JP2024500562A - Ａｌｃ１阻害剤およびｐａｒｐｉとの相乗効果 - Google Patents

Ａｌｃ１阻害剤およびｐａｒｐｉとの相乗効果 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）をアロステリックに阻害し、クロマチン上またはＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２および／またはＰＡＲＰ３の捕捉を誘導する、小分子化合物に関する。これらの薬剤によるＡＬＣ１のクロマチンリモデリング力の破壊により、いくつかの増殖性疾患、特にＢＲＣＡ欠損がんにおける、ＰＡＲＰ酵素のＤＮＡ損傷機能を標的とする高選択的な治療が可能になる。この化合物は、酵素活性の阻害を介して、ＢＲＣＡ１／２とＡＬＣ１の間の合成致死性に関与する。ＡＬＣ１阻害剤は、ＰＡＲＰ酵素を捕捉することにより、ＰＡＲＰ阻害剤のがん細胞死滅特性を強化し、ＡＬＣ１ががん遺伝子として増幅される治療アプローチを可能にし、治療的にＰＡＲＰ阻害剤耐性メカニズムを克服することを可能にし、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」またはＤＮＡ修復ネットワークの他の変化によって定義される腫瘍を含む、生殖系列または後天性ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２欠損症の治療への代替アプローチを可能にする。

Description

本発明は、ＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）をアロステリックに阻害し、クロマチン上またはＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２および／またはＰＡＲＰ３の捕捉を誘導する、小分子化合物に関する。これらの薬剤によるＡＬＣ１のクロマチンリモデリング力の破壊により、いくつかの増殖性疾患、特にＢＲＣＡ欠損がんにおける、ＰＡＲＰ酵素のＤＮＡ損傷機能を標的とする高選択的な治療が可能になる。この化合物は、酵素活性の阻害を介して、ＢＲＣＡ１／２やＡＬＣ１などのＨＲＤ経路の変異間の合成致死性に関与する。ＡＬＣ１阻害剤は、ＰＡＲＰ酵素を捕捉することにより、ＰＡＲＰ阻害剤のがん細胞死滅特性を強化し、ＡＬＣ１ががん遺伝子として増幅される治療アプローチを可能にし、治療的にＰＡＲＰ阻害剤耐性メカニズムを克服することを可能にし、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」またはＤＮＡ修復ネットワークの他の変化によって定義される腫瘍を含む、生殖細胞系列または後天性ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２欠損症の治療に対する代替アプローチを可能にする。
一本鎖および二本鎖切断（ＳＳＢ／ＤＳＢ）の認識には、核ポリ－ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素が、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）の初期の重要な因子である。ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２は、代謝産物ＮＡＤ＋を使用して、ポリ－ＡＤＰ－リボース（ＰＡＲ）鎖をクロマチン成分およびＤＤＲに属する因子に付加するが、一方、ＰＡＲＰ－３は、モノ－ＡＤＰ－リボシル化を介してクロマチン成分を標的とする。ＰＡＲＰは、特異的に変化したＤＮＡ損傷誘発構造を認識することによってＤＮＡ損傷にリクルートされ、これが、ＰＡＲ化活性をオンにし、その結果、ＰＡＲＰおよび他のＤＤＲおよびクロマチンタンパク質の活性が調節され、ＤＤＲを促進する（Ray Chaudhuri and Nussenzweig, 2017）。
この触媒活性はＮＡＤ＋アナログによって阻害される可能性があり、特に興味深いものとなっており、遺伝的に定義されたがんにおいて臨床的に有用である。特に、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２欠損に関連した合成致死を標的とすることにより、いわゆるＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）が相同修復（ＨＲ）欠損がんやその他のがんの治療に使用されている。これは、ＰＡＲＰ活性の低下および／またはクロマチン上のＰＡＲＰ－１／２／３の生化学的「捕捉」によって起こると考えられている（Murai et al., 2012, 2014）。「捕捉」（トラップ）の分子的な定義は依然として不明瞭であるが、この用語は、通常、ＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）によるＰＡＲＰ－１酵素の処置によって誘導される、損傷したクロマチン上のＰＡＲＰ－１／２／３酵素の、動員（リクルート）、結合、および／または保持が増強されること、あるいは、最初の動員後のＰＡＲＰ－１／２／３酵素の放出の減少により、長期の保持がもたらされることを定義する。これは生化学的に、損傷を受けたゲノム領域／遺伝子座とのＰＡＲＰ酵素の定常状態での会合／保持／結合（「補足」）の強化として現れる。
ＰＡＲＰｉの臨床的出現により、ＰＡＲＰ－１は、多くの例のうち１つを除いてすべて、現在のＬｙｎｐａｒｚａ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ試験などの免疫腫瘍療法との組み合わせを含め、増加するがんリストの強力な標的として浮上している。さらに、第一線のＰＡＲＰｉ療法や生殖細胞系列ＢＲＣＡ－１／２変異以外の状況での応用も可能になりつつある。
重要なのは、臨床用のＰＡＲＰｉ化合物はすべて、基質ＮＡＤ＋の結合をブロックすることによって活性部位の触媒中心の本質的に同じ位置に結合し、それにより、ＮＡＤ＋ヌクレオチド部分のニコチンアミドとの構造的類似性を主な理由として、ポリ（ＡＤＰ－リボース）合成が防止されることである。
しかし、ＰＡＲＰｉは、臨床において腫瘍の死滅と患者の転帰において大きく異なる臨床効果を示す。これらのＰＡＲＰｉの作用における基本的な違いの１つは、クロマチン上で非常に異なるレベルのＰＡＲＰ－１／－２トラップを促進することである。現在、最も強力で臨床的に有効なＰＡＲＰｉは、臨床的にあまり有用ではないＰＡＲＰｉよりもはるかに強力にＤＮＡ切断部位でＰＡＲＰ－１を捕捉すると一般に考えられている。ＰＡＲＰが捕捉されると、特に機能的にＨＲが欠損したＢＲＣＡ－１／２変異腫瘍細胞など、ＤＮＡ鎖切断の修復に遺伝的またはエピジェネティックな欠陥がある変異腫瘍細胞において、ＤＮＡ損傷の細胞毒性がより強くなる。さらに、ＰＡＲＰ－１酵素、ＰＡＲＰ－２酵素、ＰＡＲＰ－３酵素を対比してこれらによってどのような相対的または支配的な寄与が行われるのかは現時点では明らかではないが、これは、すべての酵素がＤＮＡ鎖切断の感知とＤＮＡ損傷部位へのリクルートに関与しているからであり、ＰＡＲＰ－１とＰＡＲＰ－２はどちらもクロマチン因子のＰＡＲ化を促進する一方、既存の臨床ＰＡＲＰｉ分子はすべて、関連する２つのＰＡＲポリメラーゼ酵素ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２をほとんど区別していないためである。また、ＰＡＲＰの捕捉は、がん細胞におけるＤＮＡ複製ストレス、ゲノム不安定性、および細胞死を引き起こすと考えられている（Lord and Ashworth, 2012）。例えば、ＰＡＲＰ１の捕捉の強化は、がん細胞、特にＤＮＡ修復経路に欠陥のあるがんを殺す能力の増加につながると考えられている（Zandarashvili et al., 2020）。図１は、ＰＡＲＰｉを介したＰＡＲＰトラップの細胞毒性メカニズムを示している。
したがって、「ＰＡＲＰトラップ」は、生細胞におけるＰＡＲＰ－１またはＰＡＲＰ－２またはＰＡＲＰ－３とクロマチンとの（増強された）会合として説明される。ＰＡＲＰｉを使用すると、ＰＡＲＰ－１のＤＮＡへの結合に寄与するアロステリック機構を破壊することができ（Zandarashvili et al., 2020）、一部のＰＡＲＰｉは保持に寄与し、他のＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰｉとＤＮＡの相互作用、インビトロのＰＡＲＰ－１に基づくプロリリース機構を促進する（Zandarashvili et al., 2020）。図３にＰＡＲＰトラップに対するＰＡＲＰｉのさまざまなメカニズムを示す。タラゾパリブで処理したＵ２ＯＳ細胞は、誘導されたＤＮＡ病変でのＧＦＰタグ付きＰＡＲＰ２の保持の強化を示すが、ベリパリブで処理した細胞では、ＤＮＡ病変へのＰＡＲＰ２のリクルートが全体的に少ないことがわかる。
ＰＡＲＰ－１またはＰＡＲＰ－２は、損傷部位へのＳＳＢ修復タンパク質の十分なリクルートに必要である。ＰＡＲ化（ＰＡＲｙｌａｔｉｏｎ）を介して、クロマチンリモデリング酵素またはヒストン修飾酵素がＤＮＡ損傷部位で活性化され、クロマチン圧縮の変化が引き起こされる（Luijsterburg et al., 2016; Mehrotra et al., 2011; Sellou et al., 2016; Smeenk et al., 2013; Timinszky et al., 2009）。
ＰＡＲＰ－１および／またはＰＡＲＰ－２酵素の活性化は、多くのタンパク質、特にマクロドメイン含有ヌクレオソームリモデラーＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）を含む特定のクロマチンリモデリング酵素のリクルートを引き起こす（Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017）。マクロドメインは、一般に、ＡＤＰ－リボース、オリゴ－ＡＤＰ－リボース、およびポリ－ＡＤＰ－リボースに結合するため（Karras et al., 2005）、マクロドメインを含むタンパク質は、ＤＮＡ損傷中やがんとの関連性など、ゲノム上のＰＡＲＰ活性化部位に応答してリクルートされる。重要なことに、ＡＬＣ１のマクロドメインに結合するＰＡＲまたはオリゴ－ＡＤＰ－リボースは、クロマチンリモデリング活性を強力にオンにしており（Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017）、これにより、ＡＬＣ１がアロステリックに制御されるクロマチンリモデリング酵素であることが明らかになり、これはこの種のものとしては初めてであり、触媒活性がＰＡＲによって直接制御される非常に数少ない酵素の１つである。さらに、ＡＬＣ１は、検証されたがん遺伝子であり、ＢＲＣＡ１／２欠損卵巣癌および乳癌サンプルではＰＡＲＰ１とともに遺伝的に増幅されることがよくある（図２を参照）。ＡＴＰアーゼ機能および／またはＡＬＣ１のヌクレオソームリモデリング機能を阻害する小分子などのＡＬＣ１阻害剤は、ＰＡＲＰｉの効果を増強し、がん細胞死滅の強化および／またはオフターゲット効果の低減をもたらし、それにより、非がん細胞における細胞毒性を軽減する可能性がある。ＡＬＣ１の発現レベルの変化（この例ではＣＲＩＳＰＲベースのノックアウトによる）がＰＡＲＰ阻害剤に対するがん細胞の感受性に影響を与えるという事実は、ＡＬＣ１の活性レベルを変化させることでＰＡＲＰ阻害剤耐性を克服できる可能性も開くが、これは、ＡＬＣ１の再構成により、ＢＲＣＡ欠損状態の回復時（例えば、内部欠失またはエピジェネティックなＢＲＣＡ１／２遺伝子サイレンシングの喪失による）など（ただしこれに限定されない）、ＰＡＲＰｉ耐性を回避するのに十分なレベルまでＰＡＲＰｉのオラパリブが強力に増強されるためである。ＰＡＲＰ阻害剤に対するがん細胞の感受性は、クロマチン上のＰＡＲＰ１を捕捉するＰＡＲＰｉの能力（そしておそらくＰＡＲＰ２酵素も捕捉する可能性があるが、このことはこの分野では正式に確立されていない）に（も）起因すると一般に受け入れられているため、我々は、小分子ＡＬＣ１阻害剤がＰＡＲＰｉ感作を媒介し、ＰＡＲＰｉ耐性を回避し、および／または、ＰＡＲＰ１および／またはＰＡＲＰ２トラップに対する直接的または間接的な影響を通じてがん細胞死滅を促進する可能性があるとの仮説を立てた。具体的には、小分子によるＡＬＣ１の阻害は、ＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ１／２トラップを強化し、それにより間接的にＤＮＡ損傷とがん細胞の死滅を促進するのではないかという仮説を立てた。
最近、ＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）を標的とする最初の小分子阻害剤が報告された（Abbott et al., 2020）。この論文では、発癌機能、特にＣＲＣにおけるＷｎｔ／ＴＣＦに誘導される上皮間葉転換（ＥＭＴ）への影響による、悪性結腸直腸癌（ＣＲＣ）の進行における、ＡＬＣ１阻害剤の役割が明らかになった。１つの特定のＡＬＣ１阻害剤を用いた分析では、ＤＮＡ損傷マーカーγＨ２ＡＸによって測定されるように、重大なＤＮＡ損傷の証拠がさらに示された。このことから著者らは、ＡＬＣ１は、結腸直腸がんの標準治療であるエトポシドなどのＤＮＡ損傷化学療法の有効性を高める可能性があるという仮説を立てており、ここで、これは、ＤＮＡおよびトポイソメラーゼＩＩ酵素と三元複合体を形成し、ＤＮＡ複製後のＤＮＡ鎖の再連結を妨げ、そして、ＤＮＡ鎖の切断と細胞死を引き起こす。重要なのは、この論文では、ＰＡＲＰ－１／２／４トラップに対するＡＬＣ１阻害剤の影響に関する示唆も実験的証拠も提示されていないことである。
独特のトラップ効果を引き起こすメカニズムを分析するために、クロマチンリモデラーＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）がＰＡＲＰ保持を調節しているという仮説が立てられた。ＡＬＣ１は、ＰＡＲ結合マクロドメインを含み、ＤＮＡ損傷へのタンパク質のリクルートを制御する（Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009; Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017）。図５および図６に示すように、Ｕ２ＯＳ細胞におけるＡＬＣｉを介したＡＬＣ１の阻害は、ＤＮＡ損傷におけるＰＡＲＰ－２の特異的保持をもたらした。
ＡＬＣ１はいくつかの腫瘍でアップレギュレートされており、肝細胞癌において検証されたがん遺伝子であるため（Cheng et al., 2013; Li et al., 2019; Su et al., 2014）、ＰＡＲＰ－２トラップを引き起こす小分子阻害剤によるＡＬＣ１の阻害は、ＤＮＡ損傷応答の強力な変化を引き起こす可能性がある。
本発明者らは、小分子によるＡＬＣ１活性の操作は、低レベルまたは高レベルのＰＡＲＰｉ耐性を回避するのに十分である可能性があると仮説を立てた。したがって、ＡＬＣ１とＰＡＲＰ－２は、腫瘍学におけるＰＡＲＰ標的療法を向上するために活用される可能性がある。
この仮説は、小分子阻害剤を介したＡＬＣ１操作が、ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２および／またはＰＡＲＰ－３のトラップ、ならびにまだ記載されていないクロマチン／ＤＮＡ損傷に関連するＰＡＲＰファミリーメンバーのトラップを介した、ＤＮＡ損傷への応答に影響を与えるという、本発明の一部を導いた。これらの化合物は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）の酵素活性を阻害するように設計されており、ＤＮＡ損傷の蓄積を増強し、したがってインビトロでのＢＲＣＡ欠損による合成致死を媒介するものであり、これは、ＰＡＲＰ阻害は、前臨床および臨床の証拠に基づいてＢＲＣＡ－１／２腫瘍抑制因子機能の喪失を伴う合成致死性であり、ＰＡＲＰｉ耐性メカニズムを抑制し、無傷のＨＲ経路を有するがんの治療アプローチとしてＡＬＣ１阻害を可能にし、および／または、ＰＡＲＰ－１／２／３トラップの促進を介してＨＣＣなどのＡＬＣ１のがん遺伝子機能を破壊することによりＡＬＣ１腫瘍増幅の標的化を可能にすることが、十分に文書で示されている。また、ＡＬＣ１遺伝子は、誘導されたＤＮＡ損傷時のＰＡＲＰクロマチン再構成の重要なメディエーターであるため（Sellou et al., 2016）、ＡＬＣ１活性を標的とする小分子は、細胞核の内外でのＰＡＲＰ－１／２／３の他の役割に影響を与えることなく、あるいは非ＤＮＡ損傷誘発性ＰＡＲＰ酵素にも影響を与えることなく、クロマチン再構成におけるＰＡＲＰ－１／２／３のＤＮＡ損傷関連機能の核に影響を与える可能性があり、これは、オフターゲット作用や副作用が軽減された「第２世代ＰＡＲＰｉ」をもたらす可能性がある。
ＤＮＡ損傷部位におけるＰＡＲＰ－１とＰＡＲＰ－２とＰＡＲＰ－３の濃縮の動態は、この分野でＰＡＲＰ－１について確立されているように、生細胞イメージングを使用して視覚化できる（Ahel et al., 2009; Gottschalk et al., 2009）。野生型ＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２は、レーザーマイクロ照射によって誘発されたＤＮＡ損傷に急速にリクルートされる。不死化細胞株におけるＧＦＰタグ付きＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２の一過性トランスフェクションを介して、ＤＮＡ損傷部位へのリクルートおよびＤＮＡ損傷部位での保持に対するＡＬＣ１ｉの影響を測定した。
本発明者らは、ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼドメイン内のアロステリック結合ポケットを同定することに成功し、この情報を用いてＡＬＣ１活性の阻害剤をモデルリングした。様々な増殖性疾患、特にＢＲＣＡ１／２欠損症の疾患について、ＡＬＣ１の上記の関連性を考慮した。したがって、本発明は、腫瘍疾患、特にＡＬＣ１活性の増加（例えば発現の増加）を特徴とする腫瘍疾患を治療または改善するための新規クラスの化合物を提供する。
さらに、本発明者らは、ＰＡＲＰｉとＡＬＣ１阻害剤、好ましくは本発明のアロステリックＡＬＣ１阻害剤との組み合わせを用いることによって、ＰＡＲＰｉの効果が驚くほど増強され得ることを確認した。したがって、本発明は、とりわけ、（ｉ）ＰＡＲＰｉに感受性のある腫瘍の効率的な治療を提供し、（ｉｉ）ＰＡＲＰｉ感作を媒介し、（ｉｉｉ）ＰＡＲＰｉ耐性を回避し、（ｉｖ）投与されるＰＡＲＰｉの量の減少を可能にし、および／または、（ｖ）ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２および／またはＰＡＲＰ－３トラップに対する直接的または間接的な影響を通じてがん細胞の死滅を促進する。
第１の態様において、本発明は、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質１様（ＡＬＣ１）のアロステリック阻害剤であって、配列番号１のアミノ酸残基１０１～２１９にわたるアミノ酸ストレッチによって形成されるアロステリック結合ポケットに特異的に結合する阻害剤、に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、－ＣＯ－Ｒ７、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６であり；
Ｒ２は、－Ｒ７、－ＮＨＲ８、－Ｏ－Ｒ７、－Ｃ－Ｏ－Ｒ７、Ｂｒ、－Ｃ３－８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、または、－Ｃ４－８シクロアルケニル（好ましくはシクロヘキセニル）であり；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、＝Ｏ、［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］－ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ）－Ｏ－ｔＢｕからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ７、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ヒドロキシＣ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、または、－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環、アダマンチル、Ｃ１－４アルキル、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、＝Ｏ、および［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］ｑ－ＮＨ－ビオチン（ｑは、１、２、３、または４である）からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基でで置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡ、および－ＣＨ２－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルであり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ２－３アルケニル、－Ｃ２－３アルキニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキル－アリール、またはＣ１－６アルキル－ヘテロアリール（好ましくは、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、ピリジン、１，２，４－オキサジアゾール、ピラジン、またはピラゾール）であり、これは、任意に置換されて、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＣＯＮＨ－ＣＨ３）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ３）、－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、－ＣＨ３、エチル、プロピル、ｔ－ブチル、またはペンチル）、－Ｃ１－３－ハロアルキル（好ましくは、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２）、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＦ３、炭素環（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはフェニル）、－Ｏ－炭素環（好ましくは、フェノキシ）、ヘテロ環（好ましくは、ピラゾリル）、－ＣＯ－ヘテロ環（好ましくは、－ＣＯ－（１－ピロリジニル））、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル（好ましくは、－ＯＣＨ３）、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、－ＳＣＨ３からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、または、Ｒ９が－Ｃ１－６アルキル－アリールである場合、アリール部分の２つの隣接する置換基が、任意に置換されていてもよい５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
ＲＡは、Ｈ、炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、Ｒ９、－Ｏ－Ｒ７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、－ＳＯ２ＮＨ２、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、－ＣＯ－Ｒ７、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６であり；
Ｒ２は、－Ｒ７、－ＮＨＲ８、－Ｃ－Ｏ－Ｒ７であり；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ７、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ヒドロキシＣ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、または－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環、またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルであり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ２－３アルケニル、－Ｃ２－３アルキニルであり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、または－Ｃ１－６アルキル－アリールであり、これは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、Ｒ９、－Ｏ－Ｒ７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、－ＳＯ２ＮＨ２、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、に関する。
第２の態様において、本発明は、本発明の第１またはさらなる態様のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤、および、Ｅ３ユビキチンリガーゼをＡＬＣ１にリクルートする化合物（Ｅ３リクルーター）を含む二機能性化合物であって、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤とＥ３リクルーターは、任意にリンカーを介して、共有結合している、二機能性化合物に関する。
第３の態様において、本発明は、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
第４の態様において、本発明は、患者における増殖性疾患の治療または改善に使用するためのＡＬＣ１阻害剤（ＡＬＣ１ｉ）であって、この方法が、ＡＬＣ１ｉの投与、およびポリ（ＡＤＰ－リボース）－ポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）の任意の投与を含む、阻害剤に関する。
第５の態様において、本発明は、患者における増殖性疾患の治療または改善に使用するためのＰＡＲＰｉであって、この方法が、ＰＡＲＰｉの投与、およびＡＬＣ１ｉの投与を含む、ＰＡＲＰｉに関する。
第６の態様において、本発明は、別々に包装されたＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉ、または、ＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉを含む組成物、を含み、好ましくは増殖性疾患を治療または改善するための使用説明書を有する、キットに関する。
以下、本明細書に添付の図面の内容を説明する。これに関連して、上記および／または下記の本発明の詳細な説明も参照されたい。
ＰＡＲＰトラップにつながるＤＮＡ修復経路に対するＰＡＲＰｉの細胞毒性メカニズムである。上側の経路は、相同組換え（ＨＲ）機構による修復につながるＤＮＡ複製フォーク損傷を介した一本鎖切断（ＳＳＢ）のＤＮＡ修復への干渉を示している。下側の経路は、損傷したＤＮＡ上のＰＡＲＰ１／２タンパク質のトラップを示しており、ファンコニ経路（ＦＡ）、テンプレートスイッチング（ＴＳ）、ＡＴＭ、ＦＥＮ１（複製フラップエンドヌクレアーゼ）、およびＤＮＡポリメラーゼβなどの追加の修復経路を利用して複製フォーク損傷を引き起こす（Murai et al., 2012, S. 5591）。 クロマチンリモデラーＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）は、ヒト卵巣癌および乳癌サンプルにおいて、ＰＡＲＰ１遺伝子とともに頻繁に共増幅される。乳癌、卵管癌および卵巣癌患者１０７９２人のゲノムにおけるＡＬＣ１（ＣＨＤ１Ｌ）、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、および最も密接に関連するクロマチンリモデラーＣＨＤ１のゲノム変化（ＯｎｃｏＰｒｉｎｔ分析は８／１２／２０２０付けでｃＢｉｏＰｏｒｔａｌで実施－ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ）。パーセンテージの数値は、特定の遺伝子がプロファイリングされたすべてのゲノムにおける特定の遺伝子の変化のパーセンテージを示す。遺伝子増幅（黒色）、深い遺伝子欠失（濃い灰色）が強調表示される。ＣＨＤ１と比較して、ＡＬＣ１は、ＰＡＲＰ１と一緒に増幅されることが多い（ＡＬＣ１－ＰＡＲＰ１：オッズ比（ＯＲ）＝１．５８１、ｑ値＝＜０．００１；ＣＨＤ１－ＰＡＲＰ１：ＯＲ＝－０．１２５、ｑ値＝０．２５０）。腫瘍がＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２腫瘍抑制遺伝子に深い欠失または変異を示している場合、ＡＬＣ１もＰＡＲＰ１も深い欠失または頻繁な変異を示さない（ＡＬＣ１－ＢＲＣＡ１／２：ＯＲ＝＜－３／－２．１７８、ｑ値＝＜０．００１；ＰＡＲＰ１－ＢＲＣＡ１／２：ＯＲ＝＜－３、ｑ値＝＜０．００１）。 Ｕ２ＯＳ細胞のレーザーマイクロ照射部位におけるＧＦＰ－ＰＡＲＰ２の会合。Ｕ２ＯＳ細胞をＰＡＲＰｉ－ベリパリブ（１０μＭ）およびタラゾパリブ（１００ｎＭ）で処理し、ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２でトランスフェクトした。灰色のシグナルは、核内のＰＡＲＰ２を示す。明るい線は、レーザーのマイクロ照射による損傷部位へのＰＡＲＰ２のリクルートを示している。画像は照射後１分および１５分に撮影された。タラゾパリブによる処置では、誘発された損傷部位でのＰＡＲＰ２の保持（「ＰＡＲＰトラップ」）の強化が示されるが、ベリパリブによる処置では、損傷部位へのＰＡＲＰ２のリクルートが少ない。 生細胞ＰＡＲＰトラップアッセイの概略図。ＤＮＡ損傷を誘発するために３５５ｎｍの波長のレーザーで細胞核をマイクロ照射した（黒いバーで示す、左の細胞）。次いで、細胞を１５分間イメージングする。灰色のバーは、誘導されたＤＮＡ損傷部位へのＰＡＲＰ１／２のリクルートを示す（中央の細胞）。Ａ）ＰＡＲＰ２のシグナルは時間の経過とともに減少し、ＰＡＲＰ１／２保持の低下を示す。Ｂ）ＰＡＲＰ２の長期保持であり、誘導されたＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ２の分子捕捉を示す生細胞イメージング相関である。 ＡＬＣｉ－９で処理した後のＤＮＡ損傷部位へのＰＡＲＰ２の相対的なリクルート。野生型Ｕ２ＯＳ細胞は、ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２で安定にトランスフェクトされた。ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２のＤＮＡ病変へのリクルートおよびＤＮＡ病変からの解離の動態を、化合物ＡＬＣｉ－９の存在下および非存在下で３０分間にわたり測定した。ＡＬＣｉ－９で処理すると、ＤＭＳＯと比較して、ＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ２の保持が強化されたことが示される。１つの生物学的複製で９個の核が分析された。データは、マイクロ照射部位での損傷前のＧＦＰ強度に正規化され、平均値＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表示される。 ＡＬＣｉ－９で処理した後のＤＮＡ損傷部位へのＰＡＲＰ２の相対的なリクルート。野生型Ｕ２ＯＳ細胞は、ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２で安定にトランスフェクトされた。ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２のＤＮＡ病変へのリクルートおよびＤＮＡ病変からの解離の動態を、化合物ＡＬＣｉ－９の存在下および非存在下で３０分間にわたり測定した。上側の核はＤＭＳＯで、下側の核はＡＬＣｉ－９（１０μＭ）で、１時間処理した。タイムポイント０分がマイクロ照射前の核、タイムポイント１分および３０分が照射後の核を示す。ＡＬＣｉ－９での処理は、ＤＭＳＯと比較して、ＤＮＡ損傷部位でのＰＡＲＰ２をトラップすることが示される。 ＡＬＣｉ－９とＰＡＲＰｉベリパリブによる共処理後のＰＡＲＰ２トラップ。野生型Ｕ２ＯＳ細胞は、ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２で安定にトランスフェクトされた。ＧＦＰ－ＰＡＲＰ２のＤＮＡ病変へのリクルートおよびＤＮＡ病変からの解離の動態を、ベリパリブ、化合物ＡＬＣｉ－９、または両方の組み合わせの存在下および非存在下で３０分間にわたり測定した。１つの生物学的複製で４～１１個の核が分析された。データは、マイクロ照射部位での損傷前のＧＦＰ強度に正規化され、平均値＋Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表示される。 ＡＬＣｉで処理したＢＲＣＡ陽性細胞およびＢＲＣＡ陰性細胞のコロニー形成アッセイ。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＢＲＣＡ１／２野生型）およびＳＵＭ－１４９－ＰＴ細胞（ＢＲＣＡ１陰性）について、細胞を、９６ウェルプレートに播種し、５０μＭから開始するさまざまなＡＬＣｉの滴定濃度で処理した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１１日間培養し、１０％ＴＣＡで固定し、スルホローダミン染色で染色して細胞生存率を分析した。データは、１００％の生存率を示すＤＭＳＯ対照に対して正規化されている。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、可変勾配（４つのパラメーター）を有する阻害剤対応答曲線をフィッティングした。エラーバーは２つの技術的反復について示されている。 ＢＲＣＡ陰性細胞のＰＡＲＰｉ共処理コロニー形成アッセイ。ＳＵＭ－１４９－ＰＴ細胞（ＢＲＣＡ１陰性）について、細胞を、９６ウェルプレートに播種し、さまざまな濃度のＰＡＲＰｉで処理し、５０μＭから開始してさまざまなＡＬＣｉの滴定を行った。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１１日間培養し、１０％ＴＣＡで固定し、スルホローダミン染色で染色して細胞生存率を分析した。図の上部は、ＳＵＭ－１４９－ＰＴ細胞の生存曲線を示している。黒い曲線は、ＡＬＣｉ－ｘとＰＡＲＰｉ－ｙの共処理を示す。ＡＬＣｉ－１３２およびＡＬＣｉ－７４による処理は、ベリパリブのみまたはＡＬＣｉのみによる処理と比較して、細胞死滅の増強を示している。特定の濃度におけるベリパリブとＡＬＣｉ－ｘの相乗効果が、棒グラフで示されている。ここで、ベリパリブ単独での処理、ＡＬＣｉ－ｘ単独での処理、および共処理での対照成長（％）が灰色で示されている。 ＡＬＣ１阻害剤についての構造および関連化合物のコードを示す。 ヌクレオソームリモデリング阻害。ＦＲＥＴベースのヌクレオソームリモデリングアッセイにおけるＡＬＣ１阻害剤のＩＣ５０（μＭ）。ＩＣ５０値は以下の記号で表される：＋＋＋：ＩＣ５０＜２５μＭ；＋＋：ＩＣ５０＝２５～２５０μＭ；＋：ＩＣ５０＞２５０μＭ；および、「－」：化合物は活性を有さない（ＳＡＲ目的）。 細胞増殖阻害。ＳＲＢベースの読み取り値を用いた５日間の細胞増殖アッセイにおけるＡＬＣ１阻害剤のＥＣ５０（μＭ）。ＥＣ５０値は以下の記号で表される：＋＋＋：ＥＣ５０＜１０μＭ；＋＋：ＥＣ５０＝１０～５０μＭ；＋：ＥＣ５０＞５０μＭ；および、「－」：化合物は活性を有さない。 新たに同定されたアロステリック結合ポケットを示す、（Ａ）「前」および（Ｂ）「後」方向のＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの第１のローブの表面切断図。ＡＴＰ結合部位は黒の円で示されている。 （Ａ）「前」および（Ｂ）「後」方向における、ＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの第１のローブの表面断面図であり、疎水性に従って領域が色付けされている。濃い色ほど親水性が高くなる。 （Ａ）「前」および（Ｂ）「後」方向における、ＡＬＣｉ－２２についてのＡＬＣ１ヘリカーゼドメイン表面の第１のローブの表面断面図であり、疎水性に従って領域が色付けされている。濃い色ほど親水性が高くなる。 （Ａ）「前」および（Ｂ）「後」の方向における、ＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの第１のローブの表面断面図であり、リガンドＡＬＣｉ－２２のファンデルワールス面が白色で示されている。 （Ａ）「前」および（Ｂ）「後」の方向における、ＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの第１のローブの表面断面図であり、リガンドＡＬＣｉ－２２のスティック表示が白色で示されている。 ＡＬＣ１のヘリカーゼドメインの第１のローブのアロステリック部位に結合したＡＬＣｉ－２２のリグプロット（Ｌｉｇｐｌｏｔ）図である。 「前」方向における、ＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの第１のローブの表面切断面であり、リガンドＡＬＣｉ－２２が白色で示され、ＡＳＮ１６５およびＡＲＧ１３５との特異的相互作用が黒色の破線で示されている。 ＡＬＣ１の新規なアロステリックポケットのＰＤＢファイル。配列番号１によるＡＬＣ１のアミノ酸１０１～２１９にわたるアミノ酸ストレッチ内に含まれる、ヒトＡＬＣ１のアロステリック結合ポケットの表面におけるアミノ酸の主要な原子の構造座標。本発明のアロステリックＡＬＣ１阻害剤は、このポケットに特異的に結合するために、これらの主要な原子の１つ以上と相互作用する。ヒトＡＬＣ１のポケットの構造は、ｓｗｉｓｓｍｏｄｅｌを用いた相同性モデリングによって決定された。示された残基は、ｓｗｉｓｓｍｏｄｅｌを用いて生成されたより大きなＡＬＣ１相同性モデルで最初に実施されたドッキング結果を再現するために必要なアミノ酸の最小セットである。具体的には、最初のドッキング実験ではｓｗｉｓｓｍｏｄｅｌモデルが使用された。このポケットは、ＡＴＰ結合部位に近いこととその新規性により選択された。これらのアミノ酸は、ポケットを形成してドッキングを可能にするために必要であり、タンパク質全体を使用する場合よりも高速な計算を可能にする。 各阻害剤に用いられる供給元（サプライヤー）を含む表である。 式Ｉに示される阻害剤の一般的な合成スキームである。 各阻害剤について、２５０μＭの化合物濃度でのＦＲＥＴベースのヌクレオソームスライディングアッセイにおけるＡＬＣ１の阻害率を含む表である。一部の化合物では、表の下部の凡例に示されているように、溶解度の問題により２５０μＭの濃度を下げる必要があった。
本発明を以下に詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコールおよび試薬に限定されず、これらは変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。特に断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
この明細書の本文全体を通じていくつかの文書が引用されている。本明細書で引用される各文書（すべての特許、特許出願、科学出版物、製造業者の仕様書、説明書などを含む）は、上記でも下記でも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明のためにその開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書において引用した文書の一部は、「参照により組み込まれる」ものとして特徴付けられている。そのような組み込まれた文献の定義または教示と、本明細書に記載される定義または教示との間に矛盾がある場合には、本明細書の本文が優先する。
以下、本発明の構成について説明する。これらの構成を特定の実施形態とともに列挙するが、それらを任意の方法および任意の数で組み合わせて追加の実施形態を作成できることを理解されたい。様々に説明された例および好ましい実施形態は、本発明を明示的に説明された実施形態のみに限定するものと解釈されるべきではない。本説明は、明示的に説明された実施形態を任意の数の開示された構成および／または好ましい構成と組み合わせた実施形態をサポートおよび包含するものと理解されるべきである。さらに、本出願に記載されているすべての構成の任意の順列および組み合わせは、文脈によって他の事項を示すものでない限り、本出願の説明によって開示されているとみなされるべきである。
定義
本発明を実施するために、特に断りのない限り、当分野の文献で説明されている化学、生化学、および組換えＤＮＡ技術の従来の方法が使用される（例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989）。
以下に、本明細書で頻繁に使用される用語のいくつかの定義を示す。これらの用語は、その使用のたびに、本明細書の残りの部分において、それぞれ定義された意味および好ましい意味を有することになる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、内容で明確に特に断りのない限り、複数の指示対象が含まれる。
「クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質１様」との用語、略称ＣＨＤ１Ｌは、ＡＬＣ１とも称されるタンパク質を表す。ヒトＡＬＣ１のアミノ酸配列は、配列番号１で特定されたとおりである。８９７のアミノ酸残基の長さのタンパク質は、アミノ酸残基４０～５１３にわたるＮ末端Ｓｎｆ２様ＤＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインで構成され、これは、触媒作用に重要な保存されたヘリカーゼモチーフを含む（Flaus et al., 2006）。このドメインは、それぞれアミノ酸残基４８～２６１および３５１～５１３の範囲の２つのＲｅｃＡ様のローブで構成されている。ＡＴＰａｓｅドメインの切断されたＮ末端ローブの構造は、推定上のアロステリック結合部位を同定するために相同性モデリングによって決定されており、本発明者らによって初めて定義されたアロステリック結合ポケット内のモデル化合物を当業者が同定できるように、このモデルの最小座標ファイルが、図２０として提供されている。アロステリック結合ポケットは、ＡＴＰの結合に関与するＡＬＣ１の部分から空間的に分離されている。ＡＴＰａｓｅドメインに続けて、推定上のコイルドコイル領域（アミノ酸残基６３８～６７５）を含むアミノ酸残基５１４～７０３の範囲のリンカー領域、およびＣ末端マクロドメイン（アミノ酸残基７０４～８９７）が続く。マクロドメインは、ＡＴＰａｓｅドメインと直接相互作用し、それによってその触媒機能を阻害することが示されている（Lehmann et al., 2017; Singh et al., 2017）。この相互作用は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）がマクロドメインに結合すると解除され、クロマチンリモデリング酵素の活性化をもたらす。
本発明の文脈で使用される「アルキル」との用語は、飽和した直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表す。好ましくは、鎖は、１～１０個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。アルキル基は、任意に置換されていてもよい。
本発明の文脈で使用される「ヘテロアルキル」との用語は、飽和した直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表す。好ましくは、鎖は、１～９個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルであって、これは、１回以上、例えば、１、２、３、４、５回、同じまたは異なるヘテロ原子によって割り込まれる。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、例えば、－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－（ＣＨ２）ｍＣＨ３であって、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９、ｍ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、Ｘ＝Ｓ、Ｏ、または、ＮＲ’であり、Ｒ’＝Ｈまたは炭化水素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。特に「ヘテロアルキル」は、Ｏ－ＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ３Ｈ７、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ４Ｈ９、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ５Ｈ１１、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－Ｃ４Ｈ９などを表す。ヘテロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置き換えられた、飽和の直鎖または分枝鎖の炭素鎖を表す。好ましくは、鎖は、１～１０個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む。特に、「ハロアルキル」は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ４Ｆ、－Ｃ２Ｈ３Ｆ２、Ｃ２Ｈ２Ｆ３、－Ｃ２ＨＦ４、－Ｃ２Ｆ５、－Ｃ３Ｈ６Ｆ、－Ｃ３Ｈ５Ｆ２、－Ｃ３Ｈ４Ｆ３、－Ｃ３Ｈ３Ｆ４、－Ｃ３Ｈ２Ｆ５、－Ｃ３ＨＦ６、－Ｃ３Ｆ７、ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－Ｃ２Ｈ４Ｃｌ、－Ｃ２Ｈ３Ｃｌ２、－Ｃ２Ｈ２Ｃｌ３、－Ｃ２ＨＣｌ４、Ｃ２Ｃｌ５、－Ｃ３Ｈ６Ｃｌ、－Ｃ３Ｈ５Ｃｌ２、－Ｃ３Ｈ４Ｃｌ３、－Ｃ３Ｈ３Ｃｌ４、－Ｃ３Ｈ２Ｃｌ５、－Ｃ３ＨＣｌ６、および－Ｃ３Ｃｌ７を表す。ハロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
「５、６、または７員の炭素環」との用語は、本発明の文脈において、環を形成する５、６、または７個の炭素原子を有する、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」または「アリール」を表すために使用される。
「シクロアルキル」との用語には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」との用語には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。シクロアルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
「アリール」との用語は、フェニルを表す。アリールは、任意に置換されていてもよく、例えば、ナフチルでもよい。
「５、６、または７員のヘテロ環」との用語は、本発明の文脈において、５、６、または７個の原子が環を形成した、単環式の「５、６、または７員のヘテロシクロアルキル」、または単環式の「５、６、または７員のヘテロアリール」を表すために使用される。
「５、６、または７員のヘテロシクロアルキル」との用語は、炭素原子の少なくとも１つが、１または２個（５員環の場合）、あるいは、１、２、または３個（６員環の場合）、あるいは、１、２、３、または４個（７員環の場合）の同一または異なる、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、飽和の単環を表す。ヘテロシクロアルキルの好ましい例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、または２－ピペラジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。
本発明の文脈で使用される「ヘテロアリール」との用語は、炭素原子の少なくとも１つが、１、２、または３個（５員環の場合）、あるいは、１、２、３または４個（６員環の場合）の同一または異なる、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、５、６、または７員の芳香族単環式環を表す。好ましいヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニルである。ヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい。
２つ以上の基が互いに独立して選択できる場合、「独立して」との用語は、基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
それぞれの場合において、「任意に置換されていてもよい」との用語は、特に断りのない限り、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ’’’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＯＲ’’’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’’ＣＯＲ’’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＳＯ２Ｅ、－ＣＯＲ’’’、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＯＣＲ’’’’、－ＣＲ’’’’Ｒ’’’’ＯＨ、－Ｒ’’’ＯＨ、およびＥを表し；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、または、一緒になって、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、脂環式系、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；これらは、任意に置換されていてもよい。
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方（United States Pharmacopeia-33/National Formulary-28 Reissue, published by the United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville Md., publication date: April 2010）に記載され、または、動物、特にヒトで使用するためにその他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」との用語は、本発明の化合物の塩を表す。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本明細書に記載の化合物またはその誘導体の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；および、適切な有機リガンドで形成された塩（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターアニオンを使用して形成した、アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン）が挙げられる。薬学的に許容される塩の具体例としては、これに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファ－スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロネート（polygalacturonate）、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる（例えば、Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生成され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の目的では化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて式（Ｉ）から式（ＩＶ）の化合物、特に、図１４に示される化合物を提供する化合物である。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解や代謝などの生体内の生理学的作用によって化学的に変化して本発明の化合物となる、活性または不活性な化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換し得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素とともに経皮パッチリザーバーに置かれると、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は、当業者にはよく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、Svensson L.A. and Tunek A. (1988) Drug Metabolism Reviews 19(2): 165-194 and Bundgaard H. “Design of Prodrugs”, Elsevier Science Ltd. (1985)を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、さまざまなエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼによって切断されて遊離薬物とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされる（Bundgaard H. et al. (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507）。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされる（Bundgaard H. “Design of Prodrugs”, Elsevier Science Ltd. (1985)）。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。ＥＰ ０ ０３９ ０５１ Ａ２は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
本発明の化合物は、その化合物を構成する１つ以上の原子において自然ではない割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書において、アリールの置換基を表すときの「パラ位」は、アリールが化合物の骨格に結合している位置の反対の位置を置換基が占めることを意味する。
本明細書において、「患者」とは、本明細書に記載の化合物による治療によって利益を得る可能性がある任意の哺乳類または鳥類を意味する。好ましくは、「患者」は、実験動物、家畜、またはチンパンジーおよびヒトを含む霊長類からなる群から選択される。「患者」はヒトであることが特に好ましい。
本明細書において、疾患または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」は、以下の１つ以上を達成することを意味する：（ａ）障害の重症度を軽減すること；（ｂ）治療中の障害に特徴的な症状の発症を制限または防止すること；（ｃ）治療中の障害に特徴的な症状の悪化を抑制すること；（ｄ）以前に障害を患っていた患者における障害の再発を制限または予防すること；および、（ｅ）以前に障害の症状があった患者における症状の再発を制限または予防すること。
本明細書において、疾患または障害の「予防する」、「予防すること」、「予防」、または「防止」は、対象において障害が一定期間発生するのを防ぐことを意味する。例えば、本明細書に記載の化合物が疾患または障害を予防する目的で対象に投与される場合、その疾患または障害は、少なくとも投与当日、好ましくは、投与日から、１日以上（例えば、１日～３０日、または２～２８日、または３～２１日、または４～１４日、または５～１０日）予防される。
本発明による「医薬組成物」は、異なる活性成分および希釈剤および／または担体が互いに混合された組成物の形態で存在してもよく、または、活性成分が部分的または全体的に異なる形で存在する、混合された製剤の形態をとってもよい。このような組み合わせまたは組み合わせた製剤の例は、パーツのキットである。
「有効量」とは、意図した目的を達成するのに十分な治療剤の量である。所与の治療剤の有効量は、薬剤の性質、投与経路、治療剤を受ける動物の大きさおよび種、および投与の目的などの要因によって変化する。個々の場合における有効量は、当技術分野で確立された方法に従って当業者によって経験的に決定され得る。
本明細書において、「担体」との用語は、治療剤と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを表す。このような医薬担体は、油および水の生理食塩水などの無菌の液体であり得、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。生理食塩水は、医薬組成物を静脈内投与する場合に好ましい担体である。生理食塩水、ブドウ糖およびグリセロール水溶液も、特に注射用溶液の液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続性製剤などの形態をとることができる。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を使用して、坐剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの遊離アミノ基で形成された塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの遊離カルボキシル基で形成された塩が含まれる。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著の「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。このような組成物は、患者に適切に投与するための形態を提供するために、治療有効量の化合物を、好ましくは精製された形態で、適切な量の担体とともに含む。製剤は投与様式に適合する必要がある。
本発明の実施形態
本発明者らは、ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ活性のアロステリック制御に関与すると思われるポケットをＡＬＣ１内で同定し、特徴付けた。このポケットに特異的に結合する化合物は、ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ活性を阻害することができる。ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ部位に結合してＡＴＰアーゼ活性をブロックする化合物は、ＡＴＰアーゼ部位に結合するためにＡＴＰと競合しなければならない。細胞ＡＴＰ濃度は細胞コンパートメントに応じて１～１０ｍＭの範囲にあるため、ＡＴＰがＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ部位に結合するのをうまく防ぐには、低ナノモル範囲の非常に高い結合親和性が必要である。ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤は、ＡＴＰの結合を妨げる必要はなく、別のメカニズムで防いでＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ活性を阻害するため、この制限はない。本発明者らは、アロステリックポケットに特異的に結合できる化合物を同定し、このポケットにフィットする化合物の空間的および電子的要件を決定した。したがって、「ロック」（すなわちアロステリック結合ポケット）を定義することによって、発明者らは、このロックに適合する「キー」（すなわち化合物）を定義することができ、それは、非共有結合または他の安定化相互作用を形成してポケット内でそれらが特異的に結合することを可能にする。この合理的な設計アプローチを使用して、本発明者らは、クロマチン上のＡＬＣ１の動きを阻害することができ、それによりいわゆるＰＡＲＰトラップを引き起こすことができる化合物を同定した。これらの化合物は、２つの異なる腫瘍細胞株（そのうちの１つはＢＲＣＡ欠損）を殺す能力についても試験した。
リガンド－タンパク質の相互作用の構造ベースのコンピューターモデリングは、現在、現代の創薬の中核要素となっている（Charifson and Kuntz, 1997）。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（Charifson and Kuntz, 1997; Greer et al., 1994; Jorgensen, 2004）や、ザナミビル（抗ウイルス性ノイラミニダーゼ阻害剤）（von Itzstein et al., 1993）など、ますます多くの販売される医薬の創薬プロセスにおいて、そして、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（Hazuda et al., 2004; Schames et al., 2004）、Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（Liverton et al., 2008; Thomson and Perni, 2006）、およびβ－セクレターゼ阻害剤（ＢＡＣＥ－１）（Stauffer et al., 2007）などの新薬候補の開発において、コンピューターによる手法が重要な役割を果たしている。本分野で利用可能な物理コンピューター手法には３つの主要なクラスがある（最速から低速、および物理的でないものから最も物理的なものの順にリストされている）：（１）超高速の分子ドッキング法、ＤＯＣＫ、Ｇｌｉｄｅ、ＡｕｔｏＤｏｃｋ、ＦｌｅｘＸ、ＩＣＮ、ＰＭＦ、およびＧＯＬＤが含まれる；分子動力学ベースの自由エネルギー法（ＭＤ）、例えば、ＭＭ／ＧＢＳＡ、またはＭＭ／ＰＢＳＡ、そこでは、溶媒、タンパク質、およびリガンドは、相互に及ぼす力や熱揺らぎの影響を受け、これらの力の応答として反復ステップで移動する；および、（４）絶対結合自由エネルギー（ＡＢＦＥ）法、錬金術的シミュレーションなど、これは、計算コストは最も高くなるが、現在実用化されている最も厳密な方法で物理学を含んでいる。ＡＢＦＥ法は、結合していないリガンド、および潜在的に結合していないタンパク質の構造から開始して、目的の複合体の構造、親和性、および熱的特性の予測を試みる。当該技術分野で知られているこれらの戦略、特に実験のセクションに記載のアプローチは、本発明者らによって最初に同定されたＡＬＣ１内のアロステリック結合ポケットに結合させることにより、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤である化合物を同定するために、使用することができる。
したがって、第１の態様において、本発明は、配列番号１のアミノ酸残基１０１～２１９にわたるヒトＡＬＣ１のアミノ酸ストレッチによって形成されるアロステリック結合ポケットに特異的に結合する、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤を提供する。この文脈で使用される「特異的に結合する」とは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する全長ヒトＡＬＣ１に対する化合物のＫＤが、２００μＭ以下、好ましくは１００μＭ、より好ましくは５０μＭ、さらに好ましくは１０μＭ以下、より好ましくは５μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ、さらにより好ましくは５００ｎＭ以下であることを示す。当業者は、表面プラズモン共鳴を含む、タンパク質に関する小分子の解離定数を測定する方法をよく知っている。好ましくは、本発明の化合物のＫＤは、全長ヒトＡＬＣ１をチップの表面に固定化し、続いて固定化されたタンパク質に化合物を適用することによって測定される。好ましくは、この測定は３７℃で実施される。
本発明の好ましい実施形態において、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤は、ＦＲＥＴベースのヌクレオソームリモデリングアッセイにおいて、５００μＭ以下、好ましくは２５０μＭ以下、より好ましくは１００μＭ以下、より好ましくは５０μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、より好ましくは５μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ以下である、ＩＤ５０値を示す。
配列番号１のアミノ酸残基１０１～２１９にわたるアミノ酸ストレッチ内のすべてのアミノ酸が、本発明の化合物との結合に利用可能なＡＬＣ１のアロステリックポケットの表面を形成しているわけではない。これは、いくつかのアミノ酸はポケット内で埋もれていてアクセスが困難であり、その他のアミノ酸はポケットの一部でさえなく、ＡＬＣ１の内部または外表面に位置しているという事実によるものである。したがって、好ましい実施形態において、本発明のＡＬＣ１阻害剤が特異的に結合するアロステリック結合ポケットは、配列番号１の、Ｌ１０１、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｋ１６４、Ｖ１７３、Ｄ１７４、Ｅ１７５、Ａ１７６、Ｈ１７７、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｓ１８３、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｔ１８９、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｌ２００、Ｌ２０１、Ｔ２０２、Ｎ２０８、Ｓ２０９、Ｅ２１２、Ｌ２１３、Ｌ２１６、およびＦ２１９のアミノ酸を含む、またはからなり、より好ましくは、結合ポケットは、配列番号１の、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｖ１７３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｌ２００、およびＥ２１２を含む、またはからなる。現在まで、入手可能なＡＬＣ１の３Ｄ構造はないが、いくつかの相同リモデラーの構造がタンパク質データバンク（ＰＤＢ）に預けられている。したがって、当業者は、他のクロマチンリモデリング酵素との相同性に基づいて、ＡＬＣ１のアロステリック結合ポケットをモデル化することができる。このようなモデルは、ポケット内に本発明の化合物を含む場合と含まない場合について、図１３～図１９にも示されている。特に、図１６ＡおよびＢに示される本発明の例示的な化合物の体積モデルは、当業者がアロステリック結合ポケットに適合する所定の化合物の適合性をどのように視覚化できるかを示している。図１８は、本発明の化合物と相互作用するためにポケット内で利用され得るアミノ酸のみを示しており、ポケット内での立体、疎水性、親水性および電荷要件を満たす、化合物の選択に関するさらなるガイドラインを提供する。本発明の化合物に対する結合に関与するＡＬＣ１のアミノ酸の構造座標の最小限のセットが、図２０に提供される。
ポケット内のそれらの配向に基づいて、ポケットの表面でアクセス可能なさまざまなアミノ酸は、さまざまな非共有結合、特に水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス相互作用および疎水性相互作用、を形成することができる。したがって、好ましい実施形態において、阻害剤は、アロステリック結合ポケットの１つ以上のアミノ酸と非共有結合を形成し、好ましくは、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｋ１６４、Ｖ１７３、Ｄ１７４、Ｈ１７７、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｌ１８６、Ｎ２０８、および／またはＥ２１２の主鎖、および／またはＡＬＣ１のＬ１０１、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｔ２０２、Ｎ２０８、Ｅ２１２、またはＬ２１３の側鎖の１つ以上と、より好ましくは、ＡＬＣ１のＤ１７４、Ｈ１７７およびＲ１７８の主鎖、および、ＡＬＣ１のＹ１５３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｈ１８７、Ｔ２０２、Ｎ２０８および／またはＥ２１２の側鎖と、非共有結合を形成する。
好ましい実施形態において、ＡＬＣ１の阻害剤は、下記のもの：
（ｉ）ＡＬＣ１のアミノ酸Ｙ１５３の側鎖の芳香族環であって、環が芳香族炭素置換基またはヘテロ環置換基と対面または端同士でπ－π相互作用するか、または、極性、荷電性、またはカルボハロゲンの置換基と、カチオン－π、極性－π、またはハロゲン－π相互作用を形成する、芳香族環；
（ｉｉ）水素結合供与基を有するＡＬＣ１のアミノ酸Ｙ１５３の側鎖の末端酸素；
（ｉｉｉ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＨ１７７の主鎖のカルボニル酸素；
（ｉｖ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＤ１７４の主鎖のカルボニル酸素；
（ｖ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＥ１７５の側鎖；
（ｖｉ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＲ１７８の側鎖；
（ｖｉｉ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＲ１７８の主鎖のカルボニル酸素；
（ｖｉｉｉ）Ｈ１８７環の側鎖であって、芳香族炭素置換基またはヘテロ環置換基と対面または端同士でπ－π相互作用するか、または、極性、荷電性、またはカルボハロゲンの置換基と、または水素結合供与基または水素結合受容基と、カチオン－π、極性－π、またはハロゲン－π相互作用を形成する、側鎖；
（ｉｘ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＴ２０２の側鎖；
（ｘ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＮ２０８の側鎖；および、
（ｘｉ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＥ２１２の側鎖、
と非共有結合する。
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、アロステリック阻害剤は、式（Ｉ）：

［式中、
（ｉ）Ｒ５は、アミノ酸Ｙ１５３の芳香族環とπスタックする芳香族環を含み；および／または、
（ｉｉ）Ｎは、アミノ酸Ｙ１５３の末端ＯＨに対する水素結合受容基であり；および／または、
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｈ１７７の主鎖カルボニル酸素に対する水素結合供与基である基を含み；および／または、
（ｉｖ）Ｒ３は、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｄ１７４の主鎖のカルボニル酸素に結合するカルボハロゲンまたは水素結合供与基を含み；および／または、
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、特にＲ１位置またはその近傍に、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｅ１７５および／またはＡＬＣ１のアミノ酸Ｒ１７８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基として作用することができる、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、芳香族またはヘテロ芳香族単環を形成し；および／または、
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、好ましくはＲ１位置またはその近傍に、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｒ１７８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基である、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、置換炭素単環またはヘテロ単環を形成し；および／または、
（ｖｉｉ）Ｒ３は、特にそこで、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｈ１８７の芳香族環と極性－πまたはカチオン－πの相互作用を形成した、電子不足置換基であるか、またはＡＬＣ１のアミノ酸Ｈ１８７の芳香族環とπスタックする、芳香族環を含み；および／または、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、特にＲ２位置またはその近傍に、ＡＬＣ１のアミノ酸Ｔ２０２および／またはアミノ酸Ｎ２０８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基として作用することができる、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、芳香族またはヘテロ芳香族単環を形成し；および／または、
（ｉｘ）Ｒ４は、Ｈまたは－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；および／または、
（ｘ）Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；および／または、
（ｘｉ）Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；および／または、
（ｘｉｉ）Ｘは、ＳまたはＮであり；
（ｘｉｉｉ）Ａは、ＮまたはＣである。］
で示される構造を有する。
さらなる態様において、または本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、－ＣＯ－Ｒ７、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６であり；
Ｒ２は、－Ｒ７、－ＮＨＲ８、－Ｏ－Ｒ７、－Ｃ－Ｏ－Ｒ７、Ｂｒ、－Ｃ３－８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、または、－Ｃ４－８シクロアルケニル（好ましくはシクロヘキセニル）であり；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、＝Ｏ、［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］－ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ）－Ｏ－ｔＢｕからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ７、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ヒドロキシＣ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、または－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環、アダマンチル、Ｃ１－４アルキル、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、＝Ｏ、および［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］ｑ－ＮＨ－ビオチン（ｑは、１、２、３、または４である）からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡ、および－ＣＨ２－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルであり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ２－３アルケニル、－Ｃ２－３アルキニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキル－アリール、またはＣ１－６アルキル－ヘテロアリール（好ましくは、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、ピリジン、１，２，４－オキサジアゾール、ピラジン、またはピラゾール）であり、これは、任意に置換されて、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＣＯＮＨ－ＣＨ３）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ３）、－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、－ＣＨ３、エチル、プロピル、ｔ－ブチル、またはペンチル）、－Ｃ１－３－ハロアルキル（好ましくは、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２）、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＦ３、炭素環（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはフェニル）、－Ｏ－炭素環（好ましくは、フェノキシ）、ヘテロ環（好ましくは、ピラゾリル）、－ＣＯ－ヘテロ環（好ましくは、－ＣＯ－（１－ピロリジニル））、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル（好ましくは、－ＯＣＨ３）、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、－ＳＣＨ３からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、または、Ｒ９が－Ｃ１－６アルキル－アリールである場合、アリール部分の２つの隣接する置換基が、任意に置換されていてもよい５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
ＲＡは、Ｈ、炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、Ｒ９、－Ｏ－Ｒ７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、－ＳＯ２ＮＨ２、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。］
で示される構造を有するアロステリック阻害剤の化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、に関する。
さらに別の態様において、または本発明の第１の態様のより好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、－ＣＯ－Ｒ７、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６であり；
Ｒ２は、－Ｒ７、－ＮＨＲ８、－Ｏ－Ｒ７、－Ｃ－Ｏ－Ｒ７であり；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ７、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ヒドロキシＣ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、または、－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環、またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル）、－Ｃ２－６アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルケニル）、－Ｃ２－６アルキニル（すなわちＣ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－またはＣ６－アルキニル）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルキニル）であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル）、－Ｃ２－６アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルケニル）、－Ｃ２－６アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキニル）、または、－Ｃ１－６アルキル－アリール（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル－アリール）であり、これは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、－ＳＯ２ＮＨ２、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。］
で示される構造を有するアロステリック阻害剤の化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、に関する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃである。
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは任意に置換されて、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＯＣ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリールであり、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｏ、Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１、Ｒ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ、Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３、４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３、４、５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｃであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意には置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈである。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成する。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５、６、または７員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ、Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ、Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０であり、Ｌは、フェニル、または、５員のヘテロアリール、好ましくは、フェニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および－ヒドロキシＣ１－３アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－３－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－アルキル）、－Ｃ２－３アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－アルケニル）、－Ｃ２－３アルキニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－）であり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＨ、または、－ＣＯ－ＮＨ２であり、Ｒ２は、－ＮＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール部分を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、および＝Ｏ、好ましくは、－ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｎであり、Ａは、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシルまたは３－デアザウラシルを形成し、Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０または１であり、または、－（ＣＨ２）－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、Ｌは、フェニル、５または６員のヘテロアリール、またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、または、２つの隣接する置換基は、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５または６員の非置換または一置換のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、好ましくは、Ｒ４位置において＝ＣＨ－ＲＡで置換される。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、ＲＡは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する置換炭素環である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５または６員の非置換または一置換のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、好ましくは、Ｒ４位置において＝ＣＨ－ＲＡで置換されており、ここで、ＲＡは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは０または１である）、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する置換炭素環である。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ９は、－Ｃ１－４－アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルキル）、－Ｃ２－４－アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルケニル）、または、－Ｃ１－６－アルキル－アリール（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル－アリール）であり、これは、任意に、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様またはさらなる態様またはさらに別の態様の好ましい実施形態において、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０または１であり、または、－（ＣＨ２）－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、Ｌは、フェニル、５または６員のヘテロアリール、またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、または、２つの隣接する置換基は、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｒ９は、－Ｃ１－４アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルキル、－Ｃ２－４アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルケニル、または、－Ｃ１－６アルキル－アリール、すなわちＣ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル－アリールであり、これは、任意に、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、アロステリック阻害剤は式（Ｉａ）：
（Ｉａ）

［式中、
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、－ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、－ＣＨ３、または－ＮＨ２であり；
あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ウラシル、または３－デアザウラシルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、チオフェニル、フェニル、３，４，５ヒドロキシメチルフェニル、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｌ、または、－ＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、Ｌは、６員の炭素環またはヘテロ環、またはアダマンチルであり、これは、任意に、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＨ３、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、２つの隣接する置換基は、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく；
あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５員または６員の非置換または一置換のヘテロシクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ４位において＝ＣＨ－ＲＡで置換されており；
Ｒ９は、－Ｃ１－４アルキル（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルキル）、－Ｃ２－４アルケニル（すなわち、Ｃ２－、Ｃ３－、またはＣ４－アルケニル）、または、－Ｃ１－６アルキル－アリール（すなわち、Ｃ１－、Ｃ２－、Ｃ３－、Ｃ４－、Ｃ５－、またはＣ６－アルキル－アリール）であり、これは、任意に、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＡは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する置換炭素環である。］
で示される構造を有する化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである。
特に好ましい実施形態において、本発明の第１の態様およびさらなる態様の化合物は、図１０に示される特定の構造を有する。
プロテアソームによる分解の標的タンパク質に関与するタンパク質をリクルートする二機能性化合物の使用が、疾患プロセスに関与するタンパク質を分解する潜在的な治療戦略として現れている。このアプローチは、がん治療において特に注目を集めている（Khan S. et al., 2020 and Bushweller JH, 2019）。このような二機能性化合物は、一般に、ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ ＴＡｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａｓ（ＰＲＯＴＡＣ）と称される。本発明の第１の態様およびさらなる態様のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤は、ＡＬＣ１に特異的に結合し、したがって、ＡＬＣ１へのユビキチン化経路の一部であるタンパク質をリクルート（動員）するのに適している。
したがって、第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様またはさらなる態様のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤、および、ＡＬＣ１に対するユビキチン化経路の一部であるタンパク質、好ましくはＡＬＣ１へのＥ３ユビキチンリガーゼ、をリクルートする化合物（Ｅ３リクルーター）を含む、二機能性化合物であって、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤とＥ３リクルーターは、任意にリンカーを介して、共有結合している、化合物に関する。本発明の二機能性化合物に関して、本発明の第１の態様およびさらなる態様のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤が、ＡＬＣ１に特異的に結合する能力が特に重要である。したがって、ＡＣＬ１のアロステリック阻害剤は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する全長ヒトＡＬＣ１に、５０μＭ、より好ましくは１０μＭ以下、より好ましくは５μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ、より好ましくは５００ｎＭ、より好ましくは２００ｎＭ、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下、のＫＤで結合することが好ましい。
ユビキチン化経路のタンパク質は、小分子またはタンパク質リガンドのいずれか、例えば、ユビキチン化経路のタンパク質に特異的に結合する抗体または抗体様タンパク質、によって結合し得る。このようなタンパク質リガンドは、例えば、米国特許第７，２２３，５５６Ｂ１号に記載されている。ユビキチン化経路の一部であるタンパク質に結合する小分子化合物は、当技術分野でよく知られており、本発明の二機能性化合物に使用することができる。このような分子の例は、ＥＰ３１３１５８８、ＷＯ２０１７／０２４３１７、ＵＳ６，３０６，６６３、ＵＳ７，０４１，２９８、ＵＳ２０１６／０１７６９１６、ＵＳ２０１６／０２３５７３０、ＵＳ２０１６／０２３５７３１、ＵＳ２０１６／０２４３２４７、ＷＯ２０１６／１０５５１８、ＷＯ２０１６／０７７３８０、ＷＯ２０１６／１０５５１８、ＷＯ２０１６／０７７３７５、ＷＯ２０１７／００７６１２、およびＷＯ２０１７／０２４３１７に記載されている。
ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤は、ＡＬＣ１へのユビキチン化経路の一部であるタンパク質をリクルートする化合物に共有結合している。好ましくは、２つの成分は、リンカーを介して互いに共有結合している。適切なリンカーはさまざまな長さと機能を持っている。好ましくは、リンカーは、炭素鎖である。好ましい実施形態において、炭素鎖は、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよい。好ましい実施形態において、炭素鎖は、飽和鎖炭素原子のみを含む。好ましい実施形態において、炭素鎖は、２つ以上の不飽和鎖炭素原子を任意に含んでもよい（例えば、Ｃ＝ＣまたはＣ≡ＥＣ）。特定の実施形態において、炭素鎖中の１つ以上の鎖炭素原子は、１つ以上の置換基、好ましくは、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール、で置換されていてもよい。
特定の実施形態において、リンカーは、少なくとも５つの鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、２０個未満の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、５、７、９、１１、１３、１５、１７、または１９個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、５、７、９、または１１個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、６、８、１０、１２、１４、１６、または１８個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。特定の実施形態において、リンカーは、６、８、１０、または１２個の鎖原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。
特定の実施形態において、リンカーは、ノンバルキー（非嵩高）な置換基、好ましくはオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣＮ、で任意に置換されていてもよい、炭素鎖である。
特定の実施形態において、リンカーは、式Ｌ（ＶＩ）：
（ＶＩ）

［式中、
ｐ１は、０～１２から選択される整数であり；
ｐ２は、０～１２から選択される整数であり；
ｐ３は、１～６から選択される整数であり；
各Ｗは、独立して、不存在、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
Ｚは、不存在、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ５であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ３アルキル、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および、
Ｑは、不存在、または、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
ここで、リンカーは、Ｑの隣の結合でユビキチン化経路の一部であるタンパク質をリクルートする化合物に共有結合し、Ｚの隣の結合でＡＬＣ１のアロステリック阻害剤に共有結合しており、リンカー内の鎖原子の総数が２０未満である。］
で示されるリンカー、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または立体異性体である。
第３の態様において、本発明は、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
第４の態様において、本発明は、患者における増殖性疾患を治療または改善するためのＡＬＣ１阻害剤（ＡＬＣ１ｉ）であって、好ましくは本発明の第１の態様のＡＬＣ１阻害剤に関し、これは、ＡＬＣ１ｉの投与、およびポリ（ＡＤＰ－リボース）－ポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）の任意の投与を含む。本発明者らは、既知のＰＡＲＰｉのＰＡＲＰ捕捉活性が、ＡＬＣ１ｉによって増強され得ることを発見した。この驚くべき相乗効果により、さまざまな増殖性疾患の治療において、ＰＡＲＰｉとＡＬＣ１ｉの組み合わせ使用は、特に有利である。この相乗効果は、本発明のアロステリック阻害剤に限定されるものではなく、例えば、ＡＴＰアーゼ部位に結合するか、その発現を減少させることにより（例えばＡＬＣ１を対象としたｓｉＲＮＡ）、ＡＬＣｉを阻害する阻害剤でも観察されるであろう。
ＡＬＣ１は、抗増殖療法を施す医師に、ＰＡＲＰｉとは別に、またはパーツのキットとして提供されてもよい。したがって、相乗効果の利益を得るために両方が組み合わされた実施形態において、ＡＬＣ１は、それをＰＡＲＰｉと組み合わせる説明書とともに提供されてもよく、あるいは、第４の態様において、ＰＡＲＰｉが、それをＡＬＣ１と組み合わせる説明書とともに提供されてもよい。
したがって、第５の態様において、本発明は、患者の増殖性疾患の治療または改善に使用するためのＰＡＲＰｉに関し、この方法は、ＰＡＲＰｉの投与、およびＡＬＣ１ｉの投与を含む。
本発明の第４の態様に使用するためのＡＬＣ１ｉ、または本発明の第５の態様に使用するためのＰＡＲＰｉの好ましい実施形態において、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ活性を低下させ、および／または、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２および／またはＰＡＲＰ３、好ましくはクロマチン上のＰＡＲＰ２を阻害する。後者の現象は、ＰＡＲＰトラップとも称される。したがって、好ましい実施形態において、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２および／またはＰＡＲＰ３、好ましくはＰＡＲＰ２がトラップ（捕捉）される。
好ましい実施形態において、本発明の第４の態様に使用するためのＡＬＣ１ｉ、または本発明の第５の態様に使用するためのＰＡＲＰｉにおいて、ＰＡＲＰｉは、
（ｉ）ＰＡＲＰ活性を低下させるものであって、低分子干渉ＲＮＡから選択される；
（ｉｉ）ＰＡＲＰ１を阻害するものであって、下記の化合物：
（ａ）式（ＩＩ）：
（ＩＩ）

［式中、
ＡおよびＢは、一緒になって、任意に置換されていてもよい縮合芳香族環を表し；
Ｘは、ＮＲＸまたはＣＲＸＲＹであり；
Ｘ＝ＮＲＸの場合、ｎは、１または２であり、Ｘ＝ＣＲＸＲＹの場合、ｎは、１であり；
ＲＸは、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１－２０アルキル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ３－２０ヘテロシクリル、アミド、チオアミド、エステル、アシル、およびスルホニル基からなる群から選択され；
ＲＹは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノから選択され；
または、ＲＸとＲＹは、一緒になって、スピロ－Ｃ３－７シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成してもよく；
ＲＣ１およびＲＣ２は、独立して、水素およびＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか、または、ＸがＣＲＸＲＹである場合、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい縮合芳香族環を形成してもよく；および、
Ｒ１は、Ｈおよびハロから選択される。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ；
および、
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）

［式中、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して、下記の基：
１． １、２、または３個のＲ６で置換されていてもよい、アリール基；
２． １、２、または３個のＲ６で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
３． 水素、アルケニル（例えばＣ２－６アルケニル）、アルコキシ（例えばＣ１－６アルコキシ）、アルコキシアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル）、アルコキシカルボニル（例えばＣ１－６アルコキシ－カルボニル）、アルコキシカルボニルアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－カルボニル－Ｃ１－６アルキル）、アルキル（例えばＣ１－６アルキル）、アルキニル（例えばＣ２－６アルキニル）、アリールアルキル（例えば、アリール－Ｃ１－６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、シクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ヒドロキシアルキレン（例えば、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキレン）、オキソ、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル）、ヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル）、アルキルカルボニル（例えば、Ｃ１－６アルキル－カルボニル）、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル（例えば、Ｃ１－６アルキルスルホニル）、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、（ＲＡＲＢ）アルキレン（例えば、（ＲＡＲＢ）－Ｃ１－６アルキレン）、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキレン（例えば、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル－Ｃ１－６アルキレン）、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、および、（ＲＡＲＢ）スルホニルアルキレン（例えば、（ＲＡＲＢ）スルホニル－Ｃ１－６アルキレン）からなる群から独立して選択される置換基；
（ここで、各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル；Ｃ２－６アルケニル、アルコキシ（例えばＣ１－６アルコキシ）、アルコキシアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル）、アルコキシカルボニル（例えばＣ１－６アルコキシ－カルボニル）、アルコキシカルボニルアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－カルボニル－Ｃ１－６アルキル）、Ｃ２－６アルキニル、アリール、アリールアルキル（例えば、アリール－Ｃ１－６アルキル）、Ｃ３－８シクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル）、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－６－ハロアルコキシ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ヒドロキシアルキレン（例えば、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキレン）、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ（例えば、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルコキシ）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ（例えばヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ）、ヘテロシクロアルコキシ（例えばＣ２－８－ヘテロシクロアルコキシ）、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ＮＲＡＲＢ、（ＲＡＲＢ）Ｃ１－６アルキレン、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＲＡＲＢ）カルボニルアルキレン（例えば、（ＲＡＲＢ）カルボニル－Ｃ１－６アルキレン）、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、および、（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキレン（例えば、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル－Ｃ１－６アルキレン）、から選択される。）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル（例えばＣ２－６アルケニル）、アルコキシ（例えばＣ１－６アルコキシ）、アルコキシカルボニル（例えばＣ１－６アルコキシ－カルボニル）、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－６アルキニル）、シアノ、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－６－ハロアルコキシ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン（例えばヒドロキシ－Ｃ１－６アルキレン）、ニトロ、ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢアルキレン（例えばＮＲＡＲＢＣ１－６アルキレン）、および、（ＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アルコキシ（例えばＣ１－６アルコキシ）、アルコキシアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－８シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｂは、ＯＨではなく；
ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、およびアルキルカルボニル（例えば、Ｃ１－６アルキル－カルボニル）からなる群から独立して選択され；または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＣＯ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（アリール）、－Ｎ（アリール－Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（置換－アリール－Ｃ１－６アルキル－）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル－）－、Ｎ（置換－ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル－）－、および、－Ｓ－またはＳ（Ｏ）ｑ－（ここで、ｑは、１または２である）からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子またはヘテロ官能基を任意に有してもよい、３～１０員のヘテロ環を形成し、ここで、３～１０員のヘテロ環は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル（例えばＣ１－６アルキル）、シクロアルキル（例えばＣ３－８シクロアルキル）、アルコキシアルキル（例えばＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ヒドロキシアルキレン（例えば、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキレン）、および（ＮＲＡＲＢ）アルキレン（例えば、ＮＲＡＲＢＣ１－６アルキレン）からなる群から選択される。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、
からなる群から選択される；
（ｉｉｉ）ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２を阻害するものであって、下記の化合物：
（ａ）式（ＩＶ）：
（ＩＶ）

［式中、
Ｒ１は、水素またはフッ素であり；および、
Ｒ２は、水素またはフッ素である。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ；
および、
（ｂ）式（Ｖ）：
（Ｖ）

［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルケニル（例えば、Ｃ１－６アルケニル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１－６アルコキシカルボニル）、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルキニル（例えば、Ｃ１－６アルキニル）、シアノ、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－６－ハロアルコキシ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１－６－ヒドロキシアルキル））、ニトロ、ＮＲＡＲＢ、および（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子および任意に１個の硫黄原子または酸素原子を含んでもよい非芳香族の４、５、６、７または８員環であり、ここで、非芳香族環は、アルケニル（例えば、Ｃ１－６アルケニル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、アルコキシアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル）、アルコキシカルボニル（例えば、Ｃ１－６アルコキシカルボニル）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシカルボニル－Ｃ１－６アルキル）、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルキニル（例えば、Ｃ１－６アルキニル）、アリール、アリールアルキル（例えば、アリール－Ｃ１－６アルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、シクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル）、シアノ、ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１－６－ハロアルコキシ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１－６－ハロアルキル）、ハロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル（例えば、ヘテロ環－Ｃ１－６アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（例えば、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１－６－ヒドロキシアルキル）、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル（例えば、（ＮＲＣＲＤ）－Ｃ１－６アルキル）、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル（例えば、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル－Ｃ１－６アルキル）、および（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；および、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、およびアルキルカルボニル（例えば、Ｃ１－６アルキルカルボニル）からなる群から独立して選択される。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、
からなる群から選択される；
（ｉｖ）ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、およびＰＡＲＰ３を阻害するものであって、式（ＶＩ）：
（ＶＩ）

［式中、
Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；シアノ；任意に置換されていてもよい、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－６アルキニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノ；および、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、および任意に置換されていてもよいアミノ基から選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、アルキル基（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）；およびエーテル基（Ｏ－アリールなど）、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；または、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ；任意に置換されていてもよい、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ１－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ１－６アルキニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ；および、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、アルキル基（例えば、Ｃ１－６アルキル）、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；または、ＯＲ１００、またはＮＲ１００Ｒ１１０であり、ここで、Ｒ１００およびＲ１１０は、それぞれ独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよい、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－６アルキニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えばＣ２－８－ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ；および、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、および任意に置換されていてもよいアミノ基から選択される１つ以上の置換基で置換された、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アリール基から選択される１つ以上の置換基で置換された、アルキル（例えばＣ１－６アルキル）、アルケニル（例えばＣ２－６アルケニル）、アルキニル（例えばＣ２－６アルキニル）、シクロアルキル（例えばＣ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えばＣ２－８－ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、であり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキル（例えばＣ１－６アルキル）であり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（例えばＣ１－６アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキル（例えばＣ１－６アルキル）であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、（ＣＲ５Ｒ６）（ＣＲ７Ｒ８）ｎまたはＮ－Ｃ（Ｒ５）であり；ここで、
ｎは、０または１であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよい、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－６アルキニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、および、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、低級アルコキシ基（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、または低級アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル）基、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；および、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、または、置換されていてもよい、アルキル（例えば、Ｃ１－６アルキル）、アルケニル（例えば、Ｃ２－６アルケニル）、アルキニル（例えば、Ｃ２－６アルキニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、および、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、低級アルコキシ基（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、および低級アルキル基（例えば、Ｃ１－４アルキル）、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれＨである場合、Ｒ８は、非置換フェニルではない。］
で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである、
のいずれかである。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、ＰＡＲＰｉは、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、およびベリパリブ（Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）からなる群、特にベリパリブ、オラパリブ、タラゾパリブからなる群から選択される。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、ＡＬＣ１ｉは、ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ活性の直接阻害剤であるか、またはＡＬＣ１のアロステリック阻害剤である。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、ＡＬＣ１ｉは、本発明の第１の態様またはさらなる態様のいずれかのＡＬＣ１の阻害剤、または、第２の態様の二機能性化合物である。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ＢＲＣＡ１および／またはＢＲＣＡ２欠損腫瘍、および、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３および／またはＡＬＣ１の発現が、非腫瘍細胞と比較して増加している腫瘍、から選択される。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、腫瘍疾患は、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および結腸直腸癌から選択される。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、（ｉ）ＡＬＣ１ｉは、ＰＡＲＰｉの癌細胞殺傷効果を増強し、（ｉｉ）ＰＡＲＰｉの投与量が減少し、および／または、（ｉｉｉ）ＰＡＲＰｉ耐性が回避される。
本発明の第４の態様で使用するためのＡＬＣ１ｉまたは本発明の第５の態様で使用するためのＰＡＲＰｉにおける好ましい実施形態において、ＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉは、同時にまたは別々に投与される。
第６の態様において、本発明は、別々に包装されたＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉ、または、ＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉを含む組成物、を含み、好ましくは増殖性疾患を治療または改善するための使用説明書を有する、キットに関する。
実験セクション
使用した細胞株
実施例において使用される好ましい細胞株は、Ｕ２ＯＳと称される骨肉腫細胞株である。Ｕ２ＯＳ細胞株は、１９６４年にＪ．ＰｏｎｔｅｎとＥ．Ｓａｋｓｅｌａによって１５歳の白人女性の脛骨の中分化型肉腫から確立されたヒト癌細胞株である。（Ｕ－２ ＯＳ ＡＴＣＣ（商標）ＨＴＢ－９６ＴＭホモサピエンス骨骨肉腫、２０１６）。これは、ＡＴＣＣ（商標）ＨＴＢ－９６（商標）を含む多数の供給源から入手できる。
ＢＲＣＡ野生型細胞株としてＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を使用した。この細胞は異数性のヒト女性から確立された。細胞は、胸水として転移部位の乳腺（乳房）から抽出された。（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣ（商標）ＨＴＢ－２６ＴＭホモサピエンス上皮乳腺）。これは、ＡＴＣＣ（商標）ＨＴＢ－２６ＴＭを含む多数の供給源から入手できる。
ＢＲＣＡ陰性細胞株として、ＳＵＭ－１４９－ＰＴ細胞を使用した。この細胞株は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株で、４０歳女性の原発性ヒト浸潤性乳管癌転移性結節に由来する。これは、ヘミ接合性ＢＲＣＡ１変異（ｐ．Ｐｒｏ７２４Ｌｅｕｆｓ＊１２）を含み、ｂｉｏＩＶＴを含む多数の供給源から入手できる。
ＰＡＲＰ－２トラップ
Ｕ２ＯＳ細胞を、通常のＤＭＥＭを入れた４ウェルＮｕｎｃ Ｌａｂ－Ｔｅｋチャンバー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に播種した。細胞を、３７℃で一晩培養し、リポフェクタミンを使用してＧＦＰタグ付きＰＡＲＰ２プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、ｓＣＭＯＳ ＯＲＣＡ Ｆｌａｓｈ ４．０カメラ（ハママツ）を備えたＺｅｉｓｓ ＡｘｉｏＯｂｓｅｒｖｅｒ Ｚ１共焦点スピニングディスク顕微鏡を使用して、細胞をイメージングした。生細胞イメージング実験は、Ｃ－Ａｐｏ ６３×水浸対物レンズを使用して実施した。この間、細胞は、ＣＯ２の非存在下、３７℃で、１０％ＦＢＳを補充したＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ－１５培地（Ｇｉｂｃｏ）で維持された。ＰＡＲＰ－２トラップのイメージングと分析のために、同等の導入遺伝子発現レベルを有する細胞が選択された。ＤＮＡ損傷を、シングルポイントスキャニングヘッド（ＵＧＡ－４２ ｆｉｒｅｆｌｙ、Ｒａｐｐ ＯｐｔｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を介して操作される、３５５ｎｍレーザーの２０％レーザー出力で４００ミリ秒間（msec）露光される８８ピクセルのラインに沿って誘発した。図４に、生細胞ＰＡＲＰ－２トラップアッセイの概略図を示す。
レーザーマイクロ照射部位での蛍光標識タンパク質の蓄積を１５～３０分間追跡した。細胞を、実験分析の前に、指定の阻害剤濃度で、３７℃で、１時間処理した。対照として、細胞を、対応する濃度のＤＭＳＯで処理した。マイクロ照射部位における蛍光標識タンパク質の蓄積は、Ｆｉｊｉ／ＩｍａｇｅＪのカスタムメイドのマクロを使用して定量化した。対象となる損傷領域を選択し、核の平均蛍光強度を決定し、バックグラウンドシグナルを差し引いた。リクルートメントは、次の式で計算した：（損傷領域（ｔ）－バックグラウンドシグナル（ｔ））／（核強度（ｔ）－バックグラウンド（ｔ））
阻害剤対応答（細胞生存）アッセイ
小分子阻害剤の検証では、ＢＲＣＡ野生型細胞株としてＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を使用し、ＢＲＣＡ１欠損細胞株としてＳＵＭ－１４９－ＰＴを使用して、ＢＲＣＡとＡＬＣ１の合成致死性を検討した。細胞を、９６ウェルプレートに播種し（５０００細胞／ウェル）、ＡＬＣ１阻害剤の滴定を５０μＭから開始して処理した。「無処理」の対照として、ＤＭＳＯを細胞に添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で５日間培養し、次いで、１０％ＴＣＡで１時間固定し、スルホローダミン色素で３０分間染色した。細胞を、１％酢酸で洗浄した後、１０ｍＭトリス（ｐＨ１０．５）溶液を使用して、染色された細胞を可溶化した。ＳＵＮＲＩＳＥ ＴＥＣＡＮを用いて４９２ｎｍで吸光度を測定し、データを時点０の細胞数および１００％生存率（＝ＤＭＳＯ対照）に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。生存曲線は、「可変勾配の阻害剤対応答曲線（４つのパラメーター）」（Inhibitor vs. response curves with variable slope）を使用してフィッティングした。図８に、ＡＬＣ１阻害剤による治療のＩＣ５０値を示す。
化合物のさらなる検証のために、コロニー形成アッセイが適用された。ここでは、アッセイ用に播種した細胞の数を減らした（１００細胞／ウェル）。細胞を、ＡＬＣ１阻害剤、またはＰＡＲＰｉとＡＬＣ１阻害剤の組み合わせで、１１日間処理した。細胞を固定し、データを上記のように分析した。図８および９に、ＡＬＣ１阻害剤による処理の結果を示す。
ＦＲＥＴベースのヌクレオソームスライディングアッセイ
このアッセイでは、ＦＲＥＴリードアウトを用いて、ＡＬＣ１リモデリング酵素のスライディング活性をモニタリングできる中間位置のモノヌクレオソームを利用する。各ヌクレオソームは、２つのＦＲＥＴ色素で標識され、ここで、オクタマー（八量体）は、Ｃｙ５（Ｈ２ＢにカップリングするＣｙ５－マレイミド）で標識され、ＤＮＡ末端の１つは、Ｃｙ３で標識される。ＤＮＡテンプレートには、各側にＤＮＡオーバーハングが隣接する１４７ ｂｐ ６０１ ＤＮＡポジション配列が含まれている。人工構築および天然配列の両方の他のヌクレオソームポジション配列も、たとえヌクレオソームの位置決めにおいて６０１配列よりも効率が劣っていても、使用することができる。ヌクレオソームは、精製されたＣｙ５標識ヒストンオクタマーと、精製されたＣｙ３標識ＤＮＡテンプレートを使用した、塩勾配透析によって構築され、ＦＲＥＴ標識された中間位置ヌクレオソームが得られる。これらのヌクレオソームは、低いＦＲＥＴで始まり、効率的なＦＲＥＴのために２つの蛍光団が離れすぎていると、Ｃｙ３励起最大波長で励起された場合に、Ｃｙ５蛍光シグナルが低くなる。ＡＬＣ１リモデリング反応が進行し、リモデリング酵素がオクタマーをＤＮＡ末端に向かってスライドさせると、２つのＦＲＥＴ色素間の距離が減少し、Ｃｙ５／ＦＲＥＴからのシグナルが増加する。したがって、ＦＲＥＴの増加はスライディングの読み取り値として直接使用できる。
モノヌクレオソーム再構成のためのＤＮＡテンプレート構築
モノヌクレオソームの再構成には、非天然のＷｉｄｏｍ６０１ヌクレオソーム位置決め配列を、ヒストンオクタマーの高親和性結合部位として使用した（Lowary, P. T. & Widom, J. New DNA sequence rules for high affinity binding to histone octamer and sequence-directed nucleosome positioning. J. Mol. Biol. 276, 19-42 (1998) を参照）。これらの６０１の配列を含むＣｙ３標識ＤＮＡは、ＰＣＲ増幅、ＤＮＡプラスミドの制限消化、それに続くクレノウ（Ｋｌｅｎｏｗ）末端標識反応、またはその他の標準的な分子生物学的手法を含む方法を用いて、構築できる。
ＡＬＣ１およびヒストンオクタマーの調製
全長ヒトＡＬＣ１（１－８９７）またはその切断型は、以前に発表されているように、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグ付き融合タンパク質として、発現および精製された（Singh, H.R., et al., 2017）。
ヒトヒストンタンパク質を、大腸菌内で組換え発現させ（古典的なＩＰＴＧ誘導、または自己誘導培地のいずれかを使用）、大腸菌封入体から精製した。精製スキームには、塩化グアニジウムを使用した封入体からのヒストンの抽出／可溶化、それに続く逆相クロマトグラフィーが含まれる。精製されたヒストンを凍結乾燥すると、精製されたヒストンタンパク質のＴＦＡ塩が得られた。
ヌクレオソームの調製
ヌクレオソームを構築するために、テンプレートＤＮＡ（最終濃度２５０μｇ／ｍｌ）を、精製ヒストンオクタマーと、高塩緩衝液中で、ヒストンオクタマーとＤＮＡのさまざまなモル比で、混合した。次いで、この混合物のイオン強度を、４℃の低塩緩衝液に対する連続的な透析により、６００ｍＭのＮａＣｌ未満に低下させた。最後に、材料を、ＴＥＡ－２０（１０ｍＭトリエタノールアミン－Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ）に対して透析した。最良のモル比、すなわちヌクレオソームへのＤＮＡの完全な会合をもたらす比率が選択され、さらなる会合に使用された。
あるいは、ヌクレオソームは、ポリグルタミン酸またはヒストンシャペロンを使用したＤＮＡ上へのヒストンオクタマーの堆積などの他の方法、または塩段階希釈によって、構築することもできる。
ＡＬＣ１媒介スライディングの測定方法；ＡＬＣ１ヌクレオソームスライディングアッセイ
スライディング反応は、１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．１、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．０ｍＭのＥＧＴＡ、１０％のグリセロール、０．５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ１００、０．０２％のＮＰ４０中で、ＲＴで、３８４ウェルプレートで実施した。反応混合物には、中間位置のヌクレオソーム、トリ－ＡＤＰリボース、または（ＡＤＰ－リボース）ｎ、およびＡＬＣ１クロマチンリモデリング酵素が含まれていた。ＡＴＰの添加により、スライディングを開始し、続いてプレートを１４５０ｒｐｍで５秒間振盪し、蛍光読み取りに適合するホイルでプレートを密封した。ＦＲＥＴシグナルは、蛍光光度計（ＢＭＧリーダー、ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳＸ、チャンネルＡ：励起５２０ｎｍ、発光６８０ｎｍ；チャンネルＢ：励起５２０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）を使用して即座に記録し、特に断りのない限り、リモデリングは３０分間進行した。
ＦＲＥＴシグナルは、６８０ｎｍのシグナル（Ｃｙ５の発光）を５９０ｎｍのシグナル（Ｃｙ３の発光）で割って１０，０００を乗算することで計算した。ＡＬＣ１媒介ヌクレオソームスライディングの見かけの速度を得るために、時間の経過に伴うＦＲＥＴの増加を関数としてプロットし、得られた速度論的追跡を線形曲線フィットによってフィッティングすることによって、ＡＬＣ１媒介ヌクレオソームスライディングの初期速度を得た。
ＡＬＣ１媒介スライディングを調節する分子のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）およびＩＣ５０の決定
ＡＬＣ１のスライディング活性を調節する化合物のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）およびＩＣ５０の決定のために、ヌクレオソームを、ＡＴＰ添加によるスライディングを開始する前に、推定されるＡＬＣｉの存在下で、ＡＬＣ１およびトリＡＤＰ－リボースまたは（ＡＤＰ－リボース）ｎとともに、上記のように３０分間インキュベートした。次いで、スライディング速度（初期速度）を上記のように決定し、推定されるモジュレーター／化合物の非存在下でのスライディング速度と比較した（阻害％）。ＩＣ５０の決定では、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、観測された阻害％（ｙ軸）を化合物濃度（ｘ軸）に対してプロットし、非線形回帰モデル（４つのパラメーター）を使用してフィッティングした。
ＡＬＣ１阻害剤のインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）モデリング
ＡＬＣ１の小分子阻害剤の結合ポケットを同定するために、分子ドッキングおよび分子動力学シミュレーションで使用するためのＡＬＣ１ヘリカーゼドメインの相同性モデルを構築した。
次いで、相同性モデルおよびすべてのリガンドを分子ドッキング用に調製し、Ｉｎｔｅｌ（Ｒ） Ｘｅｏｎ（Ｒ） Ｐｌａｔｉｎｕｍ ８２６８ ＣＰＵ ＠２．９０ＧＨｚ ｃｐｕによって相同性モデルにフレキシブルドッキングを実施し、ＭＤシミュレーションで実施するためにＡＬＣｉ－２２が選択され、これは、生化学的スライディングアッセイおよびドッキングポーズにおけるＩＣ５０が低いためであり、これは、ＡＴＰアーゼドメイン内のこれまで未確認のポケットにあり、ＡＴＰ結合部位自体になかった。次いで、ＮＶＩＤＩＡ Ｔｅｓｌａ Ｖ１００－ＳＸＭ２－３２ｇｂ ＧＰＵによってＭＤを開始した。ＭＤシミュレーションが完了した後、１０フレームごとにフレームを軌道から取得した。これらのフレームを初期ポーズに合わせて調整し、ＰＣＡを実施した。ＰＣＡのプロットは、最初の２つの主成分を使用して生成された。タンパク質立体構造の８個のクラスターが手動で特定された。各クラスターの中心近くのランダムなポイントがＰＤＢファイルとして抽出された。これらのフレームを手動で検査し、ＡＬＣ１ ＡＴＰ結合部位の触媒残基にリガンドが近接していること、およびこれまでに記載されていない結合ポケットを占有していることにより、フレーム番号３３４４９４０５を、最終的にフィギュアで使用するために選択した。このポケットはヒトＡＬＣ１の次のアミノ酸で構成されている：
Ｌ１０１、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｋ１６４、Ｖ１７３、Ｄ１７４、Ｅ１７５、Ａ１７６、Ｈ１７７、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｓ１８３、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｔ１８９、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｌ２００、Ｌ２０１、Ｔ２０２、Ｎ２０８、Ｓ２０９、Ｅ２１２、Ｌ２１３、Ｌ２１６、Ｆ２１９。
ＡＬＣ１阻害剤のＳＡＲ解析
生化学データと細胞データを調べると、リガンドの構造と活性に関連するいくつかの明確な傾向が現れる。リガンドの「テール」は、長い疎水性結合が、末端シクロペンタンありでも（ＡＬＣｉ－１２３、対ＡＬＣｉ－１２５）またはなしでも（ＡＬＣｉ－４、対ＡＬＣｉ－２、対ＡＬＣｉ－１、対ＡＬＣｉ－２２）、好ましいことを明確に示している。さらに、「テール」領域の親水性置換基は、非常に有害となる（ＡＬＣｉ－１３５）。これは、分子の「テール」が結合ポケットの疎水性の高い領域に位置することを示すモデリングポーズと整合している（図１４および図１５）。ピリジン環を考慮すると、Ｎの反対側のＣＦ３置換は、ＣＦ２Ｈ置換より有利であるように見えるが（ＡＬＣｉ－８、対ＡＬＣｉ－４）、チオフェン環はＣＦ３よりも有利である（ＡＬＣｉ－４、対ＡＬＣｉ－５６）。これもまた、分子のこの領域が結合ポケットの疎水性の高い領域と相互作用していることを示すモデリングポーズによってよく説明される（図１４および図１５）。さらに、阻害剤の「ヘッド」領域では、より多くの親水性置換基を持つ分子が、より少ない親水性置換基を持つ分子よりも好まれる（ＡＬＣｉ－６、対ＡＬＣｉ－７２）。さらに、カルボン酸が「ヘッド」領域で置換されると（ＡＬＣｉ－１３２）、最も高い効力が得られるようであり、これは、直接ＡＲＧ１３５および潜在的にＡＳＮ１６５と相互作用すると予測される（図１９）。実際、ヘッド領域において対応する親水基を持たないＡＬＣｉ－３１、ＡＬＣｉ－３２、ＡＬＣｉ－３３、およびＡＬＣｉ－３４は、すべて不活性であるため（データは示さず）、ＡＲＧ１６５との相互作用が、阻害または結合にとって重要である可能性がある。総合すると、化合物のＳＡＲが、インシリコモデリングによる新規結合ポケット内の結合部位の予測を支持することは明らかである。
選択されたＡＬＣ１阻害剤の合成
ＡＬＣｉ－７２の合成は、まず、ＴＨＦ中、－７８℃から室温までの温度で１６時間かけて、塩基としてＬｉＨＭＤＳを使用し、１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オンと、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチルとをアルドール縮合にかけて、１－（４－ブロモフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１，３－ジオンを得る（図２２を参照、Ｒ＝Ｂｒ）。次いで、この生成物を、酢酸およびエタノール中で、還流下、２－シアノエタンチオアミドによってピリジン形成に関与させ、６－（４－ブロモフェニル）－２－スルファニリデン－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリルを得る。ステップ３において、６－（４－ブロモフェニル）－２－スルファニリデン－４－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリルを、エタノール中、還流条件下、１２時間以上、塩基として炭酸ナトリウムを使用し、２－クロロ酢酸エチルを用いてチオフェノピリジンへの環化に供し、これにより、エチル ３－アミノ－６－（４－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得る。最後に、ステップ５において、エチル ３－アミノ－６－（４－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを、ＤＣＭおよび水中、還流下で、ＣｌＳＯ２ＮＣＯを用い、次いで、還流下、６時間、水酸化ナトリウムを用いて、それぞれ尿素形成および環化に供して、最終生成物であるＡＬＣｉ－７２を得る。
ＡＬＣｉ－１１７の合成は、まず、ＴＨＦ中、０℃から室温で１６時間かけて、塩基としてＮａＨを使用し、１－（４－ブトキシフェニル）エタン－１－オンと、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチルとをアルドール縮合にかけて、１－（４－ブトキシフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１，３－ジオンを得る。次いで、この生成物を、酢酸およびエタノール中で、２－シアノエタンチオアミドによってピリジン形成に関与させ、６－（４－ブトキシフェニル）－２－スルファニル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルを得る。ステップ３において、６－（４－ブトキシフェニル）－２－スルファニル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリルを、エタノール中、還流条件下、塩基として炭酸ナトリウムを使用し、２－クロロ酢酸エチルを用いてチオフェノピリジンへの環化に供し、これにより、エチル ３－アミノ－６－（４－ブトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得る。ステップ４において、エチル ３－アミノ－６－（４－ブトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートによるザンドマイヤー反応に供して、エチル ３－ブロモ－６－（４－ブトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得る。次いで、エチル ３－ブロモ－６－（４－ブトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボンキシレートを、ＣＨ３ＢＦ３－Ｋ＋、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ、およびジオキサンで、１５０℃で３０分間、インキュベートして、スズキカップリング反応にかけて、エチル ６－（４－ブトキシフェニル）－３－メチル－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボンキシレートを得る。最後に、ステップ６において、エチル ６－（４－ブトキシフェニル）－３－メチル－４－（トリフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを、水酸化ナトリウムで加水分解して、生成物ＡＬＣｉ－１１７を得る。
ＡＬＣｉ－１３２の合成は、まず、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンを介した、最終ステップで使用される中間体４－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－３－メトキシベンズアルデヒドの合成を行うものであり、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒドと、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンを、還流条件下でアセトンおよび炭酸カリウムを用いて混合する。合成のステップ１において、エタノールおよびＥｔ２ＮＨ中、３－オキソブタン酸エチル、２－シアノ酢酸エチル、およびＳ８を使用してチオフェンを形成することで、２，４－ジエチル ５－アミノ－３－メチルチオフェン－２，４－ジカルボキシレートを形成し、次いで、２，４－ジエチル ５－アミノ－３－メチルチオフェン－２，４－ジカルボキシレートを、エーテル、ベンゼンおよびジオキサンの混合液中、室温で、オキソラン－２，５－ジオンとともにアミド形成に供して、３－｛［３－カルバモイル－５－（エトキシカルボニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］カルバモイル｝プロパン酸を形成する。ステップ３において、３－｛［３－カルバモイル－５－（エトキシカルボニル）－４－メチルチオフェン－２－イル］カルバモイル｝プロパン酸を、シュテークリヒエステル化に供して、エチル ４－カルバモイル－５－（４－メトキシ－４－オキソブタンアミド）－３－メチルチオフェン－２－カルボキシレートを形成する。次いで、エチル ４－カルバモイル－５－（４－メトキシ－４－オキソブタンアミド）－３－メチルチオフェン－２－カルボキシレートを、Ｚｎ（ＢＨ４）２還元反応に供して、エチル ４－カルバモイル－５－（４－ヒドロキシブタンアミド）－３－メチルチオフェン－２－カルボキシレートを形成し、次いで、還流条件下、１６時間、水酸化ナトリウムを使用して環化し、２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－４－オキソ－４Ｈ，４ａＨ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を形成する。次いで、２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－４－オキソ－４Ｈ，４ａＨ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を、還流下で１６時間、ＥｔＯＨとＨ２ＳＯ４を用いてエステル化し、エチル ２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－４－オキソ－４Ｈ，４ａＨ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを得る。ミツノブ反応を用いて、室温で、エチル ２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－４－オキソ－４Ｈ，４ａＨ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、エチル ４－メチル－２－オキソ－６－チア－１λ４，８－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），４，７－トリエン－５－カルボキシレートに変換し、最後に、還流下で、Ａｃ２Ｏとともに、中間体４－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－３－メトキシベンズアルデヒドとアルドール縮合に供して、ＡＬＣｉ－１３２を得る。
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Claims (15)

  1. クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質１様（ＡＬＣ１）のアロステリック阻害剤であって、配列番号１のアミノ酸残基１０１～２１９にわたるアミノ酸ストレッチによって形成されるアロステリック結合ポケットに特異的に結合する、阻害剤。
  2. アロステリック結合ポケットが、配列番号１の、Ｌ１０１、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｋ１６４、Ｖ１７３、Ｄ１７４、Ｅ１７５、Ａ１７６、Ｈ１７７、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｓ１８３、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｔ１８９、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｌ２００、Ｌ２０１、Ｔ２０２、Ｎ２０８、Ｓ２０９、Ｅ２１２、Ｌ２１３、Ｌ２１６、およびＦ２１９を含む、または、からなる、好ましくは配列番号１の、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｖ１７３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｌ２００、およびＥ２１２を含む、または、からなる、請求項１に記載のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤。
  3. 該阻害剤が、アロステリック結合ポケットの１つ以上のアミノ酸と非共有結合を形成し；好ましくは該阻害剤が、アミノ酸Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｋ１６４、Ｖ１７３、Ｄ１７４、Ｈ１７７、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｌ１８６、Ｎ２０８、および／またはＥ２１２の主鎖、および／またはＬ１０１、Ｙ１５３、Ｃ１５６、Ｌ１５７、Ａ１６０、Ｌ１６３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｌ１７９、Ｌ１８６、Ｈ１８７、Ｌ１９０、Ｆ１９３、Ｔ２０２、Ｎ２０８、Ｅ２１２、および／またはＬ２１３の側鎖の１つ以上と、より好ましくはＤ１７４、Ｈ１７７およびＲ１７８の主鎖、および、Ｙ１５３、Ｅ１７５、Ｒ１７８、Ｈ１８７、Ｔ２０２、Ｎ２０８およびＥ２１２の側鎖と、非共有結合を形成し；好ましくは該阻害剤が、下記のもの：
    （ｉ）Ｙ１５３の側鎖の芳香族環であって、環が芳香族炭素置換基またはヘテロ環置換基と対面または端同士でπ－π相互作用するか、または、極性、荷電性、またはカルボハロゲンの置換基と、カチオン－π、極性－π、またはハロゲン－π相互作用を形成する、芳香族環；
    （ｉｉ）水素結合供与基を有するＹ１５３の側鎖の末端酸素；
    （ｉｉｉ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＨ１７７の主鎖のカルボニル酸素；
    （ｉｖ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＤ１７４の主鎖のカルボニル酸素；
    （ｖ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＥ１７５の側鎖；
    （ｖｉ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＲ１７８の側鎖；
    （ｖｉｉ）カルボハロゲンまたは水素結合供与基を有するＲ１７８の主鎖のカルボニル酸素；
    （ｖｉｉｉ）Ｈ１８７環の側鎖であって、芳香族炭素置換基またはヘテロ環置換基と対面または端同士でπ－π相互作用するか、または、極性、荷電性、またはカルボハロゲンの置換基と、または水素結合供与基または水素結合受容基と、カチオン－π、極性－π、またはハロゲン－π相互作用を形成する、側鎖；
    （ｉｘ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＴ２０２の側鎖；
    （ｘ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＮ２０８の側鎖；および、
    （ｘｉ）水素結合供与基または水素結合受容基を有するＥ２１２の側鎖、
    と非共有結合する、請求項１または２に記載のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤。
  4. 該アロステリック阻害剤が、式（Ｉ）：

    ［式中、
    （ｉ）Ｒ５は、Ｙ１５３の芳香族環とπスタックする芳香族環を含み；および／または、
    （ｉｉ）Ｎは、Ｙ１５３の末端ＯＨに対する水素結合受容基であり；および／または、
    （ｉｉｉ）Ｒ１は、Ｈ１７７の主鎖カルボニル酸素に対する水素結合供与基である基を含み；および／または、
    （ｉｖ）Ｒ３は、Ｄ１７４の主鎖のカルボニル酸素に結合するカルボハロゲンまたは水素結合供与基を含み；および／または、
    （ｖ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、特にＲ１位置またはその近傍に、Ｅ１７５および／またはＲ１７８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基として作用することができる、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、芳香族またはヘテロ芳香族単環を形成し；および／または、
    （ｖｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、好ましくはＲ１位置またはその近傍に、Ｒ１７８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基である、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、置換炭素単環またはヘテロ単環を形成し；および／または、
    （ｖｉｉ）Ｒ３は、特にそこで、Ｈ１８７の芳香族環と極性－πまたはカチオン－πの相互作用を形成した、電子不足置換基であるか、またはＨ１８７の芳香族環とπスタックする、芳香族環を含み；および／または、
    （ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、特にＲ２位置またはその近傍に、Ｔ２０２および／またはＮ２０８の側鎖に対する水素結合供与基または水素結合受容基として作用することができる、水素結合供与基または水素結合受容基を含む、芳香族またはヘテロ芳香族単環を形成し；および／または、
    （ｉｘ）Ｒ４は、Ｈまたは－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；および／または、
    （ｘ）Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環またはアダマンチルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；および／または、
    （ｘｉ）Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；および／または、
    （ｘｉｉ）Ｘは、ＮまたはＳであり；および／または、
    （ｘｉｉｉ）Ａは、ＣまたはＮである。］
    で示される構造を有する、請求項３に記載のＡＬＣ１の阻害剤。
  5. 該アロステリック阻害剤が、式（Ｉ）：
    （Ｉ）

    ［式中、
    Ｘは、ＮまたはＳであり；
    Ａは、ＣまたはＮであり；
    Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６、－ＣＯ－Ｒ７、または、－ＣＯ－ＮＲ６ＲＡであり、好ましくは、Ｒ１は、－ＣＯ－ＯＲ６であり；
    Ｒ２は、－Ｒ７、－ＮＨＲ８、－Ｏ－Ｒ７、－Ｃ－Ｏ－Ｒ７、Ｂｒ、－Ｃ３－８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、または、－Ｃ４－８シクロアルケニル（好ましくはシクロヘキセニル）であり；
    あるいは、
    Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、＝Ｏ、［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］－ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ）－Ｏ－ｔＢｕからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ７、－Ｒ７、または、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ヒドロキシＣ１－３アルキル、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、Ｈ、または－Ｃ１－３アルキル、好ましくは、Ｈであり；
    Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｌ、または、－（ＣＨ２）ｍ－（ＣＨ＝ＣＨ）－Ｌであり、ここで、ｍは、０、１または２、好ましくは０または１であり、Ｌは、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環、アダマンチル、Ｃ１－４アルキル、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯ－ＯＲ６、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｒ９、－Ｏ－Ｒ９、＝Ｏ、および［－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］ｑ－ＮＨ－ビオチン（ｑは、１、２、３、または４である）からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいか、または２つの隣接する置換基が、５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
    あるいは、
    Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、５、６、または７員の炭素環を形成し、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｏ－Ｒ９、－Ｒ９、＝ＣＨ－ＲＡ、および－ＣＨ２－ＲＡからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ５－７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルであり、これは、任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒ７は、－Ｃ１－３アルキル、－Ｃ２－３アルケニル、－Ｃ２－３アルキニルであり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１－６アルキル、好ましくは、Ｈであり；
    Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１－６アルキル－アリール、またはＣ１－６アルキル－ヘテロアリール（好ましくは、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、ピリジン、１，２，４－オキサジアゾール、ピラジン、またはピラゾール）であり、これは、任意に置換されて、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＣＯＮＨ－ＣＨ３）、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ３）、－Ｃ１－６アルキル（好ましくは、－ＣＨ３、エチル、プロピル、ｔ－ブチル、またはペンチル）、－Ｃ１－３－ハロアルキル（好ましくは、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２）、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＦ３、炭素環（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはフェニル）、－Ｏ－炭素環（好ましくは、フェノキシ）、ヘテロ環（好ましくは、ピラゾリル）、－ＣＯ－ヘテロ環（好ましくは、－ＣＯ－（１－ピロリジニル））、－ＳＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル（好ましくは、－ＯＣＨ３）、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル（好ましくは、－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３）、－ＳＣＨ３からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、または、Ｒ９が－Ｃ１－６アルキル－アリールである場合、アリール部分の２つの隣接する置換基が、任意に置換されていてもよい５、６、または７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
    ＲＡは、Ｈ、炭素環またはヘテロ環であり、これは、任意に置換されて、好ましくは、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、Ｒ９、－Ｏ－Ｒ７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｏ－Ｒ９（ここで、ｏは、０または１である）、－ＳＯ２ＮＨ２、および＝Ｏからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。］
    で示される構造を有するアロステリック阻害剤の化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである、請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤。
  6. 請求項１～５のいずれかに記載のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤、および、Ｅ３ユビキチンリガーゼをＡＬＣ１にリクルートする化合物（Ｅ３リクルーター）を含む二機能性化合物であって、ＡＬＣ１のアロステリック阻害剤とＥ３リクルーターは、任意にリンカーを介して、共有結合している、二機能性化合物。
  7. 請求項１～５のいずれかに記載のＡＬＣ１のアロステリック阻害剤または請求項６に記載の二機能性化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  8. 患者における増殖性疾患を治療または改善するための方法に使用するためのＡＬＣ１阻害剤（ＡＬＣ１ｉ）であって、前記方法が、ＡＬＣ１ｉの投与、およびポリ（ＡＤＰ－リボース）－ポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）の任意の投与を含む方法である、ＡＬＣ１阻害剤。
  9. 患者における増殖性疾患の治療または改善に使用するためのＰＡＲＰｉであって、この方法が、ＰＡＲＰｉの投与、およびＡＬＣ１ｉの投与を含む、ＰＡＲＰｉ。
  10. ＰＡＲＰｉが、ＰＡＲＰ活性を低下させる、および／または、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２および／またはＰＡＲＰ３、好ましくはクロマチン上のＰＡＲＰ２、を阻害し、ここで、好ましくは、ＰＡＲＰｉが、
    （ｉ）ＰＡＲＰ活性を低下させるものであって、低分子干渉ＲＮＡから選択される；
    （ｉｉ）ＰＡＲＰ１を阻害するものであって、下記の化合物：
    （ａ）式（ＩＩ）：
    （ＩＩ）

    ［式中、
    ＡおよびＢは、一緒になって、任意に置換されていてもよい縮合芳香族環を表し；
    Ｘは、ＮＲＸまたはＣＲＸＲＹであり；
    Ｘ＝ＮＲＸの場合、ｎは、１または２であり、Ｘ＝ＣＲＸＲＹの場合、ｎは、１であり；
    ＲＸは、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ１－２０アルキル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ３－２０ヘテロシクリル、アミド、チオアミド、エステル、アシル、およびスルホニル基からなる群から選択され；
    ＲＹは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノから選択され；
    または、ＲＸとＲＹは、一緒になって、スピロ－Ｃ３－７シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成してもよく；
    ＲＣ１およびＲＣ２は、独立して、水素およびＣ１－４アルキルからなる群から選択されるか、または、ＸがＣＲＸＲＹである場合、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい縮合芳香族環を形成してもよく；および、
    Ｒ１は、Ｈおよびハロから選択される。］
    で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ；
    および、
    （ｂ）式（ＩＩＩ）：
    （ＩＩＩ）

    ［式中、
    ＹおよびＺは、それぞれ独立して、下記の基：
    １． １、２、または３個のＲ６で置換されていてもよい、アリール基；
    ２． １、２、または３個のＲ６で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
    ３． 水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、（ＲＡＲＢ）アルキレン、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルアルキレン、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、および、（ＲＡＲＢ）スルホニルアルキレンからなる群から独立して選択される置換基；
    （ここで、各Ｒ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキル；Ｃ２－６アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ２－８－ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ＮＲＡＲＢ、（ＲＡＲＢ）Ｃ１－６アルキレン、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＲＡＲＢ）カルボニルアルキレン、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルアルキレン、から選択される。）
    からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、ＮＲＡＲＢ、ＮＲＡＲＢアルキレン、および（ＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－８シクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｂは、ＯＨではなく、
    ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され；または、ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している原子と一緒になって、－Ｏ－、－ＮＨ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－ＮＣＯ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｎ（アリール）－、－Ｎ（アリール－Ｃ１－６アルキル－）、－Ｎ（置換－アリール－Ｃ１－６アルキル－）－、－Ｎ（ヘテロアリール）－、－Ｎ（ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル－）－、－Ｎ（置換－ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル－）－、および、－Ｓ－またはＳ（Ｏ）ｑ－（ここで、ｑは、１または２である）からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子またはヘテロ官能基を任意に有してもよい、３～１０員のヘテロ環を形成し、ここで、３～１０員のヘテロ環は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、および（ＮＲＡＲＢ）アルキレンからなる群から選択される。］
    で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、
    からなる群から選択される；
    （ｉｉｉ）ＰＡＲＰ１およびＰＡＲＰ２を阻害するものであって、下記の化合物：
    （ａ）式（ＩＶ）：
    （ＩＶ）

    ［式中、
    Ｒ１は、水素またはフッ素であり；および
    Ｒ２は、水素またはフッ素である。］
    で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ；
    および、
    （ｂ）式（Ｖ）：
    （Ｖ）

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢ、および（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から独立して選択され；
    Ａは、１または２個の窒素原子を含み任意に１個の硫黄原子または酸素原子を含んでもよい非芳香族の４、５、６、７または８員環であり、ここで、非芳香族環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、および（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；および、
    ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、水素、アルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。］
    で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、
    からなる群から選択される；
    （ｉｉｉ）ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、およびＰＡＲＰ３を阻害するものであって、式（ＶＩ）：
    （Ｖ）

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ；ハロゲン；シアノ；任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノ；および、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、および任意に置換されていてもよいアミノ基から選択される１つ以上で置換基された、アリール基、アルキル基、アルコキシ基；およびエーテル基（Ｏ－アリールなど）、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；または、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ；任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ；および、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、アルキル基、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；または、ＯＲ１００、またはＮＲ１００Ｒ１１０であり、ここで、Ｒ１００およびＲ１１０は、それぞれ独立して、Ｈであるか、または、任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、および、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、および任意に置換されていてもよいアミノ基から選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、およびアルキル基、から選択される１つ以上の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、であり；
    Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり、
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｙは、（ＣＲ５Ｒ６）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、またはＮ－Ｃ（Ｒ５）であり；ここで、
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、および、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、低級アルコキシ基、または低級アルキル基、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；および、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、または任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基（例えば、非置換であるか；または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、および、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換された、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、から選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれＨである場合、Ｒ８は、非置換フェニルではない。］
    で示される化合物、およびその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグである、
    のいずれかである、請求項８に記載のＡＬＣ１ｉ、または請求項９に記載のＰＡＲＰｉ。
  11. ＰＡＲＰｉが、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、およびベリパリブからなる群、特にベリパリブ、オラパリブ、およびタラゾパリブからなる群から選択される、請求項８または１０に記載のＡＬＣ１ｉ、または請求項９または１０に記載のＰＡＲＰｉ。
  12. ＡＬＣ１ｉが、ＡＬＣ１のＡＴＰアーゼ活性の直接阻害剤であるか、またはＡＬＣ１のアロステリック阻害剤であり、ここで、好ましくは、ＡＬＣ１ｉが、請求項１～５のいずれか１項に記載のＡＬＣ１の阻害剤、または請求項６に記載の二機能性化合物である、請求項８、１０または１１に記載のＡＬＣ１ｉ、または請求項９～１１のいずれかに記載のＰＡＲＰｉ。
  13. 増殖性疾患が、ＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２欠損腫瘍、および、ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２、ＰＡＲＰ－３および／またはＡＬＣ１の発現が、非腫瘍細胞と比較して増加している腫瘍、から選択され；および／または、増殖性疾患が、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌から選択される、請求項８または１０～１２のいずれかに記載のＡＬＣ１ｉ、または請求項９～１２のいずれかに記載のＰＡＲＰｉ。
  14. ＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉが、同時にまたは別々に投与される、請求項８または１０～１３のいずれかに記載のＡＬＣ１ｉ、または請求項９～１３のいずれかに記載のＰＡＲＰｉ。
  15. 別々に包装されたＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉ、または、ＰＡＲＰｉおよびＡＬＣ１ｉを含む組成物、を含み、好ましくは増殖性疾患を治療または改善するための使用説明書を有する、キット。
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