KR20230119160A - 만성 염증 상태에서 최종 당화 산물 수용체(rage)를표적화하는 조성물 - Google Patents
만성 염증 상태에서 최종 당화 산물 수용체(rage)를표적화하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 최종 당화 산물 수용체(RAGE) 발현을 억제하는 데 사용하기 위한, 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물 및 방법을 개시한다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에서 만성 염증 상태의 관리에 있어서 상기 조성물의 용도를 개시하는 것을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
이는 2020년 12월 17일에 출원된 미국 가특허출원 제63126920호의 우선권을 주장하는 PCT 출원으로, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된(enriched) 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태(chronic-inflammatory condition)를 갖는 대상체에서 최종 당화 산물 수용체(Receptor for Advanced Glycation End-Products; RAGE) 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 최종 당화 산물 수용체 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 사용하여 대상체에서 만성 염증 상태를 치료적으로 관리하는 것을 포함한다.
단백질의 비효소적 산화 및 당화 반응은 최종 당화 산물(AGE)의 형성으로 이어진다. 진행성 신부전, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 및 노화가 AGE가 형성된 몇몇 상태이다. 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 골관절염, 및 투석 관련 합병증과 같은 염증 상태에서 AGE가 증가된다는 것은 만성 염증성 질병과 본질적으로 관련되어 있음을 시사한다. 이러한 만성 염증 상태는 죽상동맥경화증과 이의 합병증을 가속화시킬 위험을 높일 수 있다. 반대로, 저산소증 및 허혈-재관류 손상은 AGE를 빠르게 발생시킬 수 있으며, 염증성 질병의 합병증을 더욱 증가시킬 수 있다. 고혈당증 또는 당뇨병은 혈류에서 혈당 수치를 상승시키며, 최종 당화 산물(AGE)의 형성을 촉진하는 상태이다. 세포가 포도당에 과도하게 노출되면 포도당 유발 염증 및 기타 관련된 병리학적 질환들이 야기되는데, 이의 메커니즘은 아직 확립되지 않았다. 그리고 기존의 가설에서는 조직에 AGE가 축적되어 장기 부전을 일으킨다는 것을 암시하고 있다(참조: Lin et al. Curcumin inhibits gene expression of receptor for advanced glycation end-products (RAGE) in hepatic stellate cells in vitro by elevating PPARγ activity and attenuating oxidative stress, British Journal of Pharmacology 2212-2227 (2012)). AGE는 다양한 거대분자들로, 이들 중에는 카복시메틸 라이신(CML), 카복시에틸 라이신(CEL), 펜토시딘, 글루코스페인(glucosepane), 글리옥살 라이신 이량체, 및 글리콜산 라이신 아미드가 있으며, 단백질과 지질의 비효소적 당화 과정에 의해 형성된다. AGE는 이의 수용체와 상호작용하여 세포 효과(cellular effect)를 유도한다. 최종 당화 산물 수용체(RAGE)는 다양한 내인성 리간드들에 결합하는, 편재하는 막관통 수용체이다. AGE와 RAGE 사이의 상호작용은 수반되는 RAGE 자체의 상향조절과 함께 반응성 산소 종(ROS)의 생성, 면역염증 효과, 세포 증식 또는 아폽토시스를 초래하는 복잡한 세포내 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 여러 연구들에서 RAGE 활성과 암, 당뇨병, 심혈관 질병, 및 신경퇴행과 같은 병리학적 상태 간의 상관관계가 발견되었다. AGE는 양성이고 비반응성일 수 있지만, 여러 연구들에서 RAGE 활성과 암, 당뇨병, 심혈관 질병, 및 신경퇴행과 같은 병리학적 상태 간의 상관관계가 발견되었으며, 이는 II형 진성 당뇨병, 심혈관 질병, 알츠하이머병, 암, 말초 신경병증, 감각 상실, 및 실명과 같은 만성 질병에서 합병증의 원인이 될 수 있다(Rehman et al. Effect of non-enzymatic glycosylation in the epigenetics of cancer, Semin Cancer Biol. Dec 2:S1044-579X(20) 30257 (2020); (Laura et al. The AGE-RAGE Axis: Implications for Age-Associated Arterial Diseases, Frontiers in Genetics, 8, 1-10 (2017)). AGE-RAGE의 결합으로 인한 작용기전은 NADPH 산화효소를 자극하여 반응성 산소 종(ROS)의 생성을 증가시켜 종양괴사인자(TNF-α), 전사 인자 핵 인자-κB(NF-κB)의 발현, 사이토카인 방출, 염증 발현, 및 세포 신호 전달 활성화를 조절한다. RAGE 활성화 동안 생성된 ROS는 단백질 산화 형성 단백질 카보닐 종의 공급원이다. "1차 단백질 카보닐화" 반응에서 다른 아미노산들 중에서도 라이신, 아르기닌, 프롤린, 및 트레오닌 잔기의 측쇄의 직접 산화는 반응성 카보닐 종(RCS)이라고 하는 DNPH 검출가능한 단백질 생성물을 생성한다(Suzuki et al. Protein carbonylation. Antioxid Redox Signal. 2010;12(3):323-325.). 반대로, 당의 반응성 카보닐은 단백질, 지질 또는 핵산의 아미노 그룹들과 결합하여 시프 염기(Schiff base)를 생성하고, 이는 아마도리(Amadori) 생성물로 재배열된다. 일련의 느린 반응들에서, 아마도리 반응, 시프 염기, 및 마이야르(Maillard) 반응이 궁극적으로 AGE를 형성한다. 아마도리 화합물은 슈퍼옥사이드 음이온 및 과산화수소와 같은 ROS를 방출하면서 반응성 α-디카보닐을 포함하는 다양한 최종 당화 산물들로 더 분해될 수 있다. 포도당 자가산화(glucose autoxidation) 동안 형성될 뿐만 아니라 시프 염기와 아마도리 부가물의 산화적 분해를 통해 형성된 α-디카보닐은 Strecker 유형 반응을 통해 Lys의 산화적 탈아미노화를 일으켜 3-데옥시글루코손(3-Deoxyglucosone; 3DG)과 메틸글리옥살(MG)을 형성한다(Ros et al. Protein Carbonylation (Principles, Analysis, and Biological Implications) Diversity of Protein Carbonylation Pathways., 48-8 (2017)). α-디카보닐 화합물은 또한 지질 과산화, 포도당의 자가산화, 또는 포도당 대사 동안 생체내에서 생성된다. 글리옥살(GO) 및 메틸글리옥살(MGO)과 단백질의 라이신 및 아르기닌 잔기들의 반응은 카복시메틸라이신(CML), 카복시에틸라이신(CEL), 및 아르그피리미딘(argpyrimidine; ArgP)과 같은 AGE들의 형성을 야기한다. 따라서, AGE, 단백질 카보닐의 형성 및 RAGE와의 상호작용, 다운스트림 산화 스트레스, 및 염증은 밀접하게 관련되어 있다. RCS와 AGE의 정상 상태 수치(steady-state level)가 높아지면 정상 대사를 방해하는 카보닐 스트레스가 발생한다. RCS는, 특히 반응성 산소 종(ROS)과 비교하여 비교적 높은 반감기 및 안정성을 갖는 편재하는 화합물이다. RCS는, 이의 낮은 분자량, 비전하 구조, 및 비교적 높은 안정성으로 인해, 생체막을 통과하고, 말초 순환을 통해 확산되며, 심지어 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 메틸글리옥살, 글리옥살, 3-데옥시프럭토스, 글루코손, 및 3-데옥시글루코손과 같은 당화 유도체 RCS는 환원 탄수화물보다 약 20,000배 반응성이 더 높다. 알츠하이머병(AD), 류마티스 관절염, 당뇨병, 패혈증, 만성 신부전, 및 호흡곤란 증후군이 단백질 카보닐화가 증가된 상태들 중 일부이다(Isabella et al Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress, 329(1), 23-38 (2003)).
AGE의 형성은 고혈당증, 산화 스트레스, 노화 및 염증 상태에서 가속화된다(Laura et al. The AGE-RAGE Axis: Implications for Age-Associated Arterial Diseases, Frontiers in Genetics, 8, 1-10 (2017)). AGE는 양성이고 비반응성일 수 있지만, II형 진성 당뇨병, 심혈관 질병, 알츠하이머병, 암, 말초 신경병증, 감각 상실, 및 실명과 같은 만성 질병에서 합병증의 원인이 될 수 있다(Rehman et al. Effect of non-enzymatic glycosylation in the epigenetics of cancer, Semin Cancer Biol. Dec 2:S1044-579X(20) 30257 (2020)). 당화, RAGE 발현, 및 단백질 카보닐화를 감소시키면 궁극적으로 산화 및 카보닐 스트레스를 감소시킬 수 있으며, 이는 만성 염증 상태에 이로울 수 있다. RAGE는 여러 질병들에 대한 잠재적인 바이오마커로서, 이러한 상태들의 관리를 위한 억제제들의 개발을 위한 매력적인 표적이다. 혈중 RAGE 수치(circulating levels of RAGE) 변화가 당뇨병 합병증, 심혈관 질병, 및 알츠하이머병을 앓는 환자에서 확인되었다. RAGE는 암, 심혈관 질병, 및 신경퇴행 치료를 위한 잠재적인 표적으로 조사되었다(Salvatore et al. Targeting the Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE): A Medicinal Chemistry Perspective, 60(17), 7213-7232 (2017)).
죽상동맥경화증 병변 형성에서 RAGE의 역할을 암시하고, 전염증성 경로를 촉진함으로써 당뇨병 매개 죽상동맥경화증을 시사하는 수많은 연구들이 있다. 한 연구에서, 당뇨병 관련 AGE 증가는 당뇨병 RAGE-/-/apoE-/- 마우스에서 대식세포 축적, 및 사이토카인 및 케모카인 발현을 감소시키면서 염증 반응과 함께 유의하게 감소되었다(Paavonen et al. Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) Deficiency Attenuates the Development of Atherosclerosis in Diabetes, Diabetes, 57, 2461-2469 (2008)). 이는 또한 중화 항체 또는 가용성 RAGE를 사용한 RAGE 활성화 억제를 보여주는 수많은 연구들에 의해 뒷받침되었다(Park et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation end products. Nat Med 4, 1025-1031 (1998); Bucciarelli et al. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice. Circulation 106, 2827-2835 (2002); Sakaguchi et al. Central role of RAGE-dependent neointimal expansion in arterial restenosis. J Clin Invest 111, 959 -972 (2003)).
RAGE 신호전달에서 영향을 약화시키고, AGE 축적을 억제하며, 실험용 당뇨병 래트에서 RAGE의 발현을 억제하는 커큐민(curcumin)의 역할이 보고되었다(Lin et al. Curcumin inhibits gene expression of receptor for advanced glycation end products (RAGE) in hepatic stellate cells in vitro by elevating PPARγ activity and attenuating oxidative stress, British Journal of Pharmacology 166, 2212-2227 (2012); Yu et al. Curcumin Alleviates Diabetic Cardiomyopathy in Experimental Diabetic Rats, PLOS One 7(12) 1-11)). 하지만 상업적으로 입수가능한 커큐민에는 세 가지 커큐미노이드(curcuminoid)들이 포함되는데, 커큐민이 72 내지 77%, 디메톡시 커큐민이 14 내지 18%, 비스데메톡시커큐민이 3 내지 5%이다. 그리고 보다 많은 비율의 커큐민은 이를 소수성으로 만들어 생체이용률과 흡수에 영향을 미친다(Pushpakumari et al. Enhancing the Absorption of Curcuminoids from Formulated Turmeric Extracts, 6(6) 2468-2476 (2015)). 커큐민, 비스데메톡시커큐민, 및 데메톡시커큐민의 생물학적 특성은 질병 상태에 따라 달라지며, 최근에는 비스데메톡시커큐민과 데메톡시커큐민이 특정 질병 상태를 관리하는 데 있어서 커큐민과 유사한 및 우수한 효능으로 인해 많은 관심을 받고 있다(Majeed et al., Reductive Metabolites of Curcuminoids, Nutriscience Publishers LLC, 2019). RAGE를 표적화하는 것과 관련된 약리학적 도전은 염증 유전자의 유전자 발현을 제어하는 것뿐만 아니라 피드 포워드 루프(feed forward loop)에서 RAGE의 발현을 유도하는 NF-κB 활성화를 제어하는 것과 연루되어 있다(Armando et al. Inhibition of RAGE Axis Signalling: A Pharmacological Challenge, Current Drug Targets, 20, 340-346, (2019)). RAGE에 대해 생성된 차단 펩티드 및 항체를 사용하여 유망한 결과를 얻었지만, 치료 화합물로서의 한계로 인해 제한적으로 사용되었다(Arumugam T et al. S100P-derived RAGE antagonistic peptide reduces tumor growth and metastasis. Clin Cancer Res. 18(16): 4356-64 (2012); Kokkola et al. Successful treatment of collagen-induced arthritis in mice and rats by targeting extracellular high mobility group box chromosomal protein 1 activity. Arthritis Rheum 48(7): 2052-8 (2003)). 또한, PPARγ 작용제인 TTP488, 아젤리라곤(Azeliragon), 피오글리타존(Pioglitazone)과 같은 여러 소분자들도 RAGE 신호전달을 차단한다(Salvatore et al. Targeting the Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE): A Medicinal Chemistry Perspective, 60(17), 7213-7232 (2017); Burstein et al. Effect of TTP488 in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. BMC Neurol.14, 12 (2014); Burstein et al. Development of azeliragon, an oral small molecule antagonist of the receptor for advanced glycation end products, for the potential slowing of loss of cognition in mild Alzheimer's disease, J Prev Alzheimers Dis 5(2): 149-54 (2018)). RAGE를 표적화하는 것과 관련된 복잡성과 임상 시험에서 매우 제한된 화합물 목록을 고려할 때, RAGE를 표적화하는 새로운 방법, 특히 안전하고 독성이 적은 방법이 필요하다.
본 발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 RAGE 발현을 억제하는 방법을 개시하는 것이다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 주요 목적은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE를 치료적으로 관리하는 데 사용하기 위한 조성물 및 RAGE를 치료적으로 관리하는 방법을 개시하는 것이다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
요약
본 발명은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 방법을 포함시킴으로써 배경기술에서 언급된 전술한 문제를 광범위하게 해결한다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 제1 측면은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 대상체에서 만성 염증 상태를 치료적으로 관리하는 데 사용하기 위한 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 염증 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다.
본 발명의 보다 넓은 적용 범위는 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 하기 상세한 설명 및 구체적인 예시는, 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내지만, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 사용되는 샘플의 농도 범위, 커큐미노이드들의 유도체들/유사체들, BAP, 실험 조건들, 포유동물들의 선택을 변경하는 것과 같이 다양한 변형 및 수정을 가하는 것은 당업자의 범위 내에 있으며, 이러한 상세한 설명으로부터의 상기 변형 및 수정은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있음을 이해해야 한다.
도 1은 췌장에서 RAGE 발현에 대한 AC3, BAP, 및 이들의 조합의 효과를 나타낸다. * P<0.05.
도 2는 췌장에서 항당화(anti-glycation) 효과에 대한 AC3, BAP, 및 이들의 조합의 효과를 나타낸다. * P<0.05.
도 2는 췌장에서 항당화(anti-glycation) 효과에 대한 AC3, BAP, 및 이들의 조합의 효과를 나타낸다. * P<0.05.
선택된 정의
본 출원에서 사용된 모든 용어들은 달리 명시되지 않는 한 선행 기술에서 알려진 일반적인 의미를 지닌다. 본 명세서 전체에 적용되는 본 발명에 사용되는 몇몇 다른 구체적인 정의들이 하기에 설명되어 있다. 청구범위는 달리 명시되지 않는 한 더 넓은 정의를 제공한다.
본 출원에서, 샘플에 대한 모든 언급은 개시된 치료 효과를 가져오는 다음 제제들 중 하나 또는 이들의 조합을 나타낸다. 상기 제제들은 다음을 포함하며, 강화된 BDMC 조성물은 적어도 20% w/w의 BDMC를 포함하는 커큐미노이드 조성물을 나타낸다. 보다 구체적으로, AC3은 본 발명에서 사용되는 바람직한 커큐미노이드로, 커큐미노이드에 대한 모든 언급은 AC3이고, 이는 20 내지 50% w/w 비스데메톡시커큐민, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민, 및 30 내지 50% w/w 커큐민이며, BAP는 β-아미린 팔미테이트를 나타낸다. C3 복합체에 대한 모든 언급은 75 내지 81% 커큐민, 15 내지 19% 데메톡시커큐민, 및 2.2 내지 6.5% 비스데메톡시커큐민이다. 또한, 커큐미노이드들은 개시된 예시에 따라 BDMC, DMC, 또는 AC3를 나타낸다.
치료적으로 관리하는(therapeutically managing) 또는 관리(management)는 본 발명에 개시된 상태들을 효과적으로 개선하는 조정(condition)을 나타낸다. 본 명세서에서 대조군에 대한 모든 언급은 포함된 실험 및 예시에서의 당뇨병 대조군, 미처리 대조군, 메트포르민 대조군을 지칭한다.
본 발명은 일반적으로 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 사용하여 대상체에서 만성 염증 상태를 치료적으로 관리하는 데 사용하기 위한 조성물을 포함한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 대상체에서 만성 염증 상태를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이때 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC) 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있다. 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물을 개시하며, 이때 상기 조성물은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함한다. 이 구현예의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있다. 이 구현예의 관련 측면에서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 또 다른 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 만성 염증 상태를 치료적으로 관리하는 데 사용하기 위한 조성물을 개시하며, 이때 상기 조성물은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함한다. 이 구현예의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있다. 이 구현예의 관련 측면에서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 또 다른 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현을 억제하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 (a) 상기 만성 염증 상태를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 b) 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이 구현예의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있다. 이 구현예의 관련 측면에서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 또 다른 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 만성 염증 상태를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 (a) 상기 만성 염증 상태를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 b) 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이 구현예의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있다. 이 구현예의 관련 측면에서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함한다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 관련 구현예에서, 만성 염증 상태를 갖는 대상체에서 RAGE 발현 억제는 염증 마커들의 발현 감소, 산화 스트레스 감소, 및 당화 수준 완화(moderating)에 의해 야기된다. 이 구현예의 추가 측면에서, RAGE 억제는, 1 내지 10μg/mL, 바람직하게는 2 내지 8μg/mL, 또는 바람직하게는 4 내지 6μg/mL의 범위로부터 선택된, 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기된다(실시예 1, 표 1 내지 3). 이러한 구현예의 또 다른 관련 측면에서, RAGE 발현 완화는 RAGE 발현 감소를 초래하는 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기된다. RAGE 발현은 당뇨병 래트들에서 증가되었다. BAP는 췌장 RAGE 발현에 영향을 미치지 않았고, AC3은 발현을 30.3% 감소시켰다. 상기 조합은 발현을 각각 44.6% 및 76.7% 감소시킨 반면, 메트포르민은 6.9% 감소에 효과적이었다(도 1, 실시예 3). 본 발명의 이러한 구현예의 관련 측면에서, 염증 마커들(TNF-α, IL6, IL-1β)의 발현 감소는 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 치료함으로써 야기된다. 상기 조합은 당뇨병 대조군에 비해 20 내지 50배 감소를 나타냈고, 100mg/kg의 커큐미노이드들 및 200μg/kg의 BAP를 사용했을 때는 개별 처리에 비해 그 효과가 더 두드러졌다(표 6, 실시예 3). 본 발명의 이러한 구현예의 또 다른 측면에서, 대상체에서 산화 스트레스가 감소하고, 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기된다. 상기 조합은 당뇨병 대조군으로부터 2배 감소된 BAP와 비교하여 3배 내지 4배 감소로 더 나은 효과를 나타냈다(표 7, 실시예 4). 본 발명의 이러한 구현예의 또 다른 측면에서, 글리칸 수준 완화는 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 야기된다. 단백질 카보닐화의 효과는 커큐미노이드들 또는 BAP가 개별적으로 사용될 때 6배 내지 10배 사이로 억제되었으며, 상기 조합은 고혈당 대조군으로부터 20배 변화를 제공했다(도 2, 실시예 5). 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 관련 구현예에서, 대상체에서의 치료 효과는 50μg/kg 내지 100mg/kg 범위의 커큐미노이드들, BAP로 치료함으로써 야기된다. 보다 바람직하게는 커큐미노이드들은 1 내지 100mg/kg, 보다 바람직하게는 50 내지 100mg/kg, 또는 가장 바람직하게는 100mg/kg이다. BAP는 50 내지 200μg/kg의 범위로부터 선택되거나, 또는 보다 바람직하게는 50μg/kg, 또는 가장 바람직하게는 50μg/kg 또는 200μg/kg에서 선택된다. 커큐미노이드들과 BAP의 조합은 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택되거나, 또는 보다 바람직하게는 50μg/kg 또는 200μg/kg의 BAP 및 100mg/kg의 커큐미노이드들에서 선택된다. 본 발명의 관련 구현예에서, 만성 염증 상태는 II형 진성 당뇨병, 심혈관 질병, 알츠하이머병, 암, 말초 신경병증, 감각 상실, 및 실명으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 관련 측면에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 또 다른 관련 구현예에서, 상기 조성물은 안정화제, 생체이용률 향상제 및 항산화제, 약제학적으로 또는 기능식품적으로(nutraceutically) 또는 약용화장품으로(cosmeceutically) 허용되는 부형제 및 향상제를 추가로 포함하고, 정제, 캡슐, 시럽, 구미, 산제, 현탁액, 에멀젼, 츄어블(chewable), 캔디, 또는 식용품(eatables) 형태로 경구 투여되도록 적절하게 제형화된다(실시예 7). 투여에 적합한 제형을 고안하는 것은 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서는 AC3, C3, 또는 개별 커큐미노이드 조성물을 사용한 DPP4(디펩티딜-펩티다아제 4), α-글루코시다아제의 억제, 및 항당화를 개시한다(표 8 내지 표 11).
본 발명의 다른 수정 및 변형은 전술한 개시내용 및 교시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예만이 본원에 구체적으로 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 다양한 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
실시예 1: 항당화 - 시험관내에서 최종 당화 산물을 방지하는 척도
당화는 단백질, 지질 또는 핵산의 아미노 그룹을 당 알데히드 또는 케토 그룹과 관련시켜 최종 당화 산물(AGE)을 형성하는 비효소적 글리코실화 반응이다(Yamagishi et al. Pathologic role of dietary advanced glycation end products in cardiometabolic disorders, and therapeutic intervention, Nutrition, 32(2), 157-65 (2016)). 당의 반응성 카보닐은 단백질, 지질 또는 핵산의 아미노 그룹들과 결합하여 시프 염기를 생성하고, 이는 아마도리 생성물로 재배열된다. 일련의 느린 반응들에서, 아마도리 반응, 시프 염기, 및 마이야르 반응이 궁극적으로 AGE를 형성한다. 당화는 생체내에서 느리지만, 당화 생성물은 효과가 오래 지속된다. AGE 형성 방지에 대한 테스트 물질들의 효과를 시험관내에서 평가하였다.
항당화 활성은 앞서 기재된 바와 같이 평가되었다(Sero et al. Tuning a 96-Well Microtiter Plate Fluorescence-Based Assay to Identify AGE Inhibitors in Crude Plant Extracts). 간략하게, 다양한 샘플 농도 10μl를 96웰 블랙 마이크로플레이트 내에서 25mg/ml 소 혈청 알부민 40μl 및 150mg/ml D-리보스 50μl에 첨가했다. 버퍼가 포함된 D-리보스를 대조군으로 사용했다. 상기 혼합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 당화 산물은 BMG FLUOstar Optima 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 390/460nm의 Ex/Em에서 형광 강도를 측정하여 검출되었다. AGE의 형성(단백질(BSA)과 당(리보스) 사이의 비효소적 반응)은 AC3에 의해 농도 의존적으로 억제되었다(표 2). BAP는 좋지 못한 AGE 형성 억제제였다(표 1). AC3와 BAP의 조합은 시험관내에서 당화 억제율을 상승적으로 높일 수 있었다(표 3).
실시예 2: 당뇨병의 예를 들어 생리적 조건에서 AGE 및 RAGE 억제.
AGE와 RAGE 상호작용의 영향 및 이들의 병리학적 결과를 연구하기 위해, 식이 유발 당뇨병을 모델로 사용하였다.
위스타 래트(Wistar Rat)들(150g)에게 고지방 및 과당 식이(High fat and fructose diet; HFFD)를 제공하여 2형 당뇨병(T2D)을 유발하였다. HFFD는 공복 고혈당증, 식전 및 식후 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 포도당 불내성, 및 이상지질혈증을 포함하는 장기 대사 장애와 관련된 당뇨병의 발병을 유발한다. HFFD 동물들은 섬유증, 염증, 고렙틴혈증(hyperleptinemia) 및 내피 기능장애가 복합된 간 지방증과 같은 T2D와 관련된 합병증을 나타낸다.
래트는 90일 동안 HFFD와 함께 AC3(100mg/kg), BAP(200μg/kg) BAP+AC3(200μg +100mg/kg), BAP+AC3(50μg+100mg/kg), 및 양성 대조군으로서 100mg/kg의 메트포르민이 공투여되었다(표 4). RAGE 발현, 산화 스트레스 및 염증에 대한 보충제들의 효과를 평가하기 위해 실험 종료시 장기들을 수거하였다.
실시예 3: 췌장에서의 RAGE 발현
트리졸(trizol) 방법을 사용하여 췌장 샘플로부터 DNA를 추출하였다. 췌장 조직을 액체 질소에서 균질화한 다음 트리졸 추출하고, DNAse를 사용하여 임의의 미량의 DNA를 제거했다. 올리고 dT 프라이머 및 Superscript III 역전사 효소(cDNA 합성 키트, Invitrogen™)를 사용하여 RNA 샘플로부터 첫 번째 가닥 cDNA를 준비했다. 제조업체(Light Cycler® FastStart DNA Master SYBR Green I, Roche)의 지침에 따라 Light cycler 96을 사용하여 SYBR Green I 형광 염료로 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)을 수행했다. 분석에 사용된 프라이머들은 표 5에 제공되어 있다. 베타 액틴 유전자를 하우스키핑 유전자로 사용하였다. 각각의 테스트 샘플에서 표적 유전자의 유전자 발현은 비교 Ct(ΔΔCt) 방법을 사용하여 상대적인 정량화(relative quantification)에 의해 결정되었다.
RAGE 발현은 당뇨병 래트들에서 증가되었다. BAP는 췌장 RAGE 발현에 영향을 미치지 않았고, AC3은 발현을 30.3% 감소시켰다. 상기 조합은 발현을 각각 44.6% 및 76.7% 감소시켰지만, 메트포르민은 6.9% 감소에 효과적이었다(도 1).
염증성 사이토카인들의 발현은 대조군과 비교하여 당뇨병 래트들에서 증가를 보였다. 200ug/kg의 BAP는 췌장에서 사이토카인 발현을 감소시키는 데 효과적이지 않은 반면, AC3는 최소로 활성이었다. 상기 조합은 염증성 사이토카인들의 발현 수준을 감소시키는 데 매우 효과적이었다(표 6)(p<0.05).
실시예 4: 산화 스트레스의 추정
조직의 산화 스트레스 수준은 하이드록실, 퍼옥실, 및 기타 반응성 산소 종(ROS) 활성을 측정하는 형광 염료인 20,70-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFDA)를 사용하여 추정되었다. 요약하면, 조직 균질액의 분취량(10μL)을 DCFDA의 에탄올 용액 150μL와 최종 농도가 10mM이 되도록 혼합했다. 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 488nm 및 520nm의 여기 및 방출 파장을 사용하여 형광을 측정하였다. 형광이 높을수록 산화 스트레스도 높다. 대상체에서 산화 스트레스가 감소하고, 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기된다. 상기 조합은 당뇨병 대조군으로부터 2배 감소된 BAP와 비교하여 3배 내지 4배 감소로 더 나은 효과를 나타냈다(표 7).
실시예 5: 췌장에서의 단백질 카보닐화 및 AGE-단백질 카보닐화
단백질 카보닐화는 산화 스트레스 관련 반응들을 통해 단백질에 알데히드, 케톤 또는 락탐과 같은 반응성 카보닐 모이어티가 도입되는 것으로 정의된다. 따라서, "카보닐 스트레스"라는 용어는 반응성 카보닐 종이 생산 또는 세포 대사 방해로 인해 비정상적으로 축적되는 것을 설명하기 위해 제안되었다. 단백질 카보닐은, 다른 산화적 변형과 비교하여, 고유한 안정성을 가지고 있으며, 더 오랜 기간 동안 혈액에서 순환할 수 있으며, 광범위한 다운스트림 기능적 결과를 가져올 수 있다. 당뇨병, 폐질병, 신부전, 알츠하이머병과 같은 만성 질병들은 단백질 카보닐화 결과들 중 일부이다. AGE 외에도, 고혈당증도 단백질 카보닐화를 증가시킬 수 있다. 당뇨병에서, 고혈당증과 함께 반응성 산소 종(ROS)의 수준 증가는 포도당 산화로부터 유도된 글리옥살 및 메틸글리옥살(MG)과 같은 반응성 카보닐 함유 중간체들의 형성으로 이어진다. 따라서, 단백질 카보닐 화합물들을 낮추는 것이 만성 질병들을 관리하기 위한 새로운 메커니즘으로 추구되고 있다.
단백질 카보닐(PC)의 형광측정 NBDH(7-하이드라지노-4-니트로벤조-2,1,3-옥사디아졸) 검정
이 검정은 하이드라존 형성을 통한 카보닐과 NBDH의 반응을 기반으로 하여 고형광 생성물을 형성한다(Vidal et la ., 2014). 모든 단백질 함유 또는 생물학적 샘플들을 PBS에서 2배 희석했다. 희석된 단백질 샘플들 100μL를 검은색 96웰 마이크로 플레이트에 넣었다. 여기에 NBDH 용액(1M HCl이 포함된 PBS(pH 7.4) 중 200μM NBDH) 100μL를 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 가볍게 진탕하면서 인큐베이션했다. 형광은 560nm에서 측정되었고, 480nm에서 여기되었다. 단백질 카보닐화의 효과는 커큐미노이드들 또는 BAP를 개별적으로 사용했을 때 6배 내지 10배 사이에서 억제되었으며, 조합은 고혈당 대조군으로부터 20배 변화를 제공했다(도 2). AC3과 BAP의 조합은 개별 치료보다 상당한 효과를 보였다.
실시예 6: DPP4, α-글루코시다아제, 및 당화에 대한 활성
DPP4 효소(표 8), α-글루코시다제 효소(표 9)를 억제함으로써 고혈당증을 제어하는 비스데메톡시커큐민(AC3) 조성물, 및 항당화 및 DPP4에 대한 개별 커큐미노이드들, C3 복합체, AC3 복합체의 용량 의존적 효과. AC3 복합체는 개별 커큐미노이드들보다 항당화에 대해 더 우수한 억제제였으며(표 10), 커큐민은 DPP4에 대해 AC3만큼 효과적이었다(표 11).
실시예 7: AC3 및 β-아미린 팔미테이트를 함유하는 제형
상기 조성물은 약제학적/기능식품적으로 허용되는 부형제, 보조제, 희석제, 안정화제, 분산성 검, 생체이용률 향상제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제, 캡슐, 시럽, 구미, 산제, 현탁액, 에멀젼, 츄어블, 캔디, 또는 식용품의 형태로 경구 투여된다.
관련 측면에서, 상기 생체이용률 향상제는 피페린(BioPerine®), 퀘르세틴, 마늘 추출물, 생강 추출물, 및 나린진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련 측면에서, 상기 안정화제는 로즈마린산, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 메타중아황산나트륨, 프로필 갈레이트, 시스테인, 아스코르브산 및 토코페롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련 측면에서, 상기 분산성 검은 한천, 알기네이트, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트 콩 검, 곤약 검, 잔탄 검, 및 펙틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
표 12 내지 16은 비스데메톡시커큐민을 함유하는 기능식품 제형들의 실례가 되는 예시를 제공한다.
상기 제형들은 단지 실례가 되는 예시일뿐이며, 상기 목적을 위해 의도된 상기 활성 성분을 함유하는 임의의 제형은 동등한 것으로 간주될 것이다.
본 발명의 다른 수정 및 변형은 전술한 개시내용 및 교시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예만이 본원에 구체적으로 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 다양한 수정이 이루어질 수 있으며, 첨부된 청구범위와 관련해서만 해석되어야 한다는 것이 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> MAJEED, MUHAMMED
NAGABHUSHANAM, KALYANAM
MUNDKUR, LAKSHMI
<120> COMPOSITIONS FOR TARGETING RECEPTOR FOR ADVANCED GLYCATION
END-PRODUCTS (RAGE) IN A CHRONIC INFLAMMATORY CONDITION
<130> BDMC-RAGE
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> FORWARD PRIMER FOR RAGE
<400> 1
acagaaaccg gtgatgaagg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> REVERSE PRIMER FOR RAGE
<400> 2
ctctcctcga gtctgggttg 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> FORWARD PRIMER FOR BETA ACTIN
<400> 3
cccgcgagta caaccttct 19
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> REVERSE PRIMER FOR BETA ACTIN
<400> 4
cgtcatccat ggcgaact 18
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> FORWARD PRIMER FOR TNF ALPHA
<400> 5
actgaacttc ggggtgattg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> REVERSE PRIMER FOR TNF ALPHA
<400> 6
gcttggtggt ttgctacgac 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> FORWARD PRIMER FOR IL6
<400> 7
ctctccgcaa gagacttcca g 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> REVERSE PRIMER FOR IL6
<400> 8
ttctgacagt gcatcatcgc t 21
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> FORWARD PRIMER FOR IL1 BETA
<400> 9
caccttcttt tccttcatct ttg 23
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> REVERSE PRIMER FOR IL1 BETA
<400> 10
gtcgttgctt gtctctcctt gta 23
Claims (24)
- 만성 염증 상태(chronic inflammatory condition)를 갖는 대상체에서 최종 당화 산물 수용체(Receptor for Advanced Glycation End product; RAGE) 발현을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된(enriched) 비스데메톡시커큐민(Bisdemethoxycurcumin; BDMC)을 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하며, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드(curcuminoid)는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 RAGE 발현 억제는 염증 마커들의 발현 감소, 산화 스트레스 감소, 및 당화 수준 완화(moderating)를 초래하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 RAGE 발현 억제는 1 내지 10μg/mL의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 RAGE 발현 억제는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합으로 처리하여 RAGE 발현 수준을 감소시킴으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 염증 마커는 TNF-α, IL-6, 및 IL-1β로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 염증 마커의 발현 감소는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 산화 스트레스는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 상기 대상체에서 감소되는 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 글리칸 수준 완화는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 만성 염증 상태는 II형 진성 당뇨병, 심혈관 질병, 알츠하이머병, 암, 말초 신경병증, 감각 상실, 및 실명으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안정화제, 생체이용률 향상제 및 항산화제, 약제학적으로 또는 기능식품적으로(nutraceutically) 또는 약용화장품으로(cosmeceutically) 허용되는 부형제 및 향상제를 추가로 포함하고, 정제, 캡슐, 시럽, 구미, 산제, 현탁액, 에멀젼, 츄어블(chewable), 캔디, 또는 식용품(eatables) 형태로 경구 투여되는, 조성물.
- 대상체의 만성 염증 상태의 치료적 관리에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 20% w/w 이상으로 존재하는 강화된 비스데메톡시커큐민(BDMC)을 포함하는, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 20 내지 50% w/w BDMC, 10 내지 25% w/w 데메톡시커큐민(DMC), 및 30 내지 50% w/w 커큐민을 포함하고, 상기 조성물 중 총 커큐미노이드는 20 내지 95% w/w의 범위 내에 있는 것인, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 β-아미린 팔미테이트(BAP)를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 만성 염증 상태의 치료적 관리는 RAGE 억제, RAGE 발현 완화, 염증 마커들의 발현 감소, 산화 스트레스 감소, 및 당화 수준 완화에 의해 야기되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 RAGE 억제는 1 내지 10μg/mL의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합에 의해 야기되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 RAGE 발현 완화는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 이들의 조합으로 처리하여 RAGE 발현 수준을 감소시킴으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 염증 마커는 TNF-α, IL-6, 및 IL-1β로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 염증 마커의 발현 감소는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 산화 스트레스는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 상기 대상체에서 감소되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 글리칸 수준 완화는 50μg/kg 내지 100mg/kg의 범위로부터 선택된 커큐미노이드들, BAP, 또는 조합으로 처리함으로써 야기되는 것인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 만성 염증 상태는 II형 진성 당뇨병, 심혈관 질병, 알츠하이머병, 암, 말초 신경병증, 감각 상실, 및 실명으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 안정화제, 생체이용률 향상제 및 항산화제, 약제학적으로 또는 기능식품적으로 또는 약용화장품으로 허용되는 부형제 및 향상제를 추가로 포함하고, 정제, 캡슐, 시럽, 구미, 산제, 현탁액, 에멀젼, 츄어블, 캔디, 또는 식용품 형태로 경구 투여되는, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인 것인, 조성물.
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| KR1020237022300A KR20230119160A (ko) | 2020-12-17 | 2021-12-16 | 만성 염증 상태에서 최종 당화 산물 수용체(rage)를표적화하는 조성물 |
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