KR20230095097A - 눈 조직 섬유화의 저해에 사용하기 위한 gdf15 조절 물질 - Google Patents

Abstract

본 발명에서는, GDF15(Growth Differentiation Factor 15)의 작용을 저해하는 물질을 사용함으로써 눈 조직 섬유화를 일으키는 장애를 치료하는 신규 방법을 제공한다.

Description

눈 조직 섬유화의 저해에 사용하기 위한 GDF15 조절 물질

관련 출원의 상호 참조

본원은, 일본 특허청에 2020년 10월 30일에 출원된 일본 특허 출원 제2020-182538호에 대한 우선권을 주장하는 것이며, 해당 출원은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 원용된다.

본 발명은, GDF15 조절 물질 및 눈 조직 섬유화의 억제에 있어서의 그것들의 사용에 관한 것이다.

가령(加齡) 황반 변성은 현재 선진국에 있어서의 실명의 주요 원인 질환 중 하나이며, 주로 50세 이상의 고령자에게 보인다. 가령 황반 변성은 황반의 가령에 수반하는 변화에 의해 일어나는 질환이며, 삼출형 가령 황반 변성, 위축형 가령 황반 변성, 및 이것들의 전구 병변인 초기 가령 황반 변성으로 크게 구별된다. 여기서, 삼출형 가령 황반 변성은, 황반에 맥락막으로부터 신생 혈관이 발생하고, 망막 색소 상피 또는 망막 하에 출혈이나 삼출성 병변을 발생하고, 결국에는 섬유성 반흔 조직을 형성하는 질환이다. 망막 하에 형성된 섬유성 반흔 조직은, 불가역적인 시야 결손이나 실명으로 연결된다.

삼출형 가령 황반 변성을 치료하기 위한 방법의 하나로, 약물 치료가 있다. 약물 치료에서는, 부종을 억제하기 위해서, 혈관 내피 세포 증식 인자(VEGF)를 저해하는 약물을 초자체 내에 주입한다. 혈관 내피 세포 증식 인자란, 신생 혈관을 발생시킨다고 생각되는 인자이다. 이 약물로서는, 예를 들어 루센티스(등록 상표), 아이리아(등록 상표), 베오뷰(등록 상표) 등을 들 수 있다.

그러나, 상술한 약물은 망막 하에 형성된 섬유성 반흔 조직에 대해서는 작용하지 않는다. 한편, 약물 치료 후에 있어서 황반이 섬유성 반흔화되는 것이 보고되어 있다(Daniel E.et al., Ophthalmology, 2014 March, 121(3), pp.656-666). 또한, 약물 치료 개시 2년 후에는, 약 반수의 환자에게, 섬유성 반흔 조직의 형성이 확인되는 것도 보고되어 있다(Daniel E.et al., Ophthalmology, 2018 July, 125(7), pp.1037-1046).

전술한 바와 같이, 종래의 삼출형 가령 황반 변성에 사용되는 약물에서는, 망막 하에 형성된 섬유성 반흔 조직에 대하여 작용하지 않는 점에서, 이 섬유성 반흔 조직에의 특이적인 치료법은 현시점에서는 존재하지 않는다. 섬유성 반흔 조직의 형성은, 상술한 삼출형 가령 황반 변성뿐만 아니라, 증식성 초자체 망막증이나 당뇨병 망막증과 같은 난치성 망막 초자체 질환에 있어서도 일어나기 때문에, 망막 출혈이나 망막 박리가 치료에 의해 치유되었다고 해도, 이것에 이어 이차적으로 형성된 망맥락막에서의 섬유성 반흔 조직에 의해 시력 불량이 될 가능성이 있다. 그 때문에, 망맥락막에서의 섬유성 반흔 조직의 형성을 어떻게 억제할 수 있을지가 중요하다.

이러한 실정에 대하여, 본 발명에서는, 새로운 눈 조직 섬유화 억제제를 제공하는 것을 주목적으로 한다.

일 양태에서는, 본 발명은, 눈 조직 섬유화의 저하를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 조직 섬유화를 저하시키는 방법을 제공한다. 해당 방법은, 유효량의 GDF15 조절 물질을 대상에 투여함으로써, 대상에 있어서 눈 조직 섬유화를 저하시키는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서는, 망막 색소 상피 세포에 있어서 눈 조직 섬유화를 저하시킬 수 있다.

다른 양태에서는, 본 발명은, 눈 섬유화 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 섬유화 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은, 유효량의 GDF15 조절 물질을 대상에 투여함으로써, 대상에 있어서 해당 장애를 치료하는 것을 포함한다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, 장애는 황반 변성(예를 들어, 웨트형 가령 황반 변성), 난치성 망막 초자체 질환(예를 들어, 증식성 초자체 망막증 또는 당뇨병 망막증), 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈, 망막 박리, 노안, 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 신생 혈관, 각막 난시 및 수정체 난시에서 선택된다.

전술한 방법의 어느 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 GDF15 활성을 감소시키거나 또는 저해한다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 항GDF15 항체, 예를 들어 인간화 또는 인간 항체이다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, 항GDF15 항체는,

(i) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(ii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(iii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 4의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(iv) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 5의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(v) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 6의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(vi) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(vii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(viii) 서열 번호 47 또는 49의 중쇄 서열 및 서열 번호 30의 경쇄 서열을 포함하는 항체,

(ix) 서열 번호 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(x) 서열 번호 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 및 서열 번호 28의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xi) 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 27의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xii) 서열 번호 38의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 26의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xiii) 서열 번호 37의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 25의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xiv) 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체, 그리고

(xv) 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체

에서 선택된다.

다른 양태에서는, 본 발명은, 눈 조직 섬유화의 저하를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 조직 섬유화를 저하시킬 때에 사용하기 위한, GDF15 조절 물질을 제공한다. 다른 양태에서는, 본 발명은, 눈 조직 섬유화의 저하를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 조직 섬유화를 저하시키기 위한 의약의 제조 시에 사용하기 위한, GDF15 조절 물질을 제공한다.

다른 양태에서는, 본 발명은, 눈 섬유화 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 섬유화 장애를 치료하기 위한 의약의 제조 시에 사용하기 위한, GDF15 조절 물질을 제공한다.

다른 양태에서는, 본 발명은, 눈 섬유화 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 눈 섬유화 장애를 치료할 때에 사용하기 위한, GDF15 조절 물질을 제공한다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, 장애는 황반 변성(예를 들어, 웨트형 가령 황반 변성), 난치성 망막 초자체 질환(예를 들어, 증식성 초자체 망막증 또는 당뇨병 망막증), 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈, 망막 박리, 노안, 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 신생 혈관, 각막 난시 및 수정체 난시에서 선택된다.

어떤 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 GDF15 활성을 감소시키거나 또는 저해한다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 항GDF15 항체, 예를 들어 인간화 또는 인간 항체이다. 어떤 특정한 실시 형태에서는, 항GDF15 항체는,

(i) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(ii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(iii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 4의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(iv) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 5의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(v) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 6의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(vi) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(vii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열, 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,

(viii) 서열 번호 47 또는 49의 중쇄 서열 및 서열 번호 30의 경쇄 서열을 포함하는 항체,

(ix) 서열 번호 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(x) 서열 번호 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 28의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xi) 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 27의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xii) 서열 번호 38의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 26의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xiii) 서열 번호 37의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 25의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,

(xiv) 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체, 그리고

(xv) 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체

에서 선택된다.

다른 양태에서는, 본 발명은, GDF15(Growth Differentiation Factor 15)의 작용을 저해하는 물질을 유효 성분으로 하는, 눈 조직 섬유화 억제제를 제공한다.

어떤 특정한 실시 형태에서는, 상기 GDF15의 작용을 저해하는 물질은 항GDF15 항체 또는 GDF15 특이적 수용체의 안타고니스트이면 된다.

어떤 특정한 실시 형태에서는, 상기 눈 조직은 망막 색소 상피 세포이면 된다.

도 1의 A 내지 D는, 실시예 1의 결과를 나타낸다.
도 2의 A 내지 D는, 실시예 2의 결과를 나타낸다.
도 3의 A 내지 B는, 실시예 3의 결과를 나타낸다.
도 4의 A 내지 F는, 실시예 4의 결과를 나타낸다.
도 5의 A 내지 C는, 실시예 5의 결과를 나타낸다.
도 6의 A 내지 C는, 실시예 6의 결과를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 눈 조직 섬유화를 저해하는 새로운 방법이 제공된다.

또한, 여기에 기재된 효과는, 반드시 한정되는 것은 아니며, 본 명세서 중에 기재된 어느 효과여도 된다.

이하, 본 기술을 실시하기 위한 적합한 형태에 대하여 설명한다.

이하에 설명하는 실시 형태는, 본 기술의 대표적인 실시 형태의 일례를 나타낸 것이며, 이에 의해 본 기술의 범위가 좁게 해석되지는 않는다.

발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, GDF15(Growth Differentiation Factor 15)의 작용을 저해하는 물질을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 한다.

GDF15란, TGFβ(Transforming Growth Factor-β)의 슈퍼패밀리에 속하는 분비형 단백질이며, 마크로파지에 대한 저해 작용을 갖는 것으로 알려져 있다(Bottner, et al., Cell and Tissue Research. 1999, volume 297, pages103-110). TGFβ란, 세포 증식·분화를 제어하고, 세포사를 재촉하는 것으로 알려져 있는 사이토카인의 일종이다. 지금까지, GDF15는 TGFβ 수용체를 통해, 상피암 세포의 상피 간엽 전환을 유도하는 것(Chen Li, et al., Oncotarget. 2016 Jan 5; 7(1): 860-72.)이나, 골지체의 푸린 프로테아제(furin protease)에 의해 절단되어 활성화체가 되는 것이 보고되어 있다(Jing Jing Li, et al., Mol Cell Biol. 2018 Oct 15; 38(21): e00249-18. doi: 10.1128/MCB. 00249-18. Print 2018 Nov 1.). 또한, 근년, GDF15의 고친화성 수용체로서, GFRAL(Glial cell-derived neural factor family receptor alpha-like) 수용체가 동정된 것이 보고되어 있다(S. Mullican., et al., Nature Medicine, 23, pp.1150-1157, 2017).

여기서, 전술한 바와 같이, 삼출형 가령 황반 변성이나, 증식성 초자체 망막증, 당뇨병 망막증과 같은 난치성 망막 초자체 질환에 있어서, 치료 후에 이차적으로 형성된 망맥락막에서의 섬유성 반흔 조직이 시력 불량의 원인이 되는 것으로 알려져 있지만, 이 섬유성 반흔 조직에의 특이적인 치료법은 현시점에서는 존재하지 않는다. 섬유성 반흔 병태의 특징으로서는, 결합 조직이나 치밀한 교원 섬유가 과잉으로 축적된 상태인 것을 들 수 있고, 근년에는, 병변부 주변 세포의 상피 간엽 전환(이하, 「EMT」라고도 함)이 섬유성 반흔 형성에 기여한다고 생각되고 있다.

상피 간엽 전환이란, 상피 세포가 간엽계형 세포로 변화되는 프로세스이다. 해당 프로세스에 의해, 상피 세포가 근섬유아형 세포로 변화되고, 섬유성 반흔 형성으로 연결된다. 지금까지 성장 인자나 사이토카인에 의해 EMT 관련 인자의 발현이 조절되는 것으로 알려져 있는 점에서, 본원 발명자들은, EMT 관련 인자의 해명이 병태의 해명으로 연결된다고 생각하였다.

그리고, 본원 발명자들은 예의 실험 검토한 결과, 상술한 GDF15에 착안하여, 후술하는 실시예에 있어서 나타내지는 바와 같이, GDF15가 섬유성 반흔 병태 하에서 발현이 증가한 점에서, GDF15는 상피 간엽 전환을 유발함으로써, 섬유화 병태의 진행에 관여하는 것을 알았다. 따라서, GDF15의 작용을 저해하는 물질이, 눈 내의 섬유성 반흔 형성을 억제할 수 있는 것이 명백해졌다.

본 발명은, 눈 조직 섬유화의 근본 치료에 유용한 것이 시사되어, 섬유성 반흔 형성이 예견되는 환자의 시력 저하의 억제에 기여하고, 해당 환자의 사회 복귀나 의료비의 삭감으로도 연결된다고 생각된다.

GDF15 조절 물질

본 발명에 있어서, 「GDF15 조절 물질」 또는 「GDF15의 작용을 저해하는 물질」이란, GDF15 및/또는 GDF15의 생물학적 경로에 있어서, 발현량, 생물학적 활성 및 생물학적 기능의 저하 등의 결과로서 발생할 수 있는, GDF15의 활성 및/또는 GDF15의 생물학적 경로의 활성을, 저하 및/또는 저해하는 물질을 말한다. GDF15의 작용을 저해하는 물질로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, GDF15의 안타고니스트, 항GDF15 항체, GDF15 특이적 수용체의 안타고니스트, 항GDF15 특이적 수용체 항체, GDF15 특이적 수용체의 하류 시그널의 저해제, GDF15의 발현 저해제, GDF15 특이적 수용체의 발현 저해제, GDF15가 그의 코그네이트 결합 파트너에 결합하는 것을 저지하는 가용성 GDF15 모방체 또는 유사체, GDF15가 그의 코그네이트 결합 파트너에 결합하는 것을 저지하는 가용성 GDF15 수용체 모방체 또는 유사체, GDF15 또는 GDF15 수용체의 저분자 저해제, 간섭 핵산(예를 들어, 내재성 GDF15 또는 코그네이트 수용체의 발현을 간섭하는 간섭 RNA 또는 안티센스 핵산(예를 들어, 안티센스 DNA 또는 RNA) 등을 들 수 있다. 본 발명에서는, 이들을 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 된다. 또한, 이들 물질은 공지된 방법에 의해 정제하여 얻을 수도 있고, 시판품으로서 입수할 수도 있다.

바람직한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 항GDF15 항체 또는 항GDF15 수용체 항체를 포함할 수 있고, 이것은 인간화 또는 인간의 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 별도로 지시되지 않는 한, 「항체」라는 용어는, 최적화된, 조작된 또는 화학적으로 결합시킨 흠이 없는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, 완전 인간 항체, 반합성 항체 또는 완전 합성 항체를 포함하는 파지 디스플레이 항체)을 포함한, 흠이 없는 항체(예를 들어, 흠이 없는 모노클로날 항체) 또는 항체의 항원 결합 단편을 의미하도록 이해된다. 최적화된 항체의 예로서는, 친화성 성숙 항체가 있다. 조작된 항체의 예로서는, Fc 최적화 항체 및 다중 특이성 항체(예를 들어, 이중 특이성 항체)가 있다. 항원 결합 단편의 예로서는, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단일쇄 항체(예를 들어, scFv), 미니바디 및 디아바디를 들 수 있다. 독소 부분에 결합시킨 항체가, 화학적으로 결합시킨 항체의 예이다. 항체의 추가의 예로서는, 폴리클로날 항체, 다특이성 항체, 이중 특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체, 키메라 항체, 항체의 항원 결정부를 포함하는 융합 단백질 등의 항체 융합물(「항체 결합체」라고도 칭해짐), 및 각각의 단편 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

어떤 특정한 실시 형태에서는, 항체는, (a) 구조 CDR_H1-CDR_H2-CDR_H3을 포함하는 면역 글로불린 중쇄 가변 영역, 및 (b) 면역 글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 해당 중쇄 가변 영역 및 해당 경쇄 가변 영역은 함께, GDF15 또는 GDF15 수용체에 결합하기 위한 단일의 결합 부위를 획정한다. CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 서열은, 면역 글로불린 프레임워크(FR) 서열 사이에 개재한다. 어떤 특정한 다른 실시 형태에서는, 항체는, (a) 구조 CDR_L1-CDR_L2-CDR_L3을 포함하는 면역 글로불린 경쇄 가변 영역, 및 (b) 면역 글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하고, 해당 IgG 경쇄 가변 영역 및 해당 IgG 중쇄 가변 영역은 함께, GDF15 또는 GDF15 수용체에 결합하기 위한 단일의 결합 부위를 획정한다. CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 서열은 면역 글로불린 FR 서열 사이에 개재한다. 어떤 특정한 다른 실시 형태에서는, 항체는, (a) 구조 CDR_H1-CDR_H2-CDR_H3을 포함하는 면역 글로불린 중쇄 가변 영역, 및 (b) 구조 CDR_L1-CDR_L2-CDR_L3을 포함하는 면역 글로불린 경쇄 가변 영역을 포함하고, 해당 중쇄 가변 영역 및 해당 경쇄 가변 영역은 함께, GDF15 또는 GDF15 수용체에 결합하기 위한 단일의 결합 부위를 획정한다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 1에 정해지는 9조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 2에 정해지는 4조의 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 (i) 표 1에 정해지는 9조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개, 그리고 (ii) 표 2에 정해지는 4조의 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함해도 된다. 예를 들어, 예시적인 항GDF15 항체는,

(i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3,

(ii) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3,

(iii) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3,

(iv) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3,

(v) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3,

(vi) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3, 또는

(vii) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3

을 포함할 수 있다.

일 실시 형태에서는, 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함한다.

일 실시 형태에서는, 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함한다.

본 발명의 실시에 있어서 유용한 예시적인 항GDF-15 항체는, 미국 특허 출원 공개 제2014/0193427호에 기재되어 있고(이 개시는 참조에 의해 전체 목적으로 본 명세서에 원용됨), 이것에는 01G06, 03G05, 04F08, 06C11, 08G01, 14F11, 17B11, 그리고 그것들의 인간 또는 인간화 형태가 포함된다.

바람직한 실시 형태에서는, 본 발명의 실시에 있어서 유용한 항GDF-15 항체는, 미국 특허 출원 공개 제2014/0193427호에 01G06이라 칭해진다. 01G06 항체의 인간화 형태를, 그것들의 각각 대응하는 중쇄 및 경쇄 영역의 아미노산 서열과 함께 이하에 열거한다. 예시적인 인간화 항GDF-15 항체로서는, Hu01G06-1, Hu01G06-46, Hu01G06-52, Hu01G06-100, Hu01G06-101, Hu01G06-102, Hu01G06-103, Hu01G06-104, Hu01G06-105, Hu01G06-106, Hu01G06-107, Hu01G06-108, Hu01G06-109, Hu01G06-110, Hu01G06-111, Hu01G06-112, Hu01G06-113, Hu01G06-114, Hu01G06-122, Hu01G06-127, Hu01G06-135, Hu01G06-138, Hu01G06-146, Hu06C11-1, Hu06C11-27, Hu06C11-30, Hu14F11-1, Hu14F11-23, Hu14F11-24, Hu14F11-39 및 Hu14F11-47, 및 상술한 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 임의의 항체를 들 수 있다. 전술한 항체의 각각에 관한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은, 이하의 표 3에 정해진다.

다음 서열은, 서열 번호에 의해 표 3에 동정된다. 이들 중쇄 서열 및 경쇄 서열의 가변 영역은, 굵은 글씨로 밑줄침으로 강조된다.

서열 번호 25

서열 번호 26

서열 번호 27

서열 번호 29

서열 번호 28

서열 번호 32

서열 번호 33

서열 번호 35

서열 번호 36

서열 번호 37

서열 번호 30

서열 번호 38

서열 번호 39

서열 번호 40

서열 번호 41

서열 번호 43

서열 번호 42

서열 번호 44

서열 번호 45

서열 번호 46

서열 번호 47

서열 번호 48

서열 번호 49

서열 번호 38

서열 번호 51

서열 번호 52

서열 번호 54

서열 번호 55

서열 번호 56

서열 번호 57

서열 번호 50

서열 번호 31

서열 번호 53

서열 번호 34

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 4에 정해지는 2조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 5에 정해지는 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 (i) 표 4에 정해지는 2조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개, 그리고 (ii) 표 5에 정해지는 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열을 포함해도 된다. 예를 들어, 예시적인 항GDF15 항체는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 항GDF15 항체는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함할 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서 유용한 예시적인 항GDF-15 항체는, 미국 특허 출원 공개 제2020/0055930호에 기재되어 있고(이 개시는 참조에 의해 전체 목적으로 본 명세서에 원용됨), 이것에는 GDF15_001, 그리고 그것들의 인간 또는 인간화 형태가 포함된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 6에 정해지는 22조의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 중 어느 1개, 또는 이하의 표 7에 정해지는 2조의 중쇄 및 경쇄 서열 중 어느 것을 포함해도 된다.

서열 번호 64

서열 번호 65

서열 번호 66

서열 번호 67

서열 번호 68

서열 번호 69

서열 번호 70

서열 번호 71

서열 번호 72

서열 번호 73

서열 번호 74

서열 번호 75

서열 번호 76

서열 번호 77

서열 번호 78

서열 번호 79

서열 번호 80

서열 번호 81

서열 번호 82

서열 번호 83

서열 번호 84

서열 번호 85

서열 번호 86

서열 번호 87

서열 번호 88

서열 번호 89

서열 번호 90

서열 번호 91

서열 번호 92

서열 번호 93

서열 번호 94

서열 번호 95

서열 번호 96

서열 번호 97

서열 번호 98

서열 번호 99

서열 번호 100

서열 번호 101

서열 번호 102

서열 번호 103

서열 번호 104

서열 번호 105

서열 번호 106

서열 번호 107

서열 번호 109

서열 번호 110

예시적인 항GDF-15 항체는 PF-06946860(폰세그로맙)이다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 8에 정해지는 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 9에 정해지는 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 (i) 표 8에 정해지는 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열, 그리고 (ii) 표 9에 정해지는 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열을 포함해도 된다. 예를 들어, 예시적인 항GDF15 항체는 서열 번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함할 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서 유용한 예시적인 항GDF-15 항체는, 미국 특허 출원 공개 제2020/0135908호에 기재되어 있고(이 개시는 참조에 의해 전체 목적으로 본 명세서에 원용됨), 이것에는 ABGDF15-A, ABGDF15-G, ABGDF15-B, ABGDF15-C, ABGDF15-F, ABGDF15-E 및 ABGDF15-D, 그리고 그것들의 인간 또는 인간화 형태가 포함된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GDF15 항체는, 예를 들어 이하의 표 10에 정해지는 7조의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 중 어느 1개, 또는 이하의 표 11에 정해지는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함해도 된다.

서열 번호 117

서열 번호 118

서열 번호 119

서열 번호 120

서열 번호 121

서열 번호 122

서열 번호 123

서열 번호 124

서열 번호 125

서열 번호 126

서열 번호 127

서열 번호 128

서열 번호 129

서열 번호 130

서열 번호 131

서열 번호 132

추가의 예시적인 항GDF15 항체는 폴리클로날 염소 IgG 항인간 GDF-15 항체(제품 번호 AF957, R&D systems제)이다.

예시적인 항GDF15 수용체 항체로서는, 항GFRAL 항체를 들 수 있다. GFRAL은 GDF15 수용체이다(Mullican et al.(2017) Nature Medicine, 23: 1150-1157, Emmerson et al.(2017) Nature Medicine, 23: 1215-1219, Hu et al.(2017) Nature, 550: 255-259 및 Yang et al.(2017) Nature Medicine, 23: 1158-1166을 참조하기 바라고, 이들 개시는 참조에 의해 전체 목적으로 본 명세서에 원용됨).

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GFRAL 항체는, 예를 들어 이하의 표 12에 정해지는 6조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GFRAL 항체는, 예를 들어 이하의 표 13에 정해지는 4조의 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함해도 된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GFRAL 항체는, 예를 들어 (i) 표 12에 정해지는 6조의 CDR_H1, CDR_H2 및 CDR_H3 영역의 서열 중 어느 1개, 그리고 (ii) 표 13에 정해지는 4조의 CDR_L1, CDR_L2 및 CDR_L3 영역의 서열 중 어느 1개를 포함해도 된다. 예를 들어, 예시적인 항GFRAL 항체는, (i) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H1, 서열 번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H2, 서열 번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_H3, 서열 번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L1, 서열 번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L2 및 서열 번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR_L3을 포함할 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서 유용한 예시적인 항GFRAL 항체는, 미국 특허 제10,174,119호에 기재되어 있고(이 개시는 참조에 의해 전체 목적으로 본 명세서에 원용됨), 이것에는 1C1, 3P10, 12A3, 5F12, 5A20, 8D8, 17J16, 25M22, 2B8, 22N5, 2I23, 6N16, 1B3, 19K19, 2B3, 8C10, 2A9, 24G2, 6G9, 2B11, 1A3, P1B6, P1H8 또는 P8G4, 그리고 그것들의 인간 또는 인간화 형태가 포함된다.

본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 유용한 예시적인 항GFRAL 항체는, 예를 들어 표 14에 정해지는 2조의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열 중 어느 1개를 포함해도 된다.

서열 번호 157

서열 번호 158

서열 번호 159

서열 번호 160

예시적인 항GFRAL 항체는 NGM120이다.

본 명세서에 기재되는 항체는, 당해 기술 분야에서 공지된 기술을 사용하여 설계, 시험 및 제제화할 수 있다고 이해된다.

본 발명에서는, 이들 중에서도, GDF15의 작용을 저해하는 물질로서는, 상술한 GDF15 결합성 단편 등을 포함하는 항GDF15 항체, 또는 GDF 특이적 수용체의 안타고니스트인 것이 바람직하고, 항GDF15 항체인 것이 보다 바람직하다.

항체는 GDF15 활성을 저하시키는 중화 항체이면 된다. 예를 들어, 항체는 생체 내 어세이에 있어서의 GDF15 활성을(예를 들어, Johnen et al., 2007, Nature Medicine 13: 1333-1340을 참조), 동일 어세이, 동일 조건 하에서 항체를 존재시키지 않고 측정되는 GDF15 활성과 비교하여, GDF15의 적어도 10％, 바람직하게는 20％, 30％ 또는 40％, 보다 바람직하게는 적어도 약 50％, 60％, 80％ 또는 90％ 저하될 수 있다. 항체는 GDF15와 그 내재성 수용체의 결합을 선택적 및/또는 현저하게 저하 혹은 저해할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, GDF15와 그의 수용체의 「결합을 현저하게 저하 또는 저해한다」는 용어는, 항체가 GDF15 결합을 저해하고, 그 효력 또는 저해 퍼센트가, 상기 항체가 존재하지 않는 경우의 GDF15(혈청 농도/활성)의 적어도 10％, 바람직하게는 20％, 30％ 또는 40％, 보다 바람직하게는 적어도 약 50％, 60％, 80％ 또는 90％라는 측정값이 되는 것을 의미한다고 이해된다. 결합은, 예를 들어 Tsai et al., 2013, PLOS One, 8: e55174에 기재된 바와 같이, 효소 결합 면역 흡착 측정법(ELISA)의 직접법 또는 샌드위치법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, GDF15 또는 GDF15 수용체에 결합하는 항체와의 관련에 있어서 「선택적으로」라는 용어는, 항체가, 기능적으로 관련하지 않는 단백질 또는 TGF-β 슈퍼패밀리의 다른 멤버 또는 TGF-β 슈퍼패밀리의 멤버의 수용체의 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배 혹은 10배 큰 결합 친화성으로 GDF15 또는 GDF15 수용체와 결합하는 것을 의미한다고 이해된다.

항체를 제작하는 방법, 예를 들어 본 명세서에서 개시되는 방법은, 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 분자는, 화학적 또는 재조합 DNA의 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 항체의 서열은 적절한 합성 핵산 프라이머를 사용하여, 종래의 하이브리다이제이션 기술 또는 폴리메라아제 연쇄 반응(PCR) 기술에 의해 하이브리도마로부터 클로닝할 수 있다. 목적 가변 영역을 코딩하는, 얻어진 DNA 분자는, 원하는 항체를 코딩하는 종래형의 유전자 발현 컨스트럭트(즉, 발현 벡터)를 제작하기 위해서, 예를 들어 정상 영역 코드 서열 및 발현 제어 서열 등, 다른 적절한 뉴클레오티드 서열으로 연결할 수 있다. 정의된 유전자 컨스트럭트의 제작은 당업자의 관례적 기능의 범위 내이다.

원하는 항체를 코딩하는 핵산은, 발현 벡터 내에 도입할(연결할) 수 있고, 이것을, 종래의 형질 감염 또는 형질 전환 기술에 의해 숙주 세포 내에 도입할 수 있다. 예시적 숙주 세포는, 다른 경우에는 IgG 단백질을 산생하지 않는, 이.콜리(E.coli) 세포, 피.파스토리스(P.pastoris) 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 인간 태아 신장 293(HEK293) 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포암 세포(예를 들어, Hep G2), PER.C6 세포 및 골수종 세포이다. 형질 전환된 숙주 세포는, 숙주 세포가 면역 글로불린의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 유전자를 발현할 수 있는 조건 하에서 증식시킬 수 있다.

구체적인 발현 및 정제의 조건은, 사용되는 발현계에 따라서 다르다. 예를 들어, 유전자를 이.콜리(E.coli)에서 발현시키는 경우에는 최초에, 조작된 유전자를, 적합한 세균 프로모터, 예를 들어 Trp 또는 Tac, 및 원핵 생물 시그널 서열의 하류에 위치시켜 유전자를 발현 벡터에 클로닝한다. 발현된 단백질은 분비될 수 있다. 발현된 단백질은 굴절체 또는 봉입체에 축적될 수 있고, 그것을, 프렌치 프레스 또는 초음파 처리에 의한 세포 파쇄 후에 회수할 수 있다. 굴절체는 그 후, 가용화되고, 단백질은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 리폴딩 및/또는 절단될 수 있다.

조작 유전자를 숙주 진핵 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 발현시키는 경우에는 최초에, 적합한 진핵 생물 프로모터, 분비 시그널, 폴리 A 서열 및 종지 코돈을 포함하는 발현 벡터 내에 삽입한다. 임의 선택으로, 벡터 또는 유전자 컨스트럭트는 인핸서 및 인트론을 포함해도 된다. 실시 형태에서는, 발현 벡터는 임의 선택으로, 정상 영역의 전부 또는 일부를 코딩하는 서열을 포함하고, 중쇄 혹은 경쇄의 전부 또는 일부가 발현되는 것을 가능하게 한다. 유전자 컨스트럭트는 종래 기술을 사용하여 숙주 진핵 세포 내에 도입할 수 있다.

특정한 실시 형태에서는, 숙주 세포는, 다른 기능(예를 들어, 세포 독성)을 갖는 부분에 각각이 결합될 수 있는 V_L 혹은 V_H의 단편, V_L-V_H 헤테로 2량체, V_H-V_L 혹은 V_L-V_H 단일쇄 폴리펩티드, 면역 글로불린의 완전한 중쇄 혹은 경쇄, 또는 그것들의 일부를 포함하는 항체를 발현한다. 몇 가지의 실시 형태에서는, 숙주 세포에, (i) 중쇄 혹은 중쇄 가변 영역의 전부 혹은 일부를 포함하는 폴리펩티드, 및/또는 (ii) 경쇄 혹은 경쇄 가변 영역의 전부 혹은 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 단일 벡터를 형질 감염한다. 몇 가지의 실시 형태에서는, 숙주 세포에, 2개 이상의 발현 벡터(예를 들어, 1개의 발현 벡터는 중쇄 혹은 중쇄 가변 영역의 전부 혹은 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하고, 또한 1개의 발현 벡터가 경쇄 혹은 경쇄 가변 영역의 전부 혹은 일부를 포함하는 폴리펩티드를 발현하고, 임의 선택으로, 거기에 융합시킨 시알리다아제를 포함함)를 공통 형질 감염시킨다.

폴리펩티드로서, 예를 들어 면역 글로불린의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함하는 폴리펩티드는, 그러한 가변 영역을 코딩하는 발현 벡터를 형질 감염시킨 숙주 세포를, 이러한 폴리펩티드의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 증식시키는 것(배양하는 것)에 의해 생산할 수 있다. 발현 후, 폴리펩티드는, 당해 기술 분야에서 공지된 기술, 예를 들어 글루타티온 S-전이 효소(GST) 또는 히스티딘 태그 등의 어피니티 태그를 사용하여 회수 및 정제 또는 단리할 수 있다.

특정한 실시 형태에서는, 항체는, (a) 완전 혹은 부분적인 면역 글로불린 중쇄를 코딩하는 발현 벡터, 및 완전 혹은 부분적인 면역 글로불린 경쇄를 코딩하는 별개의 발현 벡터, 또는 (b) 양쪽쇄의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 양쪽쇄(예를 들어, 완전 또는 부분적인, 중쇄와 경쇄)를 코딩하는 단일 발현 벡터를 형질 감염시킨 숙주 세포를 증식시키는 것(배양하는 것)에 의해 생산할 수 있다. 흠이 없는 항체는, 예를 들어 프로테인 A, 프로테인 G, 어피니티 태그, 예를 들어 글루타티온 S-전이 효소(GST) 또는 히스티딘 태그 등, 당해 기술 분야에서 공지된 기술을 사용하여 회수 및 정제 또는 단리할 수 있다. 단일 발현 벡터 또는 2개의 별개의 발현 벡터로부터 중쇄 및 경쇄를 발현시키는 것은 당업자의 기능의 범위 내이다.

항체 및 항체 단편의 항원성을 저하 또는 제거하는 방법은, 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 항체가 인간에게 투여되어야 하는 경우, 항체는 인간에 있어서의 항원성을 저하 또는 제거하도록 「인간화」되어 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 각 인간화 항체는 그것이 유래하는 비-인간화 마우스 항체와 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 친화성을 항원에 대하여 갖는다.

인간화의 한 수법에서는, 마우스 면역 글로불린 정상 영역이 인간 면역 글로불린 정상 영역으로 치환되어 있는 키메라 단백질을 제작한다. 예를 들어, Morrison et al., 1984, Proc. Nat. Acad. Sci. 81: 6851-6855, Neuberger et al., 1984, Nature 312: 604-608, 미국 특허 제6,893,625호(Robinson), 제5,500,362호(Robinson) 및 제4,816,567호(Cabilly)를 참조.

CDR 그라프팅으로서 알려져 있는 방법에서는, 경쇄와 중쇄의 가변 영역의 CDR을, 다른 종에서 유래하는 프레임워크 내에 이식한다. 예를 들어, 마우스의 CDR은 인간의 FR 내에 이식할 수 있다. 몇 가지의 실시 형태에서는, 항GDF15 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역의 CDR은, 인간의 FR 내이거나 또는 콘센서스 인간 FR 내에 이식된다. 콘센서스 인간 FR을 제작하기 위해서, 인간의 중쇄 또는 경쇄의 몇 가지의 아미노산 서열로부터의 FR을 정렬시켜 콘센서스 아미노산 서열을 동정한다. CDR 그라프팅은, 미국 특허 제7,022,500호(Queen), 제6,982,321호(Winter), 제6,180,370호(Queen), 제6,054,297호(Carter), 제5,693,762호(Queen), 제5,859,205호(Adair), 제5,693,761호(Queen), 제5,565,332호(Hoogenboom), 제5,585,089호(Queen), 제5,530,101호(Queen), Jones et al., 1986, Nature 321: 522-525, Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323-327, Verhoeyen et al., 1988, Science 239: 1534-1536 및 Winter, 1998, FEBS Lett 430: 92-94에 기재되어 있다.

「SUPERHUMANIZATION(상표)」이라고 불리는 방법에서는, 인간 CDR 서열은, 인간화되어야 할 마우스 항체의 CDR에 대한 인간 CDR의 구조 유사성에 기초하여, 인간 생식 세포 계열 유전자에서 선택된다. 예를 들어, 미국 특허 제6,881,557호(Foote) 및 Tan et al., 2002, J. Immunol. 169: 1119-1125를 참조.

면역원성을 저하시키는 다른 방법으로서는, 「재구성(reshaping)」, 「초키메라화(hyperchimerization)」 및 「베니어링(veneering)/표면 재구성(resurfacing)」을 들 수 있다. 예를 들어, Vaswami et al., 1998, Annals of Allergy, Asthma, & Immunol. 81: 105, Roguska et al., 1996, Prot. Engineer 9: 895-904 및 미국 특허 제6,072,035호(Hardman)를 참조. 베니어링(veneering)/표면 재구성(resurfacing) 방법에서는, 마우스 항체의 표면 접근 가능 아미노산 잔기가, 인간 항체의 동일 위치에서 보다 빈번하게 보이는 아미노산 잔기에 의해 치환되어 있다. 이러한 종류의 항체 표면 재구성(resurfacing)은, 예를 들어 미국 특허 제5,639,641호(Pedersen)에 기재되어 있다.

마우스 항체를 인간에서의 의료 용도에 적합한 형태로 변환하기 위한 다른 방법은, 포유류 세포에서 항체를 발현시키기 위해 백시니아 바이러스계 벡터를 사용하는 ACTIVMAB(상표) 기술(Vaccinex, Inc., Rochester, NY)로서 알려져 있다. IgG의 중쇄 및 경쇄의 고레벨의 조합 다양성이 생성된다고 되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,706,477호(Zauderer), 제6,800,442호(Zauderer) 및 제6,872,518호(Zauderer)를 참조.

마우스 항체를, 인간에서의 사용에 적합한 형태로 변환하기 위한 다른 방법은, KaloBios Pharmaceuticals, Inc.(Palo Alto, CA)에 의해 상업적으로 실시되어 있는 기술이다. 이 기술은 항체 선택용의 「에피토프에 초점을 맞춘」 라이브러리를 생성하기 위한, 독자적으로 소유하는 인간 「억셉터」 라이브러리의 사용을 수반한다.

마우스 항체를, 인간에서의 의료 용도에 적합한 형태에 수식하기 위한 다른 방법은, HUMAN ENGINEERING(상표)기술이며, XOMA(US) LLC에 의해 상업적으로 실시되고 있다. 예를 들어, PCT 공개 번호 제WO93/11794호, 그리고 미국 특허 제5,766,886호(Studnicka), 제5,770,196호(Studnicka), 제5,821,123호(Studnicka) 및 제5,869,619호(Studnicka)를 참조.

항체의 인간 면역원성을 저하 또는 제거하기 위해서, 상기 임의의 방법을 포함하고, 적합한 어떠한 방법도 사용할 수 있다.

또한, 완전 인간 항체를 마우스에 제작하는 것이 가능하다. 어떠한 비인간 서열이 결여되어 있는 완전 인간 mAb는, 예를 들어 Lonberg et al., Nature 368: 856-859, 1994, Fishwild et al., Nature Biotechnology 14: 845-851, 1996 및 Mendez et al., Nature Genetics 15: 146-156, 1997에 언급되어 있는 방법에 의해, 인간 면역 글로불린 트랜스제닉 마우스로부터 조제할 수 있다. 완전 인간 mAb는 또한, 예를 들어 Knappik et al., J. Mol. Biol. 296: 57-86, 2000, 및 Krebs et al., J. Immunol. Meth. 254: 67-84 2001)에 언급되어 있는 방법에 의해, 파지 디스플레이 라이브러리로부터 조제하여 최적화할 수도 있다.

미끼로서 작용하는, GDF15의 변이형 및 유도체는 본 발명의 실시에 있어서 유용할 수 있을 것으로 의도된다. 예를 들어, 결실 해석에 의해, GDF15의 동족 수용체를 내재성 GDF15와 경합하는, GDF15의 생물학적으로 활성인 보다 작은 단편을 동정하는 것이 가능한 경우가 있다. 마찬가지로, 이용 가능한 GDF를 내재성 GDF15 수용체와 경합하는, GDF15 수용체의 생물학적으로 활성인 가용성 단편을 제작하는 것이 가능하다. 예를 들어, 「생물학적으로 활성인 단편」으로서는, 내재성 GDF15 또는 내재성 GDF15 수용체와, 동족 결합 파트너(예를 들어, 각각 GDF15 수용체 또는 GDF15)에의 결합을 각각 경합하는, 천연에 존재하는 GDF15(또는 호몰로그) 또는 GDF15 수용체(또는 호몰로그)의 단편을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 예시적 GDF15 리간드 트랩은 Yung et al.(2014) Circulation 130: A17285, 및 미국 특허 출원 공개 제2019/036587호에 기재되어 있다.

안티센스 핵산(DNA 및 RNA) 및 저분자 간섭 핵산(예를 들어, siRNA)은, 당해 기술 분야에서 공지된 기술을 사용하여 설계 및 사용될 수 있는 것이 의도된다. GDF15의 예시적 siRNA 저해제로서는, Santa Cruz Biotech제 siRNA(카탈로그 번호 sc-39799, 마우스 GDF15 지향성; 및 카탈로그 번호 sc-39798, 인간 GDF15 지향성), Life Technologies제 siRNA(카탈로그 번호 AM16708, 4392420 및 1299001, 인간 GDF15 지향성; 그리고 카탈로그 번호 1320001 및 4390771, 마우스 GDF15 지향성; 그리고 카탈로그 번호 1330001 및 4390771, 래트 GDF15 지향성), Fisher Scientific제 siRNA(카탈로그 번호 NC0683807, 인간 GDF15 지향성), Origene제 siRNA(카탈로그 번호 SR306321, 인간 GDF15 지향성), amsbio제 siRNA(카탈로그 번호 SR509800, 래트 GDF15(rate GDF15)) 지향성, Dharmacon제 siRNA(카탈로그 번호 D-019875-02를 포함하는, 인간 GDF15 지향성), Sigma-Aldrich제 siRNA(카탈로그 번호 EHU052901, 인간 GDF15 지향성), 그리고 Kim et al., 2005, Molecular Cancer Therapeutics, 4: 487-493, Chang et al., 2007, Mol. Cancer Therapeutics, 6: 2271-2279 및 Boyle et al., 2009, J. Invest. Dermatol., 129: 383-391에 기재된 siRNA를 들 수 있다.

추가의 예시적 GDF15 조절 물질로서는, 소분자 저해제 및 폴리펩티드 저해제, 예를 들어 Herbertz et al.(2015) Drug Des Devel Ther. 9: 4479-4499 및 미국 특허 출원 공개 제20180282403호에 기재된 것을 들 수 있다.

치료적 사용

본 명세서에서 개시되는 조성물 및 방법은, 대상에 있어서의 다양한 형태의 눈 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명은, 대상에 있어서의 눈 섬유화를 저하시키기 위한, 및/또는 눈 섬유화 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은, 대상에 있어서의 눈 섬유화를 저하시키거나 또는 이러한 장애를 치료하기 위해서, 유효량의 GDF15 조절 물질, 예를 들어 항GDF15 항체를, 단독 또는 다른 치료제와 조합하여 대상에 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 경우의 용어 「유효량」이란, 유익하거나 또는 원하는 결과를 초래하기 위해 충분한 활성 물질(예를 들어, GDF15 조절 물질, 예를 들어 항GDF15 항체)의 양을 가리킨다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여할 수 있고, 특정한 제제 또는 투여 경로에 한정되는 것은 의도되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「눈 섬유화 장애」란, 눈 조직의 섬유화에 의하거나 또한 그것과 관련되어, 유도, 증강, 그렇지 않으면 촉진되고 있는 장애를 가리킨다. 본 발명에 있어서 「눈 조직」이란, 눈 내에 존재하는 임의의 조직을 말한다. 본 발명에서는 눈 조직이란, 특히는 망막을 구성하는 세포나, 망막을 구성하는 층이다. 망막을 구성하는 세포로서는, 예를 들어 망막 신경절 세포, 아마크린 세포, 수평 세포, 뮬러글리아 세포, 쌍극 세포, 망막 시세포(추체, 간체), 망막 색소 상피 세포 등을 들 수 있다. 망막을 구성하는 층으로서는, 내경계막, 신경 섬유층, 신경절 세포층, 내망상막, 내과립층, 외망상층, 외과립층, 외경계막, 시세포층 및 망막 색소 상피층을 들 수 있다.

본 발명에서는 이들 중에서도, 눈 조직으로서는, 망막 색소 상피 세포인 것이 바람직하다.

눈 섬유화 장애의 예로서는, 삼출형 가령 황반 변성, 증식성 초자체 망막증 및 당뇨병 망막증 등의 난치성 망막 초자체 질환, 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈 및 망막 박리를 들 수 있다. 눈 장애의 추가의 예로서는, 황반성 변성과 관련되는 것, 예를 들어 노시(가령에 의한 원시의 형태), 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 신생 혈관, 각막 난시 및 수정체 난시를 들 수 있다(모두, 여기에서의 참조에 의해 본 명세서에 도입되는 미국 특허 제9,226,940호 및 미국 특허 출원 공개 제20170326106호를 참조).

본 명세서에서 사용되는 경우, 「치료한다」, 「치료하는 것」 및 「치료」란, 대상에 있어서의, 예를 들어 인간에 있어서의, 질환의 치료를 말한다. 이것에는, (a) 질환을 저해하는 것, 즉, 그의 발증을 정지시키는 것, 및 (b) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴축을 초래하는 것이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「대상」 및 「환자」란, 본 명세서에 기재되는 방법 및 조성물에 의해 치료되어야 할 생물을 가리킨다. 그러한 생물로서는, 바람직하게는 포유류(예를 들어, 마우스, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 인간을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, 인간을 포함하는 동물에 유효하지만, 특히 인간을 포함하는 포유류에 유효하다. 또한, 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제가 인간에게 투여되는 경우, 항GDF15 항체는 필요에 따라서, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 공지된 방법에 의해 인간에게 투여 가능하도록 개변될 수 있다.

본 명세서에 기재되는 방법 및 조성물은, 단독 또는 다른 치료제 및/또는 양식과 조합하여 사용할 수 있다. 「조합하여」 투여된다는 용어는, 본 명세서에서 사용되는 경우, 환자에 대한 치료의 효과가 시간적으로 어떤 시점에서 겹치도록, 대상이 장애로 이환하고 있는 기간 중에 2개(또는 그 이상)의 다른 치료가 대상에 송달되는 것을 의미한다고 이해된다. 특정한 실시 형태에서는, 1개의 치료의 송달이 아직 행해지고 있을 때에 제2 치료의 송달이 개시되고, 그 때문에, 투여의 점에서 겹쳐 있다. 이것은, 본 명세서에서는 「동시」 또는 「병용 송달」이라고 하는 경우도 있다. 다른 실시 형태에서는, 1개의 치료의 송달은, 다른 치료의 송달이 개시되기 전에 종료된다. 어느 경우의 특정한 실시 형태에서도, 치료는 병용 투여로 인해 보다 유효하다. 예를 들어, 제2 치료는 보다 유효한, 예를 들어 보다 소량의 제2 치료에 의해 동등한 효과가 보이거나, 또는 제2 치료는 제1 치료를 사용하지 않고 제2 치료를 투여한 경우에 보이는 증상 경감보다도 큰 정도로 증상을 경감시키거나, 또는 제1 치료를 사용한 경우와 유사한 상황이 보인다. 특정한 실시 형태에서는, 송달은, 증상 또는 그 장애에 관련된 다른 파라미터의 저감이, 병용 치료의 한쪽을 사용하지 않고 다른 쪽의 치료를 송달한 경우에 관찰될 수 있는 경감보다 커지는 송달이다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나 또는 상가적보다 커질 수 있다. 송달은, 송달된 제1 치료의 효과가, 제2 치료가 송달되는 시점에서 여전히 검출 가능한 송달일 수 있다.

특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은 항혈관 신생약과 조합하여 투여된다. 특정한 실시 형태에서는, 항혈관 신생약은 아플리베르셉트, 항VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙 및 라니비주맙), 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 액시티닙, 티보자닙, 리니파닙, 페가프타닙, 스피로노락톤, 인도메타신, 탈리도마이드, 인터류킨-12, 항FGF 항체, 티로신 키나아제 저해약, 인터페론, 수라민, 수라민 유사체, 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체에서 선택된다. 특정한 실시 형태에서는, 항혈관 신생약은 VEGF 저해약, 예를 들어 아플리베르셉트, 베바시주맙, 라니비주맙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 액시티닙, 티보자닙 및 리니파닙에서 선택되는 VEGF 저해약이다. 특정한 실시 형태에서는, 항혈관 신생약은 베바시주맙이다.

제제 및 송달

GDF15 조절 물질을 포함하는 의약 조성물, 예를 들어 본 명세서에서 개시되는 것은, 표준적 제제 기술을 사용하여 제형 또는 투여 단위로 제제화할 수 있다. 단, 의약 조성물은 그의 의도되는 투여 경로에 적합하도록 제제화되어야 한다. 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는 필요에 따라서, 의약으로서 허용되는 첨가제를 첨가하고, 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.

본 명세서에 기재되는 조성물은 임의의 경로로 대상에 투여할 수 있고, 그것들로서는, 정맥 내(예를 들어, 주입펌프에 의한), 복강 내, 안구 내, 동맥 내, 폐 내, 경구, 흡입, 방광 내, 근육 내, 기관 내, 피하, 안구 내, 수강 내, 경피, 경흉막, 동맥 내, 국소, 흡입(예를 들어, 스프레이의 분무로서), 점막(경비 점막 등), 피하, 경피, 소화관, 관절 내, 대조 내, 뇌실 내, 직장(즉, 좌제에 의한), 질(즉, 페서리에 의한), 두개 내, 요도 내, 간 내 및 종양 내를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 몇 가지의 실시 형태에서는, 조성물은 전신 투여된다(예를 들어, 정맥 내 주사로). 몇 가지의 실시 형태에서는, 조성물은 국소 투여된다(예를 들어, 동맥 내 또는 눈 내 주사로). 몇 가지의 실시 형태에서는, 조성물은 비경구 투여 또는 경구 투여된다. 비경구 투여의 제형으로서는, 점안제, 주사제, 점비제 등을 들 수 있고, 경구 투여의 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 세립제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다. 또한, 주사제로 한 경우, 안구, 눈 내, 초자체 내, 결막 내, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 피내, 근육 내 등에의 주사에 의해 투여할 수 있다.

유용한 제제는 제약 분야에서 주지된 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)를 참조. 비경구 투여에 적합한 제제의 구성 성분으로서는, 주사용 정균수, 생리 식염수, 불휘발성유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성 용매 등의 무균 희석제; 벤질알코올 또는 메틸파라벤 등의 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨 등의 항산화제; EDTA 등의 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 등의 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스 등의 등장성의 조절용 약제를 들 수 있다. 담체는 제조 및 보존의 조건화로 안정되지 않으면 안되고, 또한 미생물에 대하여 보호되어 있지 않으면 안된다. 몇 가지의 실시 형태에서는, 조성물(예를 들어, 항체)은 동결 건조되고, 그 후, 투여 시에 완충 생리 식염수 중에 재구성된다.

치료적 용도의 경우, 조성물(예를 들어, 항체)은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체와 조합할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 「약학적으로 허용되는 담체」란, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 혹은 합병증을 수반하지 않고 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 사용에 적합하고, 타당한 베네피트/리스크비에 걸맞는 완충제, 담체 및 부형제를 말한다. 담체(복수 가능)는 제제의 다른 성분과 적합성이 있고, 또한 레시피언트에 있어서 유해하지 않다는 의미로, 「허용되지」 않으면 안된다. 약학적으로 허용되는 담체로서는, 약제 투여와 적합성이 있는, 완충제, 용매, 분산매, 코팅제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 들 수 있다. 그러한 매체 및 약제의 약학적 활성 물질에의 사용은, 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

점안제는, 예를 들어 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 보존제 등을 적절히 배합할 수 있다. 또한, pH 조절제, 증점제, 분산제 등을 첨가함으로써, 약물을 현탁화시켜, 안정된 점안제를 얻을 수도 있다. 등장화제로서는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 완충제로서는, 예를 들어 인산, 인산염, 시트르산, 아세트산, ε-아미노카프로산 등을 들 수 있다. pH 조절제로서는, 예를 들어 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 가용화제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 마크로골 4000 등을 들 수 있다. 증점제, 분산제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을, 또한 안정화제로서는, 예를 들어 에데트산, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다. 보존제(방부제)로서는, 예를 들어 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.

점안제의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되지만, 4.0 내지 8.5의 범위가 바람직하고, 또한 침투압비를 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.

의약 조성물은 바람직하게는 무균이다. 멸균은, 예를 들어 멸균 여과막을 통과시킨 여과에 의해 달성할 수 있다. 조성물이 동결 건조되는 경우에는, 동결 건조 및 재구성 전 또는 그 후에 필터 멸균을 실시할 수 있다.

정제는, 예를 들어 유당, 포도당, D-만니톨, 무수 인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 알파화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 전분, 부분 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수 이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파탐, 아스코르브산, 멘톨 등의 교미제 등을 적절히 선택하여 사용하여, 제제화할 수 있다.

또한, 주사제에는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시액 중에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 고형의 주사제가 포함되고, 예를 들어 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제를 액 중에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용된다. 이 때, 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, 동결 건조 등의 처리가 실시되어 있어도 된다. 주사제는, 예를 들어 주사용 정균수, 생리 식염수, 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 희석제; 벤질알코올, 메틸파라벤 등의 항균제; 아스코르브산, 아황산나트륨 등의 항산화제; EDTA 등의 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염, 인산 등의 완충액; 염화나트륨, 덱스트로오스 등의 등장화제 등을 적절히 선택하여 사용하여, 제제화할 수 있다.

일반적으로, 활성 성분의 치료적 유효량은 0.1mg/kg 내지 100mg/kg의 범위 내, 예를 들어 1mg/kg 내지 100mg/kg, 1mg/kg 내지 10mg/kg이다. 활성 성분의 치료적 유효량은 또한 1mg/m² 내지 1000mg/m²의 범위 내, 예를 들어 1mg/m² 내지 500mg/m² 또는 50mg/m² 내지 500mg/m² 또는 200mg/m² 내지 700mg/m² 또는 300mg/m² 내지 600mg/m² 또는 400mg/m² 내지 800mg/m² 또는 500mg/m² 내지 1000mg/m²여도 된다. 투여되는 양은, 치료되어야 할 질환 또는 적응의 종류와 정도, 환자의 전반적인 건강, 조성물(예를 들어, 항체)의 생체 내 효력, 의약 제제 및 투여 경로 등의 변수에 따라서 다르다. 첫회 투여량은, 원하는 혈중 농도 또는 조직 중농도를 단시간에 달성하기 위해서, 상위 레벨을 초과하여 증량할 수 있다. 다른 방법으로서, 첫회 투여량은 최적 투여량보다 적은 양일 수 있고, 치료 기간 중에 일용량을 서서히 증량해도 된다. 인간 투여량은, 예를 들어 0.5mg/kg 내지 20mg/kg으로 실시하도록 디자인된 종래의 제I상 용량 점증 시험으로 최적화할 수 있다. 투여 빈도는, 투여 경로, 투여량, 조성물(예를 들어, 항체)의 혈청 중 반감기 및 치료되는 질환 등의 인자에 따라서 다를 수 있다. 예시적 투여 빈도는 1일 1회, 주 1회 및 2주일에 1회이다.

조성물의 최적 유효량은 경험적으로 결정할 수 있고, 질환의 종류와 중증도, 투여 경로, 질환 진행, 그리고 대상의 건강, 체중 및 체면적에 따라서 다르다. 그러한 결정은 당업자의 기능 범위 내이다. 본 명세서에 기재되는 방법에 사용할 수 있는 GDF15 조절 물질 분자의 투여량의 예로서는, 약 0.01μg/kg 내지 약 300mg/kg, 또는 약 0.1μg/kg 내지 약 40mg/kg 내, 또는 약 1μg/kg 내지 약 20mg/kg 내, 또는 약 1μg/kg 내지 약 10mg/kg 내 중 임의의 투여량 범위 내에 있는 유효량을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, 피하 투여되는 경우, 조성물은, 예를 들어 약 0.1μg/kg 이하, 약 0.05μg/kg 이하 또는 0.01μg/kg 이하를 포함하는 낮은 마이크로그램의 범위에서 투여될 수 있다.

특정한 실시 형태에서는, 대상에 투여되는 GDF15 조절 물질의 양은, 예를 들어 1회당 약 10μg 내지 약 50μg, 약 50μg 내지 약 100μg, 약 100μg 내지 약 200μg, 약 200μg 내지 약 300μg, 약 300μg 내지 약 500μg, 약 500μg 내지 약 1mg, 약 1mg 내지 약 10mg, 약 10mg 내지 약 50mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 200mg 내지 약 300mg, 약 300mg 내지 약 400mg, 또는 약 400mg 내지 약 500mg 중 어느 것도 포함되는, 약 10μg 내지 약 500mg/회이다. 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질은, 투여 가능한 GDF15 조절 물질의 약 0.025mg 내지 약 4mg, 약 0.035mg 내지 약 2mg, 약 0.05mg 내지 약 2mg, 약 0.1mg 내지 약 2mg, 약 0.2mg 내지 약 1mg, 또는 약 0.2mg 내지 약 0.8mg의 용량으로 투여된다. 일 실시 형태에서는, 0.5mg의 GDF15 조절 물질이 국소 투여된다. 다른 특정한 실시 형태에서는, 약 0.05mg 내지 약 2mg, 약 0.2mg 내지 약 2mg, 약 0.05mg 내지 약 1.5mg, 약 0.15mg 내지 약 1.5mg, 약 0.4mg 내지 약 1mg, 또는 약 0.5mg 내지 약 0.8mg의 GDF15 조절 물질이 국소 투여된다.

GDF15 조절 물질 조성물은 1일 1회 투여되어도 되고, 또는 1일 총 용량을 1일 2회, 3회, 혹은 4회의 분할 용량으로 하여 투여되어도 된다. 조성물은 또한 1일 1회보다 저빈도로, 예를 들어 주 6회, 주 5회, 주 4회, 주 3회, 주 2회, 주 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회로 투여할 수 있다. 조성물은 또한, 사용 조성물을 어느 기간에 걸쳐 서서히 방출하고, 조성물이 월 1회, 2 내지 6개월에 1회, 년 1회, 나아가 단회 투여 등의 저빈도로 투여될 수 있도록 하는 식입정 등, 서방성 제제로 투여될 수 있다. 서방성 디바이스(예를 들어, 펠릿, 나노입자, 미립자, 나노입자, 미크로스피어 등)는 주사로 투여되거나, 또는 몸의 다양한 부위에 외과 이식될 수 있다.

본 발명의 특정한 실시 형태에서는, GDF15 조절 물질의 투여는, 용량이, 유해 작용을 경감 또는 예방하지만, 여전히 GDF15의 활성을 완전 또는 부분적으로 저해하는 데 충분해지도록 조절된다.

특정한 실시 형태에서는, 점안제의 경우, 0.001 내지 10％(w/v)의 용량을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 특정한 실시 형태에서는, 주사의 경우, 1일당 0.1mg/kg 내지 100mg/kg의 용량을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 또한, 경구제라면 통상 1일당 0.1mg/kg 내지 100mg/kg를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 상기 범위 밖의 양을 사용할 수 있다.

몇 가지의 양태에서는, GDF15의 활성은 안티센스 핵산 또는 저분자 간섭 핵산을 사용하여 표적 세포 내에서 조절할 수 있다. 조절은, 항GDF15 siRNA 또는 안티센스 분자를 코딩하는 핵산을 발현시키기 위한, 당해 기술 분야에서 공지된 발현 컨스트럭트, 예를 들어 네이키드 DNA 컨스트럭트, DNA 벡터를 사용한 컨스트럭트, 및/또는 바이러스 벡터 및/또는 바이러스를 사용한 컨스트럭트를 사용하여 달성할 수 있다.

예시적 DNA 컨스트럭트 및 그러한 컨스트럭트의 치료적 사용은 당업자에게 주지되어 있다(예를 들어, Chiarella et al., 2008, Recent Patents Anti-Infect. Drug Disc., 3: 93-101, Gray et al., 2008, Expert Opin. Biol. Ther., 8: 911-922, Melman et al., 2008, Hum. Gene Ther., 17: 1165-1176을 참조). 네이키드 DNA 컨스트럭트에는 전형적으로는, 1개 이상의 치료용 핵산(예를 들어, GDF15 조절 물질) 및 프로모터 서열이 포함된다. 네이키드 DNA 컨스트럭트는 일반적으로 pDNA라고 하는 DNA 벡터일 수 있다. 네이키드 DNA는 전형적으로는 염색체 DNA에 도입되지 않는다. 일반적으로, 네이키드 DNA 컨스트럭트는 지질, 폴리머 또는 바이러스 단백질의 존재를, 필요로 하지 않거나 또는 그들과 병용되지 않는다. 그러한 컨스트럭트에는 또한, 본 명세서에 기재되는 비치료용 성분 중 하나 이상도 포함된다.

DNA 벡터는 당해 기술 분야에서 공지되어 있고, 그들은 전형적으로는 환상 이중쇄 DNA 분자이다. DNA 벡터는 통상, 사이즈가 3 내지 5킬로염기쌍의 범위이다(예를 들어, 삽입된 치료용 핵산을 포함함). 네이키드 DNA 마찬가지로, DNA 벡터는, 하나 이상의 치료용 단백질을 표적 세포에 송달하여 발현시키기 위해 사용할 수 있다. DNA 벡터는 염색체 DNA에 도입되지 않는다.

일반적으로, DNA 벡터에는, 표적 세포 내에서의 복제를 가능하게 하는 적어도 하나의 프로모터 서열이 포함된다. DNA 벡터의 도입은, DNA 벡터를, 예를 들어 양이온성 지질과 합하는 것, 및 DNA 복합체를 형성시킴으로써 촉진될 수 있다. 전형적으로는, 바이러스 벡터는 바이러스에서 유래하는 이중쇄 환상 DNA 분자이다. 바이러스 벡터는 전형적으로는, 사이즈가 네이키드 DNA 및 DNA 벡터 컨스트럭트보다 크고, 외래(즉, 바이러스에서는 코딩되지 않는) 유전자의 도입능이 보다 크다. 네이키드 DNA 및 DNA 벡터와 마찬가지로, 바이러스 벡터는 1개 이상의 치료용 핵산을 표적 세포에 송달하여 발현시키기 위해 사용할 수 있다. 네이키드 DNA 및 DNA 벡터와는 달리, 특정한 바이러스 벡터는 자신을 염색체 DNA에 안정되게 도입시킨다. 전형적으로는, 바이러스 벡터에는, 벡터로 코딩된 1개 이상의 핵산, 예를 들어 치료용 핵산의 복제를 숙주 세포 내에서 가능하게 하는 적어도 하나의 프로모터 서열이 포함된다. 바이러스 벡터에는, 임의 선택으로, 본 명세서에 기재되는 1개 이상의 비치료용 성분이 포함된다. 유리한 것으로, 표적 세포 내로의 바이러스 벡터의 도입에는, 추가의 구성 성분, 예를 들어 양이온성 지질을 필요로 하지 않는다. 오히려, 바이러스 벡터는 표적 세포와의 접촉 시에 직접 세포에 형질 감염되거나 또는 감염시킨다.

본 명세서에 기재되는 방법에는, 특히 인간에의, 생체 내에서의 외인성 유전자 도입을 위한 재조합 유전자 송달계로서 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 유래 벡터 및/또는 아데노 관련 바이러스 벡터를 사용하는 것이 포함된다. 재조합 레트로바이러스를 제작하고, 그러한 바이러스에 세포를 시험관 내 또는 생체 내에서 감염시키기 위한 프로토콜은, Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. M. et al.(eds.) Greene Publishing Associates, (1989), Sections 9.10-9.14, 및 다른 표준적 실험 매뉴얼에서 찾아낼 수 있다.

DNA 벡터 그리고 아데노바이러스, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 등의 바이러스 벡터의 형질 도입 물질로서 사용되는 바이러스가, 본 발명의 실시 시에 사용될 수 있다. 예시적인 레트로바이러스로서는, 몰로니 마우스 백혈병 바이러스(M-MuLV), 몰로니 마우스 육종 바이러스(MoMSV), 하베이 마우스 육종 바이러스(HaMuSV), 마우스 유방암 바이러스(MuMTV), 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스(GaLV), 고양이 백혈병 바이러스(FLV), 스푸마 바이러스, 프렌드 마우스 백혈병 바이러스, 마우스 줄기 세포 바이러스(MSCV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV)) 그리고 렌티바이러스를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「렌티바이러스」란, 복잡한 레트로바이러스의 군(또는 속)을 가리킨다. 예시적인 렌티바이러스로서는, HIV(인간 면역 부전 바이러스; HIV1형 및 HIV2형을 포함함), 비스나·마에디 바이러스(VMV) 바이러스, 염소 관절염 뇌염 바이러스(CAEV), 말 전염성 빈혈 바이러스(EIAV), 고양이 면역 부전 바이러스(FIV), 소 면역 부전 바이러스(BIV) 및 원숭이 면역 부전 바이러스(SIV)를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

특정한 실시 형태에서는, 본 명세서에 기재되는 방법에 따라서 아데노바이러스를 사용할 수 있다. 아데노바이러스의 게놈은, 그것이 목적으로 하는 유전자 산물을 코딩하여 발현하지만, 그의 정상적인 바이러스 용해 라이프 사이클에서의 복제능에 대해서는 불활성이 되도록 조작될 수 있다. 아데노바이러스주의 Ad5형 dl324주 또는 아데노바이러스의 다른 주(예를 들어, Ad2, Ad3, Ad7 등)에서 유래하는 적합한 아데노바이러스 벡터가 당업자에게 공지되어 있다. 재조합 아데노바이러스는 비분열 세포에는 감염될 수 없는 특정한 상황에서는 유리해질 수 있고, 그것들을 사용하여, 상피 세포를 포함한 다종 다양한 세포형을 감염시킬 수 있다. 또한, 바이러스 입자는 비교적 안정되고, 정제 및 농축을 행하기 쉬우며, 상기한 바와 같이 감염력의 범위에 영향을 주도록 개변할 수 있다. 또한, 도입된 아데노바이러스 DNA(및 그 중에 포함되는 외래 DNA)는 숙주 세포의 게놈에는 도입되지 않고 에피솜에 머물기 때문에, 도입 DNA가 숙주 게놈(예를 들어, 레트로바이러스 DNA)에 도입된다는, 동일계 내에서의 삽입 변이의 결과로서 발생할 수 있는 잠재적 문제가 회피된다. 또한, 아데노바이러스 게놈의 외래 DNA의 수용량은, 다른 유전자 송달 벡터와 비교하여 크다(최고 8킬로베이스).

아데노 수반 바이러스는 천연에 존재하는 결손 바이러스이며, 효율적 복제 및 생산적 라이프 사이클을 위한 헬퍼 바이러스로서 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스 등의 다른 바이러스를 필요로 한다. 이 바이러스는 또한, 자신의 DNA를 비분열 세포에 도입시킬 수 있는 적은 바이러스 중 하나이며, 안정된 도입을 고빈도로 나타낸다.

각종 실시 형태에서는, 치료용 도입 유전자 또는 GDF15 조절 물질을 코딩하는 도입 유전자를 발현하는 하나 이상의 바이러스 벡터는, 생체 내에서 대상의 세포, 조직 또는 기관에 직접 주사하여 투여된다. 다른 각종 실시 형태에서는, 바이러스에 봉입한 그러한 벡터로 시험관 내 또는 생체 외에서 세포에 형질 도입하고, 임의 선택으로, 생체 외에서 증식시킨다. 그 후, 형질 도입된 세포는, 대상에 투여된다. 형질 도입에 적합한 세포로서는, 줄기 세포, 전구 세포 및 분화 세포를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 특정한 실시 형태에서는, 형질 도입된 세포는 배아 줄기 세포, 골수 줄기 세포, 탯줄 줄기 세포, 태반 줄기 세포, 간엽계 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 간장 줄기 세포, 췌장 줄기 세포, 심장 줄기 세포, 신장 줄기 세포 또는 조혈 줄기 세포이다.

특정한 실시 형태에서는, 청각의 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해서, 하나 이상의 폴리펩티드를 발현하는, 본 발명에 관한 바이러스 벡터로 형질 도입된 숙주 세포가 대상에 투여된다. 본 발명의 특정한 실시 형태를 따라서 이용될 수 있는, 바이러스 벡터의 사용에 관련되는 다른 방법은, 예를 들어 Kay, 1997, Chest, 111(6 Supp.): 138S-142S, Ferry et al., 1998, Hum. Gene Ther., 9: 1975-81, Shiratory et al., 1999, Liver, 19: 265-74, Oka et al., 2000, Curr. 0pin. Lipidol., 11: 179-86, Thule et al., 2000, Gene Ther., 7: 1744-52, Yang, 1992, Crit. Rev. Biotechnol., 12: 335-56, Alt, 1995, J. Hepatol., 23: 746-58, Brody et al., 1994, Ann. N. Y. Acad. Sci., 716: 90-101, Strayer, 1999, Expert Opin. Investig. Drugs, 8: 2159-2172, Smith-Arica et al., 2001, Curr. Cardiol. Rep., 3: 43-49 및 Lee et al., 2000, Nature, 408: 483-8에서 찾아낼 수 있다.

본 발명의 특정한 실시 형태에서는, 목적 폴리뉴클레오티드의 조건부 발현을 제공한다. 예를 들어, 발현은 세포, 조직, 생물 등을, 폴리뉴클레오티드의 발현이 야기되거나, 혹은 목적 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리뉴클레오티드의 발현의 증감이 야기되는, 치료 또는 조건에 제공함으로써 제어된다. 예시적인 유도성 프로모터/계의 예로서는, 글루코코르티코이드 또는 에스트로겐 수용체를 코딩하는 유전자의 프로모터 등의 스테로이드 유도성 프로모터(대응하는 호르몬에서의 치료에 의해 유도 가능), 메탈로티오닌(metallothionine) 프로모터(각종 중금속에 의한 치료에 의해 유도 가능), MX-1 프로모터(인터페론에 의해 유도 가능), 「GeneSwitch」 미페프리스톤 제어성 시스템(Sirin et al., 2003, Gene, 323: 67), 쿠민산염 유도성 유전자 스위치(WO2002/088346), 테트라사이클린 의존성 제어 시스템 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

조건부 발현은 또한, 부위 특이적 DNA 리콤비나아제를 사용하여 달성할 수도 있다. 본 발명의 특정한 실시 형태에 따르면, 벡터는 부위 특이적 리콤비나아제에 매개되는 재조합용에 적어도 1개(전형적으로는 2개)의 부위(복수 가능)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「리콤비나아제」 또는 「부위 특이적 리콤비나아제」에는, 1개 이상의 재조합 부위(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 7개, 10, 12, 15, 20, 30, 50 등)에 미치는 재조합 반응에 관여하는, 절제형 또는 도입형의 단백질, 효소, 보조 인자 혹은 관련 단백질이 포함되고, 그것들은 야생형 단백질(Landy, 1993, Current Opinion in Biotechnology, 3: 699-707을 참조) 또는 변이체, 유도체(예를 들어, 재조합 단백질 서열 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질), 단편, 및 그의 변이형일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시 형태에서의 사용에 적합한 예시적 리콤비나아제의 예로서는, Cre, Int, IHF, Xis, Flp, Fis, Hin, Gin, OC31, Cin, Tn3 리졸바제, TndX, XerC, XerD, TnpX, Hjc, Gin, SpCCEI 및 ParA를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

벡터는 다종 다양한 부위 특이적 리콤비나아제 중 어느 것에 대한 1개 이상의 재조합 부위를 포함해도 된다. 부위 특이적 리콤비나아제의 표적 부위는, 벡터(예를 들어, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터)의 도입에 필요해지는 임의의 부위(복수 가능)에 추가되는 부위인 것을 이해되어야 한다.

특정한 실시 형태에서는, 벡터는 선택 마커라고도 불리는 선택 유전자를 포함한다. 전형적 선택 유전자는, (a) 항생 물질 또는 다른 톡신, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 하이그로마이신, 메토트렉세이트, 제오신(Zeocin), 블라스토사이딘, 혹은 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하는 단백질, (b) 영양 요구성 결손을 보완하는 단백질, 또는 (c) 복합 배지로부터 이용할 수 없는 중요한 영양을 공급하는 단백질을 코딩하고, 예를 들어 바실리(Bacilli)의 D-알라닌 라세마제를 코딩하는 유전자이다. 형질 전환 세포주를 회수하기 위해 선택계를 몇개 사용해도 된다. 이것들로서는, tk 세포 또는 aprt 세포에서 각각 사용 가능한, 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제(Wigler et al., 1977, Cell, 11: 223-232) 및 아데닌 포스포리보실 트란스페라제(Lowy et al., 1990, Cell, 22: 817-823)의 유전자를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

본 명세서에 기재되는 발현 컨스트럭트를 제작하기 위해 필요한 분자 생물학적 방법은 모두, 당업자가 이해하는 표준적 방법이다.

특정한 실시 형태에서는, DNA 송달은, 예를 들어 미국 특허 제5,543,158호, 제5,641,515호 및 제5,399,363호(참조에 의해 그 전체가 각각 구체적으로 본 명세서에 도입됨)에 기재된 바와 같이, 비경구, 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내에서도 행해질 수 있다. 유리의 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 계면 활성제와 적합하게 혼합되어 있는 물로 조제될 수 있다. 분산액도 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜 및 그의 혼합물, 그리고 오일로 조제될 수 있다. 통상의 보존 및 사용 조건 하, 이것들의 조제물은 미생물의 증식을 예방하기 위해 보존제를 포함한다.

특정한 실시 형태에서는, DNA 송달은, 적합한 숙주 세포에의 본 발명에 관한 조성물의 도입을 위한, 리포솜, 나노캡슐, 미립자, 미크로스피어, 지질 입자, 소포 등의 사용에 의해, 임의 선택으로 세포 투과 폴리펩티드와 혼합하여 행해질 수 있다. 특히, 본 발명에 관한 조성물은, 지질 입자, 리포솜, 소포, 나노입자, 나노입자 또는 마찬가지의 것에 봉입하여 송달용으로 제제화될 수 있다. 그러한 송달 비히클의 제제 및 사용은, 공지된 종래 기술을 사용하여 행할 수 있다.

DNA 생체 외 송달용의 예시적 제제에는, 인산칼슘 등의 당해 기술 분야에서 공지된 각종 형질 감염제, 전기 천공, 열쇼크 및 각종 리포솜 제제(즉, 지질 매개성 형질 감염)의 사용도 포함될 수 있다. 본 발명의 특정한 실시 형태는, 다른 제제, 예를 들어 제약 분야에서 주지된 것, 및 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000에 기재된 것 등을 포함할 수 있다.

특정한 실시 형태에서는, GDF15 활성은, 체액과, GDF15 조절 물질을 포함하는 조성물을, GDF15 조절 물질이 GDF15 활성을 저하 또는 저해시킬 수 있는 조건 하, 생체 외에서 접촉시킴으로써 저해된다. 적합한 체액으로서는, 혈액, 혈장 또는 림프액 등, 개체로 복귀시킬 수 있는 것을 들 수 있다. 친화성 흡착 아페레시스는, Nilsson et al., 1988, Blood, 58(1): 38-44, Christie et al., 1993, Transfusion, 33: 234-242, Richter et al., 1997, ASAIO J., 43(1): 53-59, Suzuki et al., 1994, Autoimmunity, 19: 105-112, 미국 특허 제5,733,254호, Richter et al., 1993, Metabol. Clin. Exp., 42: 888-894 및 Wallukat et al., 1996, Int'l J. Card., 54: 1910195에 개략적으로 설명되어 있다.

따라서, 본 발명에는, 대상에 있어서의 본 명세서에 기재된 1개 이상의 질환을 치료하는 방법이며, GDF15 조절 물질이 대상의 혈액 중에서 GDF15 활성을 저하 또는 저해시킬 수 있는 조건 하, 이러한 조절 물질을 포함하는 조성물로 대상의 혈액을 체외식으로(즉, 몸의 외측 또는 생체 외에서) 처리하는 것을 포함하는 방법이 포함된다.

본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, 병용 치료 등의 목적으로, 공지된 다른 유효 성분(예를 들어, 항암제 등)과 함께 사용해도 된다. 또한, 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, 미크로스피어, 나노스피어, 나노입자, 리포솜, 미셀 등의 공지된 서방성 디바이스 또는 DDS 디바이스와 조합하여 사용해도 된다.

또한, 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제는, 경구 또는 장관 경유의 영양 보조제(음식품)로서도 유용하다. 음식품의 형태나 종류는 종래 공지된 각종 형태·종류를 채용할 수 있다. 또한, 본 발명에 관한 눈 조직 섬유화 억제제를 식품 첨가물로서 사용할 수도 있다. 영양 보조제로서 섭취하는 경우, 1일당 약 0.1mg/kg 내지 100mg/kg를 1회 또는 수회로 나누어 섭취한다. 또한, 필요에 따라서 상기 범위 밖의 양을 사용할 수 있다.

기재 전체를 통해서, 조성물이 특정한 구성 성분을 갖는, 포함한다(including) 혹은 포함한다(comprising)라고 기재되어 있는 경우, 또는 과정 및 방법이 특정한 스텝을 갖는 포함하거나(including), 혹은 포함한다(comprising)고 기재되어 있는 경우에는, 추가로서, 기술의 구성 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 혹은 그것으로 이루어지는 본 발명에 관한 조성물이 있는 것, 그리고 기술의 처리 스텝으로부터 본질적으로 이루어지거나, 혹은 그것으로 이루어지는 본 발명에 의한 과정 및 방법이 있는 것이 의도된다.

출원에 있어서, 어떤 요소 혹은 구성 성분이, 기술의 요소 혹은 구성 성분의 일람에 포함되는 것, 및/또는 그것에서 선택되는 것이 설명되어 있는 경우, 이러한 요소 혹은 구성 성분은, 기술의 요소 혹은 구성 성분 중 어느 것일 수 있는 것, 또한 이러한 요소 혹은 구성 성분은, 기술의 요소 혹은 구성 성분 중 2개 이상으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있는 것을 이해해야 한다.

또한, 본 명세서에 기재되는 조성물 혹은 방법의 요소 및/또는 특징은, 본 명세서에서 명시되어 있는지 암시되어 있는지를 막론하고, 본 발명의 취지 및 범위로부터 일탈되지 않고 각종 양태에서 조합할 수 있는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물에 언급되어 있는 경우, 그 화합물은 문맥으로부터 다른 의미로 이해되지 않는 한, 본 발명에 관한 조성물의 다양한 실시 형태 및/또는 본 발명에 관한 방법에 있어서 사용할 수 있다. 바꿔 말하면, 본 출원 내에서는, 출원이 간결 명료하게 기재되고, 또한 그려지도록, 실시 형태가 설명되고, 또한 나타내져 있지만, 실시 형태는, 본 교시 및 본 발명(복수 가능)으로부터 일탈되지 않고 다양하게 조합해도, 또한 분리해도 되는 것이 의도되고, 또한 그렇게 이해된다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재되어, 개시되어 있는 모든 특징은, 본 명세서에서 기재되고, 개시되어 있는 본 발명(복수 가능)의 전체 양태에 적용 가능한 것이 인식된다.

「중 적어도 하나」라는 표현에는, 문맥 및 사용으로부터 다른 의미로 이해되지 않는 한, 이러한 표현 후에 기술되는 대상물, 및 기술되는 대상물 중 2개 이상을 다양하게 조합한 것의 각각이 개개에 포함되는 것을 이해해야 한다. 3개 이상 기술되어 있는 대상물과의 관련에서 「및/또는」이라는 표현은, 문맥으로부터 다른 의미로 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는다고 이해되어야 한다.

「포함한다(“include)」, 「포함한다(includes)」, 「포함한다(including)」, 「갖는다(have)」, 「갖는다(has)」, 「갖는다(having)」, 「포함한다(contain)」, 「포함한다(contains)」, 또는 「포함한다(containing)」라는 용어의 사용은, 그 문법 상의 동등한 표현을 포함하여, 일반적으로 구체적으로 기술되거나 또는 문맥으로부터 다른 의미로 이해되지 않는 한, 오픈·엔드에서 비한정적인, 예를 들어 기술되지 않은 추가의 요소 또는 스텝을 제외하지 않는다고 이해되어야 한다.

용어 「약」의 사용이 정량값 앞에 있을 경우, 본 발명에는, 특히 구체적으로 언급하지 않는 한, 특정한 정량값 그 자체도 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 「약」이란, 따로 나타내거나 또는 추정되지 않는 한, 그 명목값으로부터의 ±10％의 변동을 가리킨다.

스텝의 순서 또는 특정한 행위를 실시하기 위한 순서는, 본 발명이 실시 가능한 한은 중요하지 않은 것을 이해해야 한다. 또한, 2개 이상의 스텝 또는 행위가 동시에 행해질 수 있다.

본 명세서에서의 모든 예 또는 예시적인 표현, 예를 들어 「등」 또는 「들 수 있다(including)」의 사용은, 본 발명을 보다 잘 설명하는 것만을 의도하고 있으며, 특허 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것은 아니다. 명세서 내의 어떠한 표현도, 특허 청구되지 않은 임의의 요소를 본 발명의 실시에 불가결한 요소로서 나타내고 있다고 해석되어서는 안된다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

또한, 이하에 설명하는 실시예는, 본 발명의 대표적인 실시예의 일례를 나타낸 것이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되지 않는다.

실시예 1

본 실험예 1에서는, 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델(choroidal neovascularization: CNV, 이하, 「CNV」라고도 함)에 있어서의 GDF15의 국재 및 발현 변동에 대하여 검토하였다.

케타민 및 자일라진의 7:1 혼합 마취액을 생리 식염수로 10배 희석한 것(1mL/kg)을 마우스 대퇴 근육 내에 투여하였다. 그 후, 안구가 건조하지 않도록 히알레인(등록 상표) 점안액 0.1％를 점안하였다. 커버 유리를 우안(右眼)에 대면서 안저를 들여다 보고, 레이저 광 응고 장치(MC500)를 사용하여, 시신경 유두의 주위 원주 상에 등간격으로 6군데 레이저 조사(파장: 647nm, 스폿 사이즈: 50㎛, 조사 시간: 100msec, 레이저 출력: 120mW)를 행하였다.

레이저 조사 3, 14, 28일 후에 샘플링을 행하고, 면역 염색법으로 GDF15 및 콜라겐-I(섬유화 마커)의 발현 변화를 검토하였다. 또한, 레이저 조사 1, 3, 5, 7, 14일 후에 망막 색소 상피 및 맥락막 복합체를 샘플링하고, 웨스턴 블로트법으로 GDF15의 발현 변화를 검토하였다.

도 1의 A는, GDF15의 국재 및 발현 변동을 나타낸다. 레이저 조사 3, 14, 28일 후의 혈관 신생 부위에 있어서, GDF15의 발현량의 증가가 확인되었다. 또한, 레이저 조사 14일 후의 콜라겐-I 집적 부위의 근방에 있어서, GDF15의 발현이 확인되었다.

도 1의 B, C 및 D는, 활성화 GDF15의 발현 변동을 나타낸다. 망막 색소 상피-맥락막에 있어서, 활성화 GDF15의 발현량이 증가하였다.

따라서, GDF15가 맥락막 혈관 신생에 부수하는 섬유성 반흔 형성에 관여하는 것이 시사되었다.

실시예 2

본 실험예 2에서는, CNV 병변부에서 고발현하는 GDF15의 산생원에 대하여 검토하였다.

케타민 및 자일라진의 7:1 혼합 마취액을 생리 식염수로 10배 희석한 것(1mL/kg)을 마우스 대퇴 근육 내에 투여하였다. 그 후, 안구가 건조하지 않도록 히알레인(등록 상표) 점안액 0.1％를 점안하였다. 커버 유리를 우안에 대면서 안저를 들여다 보고, 레이저 광 응고 장치(MC500)를 사용하여, 시신경 유두의 주위 원주 상에 등간격으로 6군데 레이저 조사(파장: 647nm, 스폿 사이즈: 50㎛, 조사 시간: 100msec, 레이저 출력: 120mW)를 행하였다.

레이저 조사 3일 후에 샘플링을 행하고, 면역 염색법으로 GDF15 및 Iba-1(마크로파지 마커)의 발현 변화를 검토하였다.

마크로파지 세포인 RAW264.7을 12웰 플레이트 중에 1.5×10⁶cells/well이 되도록 파종하고, 1일 배양하였다. 1％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 1시간 배양하였다. 그 후에 염증 유발제인 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide)(LPS)를 첨가하였다. 첨가 24시간 후에 샘플링을 행하고, 웨스턴 블로트법으로, GDF15의 단백 발현 변화를 검토하였다.

도 2의 A 내지 B는, GDF15 및 마크로파지 마커의 국재를 나타낸다. CNV 병변부에 있어서 GDF15가 Iba-1(마크로파지 마커)과 함께 국재하였다.

도 2의 C, D 및 E는, 활성화 마크로파지 세포에서의 GDF15의 발현을 나타낸다. LPS 처치에 의해, 마크로파지 세포에 있어서의 활성화 GDF15의 산생이 증가하였다.

따라서, 섬유화 병태 하에서 발현 상승하는 GDF15의 산생원이 마크로파지인 것이 시사되었다.

실시예 3

본 실험예 3에서는, GDF15 처치에 의한 망막 색소 상피 세포의 세포 형태에 대한 영향에 대하여 검토하였다.

인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19를 24웰 플레이트 중에 2.5×10⁴cells/well이 되도록 파종하고, 90％ 콘플루언트가 될 때까지 4일 배양하였다. 90％ 콘플루언트에 달한 시점에서, 1％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 24시간 배양하였다. 다시, 배지 교환을 행한 후에 인간 재조합(human recombinant) GDF15, 및 섬유화 촉진 인자로서 알려져 있는 인간 재조합 TGFβ1을 첨가하였다. 약제 첨가는 2일마다 행하고, 첨가 144시간 후에 형태 변화의 관찰을 행하였다.

도 3의 A 내지 B는, GDF15 처치에 의한 망막 색소 상피 세포의 세포 형태에 대한 영향을 나타낸다. GDF15의 첨가에 의해, 세포 형태가 방추형으로 되는 EMT형의 형태 변화가 유발되었다.

따라서, GDF15가 망막 색소 상피 세포의 섬유화형 형질 전환을 재촉하는 것이 시사되었다.

실시예 4

본 실험예 4에서는, GDF15 처치에 의한 망막 색소 상피 세포의 세포 외 매트릭스 산생능에 대한 영향에 대하여 검토하였다.

인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19를 24 및 96웰 플레이트 중에 각각 2.5×10⁴cells/well, 5.0×10³cells/well이 되도록 파종하고, 90％ 콘플루언트가 될 때까지 4일 배양하였다. 90％ 콘플루언트에 달한 시점에서, 1％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 24시간 배양하였다. 다시, 배지 교환을 행한 후에 인간 재조합 GDF15(AVISCERA BIOSCIENCE), 및 섬유화 촉진 인자로서 알려져 있는 인간 재조합 TGFβ1(R&D systems)을 첨가하였다. 약제 첨가는 2일마다 행하고, 첨가 144시간 후에 샘플링을 행하고, 웨스턴 블로트법 및 면역 염색법에 의해, 피브로넥틴(fibronectin)(섬유화 마커)의 단백 발현 변화를 검토하였다.

도 4의 A 내지 F는, GDF15 첨가에 의한 피브로넥틴의 단백 발현 변동을 나타낸다. GDF15 첨가에 의해 섬유화 마커인 피브로넥틴의 발현이 증가하였다.

따라서, GDF15가 망막 색소 상피 세포에 대하여 섬유화 촉진적으로 작용하는 것이 시사되었다.

실시예 5

본 실험예 5에서는, GDF15를 표적으로 한 중화 항체의 작용에 대하여 검토하였다.

인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19를 96웰 플레이트 중에 5.0×10³cells/well이 되도록 파종하고, 90％ 콘플루언트가 될 때까지 4일 배양하였다. 90％ 콘플루언트에 달한 시점에서, 1％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 24시간 배양하였다. 다시, 배지 교환을 행한 후에 Human GDF-15 Antibody(제품 번호: AF957, R&D제, Source: Polyclonal Goat IgG)를 첨가하고, 그 30분 후에 인간 재조합 GDF15(AVISCERA BIOSCIENCE)를 첨가하였다. 약제 첨가는 2일마다 행하고, 첨가 144시간 후에 샘플링을 행하고, 면역 염색법에 의해, 피브로넥틴(섬유화 마커)의 단백 발현 변화를 검토하였다.

도 5의 A 내지 B는, 항GDF15 항체에 의한 망막 색소 상피 세포 섬유화에의 영향을 나타낸다. 항GDF15 항체의 첨가에 의해, GDF15 유발 피브로넥틴 발현 증대가 농도 의존적으로 억제되었다.

따라서, 항GDF15 항체의 첨가가, 망막 색소 상피 세포에 있어서의 섬유화의 억제에 유용한 것이 시사되었다.

실시예 6

본 실험예 6에서는, GDF15 유발의 섬유화 촉진 메커니즘에 대하여 검토하였다.

인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19를 48웰 플레이트 중에 1.25×10⁴cells/well이 되도록 파종하고, 90％ 콘플루언트가 될 때까지 4일 배양하였다. 90％ 콘플루언트에 달한 시점에서, 0％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 24시간 배양하였다. 그 후, 인간 재조합 GDF15(AVISCERA BIOSCIENCE)를 첨가하였다. 첨가 15, 30, 60분 후에 샘플링을 행하고, 웨스턴 블로트법에 의해, GDF15 하류 시그널 관련 인자의 단백 발현 변동을 검토하였다.

도 6의 A 내지 C는, GDF15 첨가에 의한 하류 시그널의 발현 변동을 나타낸다. GDF15에 친화성이 높은 수용체인 GFRAL 수용체의, 하류 시그널인 Rearranged during transfection(RET), AKT 및 GSK3β의 인산화가 항진되었다.

GDF15가 GFRAL에 결합하면, RET 수용체가 다가와서, 3개로 복합체를 형성하고, 그 결과, 하류의 시그널이 움직인다. 이 시스템은 GDF15 특유의 것이다. 따라서, GDF15는 망막 색소 상피 세포의 GFRAL 수용체에 결합하여, RET의 인산화를 유도하고, 하류 시그널을 움직이게 하는 것이 시사되었다. 따라서, 이들 메커니즘을 통해, GDF15는 망막 색소 상피 세포의 섬유화에 기여할 가능성이 있는 것을 알았다.

또한, GFRAL 수용체는, 전술한 바와 같이 GDF15에 친화성이 높은 수용체인 점에서, 상기 시그널은 TGFβ에서는 움직이지 않는, GDF15에 특유한 것이다.

실시예 7

본 실험예 7에서는, GDF15를 표적으로 한 중화 항체의 작용을 검토한다.

인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19를 96웰 플레이트 중에 5.0×10³cells/well이 되도록 파종하고, 90％ 콘플루언트가 될 때까지 4일 배양한다. 90％ 콘플루언트에 달한 시점에서, 1％ FBS 조건 하에서 배지 교환을 행하고, 24시간 배양한다. 다시, 배지 교환을 행한 후에, 항GDF15 항체 Hu01G06-127(서열 번호 30 및 서열 번호 47을 포함함) 또는 Hu01G06-135(서열 번호 29 또는 서열 번호 48을 포함함)를 첨가하고, 그 30분 후에 인간 재조합 GDF15(AVISCERA BIOSCIENCE)를 첨가한다. 약제 첨가는 2일마다 행하고, 첨가 144시간 후에 샘플링을 행하여, 면역 염색법에 의해, 피브로넥틴(섬유화 마커)의 단백 발현 변화를 검토한다.

항GDF15 항체의 첨가에 의해, GDF15 유발 피브로넥틴 발현 증대가 농도 의존적으로 억제되는 것이 예기된다.

따라서, Hu01G06-127 및 Hu01G06-135 등의 GDF15 항체가, 망막 색소 상피 세포에 있어서의 섬유화의 억제 및 황반 변성 등의 눈 섬유화 장애의 치료에 유용한 것이 예기된다.

실시예 8

0일째에, 케타민 및 자일라진의 7:1 혼합 마취액을 생리 식염수로 10배 희석한 것(1mL/kg)을 마우스 대퇴 근육 내에 투여한다. 그 후, 안구가 건조하지 않도록 히알레인(등록 상표) 점안액 0.1％를 점안한다. 커버 유리를 우안에 대면서 안저를 들여다 보고, 레이저 광 응고 장치(MC500)를 사용하여, 시신경 유두의 주위 원주 상에 등간격으로 6군데 레이저 조사(파장: 647nm, 스폿 사이즈: 50㎛, 조사 시간: 100msec, 레이저 출력: 120mW)를 행한다.

처치군의 마우스에, 항GDF15 항체 Hu01G06-127(서열 번호 30 및 서열 번호 47을 포함함) 또는 Hu01G06-135(서열 번호 29 또는 서열 번호 48을 포함함)를 초자체 내 주사를 통해 0, 7, 14 및 21일째에 20mg/kg의 농도로 투여한다. 대조군의 마우스에, PBS를 초자체 내 주사를 통해 0, 7, 14 및 21일째에 투여한다. 레이저 조사 3, 14, 28일 후에 샘플링을 행하고, 면역 염색법으로 GDF15 및 콜라겐-I(섬유화 마커)의 발현 변화를 검토한다. 또한, 레이저 조사 1, 3, 5, 7, 14일 후에 망막 색소 상피 및 맥락막 복합체를 샘플링하여, 웨스턴 블로트법으로 GDF15의 발현 변화를 검토한다.

항GDF15 항체로 처치된 마우스는, 대조 마우스와 비교하여, 망막 색소 상피-맥락막에 있어서의 GDF15의 감소 그리고 섬유화 및 반흔 형성의 생성의 감소를 갖는 것이 예기되고, 항GDF15 항체가, 섬유화 눈 장애에 있어서의 섬유화를 감소시키기 위한 유효한 치료인 것을 나타내고 있다.

본 발명에 따르면, 새로운 눈 조직 섬유화 억제 방법이 제공된다.

본 발명은, 눈 조직 섬유화의 근본 치료에 유용한 것이 시사되고, 섬유성 반흔 형성이 예견되는 환자의 시력 저하의 억제에 기여하여, 해당 환자의 사회 복귀나 의료비의 삭감으로도 연결된다고 생각된다.

참조에 의한 도입

본 명세서에서 언급되는 특허문헌 및 과학 기사의 각각의 개시 전체는, 모든 목적을 위해 참조에 의해 도입된다.

균등물

본 발명은, 그 취지 또는 본질적 특징으로부터 일탈되지 않고 다른 구체적인 형태로 구현화될 수 있다. 그 때문에, 전술한 실시 형태는, 본 명세서에 기재된 발명에 대한 한정이 아니고 예시적인 모든 점에서 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명에 의해서는 아니고, 첨부한 특허 청구 범위에 의해 나타내지고, 특허 청구 범위의 의미 및 동등한 범위 내에 들어가는 모든 변경은, 특허 청구 범위에 포함되는 것이 의도되어 있다.

SEQUENCE LISTING <110> HARA, HIDEAKI SHIMAZAWA, MASAMITSU NAKAMURA, SHINSUKE <120> GDF15 MODULATORS FOR USE IN INHIBITING OCULAR TISSUE FIBROSIS <130> FPCT1104 <140> <141> <150> JP 2020-182538 <151> 2020-10-30 <160> 160 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Asp Tyr Asn Met Asp 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Thr Tyr Gly Met Gly Val Ser 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gln Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ile Phe Phe Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Ile Asp 1 5 10 <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Gly Ile Asn Pro Ile Phe Gly Thr Ala Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 60 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Glu Ala Ile Thr Thr Val Gly Ala Met Asp His 1 5 10 <210> 61 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 61 Arg Thr Ser Gln Ser Val His Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 62 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 62 Asp Ala Ser Thr Arg Ala Asp 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 63 Gln Gln Phe Trp Ser Trp Pro Trp Thr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 74 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gln Ile Asn Pro Ile Phe Gly Leu Ala Phe Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Ile Thr Thr Val Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Asn Ile Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro 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peptide <400> 114 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu Asn 1 5 10 <210> 115 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 115 Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 116 Phe Gln Leu Asp His Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 117 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asp Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ser Tyr 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asp Pro Gly Gly Ser Tyr Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Gly Arg Tyr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 123 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asp Pro Ser Gly Ser Tyr Thr 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Tyr Arg Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Tyr Thr Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 126 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser His Ile Val 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Asp Lys Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr 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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 132 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Leu Asp His Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 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Thr Asp Tyr 1 5 <210> 138 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 138 Thr Tyr Thr Gly 1 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 139 Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp 1 5 <210> 140 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 140 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Gly 1 5 <210> 141 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 141 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro 1 5 <210> 142 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 142 Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 143 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 143 Thr Asp Tyr Gly Val Ile 1 5 <210> 144 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 144 Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr 1 5 10 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 145 Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp 1 5 10 <210> 146 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 146 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr 1 5 10 <210> 147 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 147 Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Ser 1 5 10 15 <210> 148 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 148 Ala Ala Ser His Gln Gly Ser 1 5 <210> 149 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 149 Leu Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 150 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 150 Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe 1 5 10 <210> 151 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 151 Ala Ala Ser 1 <210> 152 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 152 Ser Lys Glu Val Pro Trp 1 5 <210> 153 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 153 Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe 1 5 10 <210> 154 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 154 Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe 1 5 10 <210> 155 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 158 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Val Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Met Glu Glu Asp Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 159 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Tyr Gly Pro Glu Asp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 160 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 160 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Phe Met Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser His Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110

Claims (32)

1. 눈 조직 섬유화의 경감을, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행하는 방법이며, 상기 방법은, 유효량의 GDF15 조절 물질을 상기 대상에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상에 있어서의 눈 조직 섬유화를 경감시키는, 상기 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 대상은 황반 변성, 난치성 망막 초자체 질환, 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈, 망막 박리, 노안, 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 혈관 신생, 각막 난시 및 수정체 난시에서 선택되는 장애로 이환하고 있는, 방법.
3. 눈 섬유화 장애의 치료를, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행하는 방법이며, 상기 방법은, 유효량의 GDF15 조절 물질을 상기 대상에 투여하고, 그것에 의해 상기 대상에 있어서의 상기 장애를 치료하는, 상기 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 장애는 황반 변성, 난치성 망막 초자체 질환, 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈, 망막 박리, 노안, 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 혈관 신생, 각막 난시 및 수정체 난시에서 선택되는, 방법.
5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 황반 변성은 삼출형 가령 황반 변성인, 방법.
6. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 난치성 망막 초자체 질환은 증식성 초자체 망막증 또는 당뇨병 망막증인, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF15 조절 물질은 GDF15 활성을 저하시키거나 또는 저해하는, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF15 조절 물질은 항GDF15 항체인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체인, 방법.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는,
    (i) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (ii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (iii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 4의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (iv) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 5의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (v) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 6의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (vi) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (vii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (viii) 서열 번호 47 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (ix) 서열 번호 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (x) 서열 번호 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 28의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xi) 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 27의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xii) 서열 번호 38의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 26의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xiii) 서열 번호 37의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 25의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xiv) 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열, 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체, 및
    (xv) 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열, 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체
    에서 선택되는, 방법.
11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체인, 방법.
12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체인, 방법.
13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체인, 방법.
14. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열, 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체인, 방법.
15. 눈 조직 섬유화의 경감을, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행할 때에 사용하기 위한 GDF15 조절 물질.
16. 눈 섬유화 장애의 치료를, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행할 때에 사용하기 위한 GDF15 조절 물질.
17. 눈 조직 섬유화의 경감을, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행하기 위한 약제의 제조에 있어서 사용하기 위한 GDF15 조절 물질.
18. 눈 섬유화 장애의 치료를, 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 행하기 위한 약제의 제조에 있어서 사용하기 위한 GDF15 조절 물질.
19. 제16항 또는 제18항에 있어서, 상기 장애는 황반 변성, 난치성 망막 초자체 질환, 당뇨병 황반 부종(DME), 망막 출혈, 망막 박리, 노안, 맥락막 혈관 신생, 중심와하 또는 중심와 근방 혈관 신생, 각막 난시 및 수정체 난시에서 선택되는, GDF15 조절 물질.
20. 제19항에 있어서, 상기 황반 변성은 삼출형 가령 황반 변성인, GDF15 조절 물질.
21. 제19항에 있어서, 상기 난치성 망막 초자체 질환은 증식성 초자체 망막증 또는 당뇨병 망막증인, GDF15 조절 물질.
22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF15 조절 물질은 GDF15 활성을 저하시키거나 또는 저해하는, GDF15 조절 물질.
23. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GDF15 조절 물질은 항GDF15 항체인, GDF15 조절 물질.
24. 제23항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체인, GDF15 조절 물질.
25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는,
    (i) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (ii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (iii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 4의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (iv) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 5의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (v) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 6의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (vi) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (vii) 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 9의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체,
    (viii) 서열 번호 47 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (ix) 서열 번호 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48 또는 49의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (x) 서열 번호 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 28의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xi) 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 27의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xii) 서열 번호 38의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 26의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xiii) 서열 번호 37의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 25의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체,
    (xiv) 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체, 및
    (xv) 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체
    에서 선택되는, GDF15 조절 물질.
26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 7의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 22의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체인, GDF15 조절 물질.
27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 1의 CDR_H1 서열, 서열 번호 8의 CD_H2 서열 및 서열 번호 13의 CDR_H3 서열; 그리고 서열 번호 16의 CDR_L1 서열, 서열 번호 18의 CDR_L2 서열 및 서열 번호 21의 CDR_L3 서열을 포함하는 항체인, GDF15 조절 물질.
28. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 48의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 29의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체인, GDF15 조절 물질.
29. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항GDF15 항체는 서열 번호 47의 중쇄 서열 또는 그의 가변 영역, 및 서열 번호 30의 경쇄 서열 또는 그의 가변 영역을 포함하는 항체인, GDF15 조절 물질.
30. GDF15(Growth Differentiation Factor 15)의 작용을 저해하는 물질을 유효 성분으로 하는, 눈 조직 섬유화 억제제.
31. 제30항에 있어서, 상기 GDF15의 작용을 저해하는 물질은 항GDF15 항체 또는 GDF15 특이적 수용체의 안타고니스트인, 눈 조직 섬유화 억제제.
32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 눈 조직은 망막 색소 상피 세포인, 눈 조직 섬유화 억제제.

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