KR20230116832A - Alc1 억제제 및 parpi와의 상승작용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ALC1(CHD1L)을 알로스테릭하게 억제하고 염색질 또는 DNA 손상 부위상의 PARP1, PARP2 및/또는 PARP3의 트래핑을 유도하는 소분자 화합물에 관한 것이다. 이들 작용제를 통한 ALC1의 염색질 리모델링력의 붕괴는 몇몇 증식성 질병, 특히 BRCA-결핍 암에서 PARP 효소의 DNA 손상 기능을 표적화하기 위한 고도로 선택적인 요법을 가능하게 한다. 효소 활성의 억제를 통해 화합물은 BRCA1/2와 ALC1 간의 합성 치사율에 관여한다. ALC1 억제제는 PARP 효소를 트래핑함으로써 PARP 억제제의 암 세포 사멸 특성을 강화하고, ALC1이 종양유전자로서 증폭되는 치료적 접근법을 가능하게 하며, 치료적으로 PARP 억제제 내성 기전을 극복할 수 있게 하고, "BRCAness"에 의해 정의된 종양 또는 DNA 복구 네트워크의 기타 변화를 포함하여, 생식계열 또는 획득된 BRCA1/BRCA2 결핍의 치료에 대한 대안의 접근법을 가능하게 한다.

Description

ALC1 억제제 및 PARPI와의 상승작용
본 발명은 ALC1(CHD1L)을 알로스테릭하게 억제하고 염색질(chromatin) 또는 DNA 손상 부위상의 PARP1, PARP2 및/또는 PARP3의 트래핑을 유도하는 소분자 화합물에 관한 것이다. 이들 작용제를 통한 ALC1의 염색질 리모델링력의 붕괴는 몇몇 증식성 질병(proliferative disease), 특히 BRCA-결핍 암에서 PARP 효소의 DNA 손상 기능을 표적화하기 위한 고도로 선택적인 요법을 가능하게 한다. 효소 활성의 억제를 통해 화합물은 BRCA1/2 및 ALC1을 포함한 HRD 경로의 돌연변이 간의 합성 치사율에 관여한다. ALC1 억제제는 PARP 효소를 트래핑함으로써 PARP 억제제의 암 세포 사멸 특성을 강화하고, ALC1이 종양유전자로서 증폭되는 치료적 접근법을 가능하게 하며, 치료적으로 PARP 억제제 내성 기전을 극복할 수 있게 하고, "BRCAness"에 의해 정의된 종양 또는 DNA 복구 네트워크의 기타 변화를 포함하여, 생식계열 또는 획득된 BRCA1/BRCA2 결핍의 치료에 대한 대안의 접근법을 가능하게 한다.
단일 가닥 및 이중 가닥 절단(SSB/DSB) 인식을 위해 핵 폴리-ADP-리보스 폴리머라제(PARP) 효소는 DNA 손상 반응(DDR)의 초기 핵심 인자이다. PARP-1 및 -2는 대사산물인 NAD+를 사용하여 염색질 성분 및 DDR에 속하는 인자에 폴리-ADP-리보스(PAR) 쇄를 추가하는 반면, PARP-3는 모노-ADP-리보실화를 통해 염색질 성분을 표적화한다. PARP는 특이적으로 변경된, DNA 손상 유도된 구조를 인식하여 DNA 병변에 모집되며, 이는 PAR화(PARylation) 활성을 활성화하고, 이는 차례로 다른 DDR 및 염색질 단백질의 활성을 조절하여 DDR을 촉진한다(Ray Chaudhuri and Nussenzweig, 2017).
이러한 촉매 활성은 NAD+ 유사체에 의해 억제될 수 있으며 유전적으로 정의된 암에서 특히 중요해졌고 임상적으로 유용하다. 특히, BRCA1 또는 BRCA2 결핍과 관련하여 합성 치사율을 표적화함으로써, 소위 PARP 억제제(PARPi)는 동종-복구(HR)-결핍 및 기타 암을 치료하는데 사용된다. 이는 PARP 활성을 낮추고/낮추거나 염색질상의 PARP-1/2/3을 생화학적으로 "트래핑"함으로써 발생하는 것으로 생각된다(Murai et al., 2012, 2014). "트래핑"은 분자적으로 잘 정의되지 않은 상태로 남아 있지만, 이 용어는, 전형적으로 PARP 억제제(PARPi)에 의한 PARP-1 효소의 처리, 또는 PARP-1/2/3 효소의 초기 모집 후 방출 감소에 의해 유도되고, 연장된 체류로 이어지는, 손상된 염색질상의 PARP-1/2/3 효소의 증가된 모집, 회합 및/또는 유지를 정의한다. 이는 손상된 게놈 영역/유전자좌를 가진 PARP 효소의 증대된 정상 상태 회합/유지/결합("트래핑")에서 생화학적으로 스스로 나타난다.
PARPi의 임상적 출현으로 인해, PARP-1은, 많은 예 중 하나를 제외하고 전부를 제공하는, 현재 Lynparza/Keytruda 시험과 같은 면역 종양 요법과의 조합을 포함하여 증가하는 암 목록에 대한 강력한 표적으로 부상하였다. 더욱이 생식계열 BRCA-1/2 돌연변이 이외의 상황에서 제1선의 PARPi 요법 및 적용이 가능해지고 있다.
중요하게도, 임상 PARPi 화합물은 모두 기질 NAD+의 결합을 차단함으로써 활성 부위의 촉매 중심에서 본질적으로 동일한 위치에 결합하여, 주로 NAD+ 뉴클레오티드의 모이어티인 니코틴아미드와의 구조적 유사성 덕분에 폴리(ADP-리보스) 합성을 방지한다.
그러나 PARPi는 임상에서 종양 사멸 및 환자 결과에 매우 상이한 임상 효능을 나타낸다. 이러한 PARPi의 작용에서 한 가지 근본적인 차이점은 매우 뚜렷한 염색질상의 PARP-1/-2 트래핑 수준을 촉진한다는 것이다. 현재 일반적으로 가장 강력하고 임상적으로 효과적인 PARPi는 DNA 절단 부위에서 임상적으로 덜 유용한 PARPi보다 훨씬 더 강력하게 PARP-1을 트래핑하는 것으로 생각된다. PARP 트래핑 시, DNA 병변은 특히 기능적으로 HR-결핍성인 BRCA-1/2 돌연변이 종양 세포와 같은, DNA 가닥 절단 복구에 유전적 또는 후성적 결함을 갖는 돌연변이 종양 세포에서 더 세포독성이 된다. 또한 PARP-1 대 PARP-2 대 PARP-3 효소에 의해 수행되는 상대적인 또는 우세한 기여가 무엇인지는 현재 명확하지 않은데, 그 이유는 PARP-1과 PARP-2가 모두 염색질 인자의 PAR화를 촉진하고 기존의 모든 임상 PARPi 분자는 2개의 관련 PAR 폴리머라제 효소인 PARP-1과 PARP-2를 간신히 구별하는 반면, 모든 효소가 DNA 가닥 절단 감지에 관련되고 DNA 손상 부위로 모집되기 때문이다. 결과적으로 PARP 트래핑은 암세포에서 DNA 복제 스트레스, 게놈 불안정성 및 세포사로 이어지는 것으로 생각된다(Lord and Ashworth, 2012). 예를 들어 PARP1의 증대된 트래핑은 암세포, 특히 결함성 DNA 복구 경로가 있는 암을 사멸시키는 능력을 증가시키는 것으로 생각된다(Zandarashvili et al., 2020). 도 1 PARPi를 통한 PARP 트래핑의 세포 독성 기전을 도시한다.
이와 같이 "PARP 트래핑"은 PARP-1 또는 PARP-2 또는 PARP-3과 살아있는 세포의 염색질과의 (증대된) 결합으로 설명된다. PARPi를 사용하면 PARP-1과 DNA의 결합에 기여하는 알로스테릭 기전을 방해할 수 있으며(Zandarashvili et al., 2020), 이때 일부 PARPi는 유지에 기여하고 다른 것들은 시험관내 PARP-1, PARPi 및 DNA 상호작용에 기반한 방출-촉진 기전을 촉진한다(Zandarashvili et al., 2020). PARP 트래핑에 대한 PARPi의 다른 기전은 도 3에 도시되어 있다. 탈라조파립으로 처리된 U2OS 세포는 유도된 DNA 병변에서 GFP-태그된 PARP2의 증대된 유지를 나타내는 반면, 벨리파립으로 처리된 세포는 DNA 병변에 대한 PARP2 모집이 전반적으로 적음을 나타낸다.
PARP-1 또는 PARP-2는 손상 부위에 SSB 복구 단백질을 충분히 모집하는데 필요하다. PAR화를 통해 염색질 리모델링 또는 히스톤-변형 효소가 DNA 손상 부위에서 활성화되어 염색질 압축의 변화를 유도한다(Luijsterburg et al., 2016; Mehrotra et al., 2011; Sellou et al., 2016; Smeenk et al., 2013; Timinszky et al., 2009).
PARP-1 및/또는 PARP-2 효소의 활성화는 많은 단백질, 특히 거대도메인-함유 뉴클레오솜 리모델링인자 ALC1(CHD1L)을 포함하는 특정 염색질 리모델링 효소의 모집을 유도한다(Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017). 거대도메인은 일반적으로 ADP-리보스, 올리고-ADP-리보스 및 폴리-ADP-리보스에 결합하므로(Karras et al., 2005), 거대도메인을 함유하는 단백질은 DNA 손상 동안 및 암과 관련하여, 게놈상의 PARP 활성화 부위에 반응하고 이를 모집한다. 중요하게도, ALC1의 거대도메인에 대한 PAR 또는 올리고-ADP-리보스 결합은 염색질 리모델링 활성을 확고하게 활성화하며(Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017), 이는 ALC1을 알로스테릭하게 조절되는 염색질 리모델링 효소, 그 종류의 첫 번째이자 촉매 활성이 PAR에 의해 직접 조절되는 극소수의 효소 중 하나임을 밝혀내었다. 추가로, ALC1은 검증된 종양유전자이며 종종 BRCA1/2-결핍 난소암 및 유방암 샘플에서 PARP1과 함께 유전적으로 증폭된다(도 2 참조). ALC1의 ATPase 기능 및/또는 뉴클레오솜 리모델링 기능을 억제하는 소분자와 같은 ALC1 억제제는 PARPi 효과를 강화하고 암세포 사멸을 강화하고/하거나 표적-외 효과를 감소시켜 비-암세포에서 세포 독성을 줄일 수 있다. ALC1의 발현 수준을 변경하면(이 경우 CRISPR 기반 녹아웃에 의해) PARP 억제제에 대한 암세포의 민감도에 영향을 미친다는 사실은 또한, ALC1의 제거가 (비제한적으로) BRCA-결핍 상태의 역전(예를 들어, 내부 결실에 의해 또는 후생유전적 BRCA1/2 유전자 침묵의 손실을 통해)시와 같이, PARPi 내성을 우회하기에 충분할 수 있는 수준으로 PARPi 올라파립을 강력하게 강화하기 때문에, ALC1의 활성 수준 변경이 PARP 억제제 내성을 극복할 수 있는 기회를 연다. PARP 억제제에 대한 암 세포의 민감도는 일반적으로 PARPi가 염색질상의 PARP1을 트래핑하는 능력(및 PARP2 효소를 또한 트래핑할 가능성 - 이는 현장에서 공식적으로 확립되지 않았다)에서 (또한) 기인한다고 인정되기 때문에, 우리는 소분자 ALC1 억제제가 PARPi 민감화를 매개하고, PARPi 내성을 우회하고/하거나 PARP1 및/또는 PARP2 트래핑에 대한 직간접적인 영향을 통해 암세포 사멸을 촉진할 수 있다는 가설을 세웠다. 구체적으로, 우리는 소분자로 ALC1을 억제하면 DNA 손상 부위에서 PARP1/2 트래핑이 증대하여 간접적으로 DNA 손상과 암세포 사멸을 촉진할 것이라는 가설을 세웠다.
최근에, ALC1(CHD1L)을 표적화하는 최초의 소분자 억제제가 보고되었다(Abbott et al., 2020). 이 간행물은, 특이적으로 결장직장암(CRC)에서 Wnt/TCF-구동된 상피-중간엽 전이(EMT)에 영향을 미침으로써 종양형성 기능에 기인하여 악성 CRC를 구동하는 ALC1 억제제의 역할을 밝혔다. 하나의 특정 ALC1 억제제를 사용한 분석은 DNA 손상 마커 감마H2AX에 의해 측정된 바와 같이, 상당한 DNA 손상에 대한 증거를 추가로 보여주었다. 이로 인해 저자들은 ALC1이 DNA 및 국소이성화효소 II 효소와 3원 복합체를 형성하는 에토포시드와 같은 결장직장암 표준 치료 DNA-손상 화학요법의 효능을 증가시켜, DNA 복제에 따른 DNA 가닥의 재-결찰을 방지하여 DNA 가닥 파손 및 세포사를 일으킬 수 있다는 가설을 세웠다. 중요하게도, ALC1 억제제가 PARP-1/2/4 트래핑에 미치는 영향에 대한 제안이나 실험적 증거는 이 간행물에 제시되어 있지 않다.
뚜렷한 트래핑 효과를 일으키는 기전을 분석하기 위해, 염색질 리모델링인자 ALC1(CHD1L)이 PARP 유지를 조절한다는 가설을 세웠다. PAR-결합 거대도메인을 함유하는 ALC1은 DNA 병변에 대한 단백질 모집을 조절한다.(Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017). 도 5 및 6에 도시된 바와 같이, U2OS 세포에서 ALCi를 통한 ALC1의 억제는 DNA 병변에서 PARP-2의 특이적 유지를 유도하였다.
ALC1은 여러 종양에서 상향조절되고 간세포 암종에서 검증된 종양유전자이기 때문에(Cheng et al., 2013; Li et al., 2019; Su et al., 2014), PARP-2 트래핑으로 이어지는 소분자 억제제를 통한 ALC1의 억제는 DNA 손상 반응에서 확고한 변화를 구동할 수 있었다.
본 발명자들은 소분자를 통한 ALC1 활성의 조작이 낮거나 높은 수준의 PARPi 내성을 우회하기에 충분할 수 있다는 가설을 세웠다. 따라서 ALC1과 PARP-2는 종양학에서 PARP-표적화된 요법을 개선시키는데 활용될 수 있다.
이러한 가설은 소분자 억제제를 통한 ALC1 조작이 PARP-1, PARP-2 및/또는 PARP-3 트래핑뿐만 아니라 아직 설명되지 않은 염색질/DNA 손상 관련 PARP 패밀리 구성원의 트래핑을 통한 DNA 손상에 대한 반응에 영향을 미친다는 본 발명의 부분으로 이어졌다. ATP-의존성 염색질 리모델링인자 ALC1(CHD1L)의 효소 활성을 억제하도록 설계된 이들 화합물은, PARP 억제가 전임상 및 임상 증거에 기반한 BRCA-1/2 종양 억제 기능 상실, PARPi 내성 기전 억제, 온전한 HR 경로를 갖는 암에 대한 치료적 접근으로서 ALC1 억제 개방 및/또는 PARP-1/2/3 트래핑의 촉진을 통한 HCC와 같은 ALC1의 종양유전자 기능 파괴에 의한 ALC1-증폭된 종양의 표적화 허용에 의해 합성적으로 치명적임이 문서에 잘 입증되었기 때문에, DNA 손상 축적을 강화하여 시험관내에서 BRCA 결핍 시 합성 치사율을 매개할 것이다. 또한, ALC1 유전자는 유도된 DNA 손상 시 PARP-염색질 재배열의 핵심 매개체이기 때문에(Sellou et al., 2016), ALC1 활성을 표적화하는 소분자는 염색질 재배열시 세포 핵 내부 또는 외부의 PARP-1/2/3의 다른 역할에 영향을 미치거나 또는 비-DNA 손상 유발된 PARP 효소에 영향을 미치지 않으면서 PARP-1/2/3의 핵, DNA-손상 관련 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 감소된 표적-외 효과 및/또는 감소된 부작용을 갖는 "2세대 PARPi"를 생성시킬 수 있다.
DNA 손상 부위에서 PARP-1 및 PARP-2 및 PARP-3 농축의 역학은 현장에서 PARP-1에 대해 확립된 살아있는-세포 이미지화를 사용하여 시각화될 수 있다(Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009). 야생형 PARP-1 및 PARP-2는 레이저-마이크로-조사에 의해 유도된 DNA 병변에 빠르게 모집된다. 불멸화 세포주에서 GFP-태그된 PARP-1 및 PARP-2의 일시적 형질감염을 통해, 우리는 ALC1i가 DNA 손상 부위로의 모집 및 유지에 미치는 영향을 측정하였다.
본 발명자들은 ALC1의 ATPase 도메인 내의 알로스테릭 결합 포켓(allosteric binding pocket)을 성공적으로 식별하였으며 이 정보를 ALC1 활성의 억제제를 모델링하는데 사용하였다. 다양한 증식성 질병, 특히 BRCA1/2가 결핍된 질병에 대한 ALC1의 상기에서 설명한 관련성을 고려할 때, 본 발명은 종양 질병, 및 특히 예를 들어 증가된 발현에 기인한 ALC1의 증가된 활성을 특징으로 하는 특정 종양 질병을 치료 또는 개선하기 위한 신규 부류의 화합물을 제공한다.
더욱 또한, 본 발명자들은 PARPi 및 ALC1 억제제, 바람직하게는 본 발명의 알로스테릭 ALC1 억제제의 조합을 사용함으로써, PARPi의 효과가 놀랍게도 증대될 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 특히 (i) PARPi에 민감하고, (ii) PARPi 감작을 매개하고, (iii) PARPi 내성을 우회하고, (iv) 투여되는 PARPi의 양의 감소를 허용하고, 및/또는 (v) PARP-1, PARP-2 및/또는 PARP-3 트래핑에 대한 직간접적인 영향을 통해 암 세포 사멸을 촉진하는 효율적인 종양 요법을 제공한다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 크로모도메인-헬리카제-DNA-결합 단백질 1-유사(ALC1)의 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor)에 관한 것이며, 여기서 억제제는 서열번호 1의 아미노산 잔기 101 내지 219에 걸쳐 있는 아미노산 신장부(amino acid stretch)에 의해 형성된 알로스테릭 결합 포켓에 특이적으로 결합한다.
추가의 양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물(prodrug)에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서:
X는 N 또는 S이고;
A는 C 또는 N이고;
R1은 -CO-OR6, -CO-R7, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R1은 -CO-OR6이고;
R2는 -R7, -NHR8, -O-R7, -C-O-R7, Br, -C3-8-사이클로알킬(바람직하게 사이클로프로필), 또는 -C4-8-사이클로알케닐(바람직하게 사이클로헥세닐)이거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, =O, [-O-CH2-CH2]-NH-CH(OH)-O-tBu로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, =O, -OH, -O-R7, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, -하이드록시C1-3-알킬 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게 H이고;
R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, =O, 및 [-O-CH2-CH2]q-NH-비오틴(여기서 q는 1, 2, 3 또는 4이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 아다만틸, C1-4-알킬, 또는 -N(CH3)2이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA, 및 -CH2-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H, 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐이고, 바람직하게 R6은 H이고;
R7은 바람직하게는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-3-알킬, -C2-3-알케닐, -C2-3-알키닐이고;
R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고,
R9는 -Br, -Cl, -F, -I, -NO2, -CN, -CONH2, -CONH-C1-3-알킬(바람직하게 -CONH-CH3), -NH-CO-C1-3-알킬(바람직하게 -NH-CO-CH3), -C1-6-알킬(바람직하게 -CH3, 에틸, 프로필, t-부틸 또는 펜틸), -C1-3-할로알킬(바람직하게 -CF3, 또는 -CHF2), -O-CHF2, -O-CF3, 카보사이클(바람직하게 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐), -O-카보사이클(바람직하게 페녹시), 헤테로사이클(바람직하게 피라졸릴), -CO-헤테로사이클(바람직하게 -CO-(1-피롤리디닐)), -SO2-CH3, -SO2-N(CH3)2, -O-C1-4-알킬(바람직하게 -OCH3), -O-C1-3-알킬-O-C1-3-알킬(바람직하게 -O-CH2-O-CH3), -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-6-알킬-아릴, 또는 C1-6-알킬-헤테로아릴(바람직하게 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 피리딘, 1,2,4-옥사디아졸, 피라진, 또는 피라졸)이거나, 또는 R9가 -C1-6-알킬-아릴일 때, 아릴 모이어티상의 2개의 인접한 치환체는 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
RA는 H, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R7, -O-(CH2)o-R9, -SO2NH2, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 카보- 또는 헤테로사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
더욱 또 다른 양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I
여기서:
X는 N 또는 S이고;
A는 C 또는 N이고;
R1은 -CO-OR6, -CO-R7, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R1은 -CO-OR6이고;
R2는 -R7, -NHR8, -O-R7이거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, =O, -OH, -O-R7, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, -하이드록시C1-3-알킬 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게 H이고;
R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H, 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐이고, 바람직하게 R6은 H이고;
R7은 바람직하게는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-3-알킬, -C2-3-알케닐, -C2-3-알키닐이고;
R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고,
R9는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, 또는 -C1-6-알킬-아릴이고;
RA는 H, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R7, -O-(CH2)o-R9, -SO2NH2, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 카보- 또는 헤테로사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 또는 추가 양태의 ALC1의 알로스테릭 억제제, 및 E3 유비퀴틴 리가제를 ALC1로 모집하는 화합물(E3 모집자(recruiter))을 포함하는 이기능성 화합물(bifunctional compound)에 관한 것이며, 여기서 ALC1의 알로스테릭 억제제, 및 E3 모집자는 임의로 링커(linker)를 통해 공유결합으로 연결된다.
세 번째 양태에서 본 발명은 ALC1의 알로스테릭 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 ALC1 억제제(ALC1i)에 관한 것으로, 여기서 방법은 상기 ALC1i의 투여 및 임의로 폴리(ADP-리보스)-폴리머라제 억제제(PARPi)의 투여를 포함한다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 환자에서 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 PARPi에 관한 것으로, 여기서 방법은 상기 PARPi의 투여 및 상기 ALC1i의 투여를 포함한다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 설명서와 함께, 별도로 포장된 PARPi 및 ALC1i 또는 PARPi 및 ALC1i를 포함하는 조성물을 포함하는 부품 키트(kit of parts)에 관한 것이다.
이하, 본 명세서에 포함된 도면의 내용을 설명한다. 이와 관련하여 상기 및/또는 하기의 본 발명의 상세한 설명을 또한 참조하시오.
도 1: PARP 트래핑으로 이어지는 DNA 복구 경로에 대한 PARPi의 세포독성 기전. 상부 경로는 상동성 재조합(HR) 기전을 통해 복구로 이어지는 DNA 복제 포크 손상을 통해 단일 가닥 절단(SSB)의 DNA 복구에 대한 간섭을 도시한다. 하부 경로는 Fanconi 경로(FA), 주형 전환(TS), ATM, FEN1(복제 플랩 엔도뉴클레아제) 및 DNA 폴리머라제 β를 포함하는 추가적인 복구 경로를 이용하는 복제 포크 손상으로 이어지는 손상된 DNA상의 PARP1/2 단백질의 트래핑을 도시한다(Murai et al. al., 2012, S. 5591).
도 2: 염색질 리모델링인자 ALC1(CHD1L)은 흔히 인간 난소암 및 유방암 샘플에서 PARP1 유전자와 공동 증폭된다. ALC1(CHD1L), PARP1, PARP2, BRCA1, BRCA2 및 10,792명의 유방암, 나팔관암 및 난소암 환자의 게놈 중에서 가장 밀접하게 관련된 염색질 리모델링인자 CHD1의 게놈 변경(08/12/2020에 cBioPortal에서 수행된 OncoPrint 분석 - www.cbioportal.org). 백분율 숫자는 특정 유전자가 프로파일링된 모든 게놈에 대한 특정 유전자의 변경 백분율을 가리킨다. 유전자 증폭(검은색), 깊은 유전자 결실(짙은 회색)이 강조 표시된다. ALC1은 종종 CHD1에 비해 PARP1과 함께 증폭된다(ALC1-PARP1: 오즈비(OR)=1.581, q-값=<0.001; CHD1-PARP1: OR=-0.125, q-값=0.250). 종양이 BRCA1 또는 BRCA2 종양 억제인자 유전자에서 깊은 결실 또는 돌연변이를 나타내는 경우 ALC1도, PARP1도 깊은 결실 또는 빈번한 돌연변이를 나타내지 않는다(ALC1-BRCA1/2: OR=<-3/-2.178, q-값=< 0.001, PARP1-BRCA1/2: OR=<-3, q-값=<0.001).
도 3: U2OS 세포의 레이저 미세-조사 부위에서 GFP-PARP2 회합. U2OS 세포를 PARPi 벨리파립(10 μM) 및 탈라조파립(100 nM)으로 처리하고 GFP-PARP2로 형질감염시켰다. 회색 신호는 핵의 PARP2를 가리킨다. 밝은 선은 PARP2가 레이저 미세 조사 손상 부위에 모집되었음을 나타낸다. 이미지는 조사 후 1분 및 15분 째에 촬영되었다. 탈라조파립 처리는 유도된 손상 부위에서 PARP2의 증대된 유지("PARP 트래핑")를 나타내는 반면, 벨리파립 처리는 손상 부위로의 PARP2 모집을 감소시킨다.
도 4: 살아있는 세포 PARP 트래핑 분석의 개략도. DNA 손상을 유도하기 위해 355 ㎚ 파장 레이저로 미세 조사된 세포 핵(검은색 막대로 표시됨, 좌측 세포). 이어서 세포를 15분 동안 이미지화한다. 회색 막대는 유도된 DNA 손상 부위에 대한 PARP1/2의 모집을 나타낸다(중간 세포). A) PARP2의 신호는 시간이 지남에 따라 감소하며, 이는 PARP1/2 유지의 감소를 가리킨다. B) PARP2의 연장된 유지, 살아있는-세포 이미지화는 유도된 DNA 손상 부위에서 PARP2의 분자 트래핑을 보여주는 것과 상관있다.
도 5: ALCi-9 처리 후 DNA 손상 부위에 대한 PARP2의 상대적 모집. 야생형 U2OS 세포를 GFP-PARP2로 안정적으로 형질감염시켰다. DNA 병변으로의 GFP-PARP2 모집 및 이로부터의 해리의 동역학이 화합물 ALCi-9의 존재 및 부재 하에서 30분에 걸쳐 측정되었다. ALCi-9 처리는 DMSO와 비교된 DNA 손상 부위에서의 PARP2의 증대된 유지를 나타낸다. 9개의 핵이 1개의 생물학적 복제물에서 분석되었다. 데이터는 미세 조사 부위에서 사전-손상된 GFP 강도로 정규화된 평균 + S.E.M.으로서 표시된다.
도 6: ALCi-9 처리 후 DNA 손상 부위에 대한 PARP2의 상대적 모집. 야생형 U2OS 세포를 GFP-PARP2로 안정적으로 형질감염시켰다. DNA 병변으로의 GFP-PARP2 모집 및 이로부터의 해리의 동역학이 화합물 ALCi-9의 존재 및 부재 하에서 30분에 걸쳐 측정되었다. 상부 핵은 DMSO로, 하부 핵은 ALCi-9(10 μM)로 1h 동안 처리되었다. 시점 0분은 미세-조사 전의 핵을 나타내고, 시점 1분 및 30분은 조사 후 핵을 나타낸다. ALCi-9 처리는 DMSO와 비교된 DNA 손상 부위에서의 PARP2-트래핑을 나타낸다.
도 7: ALCi-9 및 PARPi 벨리파립과의 공동-처리 후 PARP2 트래핑. 야생형 U2OS 세포를 GFP-PARP2로 안정적으로 형질감염시켰다. DNA 병변으로의 GFP-PARP2 모집 및 이로부터의 해리의 동역학이 벨리파립, 화합물 ALCi-9 또는 이들의 조합의 존재 및 부재 하에서 30분에 걸쳐 측정되었다. 4-11개의 핵이 1개의 생물학적 복제물에서 분석되었다. 데이터는 미세 조사 부위에서 사전-손상된 GFP 강도로 정규화된 평균 + S.E.M.으로서 표시된다.
도 8: ALCi로 처리된 BRCA 양성 및 BRCA 음성 세포의 콜로니 형성 분석. MDA-MB-231 세포(BRCA1/2 야생형) 및 SUM-149-PT 세포(BRCA1 음성) 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 50 μM에서 시작하는 다양한 ALCi의 적정으로 처리하였다. 세포를 37℃, CO2 5%에서 11일 동안 배양하고, 10% TCA로 고정시키고, 설포로다민 염색으로 염색하여 세포 생존율을 분석하였다. 데이터는 100% 생존율을 가리키는 DMSO 대조군으로 정규화되었다. GraphPad Prism을 사용하여 가변 기울기(4개의 매개변수)를 갖는 억제제 대 반응 곡선을 피팅시켰다. 2개의 기술적 복제물에 대해 오차 막대를 나타낸다.
도 9: BRCA 음성 세포의 PARPi 공동-처리 콜로니 형성 분석. SUM-149-PT 세포(BRCA1 음성) 세포를 96웰 플레이트에 시딩하고 다양한 농도의 PARPi로 처리하고 50 μM에서 시작하는 다양한 ALCi 적정으로 처리하였다. 세포를 37℃, CO2 5%에서 11일 동안 배양하고, 10% TCA로 고정시키고, 설포로다민 염색으로 염색하여 세포 생존율을 분석하였다. 도면의 상부는 SUM-149-PT 세포의 생존율 곡선을 도시한다. 검은색 곡선은 ALCi-x와 PARPi-y의 공동-처리를 가리킨다. ALCi-132 및 ALCi-74 처리는 벨리파립 단독 또는 ALCi 단독 치료와 비교하여 증대된 세포 사멸을 나타낸다. 벨리파립과 ALCi-x의 상승작용 효과는 막대 그래프의 특정 농도에 대해 도시된다. 여기서, 벨리파립 단독 처리, ALCi-x 단독 처리 및 공동-처리 하에서의 대조용 성장(%)은 회색으로 예시된다.
도 10: ALC1 억제제의 구조 및 관련 화합물 코드.
도 11: 뉴클레오솜 리모델링 억제. FRET 기반 뉴클레오솜 리모델링 분석에서 ALC1 억제제의 IC50(μM). IC50 값은 하기의 기호로 표시된다. +++: IC50 < 25 μM; ++: IC50 = 25-250 μM; +: IC50 > 250 μM; 및 '-': 화합물이 활성이 아니다(SAR 목적을 위해서).
도 12: 세포 증식 억제. SRB 기반 판독을 사용한 5일 세포 증식 분석에서 ALC1 억제제의 EC50(μM). EC50 값은 하기의 기호로 표시된다. +++: EC50 < 10 μM; ++: EC50 = 10-50 μM; +: EC50 > 50 μM; 및 '-': 화합물이 활성이 아니다.
도 13: 새로 식별된 알로스테릭 결합 포켓을 나타내는 "전면"(A) 및 "후면"(B) 배향의 ALC1 헬리카제 도메인의 제1 엽의 표면 컷어웨이. ATP 결합 부위는 검은색 원으로 표시된다.
도 14: "전면"(A) 및 "후면"(B) 배향에서 소수성에 따라 채색된 영역이 있는 ALC1 헬리카제 도메인의 제1 엽의 표면 컷어웨이. 더 짙은 색상이 더 친수성이다.
도 15: "전면"(A) 및 "후면"(B) 배향에서 소수성에 따라 채색된 영역이 있는 ALCi-22의 ALC1 헬리카제 도메인 표면의 제1 엽의 표면 컷어웨이. 더 짙은 색상이 더 친수성이다.
도 16: "전면"(A) 및 "후면"(B) 배향에서 흰색으로 도시된 리간드 ALCi-22의 반 데르 발스 표면을 갖는 ALC1 헬리카제 도메인의 제1 엽의 표면 컷어웨이.
도 17: "전면"(A) 및 "후면"(B) 배향에서 흰색으로 도시된 리간드 ALCi-22의 스틱 표현을 갖는 ALC1 헬리카제 도메인의 제1 엽의 표면 컷어웨이.
도 18: ALC1의 헬리카제 도메인의 제1 엽 중의 알로스테릭 부위에 결합된 ALCi-22의 리그플롯 다이어그램.
도 19: 검은색 점선으로 도시된 ASN165 및 ARG135와의 특이적 상호작용과 함께 "전면" 배향에서 흰색으로 도시된 리간드 ALCi-22를 갖는 ALC1 헬리카제 도메인의 제1 엽의 표면 컷어웨이.
도 20: ALC1의 신규 알로스테릭 포켓에 대한 PDB 파일. 서열번호 1에 따른 ALC1의 아미노산 101 내지 219에 걸친 아미노산 신장부 내에 포함된 인간 ALC1의 알로스테릭 결합 포켓의 표면에 있는 아미노산의 주요 원자의 구조 좌표. 본 발명의 알로스테릭 ALC1 억제제는 상기 포켓에 특이적으로 결합하기 위해 이러한 핵심 원자 중 하나 이상과 상호 작용한다. 인간 ALC1의 포켓 구조는 스위스모델(swissmodel)을 사용하는 상동성 모델링에 의해 측정되었다. 도시된 잔기는 스위스모델을 사용하여 생성된 보다 큰 ALC1 상동성 모델상에서 초기에 수행된 도킹 결과를 재현하는데 필요한 아미노산의 최소 세트이다. 구체적으로, 스위스모델은 초기 도킹 실험에 사용되었다. 이 포켓은 ATP 결합 부위에 대한 근접성 및 그의 신규성으로 인해 선택되었다. 이러한 아미노산은 포켓을 형성하고 도킹을 허용하며 전체 단백질을 사용할 때보다 더 빠른 계산을 허용하는데 필요하다.
도 21: 각각의 억제제에 사용된 공급처를 함유하는 표
도 22: 화학식 I에 따른 억제제에 대한 일반적인 합성 반응식
도 23: 각각의 억제제에 대해 250 μM의 화합물 농도에서 FRET 기반 뉴클레오솜 슬라이딩 분석에서 ALC1의 억제 백분율을 함유하는 표. 일부 화합물의 경우, 표 하단의 범례에 표시된 대로 용해도 문제로 인해 250 μM의 농도를 낮춰야 했다.
본 발명을 하기에 상세히 기술하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이며 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서의 본문 전반에 걸쳐 여러 문서가 인용된다. 본원에 인용된 각 문서(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조사의 사양, 지침 등 포함)는 상기에 또는 하기에 관계없이, 전체 내용이 참고로 포함된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석해서는 안 된다. 본원에 인용된 문서 중 일부는 "참고에 의해 통합됨"으로 특징지어진다. 이와 같이 포함된 참고 문헌의 정의 또는 교시와 본 명세서에 인용된 정의 또는 교시 사이에 충돌이 있는 경우, 본 명세서의 본문이 우선한다.
하기에서, 본 발명의 요소를 기재할 것이다. 이들 요소는 특정 구현예와 함께 나열되지만, 추가적인 구현예를 생성시키기 위해 임의의 방식 및 임의의 수로 결합될 수 있음을 이해해야 한다. 다양하게 기재된 실시예 및 바람직한 구현예는 본 발명을 단지 명시적으로 기재된 구현예로만 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 이러한 설명은 명시적으로 기재된 구현예를 임의의 수의 개시된 및/또는 바람직한 요소와 결합시키는 구현예를 지원하고 포함하는 것으로 이해해야 한다. 더욱 또한, 본원에서 설명된 모든 요소의 임의의 순열 및 조합은 문맥상 달리 나타내지 않는 한 본원의 설명에 의해 개시된 것으로 간주되어야 한다.
정의
본 발명을 실시하기 위해, 달리 나타내지 않는 한, 해당 분야의 문헌에 설명된 통상적인 화학, 생화학 및 재조합 DNA 기법이 사용된다(예를 들어, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al.eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989] 참조).
하기에서, 본 명세서에서 빈번히 사용되는 용어의 일부 정의를 제공한다. 이들 용어는 사용의 각 사례에서, 명세서의 나머지 부분에서 각각 정의된 의미 및 바람직한 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
"크로모도메인-헬리카제-DNA-결합 단백질 1-유사"(약어: CHD1L)라는 용어는 ALC1이라고도 하는 단백질을 지칭한다. 인간 ALC1의 아미노산 서열은 서열번호 1에 명시된 바와 같다. 897개의 아미노산 잔기 길이 단백질은 아미노산 잔기 40 내지 513에 걸쳐 이어지는 N-말단 Snf2-유사 DNA 의존적 ATPase 도메인으로 이루어지며, 이는 촉매작용에 중요한 보존된 헬리카제 동기를 함유한다(Flaus et al., 2006). 이 도메인은 각각 아미노산 잔기 48 내지 261 및 351 내지 513 범위의 2개의 RecA 유사 엽으로 구성된다. ATPase 도메인의 절단된 N-말단 엽의 구조는 추정되는 알로스테릭 결합 부위를 확인하기 위해 상동성 모델링에 의해 결정되었으며, 이 모델의 최소 좌표 파일은 당업자가 본 발명자들에 의해 처음으로 정의된 알로스테릭 결합 포켓 내 모델 화합물을 확인할 수 있도록 하기 위해 도 20과 같이 제공된다. 알로스테릭 결합 포켓은 ATP 결합에 관여하는 ALC1 부분과 공간적으로 분리되어 있다. ATPase 도메인 다음에는 아미노산 잔기 514 내지 703 범위의 링커 영역이 있으며, 여기에는 추정적인 코일드-코일 영역(아미노산 잔기 638 내지 675) 및 C-말단 거대도메인(아미노산 잔기 704 내지 897)이 함유되어 있다. 거대도메인은 ATPase 도메인과 직접 상호작용하여 그의 촉매 기능을 억제하는 것으로 나타났다(Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017). 이 상호 작용은 폴리(ADP-리보스)가 거대도메인에 결합할 때 방출되어 염색질 리모델링 효소의 활성화를 유도한다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지된 탄소쇄를 지칭한다. 바람직하게, 쇄는 1 내지 10개, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 예를 들어 메틸, 에틸 프로필(n-프로필 또는 이소-프로필), 부틸(n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실을 포함한다. 알킬기는 임의로 치환된다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 "헤테로알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지된 탄소쇄를 지칭한다. 바람직하게는, 쇄는 1 내지 9개, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 탄소 원자, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐을 포함하며, 이들은 동일하거나 상이한 헤테로원자로 1회 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5회 중단된다. 바람직하게, 헤테로원자는 O, S 및 N 중에서 선택된다, 예를 들어 -(CH2)n-X-(CH2)mCH3, 여기서 n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고, m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고, X = S, O 또는 NR'이고, 여기서 R' = H 또는 탄화수소(예를 들어, C1 내지 C6 알킬)이다. 특히 "헤테로알킬"은 -O-CH3, -OC2H5, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2-O-C3H7, -CH2-O-C4H9, -CH2-O-C5H11, -C2H4-O-CH3, -C2H4-O-C2H5, -C2H4-O-C3H7, -C2H4-O-C4H9 등을 지칭한다. 헤테로알킬기는 임의로 치환된다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 대체된 포화된 직쇄 또는 분지된 탄소쇄를 지칭한다. 바람직하게, 쇄는 1 내지 10개, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특히, "할로알킬"은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -C2H4F, -C2H3F2, -C2H2F3, -C2HF4, -C2F5, -C3H6F, -C3H5F2, -C3H4F3, -C3H3F4, -C3H2F5, -C3HF6, -C3F7, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -C2H4Cl, -C2H3Cl2, -C2H2Cl3, -C2HCl4, -C2Cl5, -C3H6Cl, -C3H5Cl2, -C3H4Cl3, -C3H3Cl4, -C3H2Cl5, -C3HCl6, 및 -C3Cl7을 지칭한다. 할로알킬기는 임의로 치환된다.
"5, 6 또는 7원 카보사이클"이라는 용어는 본 발명의 맥락에서 "사이클로알킬", "사이클로알케닐" 또는 "아릴"을 지칭하며, 여기서 5, 6 또는 7개의 탄소 원자가 고리를 형성한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 임의로 치환된다.
"사이클로알케닐"이라는 용어는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로알케닐기는 임의로 치환된다.
"아릴"이라는 용어는 페닐을 의미한다. 아릴은 임의로 치환되며, 예를 들어 나프틸이다.
"5, 6, 또는 7원 헤테로사이클"이라는 용어는 본 발명의 맥락에서 모노사이클릭 "5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬" 또는 모노사이클릭 "5, 6 또는 7원 헤테로아릴"을 지칭하며, 여기서 5, 6 또는 7개의 원자가 고리를 형성한다.
"5, 6 또는 7원 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 중 적어도 하나가 1 또는 2개(5원 고리의 경우) 또는 1, 2 또는 3개(6원 고리의 경우) 또는 1, 2, 3 또는 4개(7원 고리의 경우)의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 바람직하게는 O, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포화된 모노사이클(monocycle)을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬의 바람직한 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 또는 2-피페라지닐을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 임의로 치환된다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자 중 적어도 하나가 1, 2 또는 3개(5원 고리의 경우) 또는 1, 2, 3 또는 4개(6원 고리의 경우)의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 바람직하게는 O, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 5, 6 또는 7원 방향족 모노시클릭 고리를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3,-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐이다. 헤테로아릴기는 임의로 치환된다.
2개 이상의 라디칼이 서로 독립적으로 선택될 수 있는 경우, "독립적으로"라는 용어는 상기 라디칼들이 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
추가로 명시되지 않는 경우 각각의 경우에 "임의로 치환된"이라는 용어는 할로겐(특히 F, Cl, Br 또는 I), -NO2, -CN, -OR''', -NR'R'', -COOR''', -CONR'R'', -NR'COR'', -NR''COR''', -NR'CONR'R'', -NR'SO2E, -COR'''; -SO2NR'R'', -OOCR''', -CR'''R''''OH, -R'''OH, 및 -E를 지칭하고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나 또는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R''' 및 R''''는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 -NR'R''로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
E는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬, 지환족 시스템, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 임의로 치환된다.
"약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전(United States Pharmacopeia-33/National Formulary-28 Reissue, United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville Md.에 의해 발행됨, 발행일: 2010년 4월) 또는 동물, 특히 인간에서의 사용에 일반적으로 인정되는 기타 약전에 나열됨을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 그의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염); 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염 또는 마그네슘염); 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염(예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 대음이온을 사용하여 형성된 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예는 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge, SM, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 몇몇 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 몇몇 물리적 특성이 다양한 염 형태와 다르지만, 그 외에 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 일으켜 화학식 I 내지 IV의 화합물, 특히 도 14에 나타낸 화합물을 제공하는 화합물이다. 전구약물은 환자에게 투여된 후 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소와 함께 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기법은 당업자에게 주지되어 있다. 에스테르를 포함하는 전구약물에 대한 일반적인 논의에 대해서, 하기의 문헌을 참조하시오: Svensson L.A. and Tunek A.(1988) Drug Metabolism Reviews 19(2): 165-194 및 Bundgaard H. "Design of Prodrugs", Elsevier Science Ltd.(1985). 마스킹된 카복실레이트 음이온의 예는 다양한 에스테르, 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실), 아르알킬(예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카보닐옥시알킬(예를 들어, 피발로일옥시메틸)을 포함한다. 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 마스킹되었다(Bundgaard H. et al.(1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507). 또한 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹되었다(Bundgaard H. "Design of Prodrugs", Elsevier Science Ltd.(1985)). 하이드록시기는 에스테르 및 에테르로서 마스킹되었다. EP 0 039 051 A2는 만니히-염기 하이드록삼산 전구약물, 그의 제조 및 용도를 개시한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아릴의 치환기를 언급할 때 "파라 위치"는 치환체가, 아릴이 화합물의 주쇄(backbone)에 연결된 위치와 반대 위치를 차지함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 본원에 기재된 화합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유동물 또는 조류를 의미한다. 바람직하게, "환자"는 실험용 동물, 가축, 또는 침팬지 및 인간을 포함하는 영장류로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. "환자"는 인간인 것이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질병 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도 감소; (b) 치료하고자 하는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달을 제한하거나 예방하는 것; (c) 치료하고자 하는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화를 억제하는 것; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하거나 예방하는 것; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대한 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발을 제한하거나 방지하는 것.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질병 또는 장애를 "예방하다", "예방하는", "방지" 또는 "예방"은 특정 시간 동안 피험자에서 장애가 발생하는 것을 방지하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 질병 또는 장애를 예방할 목적으로 피험자에게 투여되는 경우, 상기 질병 또는 장애는 적어도 투여 당일 및 바람직하게는 또한 투여일 이후 1일차 이상(예를 들어, 1일 내지 30일차, 또는 2일 내지 28일차, 또는 3일 내지 21일차, 또는 4일 내지 14일차, 또는 5일 내지 10일차)에 발생하는 것이 방지된다.
본 발명에 따른 "약제학적 조성물"은 상이한 활성 성분 및 희석제 및/또는 담체가 서로 혼합된 조성물의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 조합된 제제의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 활성 성분은 부분적으로 또는 완전히 별개의 형태로 존재한다. 이러한 조합 또는 조합된 제제의 일례는 부품 키트이다.
"유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 주어진 치료제의 유효량은 상기 치료제의 성질, 투여 경로, 치료제를 수용할 동물의 크기 및 종, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적인 경우의 유효량은 당업계에 확립된 방법에 따라 당업자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "담체"라는 용어는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함한, 수 및 오일 중의 염수 용액과 같은 멸균 액체일 수 있다. 염수 용액은 약제학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 수, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 경우에 따라 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 트리글리세라이드와 같은 전통적인 결합제 및 담체와 함께 좌제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도된 것과 같은 유리 아미노기로 형성된 염, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도된 것과 같은 유리 카복실기와 형성된 염을 포함한다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌[E.W. Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께, 치료 유효량의, 바람직하게는 정제된 형태의 화합물을 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
발명의 구현예
본 발명자들은 ALC1 내에서 ALC1의 ATPase 활성의 알로스테릭 조절에 관여하는 것으로 보이는 포켓을 확인하고 특성화하였다. 상기 포켓에 특이적으로 결합하는 화합물은 ALC1의 ATPase 활성을 억제할 수 있다. ALC1의 ATPase 부위에 결합하고 ATPase 활성을 차단하는 화합물은 ATPase 부위에 결합하기 위해 ATP와 경쟁해야 한다. 세포 ATP 농도는 세포 구획에 따라 1 내지 10 mM 범위에 있기 때문에 ATP가 ALC1의 ATPase 부위에 결합하는 것을 성공적으로 방지하려면 낮은 나노몰 범위에서 매우 높은 결합 친화력이 필요하다. ALC1의 알로스테릭 억제제는 ATP가 결합하는 것을 막을 필요가 없지만 예방에 의해 다른 기전을 통해 ALC1의 ATPase 활성을 억제하기 때문에 이러한 제한이 없다. 본 발명자들은 알로스테릭 포켓에 특이적으로 결합할 수 있는 화합물을 확인하였으며 이 포켓에 맞는 화합물의 공간적 및 전자적 요건을 결정하였다. 따라서, 본 발명자들은 "자물쇠"를 정의함으로써 "열쇠", 즉 상기 자물쇠, 즉 알로스테릭 결합 포켓에 맞고 비-공유 결합 또는 다른 안정화 상호작용을 형성하여 상기 열쇠가 포켓에 특이적으로 결합할 수 있게 하는 화합물을 정의할 수 있었다. 이러한 합리적인 설계 접근법을 사용하여 본 발명자들은 염색질 상의 ALC1의 이동을 억제할 수 있고 따라서 소위 PARP 트래핑을 유도할 수 있는 화합물을 확인하였다. 이들 화합물은 또한 둘 중 하나가 BRCA 결핍인 2개의 상이한 종양 세포주를 사멸하는 능력에 대해 시험되었다.
리간드-단백질 상호작용의 구조 기반 컴퓨터 모델링은 이제 현대 약물 발견의 핵심 성분이다(Charifson and Kuntz, 1997). 컴퓨터 방법은 HIV 프로테아제 억제제(Charifson and Kuntz, 1997; Greer et al., 1994; Jorgensen, 2004) 및 자나미비어(항바이러스성 뉴라미니다제 억제제)(von Itzstein et al., 1993)를 포함한 점점 증대하는 수의 시판 약물에 대한 약물 발견 프로세스, 및 신규 약물 후보, 예를 들어 HIV 인테그라제 억제제(Hazuda et al., 2004; Schames et al., 2004), C형 간염 프로테아제 억제제(Liberton et al., 2008; Thomson and Perni, 2006) 및 베타-세크레타제 억제제(BACE-1)(Stauffer et al., 2007)의 개발에 핵심적인 역할을 하였다. 현장에서 사용할 수 있는 물리적 컴퓨터 방법에는 세 가지 주요 클래스가 존재한다(가장 빠른 것에서 가장 느린 순으로, 및 가장 물리적이지 않은 것에서 가장 물리적인 것 순으로 나열됨): (1) DOCK, Glide, AutoDock, FlexX, ICN, PMF, 및 GOLD, 분자 역학 기반 자유 에너지 방법(MD), 예를 들어 MM/GBSA 또는 MM/PBSA를 포함한 매우 빠른 분자 도킹 방법, 여기서 용매, 단백질 및 리간드가 서로에 의해 가해지는 힘 및 열 요동에 영향을 받고 이들 힘에 대한 응답으로 반복 단계로 이동한다, 및 (4) 계산상 가장 비용이 많이 들지만 현재 실용적인 가장 엄격한 방식으로 물리학을 포함하는 연금술 시뮬레이션을 포함한 절대 결합 자유 에너지(ABFE) 방법. ABFE 방법은 결합되지 않은 리간드 및 잠재적으로 단백질의 결합되지 않은 구조에서 시작하여 관심 복합체의 구조, 친화도 및 열적 특성을 예측하고자 한다. 당업계에 공지된 이들 전략 및 특히 실험 섹션에 기재된 접근법은 본 발명자들에 의해 최초로 확인된 ALC1 내의 알로스테릭 결합 포켓에의 결합에 의해 ALC1의 알로스테릭 억제제인 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서, 첫 번째 양태에서 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 잔기 101 내지 219에 걸친 인간 ALC1의 아미노산 신장부에 의해 형성된 알로스테릭 결합 포켓에 특이적으로 결합하는 ALC1의 알로스테릭 억제제를 제공한다. 본 문맥에서 사용된 "특이적으로 결합하는"은 200 μM 이하, 바람직하게는 100 μM, 보다 바람직하게는 50 μM, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하, 훨씬 더 바람직하게는 500 nM 이하의 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 ALC1에 대한 화합물의 KD를 가리킨다. 당업자는 표면 플라스몬 공명을 포함하여, 단백질에 관한 소분자의 해리 상수를 측정하는 방법을 잘 알고 있다. 바람직하게 본 발명의 화합물의 KD는 전장 인간 ALC1을 칩의 표면에 고정화시킴으로써 측정되며, 후속적으로 상기 화합물은 고정화된 단백질에 적용된다. 바람직하게는 이러한 측정은 37℃에서 수행된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, ALC1의 알로스테릭 억제제는 FRET 기반 뉴클레오솜 리모델링 분석에서 500 μM 이하, 바람직하게는 250 μM 이하, 보다 바람직하게는 100 μM 이하, 보다 바람직하게는 50 μM 이하, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 5 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하의 ID50 값을 나타낸다.
서열번호 1의 아미노산 잔기 101 내지 219에 걸친 아미노산 신장부 내의 모든 아미노산이 본 발명의 화합물에의 결합에 이용가능한 ALC1의 알로스테릭 포켓의 표면을 형성하는 것은 아니다. 이는 일부 아미노산이 포켓에 묻혀 접근이 잘 안되고 다른 아미노산은 심지어 포켓의 일부도 아닌, ALC1 내부 또는 외부 표면에 위치하기 때문이다. 따라서, 바람직한 구현예에서 본 발명의 ALC1의 억제제가 특이적으로 결합하는 알로스테릭 결합 포켓은 서열번호 1의 아미노산 L101, Y153, C156, L157, A160, L163, K164, V173, D174, E175, A176, H177, R178, L179, S183, L186, H187, T189, L190, F193, L200, L201, T202, N208, S209, E212, L213, L216, 및 F219를 포함하거나 이들로 이루어지고, 보다 바람직하게 결합 포켓은 서열번호 1의 Y153, C156, L157, A160, L163, V173, E175. R178, L186, H187, L190 F 193, L200, 및 E212를 포함하거나 이들로 이루어진다. 지금까지, 입수할 수 있는 ALC1의 3D 구조는 없지만, 여러 상동성 리모델링인자의 구조가 단백질 데이터 뱅크(PDB)에 기탁되었다. 따라서, 당업자는 다른 염색질 리모델링 효소에 대한 상동성에 기초하여 ALC1의 알로스테릭 결합 포켓을 모델링할 수 있다. 그러한 모델은 또한 포켓에 본 발명의 화합물이 있거나 없이 도 13 내지 도 19에 도시되어 있다. 특히, 도 16A 및 B에 도시된 본 발명의 예시적인 화합물의 부피 모델은 당업자가 알로스테릭 결합 포켓에 맞는 주어진 화합물의 적합성을 시각화할 수 있는 방법을 묘사한다. 도 18은 단지 본 발명의 화합물과의 상호작용을 위해 포켓에서 이용가능한 아미노산만을 묘사하며, 입체적, 소수성 및 친수성 뿐만 아니라 포켓에서의 전하 요건을 충족시키는 화합물의 선택에 대한 추가 지침을 제공한다. 본 발명의 화합물에 대한 결합에 관여하는 ALC1 아미노산의 구조 좌표의 최소 세트가 도 20에 제공된다.
포켓 내의 배향에 기초하여, 포켓의 표면에서 접근 가능한 상이한 아미노산은 상이한 비-공유 결합, 특히 수소 결합, 이온 상호작용, 반 데르 발스 상호작용 및 소수성 상호작용을 형성할 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서 상기 억제제는 알로스테릭 결합 포켓의 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 ALC1의 아미노산 L157, A160, K164, V173, D174, H177, R178, L179, L186, N208, 및/또는 E212의 주쇄 및/또는 ALC1의 L101, Y153, C156, L157, A160, L163, E175, R178, L179, L186, H187, L190, F193, T202, N208, E212, 또는 L213의 측쇄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 ALC1의 D174. H177, 및 R178의 주쇄, 및 ALC1의 Y153, E175. R178, H187, T202, N208 및/또는 E212의 측쇄와 비-공유 결합(들)을 형성한다.
바람직한 구현예에서 ALC1의 억제제는 하기에 비공유결합으로 결합한다:
(i) 방향족 카보- 또는 헤테로사이클릭 치환체와 면-대-면(face-to-face) 또는 가장자리-대-면 파이-파이 상호작용(edge-to-face pi-pi interaction)하거나 또는 극성, 하전 또는 카보-할로겐 치환체와 양이온-파이, 극성-파이, 또는 할로겐-파이 상호작용을 형성하는 ALC1의 아미노산 Y153 고리의 측쇄의 방향족 고리;
(ii) 수소 결합 공여기(donating group)를 갖는 ALC1의 아미노산 Y153의 측쇄의 말단 산소;
(iii) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 H177의 주쇄의 카보닐 산소;
(iv) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 D174의 주쇄의 카보닐 산소;
(v) 수소 결합 공여기 또는 수용기(accepting group)를 갖는 E175의 측쇄;
(vi) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 R178의 측쇄;
(vii) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 R178의 주쇄의 카보닐 산소;
(viii) 방향족 카보- 또는 헤테로사이클릭 치환체와 면-대-면 또는 가장자리-대-면 파이-파이 상호작용하거나, 또는 극성, 하전 또는 탄소-할로겐 치환체 또는 수소 결합 공여기 또는 수용기와 양이온-파이, 극성-파이, 또는 할로겐-파이 상호작용을 형성하는 H187 고리의 측쇄;
(ix) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 T202의 측쇄;
(x) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 N208의 측쇄; 및
(xi) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 E212의 측쇄.
본 발명의 첫 번째 양태의 바람직한 구현예에서 알로스테릭 억제제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학식 I
여기서
(i) R5는 아미노산 Y153의 방향족 고리와 파이-스택(pi-stack)하는 방향족 고리를 포함하고; 및/또는
(ii) N은 아미노산 Y153의 말단 OH에 대한 수소 결합 수용기이고; 및/또는
(iii) R1은 ALC1의 아미노산 H177의 주쇄의 카보닐 산소에 대한 수소 결합 공여기인 기를 포함하고; 및/또는
(iv) R3은 ALC1의 아미노산 D174의 주쇄의 카보닐 산소에 결합하는 카보할로겐 또는 수소 결합 공여기를 포함하고; 및/또는
(v) R1 및 R2는 함께, 특히 ALC1의 아미노산 E175 및/또는 ALC1의 아미노산 R178의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기로서 작용할 수 있는 R1 위치에 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 방향족 또는 헤테로방향족 모노사이클을 형성하고; 및/또는
(vi) R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 ALC1의 아미노산 R178의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기인 R1 위치에 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 치환된 카보- 또는 헤테로모노사이클을 형성하고; 및/또는
(vii) R3은 ALC1의 방향족 고리 아미노산 H187과 파이-스택하는 방향족 고리를 포함하거나, 또는 특히 ALC1의 아미노산 H187의 방향족 고리와 극성-파이 또는 양이온-파이 상호작용을 형성하는 전자 부족 치환체(electron poor substituent)이고;
(viii) R1 및 R2는 함께, 특히 ALC1의 아미노산 T202 및/또는 아미노산 N208의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기로서 작용할 수 있는 R2 위치 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 방향족 또는 헤테로방향족 모노사이클을 형성하고;
(ix) R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게는 H이고; 및/또는
(x) R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고; 및/또는
(xi) R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고; 및/또는
(xii) X는 S 또는 N이고;
(xiii) A는 N 또는 C이다.
추가의 양태 또는 본 발명의 첫 번째 양태의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 알로스테릭 억제제 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I
여기서:
X는 N 또는 S이고;
A는 C 또는 N이고;
R1은 -CO-OR6, -CO-R7, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R1은 -CO-OR6이고;
R2는 -R7, -NHR8, -O-R7, -C-O-R7, Br, -C3-8-사이클로알킬(바람직하게 사이클로프로필), 또는 -C4-8-사이클로알케닐(바람직하게 사이클로헥세닐)이거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, =O, [-O-CH2-CH2]-NH-CH(OH)-O-tBu로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, =O, -OH, -O-R7, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, -하이드록시C1-3-알킬 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게 H이고;
R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, =O, 및 [-O-CH2-CH2]q-NH-비오틴(여기서 q는 1, 2, 3 또는 4이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 아다만틸, C1-4-알킬, 또는 -N(CH3)2이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA, 및 -CH2-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H, 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐이고, 바람직하게 R6은 H이고;
R7은 바람직하게는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-3-알킬, -C2-3-알케닐, -C2-3-알키닐이고;
R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고,
R9는 -Br, -Cl, -F, -I, -NO2, -CN, -CONH2, -CONH-C1-3-알킬(바람직하게 -CONH-CH3), -NH-CO-C1-3-알킬(바람직하게 -NH-CO-CH3), -C1-6-알킬(바람직하게 -CH3, 에틸, 프로필, t-부틸 또는 펜틸), -C1-3-할로알킬(바람직하게 -CF3, 또는 -CHF2), -O-CHF2, -O-CF3, 카보사이클(바람직하게 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐), -O-카보사이클(바람직하게 페녹시), 헤테로사이클(바람직하게 피라졸릴), -CO-헤테로사이클(바람직하게 -CO-(1-피롤리디닐)), -SO2-CH3, -SO2-N(CH3)2, -O-C1-4-알킬(바람직하게 -OCH3), -O-C1-3-알킬-O-C1-3-알킬(바람직하게 -O-CH2-O-CH3), -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-6-알킬-아릴, 또는 C1-6-알킬-헤테로아릴(바람직하게 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 피리딘, 1,2,4-옥사디아졸, 피라진, 또는 피라졸)이거나, 또는 R9가 -C1-6-알킬-아릴일 때, 아릴 모이어티상의 2개의 인접한 치환체는 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
RA는 H, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R7, -O-(CH2)o-R9, -SO2NH2, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 카보- 또는 헤테로사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
더욱 또 다른 양태 또는 본 발명의 첫 번째 양태의 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 알로스테릭 억제제 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I
여기서:
X는 N 또는 S이고;
A는 C 또는 N이고;
R1은 -CO-OR6, -CO-R7, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R1은 -CO-OR6이고;
R2는 -R7, -NHR8, -O-R7, -C-O-R7이거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 H, =O, -OH, -O-R7, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, -하이드록시C1-3-알킬 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게 H이고;
R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고;
R6은 H, 임의로 치환된 -C1-6-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬, -C2-6-알케닐, 즉 C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알케닐, --C2-6-알키닐, 즉 C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알키닐이고, 바람직하게 R6은 H이고;
R7은 바람직하게는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-알키닐이고;
R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게는 H이고,
R9는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-6-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬, -C2-6-알케닐, 즉 C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알케닐, --C2-6-알키닐, 즉 C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알키닐, 또는 -C1-6-알킬-아릴, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬-아릴이고
RA는 H, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R7, -O-(CH2)o-R9, -SO2NH2, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 카보- 또는 헤테로사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 바람직한 구현예에서, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고;
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고 R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고 R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태의 바람직한 구현예에서 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1는 -CO-OH이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R2은 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 C이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고 R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6이고, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고 R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5, 6 또는 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R1은 -CO-OH이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-알킬, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0이고 L은 페닐 또는 5원 헤테로아릴, 바람직하게는 -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 -하이드록시C1-3-알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2은 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OR6, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R6은 H, -C1-3-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, -알킬, -C2-3-알케닐, 즉 C2-, C3-, -알케닐, -C2-3-알키닐, 즉 C2-, C3-임의로 치환되고, 바람직하게 R6은 H이고 R2는 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1은 -CO-OH 또는 -CO-NH2이고, R2은 -NHR8이고, 여기서 R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고, R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, 및 =O, 바람직하게는 -OH 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 X는 N이고, A는 N이고, R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고 R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H, 또는 CF3이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R5는 -(CH2)m-L(여기서 m은 0 또는 1이다), 또는 -(CH2)-(CH=CH)-L이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 R4 위치에서 치환된 =CH-RA를 갖는, 5- 또는 6원 비-치환되거나 또는 일치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 RA는 -Br, -Cl, -F, -O-(CH2)o-R9, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 카보사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 R4 위치에서 치환된 =CH-RA를 갖는, 5- 또는 6원 비-치환되거나 또는 일치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 RA는 -Br, -Cl, -F, -O-(CH2)o-R9, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 카보사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R9는 -Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-4-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, 또는 C4-알킬, -C2-4-알케닐, 즉 C2-, C3-, 또는 C4-알케닐, 또는 -C1-6-알킬-아릴, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬-아릴이다.
본 발명의 첫 번째 양태 또는 추가 양태 또는 더욱 또 다른 양태의 바람직한 구현예에서 R5는 -(CH2)m-L(여기서 m은 0 또는 1이다), 또는 -(CH2)-(CH=CH)-L이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 R9는 -Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-4-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, 또는 C4-알킬, -C2-4-알케닐, 즉 C2-, C3-, 또는 C4-알케닐, 또는 -C1-6-알킬-아릴, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬-아릴이다.
본 발명의 첫 번째 양태의 특히 바람직한 구현예에서 알로스테릭 억제제는 하기 화학식 Ia의 구조 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물을 갖는다:
[화학식 Ia]
여기서:
A는 C 또는 N이고;
R1은 -COOH이고;
R2는 -CH3 또는 -NH2이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 우라실 또는 3-데아자우라실을 형성하고;
R3은 H, =O, -OH, 티오페닐, 페닐, 3,4,5 하이드록시메틸 페닐, CF2H 또는 CF3이고;
R4는 H이고;
R5는 -L, 또는 -CH2-(CH=CH)-L이고, 여기서 L은 -OH, -NO2, -Br, -Cl, -F, -CH3, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 6원 카보- 또는 헤테로사이클, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 R4 위치에서 치환된 =CH-RA를 갖는, 5 또는 6원 비-치환되거나 또는 일치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 -Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-4-알킬, 즉 C1-, C2-, C3-, 또는 C4-알킬, -C2-4-알케닐, 즉 C2-, C3-, 또는 C4-알케닐, 또는 -C1-6-알킬-아릴, 즉 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬-아릴이고;
RA는 -Br, -Cl, -F, -O-(CH2)o-R9, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 카보사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
특히 바람직한 구현예에서 본 발명의 첫 번째 및 추가 양태의 화합물은 도 10에 나타낸 바와 같은 특정 구조를 갖는다.
프로테아솜에 의한 분해를 위한 표적 단백질에 관여하는 단백질을 모집하는 이기능성 화합물의 사용은 질병 과정에 관여하는 단백질을 분해하는 잠재적인 치료 전략으로 부상하였다. 이 접근 방식은 암 치료에서 특히 주목을 받았다(Khan S. et al., 2020 및 Bushweller JH, 2019). 이러한 이기능성 화합물은 일반적으로 단백질분해 표적화 키메라(PROteolysis TArgeting Chimeras(PROTACs)라고 지칭된다. 본 발명의 첫 번째 및 추가 양태의 ALC1의 알로스테릭 억제제는 ALC1에 특이적으로 결합하므로 ALC1에 대한 유비퀴틴화 경로의 일부인 단백질을 모집하는데 적합하다.
따라서, 두 번째 양태에서 본 발명은 본 발명의 첫 번째 또는 추가 양태의 ALC1의 알로스테릭 억제제 및 ALC1에 대한 유비퀴틴화 경로의 일부인 단백질, 바람직하게는 ALC1(E3 모집자)에 대한 E3 유비퀴틴 리가제를 모집하는 화합물을 포함하는 이기능성 화합물에 관한 것이며, 여기서 ALC1의 알로스테릭 억제제, 및 E3 모집자는 임의로 링커를 통해 공유 결합된다. 본 발명의 이기능성 화합물과 관련하여 본 발명의 첫 번째 및 추가 양태의 ALC1의 알로스테릭 억제제가 ALC1에 특이적으로 결합하는 능력이 특히 중요하다. 따라서, ACL1의 알로스테릭 억제제는 50 μM, 보다 바람직하게는 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 5 μM 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1 μM, 더욱 바람직하게는 500 nM, 더욱 바람직하게는 200 nM, 및 훨씬 더 바람직하게는 100 nM 이하의 KD로 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 ALC1에 결합하는 것이 바람직하다.
유비퀴틴화 경로의 단백질은 유비퀴틴화 경로의 단백질에 특이적으로 결합하는 소분자 또는 단백질 리간드, 예를 들어 항체 또는 항체 유사 단백질에 의해 결합될 수 있다. 이러한 단백질 리간드는 예를 들어 US 7,223,556 B1에 기재되어 있다. 유비퀴틴화 경로의 일부인 단백질에 결합하는 소분자 화합물은 당업계에 주지되어 있으며 본 발명의 이기능성 화합물에 사용될 수 있다. 이러한 분자의 예는 EP 3 131 588, WO 2017/024317, US 6,306,663, US 7,041,298, US 2016/0176916, US 2016/0235730, US 2016/0235731, US 2016/0243247, WO 2016/105518, WO 2016/077380, WO 2016/105518, WO 2016/077375, WO 2017/007612, 및 WO 2017/024317에 기재되어 있다.
ALC1의 알로스테릭 억제제는 ALC1에 대한 유비퀴틴화 경로의 일부인 단백질을 모집하는 화합물에 공유 결합된다. 바람직하게, 두 성분은 링커를 통해 서로 공유 결합된다. 적합한 링커는 길이와 기능이 다양하다. 바람직하게는 링커는 탄소 쇄이다. 바람직한 구현예에서, 탄소 쇄는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 탄소 쇄는 포화 쇄 탄소 원자만을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 탄소 쇄는 2개 이상의 불포화 쇄 탄소 원자(예를 들어, C=C 또는 C≡EC)를 임의로 포함한다. 특정 구현예에서, 탄소 쇄 내의 하나 이상의 쇄 탄소 원자는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시, OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, CN, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 헤테로아릴)로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 링커는 적어도 5개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 20개 미만의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 또는 19개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 5, 7, 9 또는 11개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 6, 8, 10, 12, 14, 16 또는 18개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커는 6, 8, 10 또는 12개의 쇄 원자(예를 들어, C, O, N 및 S)를 포함한다.
특정 구현예에서, 링커는 부피가 크지 않은 치환체, 바람직하게는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C3 알콕시, OH, 할로겐, NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, CN, C3-C7 사이클로알킬, 및 CN으로 임의로 치환된 탄소 쇄이다.
특정 구현예에서, 링커는 화학식 L(VI) 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 입체이성질체를 갖는다:
[화학식 VI]
여기서
p1은 0 내지 12 중에서 선택된 정수이고;
p2는 0 내지 12 중에서 선택된 정수이고;
p3는 1 내지 6 중에서 선택된 정수이고;
각각의 W는 독립적으로 존재하지 않거나, CH2, O, S, NH 또는 NR5이고;
Z는 존재하지 않거나, CH2, O, NH 또는 NR5이고;
각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬이고;
Q는 존재하지 않거나 -CH2C(O)NH-이고, 여기서
링커는 Q 옆에 있는 결합으로 유비퀴틴화 경로의 일부인 단백질을 모집하는 화합물 및 Z 옆에 있는 결합으로 ALC1의 알로스테릭 억제제에 공유 결합되며, 링커의 쇄 원자의 총 수는 20개 미만이다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 ALC1의 알로스테릭 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 ALC1 억제제(ALC1i)의 투여 및 임의로 폴리(ADP-리보스)-폴리머라제 억제제(PARPi)의 투여를 포함하는, 환자의 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 상기 ALC1i, 바람직하게는 본 발명의 첫 번째 양태의 ALC1i에 관한 것이다. 본 발명자들은 공지된 PARPi의 PARP 트래핑 활성이 ALC1i에 의해 증대될 수 있음을 발견하였다. 이러한 놀라운 상승작용으로 인해 다양한 증식성 질병의 치료에서 PARPi 및 ALC1i의 병용이 특히 유리하다. 이러한 상승작용은 본 발명의 알로스테릭 억제제에 제한되지 않고, 예를 들어 ATPase 부위에 결합하거나 그의 발현을 감소시킴으로써 ALCi를 억제하는 억제제, 예를 들어 ALC1에 대한 siRNA에서도 관찰될 것이다.
ALC1은 PARPi와 별도로 또는 부품 키트 중에서 항증식 요법을 시행하는 의사에게 제공될 수 있다. 따라서, 상승작용 효과를 얻기 위해 상기 둘을 병용하는 구현예에서, ALC1은 상기를 PARPi와 병용하는 설명서와 함께 제공될 수 있다. 대안적으로 네 번째 양태에서 PARPi는 상기를 ALC1과 병용하는 설명서와 함께 제공될 수 있다.
따라서, 다섯 번째 양태에서 본 발명은 환자의 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 PARPi에 관한 것이며, 여기서 방법은 상기 PARPi의 투여 및 ALC1i의 투여를 포함한다.
본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi의 바람직한 구현예에서, PARPi는 PARP 활성을 저하시키고/시키거나 염색질 상의 PARP1, PARP2 및/또는 PARP3, 바람직하게는 PARP2를 억제한다. 후자의 현상은 PARP 트래핑이라고도 지칭된다. 따라서, 바람직한 구현예에서 PARP1, PARP2 및/또는 PARP3, 바람직하게는 PARP2가 트래핑된다.
본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi의 바람직한 구현예에서,
(i) PARP 활성을 낮추는 PARPi는 작은 간섭(small interfering) RNA 중에서 선택되고,
(ii) PARP1을 억제하는 PARPi는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고:
(a) 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물
[화학식 II]
여기서
A 및 B는 함께 임의로 치환된, 융합된(fused) 방향족 고리를 나타내고;
X는 NR X 또는 CR X R Y 이고;
X=NR X 일 때 n은 1 또는 2이고, X=CR X R Y 일 때 n은 l이고;
R X 는 H, 임의로 치환된 Cl-20 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴, 아미도, 티오아미도, 에스테르, 아실 및 설포닐기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R Y 는 H, 하이드록시, 아미노 중에서 선택되거나; 또는
R X 및 R Y 는 함께 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
R C1 및 R C2 는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나 또는 X가 CR X RY일 때, R C1 , R C2 , R X 및 R Y 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H 및 할로 중에서 선택된다; 및
(b) 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물
[화학식 III]
여기서
Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다:
1. 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기;
2. 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
3. 수소, 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-C1-6-알킬), 알콕시카보닐(예를 들어 C1-6-알콕시-카보닐), 알콕시카보닐알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-카보닐-C1-6-알킬), 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 아릴알킬(예를 들어 아릴-C1-6-알킬), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 사이클로알킬알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 하이드록시알킬렌(예를 들어 하이드록시-C1-6-알킬렌), 옥소, 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬-C1-6-알킬), 알킬카보닐(예를 들어 C1-6-알킬-카보닐), 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 알킬설포닐(예를 들어 C1-6-알킬-설포닐), 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, (RARB)알킬렌(예를 들어(RARB)-C1-6-알킬렌), (NRARB)카보닐, (NRARB)카보닐알킬렌(예를 들어 NRARB)카보닐-C1-6-알킬렌), (NRARB)설포닐, 및 (RARB)설포닐알킬렌(예를 들어(RARB)설포닐-C1-6-알킬렌)으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체; 여기서
각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-8 -헤테로사이클로알킬; C2-6-알케닐, 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-C1-6-알킬), 알콕시카보닐(예를 들어 C1-6-알콕시-카보닐), 알콕시카보닐알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-카보닐-C1-6-알킬), C2-6-알키닐, 아릴, 아릴알킬(예를 들어 아릴-C1-6-알킬), C3-8-사이클로알킬알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, 할로알콕시(예를 들어 C1-6-할로알콕시), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 하이드록시알킬렌(예를 들어 하이드록시-C1-6-알킬렌), 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시(예를 들어 헤테로아릴- C1-6-알콕시), 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오(예를 들어 헤테로아릴-C1-6-알킬티오), 헤테로사이클로알콕시(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알콕시), C2-8-헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, NRARB, (RARB)C1-6-알킬렌, (NRARB)카보닐, (RARB)카보닐알킬렌(예를 들어 RARB)카보닐-C1-6-알킬렌), (NRARB)설포닐, 및 (NRARB)설포닐알킬렌(예를 들어(NRARB)설포닐-C1-6-알킬렌) 중에서 선택되고;
R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시카보닐(예를 들어 C1-6-알콕시-카보닐), 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 시아노, 할로알콕시(예를 들어 C1-6-할로알콕시), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 하이드록실, 하이드록시알킬렌(예를 들어 하이드록시-C1-6-알킬렌), 니트로, NRARB, NRARB 알킬렌(예를 들어 NRARB C1-6-알킬렌), 및 (RARB)카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-C1-6-알킬) 중에서 선택되고, 여기서 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-6-알킬 및 C3-8-사이클로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 B는 OH가 아니고;
RA, 및 RB는 수소, 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 및 알킬카보닐(예를 들어 C1-6-알킬-카보닐)로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 -O-, -NH, -N(C1-6 -알킬)-, -NCO(C1-6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-6-알킬-), -N(치환된-아릴-C1-6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-6 알킬-)-, 및 -S- 또는 S(O)q-(여기서 q는 1 또는 2이다)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 작용기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 알콕시알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-C1-6-알킬), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 하이드록시알킬렌(예를 들어 하이드록시-C1-6-알킬렌), 및 (NRARB)알킬렌(예를 들어 NRARB C1-6-알킬렌)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다;
(iii) PARP1 및 PARP2를 억제하는 PARPi는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고:
(a) 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물
[화학식 IV]
여기서
R1은 수소 또는 불소이고;
R2는 수소 또는 불소이다;
(b) 하기 화학식 V의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물
[화학식 V]
여기서
R1, R2, 및 R3은 수소, 알케닐(예를 들어 C1-6-알케닐), 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시카보닐(예를 들어 C1-6-알콕시카보닐), 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알키닐(예를 들어 C1-6-알키닐), 시아노, 할로알콕시(예를 들어 C1-6-할로알콕시), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬(예를 들어 C1-6-하이드록시알킬), 니트로, NRARB, 및 (NRARB)카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
A는 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 비방향족 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 고리이고, 여기서 비방향족 고리는 알케닐(예를 들어 C1-6-알케닐), 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알콕시알킬(예를 들어 C1-6-알콕시-C1-6-알킬), 알콕시카보닐(예를 들어 C1-6-알콕시카보닐), 알콕시카보닐알킬(예를 들어 C1-6-알콕시카보닐- C1-6-알킬), 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알키닐(예를 들어 C1-6-알키닐), 아릴, 아릴알킬(예를 들어 아릴- C1-6-알킬), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 사이클로알킬알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬), 시아노, 할로알콕시(예를 들어 C1-6-할로알콕시), 할로알킬(예를 들어 C1-6-할로알킬), 할로겐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬(예를 들어 헤테로사이클-C1-6-알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬(예를 들어 헤테로아릴-C1-6-알킬), 하이드록시, 하이드록시알킬(예를 들어 C1-6-하이드록시알킬), 니트로, NRCRD,(NRCRD)알킬(예를 들어(NRCRD)-C1-6-알킬), (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐알킬(예를 들어(NRCRD)카보닐-C1-6-알킬), 및 (NRCRD)설포닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
RA, RB, RC, 및 RD는 수소, 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 및 알킬카보닐(예를 들어 C1-6-알킬카보닐)로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
(iv) PARP1, PARP2 및 PARP3을 억제하는 PARPi는 하기 화학식 VI의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물이다:
[화학식 VI]
여기서
R1은: H; 할로겐; 시아노; 임의로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 카복시, 및 임의로 치환된 아미노 및 에테르기(예를 들어 O-아릴) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알콕시(예를 들어 C1-6-알콕시), 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는 -C(O)-R10, 여기서 R10은: H; 임의로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C1-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C1-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬) 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고; 또는 OR100 또는 NR100R110, 여기서 R100 및 R110은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 임의로 치환된 아미노기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬) 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 및 헤테로아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
R2는 H 또는 알킬(예를 들어 C1-6-알킬)이고;
R3은 H 또는 알킬(예를 들어 C1-6-알킬)이고;
R4는 H, 할로겐 또는 알킬(예를 들어 C1-6-알킬)이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 (CR5R6)(CR7R8)n 또는 N-C(R5)이고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬(예를 들어 C1-4-알킬), 저급 알콕시(예를 들어 C1-4-알콕시), 또는 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬(예를 들어 C1-6-알킬), 알케닐(예를 들어 C2-6-알케닐), 알키닐(예를 들어 C2-6-알키닐), 사이클로알킬(예를 들어 C3-8-사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어 C2-8-헤테로사이클로알킬), 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬(예를 들어 C1-4-알킬), 저급 알콕시(예를 들어 C1-4-알콕시), 또는 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
여기서 R1, R4, R5, R6, 및 R7이 각각 H일 때, R8은 비치환된 페닐이 아니다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 PARPi는 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 루카파립 및 벨리파립, 특히 벨리파립, 올라파립, 및 탈라조파립으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 구현예에서 본 발명의 네 번째 양태에 사용하기 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 ALC1i는 ALC1의 ATPase 활성의 직접적인 억제제이거나 ALC1의 알로스테릭 억제제이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 ALC1i는 본 발명의 첫 번째 또는 추가 양태 중 어느 하나의 ALC1의 억제제 또는 두 번째 양태의 이기능성 화합물이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 증식성 질병은 BRCA1 및/또는 2-결핍 종양, PARP1, PARP2, PARP3 및/또는 ALC1의 발현이 비-종양 세포에 비해 증가되는 종양 중에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 종양 질병은 간세포 암종, 유방암, 난소암, 전립선암 및 결장직장암 중에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 (i) ALC1i는 PARPi의 암-세포 사멸 효능을 강화하고, (ii) 감소된 양의 PARPi가 투여되고/되거나, (iii) PARPi 내성이 우회된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 네 번째 양태의 용도를 위한 ALC1i 또는 본 발명의 다섯 번째 양태의 용도를 위한 PARPi에서 PARPi 및 ALC1i는 동반하여 또는 별도로 투여된다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은, 바람직하게는 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 설명서와 함께, 개별적으로 포장된 PARPi 및 ALC1i, 또는 PARPi 및 ALC1i를 포함하는 조성물을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.
실험 섹션
사용된 세포주
실시예와 관련하여 사용되는 바람직한 세포주는 U2OS로 불리는 골육종 세포주이다. U2OS 세포주는 경골의 적당히 분화된 육종으로부터 J. Ponten과 E. Saksela에 의해 1964년에 15세 백인 여성에서 확립된 인간 암 세포주이다. (U-2 OS ATCC ® HTB-96TM Homo sapiens bone osteosarcoma, 2016) 이를 ATCC® HTB-96®을 비롯한 다수의 공급처로부터 입수할 수 있다.
BRCA 야생형 세포주로서, MDA-MB-231 세포가 사용되었다. 세포는 이수체(aneuploid) 여성 인간으로부터 확립되었다. 세포는 전이 부위의 유선(유방)으로부터 흉막 삼출액으로서 추출되었다. (MDA-MB-231(ATCC® HTB-26™ Homo sapiens epithelial mammary gland) 이를 ATCC® HTB-26™을 비롯한 다수의 공급처로부터 입수할 수 있다.
BRCA 음성 세포주로서, SUM-149-PT 세포가 사용되었다. 세포주는 40세 여성의 원발성 인간 침윤성 관암종 전이성 결절에서 유래한 삼중 음성 유방암(TNBC) 세포주이다. 이는 반접합성 BRCA1 돌연변이(p.Pro724Leufs*12)를 함유하며 bioIVT를 포함한 다수의 공급처로부터 입수할 수 있다.
PARP-2 트래핑:
U2OS 세포를 통상적인 DMEM에서 4-웰 Nunc Lab-Tek 챔버(Thermo Fisher Scientific)에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 밤새 배양하고 리포펙타민을 사용하여 GFP-태그된 PARP2 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, sCMOS ORCA Flash 4.0 카메라(Hamamatsu)가 장착된 Zeiss AxioObserver Z1 공초점 회전 디스크 현미경을 사용하여 세포를 이미지화하였다. 살아있는 세포 이미지화 실험을 C-Apo 63× 수 침지 대물렌즈로 수행하였다. 이 시간 동안 세포를 CO2 없이 37℃에서 10% FBS가 보충된 Leibovitz's L-15 배지(Gibco)에서 유지하였다. PARP-2 트래핑 이미지화 및 분석을 위해, 필적할만한 트랜스유전자 발현 수준을 갖는 세포를 선택하였다. 단일 포인트 스캐닝 헤드(UGA-42 firefly, Rapp OptoElectronics)를 통해 작동되는 355 ㎚ 레이저의 20% 레이저 출력으로 400 msec 동안 노출된 88 픽셀의 라인을 따라 DNA 손상을 유도하였다. 살아있는 세포 PARP-2 트래핑 분석의 개략도를 도 4에 도시하였다.
레이저 미세 조사 부위에서 형광단-태그된 단백질의 축적을 15-30분 동안 추적하였다. 세포를 실험 분석 전에 37℃에서 지시된 억제제 농도로 1시간 동안 처리하였다. 대조군으로서, 세포를 상응하는 농도의 DMSO로 처리하였다. 미세 조사 부위에서 형광단-태그된 단백질의 축적을, Fiji/ImageJ에서 맞춤형 매크로를 사용하여 정량화하였다. 관심 손상 영역을 선택하고 핵의 평균 형광 강도를 측정하고 배경 신호를 제하였다. 모집을 하기의 식을 통해 산정하였다: (손상 영역(t) - 배경 신호(t))/(핵 강도(t) - 배경(t))
억제제 대 반응(세포 생존) 분석
소분자 억제제의 검증을 위해, BRCA 야생형 세포주로서 MDA-MB-231 세포를 사용하고 BRCA1 결핍 세포주로서 SUM-149-PT를 사용하여 BRCA 및 ALC1의 합성 치사율을 다루었다. 세포를 96-웰 플레이트(5000개 세포/웰)에 시딩하고 50 μM에서 시작하는 ALC1 억제제의 적정으로 처리하였다. "무-처리"에 대한 대조군으로서 DMSO를 세포에 첨가하였다. 세포를 10% TCA로 1h 동안 고정하고 30분 동안 설포로다민 염료로 염색할 때까지 37℃, CO2 5%에서 5일 동안 배양하였다. 1% 아세트산으로 세포를 세척한 후 10 mM Tris(pH 10.5) 용액을 사용하여 염색된 세포를 용해시켰다. SUNRISE TECAN을 사용하여 492 ㎚에서 흡광도를 측정하고, 데이터를 시점 0의 세포 수와 100% 생존(=DMSO 대조군)으로 정규화하고 GraphPad Prism을 사용하여 분석하였다. 생존 곡선을 "가변 기울기가 있는 억제제 대 반응 곡선(4개의 매개변수)"을 사용하여 피팅하였다. ALC1 억제제 처리에 대한 IC50 값은 도 8에 도시되어 있다.
화합물의 추가 검증을 위해 콜로니 형성 분석을 적용하였다. 여기서 분석을 위해 더 적은 수의 세포를 시딩하였다(100개 세포/웰). 세포를 ALC1 억제제 또는 PARPi와 ALC1 억제제의 조합으로 11일 동안 처리하였다. 세포를 고정하고 상기에서 언급한 바와 같이 데이터를 분석하였다. ALC1 억제제로 처리한 결과는 도 8 및 9에 도시되어 있다.
FRET-기반 뉴클레오솜 슬라이딩 분석
이 분석은 FRET 판독을 사용하여 ALC1 리모델링 효소의 슬라이딩 활성을 모니터링할 수 있게 하는 중간-위치 모노뉴클레오솜을 이용한다. 각 뉴클레오솜을 2개의 FRET 염료로 표지한다: 옥타머는 Cy5(H2B에 커플링하는 Cy5-말레이미드)로 표지하고 DNA 단부 중 하나는 Cy3으로 표지한다. DNA 주형은 각 면의 DNA 오버행에 측면 인접한 147 bp 601 DNA 위치결정 서열을 포함한다. 다른 뉴클레오솜 위치결정 서열인 인공 작제물 및 자연 발생 서열 모두가, 뉴클레오솜 위치결정에서 601 서열보다 덜 효율적일지라도, 또한 사용될 수 있다. 뉴클레오솜은 정제된, Cy5-표지된 히스톤 옥타머 및 정제된, Cy3-표지된 DNA 주형을 사용하여 염 구배 투석에 의해 조립되어 FRET-표지된 중간-위치 뉴클레오솜을 생성한다. 이러한 뉴클레오솜은 낮은 FRET에서 시작할 것이며, Cy3 여기 최대 파장으로 여기될 때 2개의 형광단이 효율적인 FRET에 대해 너무 멀리 떨어져 있기 때문에 낮은 Cy5 형광 신호를 가질 것이다. ALC1 리모델링 반응이 진행되고 리모델링 효소가 옥타머를 DNA 단부 쪽으로 미끄러뜨리면 두 FRET 염료 사이의 거리가 줄어들고 Cy5/FRET의 신호가 증가한다. 따라서 FRET의 증가는 슬라이딩에 대한 판독 값으로 직접 사용될 수 있다.
모노뉴클레오솜 재구성을 위한 DNA 주형 구성
모노뉴클레오솜의 재구성을 위해, 비-천연 Widom 601 뉴클레오솜 위치결정 서열을 히스톤 옥타머에 대한 고 친화성 결합 부위로서 사용하였다(문헌[Lowary, P. T. & Widom, J. New DNA sequence rules for high affinity binding to histone octamer and sequence-directed nucleosome positioning. J. Mol. Biol. 276, 19-42 (1998)] 참조). 이들 601개 서열을 함유하는 Cy3-표지된 DNA는 PCR 증폭, DNA 플라스미드의 제한 절단 후 Klenow 단부 표지 반응 또는 기타 표준 분자 생물학적 기법을 포함하는 방법을 사용하여 구성될 수 있다.
ALC1 및 히스톤 옥타머의 제조
전장 인간 ALC1(1-897) 또는 그의 절두된 버전을 이전에 공개된 바와 같이(Singh, HR, et al., 2017) 이 콜라이로부터 N-말단 6x His-태그된 융합 단백질로서 발현하고 정제하였다.
인간 히스톤 단백질을 이 콜라이에서 재조합적으로 발현시키고(고전적인 IPTG 유도 또는 자가유도 배지를 사용하여) 이 콜라이 봉입체로부터 정제하였다. 정제 계획은 염화 구아니디움을 사용하여 봉입체로부터 히스톤을 추출/가용화한 다음 역상 크로마토그래피함을 포함한다. 정제된 히스톤을 동결건조시켜 정제된 히스톤 단백질의 TFA-염을 생성시켰다.
뉴클레오솜의 제조
뉴클레오솜을 조립하기 위해 주형 DNA(최종 농도 250 ㎍/㎖)를 고염 완충제 중의 정제된 히스톤 옥타머와 상이한 히스톤 옥타머 대 DNA 몰비로 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물의 이온 강도를 4℃에서 저염 완충제에 대한 연속 투석에 의해 600 mM NaCl 미만으로 감소시켰다. 마지막으로, 상기 물질을 TEA-20(10 mM 트리에탄올아민-Cl pH 7.5, 20 mM NaCl, 0.1 mM EDTA)에 대해 투석하였다. 최상의 몰비, 즉 DNA가 뉴클레오솜으로 완전히 조립되는 비를 선택하여 추가 조립에 사용하였다.
대안적으로, 뉴클레오솜을 폴리글루타메이트 또는 히스톤 샤페론을 사용하여 히스톤 옥타머를 DNA에 침착시키는 것과 같은 기타의 방법 또는 염 단계 희석에 의해 조립할 수 있다.
ALC1 매개된 슬라이딩 측정 방법; ALC1 뉴클레오솜 슬라이딩 분석
슬라이딩 반응을 실온에서 10 mM Tris-HCl, pH 8.1, 75 mM KCl, 1mM MgCl2, 1.0 mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.5 mM 디티오쓰레이톨(DTT), 0.01% TritonX100, 0.02% NP40에서 384 웰 플레이트에서 수행하였으며 반응 혼합물은 중간-위치의 뉴클레오솜, 트리-ADP 리보스 또는 (ADP-리보스)n 및 ALC1 염색질 리모델링 효소를 함유하였다. ATP를 첨가한 후 플레이트를 1450 rpm에서 5초 동안 진탕하고 이를 형광 판독에 적합한 호일로 밀봉하여 슬라이딩을 개시시켰다. FRET 신호를 형광계(BMG 판독기 PheraStar FSX, 채널 A: 여기 520 ㎚, 방출 680 ㎚; 채널 B: 여기 520 ㎚, 방출 590 ㎚)를 사용하여 즉시 기록하고 달리 명시하지 않는 한, 리모델링을 30분 동안 진행시켰다.
FRET 신호를, 680 ㎚에서의 신호(Cy5 방출)를 590 ㎚에서의 신호(Cy3 방출)로 나누고 10,000을 곱하여 산정하였다. ALC1-매개된 뉴클레오솜 슬라이딩의 겉보기 속도를 획득하기 위해, 시간 경과에 따른 함수로서 FRET의 증가를 플롯팅하고 선형 곡선 적합에 의해 생성된 동역학 추적을 피팅하여 ALC1-매개된 뉴클레오솜 슬라이딩의 초기 속도를 획득하였다.
ALC1-매개된 슬라이딩을 조절하는 분자에 대한 고속대량 선별(HTS) 및 IC50 측정
ALC1의 슬라이딩 활성을 조절하는 화합물에 대한 고속대량 선별(HTS) 및 IC50 측정을 위해, 뉴클레오솜을 ATP 첨가에 의한 슬라이딩 개시 전에 추정되는 ALCi의 존재 하에서 ALC1 및 트리ADP-리보스 또는(ADP-리보스)n과 함께 상기 기재된 바와 같이 30분 동안 배양하였다. 이어서, 슬라이딩 속도(초기 속도)를 상기 기재된 바와 같이 측정하고 추정되는 조절제/화합물 부재 하의 슬라이딩 속도와 비교하였다(억제%). IC50 측정을 위해, 관찰된 억제%(y-축)를 GraphPad Prism을 사용하여 화합물 농도(x-축)에 대해 플롯팅하고 비선형 회귀 모델(4개의 매개변수)을 사용하여 피팅하였다.
ALC1 억제제의 인실리코 모델링
ALC1의 소분자 억제제의 결합 포켓을 확인하기 위해 분자 도킹 및 분자 역학 시뮬레이션에 사용하기 위해서 ALC1 헬리카제 도메인의 상동성 모델을 구축하였다.
그런 다음 상동성 모델 및 모든 리간드를 분자 도킹을 위해 제조하고 이어서 유연한 도킹을 Intel(R) Xeon(R) Platinum 8268 CPU @ 2.90GHz cpu에서 상동성 모델로 수행하여 ALCi-22를, ATPase 도메인 내에서 이전에 확인되지 않은 포켓에는 있었지만 ATP 결합 부위 자체에는 없던 생화학적 슬라이등 분석 및 도킹 포즈에서의 그의 낮은 IC50으로 인해 MD 시뮬레이션에서 실행되도록 선택하였다. 이어서 MD를 NVIDIA Tesla V100-SXM2-32gb GPU에서 개시시켰다. MD 시뮬레이션이 완료된 후 궤적으로부터 모든 10번째 프레임을 취하였다. 이들 프레임을 초기 포즈로 정렬하고 PCA를 수행하였다. PCA의 플롯을 처음 2개의 주요 성분을 사용하여 생성시켰다. 8개의 단백질 형태 클러스터를 수동으로 식별하였다. 각 클러스터 중심 근처의 임의 지점을 PDB 파일로서 추출하였다. 이들 프레임을 수동으로 검사하였으며 프레임 번호 33449405가 최종적으로, ALC1 ATP 결합 부위의 촉매 잔사에 대한 리간드 근접성과 이전에 설명되지 않은 결합 포켓의 점유로 인해 도면에 사용하기 위해 선택되었다. 이 포켓은 하기의 인간 ALC1의 아미노산들로 구성된다: L101, Y153, C156, L157, A160, L163, K164, V173, D174, E175, A176, H177, R178, L179, S183, L186, H187, T189, L190, F193, L200, L201, T202, N208, S209, E212, L213, L216, F219.
ALC1 억제제의 SAR 분석
생화학 및 세포 데이터의 검사에 의해, 리간드의 구조 및 활성과 관련된 몇 가지 명확한 추세가 나타난다. 리간드의 "꼬리"는 말단 사이클로펜탄(ALCi-123 대 ALCi-125)을 갖거나 또는 갖지 않는(ALCi-4 대 ALCi-2, 대 ALCi-1, 대 ALCi-22) 긴 소수성 부착이 바람직함을 명확하게 나타낸다. 또한, "꼬리" 영역의 친수성 치환체는 매우 유해하다(ALCi-135). 이는 분자의 "꼬리"가 결합 포켓의 고도로 소수성인 영역에 위치한다는 것을 나타내는 모델링 포즈와 일치한다(도 14 및 15). 피리딘 고리를 고려할 때, N 반대쪽의 CF3 치환이 CF2H 치환(ALCi-8 대 ALCi-4)보다 유리한 것으로 보이지만, 티오펜 고리는 CF3(ALCi-4 대 ALCi- 56)보다 유리한 것으로 보인다. 이는 분자의 상기 영역이 결합 포켓의 고도로 소수성인 영역과 다시 상호작용하고 있음을 나타내는 모델링 포즈에 의해 다시 잘 설명된다(도 14 및 15). 또한, 억제제의 "헤드" 영역에서 더 많은 친수성 치환체를 가진 분자가 적게 갖는 것보다 선호된다(ALCi-6 대 ALCi-72). 또한 ARG135 및 잠재적으로 ASN 165와 직접 상호 작용할 것으로 예측되는 "헤드" 영역(ALCi-132)에서 카복실산이 치환될 때 가장 높은 효능이 달성되는 것으로 보인다(도 19). 실제로, ARG165와의 상호작용은, 헤드 영역에 상응하는 친수성기가 없는 ALCi-31, ALCi-32, ALCi-33 및 ALCi-34가 모두 불활성이기 때문에(데이터 도시 안 됨) 억제 또는 결합에 중요할 수 있는 것으로 보인다. 종합하면, 화합물의 SAR이 인실리코 모델링에 의한 새로운 결합 포켓의 결합 부위 예측을 지원한다는 것이 분명하다.
선택된 ALC1 억제제의 합성
ALCi-72의 합성은 -78℃에서 실온까지의 온도에서 16시간에 걸쳐 THF 중의 염기로서 LiHMDS를 사용하여 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온과 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 간의 알돌 축합으로 시작하여, 1-(4-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온을 생성시킨다(도 22 참조, R = Br). 이어서 이 생성물은 환류 하에서 아세트산 및 에탄올 중 2-시아노에탄티오아미드와 함께 피리딘 형성에 참여하여 6-(4-브로모페닐)-2-설프아닐리덴-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리딘-3-카보니트릴을 생성시킨다. 단계 3에서, 6-(4-브로모페닐)-2-설프아닐리덴-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리딘-3-카보니트릴은 환류 조건 하에 12시간에 걸쳐 에탄올 중의 염기로서 탄산 나트륨을 사용하여 에틸 2-클로로아세테이트와 함께 티오페노피리딘으로 환화되어, 에틸 3-아미노-6-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 생성시킨다. 최종적으로, 단계 5에서, 에틸 3-아미노-6-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트는 각각 환류 하에 DCM 및 수 중의 ClSO2NCO에 의해서, 및 이어서 환류 하에 6시간 동안 수산화 나트륨에 의해 우레아 형성 및 최종 생성물인 ALCi-72로의 환화를 겪는다.
ALCi-117 합성은 0℃ 내지 실온에서 16시간에 걸쳐 THF 중의 염기로서 NaH를 사용하여 1-(4-부톡시페닐)에탄-1-온과 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 간의 알돌 축합으로 시작하여 1-(4-부톡시페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온을 생성시킨다. 이어서 이 생성물은 아세트산 및 에탄올 중의 2-시아노에탄티오아미드와의 피리딘 형성에 참여하여 6-(4-부톡시페닐)-2-설파닐-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보니트릴을 생성시킨다. 단계 3에서, 6-(4-부톡시페닐)-2-설파닐-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보니트릴은 환류 조건 하에 에탄올 중의 염기로서 탄산나트륨과 함께 에틸 2-클로로아세테이트에 의해 티오페노피리딘으로 환화되어, 에틸 3-아미노-6-(4-부톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 생성시킨다. 단계 4는 에틸 3-아미노-6-(4-부톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트와의 샌드마이어 반응으로, 에틸 3-브로모-6-(4-부톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 생성시킨다. 후속적으로, 에틸 3-브로모-6-(4-부톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 CH3BF3-K+, Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2, DCM, 및 디옥산과 스즈키 커플링 반응에서 30분 동안 150℃에서 배양하여 에틸 6-(4-부톡시페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 생성시킨다. 최종적으로, 단계 6은 에틸 6-(4-부톡시페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 수산화나트륨으로 가수분해하여 생성물 ALCi-117을 생성시킨다.
ALCi-132 합성은 환류 조건 하에 아세톤 및 탄산칼륨을 사용하여 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드와 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 간의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 통해 최종 단계에서 사용되는 중간체 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메톡시벤즈알데히드의 합성으로 시작된다. 합성의 단계 1은 에탄올 및 Et2NH에서 에틸 3-옥소부타노에이트, 에틸 2-시아노아세테이트 및 S8을 사용하여 2,4-디에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2,4-디카복실레이트를 형성하는 티오펜 형성이다. 이어서 2,4-디에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2,4-디카복실레이트는 실온에서 에테르, 벤젠 및 디옥산의 혼합물에서 옥솔란-2,5-디온과 함께 아미드 형성에 참여하여 3-{[3-카바모일-5-(에톡시카보닐)-4-메틸티오펜-2-일]카바모일}프로판산을 형성시킨다. 단계 3에서 3-{[3-카바모일-5-(에톡시카보닐)-4-메틸티오펜-2-일]카바모일}프로판산은 스테글리히(Steglich) 에스테르화를 거쳐 에틸 4-카바모일-5-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-3-메틸티오펜-2-카복실레이트를 형성시킨다. 이어서 에틸 4-카바모일-5-(4-메톡시-4-옥소부탄아미도)-3-메틸티오펜-2-카복실레이트는 Zn(BH4)2 환원 반응을 거쳐 에틸 4-카바모일-5-(4-하이드록시부탄아미도)-3-메틸티오펜-2-카복실레이트를 형성하며, 이를 이어서 환류 조건 하에서 16시간 동안 수산화나트륨을 사용하여 환화시켜 2-(3-히드록시프로필)-5-메틸-4-옥소-4H,4aH-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 형성시킨다. 이어서 2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-4-옥소-4H,4aH-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 16시간 동안 환류 하에 H2SO4와 함께 EtOH를 사용하여 에스테르화하여 에틸 2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-4-옥소-4H,4aH-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 생성시킨다. 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 실온에서 사용하여 에틸 2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-4-옥소-4H,4aH-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 에틸 4-메틸-2-옥소-6-티아-1λ4,8-디아자트리사이클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),4,7-트리엔-5-카복실레이트로 전환시키고, 이는 최종적으로 환류 하에서 중간체 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-3-메톡시벤즈알데히드와 Ac2O와의 알돌 축합을 겪어 ALCi-132를 생성시킨다.
참고문헌 목록
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Claims (15)

  1. 크로모도메인-헬리카제-DNA-결합 단백질 1-유사(ALC1)의 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor)로서, 여기서 상기 억제제가 서열번호 1의 아미노산 잔기 101 내지 219에 걸쳐 있는 아미노산 신장부(amino acid stretch)에 의해 형성된 알로스테릭 결합 포켓(allosteric binding pocket)에 특이적으로 결합하는, ALC1의 알로스테릭 억제제.
  2. 제1항에 있어서,
    알로스테릭 결합 포켓이 서열번호 1의 L101, Y153, C156, L157, A160, L163, K164, V173, D174, E175, A176, H177, R178, L179, S183, L186, H187, T189, L190, F193, L200, L201, T202, N208, S209, E212, L213, L216, 및 F219를 포함하거나 또는 이들로 이루어지고, 바람직하게는 서열번호 1의 Y153, C156, L157, A160, L163, V173, E175. R178, L186, H187, L190 F 193, L200, 및 E212를 포함하거나 또는 이들로 이루어지는, ALC1의 알로스테릭 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    억제제가 알로스테릭 결합 포켓의 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 아미노산 L157, A160, K164, V173, D174, H177, R178, L179, L186, N208, 및/또는 E212의 주쇄(backbone) 및/또는 L101, Y153, C156, L157, A160, L163, E175, R178, L179, L186, H187, L190, F193, T202, N208, E212, 및/또는 L213의 측쇄 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 D174. H177, 및 R178의 주쇄, 및 Y153, E175. R178, H187, T202, N208 및 E212의 측쇄와 비-공유 결합(들)을 형성하고, 바람직하게는 상기 억제제가
    (i) 방향족 카보- 또는 헤테로사이클릭 치환체와 면-대-면(face-to-face) 또는 가장자리-대-면 파이-파이 상호작용(edge-to-face pi-pi interaction)하거나, 또는 극성, 하전 또는 카보-할로겐 치환체와 양이온-파이, 극성-파이, 또는 할로겐-파이 상호작용을 형성하는 Y153 고리의 측쇄의 방향족 고리;
    (ii) 수소 결합 공여기(donating group)를 갖는 Y153의 측쇄의 말단 산소;
    (iii) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 H177의 주쇄의 카보닐 산소;
    (iv) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 D174의 주쇄의 카보닐 산소;
    (v) 수소 결합 공여기 또는 수용기(accepting group)를 갖는 E175의 측쇄;
    (vi) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 R178의 측쇄;
    (vii) 카보 할로겐 또는 수소 결합 공여기를 갖는 R178의 주쇄의 카보닐 산소;
    (viii) 방향족 카보- 또는 헤테로사이클릭 치환체와 면-대-면 또는 가장자리-대-면 파이-파이 상호작용하거나, 또는 극성, 하전 또는 탄소-할로겐 치환체 또는 수소 결합 공여기 또는 수용기와 양이온-파이, 극성-파이, 또는 할로겐-파이 상호작용을 형성하는 H187 고리의 측쇄;
    (ix) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 T202의 측쇄;
    (x) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 N208의 측쇄; 및
    (xi) 수소 결합 공여기 또는 수용기를 갖는 E212의 측쇄
    에 비-공유 결합하는, ALC1의 알로스테릭 억제제.
  4. 제3항에 있어서,
    알로스테릭 억제제가 하기 화학식 I의 구조를 갖는, ALC1의 억제제:
    화학식 I

    여기서
    (i) R5는 Y153의 방향족 고리와 파이-스택(pi-stack)하는 방향족 고리를 포함하고; 및/또는
    (ii) N은 Y153의 말단 OH에 대한 수소 결합 수용기이고; 및/또는
    (iii) R1은 H177의 주쇄의 카보닐 산소에 대한 수소 결합 공여기인 기를 포함하고; 및/또는
    (iv) R3은 D174의 주쇄의 카보닐 산소에 결합하는 카보할로겐 또는 수소 결합 공여기를 포함하고; 및/또는
    (v) R1 및 R2는 함께, 특히 E175 및/또는 R178의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기로서 작용할 수 있는 R1 위치에 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 방향족 또는 헤테로방향족 모노사이클(monocycle)을 형성하고; 및/또는
    (vi) R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 R178의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기인 R1 위치에 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 치환된 카보- 또는 헤테로모노사이클을 형성하고; 및/또는
    (vii) R3은 방향족 고리 H187과 파이-스택하는 방향족 고리를 포함하거나, 또는 특히 H187의 방향족 고리와 극성-파이 또는 양이온-파이 상호작용을 형성하는 전자 부족 치환체(electron poor substituent)이고; 및/또는
    (viii) R1 및 R2는 함께, 특히 T202 및/또는 N208의 측쇄에 대한 수소 결합 공여기 또는 수용기로서 작용할 수 있는 R2 위치에 또는 이에 인접한 수소 결합 공여기 또는 수용기를 포함하는 방향족 또는 헤테로방향족 모노사이클을 형성하고; 및/또는
    (ix) R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게는 H이고; 및/또는
    (x) R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 또는 아다만틸이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고; 및/또는
    (xi) R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고; 및/또는
    (xii) X는 N 또는 S이고; 및/또는
    (xiii) A는 C 또는 N이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 구조, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물(prodrug)을 갖는, ALC1의 알로스테릭 억제제:
    화학식 I

    여기서:
    X는 N 또는 S이고;
    A는 C 또는 N이고;
    R1은 -CO-OR6, -CO-R7, 또는 -CO-NR6RA이고, 바람직하게 R1은 -CO-OR6이고;
    R2는 -R7, -NHR8, -O-R7, -C-O-R7, Br, -C3-8-사이클로알킬(바람직하게 사이클로프로필), 또는 -C4-8-사이클로알케닐(바람직하게 사이클로헥세닐)이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, =O, [-O-CH2-CH2]-NH-CH(OH)-O-tBu로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R3은 H, =O, -OH, -O-R7, -R7, 또는 -(CH2)m-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-C1-3-알킬, -하이드록시C1-3-알킬 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 H 또는 -C1-3-알킬, 바람직하게 H이고;
    R5는 -(CH2)m-L, 또는 -(CH2)m-(CH=CH)-L이고, 여기서 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고, L은 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -CO-OR6, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R9, =O, 및 [-O-CH2-CH2]q-NH-비오틴(여기서 q는 1, 2, 3 또는 4이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클, 아다만틸, C1-4-알킬, 또는 -N(CH3)2이거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R4 및 R5는 함께, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -O-R9, -R9, =CH-RA, 및 -CH2-RA로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보사이클을 형성하고, 바람직하게 R4 및 R5는 함께 C5-7-사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 H, 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐이고, 바람직하게 R6은 H이고;
    R7은 바람직하게는 -Br, -Cl, -F, -I, -CH3, -OCH3, 또는 -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-3-알킬, -C2-3-알케닐, -C2-3-알키닐이고;
    R8은 H 또는 C1-6-알킬, 바람직하게 H이고,
    R9는 -Br, -Cl, -F, -I, -NO2, -CN, -CONH2, -CONH-C1-3-알킬(바람직하게 -CONH-CH3), -NH-CO-C1-3-알킬(바람직하게 -NH-CO-CH3), -C1-6-알킬(바람직하게 -CH3, 에틸, 프로필, t-부틸 또는 펜틸), -C1-3-할로알킬(바람직하게 -CF3, 또는 -CHF2), -O-CHF2, -O-CF3, 카보사이클(바람직하게 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 페닐), -O-카보사이클(바람직하게 페녹시), 헤테로사이클(바람직하게 피라졸릴), -CO-헤테로사이클(바람직하게 -CO-(1-피롤리디닐)), -SO2-CH3, -SO2-N(CH3)2, -O-C1-4-알킬(바람직하게 -OCH3), -O-C1-3-알킬-O-C1-3-알킬(바람직하게 -O-CH2-O-CH3), -SCH3로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-6-알킬, -C2-6-알케닐, -C2-6-알키닐, -C1-6-알킬-아릴, 또는 C1-6-알킬-헤테로아릴(바람직하게 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 피리딘, 1,2,4-옥사디아졸, 피라진, 또는 피라졸)이거나, 또는 R9가 -C1-6-알킬-아릴일 때, 아릴 모이어티상의 2개의 인접한 치환체는 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    RA는 H, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CN, -Br, -Cl, -F, -I, -R9, -O-R7, -O-(CH2)o-R9, -SO2NH2, 및 =O로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 카보- 또는 헤테로사이클이고, 여기서 o는 0 또는 1이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 ALC1의 알로스테릭 억제제, 및 E3 유비퀴틴 리가제를 ALC1로 모집하는 화합물(E3 모집자(recruiter))을 포함하는 이기능성 화합물(bifunctional compound)로서, 여기서 ALC1의 알로스테릭 억제제, 및 E3 모집자가 임의로 링커(linker)를 통해 공유결합으로 연결되는, 이기능성 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 ALC1의 알로스테릭 억제제 또는 제6항의 이기능성 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 환자에서 증식성 질병(proliferative disease)을 치료 또는 개선하기 위한 방법에 사용하기 위한 ALC1 억제제(ALC1i)로서, 여기서 상기 방법이 상기 ALC1i의 투여 및 임의로 폴리(ADP-리보스)-폴리머라제 억제제(PARPi)의 투여를 포함하는, 사용하기 위한 ALC1 억제제(ALC1i).
  9. 환자에서 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 PARPi로서, 여기서 방법이 상기 PARPi의 투여 및 ALC1i의 투여를 포함하는, 사용하기 위한 PARPi.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    PARPi가 PARP 활성을 저하시키고/시키거나 염색질(chromatin) 상의 PARP1, PARP2 및/또는 PARP3, 바람직하게는 PARP2를 억제하고, 여기서 바람직하게 PARPi가 하기와 같은, 사용하기 위한 ALC1 억제제(ALC1i):
    (i) PARP 활성을 낮추는 PARPi는 작은 간섭(small interfering) RNA 중에서 선택되고,
    (ii) PARP1을 억제하는 PARPi는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고:
    (a) 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물:
    화학식 II

    여기서
    A 및 B는 함께 임의로 치환된, 융합된(fused) 방향족 고리를 나타내고;
    X는 NR X 또는 CR X R Y 이고;
    X=NR X 일 때 n은 1 또는 2이고, X=CR X R Y 일 때 n은 l이고;
    R X 는 H, 임의로 치환된 Cl-20 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴, 아미도, 티오아미도, 에스테르, 아실 및 설포닐기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R Y 는 H, 하이드록시, 아미노 중에서 선택되거나; 또는
    R X 및 R Y 는 함께 스피로-C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기를 형성할 수 있고;
    R C1 및 R C2 는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나 또는 X가 CR X RY일 때, R C1 , R C2 , R X 및 R Y 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    R1은 H 및 할로 중에서 선택된다; 및
    (b) 하기 화학식 III의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물:
    화학식 III

    여기서
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다:
    1. 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기;
    2. 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
    3. 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬렌, 옥소, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, (RARB)알킬렌, (NRARB)카보닐, (NRARB)카보닐알킬렌, (NRARB)설포닐, 및 (RARB)설포닐알킬렌으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체; 여기서
    각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, C2-8 -헤테로사이클로알킬; C2-6-알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, C2-6-알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-8-사이클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로사이클로알콕시, C2-8-헤테로사이클로알킬티오, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, NRARB, (RARB)C1-6-알킬렌, (NRARB)카보닐, (RARB)카보닐알킬렌, (NRARB)설포닐, 및 (NRARB)설포닐알킬렌 중에서 선택되고;
    R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB 알킬렌, 및 (RARB)카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    A 및 B는 각각 독립적으로 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 중에서 선택되고, 여기서 C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-6-알킬 및 C3-8-사이클로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 B는 OH가 아니고;
    RA, 및 RB는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 및 알킬카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 -O-, -NH, -N(C1-6 -알킬)-, -NCO(C1-6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-6-알킬-), -N(치환된-아릴-C1-6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-6 알킬-)-, 및 -S- 또는 S(O)q-(여기서 q는 1 또는 2이다)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 작용기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬렌, 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다;
    (iii) PARP1 및 PARP2를 억제하는 PARPi는 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고:
    (a) 하기 화학식 IV의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물
    화학식 IV

    여기서
    R1은 수소 또는 불소이고;
    R2는 수소 또는 불소이다;
    (b) 하기 화학식 V의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물:
    화학식 V

    여기서
    R1, R2, 및 R3은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, NRARB, 및 (NRARB)카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    A는 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 비방향족 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 고리이고, 여기서 비방향족 고리는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, NRCRD,(NRCRD)알킬, (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐알킬, 및 (NRCRD)설포닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RA, RB, RC, 및 RD는 수소, 알킬, 및 알킬카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
    (iv) PARP1, PARP2 및 PARP3을 억제하는 PARPi는 하기 화학식 VI의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물이다:
    화학식 V

    여기서
    R1은: H; 할로겐; 시아노; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노, 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 카복시, 및 임의로 치환된 아미노 및 에테르기(예를 들어 O-아릴) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알콕시, 알킬, 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는 -C(O)-R10, 여기서 R10은: H; 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고; 또는 OR100 또는 NR100R110, 여기서 R100 및 R110은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 임의로 치환된 아미노기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬 및 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 H 또는 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐 또는 알킬이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 (CR5R6)(CR7R8)n 또는 N-C(R5)이고, 여기서:
    n은 0 또는 1이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예를 들어, 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 및 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 및 아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 아릴기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
    여기서 R1, R4, R5, R6, 및 R7이 각각 H일 때, R8은 비치환된 페닐이 아니다.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    PARPi가 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 루카파립 및 벨리파립, 특히 벨리파립, 올라파립, 및 탈라조파립으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 사용하기 위한 ALC1i; 또는 사용하기 위한 PARPi.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    ALC1i가 ALC1의 ATPase 활성의 직접적인 억제제이거나 ALC1의 알로스테릭 억제제이고, 바람직하게는 ALC1i가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 ALC1의 억제제 또는 제6항의 이기능성 화합물인, 사용하기 위한 ALC1i; 또는 사용하기 위한 PARPi.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    증식성 질병이 BRCA-1 및/또는 BRCA-2-결핍 종양, 및 PARP-1, PARP-2, PARP-3 및/또는 ALC1의 발현이 비-종양 세포에 비해 증가하는 종양 중에서 선택되고/되거나, 증식성 질병이 간세포 암종, 유방암, 난소암, 전립선암 및 결장직장암 중에서 선택되는, 사용하기 위한 ALC1i; 또는 사용하기 위한 PARPi.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    PARPi 및 ALC1i가 동반하여 또는 별도로 투여되는, 사용하기 위한 ALC1i; 또는 사용하기 위한 PARPi.
  15. 바람직하게는 증식성 질병을 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 설명서와 함께, 개별적으로 포장된 PARPi 및 ALC1i, 또는 PARPi 및 ALC1i를 포함하는 조성물을 포함하는 부품 키트(kit of parts).
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