높은 반면에, 상기 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유는 유리섬유 표면과 포도당 감응 시약이 화학적 공유결합에 의해 안정적으로 고정화됨으로써, 반응시간이 빠르고 가역성과 반복성을 향상시킬 수 장점이 있다.
본 발명의 제2 구현예는 (a) 알칼리수산화물 알코올 용액에 기재를 침지시킨 후, 소니케이션한 다음 세척하는 단계; (b) 상기 소니케이션한 기재를 알코올에 희석된 작용기를 포함하는 화합물에 넣고 소니케이션한 후, 제1차 쉐이킹하는 단계; (c) 상기 제1차 쉐이킹한 기재를 세척한 후 건조시키고, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 상기 건조시킨 기재를 침지시키고, 제2차 쉐이킹한 후 세척하는 단계; 및 (d) 유기용매에 용해시킨 포도당 감응 시약에 상기 제2차 쉐이킹한 기재를 침지시킨 후, 제3차 쉐이킹하는 단계를 포함하는, 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
X-PEG-Y
상기 화학식 3에서, PEG는 폴리에틸렌글리콜이고, X와 Y는 동일하거나 다를 수 있으며, X와 Y는 상기 기재에 포함된 작용기와 상기 포도당 감응 시약에 포함된 작용기에 따라 정해진다.
상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 화합물은 천연 고분자 화합물 또는 합성 고분자 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 천연 고분자 화합물의 예로는 목면, 마, 견, 양모, 피혁, 단백질, 셀룰로오스, 전분, 키틴, 다당, 레이온, 아세트산셀룰로오스, 고무, 효소, DNA, RNA, 핵산 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 합성 고분자 화합물의 예로는 실리콘 수지, 폴리실란 수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 수지, 폴리에틸렌나프탈레이트 수지, 폴리부틸렌테레프탈레이트 수지, 폴리아크릴산메틸 수지, 폴리메타크릴산부틸, 폴리메타크릴산프로필, 폴리메타크릴산에틸, 폴리메타크릴산메틸, 변성 폴리에스테르 등의 폴리에스테르계 수지, 폴리에틸렌(PE) 수지, 폴리프로필렌(PP) 수지, 폴리스티렌 수지, 페놀 수지, 알키드 수지, 멜라민 수지, 요소 수지, 비스말레이미드 수지, 환상 올레핀계 수지 등의 폴리올레핀류 수지, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세탈 등의 비닐계 수지, 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 수지, 폴리술폰(PSF) 수지, 폴리에테르술폰(PES) 수지, 폴리카르보네이트(PC) 수지, 폴리아세탈 수지, 폴리아미드 수지, 폴리이미드 수지, 아크릴 수지, 트리아세틸셀룰로오스(TAC) 수지, 시클로올레핀 수지(COP), 불소 수지, 푸란 수지, 폴리우레탄, 폴리옥시메틸렌 수지, 폴리-ε-카프로락톤 수지, 폴리부틸렌숙시네이트 수지, 나일론 6, 나일론 66, 이소프렌 고무, 시스-1,4-폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 고무, 클로로프렌 고무, 아크릴로니트릴-부타디엔 고무, 부틸 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 에피클로로히드린 고무, 디메틸실리콘 고무, 플루오로실리콘 고무, 퍼플루오로 고무, 플루오로포스파젠 고무, 폴리아세틸렌, 폴리아닐린, 폴리피롤, 폴리티오펜, 폴리p-페닐렌, 폴리페닐렌비닐렌, 폴리아센, 폴리2,5-피리딘디일, 폴리락트산 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]
상기 화학식 3의 화합물로는 예컨대, 상기 포도당 감응 시약이 상기 화학식 2의 디보론산 안트라센계 화합물인 경우, X와 Y로 아민과 반응이 가능한 작용기가 포함된 폴리에틸렌글리콜계 화합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리에틸렌글리콜계 화합물의 크기는 4~8K, 바람직히게는 5~7K, 보다 바람직하게는 6K일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (a) 단계의 소니케이션은 3~5시간, 바람직하게는 4시간 동안 수행하고, 상기 (b) 단계의 소니케이션은 20~40분, 바람직하게는 30분 동안 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (b) 단계의 쉐이킹은 1~2시간, 바람직하게는 1시간 30분 동안 수행하고, 상기 (c) 단계의 쉐이킹은 0.5~1.5 시간, 바람직하게는 1시간 동안 수행하며, 상기 (d) 단계의 쉐이킹은 1~3시간, 바람직하게는 1시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유기용매는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 아세트니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (a) 단계의 세척은 에탄올로 수행하고, 상기 (c) 단계의 세척은 인산완충 생리식염수로 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (d) 단계 후에, (e) 99.9%(v/v) 에탄올로 세척한 후, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 유기용매 용액을 사용하여 세척하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제3 구현예는 상기 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물을 포함하는 포도당 검출용 키트에 관한 것이다.
상기 키트는 본 발명의 상기 고정화물 뿐만 아니라 특정 물질의 검출 키트 제조를 위해 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 시약 등이 추가될 수 있다.
본 발명의 제4 구현예는 상기 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물을 검체와 반응시키는 단계를 포함하는 포도당의 검출방법을 제공한다.
상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물이고, 상기 디보론산 안트라센계 화합물이 포도당의 디올과 결합하면서 형성된 B-N 결합이 질소의 전자에 의한 광유도 전자전달을 저해하면서 형광세기가 증가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 검출방법은 상기 포도당 감응 시약이 고정화된 기재와 검체를 반응시켜 형광 강도(fluorescence intensity)의 변화를 측정하는 방법일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 검출방법 및 형광 강도 측정은 당해 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유의 제조
0.5N-수산화칼륨 에탄올 용액(potassium hydroxide ethanolic standard solution)에 유리섬유가 잠기도록 한 후, 4시간 소니케이션 처리를 한 다음 에탄올로 세척하였다.
1/30로 에탄올에 희석된 (3-아미노프로필)트리에톡시실란(APTES)에 필터를 30분 동안 소니케이션한 후, 1시간 30분 동안 쉐이킹하였다. 에탄올 99.9%로 5회 세척한 후 120°C에서 1시간 동안 건조시키고, 1 x PBS 98vol%에 용해시킨 6K의 2% PEG-(석시니미딜 석시네이트)₂에 유리섬유를 담궈 1시간 동안 쉐이킹한 후 1xPBS로 5회 세척하였다.
DMSO에 용해시킨 2mM의 상기 화학식 2로 표시되는 디보론산 안트라센계 화합물(M.W 875.45g/mol)에 유리섬유를 담그고 2시간 동안 쉐이킹하였다. 에탄올 99.9%로 3회 세척한 후, 1 x PBS에 용해시킨 10% DMSO 용액으로 세척하여, 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유를 제조하였다.
<실시예 2> 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유의 제조
상기 화학식 1에서, X가 -Br인 디보론산 안트라센계 화합물을 사용한 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여, 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유를 제조하였다.
<실시예 3> 디보론산 안트라센계 화합물의 포도당 결합에 따른 형광세기 증가
상기 실시예 1에서 제조한 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유의 포도당 결합에 따른 형광세기 증가 원리를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 디보론산 안트라센계 화합물의 보론산이 포도당의 디올과 결합하면서 형성된 B-N 결합이 질소의 전자에 의한 광유도 전자전달(photoinduced electron transfer)이 저해되면서 형광세기기 회복됨을 알 수 있다.
<실시예 4> 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출의 재현성
상기 실시예 1에서 제조한 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유을 사용하여 포도당 검출의 재현성을 확인한 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 포도당 농도를 증가시켰다가 다시 감소시키는 경우 거의 동일한 형광세기 변화를 보여주고 있음을 알 수 있는 바, 본 발명에 의한 고정화된 유리섬유의 포도당 검출의 재현성을 확인할 수 있다.
<실시예 5> 고정화된 유리섬유를 이용한 포도당 검출 반응시간
상기 실시예 1에서 제조한 표면에 디보론산 안트라센계 화합물이 고정화된 유리섬유에 포도당이 포함된 시료를 첨가한 후, 형광세기를 시간별로 측정한 결과를 도 4, 도 5에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 없이 (3-아미노프로필)트리에톡시실란(APTES)과 시약을 글루타르알데하이드를 이용해 공유결합 시킨 경우 4mg/dL 포도당을 주입 후 형광세기가 50분 동안 증가한 후 안정화됨을 알 수 있다.
도 5에서 보는 바와 같이, 6K 크기의 PEG를 이용한 경우, 40 mg/dL 포도당은 10분, 그 이상은 2분 후 형광세기가 포화 즉 안정적으로 높은 세기를 얻는 결과, 이는 충분한 세기에 도달하는데 필요한 시간이 감소, 즉 반응시간이 단축되는 효과를 얻음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다.
따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
Claims (24)
- 기재의 표면에, 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물.
- 제1항에 있어서, 상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고정화물.
- 제2항에 있어서, 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유인 것을 특징으로 하는 고정화물.
- 제1항에 있어서, 상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물.
- 제4항에 있어서, 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
- 제4항에 있어서, 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물.
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고정화물.
- (a) 알칼리수산화물 알코올 용액에 기재를 침지시킨 후, 소니케이션한 다음 세척하는 단계;
(b) 상기 소니케이션한 기재를 알코올에 희석된 작용기를 포함하는 화합물에 넣고 소니케이션한 후, 제1차 쉐이킹하는 단계;
(c) 상기 제1차 쉐이킹한 기재를 세척한 후 건조시키고, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 상기 건조시킨 기재를 침지시키고, 제2차 쉐이킹한 후 세척하는 단계; 및
(d) 유기용매에 용해시킨 포도당 감응 시약에 상기 제2차 쉐이킹한 기재를 침지시킨 후, 제3차 쉐이킹하는 단계를 포함하는, 기재의 표면에 포도당 감응 시약이 작용기에 의해 화학 결합되어 있는 고정화물의 제조방법.
[화학식 3]
X-PEG-Y
상기 화학식 3에서, PEG는 폴리에틸렌글리콜이고, X와 Y는 동일하거나 다를 수 있으며, X와 Y는 상기 기재에 포함된 작용기와 상기 포도당 감응 시약에 포함된 작용기에 따라 정해진다.
- 제8항에 있어서, 상기 알칼리수산화물은 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 포도당 감응 시약이 고정화된 유리섬유의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 기재는 규소계 화합물, 고분자 화합물 및 금속으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 상기 규소계 화합물은 유리 또는 유리섬유인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
- 제13항에 있어서, 상기 디보론산 안트라센계 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
[화학식 2]
- 제8항에 있어서, 상기 작용기는 히드록실기, 에스테르기, 에테르기, 카르보닐기, 아민기, 아미드기, 시아노기, 티올기, 티오에스테르기 및 티오에테르기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 (a) 단계의 소니케이션은 3~5시간 동안 수행하고, 상기 (b) 단계의 소니케이션은 20~40분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 (b) 단계의 쉐이킹은 1~2시간 동안 수행하고, 상기 (c) 단계의 쉐이킹은 0.5~1.5 시간 동안 수행하며, 상기 (d) 단계의 쉐이킹은 1~3시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸포름아마이드, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 아세트니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 (a) 단계의 세척은 에탄올로 수행하고, 상기 (c) 단계의 세척은 인산완충 생리식염수로 수행하는 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 (d) 단계 후에, (e) 99.9%(v/v) 에탄올로 세척한 후, 인산완충 생리식염수에 용해시킨 유기용매 용액을 사용하여 세척하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화물의 제조방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고정화물을 포함하는 포도당 검출용 키트.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고정화물을 검체와 반응시키는 단계를 포함하는 포도당의 검출방법.
- 제23항에 있어서,
상기 포도당 감응 시약은 디보론산 안트라센계 화합물이고,
상기 디보론산 안트라센계 화합물이 포도당의 디올과 결합하면서 형성된 B-N 결합이 질소의 전자에 의한 광유도 전자전달을 저해하면서 형광세기가 증가되는 것을 특징으로 하는 포도당의 검출방법.
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