KR20230093504A - 중수소화된 jak 억제제를 이용한 탈모 장애의 치료를 위한 요법 - Google Patents
중수소화된 jak 억제제를 이용한 탈모 장애의 치료를 위한 요법 Download PDFInfo
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Abstract
JAK1 및/또는 JAK2 억제제를 투여함으로써 유익하게 치료되는 탈모 장애를 대상체에서 치료하는 방법이 개시된다. 방법은 대상체에게 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/106,790호 및 2021년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 제63/155,637호의 이익을 주장한다. 전술한 출원들의 전체 교시는 본원에 참조로서 통합된다.
원형 탈모증(AA: Alopecia Areata)은 두피 및 신체에 모발의 부분적 또는 완전한 손실을 초래하는 자가면역 질환이다. 두피는 가장 흔히 영향을 받는 부위이지만, 모든 모발을 가진 부위는 단독으로 또는 두피와 함께 영향을 받을 수 있다. 미국에서는 남성, 여성 및 아동을 포함하여 어느 시점에든 최대 650,000명의 환자가 원형 탈모증(AA)의 영향을 받는다. AA는 환자에게 지대한 영향을 미치며; AA는 불안 및 우울증을 포함한 심각한 심리적 결과 및 기타 자가면역 병태와 연관된다.
AA에 대해 알려진 치료법은 없다. AA 및 기타 탈모 장애에 대한 개선된 치료가 요구된다.
현재, 룩소리티닙((R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시클로펜틸-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)프로판니트릴, 또는 D8-룩소리티닙, 또는 CTP-543으로도 지칭되는 화합물 (I)를 포함)의 중수소화된 유사체가 원형 탈모증을 포함하는 탈모 장애의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 공개된 PCT 출원 국제특허번호 제17/192905호는 원형 탈모증의 치료를 위한 CTP-543의 사용을 기술한다. 화합물 (I)은 다음의 구조식으로 표시된다:
특정 구현예에서, 화합물 (I)는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염으로 투여된다. 화합물 (I)는 1일당 약 8 mg 내지 약 32 mg 범위의 투여량(또는 화합물 (I) 인산염과 같은 염을 기준으로 한 등가 중량)으로 투여되거나, 1일 1회 투여 또는 분할 투여(예를 들어, 1일 2회)로 투여될 수 있다. 이러한 발견에 기초하여, 포유류 대상체에서 탈모 장애를 치료하기 위해 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 새료운 요법이 본원에 개시된다.
일 양태에서, 발명은 사람 대상체에서 탈모 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 다음의 구조식으로 나타내는 화합물을 투여하는 단계를 포함하며:
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (1) 1일당 약 8 mg 내지 약 32 mg 범위의 양으로 8~24주의 제1 기간에 이어서 (2) 적어도 8주의 제2 기간 동안 투여되되, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간 동안 투여된 1일당 양의 50 내지 75%인 양으로 1일당 투여되어, 탈모 장애를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 12 mg/일, 약 16 mg/일, 약 24 mg/일, 또는 약 32 mg/일로 투여된다.
특정 구현예에서, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 6 mg/일, 약 8 mg/일, 약 12 mg/일, 또는 약 16 mg/일로 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 24 mg/일로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 16 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 1회 투여되고, 약 16 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 2회 약 12 mg으로 투여되고, 약 16 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 2회 약 8 mg으로 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 16 mg/일로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 8 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 16 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 1회 투여되고, 약 8 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 약 16 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 2회 약 8 mg으로 투여되고, 약 8 mg/일의 화합물 또는 염이 1일 2회 약 4 mg으로 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제인 약학적 제형으로 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 기간에 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 기간에 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8~24주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 12주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 16주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 20주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 24주이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 12주이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 24주이다.
특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8~12주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 12주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 적어도 8주이다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)에서, 중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 97%의 혼입을 갖는다.
발명의 또 다른 양태는, 야누스 연관 키나아제 1(JAK1) 및/또는 야누스 연관 키나아제 2(JAK2)의 활성을 조절하는 화합물에 의해 치료될 수 있는 탈모 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등량)이다. 화합물은 본원에 개시된 투여 요법으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다.
발명의 또 다른 양태는, 야누스 연관 키나아제 1(JAK1) 및/또는 야누스 연관 키나아제 2(JAK2)의 활성을 조절하는 화합물에 의해 치료될 수 있는 탈모 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등량)의 용도이다. 화합물은 본원에 개시된 투여 요법으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다.
도 1은 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험의 24주차 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 50% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 2는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 50% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 3은 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 75% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 4는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 90% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 5는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험의 24주 후의 환자 SALT 점수 개선을 보여준다.
도 6은 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 SALT 점수에서의 상대적 변화를 보여준다.
도 7은 8 mg BID 또는 12 mg BID의 화합물 (I)(CTP-543)을 제1 기간에 투여한 후, 더 낮은 투여량의 화합물 (I) 또는 위약의 제2 기간의 투여에 대한 연구의 설계를 보여준다.
도 8은 화합물 (I)(CTP-543)의 오픈-라벨 연장(OLE: open-label extension) 연구에서 대상체의 환자 입력 및 배치를 보여준다.
도 2는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 50% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 3은 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 75% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 4는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 반응자(베이스라인 대비 SALT 점수가 ≥ 90% 감소한 환자)의 백분율을 보여준다.
도 5는 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험의 24주 후의 환자 SALT 점수 개선을 보여준다.
도 6은 위약, 4 mg BID, 8 mg BID, 및 12 mg BID 코호트를 포함하는, 제2a상 임상시험에서 방문에 의한 SALT 점수에서의 상대적 변화를 보여준다.
도 7은 8 mg BID 또는 12 mg BID의 화합물 (I)(CTP-543)을 제1 기간에 투여한 후, 더 낮은 투여량의 화합물 (I) 또는 위약의 제2 기간의 투여에 대한 연구의 설계를 보여준다.
도 8은 화합물 (I)(CTP-543)의 오픈-라벨 연장(OLE: open-label extension) 연구에서 대상체의 환자 입력 및 배치를 보여준다.
정의
용어 “치료”는 질환(예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 장애)의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 완화, 정지, 또는 안정화시키고, 질환의 중증도를 완화시키거나 질환과 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 탈모 장애의 치료는 모발의 재성장, 추가 탈모의 예방, 또는 탈모의 속도를 감소시키는 것을 포함한다.
“탈모 장애”는 신체의 하나 이상의 부위에서 모발의 상실을 초래하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다. 탈모 장애는, 제한 없이, 남성형 탈모증, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증, 원형 탈모증, 전두 탈모증 및 전신 탈모증을 포함한다.
원형 탈모증과 같은 탈모 장애의 치료의 효능은 다양한 방식으로 측정될 수 있으며, 이들 중 일부는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 달리 SALT로 알려진 “탈모증의 중증도 도구(severity of alopecia tool)”는 탈모의 정도를 평가하기 위해 국립 알로페시아 아레타 재단 실무위원회(National Alopecia Areata Foundation working committee)가 개발한 검증된 평가 척도이다. 예를 들어, 문헌[Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH 등, Alopecia areata investigational assessment guidelines - Part II. J Am Acad Dermatol 2004: 51: 440-447]를 참조한다(본원에 참조로서 통합됨). SALT 점수는 두피의 4개 영역 각각에서의 탈모 백분율을 측정하고 합계를 합산하여 종합 점수를 달성함으로써 환자에 대해 계산된다. 모발 재성장은 SALT 점수의 감소로 반영된다. 예를 들어, 두피에 모발이 없는 것은 SALT 점수가 100인 반면, 완전한 모발의 재성장은 SALT 점수가 0일 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 치료 후 적어도 10점의 SALT 점수 개선(예를 들어, 치료 전의 SALT 점수 100에서 치료 후의 SALT 점수 90까지)을 제공할 수 있다. 추가 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 적어도 20점, 30점, 40점, 50점, 60점, 70점, 80점, 90점, 또는 100점의 SALT 점수 개선을 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법은 치료 후 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 20% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 30% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 40% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 50% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 60% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 70% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 75% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 80% 개선, 또는 환자의 SALT 점수에서 베이스라인 대비 적어도 90% 개선을 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “대상체”는 사람뿐만 아니라, 고양이, 개, 양, 소, 돼지, 염소, 비사람 영장류(원숭이 및 유인원 포함) 등과 같은 비사람 포유동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “약”은 “대략”, 즉 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미한다. 예를 들어, “약”은 특정 값의 최대 10% 이상 또는 이하, 특정 값의 최대 5% 이상 또는 이하, 또는 특정 값의 최대 1% 이상 또는 이하의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특정 값이 주 단위의 시간 길이인 경우, 용어 “약”은 최대 2주 이하, 또는 1주 이하를 의미할 수 있다.
합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 존재비의 변이가 발생하는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 룩소리티닙의 제조물은 본질적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 이러한 변이에도 불구하고, 천연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 예를 들어, 문헌[Wada, E 등, Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ 등, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725]을 참조한다.
화합물 (I)에서, 특정 동위원소로서 특이적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 “H” 또는 “수소”로 구체적으로 지정된 경우, 위치는 천연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 그러나, 언급된 특정 구현예에서, 위치가 “H” 또는 “수소”로 구체적으로 지정된 경우, 위치는 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 수소를 갖는다. 일부 구현예에서, 구체적으로 언급되는 경우, 위치가 “H” 또는 “수소”로 구체적으로 지정된 경우, 위치는 ≤20% 중수소, ≤10% 중수소, ≤5% 중수소, ≤4% 중수소, ≤3% 중수소, ≤2% 중수소, 또는 ≤1% 중수소를 포함한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 “D” 또는 “중수소”로 구체적으로 지정된 경우, 위치는 0.015%인, 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3340배 더 많은 존재비의 중수소를 갖는 것으로 이해된다(즉, 중수소의 적어도 50.1% 혼입). 지정된 위치에서의 중수소 혼입의 양은 당업자에게 공지된 분석 방법에 의해, 예를 들어, 양성자 NMR에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “동위원소 농축 인자”는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
다른 구현예에서, 화합물 (I)은 각각의 지정된 중수소 위치에 대해 적어도 3500(각 지정된 중수소 위치에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6,000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치(또는 원자)는 적어도 52.5%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 60%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 67.5%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 75%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 80%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 85%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 90%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 95%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 97%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 98%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 99%의 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, 각각의 지정된 중수소 위치는 적어도 99.5%의 중수소 혼입을 갖는다.
용어 “동위원소”는 화합물 (I)에 대해 도시된 구조와 화학적 구조가 그의 동위원소 조성물에서만 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명의 화합물을 지칭할 때, 용어 “화합물”은 분자의 구성 원자 사이에 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 화합물 (I)은 8개의 지정된 위치에서 중수소 원자를 갖는 특정 화학 구조로 표시되는 반면, 화합물 (I)은 8개의 지정된 위치 각각에 중수소를 갖는 분자를 함유할 것이고, 또한 그 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에 수소 원자를 갖는 동위원소를 함유할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 화합물 (I)에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 중수소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 구현예에서, 전체적으로 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 전체적으로 이러한 동위원소의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
발명은 또한 화합물 (I)의 염을 제공한다. 본 발명의 화합물의 염은 산과 아미노 작용기와 같은 화합물의 염기성 기, 또는 염기와 카르복실 작용기와 같은 화합물의 산성기 사이에 형성된다. 또 다른 구현예에 따르면, 화합물은 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 산 부가염이다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “약학적으로 허용가능한”은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 구성요소를 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. “약학적으로 허용가능한 염”은, 수용체에게 투여 시, 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. “약학적으로 허용가능한 반대이온”은 수용체에게 투여 시 염으로부터 방출될 때 독성이 없는 염의 이온 부분이다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 수소 비설파이드, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 구연산, 벤조산 및 아세트산뿐만 아니라, 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 이황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피온이트, 디카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신산염, 서브레이트, 세바케이트, 푸마르산염, 말산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설폰산염, 크실렌 설폰산염, 페닐아세테이트, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 구연산염, 젖산염, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만데레이트 및 기타 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 것, 및 특히 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “안정한 화합물”은, 그들의 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고, 본원에서 설명되는 목적에 유용할 수 있는 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물(예를 들어, 치료용 생성물로의 제형화, 치료용 화합물, 분리 가능하거나 저장 가능한 중간 화합물의 생산에 사용하기 위한 중간체, 치료제에 반응하는 질환 또는 병태를 치료함)을 지칭한다.
“D” 및 “d”는 모두 중수소를 지칭한다. “입체이성질체”는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두를 지칭한다. “털트” 및 “t-”는 각각 3차를 지칭한다. “미국(US)”은 미국을 의미한다.
“중수소로 치환됨”은 하나 이상의 수소 원자를 상응하는 수의 중수소 원자로 치환하는 것을 지칭한다.
화합물 (I)의 투여 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 등가량이 제1 투여 기간 후에 모발 성장을 초래할 수 있음이 이제 밝혀졌다. 본 발명에 따르면, 환자 또는 대상체에게 투여될 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 따라서 (제1 투여 기간 후) 제2 치료 기간 동안 감소될 수 있는 한편, 제1 기간 동안 달성된 모발 성장을 유지 및/또는 연장(증가)시킬 수 있다. 일반적으로, 제2 기간에 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 제1 기간 동안 달성된 모발 성장을 유지하기에 충분하며(예를 들어, 탈모증의 중증도 도구(SALT) 점수에 의해 측정됐을 때), 예를 들어, 제1 기간 동안 1일당 투여되는 양의 약 50 내지 75%이다(예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염이 제1 기간 동안 16 mg/일 투여되었다면, 제2 기간에는 8 내지 12 mg/일이 투여될 수 있음). 특정 구현예에서, 유지 투여량(제2 기간 동안 투여되는 1일당 투여량)은 제1 기간 동안 투여된 1일당 투여량의 약 33.3%이다.
일 양태에서, 발명은 사람 대상체에서 탈모 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 다음의 구조식으로 나타내는 화합물:
일 양태에서, 발명은 사람 대상체에서 탈모 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 다음의 구조식으로 나타내는 화합물:
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, (1) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1일당 8 mg 내지 32 mg 범위의 양으로 투여되는 제1 기간에 이어서 (2) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제1 기간 동안 투여된 1일당 양의 50 내지 75%인 1일당 양으로 투여되는 제2 기간동안 투여되어, 탈모 장애가 치료되도록 하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8~24주, 예를 들어, 8주, 12주, 16주, 20주, 또는 24주이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 8주, 예를 들어, 8주, 12주, 16주, 20주, 또는 24주(또는 그 이상)이다.
특정 구현예에서, 탈모 장애는 치료 전 대상체의 베이스라인 SALT 점수 대비 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에서 ≥50% 변화가 있을 때 치료된다. 특정 구현예에서, 탈모 장애는 제2 기간의 종료 시 대상체의 SALT 점수가 20 이하일 때 치료된다. 특정 구현예에서, 탈모 장애는 치료 전 대상체의 베이스라인 SALT 점수에 비해 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에서 ≥50% 변화가 있을 때 치료되고, 제2 기간의 종료 시 대상체의 SALT 점수가 20 이하일 때 치료된다.
특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 50 이하, 40 이하, 30 이하, 20 이하, 15 이하, 10 이하, 5 이하, 1 이하, 또는 0의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 20 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 15 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 10 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 5 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 1 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 0의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다.
특정 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 8 mg/일, 약 12 mg/일, 약 16 mg/일, 약 24 mg/일, 또는 약 32 mg/일으로 투여된다.
특정 구현예에서, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 6 mg/일, 약 8 mg/일, 약 12 mg/일, 약 16 mg/일, 약 18 mg/일, 약 20 mg/일, 또는 약 24 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 유지 투여량(제2 기간 동안 투여되는 1일당 투여량)은 제1 기간 동안 투여된 1일당 투여량의 약 33.3%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간 동안 투여된 1일당 투여량의 약 50%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간 동안 투여된 1일당 투여량의 약 66.7%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간 동안 투여된 1일당 투여량의 약 75%이다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 24 mg/일로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 16 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여되고, 약 16 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 각각 약 12 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 12 mg) 투여되고, 약 16 mg/일이 각각 약 8 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 8 mg) 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 16 mg/일으로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 8 mg/일으로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 16 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여되고, 약 8 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여된다. 특정 구현예에서, 약 16 mg/일이 각각 약 8 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 8 mg) 투여되고, 약 8 mg/일이 각각 약 4 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 4 mg) 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 24 mg/일로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 8 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여되고, 약 8 mg/일이 단일 투여량으로(즉, 1일 1회) 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 각각 약 12 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 12 mg) 투여되고, 약 8 mg/일이 각각 약 4 mg의 2회 투여량으로(즉, 1일 2회 약 4 mg) 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제인 약학적 제형으로 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 1회(QD) 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 2회(BID) 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 기간에 1일 1회(QD) 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 기간에 1일 2회(BID) 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8~24주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 8주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 10주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 12주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 16주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 20주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 24주이다.
특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 8주이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 12주이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 24주이다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)에서, 중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 97%의 혼입을 갖는다.
특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 1일당 양은 제1 기간에 투여된 1일당 양의 약 50%이다. 특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 1일당 양은 제1 기간에 투여된 1일당 양의 약 66.7%이다. 특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 1일당 양은 제1 기간에 투여된 1일당 양의 약 75%이다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정량에 대한 언급은, 유리 염기로서 화합물 (I)의 명시된 양과 (인산염과 같은) 화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 이는 유리 염기로서 화합물 (I)의 명시된 양과 (몰 단위로) 동등하다(예를 들어, 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염은 8 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함).
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여된 화합물(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량)은 약 4 mg/일(예컨대 4 mg/일), 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 약 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 약 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 약 32 mg/일)이다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여된 화합물(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량)은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 약 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 약 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 약 32 mg/일)이다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 약 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 약 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 약 32 mg/일)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 12 mg/일(예컨대 12 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일) 또는 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일)이다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 약 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 약 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 약 32 mg/일)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 16 mg/일 내지 약 32 mg/일, 예를 들어, 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일) 또는 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일)이다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10.6 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어 1일 1회 10.6 mg의 투여량, 또는 1일 2회 5.3 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 21.1 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어, 1일 1회 21.1 mg 투여량, 또는 1일 2회 10.5 mg 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 31.6 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어, 1일 1회 31.6 mg 투여량, 또는 1일 2회 15.8 mg 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 42.2 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어, 1일 1회 42.2 mg 투여량, 또는 1일 2회 21.1 mg 투여량으로 투여된다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 2회 약 8 mg (예컨대 8 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 10.5 mg (예컨대 10.5 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg(예컨대, 8 mg)으로, 예를 들어, 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량이다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 12 mg(예컨대, 12 mg)으로, 예를 들어, 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 15.8 mg(예컨대 15.8 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 16 mg(예컨대, 16 mg)으로, 예를 들어, 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 21.1 mg(예컨대 21.1 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 24 mg(예컨대, 24 mg)으로, 예를 들어, 1일 1회 단일 투여량 또는 1일 2회 분할 투여량이다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간 또는 제2 기간에) 탈모 장애의 치료 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 32 mg(예컨대, 32 mg)으로 1일 1회, 또는 1일 2회 분할 투여량이다.
특정 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다. 특정 구현예에서, 대상체는 사람이다. 일 구현예에서, 대상체는 6세 이상의 사람이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 인산염)은 본원에 기술된 임의의 투여량으로 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제인 약학적 제형으로 본원에 기술된 임의의 투여량으로 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 제1 기간 동안 투여되는 1일당 양의 약 50%인 1일당 양이다. 특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 제1 기간 동안 투여되는 1일당 양의 약 66.7%인 1일당 양이다. 특정 구현예에서, 제2 기간에 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 제1 기간 동안 투여되는 1일당 양의 약 75%인 1일당 양이다.
투여될 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 양은 아래 표에 도시돼 있다:
또 다른 양태에서, 발명은 이를 필요로 하는 사람 대상체에서 원형 탈모증의 치료 방법을 제공하며, 방법은:
a) 사람 대상체에게 제1 기간에 걸쳐 다음의 구조식으로 나타내는 화합물:
중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 95%의 혼입을 갖고;
제1 기간의 길이는 환자의 SALT 점수의 감소를 달성하기에 충분하고,
초기 투여량은 1일당 약 8 내지 약 32 mg인 단계에 이어서;
b) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유지 투여량을 사람 대상체에게 제2 기간에 걸쳐 투여하는 단계로서, 유지 투여량은 초기 투여량의 50% 내지 75%이고, 유지 투여량은 모발 성장을 유지하기에 충분한(예를 들어, 20 이하의 SALT 점수) 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 베이스라인 대비 환자의 SALT 점수의 적어도 10% 감소를 달성하기에 충분하다(예를 들어, 치료 전 SALT 점수 100에서 치료 후 SALT 점수 90까지). 추가 구현예에서, 제1 기간의 길이는 베이스라인 대비 환자의 SALT 점수의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 베이스라인 대비 환자의 SALT 점수의 적어도 50% 감소를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 베이스라인 대비 환자의 SALT 점수의 적어도 75% 감소를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 베이스라인 대비 환자의 SALT 점수의 적어도 90% 감소를 달성하기에 충분하다.
특정 구현예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 50 이하, 40 이하, 30 이하, 20 이하, 15 이하, 10 이하, 5 이하, 1 이하, 또는 0의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 20 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 15 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 10 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 5 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 1 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 실시예에서, 제1 기간의 길이는 제1 기간의 종료 시 0의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다.
특정 구현예에서, 유지 투여량은 초기 투여량의 약 25%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 초기 투여량의 약 33.3%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 초기 투여량의 약 50%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 초기 투여량의 약 66.7%이다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 초기 투여량의 약 75%이다.
특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제2 기간의 종료 시 50 이하, 40 이하, 30 이하, 20 이하, 15 이하, 10 이하, 5 이하, 1 이하, 또는 0의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제2 기간의 종료 시 20 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제2 기간의 종료 시 15 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제2 기간의 종료 시 10 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제2 기간의 종료 시 5 이하의 SALT 점수를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간에서 달성된 SALT 점수를 유지하기에 충분하다(예를 들어, 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에 비해 제2 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수의 <10점 또는 <5점 증가를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에 비해 제2 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수의 <30% 증가를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 제2 기간 동안 주어진 유지 투여량은 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에 비해 제2 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수의 <5점 증가 및 <30% 증가를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에 비해 제2 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수의 <4점 증가, <3점 증가, <2점 증가, 또는 <1점 증가를 달성하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 유지 투여량은 제1 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수에 비해 제2 기간 종료 시 대상체의 SALT 점수의 <20% 증가, <15% 증가, <10% 증가, 또는 <5% 증가를 달성하기에 충분하다.
일 양태에서, 발명은 사람 대상체에서 탈모 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 다음의 구조식으로 나타내는 화합물로서:
전술한 양태에서:
특정 구현예에서, 제1 기간은 8 내지 24주 기간이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 12주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 16주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 20주이다. 특정 구현예에서, 제1 기간은 약 24주이다.
특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 12주 기간이다. 특정 구현예에서, 제2 기간은 적어도 24주이다.
제1 및 제2 기간 동안의 예시적인 투여량은 전술한 것과 같다.
특정 구현예에서, 제1 기간 동안 환자의 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 10% 내지 약 50%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 20% 내지 약 50%이다. 특정 구현예에서, 제1 기간 동안 환자의 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 50%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 30% 내지 약 50%이다. 특정 구현예에서, 제1 기간 동안 환자의 베이스라인 SALT 점수의 감소는 적어도 50%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 50% 내지 약 99%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 50% 내지 약 90%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 50% 내지 약 75%이다. 특정 구현예에서, 베이스라인 SALT 점수의 감소는 약 75% 내지 약 90%이다.
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1일당 약 12 mg/일, 약 16 mg/일, 약 24 mg/일, 또는 약 32 mg/일로 투여된다.
특정 구현예에서, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1일당 약 6 mg/일, 약 8 mg/일, 약 12 mg/일, 또는 약 16 mg/일로 투여된다.
특정 구현예에서, 제1 기간 동안 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 24 mg/일로 투여되고, 제2 기간 동안 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 16 mg/일로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 1일 1회 투여되고, 약 16 mg/일이 1일 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 약 24 mg/일이 1일 2회 약 12 mg으로 투여되고(분할 투여량), 약 16 mg/일이 1일 2회 약 8 mg으로 투여된다(분할 투여량).
특정 구현예에서, 제1 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 16 mg/일로 투여되고, 제2 기간에 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 8 mg/일로 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제인 약학적 제형으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡슐인 약학적 제형으로 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 1회 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)에서, 중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 97%의 혼입을 갖는다.
발명의 방법에서, 제1 및 제2 기간은 제1 기간에서 유도된 모발 성장의 양(예를 들어, 제1 기간 전후 측정된 SALT 점수에 의해 결정됨), 및 원하는 치료 지속기간과 같은 인자에 따라 기간이 달라질 수 있다. 제1 기간은, 예를 들어, 8~24주, 예를 들어, 8주, 10주, 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 또는 24주일 수 있다. 제2 기간은, 예를 들어, 8주, 16주, 24주, 52주, 2년, 5년, 10년, 또는 20년일 수 있다.
일 구현예에서, 제1 기간은 적어도 24주(예를 들어, 24주)이고 제2 기간은 적어도 24주(예를 들어, 24주)이다.
또 다른 구현예에서, 제1 기간은 최대 24주이고, 제2 기간은 적어도 24주(예를 들어, 24주)이다.
또 다른 양태에서, 발명은 대상체에서 모발 성장을 유도하는 방법을 제공한다. 방법은 포유류 대상체에게 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양)의 유효량을 투여하는 단계로서, 중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 95%의 혼입을 갖거나; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (1) 1일당 8 mg 내지 32 mg 범위의 양으로 8~24주의 제1 기간 동안 투여되고, 이어서 (2) 적어도 8주의 제2 기간 동안 투여되되, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간 동안 투여된 1일당 양의 50 내지 75%(예를 들어, 50%, 66.7%, 75%)인 양으로 1일당 투여되어, 대상체에서 모발 성장이 유도되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 4 mg/일(예컨대 4 mg/일), 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일), 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일) 또는 약 48 mg/일(예컨대 48 mg/일)이다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일) 또는 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일)이다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일)이다. 특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 12 mg/일(예컨대 12/mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 또는 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일)이다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10.6 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어 1일 1회 10.6 mg의 투여량, 또는 1일 2회 5.3 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 21.1 mg/일의 화합물 (I) 인산염으로, 예를 들어, 1일 1회 21.1 mg의 투여량, 또는 1일 2회 10.5 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 화합물 (I) 포스페이트 31.6 mg/일이고, 예를 들어, 1일 1회 31.6 mg의 투여량 또는 1일 2회 15.8 mg의 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 화합물 (I) 포스페이트 42.2 mg/일, 예를 들어, 1일 1회 42.2 mg의 투여량 또는 1일 2회 21.1 mg의 투여량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법(예를 들어, 제2 기간)으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 2회 약 4 mg(예컨대 4 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 5.3 mg(예컨대 5.3 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 모발 성장을 유도하는 방법(예를 들어, 제2 기간)으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 2회 약 8 mg(예컨대 8 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 10.5 mg(예컨대 10.5 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제2 기간에) 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 2회 약 12 mg(예컨대 12 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 15.8 mg(예컨대 15.8 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, (예를 들어, 제1 기간에) 모발 성장을 유도하는 방법으로 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 1일 2회 약 16 mg(예컨대 16 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 21.1 mg(예컨대 21.1 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 대상체는 탈모 장애를 앓고 있으며; 추가 구현예에서, 탈모 장애는 원형 탈모증이다. 특정 구현예에서, 대상체는 사람이다. 일 구현예에서, 대상체는 6세 이상의 사람이다. 바람직하게는, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 예컨대 인산염)은 임의의 전술한 투여량으로 경구 투여된다. 바람직하게는, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제 또는 캡슐인 약학적 제형으로 임의의 전술한 투여량으로 경구 투여된다.
탈모 장애는, 제한 없이, 남성형 탈모증, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증, 전두 탈모증 및 전신 탈모증을 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 병태는 이를 필요로 하는 포유류(예를 들어, 사람) 환자와 같은 대상체에서의 원형 탈모증이다. 특정 구현예에서, 원형 탈모증은 중등도 내지 중증 원형 탈모증(예를 들어, 두피의 적어도 30% 이상의 탈모, 두피의 적어도 40% 이상의 탈모, 두피의 적어도 50% 이상의 탈모, 또는 두피의 적어도 75% 이상의 탈모)이다.
임의의 양태의 일 구현예에서, 화합물은 1일 1회 경구 투여된다. 임의의 양태의 다른 구현예에서, 화합물은 1일 2회 경구 투여된다.
또한, 당업자에 의해 인식되는 것과 같이, 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 전반적 건강 상태, 부형제 사용, 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료학적 치료제와의 공동 사용의 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 유효 투여량이 달라질 것이다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 인산염)의 투여는 탈모 장애를 치료하는 데 필요한 기간 동안, 예를 들어, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년 또는 그 이상 동안 계속될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료는 적어도 8주, 또는 적어도 12주, 또는 적어도 16주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 24주, 또는 적어도 28주, 또는 적어도 32주, 또는 적어도 36주, 또는 적어도 40주, 또는 적어도 44주, 또는 적어도 48주, 또는 적어도 52주의 기간 동안 계속된다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 바람직하게는, 추가 치료제는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3, 및/또는 STAT1의 억제제와 같은, 탈모 장애 또는 자가면역 병태의 치료에 유용한 제제이다. 이러한 억제제는 룩소리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙 등을 포함한다. 다른 경구 투여 추가 치료제는, 예를 들어, 경구 코르티코스테로이드를 포함하는 원형 탈모증의 치료에 사용되는 제제를 포함한다.
추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물의 경우, 추가 치료제의 유효량은 그 약제만을 사용하는 단일요법 체제에서 일반적으로 사용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상 단일치료 투여량의 약 70% 내지 100%이다. 이들 추가 치료제의 정상 단일치료 투여량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells 등, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]; 룩소리티닙 및 토파시티닙에 대한 FDA 승인 라벨 정보; 및 바리시티닙 및 필고티닙에 대한 임상시험 정보를 참조하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
위에서 참조된 추가 치료제 중 일부는 본 발명의 화합물과 상승적으로 작용할 수 있다. 이러한 경우, 이는 추가 치료제 및/또는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 투여량이 단일 요법에서 요구되는 것보다 감소될 수 있게 할 것이다. 이는 추가 치료제 또는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 독성 부작용을 최소화하고, 효능의 상승적 개선, 투여의 개선된 용이성 또는 사용 및/또는 화합물 제조 또는 제형의 전체 비용을 감소시키는 이점을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 전술한 치료 방법 중 어느 하나는 이를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 추가 치료제를 공동 투여하는 추가 단계를 포함한다. 추가 치료제의 선택은 원형 탈모증과 같은 탈모 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 임의의 추가 치료제로부터 이루어질 수 있다. 추가 치료제의 선택은 또한 치료될 특정 질환 또는 병태에 따라 달라진다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 추가 치료제의 예는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제를 포함하는 조합 조성물에 사용하기 위해 위에서 제시된 것들이다. 추가 치료제는, 예를 들어 국소 미녹시딜, 주사된 코르티코스테로이드, 및 안트랄린 크림 또는 연고를 포함하는, 원형 탈모증의 치료에 사용되는 제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “공동 투여”는 추가 치료제가 단일 투여 형태(예컨대, 발명의 화합물 및 전술한 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 투여되거나, 별도의 다중 투여 형태로 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가 제제는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 투여와 함께, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제(들) 모두는 종래의 방법에 의해 투여된다. 대상체에게 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물을 투여하는 것은, 치료 과정 중 다른 시점에 상기 대상체에게 동일한 치료제, 임의의 다른 추가 치료제 또는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 별도로 투여하는 것을 배제하지 않는다.
이들 추가 치료제의 유효량은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 투여 지침은 본원에서 참조된 특허 및 공개된 특허 출원뿐만 아니라, 문헌[Wells 등, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)] 및 기타 의학 문헌에서도 발견할 수 있다. 그러나, 추가 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 내에 있다.
추가 치료제가 대상체에게 투여되는 발명의 일 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 추가 치료제가 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 또 다른 구현예에서, 추가 치료제의 유효량은 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 어느 제제의 높은 투여량과 관련된 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 이점(개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하나 이에 제한되지 않음)은 당업자에게 명백할 것이다.
또 다른 양태에서, 발명은, 전술한 질환, 장애 또는 증상의 대상체에서 치료 또는 예방을 위해, 단일 조성물로서 또는 별도의 투여 형태로서, 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량)의 단독 또는 하나 이상의 전술한 추가 치료제와의 용도를 제공한다. 발명의 또 다른 양태는 본원에 기술된 질환, 장애 또는 증상의 대상체에서 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 약 4 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 또는 약 50 mg)의 범위인 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 등가량을 포함하는 약학적 조성물이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg 또는 48 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 4 mg, 8 mg, 12 mg, 또는 16 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 5.3 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10.5 또는 10.6 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 15.8 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 21.1 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다.
발명의 또 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 약 4 mg 내지 약 50 mg(예를 들어, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 또는 약 50 mg)의 범위인 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 등가량을 포함하는 단위 투여량 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg 또는 48 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 4 mg, 8 mg, 12 mg, 또는 16 mg이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 5.3 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10.5 또는 10.6 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 15.8 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 21.1 mg의 화합물 (I) 인산염이다. 특정 구현예에서, 단위 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다.
일 구현예에서, 중수소로 지정되지 않은 임의의 원자는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 그의 천연 동위원소 존재비에 존재한다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대 인산염)의 합성은 미국 특허번호 제9,249,149호, PCT 특허 공개 국제특허번호 제2017/192905호, 또는 PCT 특허 공개 국제특허번호 제2020/163653호에 기술된 방법에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이의 교시는 적절한 변형과 함께 본원에 참조로 통합된다. 예를 들어, 미국 특허번호 제9,249,149호는 D9-룩소리티닙 생성물을 생산하기 위한 D9-중간체 15의 용도; 화합물 (I)를 제공하는 미국 특허번호 제9,249,149호에 기술된 방법에서의 중간체 A의 용도를 기술한다.
또한, 중간체 B는
화합물 (I)을 제조하기 위해 미국 특허번호 제9,249,149호의 중간체 14 대신에 사용될 수 있고; 아미노 보호기의 제거는 염기성 절단(예를 들어, 수산화나트륨)으로 달성될 수 있다. 인산은 화합물 (I)(유리 염기)를 이의 인산염으로 변환하는 데 사용될 수 있다. 룩소리티닙(즉, 중수소화되지 않은 화합물 (I))을 제조하는 추가적인 방법은 미국 특허번호 제9,000,161호에 개시되어 있으며, 화합물 (I)을 제조하기 위해 적절한 중수소화 시약의 사용과 함께 사용될 수 있다.
이러한 방법은 상응하는 중수소화 및 선택적으로, 다른 동위원소 함유 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에 기술된 화합물을 합성하거나, 동위원소 원자를 화학 구조에 도입하기 위해 당업계에 공지된 표준 합성 프로토콜을 호출하여 수행될 수 있다.
발명은 또한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(즉, 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량)의 유효량; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 점에서 “허용가능한” 것이며, 약학적으로 허용가능한 담체의 경우, 약제에 사용된 양으로 이의 수용체에게 유해하지 않다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 제공된다.
발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 4 내지 50 mg의 다음의 구조식으로 나타내는 화합물:
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 트리실산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
필요한 경우, 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 향상될 수 있다. 하나의 방법은 제형에서 지질 부형제의 사용을 포함한다. 문헌[“Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007]; 및 문헌[“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,” Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.]을 참조한다.
생체이용률을 향상시키는 다른 공지된 방법은 LUTROLTM 및 PLURONICTM(BASF Corporation)과 같은 폴록사머로 선택적으로 제형화된 본 발명의 화합물의 비정질 형태, 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체의 사용이다. 미국 특허번호 제7,014,866호; 및 미국 특허 공개번호 제20060094744호 및 제20060079502호를 참조한다.
발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 다른 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어, 정제, 서방형 캡슐, 과립 및 리포좀으로 편리하게 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)]을 참조한다.
이러한 제조 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 같은, 투여될 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 제품을 성형함으로써 제조된다.
특정 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 향낭, 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제시될 수 있고, 이는 각각 미리 정해진 양의 활성 성분; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼; 리포좀으로 충진된 것; 또는 볼루스 등을 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 이러한 현탁액을 함유하는 데 유용할 수 있으며, 이는 화합물 흡수율을 유익하게 증가시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 정제로서 경구 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, 화합물은 캡슐로 경구 투여된다.
경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 정제의 형태이다. 특정 구현예에서, 정제에 대한 예시적인 제형은 미국 특허번호 제8,754,224호에 개시되어 있고, 이의 교시는 참조로서 본원에 통합된다.
특정 구현예에서, 정제 제형은 약 4 mg 내지 약 50 mg의 화합물 (I), 또는 균등한 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염(예컨대, 인산염), 및 다음의 비활성 성분을 함유한다: 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 및 포비돈. 습식 과립화 후 압축은 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제를 제공한다. 예를 들어, 16 mg의 화합물 (I)의 등가물을 포함하는 200 mg의 정제를 제조하기 위해, 10.6 중량%의 화합물 (I) 인산염 및 64.44 중량%의 Avicel PH-101 미정질 셀룰로오스를 고전단 과립기에서 (콜리돈 30, 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 함유하는) 8.5% w/w 수성 콜리돈 30 용액과 혼합하고; 혼합하는 동안 (총 제형 중량을 기준으로) 5 중량%를 첨가하여 과립을 형성한다. 과립을 오븐에서 60±10°C에서 트레이-건조시키고 Quadro Comil U5 밀을 사용하여 밀링한다. 코밀 스크린 상에 남아 있는 과립은 스테인리스 강 주걱을 사용하여 #20 메시 체를 통해 통과되도록 한다. 생성된 밀링된 과립을 Avicel PH-200 미정질 셀룰로오스(18.5 중량%), Aerosil 200 콜로이드성 이산화규소(0.5 중량%) 및 Hyqual 스테아르산 마그네슘(1 중량%)과 함께 투르불라(Turbula) 믹서에서 혼합하여 최종 혼합물을 형성한다. 최종 혼합물은 0.451” × 0.229” D형 변형된 캡슐 형상 공구로 가공된 Riva Piccola 로터리 프레스를 사용하여 200 mg 정제로 압축한다. 각각의 정제는 21.1 mg의 화합물 (I)을 함유한다(16 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함).
특정 구현예에서, 정제는 약 10.5 mg 또는 약 10.6 mg의 화합물 (I)의 인산염을 함유한다(8 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함).
특정 구현예에서, 정제는 다음 성분을 포함한다:
또 다른 특정 구현예에서, 정제는 다음 성분을 포함한다;
대안적인 특정 구현예에서, 정제는 다음 성분을 포함한다:
또 다른 특정 구현예에서, 정제는 다음 성분을 포함한다:
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가 치료제를 추가로 포함한다. 추가 치료제는 룩소리티닙과 동일한 작용 메커니즘을 갖는 화합물과 함께 투여될 때 유리한 특성을 갖거나 이를 나타내는 것으로 알려진 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 추가 치료제는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3, 및/또는 STAT1의 억제제를 포함하는, 탈모 장애 또는 자가면역 병태의 치료에 유용한 제제이다. 이러한 억제제는 룩소리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙 등을 포함한다. 다른 추가 치료제는 경구 코르티코스테로이드를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 발명은 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 별도의 투여 형태, 및 전술한 추가 치료제 중 하나 이상을 제공하며, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제는 서로 연관된다. 본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “서로 연관되는”은 별도의 투여 형태가 함께 포장되거나 달리 서로 부착되어서 별도의 투여 형태가 함께 판매되고 투여되도록(연속적으로 또는 동시에 서로 24시간 이내에) 의도됨이 쉽게 명백해지는 것을 의미한다.
발명의 약학적 조성물에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 것과 같이, 용어 “유효량”은 적절한 투여 요법으로 투여될 때, 표적 장애를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다.
동물 및 사람에 대한 투여량의 상관관계(체표면의 제곱미터당 밀리그램 기준)는 문헌[Freireich 등, Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219.]에 기술되어 있다. 체표면적은 대상체의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.]을 참조한다.
일 구현예에서, (유리 염기로서, 또는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로서) 화합물 (I)의 유효량은 1일당 약 8 mg 내지 32 mg(예컨대, 1일당 8 mg 내지 32 mg), 예컨대 약 10 mg/일(예컨대 10 mg/일), 약 20 mg/일(예컨대 20 mg/일), 또는 약 30 mg/일(예컨대 30 mg/일)의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 양은 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 12 mg/일(예컨대 12 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일)이다. 일 구현예에서, 약 8 mg/일(예컨대 8 mg/일), 약 16 mg/일(예컨대 16 mg/일), 약 24 mg/일(예컨대 24 mg/일), 또는 약 32 mg/일(예컨대 32 mg/일)의 투여량이 1일 1회 투여된다. 특정 예에서, 16 mg/일의 투여량은 (유리 염기로서, 또는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로서) 화합물 (I)의 2개의 8 mg 정제로 (즉, 단일 투여량으로서) 함께 투여된다. 또 다른 특정 예에서, 16 mg/일의 투여량은 (유리 염기로서, 또는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로서) 화합물 (I)의 하나의 16 mg 정제로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 8 mg/일, 16 mg/일, 24 mg/일, 또는 32 mg/일의 투여량이 1일 2회, 분할 투여량으로 투여된다(예를 들어, 16 mg/일 투여량은 1일 2회 8 mg으로 투여되거나, 24 mg/일 투여량은 1일 2회 12 mg으로 투여된다). 또 다른 구현예에서, 8 mg/일, 16 mg/일, 24 mg/일, 또는 32 mg/일의 투여량은 1일 2회, 분할 투여량으로 투여된다(예를 들어, 32 mg/일 투여량은 (유리 염기로서, 또는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로서) 화합물 (I)의 16 mg으로 투여되거나, 1일 2회, 즉 별도의 투여량으로 투여된다. 하나의 특정 구현예에서, 16 mg/일의 투여량은 8 mg의 (유리 염기로서, 또는 인산염과 같은 약학적으로 허용가능한 염의 등가량으로서) 화합물 (I) 1일 2회, 즉 별도의 투여량으로 투여된다. 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양에 대한 참조는, (인산염과 같은) 화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 포함하며, 이는 유리 염기로서 명시된 양의 화합물 (I)와 동등함을 포함하는 것으로 이해될 것이다(예를 들어, 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염은 8 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함).
특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 약 4 mg(예컨대 4 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 5.3 mg(예컨대 5.3 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 약 8 mg(예컨대 8 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)는 약 10.5 mg(예컨대 10.5 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 약 12 mg(예컨대 12 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 유효량은 약 15.8 mg(예컨대 15.8 mg)의 화합물 (I)의 인산염으로 1일 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 약 16 mg(예컨대 16 mg)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 유효량은 1일 2회 약 21.1 mg(예컨대 21.1 mg)의 화합물 (I)의 인산염이다.
실시예
실시예 1 - 사람 연구 - 제2a상
제2a상 임상시험은 탈모증을 갖고 있는 대상체에서 화합물 (I)(CTP-543)의 안전성과 효능을 평가하기 위해 수행되었으며, 1차 효능 분석은 24주차에 수행하였다. 제2a상 임상시험은 중등증 내지 중증 원형 탈모증을 앓고 있는 성인 환자를 대상으로 화합물 (I)의 안전성과 효능을 평가하기 위한 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험이었다. 환자를 순차적으로 무작위 배정하여 3회 투여량의 화합물 I 중 하나를 인산염으로 투여하였다(예를 들어, 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염은 8 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함). 화합물 (I)의 투여량은 1일 2회 4, 8(즉, 약 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염), 및 12 mg였고, 또한 위약을 투여받은 환자군도 있었다. 1차 결과 측정은 투여 24주 후 탈모증의 중증도 도구(SALT)를 이용하였다.
4 mg, 8 mg, 및 12 mg 코호트에 대한 중간 최고점 분석은 아래에서 논의된다. 연구의 1차 평가변수는 24주차와 베이스라인 사이의 SALT에서의 50% 상대적 감소였다.
임상시험에 등록되어 4, 8 또는 12 mg(1일 2회) 또는 위약을 투여받은 대상체의 인구통계는 아래 표 1에 도시돼 있다:
대상체의 베이스라인 특성은 아래 표 2에 도시돼 있다:
환자별 가장 흔한 치료 후 발생 이상반응(≥ 10%)은 아래 표 3에 도시돼 있다:
중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 위약, 4 mg 및 8 mg 군의 예비 분석에서, 3등급의 3/4 혈액학 사건만이 있었고, 위약, 4 mg 및 8 mg 군에 걸쳐 동일하게 분포되었다.
결론적으로, 연구의 1차 유효성 평가변수가 충족되었다. CTP-543 12 mg BID(1일 2회)로 치료한 환자의 58%와 8 mg BID(1일 2회)로 치료한 환자의 47%가 8.6% 위약과 비교하여 전체 SALT 점수의 ≥ 50% 감소를 달성하였다(p < 0.001). 또한, CTP-543 12 mg BID(p < 0.001)로 치료한 환자의 42%와 8 mg BID(p < 0.05)로 치료한 환자의 29%가 7% 위약과 비교하여 전체 SALT 점수의 ≥ 75% 감소를 달성하였다. 또한, CTP-543 12 mg BID로 치료한 환자의 36%(p < 0.001)와 8 mg BID로 치료한 환자의 16%(p < 0.05)는 위약 2%와 비교하여 전체 SALT 점수의 ≥ 90% 감소를 달성하였다. CTP-543 4 mg BID로 치료한 환자의 21%는 위약 8.6%와 비교하여 전체 SALT 점수의 ≥ 50% 감소를 달성하였다(유의미하지 않음). 12 mg BID 및 8 mg BID 용량군은 4 mg BID 용량군과 유의미하게 상이하였다(p < 0.05). SALT 점수의 유의미한 변화는 12 mg 및 8 mg 코호트에서 12주차부터 위약과 비교하여 관찰되었다(p < 0.05).
치료는 일반적으로 심각한 이상반응 없이 내약성이 양호하였다. 4 mg BID 투여량은 모든 측정에서 위약과 분리되지 않았다. 8 mg BID 투여량과 12 mg BID 투여량은 24주차에 임상시험 종료 시 모든 SALT 측정에서 위약과 유의미하게 상이했다. 12 mg BID 투여량은 수치적으로 우수하였으며, 일반적으로 8 mg BID 투여량에 비해 더 빠른 개시 및 더 큰 효과를 나타냈다.
실시예 2 - 오픈-라벨 연장 연구
진행 중인 오픈-라벨 연장 연구에서, 이전에 입증 임상 연구(실시예 1에 기술된 연구 포함)에 등록되었고 16 mg의 화합물 (I)(CTP-543, 인산염)의 총 일일 투여량, 24 mg의 CTP-543의 총 일일 투여량, 또는 위약을 투여받았으며, 24주 치료 기간을 완료한 대상체는 오픈-라벨 연장 연구(OLE)에 등록하고 CTP-543 인산염 치료를 계속 받을 자격이 있었다. 총 152명의 대상체가 OLE에 등록되었다. OLE에서, 대상체는 8 mg BID 또는 12 mg BID의 투여량으로 CTP-543으로 매일 치료받았다(도 8 참조). 투여량 조정은 연구원의 재량에 따라 허용되었다. OLE에 등록된 1명의 대상체는, 대략 9개월 동안(즉, 24주 연구 기간 및 OLE의 초기 3개월) CTP-543 24 mg QD의 일일 투여량을 투여받았고, 그 투여량에서 모발 성장을 경험했다(SALT 점수는 0, 즉 투여량 감소 전에 모발이 완전 재성장). 그런 다음, 대상체는 투여량을 CTP-543 인산염 8 mg BID의 일일 투여량으로 감소하였다. OLE에서 CTP-543 8 mg BID의 더 낮은 일일 투여량을 받은 대략 7개월 후, 대상체는 7.92의 SALT 점수로 실질적으로 모발 재성장을 계속 유지하였다.
실시예 3 - 제2상 지속성 연구
제2상 임상시험은 화합물 (I)(CTP-543)로 치료한 후 모발의 재성장 및, 중등도 내지 중증의 원형 탈모증을 앓고 있는 성인 환자에서 투여량을 감소하거나 약물을 중단한 후 이러한 재성장의 후속 지속성을 평가하기 위한 2개의 파트, 이중 맹검, 무작위 배정, 다기관 연구로서 수행된다. 환자는 18세 내지 65세이며, 6개월 이상 10년 이하로 지속되는 원형 탈모증과 관련된 탈모증을 경험한다. 원형 탈모증에 대해 현재 치료를 받고 있지 않거나 모발 재성장 또는 면역 반응에 영향을 미칠 수 있는 다른 치료를 받고 있지 않는 환자는 스크리닝 및 베이스라인에서 탈모증의 중증도 도구(SALT)로 측정했을 때 적어도 50%의 탈모가 있어야 한다. 완전 또는 거의 완전한 탈모가 있는 환자(SALT ≥ 95)의 최대 약 75%가 등록된다.
연구는 2개 파트로 나뉜다:
파트 A: 기간 1(치료 단계) 및 기간 2(투여량 변형 단계)
파트 B: 재치료 단계
파트 A: 기간
파트 A, 기간 1은 이중 맹검 치료 기간으로 대략 200명 또는 300명의 환자가 24주 동안 2회 투여량의 화합물 (I)(CTP-543) 중 하나를 인산염으로 투여 받도록 무작위 배정된다(예를 들어, 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염은 8 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동등함). 투여량은 1일 2회 8 mg의 (BID) 화합물 (I)(즉, 약 10.5 mg의 화합물 (I) 인산염), 또는 12 mg의 BID 화합물 (I)(즉, 약 15.8 mg의 화합물 (I) 인산염)이다. 무작위배정은 두피 탈모에 의해 다음 2가지 범주 중 하나로 계층화된다: 1) 부분 두피 탈모(SALT ≥ 50 및 < 95); 2) 완전 또는 거의 완전 두피 탈모(SALT ≥ 95). 환자들은 1일차에 병원에서 연구 약물의 첫 번째 투여량을 복용하며, 기간 1의 지속기간 동안 대략 12시간마다 매일 연구 약물을 복용하도록 지시받는다. 파트 A, 기간 1에 대한 기타 베이스라인 평가는 질병 중증도에 대한 환자 및 임상의의 전반적 인상(CGI-S 및 PGI-S)과 만족도에 대한 환자 보고 결과(SPRO) 및 모발의 질(QPRO)이 포함된다. 약동학 평가를 위한 혈액 샘플을 주기적으로 채취한다. 두피 사진 또한 SALT 평가 시점에 시각적 기록을 제공하기 위해 촬영되며, 연구 전반에 걸쳐 추가적인 선별 방문 시 수행된다. 각 용량군에 대한 반응자를 결정하기 위한 1차 유효성 분석은 모든 환자가 파트 A, 기간 1에서 24주차를 완료했을 때 수행된다. 일부 구현예에서, 파트 A, 기간 1의 치료 종료(EOT) 시, 베이스라인 대비 SALT 점수의 < 50%의 변화를 갖는 환자는 비반응자로 정의되고, 오픈-라벨 연장 연구에서 치료를 계속 받을 기회가 있거나, 24주차에 치료를 완료하고 치료 후 안전성 추적관찰을 위해 4주 후에 내원할 수 있다.
일부 구현예에서, 24주차에 베이스라인 대비 SALT 점수의 ≥ 50% 변화를 갖는 각 투여량 그룹의 환자는 반응자로 정의되고, 파트 A, 기간 2로 진입한다.
일부 구현예에서, 파트 A, 기간 1의 치료 종료(EOT) 시, 치료 성공(반응자)은 24주차에 ≤20의 SALT 점수를 갖는 각 투여량 그룹의 환자로 정의된다. 이러한 반응자는 연구의 파트 A, 기간 2로 진입한다. > 20의 SALT 점수를 갖는 환자는 비반응자로 정의되고, 오픈-라벨 연장 연구에서 치료를 계속 받을 기회가 있거나, 24주차에 치료를 완료하고 치료 후 안전성 추적관찰을 위해 4주 후에 내원할 수 있다.
파트 A, 기간 1(치료 단계)은 24주 동안 지속된다. SALT를 사용한 유효성에 대한 치료 반응의 평가는 4, 8, 12, 16, 20 및 24주차에 일어난다
파트 A: 기간 2
파트 A, 기간 2에, 환자들은 더 낮은 투여량의 화합물 (I)(이전에 8 mg BID를 투여받은 환자의 경우 4 mg BID 또는 이전에 12 mg BID를 투여받은 환자의 경우 8 mg BID) 또는 위약을 투여받도록 재무작위배정된다. 파트 A, 기간 2의 환자들은 최대 24주 동안 또는 재성장 유지 상실(LOM) 기준을 충족할 때까지 배정된 투여량을 유지한다. LOM의 기준은 20 초과의 SALT 점수이다. 파트 A, 기간 2 동안 임의의 평가 시점에 LOM 기준을 충족하는 모든 환자는 연구의 파트 B에 들어가서 파트 A, 기간 1의 그들의 원래 화합물(I) 치료(8 mg BID 또는 12 mg BID)로 복귀한다. 24주가 끝날 무렵 LOM 기준을 충족하지 못하는 환자들(즉, 20 이하의 SALT 점수를 갖는 환자들)은 오픈-라벨 연장 연구에서 그들의 원래 파트 A, 기간 1 투여량으로 계속하여 치료를 받을 기회를 갖거나, 24주차에 치료를 완료하고 치료 후 안전성 추적관찰을 위해 4주차에 내원할 수 있다. 연구 설계는 도 7에 도시되어 있다.
파트 A, 기간 2(투여량 변경)는 최대 24주 동안 또는 환자가 LOM 기준을 충족할 때까지 지속된다. SALT를 사용한 유효성에 대한 치료 반응의 평가는 LOM에 대한 기준이 충족되거나 24주 기간이 완료될 때까지 매월 이루어진다.
파트 B
파트 A, 기간 2 동안 LOM 기준을 충족하는 모든 환자(SALT > 20)는 연구의 파트 B로 진입하여 파트 A, 기간 1의 그들의 원래 8 mg BID 또는 12 mg BID 투여량으로 복귀한다. 일부 구현예에서, 환자는, 재성장 복원(ROR)의 기준을 충족하는지 여부와 관계없이 24주 동안 배정된 투여량을 유지한다. 일부 구현예에서, 환자는 24주 동안 또는 재성장 복원(ROR)의 기준을 충족할 때까지 배정된 투여량을 유지한다. 일부 구현예에서, ROR은 파트 A, 기간 1의 종료 시 환자의 SALT 점수 ≤ 이들의 원래 EOT SALT 점수 달성으로서 정의된다. 일부 구현예에서, ROR은 환자의 ≤ 20의 SALT 점수의 달성으로 정의된다. 일부 구현예에서, 파트 B 동안 임의의 평가 시점에 ROR 기준을 충족하는 임의의 환자는 연구를 종료하고, 오픈-라벨 연장 연구에 등록할 자격이 있다. SALT를 사용한 유효성에 대한 치료 반응의 평가는 재성장 복원(ROR)에 대한 기준이 충족되거나 24주 기간이 완료될 때까지 매월 이루어진다. ROR 기준을 충족하지 못하는 환자는 오픈-라벨 연장 연구에서 치료를 계속 받을 기회가 있거나, 24주차에 치료를 완료하고 치료 후 안전성 추적관찰을 위해 4주 후에 내원할 수 있다.
추가의 설명 없이, 당업자는, 전술한 설명 및 예시적인 실시예를 사용하여, 본 발명의 화합물을 제조하고 이용할 수 있고 청구된 방법을 실행할 수 있는 것으로 여겨진다. 전술한 논의 및 실시예는 단지 특정 바람직한 구현예의 상세한 설명을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변형 및 균등물이 만들어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (20)
- 사람 대상체에서 탈모 장애를 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 다음의 구조식으로 나타내는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계로서,
중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 95%의 혼입을 갖고;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (1) 1일당 약 8 mg 내지 약 32 mg 범위의 양으로 8~24주의 제1 기간에 이어서 (2) 적어도 8주의 제2 기간 동안 투여되되, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간 동안 투여된 1일당 양의 50 내지 75%인 양으로 1일당 투여되어, 탈모 장애를 치료하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 탈모 장애는 원형 탈모증인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일당 약 16 mg/일, 약 24 mg/일, 또는 약 32 mg/일로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일당 약 8 mg/일, 약 12 mg/일, 또는 약 16 mg/일로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 24 mg/일로 투여되고, 제2 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 16 mg/일로 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 약 24 mg/일의 화합물 또는 이의 염은 1일 1회 투여되고, 약 16 mg/일은 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 약 24 mg/일의 화합물 또는 이의 염은 1일 2회 약 12 mg으로 투여되고, 약 16 mg/일의 화합물 또는 이의 염은 1일 2회 약 8 mg으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 16 mg/일로 투여되고, 제2 기간에, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 8 mg/일로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제인 약학적 제형으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1 기간에 1일 2회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간은 약 8~12주인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간은 약 24주인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간은 적어도 12주인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간은 적어도 24주인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)에서, 중수소로 특이적으로 지정된 각각의 위치는 중수소의 적어도 97%의 혼입을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 전 대상체의 베이스라인 SALT 점수 대비 제1 기간 종료 시 SALT 점수의 ≥50% 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 SALT 점수는 제2 기간 종료 시 20 이하인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 SALT 점수는 제1 기간 종료 시 20 이하인, 방법.
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