KR20230117067A - 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 호흡기 질환개선용 조성물 - Google Patents
푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 호흡기 질환개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 호흡기 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명은 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 조성물이 염증 관련 신호 전달 경로를 억제하고, 염증인자 및 염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 것으로부터 푸른왕찔레나무 열매 추출물의 항염증, 후두염 기관지염 또는 호흡기 질환 치료 효과를 확인하였는바, 본 발명에 따른 푸른왕찔레나무 열매 추출물은 호흡기 질환의 예방, 치료 또는 개선용도로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 호흡기 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
염증반응은 다양한 자극에 대한 신체방어 메커니즘으로 만성 염증 반응은 다양한 질병을 유발할 수 있다. 시클로옥시제나제-2(COX-2)는 PGE2의 합성을 위한 염증 자극과 반응에 의해 유도된다. 따라서 COX-2에 의한 PGE2의 과발현은 염증반응 조절에 중요한 역할을 한다. NF-κB(nuclear factor-kappa B) 전사인자는 염증반응의 주요한 조절인자로 정상상태의 세포에서는 NF-κB 저해 단백질인 IκB와 결합되고 분해되며 NF-κB는 활성화되어 핵 안으로 이동한다. 핵 안으로 이동한 NF-κB는 표적유전자의 전사를 조절하는 DNA결합부위(DNA binding sites)에 결합하여 COX-2, PGE2 등의 염증 매개체와 염증 유발 사이토카인의 전사를 유도하는 염증반응에서 중요한 요소이다. 염증 매개 물질들이 형성되면 아라키돈산이 시클로옥시제나제(cyclooxygenase)의 작용을 거쳐 류코트리엔, 트롬복산, 프로스타글란딘 등으로 바뀌는 과정에 관여함으로써 염증매개에 큰 역할을 한다.
미립자 물질은 화산, 산불, 먼지 폭풍과 같은 자연적 원인부터 건설 현장, 채광 작업, 타이어에 의한 도로먼지, 브레이크 마모와 같은 인위적인 원인으로 인해 발생하며, 주요 구성 요소는 유기이온(황산염, 질산염, 암모늄, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 염화물 등), 유기화학물질 및 방향족 탄화수소(PAH) 등으로 알려져있다. 그 중에서 직경 10㎛ 미만의 입자상 물질은 PM10으로 통칭되며, PM10은 비강 및 기관지 섬모에 의해 여과되는 큰 입자들과 달리 폐포에 직접 도달하여 기도와 폐에 염증과 알레르기 반응을 일으키고, 기관지를 자극시켜 폐기능을 저하시키며 호흡기 질환 증상을 증가시키고 천식 증상을 악화시킨다. PM10은 천식 또는 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 입원률을 높이는 것으로 보고되고 있다. 최근 국내에서는 급속한 산업화를 비롯하여 주변국가들의 영향으로 대기오염이 심각한 상태에 이르러 PM10 농도를 낮추기 위해 노력하고 있으나, 여전히 수치가 높은 상태이다. 이에 호흡기 관련 기관에 염증을 완화시켜주는 효과를 가진 천연물 유래 소재에 관한 연구가 활발히 진행 중이다.
한편, 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata, RL)는 장미과에 속하는 식물로 금앵자(金櫻子)로도 통칭되며 국내에서는 약용으로 사용되어 왔으며 푸른왕찔레나무 열매는 강장제 또는 진통제로 자주 사용되고 있다. 푸른왕찔레나무의 약리학적 연구가 진행됨에 따라 유효성분인 플라보노이드 및 사포닌의 기능에 따른 질병의 완화가 연구중에 있으나, 푸른왕찔레나무의 추출물을 이용한 호흡기 질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 연구는 전무한 실정이다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 푸른왕찔레나무 유래의 명확한 규명을 위하여 LC-MS 분석법을 이용한 푸른왕찔레나무의 활성인자를 확인하고, 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 조성물이 염증 관련 신호 전달 경로 억제 효과, 염증인자 및 염증성 사이토카인의 분비 감소 효과를 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물로서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐질환, 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지염, 기관지 확장증, 인후염, 편도염, 및 후두염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서 상기 추출물은 푸른왕찔레나무 열매를 물, C1 내지 C4의 저급 알콜, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 추출한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태에서 상기 조성물은 염증 관련 신호 경로를 억제하는 것일 수 있으며, 상기 염증 관련 신호 경로는 ERK(Extracellular signal-regulated kinases), p38, JNK(c-jun N-terminal kinase) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) p65에서 선택된 어느 하나 인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 상기 조성물은 염증인자 또는 염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 것일 수 있으며, 상기 염증인자는 시클로옥시제나제-2(COX-2), 호산구(Eosinophils), 호중성 과립구(Neutrophils), 대식세포, 림프구 및 이뮤노글로불린E(IgE)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 상기 염증성 사이토카인은 에오탁신(eotaxin), 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨5(IL-5), 인터루킨 9(IL-9), 인터루킨 13(IL-13), 종양괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨 1베타(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6) 및 인터루킨 17(IL-17)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 상기 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명은 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 조성물이 염증 관련 신호 전달 경로를 억제하고, 염증인자 및 염증성 사이토카인의 분비를 시키는 것으로부터 푸른왕찔레나무 열매 추출물의 항염증, 후두염 기관지염 또는 호흡기 질환 치료 효과를 확인하였는바, 본 발명에 따른 푸른왕찔레나무 열매 추출물은 호흡기 질환의 예방, 치료 또는 개선용도로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 EGF가 유도된 A549세포에서 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 염증 억제 효과를 확인한 것으로, 도 1a은 MTT 분석을 통해 A549 세포에서 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 세포 독성을 확인한 결과이고, 도 1b는 푸른왕찔레나무 추출물을 처리한 세포의 ERK1/2의 발현을 확인한 결과이고, 도 1c는 푸른왕찔레나무 추출물을 처리한 세포의 p38의 발현을 확인한 결과이고, 도 1d는 푸른왕찔레나무 추출물을 처리한 세포의 NF-κB p65의 발현을 확인한 결과이고, 도 1e는 푸른왕찔레나무 추출물을 처리한 세포의 COX-2 단백질 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 OVA-challenge 마우스의 혈청에서 BALF 및 IgE 염증세포의 수를 확인한 것으로, 도 2a는 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 처리한 경우 마우스에서 염증반응을 유도하는 OVA에 의한 감작반응을 확인한 결과이고, 도 2b는 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 전체 세포, 호산구(Eosinophils), 호중성 과립구(Neutrophils), 대식세포, 림프구 및 이뮤노글로불린 E의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 염증세포에 관련된 사이토카인 및 케모카인의 조직학적 변화 및 발현정도를 확인한 것으로, 도 3a는 H&E 염색을 통해 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물의 조직학적 변화를 확인한 결과이고, 도 3b는 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 에오탁신(eotaxin), IL-4, IL-5, IL-9 및 IL-13의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 COX-2 발현 수준 및 세포 생존력을 확인한 것으로, 도 4a는 웨스턴블롯을 통해 PM10이 처리된 A549 세포에서 COX-2 및 액틴단백질의 발현 수준을 확인한 것이고, 도 4b는 MTT 분석을 통해 PM10이 처리된 A549세포의 세포생존율을 확인한 것이다.
도 5는 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 세포보호 효과를 확인한 것으로, 도 5a는 25시간동안 다양한 농도의 푸른왕찔레나무 추출물(15.625~500μg/mL)을 처리한 후 A549 세포의 세포생존율을 분석한 것이고, 도 5b는 PM10(100μg/mL)처리 전 다양한 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우의 세포생존율을 분석한 것이다.
도 6은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 COX-2 단백질 발현 억제 효과를 확인한 것이다.
도 7은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 MAPK/NF-κB 신호전달경로 억제 효과를 확인한 것으로, 도 7a는 p38 단백질 발현수준을 측정한 것이고, 도 7b는 ERK 1/2 단백질의 발현수준을 측정한 것이고, 도 7c는 JNK 단백질의 발현수준을 측정한 것이고, 도 7d는 NF-κB p65 단백질의 발현수준을 측정한 것이다.
도 8은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 억제 효과를 확인한 것으로, 도 8a는 IL-1β의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8b는 TNF-α의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8c는 IL-17의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8d는 IL-6의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8e는 IL-13의 mRNA 발현수준을 측정한 것이다.
도 9는 PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 효과를 확인한 것으로, 도 9a는 세포생존율을 확인한 것이고, 도 9b는 COX-2 발현 수준을 확인한 것이다.
도 2는 OVA-challenge 마우스의 혈청에서 BALF 및 IgE 염증세포의 수를 확인한 것으로, 도 2a는 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 처리한 경우 마우스에서 염증반응을 유도하는 OVA에 의한 감작반응을 확인한 결과이고, 도 2b는 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 전체 세포, 호산구(Eosinophils), 호중성 과립구(Neutrophils), 대식세포, 림프구 및 이뮤노글로불린 E의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 염증세포에 관련된 사이토카인 및 케모카인의 조직학적 변화 및 발현정도를 확인한 것으로, 도 3a는 H&E 염색을 통해 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물의 조직학적 변화를 확인한 결과이고, 도 3b는 낮은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물 및 높은 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 에오탁신(eotaxin), IL-4, IL-5, IL-9 및 IL-13의 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 COX-2 발현 수준 및 세포 생존력을 확인한 것으로, 도 4a는 웨스턴블롯을 통해 PM10이 처리된 A549 세포에서 COX-2 및 액틴단백질의 발현 수준을 확인한 것이고, 도 4b는 MTT 분석을 통해 PM10이 처리된 A549세포의 세포생존율을 확인한 것이다.
도 5는 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 세포보호 효과를 확인한 것으로, 도 5a는 25시간동안 다양한 농도의 푸른왕찔레나무 추출물(15.625~500μg/mL)을 처리한 후 A549 세포의 세포생존율을 분석한 것이고, 도 5b는 PM10(100μg/mL)처리 전 다양한 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우의 세포생존율을 분석한 것이다.
도 6은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 COX-2 단백질 발현 억제 효과를 확인한 것이다.
도 7은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 MAPK/NF-κB 신호전달경로 억제 효과를 확인한 것으로, 도 7a는 p38 단백질 발현수준을 측정한 것이고, 도 7b는 ERK 1/2 단백질의 발현수준을 측정한 것이고, 도 7c는 JNK 단백질의 발현수준을 측정한 것이고, 도 7d는 NF-κB p65 단백질의 발현수준을 측정한 것이다.
도 8은 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 억제 효과를 확인한 것으로, 도 8a는 IL-1β의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8b는 TNF-α의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8c는 IL-17의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8d는 IL-6의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, 도 8e는 IL-13의 mRNA 발현수준을 측정한 것이다.
도 9는 PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 효과를 확인한 것으로, 도 9a는 세포생존율을 확인한 것이고, 도 9b는 COX-2 발현 수준을 확인한 것이다.
본 발명자들은 푸른왕찔레나무 유래의 명확한 규명을 위하여 LC-MS 분석법을 이용한 푸른왕찔레나무의 활성인자를 확인하고, 푸른왕찔레나무 열매 추출물을 포함하는 조성물이 염증 관련 신호 전달 경로 억제 효과, 염증인자 및 염증성 사이토카인의 분비 감소 효과를 확인하고 본 발명을 완성하였다. 이에, 본 발명은 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL)"란 쌍떡잎식물 장미목 장미과의 상록관목에 속하는 식물로서, 푸른왕찔레나무의 열매는 펙틴, 비타민B, 비타민C, 카로틴, 플라보노이드, 탄닌산, 유기산, 망간, 철, 구리, 알루미늄, 인, 마그네슘 등의 미량원소들이 풍부하게 들어있는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 푸른왕찔레나무는 나무, 줄기, 꽃 또는 열매 모두를 포함할 수 있으며, 푸른왕찔레나무 열매인 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물"은 물질의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 추출물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법, 침지 추출법, 고온 및 고압 증기 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있고, 물과 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알코올과 이들의 혼합용매 등을 포함한 다양한 유기용매일 수 있으나, 물을 이용하여 추출하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "호흡기 질환"은 호흡기 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지염, 기관지 확장증, 인후염, 편도염 또는 후두염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 모든 호흡기 질환을 포함할 수 있다.
본 발명은 실시예를 통해 푸른왕찔레나무 열매 추출물의 호흡기 질환 예방, 치료 또는 개선용도를 규명하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 MTT 분석을 통해 EGF-유도 A549세포에서 푸른왕찔레나무(RL) 추출물이 염증반응에 대한 신호 전달 경로 억제 효과를 나타내는 것을 확인하고(실시예 2 참조), 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 처리한 경우 마우스에서 염증반응을 유도하는 OVA에 의한 감작 반응 및 알레르기성 천식을 유발하는 IgE 분비를 확인하였고(실시예 3 참조), OVA가 유도된 알레르기 기도 염증 마우스 모델에서 폐 조직의 조직학적 변화(실시예 4 참조), PM10으로 인해 유발되는 염증에 대한 항염증 효과(실시예 5 참조) 및 PM2.5를 포함한 미립자물질로 유발되는 염증에 대한 항염증 효과를 확인하였다(실시예 6 참조).
상기 실시예로부터 본 발명의 조성물이 MAPK(ERK, p38) 및 NF-κB p65 신호 전달 경로 억제하는 것을 확인하였고, OVA에 의한 감작반응 및 IgE 분비를 완화시키고, OVA가 유도된 기도 염증 마우스 모델에서 폐조직에 유의적인 조직학적 변화를 나타내는 것을 확인하고, PM10 또는 PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 유발된 폐렴에 대한 항염증 효과를 확인하였는바, 본 발명에 따른 푸른왕찔레나무 열매 추출물은 호흡기 질환의 예방, 치료 또는 개선용도로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 약학적 조성물의 형태인 경우, 약학적으로 유효한 양의 푸른왕찔레나무 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 1 내지 500 mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"는 쥐, 가축, 생쥐, 인간 등 포유류일 수 있으며, 구체적으로 호흡기 질환의 치료가 필요한 반려견, 경주마, 인간 등일 수 있고, 바람직하게는 인간일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 호흡기 질환 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물이 건강기능식품 조성물의 형태인 경우, 특정보건용 식품, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학 및 의료효과가 높은 식품으로 제조될 수 있으며, 상기 식품은 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품으로 혼용될 수 있으며, 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 식품 조성물에 통상적으로 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시 톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에 있어서, 푸른왕찔레나무 추출물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 재료 준비 및 실험 방법
1-1. 푸른왕찔레나무 열매 추출물 준비
경희 한방 약초 연구센터(Kyung Hee Oriental Herbal Medicine Research)에서 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL)를 구입하고, 상기 푸른왕찔레나무를 100℃에서 3시간 동안 증류수로 추출하였고, 이후 60℃에서 회전식 진공 증발기 (rotary vacuum evaporator, N-N series, EYELA, Japan)로 여과 및 증발을 수행하고, -80℃에서 24시간 동안 동결건조를 수행하였다.
1-2. 화학물질 준비
R&D System Inc.(Minneapolis, MN, USA)에서 인간 EGF 재조합체를 입수하였다. MTT((3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2[2H]-tetrazolium bromide)는 Invitrogen(Waltham, MA)에서 구입하였으며, 토끼의 anti-phospho-ERK1/2, anti-ERK1/2, anti-phospho-p38, anti-p38, anti-NF-κB p65, anti-Lamin B1 및 anti-COX-2를 Cell signaling Tech(CST,Beverly, MA, USA)에서 구입하였으며, 쥐의 anti-β-actin, anti-rabbit IgG-HRP 및 anti-mouse IgG-HRP를 Santa Cruz Biotechnology(Dallas, TX, USA)에서 구입하였으며, PM10(European reference material ERM-CZ120)과 OVA는 Sigma-Aldrich(St,Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
1-3. 실험 세포주 준비
A549 세포((ATCC® CCL-185TM)는 American Type Culture Collection(Rockville, MD, USA)에서 구입하였다. 상기 A549 세포를 10%의 FBS(Gibco, NY, USA) 및 1x 항생 물질-항진균제 용액(ABAM, Corning Inc., NY, USA)을 함유하는 DMEM 배지(Corning Inc., NY, USA)에서 배양하였고, 37℃ 및 5%의 CO2 조건에서 인큐베이션하였다.
1-4. 실험 동물 준비
6주령의 수컷 BALB/c마우스(18-20g)를 대한 바이오링크(DBL CO.,한국 충청북도 음성)에서 구입한 후, 경희대학교의 동물실험실에서 사육하였다.
1-5. 세포생존율 분석
푸른왕찔레나무(RL)의 세포독성을 평가하기 위해, A549 세포를 96-웰 플레이트(1Х104 cells/well)에 접종하고 37℃ 및 5%의 CO2 조건에서 배양하였다. 배양한 후, 세포를 4시간 동안 1000 μg/mL가 될 때까지 푸른왕찔레나무(RL)를 전처리하였고, MTT용액(5 mg/mL)을 각 웰에 첨가 하였다. 100μL의 디메틸 설폭 사이드(DMSO, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 첨가한 후, 마이크로 플레이트 리더(Bio-Rad Hercules, CA, USA)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
또한, PM10에서 세포독성을 평가하기 위해 세포를 푸른왕찔레나무(RL)추출물, 25, 50, 100, 200 및 400 μg/mL으로 전처리하고 PM10 조건에서 24시간 배양시킨 후, MTT용액(5 mg/mL)을 각 웰에 첨가하였다. 100μL의 디메틸 설폭 사이드(DMSO, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 첨가한 후, 마이크로 플레이트 리더(Bio-Rad Hercules, CA, USA)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
이에 더하여, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 세포보호 효과를 평가하기 위해, 15.625, 31.25, 62.5, 125 및 250 μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리하고 1시간 후 세포를 PM10 조건으로 손상시켰다. PM10 처리를 위해 PM10 (100 μg/mL)을 첨가하고 24 시간 동안 배양한 후 MTT 분석을 수행하였다. MTT 분석은 위에서 설명한 방법과 동일하게 수행하였다.
1-6. 웨스턴 블롯 분석
A549 세포를 6-웰 플레이트(1Х106 cells/well)에 접종하고 37℃ 및 5%의 CO2 조건에서 배양하였다. 배양 후 세포를 1시간 동안 푸른왕찔레나무(RL) 500 및 1000 ㎍/mL로 전처리 하였다. 전처리 후, 세포를 1시간 동안 EGF(10ng/mL)를 함유하는 DMEM 배지와 함께 배양하였다. A549 세포를 세포 용해 완충제 및 Cytoskeletal/Nuclear Isolation Buffer(CyNIB) (Cell Signaling Technology;Danvers, MS, USA) 26으로 용해시켰다. 세포 용해물 또는 핵의 단백질을 SDS-PAGE 전기영동에 의해 분리하였다. 3%의 소혈청 알부민은 P-ERK1/2, ERK1/2, P-p38, p38, NF-κB p65 및 β-actin (1: 5,000)에 대한 항체를 차단하고 배양하는 데 사용하였다.
또한, 푸른왕찔레나무 추출물의 항염증 반응을 평가하기 위해, A549 세포를 6-웰 플레이트(1Х106 cells/well)에 접종하고 37℃ 및 5%의 CO2 조건에서 배양하였다. 배양 후 세포를 1시간 동안 푸른왕찔레나무(RL) 125 및 250 ㎍/mL로 전처리 하였다. 전처리 후 PM10 (100 μg/mL)을 첨가하고 24 시간 동안 배양시키고, 배양된 세포를 신선한 튜브에서 수확하고 용해 완충액을 사용하여 용해하고 샘플을 핵 및 세포질 추출키트(NE-PER)를 사용하여 추출한 후(Thermo Scientific, Rockford, USA), Bio-Rad 단백질 분석 시약 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 각 샘플을 120V에서 120 분 동안 처리하여 10 % SDS-PAGE 젤에서 분리한 다음 니트로 셀룰로스막에서 100V로 75분 동안 처리한 후, 5 % 소 혈청 알부민으로 차단하였다. 막은 1 차 항체인 COX-2(1 : 1000), phospho-NF-κB p65(1 : 1000), NF-κB p65 (1 : 1000), phospho-ERK(1 : 1000), ERK(1 : 1000), phospho-JNK(1 : 1000), JNK (1 : 1000), phospho-P38(1 : 1000), P38(1 : 1000), β- 액틴(1 : 5000) 또는 라민 B(1 : 3000)와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 이후, 막을 광범위하게 세척한 다음 염소 항 토끼 IgG-HRP 및 염소 항 마우스 IgG-HRP와 같은 2차 항체 중 하나와 함께 배양하였다. 단백질 발현 수준은 ImageQuant LAS 500(GE Healthcare Life Sciences, NSW, Australia)을 사용하여 측정하였다. 특정 대역의 강도는 ImageJ 소프트웨어 (NIH, NY, USA)를 사용하여 계산되었다.
1-7. 기관지 폐포 세척액 분석(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)
BALF는 32일동안 1mL의 차가운 PBS에 의해 수득되었다. 라바지(Lavage)는 4℃에서 10분동안 1,300rpm에서 원심분리되었다. BALF의 총 세포 및 관련 세포 수는 Diff-Quick 용액(Life Technologies, Auckland, New Zealand)으로 염색하여 측정하였다. 세포를 현미경으로 계수하고 호산구, 호중구, 대식세포 및 림프구로 분류하였다.
1-8. 면역 글로불린 분석
혈청을 분리하기 위해 혈액을 2,500g에서 10분 동안 원심분리 하였다. 효소 결합 면역 흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 총 IgE 검출키트(ab157718, Abcam)로 OVA-특이적 IgE 수준을 측정하기 위해 마우스 혈청을 사용하였다. 모든 실험은 제조업체의 지침에 따라 수행되었다.
1-9. 조직학적 분석
32일 된 폐를 수득하였고, 상기 수득된 폐를 탈수 된 10%의 포르말린에 고정시키고 파라핀에 함침시켰다. 그 이후 폐 조직을 4μm 두께로 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. DP71 디지털카메라(Olympus)가 장착된 BX51 현미경(Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 조직학적 검사를 모니터링하였다.
1-10. 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 분석
OVA-challenged 쥐로부터 혈청을 수득하였다. Th2 사이토카인의 수준은 Bio-Plex MAGPIX Multiplex reader(Bio-Rad, CA, USA)를 통해 Milliplex￠ 마우스 사이토카인/케모카인 MAP kit(EMD millipore corporation, Billerica, MA, United States)를 사용하여 측정하였다. 결과는 Bio-Plex Manager software(Bio-Rad, CA, United States). 모든 실험은 제조업체의 지침에 따라 수행되었다.
1-11. 총 RNA 분리 및 RT-PCR
A549 세포에서 전 염증성 사이토카인의 전사 수준을 분석하기 위해 실시간 PCR을 수행하였다. A549 세포를 96 웰 플레이트 (2 x 105 세포 / 웰)에 접종하고 24 시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 푸른왕찔레나무 추출물 125 및 250 μg/mL로 전처리 한 후 PM10 (100 μg/mL)을 첨가하고 24 시간 동안 배양하였다. 총 RNA는 Hybrid-RTM (GeneAll, 대한민국)을 사용하여 각 세포에서 분리하였다. 총 RNA (500ng)는 60 분 동안 55 ℃의 인큐베이션 조건에서 올리고 (dT)를 사용하여 cDNA로 변환시킨 다음 85 ℃에서 5 분 동안 보관하고, 추가 사용까지 4 ℃에서 보관한 후, Universal SYBR Green Master Mix (Applied Bio systems, USA)를 사용하여 실시간 정량 PCR을 수행하였다. cDNA는 다음 조건을 사용하여 증폭시켰다 : 15 분 동안 95 ℃, 30 초 동안 95 ℃, 30 초 동안 59 ℃, 30 초 동안 72 ℃에서 40주기. 실시간 PCR 분석은 Applied Bio-systems StepOne 시스템 (Applied Bio-systems, USA)에서 수행되었으며, 이 연구에서는 표적 유전자 대 GAPDH 유전자 (2-△△Ct)의 상대적 발현을 기반으로 한 정량화를 사용하여 mRNA 발현 수준을 결정하였다. 실시간 PCR 분석에 사용되는 프라이머 시퀀스는 하기 [표 1]에 나타내었다.
| Genes | Forward primer (5' - 3') | Reverse primer (5' - 3') |
| GAPDH | GCCACATCGCTCAGACACC (서열번호 1) | CCCAATACGACCAAATCCGT (서열번호 2) |
| TNF-a | GCAGGTCTACTTTGGGTCATTG (서열번호 3) | GCGTTTGGGAAGGTTGGA (서열번호 4) |
| IL-1β | TCAGCCAATCTTCATTGCTCAA (서열번호 5) | TGGCGAGCTCAGGTACTTCTG (서열번호 6) |
| IL-6 | AGGGCTCTTCGGCAAATGTA (서열번호 7) | GAAGGAATGCCCATTAACAACAA (서열번호 8) |
| IL-13 | CTGCAGTGCCATCGAGAAGA (서열번호 9) | GACCTTGTGCGGGCAGAA (서열번호 10) |
| IL-17 | GGAACGTGGACTACCACATG (서열번호 11) | GCGCAGGACCAGGATCTCT (서열번호 12) |
1-12. UPLC/ESI-QTOF-MS 분석
25℃에서 유지되는 Agilent Eclipse C18(2.1Х50mm, 1.8μm, waters) 컬럼과 함께 ACQUITY 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)를 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였다. HPLC 시스템은 MS 시스템, Dual AJS ESI source가 장착된 Agilent 6550AQ-TOF(Agilent Technologies)에 인터페이스되었다.
1-13. 통계 분석
GraphPad Prism 5 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 결과의 통계적 분석을 수행하였다. 모든 데이터는 평균 ±S.E.M.으로 표시하였다. 웨스턴 블롯 밴드 및 멀티플렉스 분석 결과를 확인하기 위해 unpaired t-검정(one-tailed)을 수행하였다. 0.05 미만의 p값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 그리고 모든 데이터를 3번 반복하여 분석하였다.
실시예 2. EGF가 유도된 A549세포에서 푸른왕찔레나무(RL)추출물의 MAPK 및 NF-κB 신호 전달 경로 억제 효과 확인
MTT 분석을 통해 A549 세포에서 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 세포 독성을 측정하였다. 그 결과 도 1a에 나타낸 바와 같이, 세포 생존력 결과로부터 A549 세포에서 4시간 동안 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 세포 독성이 1,000μg/mL 이하에서 나타나지 않음을 확인하였다.
이에 더하여, MTT 분석결과에 기초하여, EGF가 A549 세포에 유도되기 전 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 1시간 동안 전처리(500 및 1,000μg/mL)하였다. 푸른왕찔레나무(RL)가 항염증 효과를 나타내는 지 확인하기 위해, 웨스턴 블롯 분석을 통해 염증과 관련된 것으로 알려진 ERK, p38 및 NF-κB의 신호 경로를 조사하였다. 그 결과, 도 1b 내지 1d에 나타낸 바와 같이, EGF-유도 A549 세포 내에서 푸른왕찔레나무 추출물이 총 ERK 형태에 대한 포스포(phospho) 형태의 ERK 비율을 감소시키고 p38을 감소시키는 것을 확인하였으며, NF-κB p65도 상당히 감소된 것을 확인하였다.
나아가, NF-κB p65에 대한 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 억제 효과를 고려하여, COX-2의 발현 수준을 조사 한 결과, 도 1e에 나타낸 바와 같이, 푸른왕찔레나무(RL)가 전처리되지 않은 세포는 낮은 수준으로 발현되었고, COX-2 단백질은 대조군에서 EGF에 반응하여 유의하게 증가한 것을 확인하였다. 대조군과 비교하였을 때, 푸른왕찔레나무(RL)가 전처리된 군은 염증이 있는 A549 세포에서 COX-2의 수준을 용량-의존적으로 약화시키는 것을 확인하였다.
실시예 3. 기도 염증성 세포 유입 지표(BALF)에서 염증인자의 분비 및 마우스 혈청 내에서 IgE 분비 확인
염증반응을 나타내는 마우스에서 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 항염증 효과를 확인하기 위해, 생체 외 실험을 진행하였다. 그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 처리한 경우 마우스에서 염증반응을 유도하는 OVA에 의해 감작반응이 일어나는 것을 확인하였다.
이에 더하여, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물이 BALF에서 염증세포에 대한 분비를 변화시키는 것을 확인하기 위해, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물을 사전에 주사하도록 하였고, OVA-challenge 마우스에서 기도로의 염증성 세포 유입의 지표인 BALF를 수득하였다. 항염증제인 덱사메타손(Dex)을 푸른왕찔레나무(RL) 추출물 처리군의 양성 대조군으로 사용하였다. 그 결과 도 2b에 나타낸 바와 같이, OVA-challenge 대조군에서 염증성 세포 호산구, 호중구, 대식세포 및 림프구의 수가 증가하는 것을 확인하였으며, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물이 처리된 그룹의 경우 용량-의존적 방식으로 대조군과 비교하여 염증 세포의 수가 통계적으로 유의미한 감소를 나타내는 것을 확인하였다.
나아가, 알레르기성 천식을 확인하기 위해 혈액에서의 IgE 분비를 확인한 결과, 도 2b에 나타낸 바와 같이, IgE의 양은 비 처리군과 비교하여 대조군에서 유의하게 증가하였으며, 이는 대조군의 염증 유도가 효과적으로 이루어졌음을 나타내는 것이다. 또한, IgE의 분비는 저농도의 푸른왕찔레나무(RLL) 추출물을 처리한 군에 비해 고농도의 푸른왕찔레나무(RLH) 추출물을 처리한 군에서 급격히 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 4. 사이토카인 및 케모카인의 조직학적 검사 및 분비 확인
기도 염증에 대한 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 영향을 조사하기 위해, 각 마우스 그룹으로부터 폐조직을 수득하였다. H&E 염색을 통해 기도와 혈관으로 염증세포의 침투가 크게 증가하는 것을 관찰하였다. 그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이, 염증의 유입은 비 처리 그룹과 비교하여 OVA에 의해 증가하고, 염증 세포의 과잉생산은 저농도의 푸른왕찔레나무(RLL) 추출물을 처리한 군에서 고농도의 푸른왕찔레나무(RLH) 추출물을 처리한 군 순으로 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 푸른왕찔레나무(RL)가 OVA가 유도된 알레르기 기도 염증 마우스 모델에서 폐 조직의 조직학적 변화를 완화시킨다는 것을 확인 할 수 있었다.
이에 더하여, 멀티 플렉스 분석을 이용하여 폐조직에서 사이토카인 및 케모카인을 분비하여 염증반응을 일으키는 항체매개(Th2) 사이토카인의 발현수준을 분석하였다. 그 결과 도 3b에 나타낸 바와 같이, 에오탁신(eotaxin), IL-4, IL-5, IL-9 및 IL-13의 발현은 비 처리 군에 비해 대조군에서 유의하게 증가하였고, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물이 전처리된 그룹의 사이토카인 수준은 용량-의존적 방식으로 대조군의 수준과 비교하여 통계적으로 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 5. PM10이 처리된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 세포보호 및 염증 억제 효과 확인
5-1. PM10으로 처리된 A549 세포에서 COX-2 발현수준 및 세포생존율 확인
A549 세포에서 PM10 처리로 염증의 유발 여부를 확인하기 위해 면역 반응성 측면에서 과발현되는 염증인자인 COX-2를 실시예 1-6에 나온 방법과 같이 웨스턴블랏을 사용하여 분석하였다. A549 세포주에 PM10을 각각 25, 50, 100, 200 및 400μg/mL의 농도로 처리하고 24시간 후 COX-2 단백질의 발현 수준을 분석한 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이 PM10을 100 및 200μg/mL 첨가했을때, COX-2 단백질의 발현수준은 PM10이 처리되지 않은 대조군에 비해 유의적으로 높게 나타나는 것을 확인하였다.
이에 더하여, PM10을 처리한 세포의 세포생존율을 분석하기 위해 실시예 1-5에 나온 방법과 같이 MTT 분석을 수행하였다. A549 세포에 다양한 농도의 PM10을 24시간 동안 처리한 후 세포생존율을 분석한 결과, 도 4b에 나타낸 바와 같이 세포생존율은 PM10의 농도 의존적으로 감소하였으며, 특히 대조군과 비교하여 100 및 200μg/mL농도의 PM10을 처리한 경우 유의적인 차이를 나타냄을 확인하였다. 따라서, 염증 유발에 유의적이라고 판단되는 PM10의 최적 농도를 100μg/mL으로 설정하였다.
5-2. PM10에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 세포보호 효과 확인
푸른왕찔레나무 추출물의 항염증 효과를 관찰하기 전, 세포에 손상을 주지 않는 푸른왕찔레나무 추출물의 최적의 농도를 설정하기 위해 실시예 1-5에 나타낸 방법과 같이 MTT assay를 사용하여 A549 세포에 최대 500μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무를 처리하고 세포생존율을 측정하였다. 그 결과, 도 5a에 나타낸 바와 같이, 250μg/mL의 푸른왕찔레나무는 세포에 독성을 나타내지 않았으나, 500μg/mL의 농도에서는 세포독성이 확인되었다. 따라서, 최대 250μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 사용하였다.
PM10에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물이 항염증 활성을 측정하기 위해 상기 실시예 1-5에 개시한 방법과 같이 세포생존율을 확인한 결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이 PM10(100μg/mL)에 노출된 세포는 대조군에 비해 세포생존율은 약 75% 감소하였으나, PM10에 노출되기 한시간 전에 125 및 250μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리 했을 때, 세포생존율이 증가되는 것을 확인하였다. 따라서, 125 내지 250μg/mL의 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 PM10으로 인한 세포생존율 감소를 억제시킬 수 있음을 확인하였다.
5-3. PM10에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 COX-2 단백질 발현 억제 확인
푸른왕찔레나무 추출물의 처리에 의해 PM10에 의해 증가된 COX-2 단백질이 억제되는지 확인하기 위해 A549 세포를 125 및 250μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 1시간 동안 전처리하고, PM10으로 손상을 유도하고, COX-2 단백질의 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 COX-2 단백질의 발현 수준은 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하지 않은 대조군에 비해 용량 의존적으로 감소되는 것을 확인하였다.
5-4. PM10에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 MAPK/NF-κB 신호전달경로 억제 효과 확인
푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우 여러 자극에 의해 활성화되고 다양한 염증 매개체를 발현하여 면역계 기능 장애를 유발하는 것으로 알려져 있는 MAPK (mitogen-activated protein kinase)와 nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) 경로를 억제시킬 수 있는지 확인하기 위해, A549 세포에서 PM10(100μg/mL)을 처리하는 경우 및 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리하고 PM10(100μg/mL)을 처리하는 경우에서의 MAPK 및 NF-κB 신호전달경로의 변화를 확인하였다.
그 결과, 도 7a 내지 7d에 나타낸 바와 같이 PM10 처리에 의해 NF-κB p65의 핵으로의 전위뿐 아니라 JNK(c-jun N-terminal kinase), ERK(extracellular signal-regulated kinase) 1/2 및 p38의 인산화는 증가되었으며, 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리한 경우 JNK 및 ERK의 인산화 농도는 푸른왕찔레나무 추출물의 농도에 의존적으로 감소하는 것을 확인하였으며, p38의 인산화는 PM10 단독 처리군에 비해 유의한 차이를 보이지는 않았으나 일부 억제되는 경향을 나타냈다. 또한, 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리하는 경우 PM10 단독군에 비해 농도 의존적으로 NF-κB p65의 핵전좌를 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우 MAPK 및 NF-κB 신호전달경로의 억제를 통해 PM10에 의한 염증반응을 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
5-5. PM10에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 염증성 사이토카인 mRNA 발현억제 효과 확인
실시예 1-11에 나타낸 바와 같이 실시간 PCR을 사용하여 PM10에 의해 손상된 A549 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 염증성 사이토카인의 mRNA 발현수준을 측정하였다.
그 결과, 도 8a 내지 8e에 나타낸 바와 같이 PM10 처리 군은 비 처리 군보다 IL-6, IL-13, IL-17, IL-1β 및 TNF-α의 mRNA 발현 수준이 유의하게 높게 나타났다. 그러나, 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리한 경우 IL-1β, TNF-α, IL-17을 포함한 전 염증성 사이토카인의 mRNA 발현이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한 IL-6와 IL-13은 유의한 차이가 없었으나 PM10 단독 군에 비해 감소하는 경향을 나타내었다.
상기 결과로부터 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우 PM10에 의해 증가된 염증성 사이토카인의 발현을 억제시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 6. PM2.5를 포함한 미립자물질이 처리된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 투여에 따른 세포보호 및 염증 억제 효과 확인
6-1. PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 세포보호 효과 확인
PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물이 세포보호 효과를 확인하기 위해 이에 더하여, 푸른왕찔레나무(RL) 추출물의 세포보호 효과를 평가하기 위해, 15.625, 31.25, 62.5, 125 및 250 μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리하고 1시간 후 세포를 PM2.5를 포함한 미립자물질 조건으로 손상시켰다. PM2.5(100 μg/mL)을 첨가하고 24 시간 동안 배양한 후 MTT 분석을 수행하여 세포생존율을 분석하였다.
그 결과, 도 9a에 나타낸 바와 같이 PM2.5를 포함한 미립자물질(100μg/mL)에 노출된 세포는 대조군에 비해 세포생존율은 약 60% 감소하였으나, PM2.5를 포함한 미립자물질에 노출되기 한시간 전에 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리하는 경우 세포생존율이 증가하였으며, 특히 250μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 전처리시킨 경우 세포생존율이 현저히 증가되는 것을 확인하였다. 따라서, 250μg/mL의 농도의 푸른왕찔레나무 추출물에서 PM2.5를 포함한 미립자물질로 인한 세포생존율의 감소를 억제시킬 수 있음을 확인하였다.
6-2. PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 손상된 세포에서 푸른왕찔레나무 추출물 처리에 따른 COX-2 단백질 발현 억제 확인
푸른왕찔레나무 추출물의 처리에 의해 PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 증가된 COX-2 단백질이 억제되는지 확인하기 위해 A549 세포에 62.5~250μg/mL 농도의 푸른왕찔레나무 추출물을 1시간 동안 전처리하고, PM2.5를 포함한 미립자물질로 손상을 유도하고, COX-2 단백질의 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 9b에 나타낸 바와 같이 COX-2 단백질의 발현 수준은 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하지 않은 대조군에 비해 용량 의존적으로 감소되는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 푸른왕찔레나무 추출물을 처리하는 경우 PM2.5를 포함한 미립자물질에 의해 증가된 염증반응을 억제시킬 수 있음을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- 푸른왕찔레나무(Rosa laevigata Michx, RL) 열매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물로서,
상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐질환, 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 천식, 기관지염, 기관지 확장증, 인후염, 편도염, 및 후두염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 푸른왕찔레나무 열매를 물, C1 내지 C4의 저급 알콜, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 추출한 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 염증 관련 신호 경로를 억제하는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 염증 관련 신호 경로는 ERK(Extracellular signal-regulated kinases), p38, JNK(c-jun N-terminal kinase) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) p65에서 선택된 어느 하나 인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 염증인자 또는 염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 염증인자는 시클로옥시제나제-2(COX-2), 호산구(Eosinophils), 호중성 과립구(Neutrophils), 대식세포, 림프구 및 이뮤노글로불린E(IgE)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 에오탁신(eotaxin), 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨5(IL-5), 인터루킨 9(IL-9), 인터루킨 13(IL-13), 종양괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨 1베타(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6) 및 인터루킨 17(IL-17)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 건강기능식품 조성물인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 치료 또는 개선용 조성물.
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