KR20230101467A - 식습관에 따른 비만 위험도 예측용 단일 염기 다형성 바이오마커 및 이의 이용 - Google Patents

식습관에 따른 비만 위험도 예측용 단일 염기 다형성 바이오마커 및 이의 이용 Download PDF

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Abstract

본 발명의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물, 키트, 마이크로어레이 및 이의 이용은, 개인의 유전자형을 기반으로 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 예측할 수 있을 뿐 아니라, 유전자형에 따른 영양소 섭취량을 제안하여 효과적으로 비만을 진단 및 관리할 수 있다.

Description

식습관에 따른 비만 위험도 예측용 단일 염기 다형성 바이오마커 및 이의 이용{SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHIC BIOMARKERS FOR PREDICTING OBESITY RISK ACCORDING TO EATING HABITS AND USE THEREOF}
본 발명은 식습관에 따른 비만 위험도를 예측할 수 있는 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다.
비만은 지방 조직이 비정상적으로 또는 과도하게 축적되는 상태를 의미한다. 세계보건기구(WHO)의 정의에 따르면 체질량지수 30 kg/m2를 비만의 기준으로 정의하고 있다. 대한비만학회의 경우 과체중은 체질량지수 23 kg/m2 이상, 비만은 25 kg/m2 이상으로 정의하고 있다. 비만의 원인은 식습관, 생활 습관, 연령, 인종, 유전적 요인 등의 다양한 요인이 복잡하게 관여한다. 2017년 국민건강통계에 의하면, 2017년 기준 만 19세 이상　비만 유병률은 34.8%로 높은 비율을 보이고 있으며, 연령별로는 50대와 60대가 각각 38.0%로 가장 높게 나타났다. 이처럼　비만은 우리나라에서 발생률이 높은 질환으로, 심각한 사회적 문제로서 대두되고 있다.
일반적으로, 비만의 예방 및 치료방법에 대한 임상 가이드로 저열량식, 저지방식, 저탄수화물식, 고단백식의 식사방법이 제공되고 있다. 그러나, 같은 영양소에 대해 동량을 섭취하더라도 유전적인 요인으로 인하여 일부는 비만의 위험성이 증가하지만, 일부는 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 개인의 특성과 의학적 상태에 따른 비만 위험도 판단 및 영양소 섭취가 필요하다. 그러나, 이에 대한 명확한 기준은 없는 실정이다.
비만의 진단 및 관리에 관한 종래기술은 개인의 유전적 특성을 고려하지 않고, 비만에 대한 일괄적인 가이드를 제공하여 왔다(한국등록특허 제2237704호). 본 발명은 비만 관리에 있어 단일 염기 다형성(SNP) 유전정보를 활용하여 다량 및 미량 영양소별 명확한 섭취 가이드라인을 개인별 맞춤으로 제공하고 비만의 발병에 대한 위험도 예측정보를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 양상은 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 마이크로어레이를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측 방법을 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 비만 또는 비만 관련 질환 예방 또는 관리 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "단일 염기 다형성(Single Nucleotide polymorphism, SNP)"이란, 게놈에서 단일 염기(A, T, C 또는 G)가 염색체 간에 다른 경우에 발생하는 DNA 서열의 다양성을 의미한다. 거의 모든 SNPs는 두 개의 대립 유전자를 가진다. 한 집단내에서, SNP는 소수 대립인자 빈도(minor allele frequency, MAF; 특정 집단에서 발견되는 유전자위치(locus)에서 가장 낮은 대립인자 빈도)로 할당될 수 있다. 본 발명의 SNP의 대립 유전자는 A1, ALT 또는 REF 필드에 해당하는 것일 수 있다.
단일 염기 다형성은 유전자의 코딩 서열, 유전자의 비-코딩 부위 또는 유전자 사이의 내부 지역(intergenic regions)에 포함될 수 있다. 유전자의 코딩 서열 내의　SNP는 유전암호의 중복성(degeneracy)으로 인해 반드시 타겟 단백질의 아미노산 서열 상에 변화를 일으키지는 않는다.
본 발명의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도에 관한 단일 염기 다형성(SNP)마커는 rs6722579, rs4130113, rs59465035 또는 rs5760920일 수 있다. 또한 상기 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물은 rs6722579, rs4130113, rs59465035 또는 rs5760920를 포함하는 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다.
상기 rs6722579은 CAB39 유전자에 존재하고, 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 chr2:230744535(GRCh38.p13) 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 chr2:230744535(GRCh38.p13) 위치에 존재한다. 또한, rs6722579은 G>A 또는 G>T 대립유전자를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 2번 염색체의 230744535번째 염기; 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 2번 염색체의 230744535번째 염기가 G 또는 A; 또는 G 또는 T인 단일염기다형성을 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다.
상기 rs4130113는 GHR 유전자에 존재하고, 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 chr5:42514651(GRCh37.p13) 또는 인간 표준 유전체 GRCH38(BP)의 chr5:42514549(GRCh38.p13) 위치에 존재한다. 또한, rs4130113은 A>G 대립유전자를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 5번 염색체의 42514651번째 염기; 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 5번 염색체의 42514549번째 염기가 G 또는 A인 단일염기다형성을 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다.
상기 rs59465035는 CPQ 유전자에 존재하고, 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 chr8:97728824(GRCh37.p13) 또는 인간 표준 유전체 GRCH38(BP)의 chr8:96716596(GRCh38.p13) 위치에 존재한다. 또한, rs59465035는 T>A 또는 T>G 대립유전자를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 8번 염색체의 97728824번째 염기; 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 8번 염색체의 96716596번째 염기가 T 또는 G; 또는 T 또는 A인 단일염기다형성을 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다.
상기 rs5760920는 CRYBB2 유전자에 존재하고, 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 chr22:25619960(GRCh37.p13) 위치 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 chr22:25223993 위치에 존재한다. 또한, rs5760920는 A>G 또는 A>T 대립유전자를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 인간 표준 유전체 GRCH37(BP)의 22번 염색체의 25619960번째 염기; 또는 인간 표준 염색체의 GRCH38(BP)의 22번 염색체의 25223993번째 염기가 A 또는 G; 또는 A 또는 T인 단일염기다형성을 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것일 수 있다.
상기 rs6722579의 유전자형에 대립유전자로 A를 포함할 경우; 상기 rs4130113의 유전자형에 대립유전자로 G를 포함할 경우; 상기 rs59465035의 유전자형에 대립유전자로 T를 포함하지 않을 경우; 및 상기 rs5760920의 유전자형에 대립유전자로 A를 포함할 경우로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 경우 비만 또는 비만 관련 질환의 위험이 높은 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우; 상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우; 상기 rs59465035의 유전자형이 GG인 경우; 및 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 경우 비만 또는 비만 관련 질환의 위험이 높은 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 단일 염기 다형성의 유전자형에 따라, 비만 또는 비만 관련 질환에 관련도가 높은 영양소가 정해지는 것일 수 있다. 상기 영양소는 비만 또는 비만 관련 질환에 관련도가 높은 것으로서, 탄수화물, 단백질, 지방, 칼슘, 인, 철분, 칼륨, 비타민 A, 나트륨, 비타민 B1, 비타민 B2, 니아신, 비타민 C, 아연, 비타민 B6, 엽산, 섬유소, 비타민 E 및 콜레스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으며, 구체적으로, 지방, 엽산, 비타민 C 및 비타민 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우, 다른 유전자형을 가지는 경우보다 지방을 많이 섭취하면 복부비만에 대한 위험도가 높은 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우 다른 유전자형을 가지는 경우보다 엽산을 많이 섭취하면 비만에 대한 위험도가 높은 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs59465035의 유전자형이 대립유전자 T를 포함하는 경우, 다른 유전자형을 가지는 경우보다 비타민 C를 많이 섭취하면 복부비만에 대한 위험도가 낮은 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우 다른 유전자형을 가지는 경우보다 비타민 B2를 많이 섭취하면 비만에 대한 위험도가 높은 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "비만"은 전신 또는 복부에 지방 조직이 비정상적으로 또는 과도하게 축적되는 상태를 의미하며, 남성 및 여성 모두에서 BMI가 25 이상인 경우 또는 남성에서 허리둘레가 90cm 이상인 경우, 여성에서 허리둘레가 80cm 이상인 경우일 수 있다. 이때, 비만은 비만 또는 복부비만을 모두 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "비만 관련 질환"은 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 동맥경화, 고혈압, 고지혈증, 뇌졸중, 골관절염, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환 및 다낭성 난소 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 동아시아인의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 예측하기 위한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, “아시아”는 한국, 중국 및 일본 등을 비롯한 몽골계 인종이 거주하는 극동 지역을 의미한다. “아시아인”이란 조상이 아시아인인 개체군을 의미하며, 바람직하게는 적어도 10대 이상의 조상이 아시아인인 개체군을 의미한다.　바람직하게는 상기 동아시아인은 한국인일 수 있다.
또한 상기 조성물은 단일 염기 다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 것일 수 있다. 상기 검출하는 제제는, 단일 염기 다형성을 증폭할 수 있는 제제를 포함하고, 상기 검출하는 제제는 단일 염기 다형성(SNP) 마커를 포함하는 10 내지 100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "프라이머 (primer)"는 올리고뉴클레오타이드를 의미하는 것으로,　중합효소에 의한 뉴클레오티드의 중합반응에서 개시점이 되는 짧은 유전자 서열이다. 바람직하게는, 프라이머는 디옥시리보뉴클레오타이드이며 단일쇄이다. 프라이머는 자연 dNMP, 변형 뉴클레오타이드 또는 비-자연 뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 상기 프라이머는 길이가 15 내지 30, 10 내지 약 30 또는 10 내지 약 20 연속 뉴클레오티드인 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "프로브(probe)"는 특정 뉴클레오타이드 서열에 혼성화될 수 있는 디옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함하는 모노머 또는 선형의 올리고머를 의미한다. 바람직하게는, 프로브는 혼성화에서의 최대 효율을 위하여 단일 가닥이다. 프로브는 바람직하게는 디옥시리보뉴클레오타이드이고, 표지 물질에 결합된 것일 수 있다. 상기 프로브는 길이가 약 50 내지 약 400, 약 100 내지 약 350, 약 150 내지 약 300 또는 약 200 내지 약 250 연속 뉴클레오티드일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)"는 유전자 검사 또는 연구에 사용되는 짧은 DNA, RNA 분자 또는 올리고머이다. 상기 올리고뉴클레오티드는 사용자가 지정한 서열을 갖는 단일 가닥 분자일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 프라이머, 프로브 또는 올리고뉴클레오티드는 rs6722579, rs4130113, rs59465035 또는 rs5760920의 단일 염기 다형성을 포함하는 10 내지 100개의 연속 뉴클레오타이드에 특이적으로 결합하는 것일 수 있다.
상기 프라이머, 프로브, 또는 올리고뉴클레오티드는 상기 SNP를 포함하는 서열에 완전하게 상보적인 서열을 포함할 수 있으나, 특이적 혼성화를 방해하지 않는 범위 내에서 실질적으로 상보적인 서열이 이용될 수도 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 키트를 제공한다.
상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 DNA 칩 키트일 수 있고, 상기 키트는 중합 반응에 필요한 시약, 예를 들면 dNTP, 중합효소 및 발색제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 키트는 SNP 다형성 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 다형성 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 비만 또는 비만 관련 질병의 위험도를 진단할 수 있다. 예를 들어, 마커의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 마커의 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 RT-PCR 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 또한 바람직하게는, 상기 키트는 DNA 칩 키트일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 마이크로어레이를 제공한다.
상기 마이크로어레이(microarray)는 기판 표면의 구분된 영역에 상기 폴리뉴클레오티드가 높은 밀도로 고정화되어 있는 것을 말한다. 상기 마이크로어레이는, 상기 영역이 예를 들면 400개/㎠ 이상, 103개/㎠ 이상, 또는 104개/㎠ 이상의 밀도로 기판 상에 배열되어 있는 것일 수 있다.
상기 마이크로어레이에 고정된 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 천연 뉴클레오티드, 천연 뉴클레오티드의 유사체, 천연 뉴클레오티드의 당, 염기 또는 인산 부위가 변형되어 있는 뉴클레오티드, PNA(peptide nucleic acid), 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 형광성 물질과 같이, 검출가능한 표지가 3'-말단, 중간, 또는 5'-말단에 부착된 것일 수 있다.
상기 마이크로어레이에 고정되는 폴리뉴클레오티드는 길이가 약 5 내지 약 100, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 또는 약 10 내지 약 20 개의 연속 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 개체에서 분리된 시료의 핵산으로부터, rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(SNP) 마커의 유전자형을 확인하는 단계를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 방법은, 개체에서 생물학적 시료를 수득하는 단계를 선행할 수 있다. 또한, 상기 생물학적 시료에서 핵산 시료를 분리하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 생물학적 시료로부터 핵산 시료를 분리하는 단계는 통상의 DNA 분리 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 표적 핵산을 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR), 리가제 연쇄 반응(ligase chain reaction: LCR), 전사 증폭(transcription amplification), 또는 실시간-핵산 서열 기초 증폭(realtime-nucleic acid sequence based amplification: NASBA)을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다.
상기 마커의 유전자형을 확인하는 단계는 단일 염기 다형성을 증폭하는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 상기 확인에 사용되는 제제는 프라이머, 프로브, 올리고뉴클레오티드 또는 이들의 조합일 수 있고, 상기 확인하는 단계는 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR), 분자 비이콘(molecular beacon), 프라이머 신장법(primer extension) 등을 이용할 수 있다.
상기 검출하는 단계는 rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(SNP)에서 그의 다형성 부위를 포함하는 5개 이상의 연속 핵산 서열과 동일하거나 또는 상보적인 폴리뉴클레오티드가 고정된 마이크로어레이에 상기 핵산 시료를 혼성화시키는 단계; 및 혼성화 결과를 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 방법은 상기 확인된 마커의 유전자형이 하기 1) 내지 4)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 경우, 개체의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 높은 것으로 판단하는 단계를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다:
1) rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA이거나;
2) rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG이거나;
3) rs59465035의 유전자형이 GG이거나; 및
4) rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우.
상기 방법은, 개체의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도 정보를 수득하여, 개체의 비만 관련 질환 예방 또는 관리를 위한 정보를 제공하는 것일 수 있다.
상기 개체는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다. 또한, 상기 개체는 동아시아인일 수 있다. 바람직하게는 상기 동아시아인은 한국인일 수 있다.
상기 생물학적 시료는 생물로부터 수득된 시료를 말한다. 상기 생물학적 시료는 예를 들면 조직, 소변, 점액, 타액, 눈물, 혈액, 혈장, 혈청, 객담, 척수액, 흉수, 유두 흡인물, 림프액, 기도액, 장액, 비뇨생식관액, 모유, 림프계 체액, 정액, 뇌척수액, 기관계내 체액, 복수, 낭성 종양 체액, 및 양수액으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 개체에서 분리된 시료의 핵산으로부터, rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(SNP) 마커의 유전자형을 확인하는 단계; 및 상기 확인된 유전자형에 따른 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 낮추는 영양소 섭취량을 제안하는 단계를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환 예방 또는 관리 방법을 제공한다.
상기 방법은, 개체에서 생물학적 시료를 수득하는 단계를 선행할 수 있다. 또한, 상기 생물학적 시료에서 핵산 시료를 분리하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 방법은 1) 내지 4)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자형이 확인된 경우, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 높은 것으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다:
1) rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA이거나;
2) rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG이거나;
3) rs59465035의 유전자형이 GT 또는 TT가 아닌 경우; 및
4) rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우.
일 구체예에 있어서, 상기 제안하는 단계는 확인된 유전자형에 따라 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 낮출 수 있는 영양소 섭취량을 제안하는 것일 수 있다. 예를 들어, 특정 SNP의 유전자형을 확인하고, 비만 또는 비만 관련 질환과 관련성이 높은 영양소를 적게 또는 많이 섭취하는 것을 제안하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 제안되는 영양소는 비만 또는 비만 관련 질환에 관련도가 높은 것으로서, 탄수화물, 단백질, 지방, 칼슘, 인, 철분, 칼륨, 비타민 A, 나트륨, 비타민 B1, 비타민 B2, 니아신, 비타민 C, 아연, 비타민 B6, 엽산, 섬유소, 비타민 E 및 콜레스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으며, 구체적으로, 지방, 엽산, 비타민 C 및 비타민 B2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제안하는 단계는 확인된 유전자형에 따라 일일 칼로리 섭취량 중 65% 이하의 탄수화물 섭취량; 일일 칼로리 섭취량 중 20% 이하의 단백질 섭취량; 일일 칼로리 섭취량 중 30% 이하의 지방 섭취량; 400 mcg/day 이하의 엽산 섭취량; 100 mg/day 내지 10,000 mg/day의 비타민 C 섭취량; 및 1.425 mg/day 이하의 비타민 B2 섭취량으로 구성된 군으로부터 선택된 영양소 섭취량을 제안하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제안하는 단계는 하기 i) 내지 v)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 제안하는 것일 수 있다:
i) rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우, 일일 칼로리 섭취량 중 30% 이하의 지방 섭취량;
ii) 상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우, 400 mcg/day 이하의 엽산 섭취량;
iii) rs59465035의 유전자형이 GT 또는 TT인 경우, 100 mg/day 내지 10,000 mg/day의 비타민 C 섭취량;
iv) 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA이고, 상기 개체가 남성인 경우, 1.425 mg/day 이의 비타민 B2 섭취량; 및
v) 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA이고, 상기 개체가 여성인 경우, 1.125 mg/day 이하의 비타민 B2 섭취량.
일 구체예에 있어서, rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우, 지방 섭취량에 따른 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 높은 특성이 있으므로, 일일 칼로리 섭취량 중 30% 이하를 지방으로 섭취하는 것을 제안할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우, 엽산 섭취량에 따른 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 높은 특성이 있으므로, 400 mcg/day 이하의 엽산 섭취량을 제안할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 rs59465035의 유전자형이 GT 또는 TT인 경우, 비타민 C 섭취량이 높은 군에서 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 낮았음을 확인하였으므로, 유전자형이 GT 또는 TT인 경우 높은 비타민 C 섭취량을 제안하여 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 낮출 수 있다. 구체적으로, 100 mg/day 내지 10,000 mg/day, 100 mg/day 내지 8,000 mg/day, 100 mg/day 내지 7,000 mg/day, 100 mg/day 내지 5,000 mg/day 또는 100 mg/day 내지 3,000 mg/day의 비타민 C 섭취량을 제안할 수 있다.
일 구체예에 있어서, rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우, 비타민 B2에 따른 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도가 높은 특성이 있으므로, 상기 개체가 남성인 경우, 1.425 mg/day 이하를 또는 상기 개체가 여성인 경우, 1.125 mg/day 이하의 섭취량을 제안할 수 있다.
본 발명의 지방 또는 지방 관련 질환의 위험도를 판단하는 단일 염기 다형성(SNP)마커에 따르면, 개체의 유전자형별 관련성이 높은 영양소를 판단하여 맞춤형 정보를 제공함으로써, 효과적으로 비만 또는 비만 관련 질환을 예방 또는 관리할 수 있다.
본 발명의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물, 키트, 마이크로어레이 및 이의 이용은, 개인의 유전자형을 기반으로 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 예측할 수 있을 뿐 아니라, 유전자형에 따른 영양소 섭취량을 제안하여 효과적으로 비만을 진단 및 관리할 수 있다.
도 1은 본 발명의 단일 염기 다형성(SNP) 마커의 도출 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 분석에 사용된 58,701명의 샘플에서 최종적으로 분석의 대상이 된 50,808명을 선별하는 과정을 나타낸 개략도이다.
도 3은 분석의 대상이 된 50,808명의 생물학적 특징을 요약한 표이다.
도 4는 비만 또는 비만 관련 질환 위험도 예측 단일 염기 다형성(SNP) 마커에 대한 signal plot을 나타낸 도이다; A는 rs59465035, B는 rs5760920, C는 rs4130113, D는 rs6722579에 대한 signal plot이다.
도 5는 비만 또는 비만 관련 질환 위험도 예측 단일 염기 다형성(SNP) 마커 및 이의 특징을 정리한 표이다.
도 6은 지방의 섭취량과 비만에 대한 유전적 관련성을 나타낸 마이애미 플롯이다.
도 7은 엽산의 섭취량과 비만에 대한 유전적 관련성을 나타낸 마이애미 플롯이다.
도 8은 비타민 C의 섭취량과 비만에 대한 유전적 관련성을 나타낸 마이애미 플롯이다.
도 9는 비타민 B2의 섭취량과 비만에 대한 유전적 관련성을 나타낸 마이애미 플롯이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 분석 대상 집단의 선별 및 분류
1.1. 표본 모집단에서 분석 대상 집단의 선별
표본 모집단은 58,701명의 40 내지 70대의 한국인으로 구성되었다. 질병관리본부의 인체자원 분양을 통해 한국인 유전체 역학 조사 사업(The Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)으로 수집된 유전자와 표현형 데이터를 획득하였으며, 유전정보(SNP) 및 설문 정보(영양소 섭취)를 모두 이용하였다. 유전체 데이터는 KoreanChip으로 추출된 약 790만여개의 SNP 데이터이다. 분석에 사용된 58,000명의 샘플에서 최종적으로 분석의 대상이 된 50,808명을 선별하는 과정을 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 것과 같이, 상기 58,701명에서 분석에 사용하고자 하는 변수(target 변수, 보정변수 등)의 데이터 값을 확인할 수 없거나 정보가 없는 358명을(missing value, 누락데이터를 보유한 358명) 분석에서 제거한 후, 암 병력(n=567), 여성 질환 병력(n=4,839), 갑상선 병력(n=2,129)이 있는 7,535명을 제거하여 최종적으로 50,808명을 선별하였다.
1.2. 분석 대상 집단의 특성 분석
상기 최종적으로 선발된 50,808명을 대상으로 나이, 성별, 흡연여부, 음주여부, 운동여부, 혈압, BMI, 및 각 영양소 섭취량의 평균을 확인하였다. 또한, 복부비만이 있는 군, 복부비만이 없는 군, 비만이 있는 군, 및 비만이 없는 군으로 분류하여 각 특징의 평균을 확인하였다.
구체적으로, 비만의 경우 남/여 모두 BMI가 25 이상이면 비만(Case)으로, 아니면 대조군(Control)으로 분류하였다. 또한, 복부비만은 남자의 경우 허리둘레 90cm 이상이면 복부비만(case), 아니면 대조군(Control)으로, 여자의 경우 허리둘레 80cm 이상이면 복부비만(case), 아니면 대조군(Control)으로 분류하였다.
섭취량을 조사한 영양소의 종류는 하기 표 1과 같다.
순번 영양소
1 탄수화물
2 단백질
3 지방
4 칼슘
5 인
6 철분
7 칼륨
8 비타민A
9 나트륨
10 비타민 B1
11 비타민 B2
12 니아신
13 비타민 C
14 아연
15 비타민 B6
16 엽산
17 섬유소
18 비타민 E
19 콜레스테롤
또한, 조사한 영양소 섭취량을 해당 영양소 섭취가 많은 군 또는 해당 영양소 섭취가 적은 군으로 분류하였다. 구체적으로, 각 영양소별로 하기 표 2의 기준을 이용하였으며, 각 영양소 별 상기 기준 이상이면 해당 영양소 섭취가 많은 군으로, 미만이면 해당 영양소 섭취가 적은 군으로 분류하였다.
순번 영양소 단위 남자 여자
기준 기준
1 탄수화물 % 65 65
2 단백질 % 20 20
3 지방 % 30 30
4 칼슘 mg/day 737.5 775
5 인 mg/day 700 700
6 철분 mg/day 9.5 9.25
7 칼륨 mg/day 3500 3500
8 비타민A R.E 737.5 612.5
9 나트륨 mg/day 1350 1350
10 비타민 B1 mg/day 1.15 1
11 비타민 B2 mg/day 1.425 1.125
12 니아신 mg/day 14.75 13.25
13 비타민 C mg/day 100 100
14 아연 mg/day 9.5 7.5
15 비타민 B6 mg/day 1.5 1.4
16 엽산 mcg/day 400 400
17 섬유소 g/day 27.5 20
18 비타민 E mg/day 12 12
19 콜레스테롤 mg/day 300 300
분석의 대상이 된 50,808명의 생물학적 특징을 도 3에 나타내었다.그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이, 분석 대상 집단의 평균 나이는 53.6 ± 8세이며, 18,287명이 복부비만, 16,429명이 비만을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 분석 대상 집단의 나이, 성별, 흡연여부, 음주여부, 운동여부, 혈압, BMI, 각 영양소 섭취량의 평균을 확인하였다. 또한, 복부비만이 있는 군, 복부비만이 없는 군, 비만이 있는 군, 비만이 없는 군으로 분류하여 각 특징의 평균을 확인하였다.
실시예 2. 분석 대상 집단의 GWAS 분석
2.1. 후보 SNP 도출
상기 실시예 1.2에서 분류한 섭취가 많은 군 또는 해당 영양소 섭취가 적은 군에 대하여, 도 1에 나타낸 순서로 전장유전체연관분석(GWAS) 분석을 수행하였다. 먼저, 비만 또는 복부비만인 군과 대조군을 분류하였다. 다음으로, 비만 또는 복부비만인 군과 대조군에 대하여 PLINK v1.09 tool으로 GWAS 분석을 수행하였다.
상기 표 2를 기준으로 각 영양소별로 섭취량이 많은 군 또는 적은 군으로 구성하고, SNP 유전지표 별 유전형정보, 나이정보, 흡연정보, 운동여부, 음주여부 등의 정보를 포함하여 비만 또는 복부비만 여부에 따른 GWAS 분석(통계방법은 logistic regression을 사용)을 수행하였다. 이때, 나이, 성별, 운동여부, 흡연여부, 음주여부 또는 total energy를 보정하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1의 데이터를 기반으로, PLINK v1.09 tool를 활용하여 SNP에 대한 QC과정을 진행하였다. QC 과정은 1) Missingness of SNPs, 2) Minor allele frequency(MAF) 및 3) Hardy Weinberg equilibrium(HWE)를 고려하여 진행하였다. 상기 조건으로 필터링된 최종 SNP에 대해 표현형 데이터와의 통계분석을 수행하였다. 구체적으로, Plink tool을 사용하여, 로지스틱 회귀분석으로 실험군과 대조군 사이의 오차비율-Odds Ratio을 산출하였다. 로지스틱 회귀분석 시 고려한 보정 변수는 나이, 성별, 음주량, 흡연, 운동여부, 칼로리 섭취량 및 Population stratification이다.
분석 결과의 P value 중, 5 X 10-8 이하로 나온 SNP에 대해 유의성이 큰 SNP로 선정하였으며, 각 영양소 섭취-질환 간 유의성을 보이는 SNP들을 선정하였다.
상기 분석 결과 6492개의 SNP 중 각 영양소별 섭취가 많은 군(Above DRI)에서 비만과 복부비만 발병에 영향을 미치는 것으로 보이는 561개의 SNP가 선별되었다. 또한, 섭취가 적은 군(Below DRI)에서 비만과 복부비만 발병에 영향을 미치는 것으로 보이는 654개의 SNP가 선별되었다.
다음으로, 표 3에 나타낸 것과 같이, 각각의 SNP가 위치한 유전자 영역에서 대표할 수 있는 SNP를 선별하여, 비만(obesity)에 대해 Above DRI인 29개의 SNP, Below DRI인 115개의 SNP를 선별하였으며, 복부비만(Abdominal obesity)에 대해 Above DRI인 4개의 SNP, Below DRI인 12개의 SNP를 선별하였다.
Target Disease
Group of intake of nutrients 복부비만 비만
Above DRI 4 SNPs 29 SNPs
below DRI 12 SNPs 115 SNPs
다음으로, 도 4에 나타낸 것과 같이, 선정된 SNP 중 영양소와 유전자형 간 interaction 분석을 최종 진행하여, p value가 [1 X 10]-4 미만으로 유의미한 연관성을 보이는 SNP를 최종 선별하였다.선별된 비만 또는 비만 관련 질환 위험도 예측 단일 염기 다형성(SNP) 마커 및 이의 특징을 도 5에 나타내었다.
그 결과, 표 3 및 도 5에 나타낸 것과 같이, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도에 관련성이 높은 SNP를 최종 선정하였다.
2.2 각 SNP 별 영양소 섭취량과의 관련성 확인
상기 선정된 SNP의 영양소 섭취량과의 관련성을 확인하기 위하여, Above DRI / below DRI 군의 GWAS 분석 결과를 비교하였다. 구체적으로, 각 SNP에서의 P value를 SNP의 유전체 내 위치에 따라 산점도로 표시하여 시각화하였다. 시각화 결과, 해당 좌위(locus)에서 log(5 X 10-8) 이상의 유의성을 보이는 SNP가 확인될 경우, 연관성이 있다고 판단하였다.
비만과, 지방의 섭취량, 엽산, 비타민 C, 또는 비타민 B2의 유전적 관련성을 나타낸 마이애미 플롯을 각각 도 6 내지 9에 나타내었다.
그 결과, 도 6에 나타낸 것과 같이, 지방을 많이 섭취하는 군에서 rs6722579 SNP에 대립유전자로 "A"를 보유할 경우, 복부비만에 대한 위험도가 대립유전자 "A"를 보유하지 않은 사람에 비해 약 3.99배 위험성이 있음을 확인하였다. 구체적으로, rs6722579에 대해 유전형 "GG"를 보유한 경우 복부비만 위험도가 1.00 배이며(기준), rs6722579에 대해 유전형 "GA"를 보유한 경우 복부비만 위험도가 3.99배였다. 또한, rs6722579에 대해 유전형 "AA"를 보유한 경우는 복부비만 위험도 7.98배로 높음을 확인하였다. 이러한 결과는, rs6722579 SNP 유전형을 검사하여 대립유전자 "A"를 보유한 사람의 경우 지방을 적게 먹는 방향을 제안할 수 있음을 의미한다.
또한, 도 7에 나타낸 것과 같이, 엽산을 많이 섭취하는 군에서 rs4130113에 대립유전자로 "G"를 보유할 경우, 비만에 대한 위험도가 대립유전자 "G"를 보유하지 않은 사람에 비해 약 1.35배 위험성이 있음을 확인하였다. 구체적으로, rs4130113에 대해 유전형 "AA"를 보유한 경우, 비만 위험도가 1.00 배이고(기준), rs4130113에 대해 유전형 "AG"를 보유한 경우, 비만 위험도가 1.35 배이며, rs4130113에 대해 유전형 "GG"를 보유한 경우, 비만 위험도가 2.7 배로 높음을 확인하였다. 이러한 결과는, rs4130113 SNP 유전형을 검사하여 대립유전자 "G"를 보유한 사람의 경우 엽산을 적게 먹는 방향을 제안할 수 있음을 의미한다.
또한, 도 8에 나타낸 것과 같이, 비타민C를 많이 섭취하는 군에서 rs59465035에 대립유전자로 "T"를 보유할 경우, 복부 비만에 대한 위험도가 대립유전자 "T"를 보유하지 않은 사람에 비해 약 0.89배 위험성이 낮음을 확인하였다. 구체적으로, rs59465035에 대해 유전형 "GG"를 보유한 경우, 복부비만 위험도가 1.00 배이고(기준), rs59465035에 대해 유전형 "GT"를 보유한 경우, 복부비만 위험도가 11% 감소하며, rs59465035에 대해 유전형 "TT"를 보유한 경우, 복부비만 위험도가 22% 감소함을 확인하였다. 이러한 결과는, rs59465035에 대해 대립유전자 "T"를 보유한 사람의 경우 비타민 C를 많이 섭취하는 방향을 제안할 수 있음을 의미한다.
또한, 도 9에 나타낸 것과 같이, 비타민 B2을 많이 섭취하는 군에서 rs5760920에 대립유전자로 "A"를 보유할 경우, 비만에 대한 위험도가 대립유전자 "A"를 보유하지 않은 사람에 비해 약 1.53배 위험성이 있음을 확인하였다. 구체적으로, rs5760920에 대해 유전형 "GG"를 보유한 경우, 비만 위험도가 1.00 배이고(기준), rs5760920에 대해 유전형 "GA"를 보유한 경우, 비만 위험도가 1.53 배이며, rs5760920에 대해 유전형 "AA"를 보유한 경우, 비만 위험도가 3.06 배로 높음을 확인하였다. 이러한 결과는, rs5760920에 대해 대립유전자 "A"를 보유한 사람의 경우 비타민 B2을 적게 먹는 방향을 제안할 수 있음을 의미한다.

Claims (14)

  1. rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(Single Nucleotide polymorphism, SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우;
    상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우;
    상기 rs59465035의 유전자형이 GG인 경우; 및
    상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 경우 비만 또는 비만 관련 질환의 위험이 높은 군으로 판정하는 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 비만 관련 질환은 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 동맥경화, 고혈압, 고지혈증, 뇌졸중, 골관절염, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환 및 다낭성 난소 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    동아시아인의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 예측하기 위한 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단일 염기 다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제는 단일 염기 다형성(SNP) 마커를 포함하는 10 내지 100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 올리고뉴클레오티드인 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 조성물.
  6. 제1항의 조성물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 키트.
  7. 제1항의 조성물을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 마이크로어레이.
  8. 개체에서 분리된 시료의 핵산으로부터, rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(SNP) 마커의 유전자형을 확인하는 단계를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 확인된 마커의 유전자형이 하기 1) 내지 4)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 경우, 개체의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험이 높은 것으로 판단하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법:
    1) rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA이거나;
    2) rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG이거나;
    3) rs59465035의 유전자형이 GG이거나; 및
    4) rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 개체는 인간인 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 인간은 동아시아인 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 시료는 조직, 소변, 점액, 타액, 눈물, 혈액, 혈장, 혈청, 객담, 척수액, 흉수, 유두 흡인물, 림프액, 기도액, 장액, 비뇨생식관액, 모유, 림프계 체액, 정액, 뇌척수액, 기관계내 체액, 복수, 낭성 종양 체액 및 양수액으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  13. 개체에서 분리된 시료의 핵산으로부터,
    rs6722579, rs4130113, rs59465035 및 rs5760920로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 염기 다형성(SNP) 마커의 유전자형을 확인하는 단계; 및
    상기 확인된 유전자형에 따라 비만 또는 비만 관련 질환의 위험도를 낮추기 위한 영양소 섭취량을 제안하는 단계를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환 예방 또는 관리 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제안하는 단계는 하기 i) 내지 v)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 제안하는 것인, 비만 또는 비만 관련 질환 예방 또는 관리 방법:
    i) rs6722579의 유전자형이 GA 또는 AA인 경우, 일일 칼로리 섭취량 중 30% 이하의 지방 섭취량;
    ii) 상기 rs4130113의 유전자형이 AG 또는 GG인 경우, 400 mcg/day 이하의 엽산 섭취량;
    iii) 상기 rs59465035의 유전자형이 GT 또는 TT인 경우, 100 mg/day 내지 10,000 mg/day의 비타민 C 섭취량;
    iv) 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA이고 상기 개체가 남성인 경우, 1.425 mg/day 이하의 비타민 B2 섭취량; 및
    v) 상기 rs5760920의 유전자형이 GA 또는 AA이고 상기 개체가 여성인 경우, 1.125 mg/day 이하의 비타민 B2 섭취량.
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