KR20230091865A - 변형 b 세포 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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케이틀린 보일
한길 박
스리니바스 코다코타
마크 셀비
토마스 브레넌
루이스 티. 윌리엄스
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Abstract

본 발명은 유전적으로 변형된 B 세포 및 이의 용도, 예를 들어 암, 심장 질환, 염증성 질환, 근육 소모성 질환, 신경계 질환 등을 포함하는 다양한 질환 및 장애의 치료에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포 ("CAR-B 세포)에 관한 것으로서, 키메라 수용체 ("CAR-B 수용체")를 발현할 수 있고, 상기 키메라 수용체는 (a) 세포외 도메인; (b) 막횡단 도메인; 및 (c) 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포를 포함하고, 상기 B 세포는 페이로드를 발현 및 분비할 수 있고, 상기 페이로드는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현된다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 항체 또는 이의 단편이다.

Description

변형 B 세포 및 이의 사용 방법
지금까지 대부분의 세포 면역 요법은 T 세포에 집중되어 왔다. 예를 들어, 암 면역 요법은 주로 T 세포의 변형 및 투여에 초점을 맞추어 종양에 대한 킬러 T 세포 반응을 향상시킨다. 그러나 다양한 질병의 치료를 위해 B 세포를 변형시키는 것은 면역 반응에서 B 세포의 중요한 역할에도 불구하고 광범위하게 연구되지 않은 기술이다.
B 림프구라고도 알려진 B 세포는 무엇보다도 신체가 감염과 질병에 저항하도록 돕는 역할을 하는 일종의 백혈구이다. 그들은 우리의 적응 면역 체계의 일부이며 인식된 항원에 대한 반응으로 항체를 분비하는 것과 같은 다양한 면역 반응을 할 수 있다. 또한 B 세포는 항원을 제시할 수 있으며 사이토카인을 분비할 수도 있다.
많은 B 세포는 감염과 싸울 수 있는 항체 (단백질)를 생산하는 형질 세포로 성숙한다. 다른 B 세포는 기억 B 세포로 성숙한다. 단일 B 세포의 후손인 모든 형질 세포는 성숙하도록 자극한 항원에 대해 지시되는 동일한 항체를 생성한다. 동일한 원리가 기억 B 세포에도 적용된다. 따라서 모든 형질 세포와 기억 세포는 형성을 이끈 자극을 "기억"한다. B 세포 또는 B 림프구는 흉선에 의존하지 않고 수명이 짧고 면역글로불린 생성을 담당한다. 예를 들어, https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=2413를 참조한다. 따라서 B 세포는 면역학적으로 중요한 세포이다.
B 세포는 암 치료에서 환자의 결과와 관련이 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 3차 림프 구조 (TLS)의 존재는 더 나은 환자 결과와 관련이 있다. 예를 들어, Helmink, B.A., 등, Nature, 2020, 577(7791), 549-555; Petitprez F 등, Nature, 2020, 577(7791), 556-560을 참조한다. TLS는 면역학적 자극에 반응하여 발생하는 면역 세포 (대부분 T 및 B 세포)의 집합체이다. 종양 세포를 둘러싸는 TLS에는 B 세포가 포함되지만 항종양 반응에서 B 세포의 역할은 불분명하다. 종양에서 발견되는 B 세포는 면역 세포의 기능을 방해하는 억제 인자를 생성할 수 있다. 예를 들어, Kessel, A., 등, Autoimmun Rev., 2012, 11(9), 670-677; Khan, A.R., 등, Nature Commun., 2015, 6, 5997을 참조한다. 또한, 현재 증거는 B 세포가 대부분의 암 마우스 모델에서 항종양 반응을 방해한다는 것을 나타낸다. Affara, N.I., 등 Cancer Cell, 2014, 25(6), 809-821; Shalapour, S., 등, Nature, 2017, 551, 340-345; Ammirante, M. 등, Nature, 2010, 464, 302-305. 그러나 TLS 구조에서 B 세포의 존재는 암 면역 요법에 대한 긍정적인 임상 결과와 상관관계가 있다. Petitprez 2020. 관문 억제제와 함께 B 세포를 포함하는 LPS 활성화 비장 세포의 종양 내 주사는 항종양 반응을 생성하는 것으로 나타났다. Soldevilla 등, Oncoimmunology, 2018, 7:8, e1450711.
항원을 제시하고 단백질을 분비하는 B 세포의 자연적인 능력을 감안할 때, 특정 질병 세포 유형을 표적으로 하고 치료 페이로드를 분비하기 위한 세포 요법으로서 큰 잠재력이 있다. 따라서 암, 심장 질환, 염증성 질환, 근육 소모성 질환, 신경계 질환 등을 비롯한 다양한 질병 및 장애의 치료를 위해 조작된 B 세포와 같은 T 세포 요법 이외의 대체 치료법이 필요하다.
발명의 요약
이제 조작된 B 세포가 본원에 언급된 다양한 질병 및 장애의 치료에 효과적일 수 있음이 발견되었다. 따라서 본 발명은 변형 B 세포에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로서, 키메라 수용체 ("CAR-B 수용체")를 발현할 수 있고, 상기 키메라 수용체는 (a) 세포외 도메인; (b) 막횡단 도메인; 및 (c) 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 도메인은 세포외 결합 도메인 및 힌지 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 표적 세포의 표면 상에 발현된 적어도 하나의 항원 또는 단백질을 인식한다. 다양한 구체예에서, 표적 세포는 종양 세포, 심장 근육 세포, 골격근 세포, 뼈 세포, 혈액 세포, 신경 세포, 지방 세포, 피부 세포 및 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, B 세포는 하나 초과의 CAR-B 수용체 작제물을 발현한다. 다양한 구체예에서, CAR-B 수용체는 하나 초과의 세포외 결합 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 전장 항체, 또는 수용체 또는 리간드의 세포외 도메인이다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 PSMA, GPC3, ASGR1, ASGR2, 사르코글리칸 및 Her2로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 또는 단백질에 결합할 수 있다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 IgG, CD28 및 CD8로 이루어진 군으로부터 유래된다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 서열번호 27, 29, 31로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열로 구성된다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 B 세포 수용체에 고유한 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a, MyD88, CD21, Syk, FYN, LYN, PI3K, BTK, PLCγ2, 및 BLNK로 이루어진 군에서 선택되는 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 공동자극 도메인을 추가로 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포로서, 상기 B 세포는 페이로드를 발현 및 분비할 수 있고, 상기 페이로드는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현되는 것을 포함한다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 항체 또는 그의 단편이다. 다양한 구체예에서, 항체는 분비된 항체이고 천연 또는 조작된 Fc 영역을 함유하도록 조작된 차단 항체 (예를 들어, 항-PD-1) 또는 작용제 항체 (항-CD137, GITR, OX40)를 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 막-기반이다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 IL-1, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, TSLP, CCL21, FLT3L, XCL1, LIGHT(TNFSF14), OX40L, CD137L, CD40L, ICOSL, 항-CD3 항체, CD47, TIM4-FC, CXCL13, CCL21, CD80, CD40L, IFNα A2, LIGHT, 4-1BBL, MDGF (C19orf10), FGF10, PDGF, 아그린, TNF-α, GM-CSF, 항-FAP 항체, 항-TGF-β 항체; TGF-β 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자; 항-BMP 항체; BMP 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, B 세포는 하나보다 많은 페이로드를 발현할 수 있다. 다양한 구체예에서, B 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 초과의 페이로드를 발현할 수 있다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 변형 B 세포를 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 변형 B 세포는 종양내, 정맥내, 피하 또는 피내 투여된다. 다양한 구체예에서, 방법은 관문 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 구체예에서, PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, TIM-3 및 NKG2A로 이루어진 군으로부터 선택되는 관문 분자에 대한 관문 억제제. 다양한 구체예에서, 관문 억제제는 단일클론 항체이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 키메라 수용체를 발현할 수 있는 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로, 상기 키메라 수용체는 (a) 세포외 도메인, 상기 세포외 도메인은 세포외 결합 도메인 및 힌지 도메인을 포함함; (b) 막횡단 도메인; 및 (c) 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함하고, 상기 변형 B 세포는 페이로드를 추가로 발현할 수 있고, 상기 페이로드는 세포의 표면 상에서 자연적으로 발현되지 않는다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 표적 세포의 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질을 인식한다. 다양한 구체예에서, 표적 세포는 종양 세포, 심장 근육 세포, 골격근 세포, 뼈 세포, 혈액 세포, 신경 세포, 지방 세포, 피부 세포 및 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, B 세포는 하나 초과의 CAR-B 수용체 작제물을 발현한다. 다양한 구체예에서, CAR-B 수용체는 하나 초과의 세포외 결합 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 단쇄 가변 단편 (scFv), 항체, 또는 수용체 또는 리간드의 세포외 도메인이다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 PSMA, GP3, ASGR1, ASGR2, 사르코글리칸, Corin 및 Her2로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 또는 단백질에 결합할 수 있다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 IgG, CD28 및 CD8로 이루어진 군으로부터 유래된다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 서열번호 27, 29, 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열로 구성된다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 B 세포에 고유한 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a, MyD88, CD21, Syk, FYN, LYN, PI3K, BTK, PLCγ2, 및 BLNK로 이루어진 군으로부터 선택된 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 공동자극 도메인을 추가로 포함한다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 분비된 또는 막 결합된 항체 또는 이의 단편이다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 IL-1, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, TSLP, CCL21, FLT3L, XCL1, LIGHT(TNFSF14), OX40L, CD137L, CD40L, ICOSL, 항-CD3 항체, CD47, TIM4-FC, CXCL13, CCL21, CD80, CD40L, IFNα A2, LIGHT, 4-1BBL, MDGF (C19orf10), FGF10, PDGF, 아그린, TNF-α, GM-CSF, 항-FAP 항체, 항-TGF-β 항체; TGF-β 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자; 항-BMP 항체; BMP 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, B 세포는 하나 초과의 페이로드를 발현할 수 있다. 다양한 구체예에서, B 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 초과의 페이로드를 발현할 수 있다. 다양한 구체예에서, 변형 B 세포는 CD79a, CD79b, CD40, CD19, CD137, Fcγr2a, 및 MyD88의 세포질 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 단백질을 추가로 암호화한다. 다양한 구체예에서, 의도는 변형 B 세포를 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 방법은 관문 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 구체예에서, 관문 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, TIM-3 및 NKG2A로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 관문 분자에 대한 억제제로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 관문 억제제는 단일클론 항체이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로서, 키메라 수용체를 발현할 수 있고, 상기 키메라 수용체는 세포외 도메인을 포함하고, 상기 세포외 도메인은 힌지 도메인 및 세포외 결합 도메인을 포함하고, 상기 세포외 결합 도메인은 B 세포 상에서 자연적으로 발현되지 않고; 상기 세포외 결합 도메인은 관심 표적을 인식할 수 있다. 다양한 구체예에서, 결합 도메인은 단쇄 가변 단편 (scFv), 항체, 리간드 또는 수용체이다. 다양한 구체예에서, 결합 도메인은 ScFv이다. 다양한 구체예에서, 결합 도메인은 수용체, 리간드, 또는 이의 단편이다. 다양한 구체예에서, B 세포는 페이로드를 더 발현할 수 있다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 변형 B 세포를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 키메라 B 세포 수용체를 발현할 수 있는 핵산을 포함하고, 상기 키메라 수용체는 (a) 세포외 도메인, 상기 세포외 도메인은 세포외 결합 도메인 및 힌지 도메인을 포함함; (b) 막횡단 도메인; 및 (c) 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 표적 세포의 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질을 인식한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 단쇄 가변 단편 (scFv), 항체, 수용체 또는 리간드이다. 다양한 구체예에서, 표적 세포는 종양 세포, 심장 근육 세포, 골격근 세포, 뼈 세포, 혈액 세포, 신경 세포, 지방 세포, 피부 세포 및 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 벡터는 하나 초과의 CAR-B 수용체를 발현한다. 다양한 구체예에서, CAR-B 수용체는 하나 초과의 세포외 결합 도메인을 발현한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 PSMA, GP3, ASGR1, ASGR2, 사르코글리칸, Corin, Her2, FAP1, MUC1, CEA153, JAM-1, 및 LFA-1로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 또는 단백질에 결합할 수 있다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 IgG, CD28 및 CD8로 이루어진 군으로부터 유래된다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 서열번호 27, 29, 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열로 구성된다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 B 세포 수용체에 고유한 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a, MyD88, CD21, Syk, FYN, LYN, PI3K, BTK, PLCγ2, 및 BLNK로 이루어진 군으로부터 선택된 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 공동자극 도메인을 추가로 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 키메라 B 세포 수용체를 발현할 수 있는 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이고, 상기 키메라 수용체는 (a) 세포외 도메인, 상기 세포외 도메인은 세포외 결합 도메인 및 힌지 도메인을 포함함; (b) 막횡단 도메인; 및 (c) 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 항원 또는 단백질을 인식한다. 다양한 구체예에서, 표적 세포는 종양 세포, 심장 근육 세포, 골격근 세포, 뼈 세포, 혈액 세포, 신경 세포, 지방 세포, 피부 세포 및 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 벡터는 하나 초과의 CAR-B 수용체를 발현한다. 다양한 구체예에서, CAR-B는 하나 초과의 세포외 결합 도메인을 발현한다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 단쇄 가변 단편 (scFv), 항체, 수용체 또는 리간드이다. 다양한 구체예에서, 세포외 결합 도메인은 PSMA, GPC3, ASGR1, AGSR2, 사르코글리칸, Corin, Her2, FAP1, MUC1, CEA153, JAM-1, 및 LFA-1으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 또는 단백질에 결합할 수 있다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 IgG, CD28 및 CD8로 이루어진 군으로부터 유래된다. 다양한 구체예에서, 힌지 도메인은 서열번호 27, 29, 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열로 구성된다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 B 세포에 고유한 하나 이상의 신호전달 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a, MyD88, CD21, Syk, FYN, LYN, PI3K, BTK, PLCγ2, 및 BLNK로 이루어진 군으로부터 선택된 신호전달 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 공동자극 도메인을 추가로 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포로서, 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체 또는 이들의 조합을 발현할 수 있고, 상기 인테그린, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현되고; 상기 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합은 관심 부위 또는 표적에 유인된다. 다양한 구체예에서, 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 및 수용체는 CLA (PSGL-1 당형), CLA (PSGL-1 당형), CCR10, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR9, CD43E, CD44, c-Met, CXCR3, CXCR4, LFA-1, LFA-1 (αLβ2), 셀렉틴 리간드, VLA-4, VLA-4 (α4β1), 및 α4β7, 또는 이들의 결합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 관심 부위는 귀소 또는 표적 조직, 특정 부위 또는 조직의 염증 부위, 또는 페이로드의 전달이 바람직한 종양 또는 종양 미세환경이다. 다양한 구체예에서, 귀소 또는 표적 조직이 피부, 위장 (장, 결장, 장간막 림프절 (mLN), 페이에르판 (peyer's patch, PP), 소장), 간, 폐, 골수, 심장, 말초 림프절 (LN), CNS, 흉선 및 골수로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 관심 표적은 CXCL16, CCL17, CCL17(22), CCL20 (MIP-3α), CCL21, CCL25, CCL27, CCL28, CCL4, CCL5, CD62E, CD62P, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL9/CXCL10, CXCR3, E/P-셀렉틴, E-셀렉틴, GPR15L, HGF, 히알루론산, ICAM-1, CCR1, 2, 5, MAdCAM, MAdCAM-1, PNAd, VAP-1, VCAM, 및 VCAM-1에 대한 리간드, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 방법은 단리된 변형 B 세포를 투여함으로써 환자를 치료하는 것을 포함한다. 다양한 구체예에서, 방법은 화합물 또는 이의 유도체를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 및 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 조절할 수 있다. 다양한 구체예에서, 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포의 환자의 관심 부위 또는 표적으로의 트래피킹을 변경할 수 있다. 다양한 구체예에서, 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체이다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로, 면역 억제 분자를 발현할 수 있고, 상기 면역 억제 분자는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현된다. 다양한 구체예에서, 면역 억제 분자는 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3, 및 TIM-3, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 상기 면역 억제 분자는 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3, 및 TIM-3, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있는 화합물 또는 이의 유도체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포의 환자의 관심 부위 또는 표적으로의 트래피킹을 변경할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로서, 상기 단리된 변형 B 세포는 화합물 또는 이의 유도체로 처리되고, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포의 환자의 관심 부위 또는 표적으로의 트래피킹을 변경할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체이다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 (i) B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 조절할 수 있고, (ii) B 세포의 이동을 환자의 관심 부위 또는 표적으로 변경할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체이다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로서, 하나 이상의 구성적 활성 톨-유사 수용체 (TLR)를 발현할 수 있고, 상기 TLR은 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현된다. 다양한 구체예에서, 상기 TRL은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR은 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 B 세포를 강화할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR은 환자의 면역 반응을 증가시키기 위한 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다 다양한 구체예에서, 상기 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR은 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다. 다양한 구체예에서, TLR 작용제 중 적어도 하나를 환자에게 투여된다. 다양한 구체예에서, 단리된 변형 B 세포는 하나 이상의 TLR 작용제로 처리된다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 TLR에 결합한다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 CpG-풍부 올리고뉴클레오티드, 이중 가닥 RNA 모방체, 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리-I:C)으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 환자의 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 TLR에 결합한다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 CpG-풍부 올리고뉴클레오티드, 이중 가닥 RNA 모방체, 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리-I:C)으로부터 선택된다. 다양한 구체예에서, 상기 TLR 작용제는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 단리된 변형 B 세포에 관한 것으로, 상기 B 세포는 표적화 신호에 융합된 항원 중 하나 이상을 암호화하는 mRNA로 전기천공된다. 다양한 구체예에서, 상기 항원은 (i) B 세포에 의해 자연적으로 제시되지 않거나, (ii) B 세포에 의해 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 제시되지 않거나, (iii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 고효율로 B 세포에 의해 제시되지 않는다. 다양한 구체예에서, 상기 표적화 신호는 리소좀 단백질의 표적화 신호이다. 다양한 구체예에서, 상기 표적화 신호는 리소좀-연관 막 단백질-1 (LAMP1)의 표적화 신호이다. 다양한 구체예에서, 상기 항원은 리소좀에 표적화될 수 있고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시될 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 B 세포는 환자에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 항원은 (i) B 세포에 의해 자연적으로 제시되지 않거나, (ii) B 세포에 의해 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 제시되지 않거나, (iii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 고효율로 B 세포에 의해 제시되지 않는다. 다양한 구체예에서, 상기 표적화 신호는 리소좀 단백질의 표적화 신호이다. 다양한 구체예에서, 상기 표적화 신호는 리소좀-연관 막 단백질-1 (LAMP1)의 표적화 신호이다. 다양한 구체예에서, 상기 항원은 리소좀에 표적화될 수 있고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시될 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 B 세포는 환자에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 키메라 B 세포 수용체 (cBCR 또는 CAR-B)의 예를 제시한다. 특정 구체예에서, CAR-B 작제물은 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인을 포함할 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이. 세포외 도메인은 특정 구체예에서 결합 도메인 및 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 결합 영역은 scFv일 수 있다. CAR-B 작제물은 발현을 위해 바이러스 벡터로 클로닝된다.
도 2a 내지 2c는 귀소 도메인을 갖는 조작된 B 세포의 예를 보여준다. 다양한 구체예에서, 조작된 B 세포는 (a) scFv 결합 도메인 및 선택적 힌지 영역; (b) 세포에 직접 연결된 scFv 결합 도메인, 또는 (c) 세포에 직접 연결된 리간드/수용체 결합 도메인을 포함할 수 있다.
도 3은 본 발명의 특정 CAR-B 작제물의 예를 보여준다. (A) GPC3에 결합하는 CAR-B. (B) PSMA에 결합하는 CAR-B.
도 4는 (A) GPC3 및 (B) PSMA에 결합할 수 있는 본 발명의 CAR-B 수용체의 예를 나타낸다.
도 5는 HEK-293 세포의 표면 상의 항-PSMA의 발현을 설명한다.
도 6a 내지 6c는 PSMA에 대한 항-PSMA cBCR 및 항-사르코글리칸 CAR의 결합을 예시하는 FACS 플롯을 제시한다. pWF391 (항-PSMA cBCR)을 발현하는 B 세포는 PSMA에 결합한 반면, pWF394 (항-사르코글리칸 cBCR)를 발현하는 B 세포는 PSMA에 결합하지 않았다.
도 7은 인간 B 세포를 형질도입하는 GFP를 암호화하는 아데노바이러스 F35의 능력을 예시한다. 인간 B 세포는 말초 혈액에서 단리되었다. B 세포는 GFP를 인코딩하는 아데노바이러스로 감염되었다. 0, 1, 3, 10은 인간 B 세포를 감염시키는 데 사용되는 아데노바이러스 제제의 마이크로리터 부피를 나타낸다.
도 8은 0일에 BALB/c 마우스에 CT26 양측성 종양을 주사한 실험을 설명한다. 12일 및 16일에 종양이 있는 마우스에 페이로드 발현 세포를 50 μL 중 106 부피로 종양 내 주사하였다.
도 9는 식염수 및 3T3 세포 (페이로드 없음)와 비교하여 30-35일에 걸쳐 종양 부피에 대한 종양내 주사된 페이로드의 12가지 상이한 조합의 효과를 예시한다.
도 10은 식염수 및 3T3 세포 (페이로드 없음)와 비교하여 30-35일에 걸쳐 종양 부피에 대한 종양내 주사된 페이로드의 12가지 상이한 조합의 효과를 예시한다.
도 11a-11c는 식염수 및 3T3 세포 (페이로드 없음)와 비교하여 30일에 걸쳐 종양 부피에 대한 종양내 주사된 페이로드의 상위 3개 조합의 효과를 예시한다.
도 12는 종양내 주사된 B 세포의 복강경 효과를 예시한다. 그런 다음 B 세포를 (i) 신선하거나 (ii) 먼저 5 ug/ml 리포폴리사카라이드가 포함된 성장 배지 (RPMI, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 5ng/ml 재조합 마우스 IL-4, 100uM 베타-메르캅토에탄올)에서 16-24시간 동안 자극하였다. 그런 다음 5X106개의 B 세포를 CT26 마우스 모델에 종양 내 주사하고 원위 (복강) 종양에서 항종양 반응을 측정하였다. 종양은 0일에 이식되었고, 6일에 만져지는 종양 덩어리가 관찰되었다. 치료는 종양내 6일째에 시작되었다.
도 13a-13c는 형질감염 24시간 후 다양한 세포 유형에서 CAR-B 수용체 (cBCR 수용체로도 지칭됨)의 발현을 예시한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 조작되거나 변형된 B 세포의 여러 구체예에 관한 것이다:
1. 예를 들어, scFv, 항체, 리간드, 수용체 또는 이의 단편과 같은 결합 도메인을 사용하여 관심 부위/표적에 대한 귀소로 변형된 B 세포;
2. 활성화를 추가로 포함하는 귀소 도메인, 및 선택적으로 공동자극 도메인으로 변형된 B 세포로서, B 세포는 원하는 표적과 상호작용할 때 귀소하여 활성화될 수 있음;
3. 항체, 치료 단백질, 폴리펩티드, 핵산 서열 (예를 들어, RNAi) 등과 같은 원하는 단백질 페이로드를 만들 수 있도록 조작된 B 세포;
4. 귀소/결합 도메인, 활성화 도메인, 선택적 공동자극 도메인, 및 항체, 치료 단백질, 폴리펩티드, 핵산 서열 (예를 들어, RNAi) 등과 같은 원하는 단백질 페이로드를 발현하도록 추가로 조작된 조작 B 세포;
5. 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 또는 B 세포가 특정 관심 부위/표적 (예를 들어, 귀소 조직)에서 특정 리간드, 케모카인 또는 유인 물질에 유인되도록 하는 수용체를 발현하도록 변형되고, 예를 들어 원하는 페이로드를 전달하기 위해 관심 부위/표적으로 이동할 수 있는 B 세포;
6. 관심 부위/표적에 제한된 B 세포의 염증 및 자가면역 활성이 감소되어 긍정적인 치료 반응을 유도하도록 면역 억제 분자를 발현하도록 변형된 B 세포;
7. B 세포의 트래피킹이 특정 B 세포 인테그린 및/또는 귀소 수용체의 발현에 의해 변경되도록 화합물 또는 그의 유도체로 처리된 B 세포;
8. B 세포를 강화하고/하거나 대상체에서 면역 반응을 증가시키기 위한 강력한 효과기 B 세포를 생성하기 위해 (i) 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제로 처리되고/되거나 (ii) 구성적으로 활성인 TLR을 발현하도록 조작된 B 세포;
9. B 세포가 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 관심 있는 특정 항원 및/또는 항원 유래 에피토프를 동시에 효율적으로 제시할 수 있도록 리소좀 단백질의 표적화 신호에 융합된 관심 특정 항원을 암호화하는 mRNA로 전기천공된 B 세포.
10. 상기 1-9에서 지금까지 언급된 모든 항목을 암호화하는 자가 증폭 RNA로 전기천공된 B 세포.
본 출원의 조작되거나 변형된 B 세포의 다양한 구체예는 본원에서 고려되는 임의의 결과 및/또는 치료 반응을 용이하게 하기 위해 상호 배타적이지 않고 명시적으로 지시되지 않는 한 어떠한 방식으로든 어떠한 제한 없이 서로 조합될 수 있음이 이해된다.
종양 항원. 특정 구체예에서, 관심 부위/표적은 종양 항원이다. 본 발명의 항원 결합 도메인 (모이어티)의 선택은 치료할 특정 유형의 암에 따라 달라질 것이다. 일부 종양 항원은 막에 결합되어 있을 수 있지만 다른 항원은 분비될 수 있다. 예를 들어, 종양 항원이 분비되어 세포외 기질에 축적될 수 있거나, 종양 항원이 MHC 복합체의 일부로 발현될 수 있다. 종양 항원은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 CD19, KRAS, HGF, CLL, 신경교종 관련 항원, 암배아 항원 (CEA); β-인간 융모막 성선 자극 호르몬, 알파태아단백 (AFP), 렉틴 반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, RU1, RU2 (AS), 장내 카복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 전립선, 전립선 특이 항원 (PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1a, p53, 단백질, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1), MAGE, ELF2M, 뉴트로필 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자 (IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 메소텔린, EGFR, BCMA, KIT 및 IL-13를 포함할 수 있다.
감염병 항원. 특정 구체예에서, 관심 부위/표적은 면역 반응이 요구될 수 있는 감염성 질환 항원이다. 감염성 질환 항원은 당업계에 잘 알려져 있고 바이러스, 박테리아, 원생생물, 기생충, 곰팡이, 효모, 마이코플라스마, 바이러스 단백질, 박테리아 단백질 및 탄수화물과 같은 기생성 항원, 및 곰팡이 단백질 및 탄수화물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 감염성 질환 항원의 감염성 질환의 종류는 특별히 제한되지 않으며, AIDS, B형 간염, Epstein Barr 바이러스 (EBV) 감염, HPV 감염, HCV 감염 등과 같은 바이러스 감염성 질환 중 난치성 질환을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 기생성 항원은 말라리아 기생충 스포로조이드 단백질을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 구체예에서 변형 B 세포는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인을 포함하는 조작된 B 세포 수용체 (CAR-B)를 발현한다. 특정 구체예에서, 세포외 도메인은 결합 도메인 및 힌지 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, 세포외 도메인은 scFv, 리간드, 항체, 수용체, 또는 이의 단편과 같은 결합 도메인을 포함하며, 이는 변형 B 세포가 특정 표적 세포의 표면 상에 발현된 단백질에 결합함으로써 특정 표적 세포를 표적화하도록 한다. 특정 구체예에서, 변형된 종양 세포는 종양 세포의 표면 상에 발현된 단백질/항원을 표적으로 하고 이에 결합한다. 특정 구체예에서, 변형 B 세포는 페이로드를 추가로 발현한다. 특정 구체예에서, 페이로드는 종양에서 교차-제시 수지상 세포(DC)의 수를 증가시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 페이로드는 T 세포를 활성화하고 종양 내로 유인할 수 있다. 특정 구체예에서, 페이로드는 종양에서 3차 림프 구조 (TLS)의 형성을 촉진할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 변형 B 세포는 CAR-B 및 페이로드 둘 다를 발현한다. 특정 구체예에서, CAR-B는 종양 세포의 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질에 결합될 때 페이로드의 발현을 활성화하는 자극 도메인을 포함한다.
1. B 세포에서 키메라 항원 수용체 (CAR-B)의 설계 및 도메인 방향
다양한 구체예에서, 본 발명은 키메라 B 세포 수용체 (CAR-B)를 제공한다. 키메라 B 세포 수용체 (CAR-B)는 유전적으로 조작된 수용체라는 것이 이해될 것이다. 이들 조작된 수용체는 당업계에 공지된 기술에 따라 B 세포에 쉽게 삽입되고 B 세포에 의해 발현될 수 있다. CAR-B를 사용하면 단일 수용체가 종양 세포에서 발현되는 특정 단백질 또는 항원을 인식하도록 프로그래밍될 수 있고, 상기 단백질 또는 항원에 결합될 때 항종양 반응을 유도할 수 있다. 다양한 구체예에서, CAR-B는 B 세포를 표적 조직으로 전달하기 위한 귀소 기전으로서 부분적으로 작용한다.
수용체를 보유하는 세포에 비해, 본 발명의 키메라 B 세포 수용체는 세포외 도메인 (항원 결합 도메인을 포함하고 세포외 신호전달 도메인 및/또는 힌지 도메인을 포함할 수 있음), 막횡단 도메인, 및 세포내 도메인을 포함할 것이라는 것이 이해될 것이다. 세포내 도메인은 바람직하게는 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a 및/또는 MyD88로 구성된 적어도 활성화 도메인을 포함한다. 항원-결합 도메인은 그것이 분자/작제물의 세포외 부분에 위치하도록 조작되어 그것이 그의 표적 또는 표적들을 인식하고 결합할 수 있도록 하는 것으로 추가로 이해될 것이다.
구조적으로, 이들 도메인은 면역 세포에 대한 위치에 상응하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명에 따른 예시적인 CAR-B 작제물은 표 1에 제시되어 있다:
작제물 명 세포외 도메인 힌지 TM 신호 1 신호 2
pWF-82 항-PSMA CD8 CD28 hCD19
pWF-83 항-PSMA CD8 CD28 hCD40
pWF-84 항-PSMA CD8 CD28 hCD40 CD79b
pWF-85 항-PSMA CD8 CD28 hCD40 CD137
pWF-86 항-PSMA CD8 CD28 hCD40 Fcγr2a
pWF-87 항-PSMA CD8 CD28 hMyd88 hCD40
pWF-88 항-PSMA CD8 CD28 CD79a
pWF-89 항-PSMA CD8 CD28 CD79b
pWF-391 항-PSMA 3x 스트렙 II 태그 CD28 CD79b
pWF-394 항-사르코글리칸 3x 스트렙 II 태그 CD28 CD79b
pWF-396 항-GPC-3 CD8 CD28 CD79a
pWF-397 항-GPC-3 CD8 CD28 CD79b
pWF-460 항-GPC-3 인간 IgG1 Fc CD28 CD79a
pWF428 항-GPC-3 인간 람다 불변 영역 인간 람다 불변 영역
pWF429 항-GPC-3 인간 IgG1 Fc 인간 IgG1 Fc
pWF-521 항-GPC3 vL-hc람다 불변 영역-링커-vH-hcH1-cH2-cH3 인간 IgG1 Fc 인간 IgG1 내인성 BCR 복합
pWF-533 항-GPC3-vL-hcH1 인간 IgG1 (pWF534와 복합) 내인성 BCR 복합
pWF-534 항-GPC3-vH-hcKappa-hcH2-cH3 인간 IgG1 Fc 인간 IgG1 내인성 BCR 복합
다양한 구체예에서, 키메라 B 세포 수용체는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인으로 구성된다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 활성화 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포질 도메인은 또한 공동-자극 도메인을 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 세포외 도메인은 항원 결합 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 도메인은 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이에 힌지 영역을 추가로 포함한다. 도 1은 본 발명의 다양한 구체예의 키메라 B 세포 수용체의 개략도를 제공한다.
세포외 도메인. 다수의 세포외 도메인이 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 세포외 도메인은 항원 결합 도메인을 포함한다. 다양한 구체예에서, 세포외 도메인은 또한 힌지 영역 및/또는 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, IgG1 불변 도메인을 함유하는 세포외 도메인은 또한 지시된 cBCR 형성을 촉진하기 위해 IgG1 (구멍) 또는 IgG1 (노브) 중 하나를 포함할 수 있다.
항원-결합 도메인 및 결합 도메인. 본원에 사용된 "항원 결합 도메인", "항원-결합 도메인" 또는 "결합 도메인"은 세포 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질에 결합할 수 있는 B-CAR의 일부를 지칭한다. 일부 구체예에서, 항원 결합 도메인은 과증식성 질환에 관련된 세포 상의 항원 또는 단백질에 결합한다. 바람직한 구체예에서, 항원 결합 도메인은 종양 세포의 표면 상에 발현된 항원 또는 단백질에 결합한다. 항원 결합 분자는 하기 정의 및 설명을 참조하여 더욱 이해될 것이다.
항원 결합 도메인은 해리 상수 (Kd)가 1x10-7 M일 때 표적 항원 또는 단백질에 "특이적으로 결합"한다고 한다. 항원 결합 도메인은 Kd가 1-5x10-9 M일 때 "고친화성"으로 항원에 특이적으로 결합하고, Kd가 1-5x10-10 M일 때 "매우 고친화성"으로 항원에 결합한다. 일 구체예에서, 항원 결합 도메인은 10-9 M의 Kd를 갖는다. 일 구체예에서, 오프 레이트는 <1x10-5이다. 다른 구체예에서, 항원 결합 도메인은 약 10-7 M 내지 10-13 M의 Kd로 항원 또는 단백질에 결합할 것이고, 또 다른 구체예에서 항원-결합 도메인은 Kd 1.0-5.0x10으로 결합할 것이다.
항원-결합 도메인은 두 번째 표적에 결합하는 것보다 하나의 표적에 더 단단히 결합할 때 "선택적"이라고 한다.
용어 "중화"는 리간드에 결합하고 그 리간드의 생물학적 효과를 방지하거나 감소시키는 항원 결합 도메인을 지칭한다. 이것은 예를 들어 리간드의 결합 부위를 직접 차단하거나 리간드에 결합하고 간접적인 수단 (예를 들어, 리간드의 구조적 또는 에너지적 변경)을 통해 결합하는 리간드의 능력을 변경하여 수행할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용어는 또한 그것이 결합되는 단백질이 생물학적 기능을 수행하는 것을 방지하 항원-결합 도메인을 나타낼 수 있다.
용어 "표적" 또는 "항원"은 항원 결합 분자에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 의미한다. 특정 구체예에서, 표적은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
"항체"라는 용어는 면역글로불린으로 알려진 Y자형 단백질로 면역계가 특정 항원을 인식하도록 생성하는 것을 의미한다. 용어 "항체 단편"은 항체의 항원 결합 단편 및 Fc 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편의 유형에는 F(ab')2, Fab, Fab' 및 Fv 분자가 포함된다. Fc 단편은 면역글로불린의 중쇄 불변 영역에서 완전히 생성된다.
세포외 신호전달 도메인. 세포외 도메인은 신호전달 및 항원에 대한 림프구의 효율적인 반응에 유익하다. 본 발명에서 특히 사용되는 세포외 도메인은 CD28, CD28T (예를 들어, 미국 특허 출원 US2017/0283500Al을 참조한다), OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 예정된 사멸-1 (PD-1), 유도가능한 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구기능관련항원-1 (LFA-1, CD1-1a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다(즉, 포함한다). 세포외 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다.
힌지 도메인. 본원에 기재된 바와 같이, 세포외 도메인은 종종 힌지 부분을 포함한다. 이것은 세포막에 인접한 세포외 도메인의 일부이다. 세포외 도메인은 스페이서 영역을 추가로 포함할 수 있다. 표적 세포로부터 원하는 특별한 거리를 달성하기 위한 면역글로불린 (Ig) 서열, 3X strep II 스페이서 또는 기타 적합한 분자를 포함하는, 다양한 힌지가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 전체 세포외 영역은 힌지 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 힌지 영역은 본원에 기재된 바와 같은 CD28, 또는 CD8의 세포외 도메인 또는 그의 일부를 포함한다.
막횡단 도메인. B-CAR는 B-CAR의 세포외 도메인에 융합되거나 그렇지 않으면 연결된 막횡단 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다. B-CAR의 세포내 도메인에 유사하게 융합될 수 있다. 일 구체예에서, B-CAR의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합된 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 대한 이러한 도메인의 결합을 피하기 위해 아미노산 치환에 의해 선택되거나 변형될 수 있다. 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서 특히 사용되는 막횡단 영역은 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 예정된 사멸-1 (PD-1), 유도가능한 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구기능관련항원-1 (LFA-1, CD1-1a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래될 수 있다 (즉, 포함한다).
선택적으로, 짧은 링커는 B-CAR의 세포외, 막횡단 및 세포내 도메인 중 임의의 것 또는 일부 사이에 연결을 형성할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 B-CAR 내의 막횡단 도메인은 CD28 막횡단 도메인이다. 일 구체예에서, CD28 막횡단 도메인은 서열번호 1의 핵산 서열을 포함한다. 일 구체예에서, CD28 막횡단 도메인은 서열번호 2의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 일 구체예에서, CD28 막횡단 도메인은 서열번호 3의 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, CD28 막횡단 도메인은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 B-CAR에서 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이다.
세포내 (세포질) 도메인. 본 발명의 B-CAR 수용체의 세포내 (IC, 또는 세포질) 도메인은 면역 세포의 정상 효과기 기능 중 적어도 하나의 활성화를 제공할 수 있다.
적합한 세포내 분자는 CD79a (면역글로불린α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a 및 MyD88를 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 세포내 분자는 CD28, CD28T, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, 예정된 사멸-1 (PD-1), 유도가능한 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구기능관련항원-1 (LFA-1, CD1-1a/CD18), CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), DAP-10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 CAR-B의 세포질 신호전달 부분 내의 세포질 신호전달 서열은 무작위 또는 특정 순서로 서로 연결될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공동자극" 도메인 또는 분자는 세포의 초기 활성화 신호를 증폭하거나 상쇄하는 작용을 하는 세포 표면 분자의 이종군을 지칭한다.
한 바람직한 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD19의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD19 도메인은 서열번호 5에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD40의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD40 도메인은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD40 및 hCD79b의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD40 도메인은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열을 포함하고, 상기 hCD79b 도메인은 서열번호 25에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD40 및 hCD137의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD40 도메인은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열을 포함하고, 상기 hCD137 도메인은 서열번호 13에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD40 및 hFcγr2a의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD40 도메인은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열을 포함하고, 상기 hFcγr2a 도메인은 서열번호 17에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD40 및 hMyd88의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD40 도메인은 서열번호 7에 제시된 핵산 서열을 포함하고, 상기 hMyd88 도메인은 서열번호 21에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD79a의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD79a 도메인은 서열번호 12에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포질 도메인은 hCD79b의 신호전달 도메인을 포함하도록 설계되고, 상기 hCD79b 도메인은 서열번호 25에 제시된 핵산 서열을 포함한다. 이들 구체예는 바람직하게는 인간 기원이지만 다른 종으로부터 유래될 수 있다.
2. 변형 B 세포
페이로드를 발현하는 변형 B 세포. 본 발명의 다양한 구체예에서, 페이로드를 발현할 수 있는 변형 B 세포가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "페이로드"는 치료제로 사용하기 위한 아미노산 서열, 펩티드 또는 단백질을 암호화하는 핵산 서열, 또는 RNA 분자를 지칭한다. 특정 구체예에서 페이로드는 종양 또는 종양 미세환경으로의 전달을 위한 것이다. 특정 구체예에서, B 세포는 예를 들어 종양에서 교차 제시 수지상 세포 (DC)의 수를 증가시킬 수 있는 페이로드를 종양 또는 종양 미세환경에 전달하는 것이 바람직하다. 교차 제시 DC는 종양 항원의 개선된 제시를 허용할 것이다. 다양한 구체예에서, 페이로드는 T 세포를 활성화하고 종양 내로 유인할 수 있다. 종양에서 더 많은 T 세포를 활성화하면 교차 제시 DC를 보완하여 더 강력한 항종양 면역 기능을 갖도록 종양 환경을 재형성한다. 페이로드는 또한 종양에서 3차 림프 구조 (TLS)의 형성을 조장할 수 있다. 임상 연구에 따르면 B 세포, TLS 및 면역 관문 차단에 대한 반응 사이에 관계가 있음이 입증되었다.
본 발명의 페이로드의 비배타적인 예는 IL-1, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 γ, TSLP, CCL21, FLT3L, XCL1, LIGHT(TNFSF14), OX40L, CD137L, CD40L, ICOSL, 항-CD3 항체, CD47, TIM4-FC, CXCL13, CCL21, CD80, CD40L, IFNα A2, LIGHT, 4-1BBL, MDGF (C19orf10), FGF10, PDGF, 아그린, TNF-α, GM-CSF, 항-FAP 항체, 항-TGF-β 항체; TGF-β 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자; 항-BMP 항체; BMP 트랩, 디코이 또는 기타 억제 분자를 포함한다.
페이로드 발현을 위한 신호전달. 본 발명의 다양한 구체예에서, 페이로드는 활성화된 전사 경로의 제어 하에 DNA 작제물로서 변형 B 세포에서 발현된다. 특정 구체예에서, 페이로드의 발현은 활성화된 T 세포의 핵 인자 ("NFAT") 경로에 의해 제어된다. NFAT 경로는 면역 반응 동안 활성화되는 전사 인자 경로이며 NFκΒ에 의해 활성화된다. 다양한 구체예에서, 변형 B 세포는 페이로드 및 CAR-B 둘 다를 발현한다. 다양한 구체예에서, 변형 B 세포가 페이로드 및 CAR-B 둘 다를 발현하는 경우, CAR-B는 NFκΒ 경로의 활성화를 유도하는 신호전달 분자를 추가로 암호화할 수 있다. 이러한 분자에는 CD79a (면역글로불린 α), CD79b (면역글로불린 β), CD40, CD19, CD137, Fcγr2a 및 MyD88이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 적어도 하나의 페이로드를 발현하는 단리된 B 세포에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 하나 초과의 페이로드를 발현하는 단리된 B 세포에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 상이한 페이로드를 발현하는 단리된 B 세포에 관한 것이다.
귀소를 위한 B 세포의 변형. 본 발명의 다양한 구체예에서, 변형 B 세포는 B 세포가 관심 부위/표적에 위치하고 표적과의 상호작용시 활성화될 수 있도록 귀소 도메인으로 변형될 수 있다 (예를 들어, 도 2에 도시됨). 또한, B 세포의 특정 부위로의 트래피킹을 변경하는 표적 조직, 화합물 또는 이의 유도체 상의 어드레신 및 리간드를 인식하는 B 세포막에 발현되는 B 세포 귀소 수용체 및 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 억제하는 분자는 B 세포 귀소 및 특수 면역 반응의 발달에서 역할을 할 수 있다.
관심 인테그린을 발현하는 변형 B 세포. 림프구에 의해 발현되는 주요 귀소 수용체는 α 및 β 사슬의 이종이량체 구조를 특징으로 하는 큰 부류의 분자인 인테그린이다. 일반적으로 인테그린의 특정 α 및 β 사슬의 쌍은 귀소 수용체의 유형을 결정한다. 예를 들어, α4 사슬과 β7 사슬의 쌍은 페이에르판 (PP) 및 위장관 (GI) 관 고유판 내피 정맥 (LPV)의 높은 내피 세정맥 (HEV)에서 발현되는 점막 주소 세포 부착 분자 1 (MAdCAM-1)에 대한 림프구 결합을 담당하는 주요 인테그린 분자 (α4β7)를 특징짓는다. 유사하게, α4 사슬과 β1 사슬의 쌍은 피부에 대한 귀소 수용체 (α4β1)를 특징짓는다.
본 발명의 다양한 구체예에서, 변형될 B 세포는 선호되는 국소화를 매개하는 특정 형질로 미리 선택될 수 있다. 예를 들어, CXCR3을 발현하는 기억 B 세포는 농축된 다음 조작될 수 있다. CXCR3 세포는 염증 부위에서 발현되는 리간드에 끌릴 수 있다. 이와 같이, 변형 B 세포는 그러한 부위에 우선적으로 국소화될 수 있다.
본 발명의 다양한 구체예에서, 인테그린의 α4 및 β7 사슬을 발현하는 변형 B 세포가 제공된다. α4β7 인테그린의 발현은 변형 B 세포의 결장으로의 귀소를 촉진하는 것이 바람직하다. 다양한 구체예에서, 인테그린의 α4 및 β1 사슬을 발현하는 변형 B 세포가 제공된다. α4β1 인테그린의 발현은 변형 B 세포의 피부로의 귀소를 촉진하는 것이 바람직하다. 다양한 구체예에서, 발현된 인테그린이 원하는 관심 부위/표적에 대한 변형 B 세포의 귀소를 촉진하도록 인테그린의 α 및 β 사슬의 원하는 쌍을 발현하는 변형 B 세포가 제공된다. 따라서, 다양한 구체예에서, 인테그린의 α 및 β 사슬의 임의의 원하는 조합이 B 세포에서의 발현을 위해 고려되어, 특정 인테그린을 발현하는 변형 B 세포가 원하는 관심 부위/표적을 표적으로 한다.
관심의 귀소 수용체를 발현하는 변형 B 세포. B 세포는 염증 조직으로 귀소하는 능력이 있으며 귀소 수용체 발현을 변경하면 원래 귀소 경향을 보완할 수 있다. B 세포 국소화는 또한 특정 위치 또는 조직의 염증 부위에서 유인 분자 (예를 들어, 리간드 및 케모카인과 같은 표적)의 발현에 의해 유도된다. 이러한 분자는 또한 세포를 말초 노드 주소 지정 (PNAd)으로 표적화하는 MECA79 항체와 같은 항체를 포함할 수 있다. Bahmani 등, J Clin Invest. 2018;128(11):4770-4786; Azzi 등, Cell Rep. 2016;15(6):1202-13. 따라서, B 세포는 관심 부위/표적에 대한 B 세포 귀소 및 원하는 표적과 이러한 B 세포의 상호작용을 촉진하는 특정 항체, 단백질 및 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다. 특정 예에서, 그러한 수용체의 발현은 B 세포를 관심 조직으로 재지향시킨다.
본 발명의 다양한 구체예에서, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체를 발현할 수 있는 변형 B 세포가 제공되며, 이의 발현은 B 세포를 관심의 특정 부위/표적으로 지시할 수 있다. 특정 귀소 수용체/리간드 쌍을 사용하여 특정 귀소 조직 (표적 조직)에 대한 T 세포의 귀소 예시는 표 2에 제시되어 있다. 동일한 특정 귀소 수용체/리간드 쌍은 또한 특정 귀소 조직 (표적 조직)에 대한 B 세포의 귀소를 촉진할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 구체예에서, 예시적인 귀소 조직 (표적 조직)으로의 변형 B 세포의 귀소는 표 2에 기재된 상응하는 귀소 수용체/리간드 쌍을 사용하여 촉진된다.
T eff 세포 귀소 수용체 및 유기성 표적화를 매개하는 동족 리간드
귀소 조직 유형 T eff 세포 귀소 수용체 동족 리간드
피부 CLA (PSGL-1 당형) E/P-셀렉틴
CD43E E-셀렉틴
VLA-4 (α4β1) VCAM-1
LFA-1 (αLβ2) ICAM-1
CCR4 CCL17
CCR10 CCL27
위장 (창자, 결장, mLN, PP) α4β7 MAdCAM-1
CCR9a CCL25a
CXCR4 CXCL12
셀렉틴 리간드b E/P-셀렉틴b
VLA-4b VCAM-1b
LFA-1b ICAM-1b
CCR6b CCL20 (MIP-3α)b
간 CD44 히알루론산
VLA-4 VCAM-1
CCR5 CCL5
VAP-1
셀렉틴 리간드b E/P-셀렉틴
α4β7 b MAdCAM-1b
폐 LFA-1 ICAM-1
CCR3 CCL28
CCR4 CCL17
CXCR4 CXCL12
셀렉틴 리간드b E/P-셀렉틴b
VLA-4b VCAM-1b
LFA-1b ICAM-1b
골수 CLA (PSGL-1 당형) E/P-셀렉틴
CD43E E-셀렉틴
VLA-4 VCAM-1
LFA-1 ICAM-1
CXCR4 CXCL12
α4β7 b MAdCAM-1b
심장 CCR5 CCL4, CCL5
CCR4 ?
CXCR3 CXCL10
c-Met HGF
뇌 VLA-4b VCAM-1b
LFA-1b ICAM-1b
CXCR3b CXCL9/CXCL10b
말초 LN c 셀렉틴 리간드b E/P-셀렉틴b
LFA-1b ICAM-1b
CXCR3b CXCL9/CXCL10b
a 창자로 귀환하지만 결장은 아닌 Teff 세포에 관여한다.
b염증 반응, 조직 손상.
c염증이 없는 정상 상태 조건에서 Teff 세포는 일반적으로 L-셀렉틴과 CCR7 발현을 상실하고 그림과 같이 염증 반응 (b) 동안 들어갈 수 있지만 LN 접근이 크게 제한된다. 대조적으로, 천연 T 세포와 Tcm 세포는 모두 L-셀렉틴, CCR7 및 CXCR4를 발현하고 PNAd, CCL19/CCL21 및 CXCL12에 각각 관여하여 T-세포 롤링 및 LFA-1/ICAM-1/2-매개 접착 및 LN으로의 이동을 겪는다.
본 발명에 따라 조직-제한된 B 세포 귀소를 가능하게 하는 예시적인 귀소 조직 (표적 조직) 유형 및 리간드 또는 케모카인이 표 3에 제시되어 있다.
귀소 조직 유형 리간드/케모카인
CNS VCAM-1, CD62P, CCR1,2, 5에 대한 리간드, CXCR3
간 CD62P, VAP-1, CXCL16
소장 MAdCAM, CD62P, CCL25
결장 MAdCAM, CD62P, CCL20, GPR15L
피부 CD62E, CD62P, CCL17(22), ICAM-1
흉선 VCAM, CD62P, CCL25
말초 림프절 PNAd, CCL21, ICAM-1
페이에르판 MAdCAM, CCL21, CXCL13
골수 VCAM, CD62P, CXCL12, ICAM-1
본 발명의 다양한 구체예에서, 표 2에 제시된 바와 같은 특정 귀소 수용체/리간드 쌍을 사용하여 예시적인 표적/귀소 조직에 대한 변형 B 세포의 귀소를 촉진하는 하나 이상의 항체, 단백질, 또는 수용체를 발현하는 변형 B 세포가 제공된다. 본 발명의 다양한 구체예에서, 표 2 및/또는 3에 제시된 리간드 또는 케모카인을 사용하여 예시적인 표적/귀소 조직에 대한 변형 B 세포의 귀소를 촉진하는 귀소 수용체 중 하나 이상을 발현하는 변형 B 세포가 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "B 세포 귀소"는 본 출원의 B 세포를 관심 부위/표적, 예를 들어 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 치료 페이로드의 전달이 바람직한 종양 또는 종양 미세 환경으로 국지화, 표적화, 트래피킹, 지시 또는 리디렉션하는 것을 의미한다. B 세포 귀환의 맥락에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체", "단백질" 또는 "수용체"는 치료제로 사용하기 위한 아미노산 서열, 펩티드 또는 단백질, 또는 RNA 분자를 암호화하는 핵산 서열을 지칭하고, 이는 본 발명의 변형 B 세포에서 발현될 때 B 세포를 관심 부위/표적으로 유도할 것이다.
특정 구체예에서, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체 분자는 이러한 분자를 발현하는 변형 B 세포를 관심 부위/표적에 귀소/표적화하기 위한 것이다. 특정 구체예에서, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체 분자는 이러한 분자를 발현하는 변형 B 세포를 특정 위치 또는 조직의 염증 부위로 귀소/표적화하기 위한 것이다. 특정 구체예에서, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체는 B 세포를 종양 또는 종양 미세환경으로 표적화하기 위한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조작되거나 변형된 B 세포가 원하는 관심 위치, 예를 들어, 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 종양 또는 종양 미세 환경에 치료 페이로드를 전달할 수 있도록 B 세포를 특정 위치로 표적화하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 구체예에서, B 세포가 관심 부위/표적의 귀소인 것이 바람직하고, 예를 들어, 종양 또는 종양 미세환경을 포함하고, 예를 들어, 관심 부위/표적에서 (예를 들어, 종양에서) 교차 제시 수지상 세포 (DC)의 수를 증가시킬 수 있는 페이로드를 관심 부위/표적에 전달한다.
다양한 구체예에서, 귀소 항체, 단백질, 또는 수용체는 DNA 작제물로서 변형되거나 조작된 B 세포에서 발현된다. 다양한 구체예에서, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체는 구성적으로 활성화된 전사 경로의 제어 하에 DNA 작제물로서 변형 B 세포에서 발현된다. 다양한 구체예에서, B 세포 귀소/표적화에 관여하는 귀소 항체, 단백질 또는 수용체는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현된다. 본 발명에 따른 특정 귀소 수용체/리간드 쌍을 사용하여 특정 귀소/표적 조직에 대한 변형 B 세포의 귀소 예시는 표 4에 제시되어 있다. 표 4에 제시된 예시적인 귀소 조직, 귀소 수용체 및 리간드 쌍에도 불구하고, 본 발명의 변형 B 세포는 임의의 귀소 항체, 단백질 또는 수용체를 발현하도록 조작될 수 있고 (예를 들어, 표 2에 설정된 모든 귀소 수용체), 변형 B 세포가 관심의 특정 부위/표적을 향하도록 할 수 있다.
귀소 조직 유형 귀소 수용체 리간드/케모카인
간 CXCR6 CXCL16
소장 CCR9 CCL25
대장 (결장) CCR6 CCL20
림프절 CCR7 CCL21
골수 CXCR4 CXCL12
페이에르판 CCR7 및 CXCR5 CCL21 및 CXCL13, 각각
피부 CCR4 CCL17(22)
본 발명의 특정 귀소 수용체/리간드 쌍에 대한 귀소 (표적) 조직 유형의 비배타적 예는 피부, 위장 (창자, 결장, 장간막 림프절 (mLN), 페이에르판 (PP), 소장), 간, 폐, 골수, 심장, 말초 림프절 (LN), CNS, 흉선 및 골수를 포함한다.
본 발명의 특정 또는 상응하는 유인물질/리간드/케모카인과 쌍을 이룰 수 있는 귀소 수용체의 비배타적인 예는 CLA (PSGL-1 당형), CLA (PSGL-1 당형), CCR10, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR9, CD43E, CD44, c-Met, CXCR3, CXCR4, LFA-1, LFA-1 (αLβ2), 셀렉틴 리간드, VLA-4, VLA-4 (α4β1), 및 α4β7를 포함한다.
본 발명의 특정 또는 상응하는 귀소 수용체와 쌍을 이룰 수 있는 리간드/케모카인의 비배타적 예는 CXCL16, CCL17, CCL17(22), CCL20 (MIP-3α), CCL21, CCL25, CCL27, CCL28, CCL4, CCL5, CD62E, CD62P, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL9/CXCL10, CXCR3, E/P-셀렉틴, E-셀렉틴, GPR15L, HGF, 히알루론산, ICAM-1, CCR1,2, 5에 대한 리간드, MAdCAM, MAdCAM-1, PNAd, VAP-1, VCAM, 및 VCAM-1을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 예시적인 B 세포 귀소 수용체 (예를 들어, 표 2에 제시된 바와 같음)를 발현하거나 증가된 발현을 갖는 변형 B 세포가 제공되고, 변형 B 세포가 상응하는 리간드/케모카인을 발현하는 관심 있는 상응하는 귀소 조직에 표적화되도록 한다 (예를 들어, 표 2 및/또는 3에 기재된 바와 같음). 본 발명의 특정 구체예에서, 특이적 α 및 β 사슬 쌍과 특이적 B 세포 귀소 수용체 (예를 들어, 표 2 및/또는 3에 기재된 바와 같음)를 갖는 인테그린을 공동 발현하는 변형 B 세포가 제공되며, 이의 발현은 인테그린 및/또는 귀소 수용체는 관심 부위/표적에 대한 변형 B 세포의 귀소/표적화를 촉진하거나 용이하게 한다. 일부 구체예에서, α4β7 인테그린 및 CCR9를 공동-발현하는 변형 B 세포가 제공된다. α4β7 및 CCR9의 공동-발현은 본 발명의 변형 B 세포의 소장 귀소를 촉진하는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, α4β1 인테그린 및 CCR4를 공동-발현하는 변형 B 세포가 제공된다. α4β1 및 CCR4의 공동-발현은 본 발명의 변형 B 세포의 소장 귀소를 촉진하는 것이 바람직하다.
면역 억제 분자를 발현하는 변형 B 세포. B 세포는 많은 자가면역 질환의 주요 원인이다. 그러나 B 세포는 자가면역을 길항하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다. 구체적으로, B 세포는 B 세포의 자가면역 활성을 감소시켜 자가면역 질환을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 면역 억제 분자를 발현하도록 조작될 수 있다. 면역 억제 분자는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 억제 분자는 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3 및 TIM-3을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 구체예에서, IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3 및 TIM-3, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 억제 분자 중 적어도 하나를 발현하도록 조작된 변형 B 세포가 제공되며, 부위의 염증 및 부위에 제한된 B 세포의 자가면역 활성이 감소되어 긍정적인 치료 반응을 유도한다.
B 세포 트래피킹을 변경하는 화합물. 본 발명의 특정 구체예에서, 특정 B 세포 인테그린 및/또는 귀소 수용체의 발현을 유도함으로써 B 세포의 트래피킹을 변경하는 적어도 하나 이상의 화합물 또는 그의 유도체로 처리된 변형 B 세포가 제공된다. B 세포의 트래피킹을 변경하는 화합물 또는 이의 유도체는 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 구체예에서, α4β7 인테그린 및 CCR9 귀소 수용체의 증가된 발현으로 인해 위장 (소장)으로의 B 세포 귀소를 촉진하는 전-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체로 처리된 변형 B 세포가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "화합물"은 원하는 방식으로 B 세포의 트래피킹을 변경하는 화학물질, 약물, 치료제 또는 이들의 유도체를 지칭한다.
본 발명의 다양한 구체예에서, 특정 인테그린 (예를 들어, 특정 α 및 β 사슬 짝지음)과 관심 있는 특정 B 세포 귀소 수용체를 공동 발현하도록 조작된 변형 B 세포는 변형 B 세포의 트래피킹을 변경하고 특정 인테그린 및/또는 귀소의 증가된 발현으로 인해 관심의 특정 부위/표적에 대한 세포 귀소 수용체를 촉진하는 하나 이상의 화합물 또는 이의 유도체로 처리된다. 다양한 구체예에서, 특정 α 및 β 사슬 쌍을 갖는 인테그린을 공동 발현하도록 변형 B 세포 및 특정 B 세포 귀소 수용체가 적어도 하나 이상의 면역 억제 분자를 추가로 발현하고, 염증의 특정 부위를 표적으로 하는 변형 B 세포의 자가면역 활성이 감소하여 자가면역 질환이 감소하도록 한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 면역 억제 분자, 예를 들어 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3 및 TIM-3, 또는 이들의 조합을 발현하도록 조작된 변형 B 세포를 ATRA로 처리하거나 α4β7 인테그린 및 CCR9 귀소 수용체의 발현이 특정 관심 부위/표적 (예를 들어, 위장)에 대한 B 세포 귀소를 촉진하도록 유도되지만, 그 부위의 염증 및 자가면역 해당 부위에 제한된 B 세포의 활성이 감소하여 긍정적인 치료 반응이 나타난다. 일 구체예에서, 하나 이상의 면역 억제 분자, 예를 들어 IL-10, TGF-β, 또는 이들의 조합을 발현하도록 조작된 변형 B 세포는 α4β7 인테그린의 발현 및 CCR9 귀소 수용체는 특정 관심 부위/표적 (예를 들어, 위장)에 대한 B 세포 귀소를 촉진하도록 유도되지만 해당 부위의 염증 및 해당 부위에 제한된 B 세포의 자가면역 활성이 감소하여 긍정적인 치료 반응을 유도한다.
특정 B 세포 인테그린 및 B 세포를 관심 있는 특정 귀소/표적 조직으로 표적화하는 귀소 수용체를 공동 발현하도록 변형된 본 발명의 임의의 B 세포는 추가로 부위에 제한된 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시키기 위한 하나 이상의 면역 억제 분자를 발현하도록 조작될 수 있고/있거나 특정 B 세포 인테그린 및/또는 귀소 수용체의 발현을 유도함으로써 변형 B 세포의 귀소/표적화를 변경하는 화합물로 처리될 수 있는 것으로 이해된다.
TLR 작용제 및 TLR에 의한 B 세포의 활성화. B 세포는 특정 B 세포 수용체 (BCR)에 의해 인식되는 항원을 흡수하고 제시하는 자연적인 능력을 가지고 있다. 톨 유사 수용체 (TLR)에 의해 활성화된 B 세포는 면역 반응에서 신체를 방어하는 강력한 효과기 B 세포를 생성한다. B 세포에서 TLR의 발현 또는 증가는 적응 면역 반응을 조절하는 타고난 신호에 대해 B 세포를 강화하는 메커니즘을 제공할 수 있다.
TLR 작용제에 의한 B 세포의 활성화. 본 발명의 다양한 구체예에서, B 세포가 시험관내에서 하나 이상의 TLR 작용제로 처리되는 B 세포가 제공된다. 다양한 구체예에서, TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및/또는 TLR13일 수 있다. 다양한 구체예에서, TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 TLR에 우선적으로 결합한다. TLR 작용제는 당업계에 잘 알려져 있으며, CpG-풍부 올리고뉴클레오티드 및 이중 가닥 RNA 모방체, 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리-I:C)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 구체예에서, TLR 작용제는 CpG 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
다양한 구체예에서, 각각의 B 세포는 하나의 TLR 작용제로 치료될 수 있다. 다양한 구체예에서, 각각의 B 세포는 하나 초과의 TLR 작용제로 치료될 수 있다. 예를 들어, 각각의 B 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 상이한 TLR 작용제로 처리될 수 있다. 대안적으로, 환자는 B 세포의 이종 집단을 투여받을 수 있고, 각각의 B 세포는 독특한 TLR 작용제 또는 TLR 작용제의 조합으로 치료된다. 일부 구체예에서, 치료제를 사용하기 위한 B 세포는 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 B 세포를 투여하는 것과 동시에 또는 사전에 하나 이상의 TLR 작용제로 치료된다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 TLR 작용제를 사용한 치료는 면역 반응에서 신체를 방어하기 위한 보다 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 TLR 작용제로의 치료는 면역 반응에 대해 B 세포를 강화할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 B 세포를 하나 이상의 TLR 작용제로 처리하는 것은 하나 이상의 TLR의 발현 또는 활성화를 유도한다.
TLR 발현에 의한 B 세포의 활성화. 본 발명의 다양한 구체예에서, 구성적으로 활성인 TLR을 발현할 수 있는 변형 B 세포가 제공된다. 다양한 구체예에서, TLR은 구성적으로 활성화된 전사 경로의 제어 하에 DNA 작제물로서 변형 또는 조작된 B 세포에서 발현된다. 다양한 구체예에서, TLR은 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현된다. 다양한 구체예에서, TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및/또는 TLR13일 수 있다.
다양한 구체예에서, 각각의 B 세포는 하나보다 많은 구성적으로 활성인 TLR을 발현할 수 있다. 예를 들어, 각각의 B 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 상이한 구성적 활성 TLR을 발현할 수 있다. 대안적으로, 환자는 B 세포의 이종 집단을 투여받을 수 있으며, 각각의 B 세포는 구성적으로 활성인 독특한 TLR 또는 TLR의 조합을 발현 및/또는 분비할 수 있다. 다양한 구체예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 상이한 구성적으로 활성인 TLR이 B 세포의 이종 집단을 통해 대상체 또는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, B 세포는 적어도 하나의 구성적으로 활성인 TLR을 발현하는 변형 B 세포이다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 구성적으로 활성인 TLR을 발현하는 변형 B 세포는 하나 이상의 TLR 작용제로 처리된다. 특정 구체예에서, 구성적으로 활성인 TLR의 발현은 면역 반응에서 신체를 방어하기 위한 보다 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있다. 특정 구체예에서, 구성적으로 활성인 TLR의 발현은 면역 반응에 대해 B 세포를 강화할 수 있다. 특정 구체예에서, 변형 B 세포는 구성적으로 활성인 TLR 및 본 출원의 임의의 CAR-B 둘 다를 발현한다. 다양한 구체예에서, 구성적으로 활성인 TLR 및/또는 CAR-B를 발현하는 변형 B 세포는 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 변형 B 세포의 투여와 동시에 또는 사전에 하나 이상의 TLR 작용제로 추가로 치료된다. 특정 구체예에서, B 세포는 종양내 투여를 위해 CAR-B의 부재 하에 페이로드 및 변형제, 예컨대 TLR을 발현하도록 조작될 수 있다.
HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자에서 동시에 항원을 제시하는 변형 B 세포. B 세포는 항체 생성 기능 외에도 높은 수준의 인간 백혈구 항원 (HLA) 클래스 II 분자를 발현하고 CD4+ T 세포에 항원을 제시할 수 있다. Hong 등, 2018, Immunity 49, 695-708. 본 발명의 다양한 구체예에서, HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 종양 항원 또는 감염성 질환 항원과 같은 특정 항원 및/또는 관심 항원 유래 에피토프를 동시에 제시할 수 있는 변형 B 세포가 제공된다. 종양 항원 및 감염성 질환 항원은 당업계에 잘 알려져 있고 상기 섹션에 기재되어 있다. 특정 구체예에서, 관심의 특정 항원, 예를 들어 종양 항원 또는 감염성 질환 항원은 항원을 리소좀으로 표적화하고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 둘 다에서 동시에 효율적으로 항원을 제시하는 리소좀 단백질의 표적화 신호에 융합된다. 일부 구체예에서, 표적화 신호는 리소좀-연관 막 단백질-1 (LAMP1)의 표적화 신호이다. 일부 구체예에서, 표적화 신호는 엔도솜 재순환 구획에 들어갈 수 있다. Clec9A의 c-말단 서열은 그러한 표적화 모이어티이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 표적화 신호에 융합된 특정 종양 항원 또는 감염성 질환 항원은 치료제로 사용하기 위한 아미노산 서열, 펩티드 또는 단백질, 또는 RNA 분자 (예를 들어, mRNA 분자)를 암호화하는 핵산 서열을 지칭한다. 일 구체예에서, 표적화 신호에 융합된 특정 종양 항원 또는 감염성 질환 항원은 치료제로서 사용하기 위한 mRNA 분자를 지칭한다. 특정 구체예에서, LAMP1 또는 Clec9A의 표적화 신호와 같은 표적화 신호에 융합된 특정 종양 항원 및/또는 감염성 질환 항원이 리소좀 또는 엔도좀에 표적화되고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시되는 것이 바람직하다. 특정 구체예에서, 특정 종양 항원 및/또는 관심 감염성 질환 항원을 암호화하는 mRNA를 사용하여 성숙 전 또는 후에 B 세포 (예를 들어, 인간 B 세포)의 전기천공이 LAMP1 또는 LAMP1의 표적화 신호와 같은 표적화 신호에 융합되는 것이 바람직하다 Clec9A는 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 특정 항원 및/또는 항원 유래 에피토프를 동시에 효율적으로 제시할 수 있다. 다양한 구체예에서, 관심 있는 특정 종양 항원 및/또는 감염성 질병 항원은 B 세포에 의해 자연적으로 제시되지 않거나, 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 B 세포에 의해 동시에 제시되지 않거나, HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 고효율로 B 세포에 의해 자연적으로 제시되지 않는다. 이러한 전기천공된 B 세포를 대상체, 예를 들어 인간 숙주에 도입은 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자에서 동시에 효율적으로 관심 있는 특정 항원 및/또는 항원 유래 에피토프를 제시함으로써 항원-특이적 면역 반응의 발달을 촉진하거나 강화할 것으로 생각된다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 예를 들어, 관심 대상의 적어도 하나의 특정 항원을 암호화하는 mRNA 서열, 예를 들어, 표적화 신호에 융합된 종양 항원 또는 감염성 질환 항원, HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 특정 항원 및/또는 항원 유래 에피토프를 동시에 효율적으로 제시하기 위한 B 세포의 전기천공에서 치료제로 사용하기 위한 LAMP1의 표적화 신호와 같은 핵산 서열에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 표적화 신호에 융합된 관심 대상의 감염성 질환 항원 및/또는 하나 초과 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상)의 특정 종양 항원을 암호화하는 핵산 서열, 예를 들어 mRNA 서열에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 예를 들어, 각각의 풀이 적어도 하나의 관심 있는 특정 항원을 코딩하는, 상기 기재된 바와 같은 B 세포의 전기천공에서 치료제로서 사용하기 위한 상이한 mRNA 서열의 풀, 예를 들어, mRNA 서열의 다른 풀과 상이한 표적화 신호에 융합된 종양 항원 또는 감염성 질환 항원의 상이한 핵산 서열의 풀에 관한 것이다. 따라서, 일부 구체예에서, 대상체는 B 세포의 균질한 집단을 투여받을 수 있으며, 상기 각각의 B 세포는 표적화 신호에 융합된 적어도 하나의 특정 관심 항원을 암호화하는 mRNA로 전기천공된다. 일부 구체예에서, 대상체는 B 세포의 균질한 집단을 투여받을 수 있으며, 상기 각각의 B 세포는 표적화 신호에 융합된 하나 이상의 특정 관심 항원을 코딩하는 mRNA로 전기천공된다. 일부 구체예에서, 대상체는 B 세포의 이종 집단이 투여될 수 있으며, 상기 각각의 B 세포는 상이한 표적화 신호에 융합된 적어도 하나의 관심의 특정 항원을 각각 암호화하는 mRNA의 조합으로 전기천공된다.
일부 구체예에서, 상기 기재된 바와 같은 전기천공에 사용하기 위한 B 세포는 본 출원의 임의의 변형 B 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 변형 B 세포는 B 세포에 대한 키메라 항원 수용체 (CAR-B)를 포함한다. 다양한 구체예에서, 변형 B 세포는 CAR-B를 발현할 수 있고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 둘 다에서 관심의 특정 항원 및/또는 항원-유래 에피토프를 동시에 효율적으로 제시할 수 있다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 단리된 B 세포를 투여하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구체예에서, B 세포 집단이 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 각각의 B 세포는 하나 초과의 페이로드 펩티드 또는 단백질을 발현할 수 있다. 예를 들어, 각 B 세포는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 서로 다른 페이로드를 표현할 수 있다. 대안적으로, 환자는 각각의 B 세포가 독특한 페이로드 또는 페이로드의 조합을 발현 및/또는 분비할 수 있는 이종 B 세포 집단을 투여받을 수 있다. 다양한 구체예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 상이한 페이로드가 B 세포의 이종 집단을 통해 환자에게 투여될 수 있다.
3. 치료 방법
따라서, 일부 측면에서, 본 발명은 종양 또는 암 조직을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 적어도 하나의 B-CAR를 투여하는 단계를 포함한다.
암을 비롯한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본 출원의 조작된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B 세포-매개 면역 반응을 생성하는 것에 관한 것이다. 일부 구체예에서, B 세포-매개 면역 반응은 표적 세포 또는 세포들에 대해 지시된다. 일부 구체예에서, 조작된 면역 세포는 B 세포에 대한 키메라 항원 수용체 (B-CAR)를 포함한다. 일부 구체예에서, 표적 세포는 종양 세포이다. 일부 측면에서, 본 발명은 악성종양을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 단리된 항원 결합 분자의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 악성종양을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 면역 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 면역 세포는 적어도 하나의 키메라 항원 수용체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항원-결합 분자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 추가 활성제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 대상체는 간에 제한된 전이성 질환으로 진단된다. 다른 구체예에서, 전이성 질환은 암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방, 결장, 직장, 식도, 폐, 췌장 및/또는 위의 원발성 종양으로부터 전이되었다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 절제 불가능한 전이성 간 종양으로 진단된다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 원발성 결장직장암으로부터의 절제 불가능한 전이성 간 종양으로 진단된다. 일부 구체예에서, 대상체는 간세포 암종으로 진단된다.
변형 B 세포에 대한 표적 용량은 1 x 106-2 x 1010 세포/kg, 바람직하게는 2 x 106 세포/kg, 보다 바람직하게는 범위일 수 있음이 이해될 것이다. 이 범위 위 및 아래의 용량은 특정 대상체에게 적절할 수 있고 적절한 용량 수준은 필요에 따라 의료 제공자가 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명에 따라 세포의 다중 용량이 제공될 수 있다.
또한, 대상체에서 종양의 크기를 감소시키는 방법이 제공되며, 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 세포는 종양, 페이로드 또는 CAR-B 및 페이로드 둘 모두의 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-B 수용체를 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 고형 종양, 또는 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액 악성종양을 갖는다. 일부 구체예에서, 변형 B 세포는 종양 베드에 전달된다. 일부 구체예에서, 암은 대상체의 골수에 존재한다.
또한 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B 세포를 대상체의 관심 부위/표적에 귀소시키는 방법이 제공되며, 상기 세포는 관심 부위/표적에서 리간드, 케모카인, 또는 유인물질에 유인되는 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 또는 수용체를 포함한다. 일부 구체예에서, 관심 부위/표적은 예를 들어 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 치료 페이로드의 전달이 바람직한 종양 또는 종양 미세환경이다.
또한, 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를을 포함하는, 대상체의 관심 부위/표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 세포는 면역 억제 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, 관심 부위/표적은 예를 들어 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 치료 페이로드의 전달이 바람직한 종양 또는 종양 미세환경이다.
또한, 본 발명의 B 세포를 B 세포 트래피킹을 변경하기에 적합한 화합물 또는 이의 유도체로 처리하는 단계, 및 처리된 B 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 B 세포의 대상체에서 관심 부위/표적에 대한 인신매매를 변경하는 방법이 제공된다. 일부 예에서, 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포에 의해 발현되는 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킴으로써 B 세포 트래피킹을 변경한다.
또한, 본 발명의 B 세포를 하나 이상의 TLR 작용제로 처리하고, 처리된 B 세포를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키기 위해 B 세포를 강화하고/하거나 강력한 효과기 B 세포를 생산하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 B 세포를 하나 이상의 TLR 작용제로 처리하는 것은 하나 이상의 TLR의 발현 또는 활성화를 유도한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나 이상의 구성적으로 활성인 TLR을 발현하는 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키기 위해 B 세포를 강화하고/하거나 강력한 효과기 B 세포를 생산하는 방법, 또한, 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키기 위해 B 세포를 강화하고/하거나 강력한 효과기 B 세포를 생산하는 방법이 제공되며, 상기 세포는 종양 상의 항원, 구성적으로 활성인 TLR 또는 CAR-B와 구성적으로 활성인 TLR 모두에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-B 수용체를 발현하고, 상기 세포는 개체에 대한 세포의 투여와 동시에 또는 사전에 하나 이상의 TLR 작용제로 처리된다.
또한, 본 발명의 변형 B 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 세포는 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 특정 항원 및/또는 항원 유래 에피토프를 동시에 효율적으로 제시하기 위해 LAMP1 또는 Clec9A의 표적화 신호와 같은 표적화 신호에 융합된 특정 종양 항원 및/또는 감염성 질환 항원을 암호화하는 핵산 서열, 예를 들어 mRNA로 전기천공된다. 일부 구체예에서, 대상체는 고형 종양, 또는 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액 악성종양을 갖는다.
본 출원의 조작되거나 변형된 B 세포를 사용하는 치료 방법의 다양한 구체예는 본원에서 고려되는 임의의 결과 및/또는 치료 반응을 용이하게 하기 위해 상호 배타적이지 않으며, 명시적으로 나타내지 않는 한 어떠한 방식으로든 어떠한 제한 없이 서로 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 구체예에서, 변형 B 세포는 자가유래 B 세포이다. 일부 구체예에서, 변형 B 세포는 동종이형 B 세포이다. 일부 구체예에서, 변형 B 세포는 이종 B 세포이다. 일부 구체예에서, 본 출원의 변형 B 세포는 생체내에서 형질감염되거나 형질도입된다. 다른 구체예에서, 조작된 세포는 생체외에서 형질감염되거나 형질도입된다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 개인을 의미한다. 일부 측면에서, 대상은 인간과 같은 포유동물이다. 일부 측면에서, 대상은 비인간 영장류일 수 있다. 인간이 아닌 영장류에는 마모셋, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 오랑우탄, 긴팔원숭이 등이 있다. "대상체"라는 용어에는 고양이, 개 등, 가축 (예를 들어, 라마, 말, 소), 야생 동물 (예를 들어, 사슴, 엘크, 무스 등), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 토끼, 쥐, 저빌, 기니피그 등) 및 조류 종 (예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 등)과 같은 가축도 포함된다. 바람직하게는, 대상체는 인간 대상이다. 보다 바람직하게는, 대상체는 인간 환자이다.
방법은 하나 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 화학요법제는 림프고갈(전처리) 화학요법제이다. 상호 관련된 유익한 바이오마커와 함께 유익한 사전 컨디셔닝 치료 요법은 미국 가특허출원 62/262,143 및 62/167,750에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 이들은 예를 들어 환자에게 특정 유익한 용량의 시클로포스파미드 (200 mg/m2/일 ~ 2000 mg/m2/일) 및 특정 용량의 플루다라빈 (20 mg/m2/일 ~ 900 mg/m2/일)을 투여하는 단계를 포함하는 T 세포 치료를 필요로 하는 환자를 조절하는 방법을 설명한다. 바람직한 용량 요법은 치료 유효량의 조작된 B 세포를 환자에게 투여하기 전에 3일 동안 환자에게 약 500 mg/m2/일의 시클로포스파미드 및 약 60 mg/m2/day의 플루다라빈을 매일 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 항원-결합 분자, 형질도입된 (또는 달리 조작된) 세포 (예를 들어, CAR), 및 화학요법제는 각각 대상체의 질환 또는 병태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 CAR-발현 면역 효과기 세포를 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 티오테파 및 시클로포스파미드 (CYTOXAN™); 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 술포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파 등의 아지리딘류; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드과 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴과 같은 니트로우레아; 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 퀘-라마이신, 로드루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신과 같은 항생제; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU와 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 질산염; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 택소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (Taxol®, Bristol-Myers Squibb) 및 독세탁셀 (Taxotere®, Rhone-Poulenc Rorer); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 배꼽빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS2000; 디플루오로메틸오미틴 (DMFO); TargretinTM (벡사로텐), PanretinTM (알리트레티노인)과 같은 레티노산 유도체; OntakTM (데닐류킨 디프티톡스); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체와 같은 알킬화제를 포함한다. 또한 이 정의에는 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤을 비롯한 항에스트로겐, 및 토레미펜 (Fareston); 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제가 포함된다. 적절한 경우 CHOP, 즉 시클로포스파미드 (Cytoxan®) 독소루비신 (hydroxydoxorubicin), 플루다라빈, 빈크리스틴 (Oncovin®) 및 프리드니손 포함하지만 이에 제한되지 않는 화학요법제의 조합도 투여된다.
일부 구체예에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산의 투여와 동시에 또는 투여 후 1주일 이내에 투여된다. 다른 구체예에서, 화학요법제는 조작된 세포 또는 핵산 투여 후 1 내지 4주 또는 1주 내지 1개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 9개월, 또는 1주 내지 12개월 동안 투여된다. 다른 구체예에서, 화학요법제는 세포 또는 핵산을 투여하기 적어도 1개월 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 방법은 2종 이상의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 추가 치료제가 본원에 기재된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 잠재적으로 유용한 추가 치료제에는 니볼루맙 (Opdivo®), 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 아테졸리주맙 (Tecentriq®)과 같은 PD-1 (또는 PD-L1) 억제제가 포함된다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 추가 치료제는 이브루티닙 (Imbruvica®), 오파투무맙 (Arzerra®), 리툭시맙 (Rituxan®), 베바시주맙 (Avastin®), 트라스투주맙 (Herceptin®), 트라스투주맙 엠탄신 (KADCYLA®), 이마티닙 (Gleevec®), 세툭시맙 (Erbitux®), 파니투무맙 (Vectibix®), 카투막소맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 젬투주맙, 에를로티닙, 제피티닙, 반데타닙, 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 악시티닙, 마시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 토세라닙, 레스타우르티닙, 악시티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 반데타닙, 엔트렉티닙, 카보잔티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 라도티닙, 보수티닙, 레스타우르티닙, 룩소리티닙, 파크리티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 애플리버셉트, 아디포티드, 데닐류킨 디프티톡스, 에버롤리무스 및 템시롤리무스와 같은 mTOR 억제제, 소니데깁 및 비스모데깁과 같은 헷지호그 억제제, CDK 억제제 (팔보시클립)와 같은 CDK 억제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가 구체예에서, CAR-함유 면역을 포함하는 조성물은 항염증제와 함께 투여될 수 있다. 항염증제 또는 약물에는 스테로이드 및 글루코코르티코이드 (베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 포함), 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 메토트렉세이트, 설파살라진, 레플루노미드, 항TNF 약물, 사이클로포스파미드 및 미코페놀레이트를 포함한 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDS)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, Cox-2 억제제, 및 시알릴레이트를 포함한다. 예시적인 진통제는 아세트아미노펜, 옥시코돈, 프로포르시펜 염산염의 트라마돌을 포함한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 프레드니손을 포함한다. 예시적인 생물학적 반응 조절제는 세포 표면 마커(예를 들어, CD4, CD5 등), TNF 길항제 (예를 들어, 에타너셉트 (ENBREL®), 아달리무맙 (HUMIRA®) 및 인플릭시맙(REMICADE®)), 케모카인 억제제 및 접착 분자 억제제와 같은 사이토카인 억제제에 대해 지시된 분자를 포함한다. 예시적인 DMARD는 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 페니실라민, 레플루노미드, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 금 (경구 (오라노핀) 및 근육내) 및 미노사이클린을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 사이토카인과 함께 투여된다. 본원에 사용된 "사이토카인"은 세포간 매개체로서 다른 세포에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질을 지칭하는 것을 의미한다. 사이토카인의 예로는 림포카인, 모노카인 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이 있다. 사이토카인에는 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴랙신; 난포자극호르몬 (FSH), 갑상선자극호르몬 (TSH), 황체형성호르몬 (LH) 등의 당단백질 호르몬; 간 성장 인자 (HGF); 섬유아세포 성장 인자 (FGF); 프로락틴; 태반 락토겐; 뮬러-저해 물질; 마우스 성선 자극 호르몬 관련 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); NGF-베타와 같은 신경 성장 인자 (NGF); 혈소판 성장 인자; TGF-알파 및 TGF-베타와 같은 형질전환 성장 인자 (TGF); 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론-알파, 베타 및 -감마와 같은 인터페론; 대식세포-CSF (M-CSF)와 같은 콜로니 자극 인자 (CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); IL-1, IL-1 알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10과 같은 인터루킨 (IL) , IL-11, IL-12; IL-15, TNF-알파 또는 TNF-베타와 같은 종양 괴사 인자; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL)를 포함한 다른 폴리펩티드 인자와 같은 성장 호르몬이 포함된다. 본원에 사용된 용어 사이토카인은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질, 및 천연 서열 사이토카인의 생물학적 활성 등가물을 포함한다.
4. 제조 방법
본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 항원 결합 분자, 면역 세포, 조성물 등을 제조하는데 다양한 공지된 기술이 이용될 수 있다.
본원에 기재된 면역 세포의 시험관내 조작 또는 유전적 변형 이전에, 세포는 대상체로부터 수득될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역 세포는 B 세포를 포함한다. B 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위의 조직, 복수, 흉막 삼출, 비장 조직 및 종양을 비롯한 여러 출처에서 얻을 수 있다. 특정 구체예에서, B 세포는 FICOLL™ 분리와 같은 당업자에게 공지된 임의의 수의 기술을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 세포는 바람직하게는 성분채집에 의해 개체의 순환 혈액으로부터 수득될 수 있다. 성분채집 제품은 일반적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 기타 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 포함한 림프구를 포함한다. 특정 구체예에서, 성분채집에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하기 위해 세척될 수 있고, 후속 처리를 위해 적절한 완충액 또는 배지에 배치될 수 있다. 세포를 PBS로 세척할 수 있다. 이해되는 바와 같이, 반자동 관류 원심분리기, 예를 들어 Cobe™ 2991 세포 처리기, Baxter Cyto-Mate™ 등을 사용하여 세척 단계를 사용할 수 있다. 세척 후, 세포는 다양한 생체적합성 완충액 또는 완충액이 있거나 없는 다른 식염수에 재현탁될 수 있다. 특정 구체예에서, 성분채집 샘플의 원하지 않는 성분이 제거될 수 있다.
B 세포와 같은 면역 세포는 공지된 방법을 사용한 단리 후 유전적으로 변형될 수 있거나, 면역 세포는 유전적으로 변형되기 전에 시험관내에서 활성화 및 확장 (또는 전구 세포의 경우 분화)될 수 있다. 또 다른 구체예에서, B 세포와 같은 면역 세포는 본원에 기재 (예를 들어, CAR-B를 코딩하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입됨)된 키메라 B 세포 수용체로 유전적으로 변형된 다음 시험관내에서 활성화 및/또는 확장된다. B 세포를 활성화 및 확장하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 6,905,874; 6,867,041; 6,797,514; 및 PCT WO 2012/079000에 기술되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다. 일반적으로, 이러한 방법은 IL-2와 같은 적절한 사이토카인이 있는 배양 배지에서 PBMC 또는 단리된 B 세포를 일반적으로 비드 또는 기타 표면에 부착된 자극제 및 공동자극제와 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, B 세포는 미국 특허 번호 6,040,177; 5,827,642; 및 WO/2012129514에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 영양 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인으로 증식하도록 활성화 및 자극될 수 있으며, 그의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 작제물 및 조작된 면역 세포를 제조하기 위한 특정 방법은 PCT 출원 PCT/US2015/14520에 기재되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 작제물 및 세포를 제조하는 추가 방법은 미국 가특허 출원 번호 62/244,036에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
폴리뉴클레오티드의 클로닝을 위해, 벡터를 숙주 세포 (단리된 숙주 세포)에 도입하여 벡터 자체의 복제를 허용함으로써 그 안에 포함된 폴리뉴클레오티드의 카피를 증폭시킬 수 있다. 클로닝 벡터는 일반적으로 복제 기점, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열 및 선별 마커를 포함하나 이에 제한되지 않는 서열 성분을 함유할 수 있다. 이들 요소는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 복제 기점은 숙주 세포에서 벡터의 자율 복제를 촉진하도록 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 벡터를 함유하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 벡터를 함유하는 숙주 세포는 벡터에 함유된 폴리뉴클레오티드의 발현 또는 클로닝에 유용할 수 있다. 적합한 숙주 세포는 제한 없이 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포, 또는 포유동물 세포와 같은 고등 진핵 세포를 포함할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 원핵 세포는 제한 없이 그람 음성 또는 그람 양성 유기체와 같은 진균, 예를 들어, 에쉐리키아와 같은 엔테로박테하세애, 예를 들어, E. coli, 엔테로박터, 얼위니아, 클레브시엘라, 프로테우스, 살모넬라, 예를 들어, 살모넬라 티피무리움, 세라티아, 예를 들어, 세라티아 마크-에스칸스 및 쉬겔라, 뿐만 아니라 B. 서브틸리스 및 B. 리체니포르미스와 같은 바실리, P. 에루기노사 및 스트렙토마이스와 같은 슈도모나스를 포함한다.
벡터는 DEAE-덱스트란 매개 전달, 인산칼슘 침전법, 양이온성 지질 매개 전달, 리포솜 매개 형질감염, 전기천공, 미세발사체 충격, 수용체 매개 유전자 전달, 폴리리신, 히스톤, 키토산 및 펩티드에 의한 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 숙주 세포에 도입될 수 있다. 관심 벡터의 발현을 위한 세포의 형질감염 및 형질전환을 위한 표준 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 추가 구체예에서, 상이한 발현 벡터의 혼합물이 면역 효과기 세포의 공여자 집단을 유전적으로 변형시키는 데 사용될 수 있으며, 상기 각각의 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 상이한 B-CAR를 암호화한다. 생성된 형질도입된 면역 효과기 세포는 하나 이상의 상이한 B-CAR를 발현하는 조작된 세포의 비율과 함께 조작된 세포의 혼합 집단을 형성한다.
일 구체예에서, 본 발명은 단백질을 표적으로 하는 B-CAR를 발현하는 유전자 조작된 세포를 저장하는 방법을 제공한다. 이것은 해동 시 세포가 생존할 수 있도록 면역 세포를 냉동보존하는 것을 포함한다. B-CAR를 발현하는 면역 세포의 분획은 악성 종양으로 고통받는 환자의 미래 치료를 위한 이러한 세포의 영구적인 공급원을 제공하기 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 동결보존될 수 있다. 필요할 경우, 동결보존된 형질전환 면역 세포를 해동하고 성장시키고 더 많은 그러한 세포를 위해 확장할 수 있다.
본원에 사용된 "동결보존"은 영하의 온도, 예를 들어 (전형적으로) 77 켈빈 또는 196℃(액체 질소의 끓는점)로 냉각하여 세포를 보존하는 것을 의미한다. 저온 보호제는 종종 저온에서의 동결 또는 실온으로의 가온으로 인한 세포의 손상을 방지하기 위해 영하의 온도에서 사용된다. 냉동보존제와 최적의 냉각 속도는 세포 손상으로부터 보호할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 동결보호제는 디메틸 설폭사이드 (DMSO) (Lovelock & Bishop, Nature, 1959, 183, 1394-1395; Ashwood-Smith, Nature, 1961, 190, 1204-1205), 글리세롤, 폴리비닐피롤리딘 (Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960, 85, 576) 및 폴리에틸렌 글리콜 (Sloviter & Ravdin, Nature, 1962, 196, 48)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 냉각 속도는 1-3℃/분이다.
"실질적으로 순수한"이라는 용어는 주어진 성분이 높은 수준으로 존재함을 나타내는 데 사용된다. 성분은 바람직하게는 조성물에 존재하는 우세한 성분이다. 바람직하게는 30% 초과, 50% 초과, 75% 초과, 90% 초과, 또는 심지어 95% 초과의 수준으로 존재하고, 상기 수준은 고려 중인 총 조성물에 대한 건조 중량/건조 중량 기준으로 결정된다. 매우 높은 수준 (예를 들어, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과)에서 구성 요소는 "순수한 형태"로 간주될 수 있다. 본 발명의 생물학적 활성 물질 (폴리펩티드, 핵산 분자, 항원 결합 분자, 모이어티 포함)은 물질이 그렇지 않으면 결합될 수 있는 하나 이상의 오염물이 실질적으로 없는 형태로 제공될 수 있다. 조성물에 주어진 오염 물질이 실질적으로 없을 때, 오염 물질은 낮은 수준 (예를 들어, 위에 명시된 건조 중량/건조 중량 기준으로 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 수준에서)에 있을 것이다.
일부 구체예에서, 세포는 먼저 그들의 배양 배지로부터 세포를 수확한 다음, 치료 유효량의 투여에 적합한 배지 및 용기 시스템 ("약제학적으로 허용되는" 담체)에서 세포를 세척하고 농축함으로써 제형화된다. 적합한 주입 매질은 모든 등장성 매질 제제, 일반적으로 생리 식염수, NormosolTM R (Abbott) 또는 Plasma-LyteTM A (Baxter)일 수 있지만 물 또는 Ringer's lactate 중 5% 덱스트로즈도 사용할 수 있다. 주입 배지는 인간 혈청 알부민으로 보충될 수 있다.
조성물 중 세포의 원하는 처리량은 일반적으로 적어도 2개 세포이거나 보다 전형적으로 102개 세포 초과, 및 106개 이하, 최대 108개 또는 109개 세포를 포함하고 1010개 세포 초과일 수 있다. 세포의 수는 조성물이 의도된 목적하는 용도 및 그 안에 포함된 세포의 유형에 따라 달라질 것이다. 원하는 세포의 밀도는 일반적으로 106 세포/ml 이상이고 일반적으로 107 세포/ml 이상, 일반적으로 108 세포/ml 이상이다. 임상적으로 관련된 면역 세포 수는 누적 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 또는 1012 세포와 같거나 초과하는 다중 주입으로 나눌 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 특히 모든 주입된 세포가 특정 표적 항원으로 재지향될 것이기 때문에, 106/kg (환자당 106-1011) 범위에서 더 적은 수의 세포가 투여될 수 있다. B-CAR 치료는 이러한 범위 내의 용량으로 여러 번 투여될 수 있다. 세포는 치료를 받는 환자에 대해 자가유래, 동종이형 또는 이종일 수 있다.
본 발명의 B 세포는 단독으로, 또는 희석제 및/또는 IL-2 또는 다른 사이토카인 또는 세포 집단과 같은 다른 성분과 조합하여 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 B 세포와 같은 B-CAR 발현 세포 집단을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 중성 완충 식염수, 인산 완충 식염수 등; 포도당, 만노오스, 수크로오스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 만니톨; 단백질; 글리신과 같은 폴리펩티드 또는 아미노산; 항산화제; EDTA 또는 글루타티온과 같은 킬레이트제; 보조제 (예를 들어, 수산화알루미늄); 및 방부제와 같은 완충액을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정맥내 투여용으로 제형화된다. 치료에는 덱사메타손 및/또는 메틸프레드니솔론과 같은 하나 이상의 코르티코스테로이드 치료가 포함될 수도 있다.
본 출원의 조성물은 개시된 성분을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 (용액, 현탁액 등)은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수와 같은 멸균 희석제, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드와 같은 고정 오일; 벤질알코올, 메틸파라벤 등의 항균제; 아스코르브산 또는 중황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌-디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 용량 바이알에 포장할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균 상태이다.
면역 세포 (하나 이상의 B-CAR 함유)를 자살 유전자로 형질도입함으로써 유해 사례를 최소화할 수 있음이 이해될 것이다. 유도성 "켜기" 또는 "가속기" 스위치를 면역 세포에 통합하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 기술은 이량체화 도메인 및 이러한 도메인 이량체화의 선택적 활성화제의 사용을 사용할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어 Wu 등, Science 2014, 350(6258)에 의해 기술된 기술을 포함하며, 특정 세포에서 FKBP/Rapalog 이량체화 시스템을 활용하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 추가 이량체화 기술은 예를 들어 Fegan 등 Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336 및 미국 특허 번호 5,830,462; 5,834,266; 5,869,337; 및 6,165,787에 기술되어 있으며, 그 내용은 또한 그 전체가 여기에 참조로 포함된다. 추가적인 이량체화 쌍은 사이클로스포린-A/사이클로필린, 수용체, 에스트로겐/에스트로겐 수용체 (임의로 타목시펜 사용), 글루코코르티코이드/글루코코르티코이드 수용체, 테트라사이클린/테트라사이클린 수용체, 비타민 D/비타민 D 수용체를 포함할 수 있다. 이량체화 기술의 추가 예는 예를 들어, WO 2014/127261, WO 2015/090229, 미국 2014/0286987, 미국 2015/0266973, 미국 2016/0046700, 미국 특허 번호 8,486,693, 미국 2014/0171649, 및 미국 2012/0130076에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 추가로 포함된다.
적합한 기술은 세포가 본 발명의 B-CAR 작제물로 형질도입되기 전, 후 또는 동시에 유도성 카스파제-9 (미국 출원 공개 번호 2011/0286980) 또는 티미딘 키나제의 사용을 포함한다. 자살 유전자 및/또는 "켜기" 스위치를 도입하기 위한 추가 방법은 CRISPR, TALENS, MEGATALEN, 징크 핑거, RNAi, siRNA, shRNA, 안티센스 기술, 및 당업계에 공지된 기타 기술을 포함한다.
본 명세서의 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본 출원에서 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다.
여기에서 사용된 섹션 제목은 조직화 목적만을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함하되 이에 국한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 명시적으로 통합된다. 본 개시내용에 따라 이용되는 바와 같이, 다음 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어와 "포함하는" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다. 또한, "요소" 또는 "구성요소"와 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 하나의 유닛을 포함하는 요소 및 구성요소 및 하나 이상의 서브유닛을 포함하는 요소 및 구성요소 모두를 포함한다.
용어 "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 단일 가닥 및 이중 가닥 뉴클레오티드 중합체를 모두 포함한다. 폴리뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 두 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있다. 상기 변형은 브로모리딘 및 이노신 유도체와 같은 염기 변형, 2',3'-디데옥시리보스와 같은 리보스 변형, 및 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로-디셀레노에이트, 포스포로-아닐로티오에이트, 포쇼라닐라데이트 및 포스포로아미데이트와 같은 뉴클레오티드간 연결 변형을 포함한다.
용어 "올리고뉴클레오티드"는 200개 이하의 뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 돌연변이 유전자의 구성에 사용하기 위한 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 검출 검정을 위한 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 또는 항원 표지를 포함하는 표지를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 PCR 프라이머, 클로닝 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다.
용어 "제어 서열"은 결찰된 코딩 서열의 발현 및 처리에 영향을 미칠 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 그러한 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 달라질 수 있다. 특정 구체예에서, 원핵생물에 대한 제어 서열은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 진핵생물에 대한 제어 서열은 전사 인자, 전사 인핸서 서열, 및 전사 종결 서열에 대한 하나 또는 복수의 인식 부위를 포함하는 프로모터를 포함할 수 있다. "제어 서열"은 리더 서열 (신호 펩티드) 및/또는 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "작동가능하게 연결된"은 용어가 적용되는 구성요소가 적절한 조건하에서 고유한 기능을 수행할 수 있도록 하는 관계에 있음을 의미한다.
용어 "벡터"는 단백질 코딩 정보를 숙주 세포로 전달하는 데 사용되는 임의의 분자 또는 개체 (예를 들어, 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)를 의미한다. 용어 "발현 벡터" 또는 "발현 작제물"은 숙주 세포의 형질전환에 적합하고 이에 작동적으로 연결된 하나 이상의 이종 코딩 영역의 발현을 지시 및/또는 제어 (숙주 세포와 함께)하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 지칭한다. 발현 작제물은 전사, 번역에 영향을 미치거나 제어하는 서열을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않으며, 인트론이 존재하는 경우 그에 작동가능하게 연결된 코딩 영역의 RNA 스플라이싱에 영향을 미칠 수 있다.
"숙주 세포"라는 용어는 핵산 서열로 형질전환되었거나 형질전환될 수 있어 관심 유전자를 발현하는 세포를 의미한다. 이 용어는 관심 유전자가 존재하는 한 자손이 형태 또는 유전적 구성이 원래의 모세포와 동일한지 여부에 관계없이 모세포의 자손을 포함한다.
용어 "형질전환"은 세포의 유전적 특성의 변화를 말하며, 새로운 DNA나 RNA를 포함하도록 변형된 세포를 지칭한다. 예를 들어, 세포는 형질감염, 형질도입 또는 기타 기술을 통해 새로운 유전 물질을 도입함으로써 본래 상태에서 유전적으로 변형되는 곳에서 형질전환된다. 형질전환 또는 형질도입 후, 형질전환 DNA는 세포의 염색체에 물리적으로 통합되어 세포의 DNA와 재조합될 수 있거나, 복제되지 않고 에피솜 요소로서 일시적으로 유지될 수 있거나, 또는 플라스미드로서 독립적으로 복제될 수 있다. 형질전환 DNA가 세포 분열과 함께 복제될 때 세포는 "안정적으로 형질전환"된 것으로 간주된다.
용어 "형질감염"은 세포에 의한 외래 또는 외인성 DNA의 흡수를 지칭한다. 다수의 형질감염 기술이 당업계에 잘 알려져 있고 본원에 개시되어 있다. 예를 들어 Graham 등, Virology, 1973, 52:456; Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2001, supra; Davis 등, Basic Methods in Molecu-lar Biology, 1986, Elsevier; Chu 등, Gene, 1981, 13:197을 참조한다.
용어 "형질도입"은 외부 DNA가 바이러스 벡터를 통해 세포 내로 도입되는 과정을 의미한다. 예를 들어, Jones 등, Genetics: principles and analysis, 1998, Boston: Jones & Bartlett Publ을 참조한다.
용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 천연 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 부가 및/또는 치환을 포함하는 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 항원-결합 단백질의 하나 이상의 아미노산으로부터 결실, 부가 및/또는 치환을 갖는 항원-결합 분자, 항체, 또는 서열을 구체적으로 포함한다. "폴리펩티드 단편"이라는 용어는 전장 천연 단백질과 비교하여 아미노 말단 결실, 카르복실 말단 결실 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 그러한 단편은 또한 천연 단백질과 비교하여 변형된 아미노산을 함유할 수 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 항원 결합 분자의 면역학적 기능 단편을 포함한다.
용어 "단리된"은 (i) 일반적으로 발견되는 최소한 일부 다른 단백질이 없거나, (ii) 동일한 공급원, 예를 들어 동일한 종의 다른 단백질이 본질적으로 없거나, (iii) 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물 또는 자연에서 결합된 기타 물질의 약 50% 이상으로부터 분리되거나, (iv) 자연에서 결합되지 않은 폴리펩티드와 작동가능하게 결합 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해)하거나 (v) 자연에서 발생하지 않는 것을 의미한다.
폴리펩티드의 "변이체" (예를 들면, 항원 결합 분자)는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩티드 서열에 비해 아미노산 서열 내로 삽입, 결실 및/또는 치환된 아미노산 서열을 포함한다. 변이체에는 융합 단백질이 포함된다.
용어 "동일성"은 서열을 정렬하고 비교함으로써 결정되는, 둘 이상의 폴리펩티드 분자 또는 둘 이상의 핵산 분자의 서열 사이의 관계를 지칭한다. "동일성 백분율"은 비교되는 분자에서 아미노산 또는 뉴클레오티드 간의 동일한 잔기의 백분율을 의미하며, 비교되는 분자 중 가장 작은 크기를 기준으로 계산된다. 이러한 계산을 위해 정렬의 간격 (있는 경우)은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 것이 바람직하다.
퍼센트 동일성을 계산하기 위해, 비교되는 서열은 일반적으로 서열 간에 가장 큰 일치를 제공하는 방식으로 정렬된다. 퍼센트 동일성을 결정하는 데 사용할 수 있는 컴퓨터 프로그램의 한 예는 GAP를 포함하는 GCG 프로그램 패키지이다 (Devereux 등, Nucl. Acid Res., 1984, 12, 387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.). 컴퓨터 알고리즘 GAP는 퍼센트 서열 동일성이 결정될 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬하는 데 사용ㄷ된다. 서열은 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드 (알고리즘에 의해 결정된 "일치된 범위")의 최적 일치를 위해 정렬된다. 특정 구체예에서, 표준 비교 매트릭스 (예를 들어, Dayhoff 등, 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure, 1978, 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89, 10915-10919 for the BLO-SUM 62 comparison matrix를 참조한다)는 또한 알고리즘에 의해 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 20개의 통상적인 (예를 들어, 자연적으로 발생) 아미노산 및 이들의 약어는 통상적인 용법을 따른다. Immunology A Synthesis (2nd Edition, Golub 및 Green, Eds., Sinauer Assoc., Sunderland, Mass. (1991))를 참조하며, 이는 임의의 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 20개의 통상적인 아미노산의 입체이성질체 (예를 들어, D-아미노산), 알파-, 알파-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 기타 비전통적 아미노산과 같은 비천연 아미노산도 본 발명의 폴리펩티드에 적합한 성분일 수 있다. 비전통적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, .감마.-카르복시-글루타메이트, 엡실론-N,N,N-트리메틸리신, e-N-아세틸리신, 0-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5 -히드록시리신, .시그마.-N-메틸아르기닌, 및 기타 유사한 아미노산 및 이미노산 (예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본 명세서에 사용된 폴리펩티드 표기법에서, 표준 용법 및 관례에 따라 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고 우측 방향은 카르복시 말단 방향이다.
보존적 아미노산 치환은 전형적으로 생물학적 시스템에서의 합성보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입되는 비-천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 여기에는 펩티도미메틱 및 기타 역전되거나 역전된 형태의 아미노산 모이어티가 포함된다. 자연적으로 발생하는 잔기는 공통 측쇄 특성에 따라 분류할 수 있다.
a) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
b) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
c) 산성: Asp, Glu;
d) 염기성: His, Lys, Arg;
e) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
f) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
예를 들어, 비보존적 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 다른 클래스의 구성원으로 교환하는 것을 포함할 수 있다.
항원-결합 분자, 조작된 T 세포의 공동자극 또는 활성화 도메인을 변경함에 있어서, 특정 구현예에 따르면, 아미노산의 하이드로패스 지수가 고려될 수 있다. 각 아미노산은 소수성과 전하 특성을 기반으로 소수성 지수가 지정되었다. 이는 이소류신 (+4.5); 발린 (+4.2); 류신 (+3.8); 페닐알라닌 (+2.8); 시스테인/시스틴 (+2.5); 메티오닌 (+1.9); 알라닌 (+1.8); 글리신 (-0.4); 트레오닌 (-0.7); 세린 (-0.8); 트립토판 (-0.9); 티로신 (-1.3); 프롤린 (-1.6); 히스티딘 (-3.2); 글루타메이트 (-3.5); 글루타민 (-3.5); 아스파테이트 (-3.5); 아스파라긴 (-3.5); 라이신 (-3.9); 및 아르기닌 (-4.5)이다. 예를 들어, Kyte 등, J. Mol. Biol., 1982, 157, 105-131을 참조한다. 특정 아미노산은 유사한 소수성 지수 또는 점수를 갖는 다른 아미노산으로 치환될 수 있으며 여전히 유사한 생물학적 활성을 유지하는 것으로 알려져 있다. 유사 아미노산의 치환은 친수성에 기초하여 효과적으로 이루어질 수 있으며, 특히 이에 의해 생성된 생물학적으로 기능적인 단백질 또는 펩티드가 본 경우와 같이 면역학적 구체예에서 사용하도록 의도된 경우에 또한 당업계에서 이해된다. 예시적인 아미노산 치환은 표 5에 제시되어 있다.
원 잔기 예시적인 치환 선호하는 치환
Ala Val, Leu, Ile Val
Arg Lys, Gin, Asn Lys
Asn Gln Gln
Asp Glu Glu
Cys Ser, Ala Ser
Gln Asn Asn
Glu Asp Asp
Gly Pro, Ala Ala
His Asn, Gln, Lys, Arg Arg
Ile Leu, Val, Met, Ala, Phe, 노르류신 Leu
Leu 노르류신, Ile, Va, Met, Ala, Phe Ile
Lys Arg, 1, 4 디아미노-부티르산, Gin, Asn Arg
Met Leu, Phe, Ile Leu
Phe Leu, Val, Ile, Ala, Tyr Leu
Pro Ala Gly
Ser Thr, Ala, Cys Thr
Thr Ser Ser
Trp Tyr, Phe Tyr
Tyr Trp, Phe, Thr, Ser Phe
Val Ile, Met, Leu, Phe,Ala, 노르류신 Leu
용어 "유도체"는 아미노산 (또는 핵산)의 삽입, 결실 또는 치환 이외의 화학적 변형을 포함하는 분자를 의미한다. 특정 구체예에서, 유도체는 중합체, 지질, 또는 기타 유기 또는 무기 모이어티와의 화학적 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공유 변형을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학적으로 변형된 항원-결합 분자는 화학적으로 변형되지 않은 항원-결합 분자보다 더 큰 순환 반감기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 유도체 항원-결합 분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 수용성 중합체 부착물을 포함하도록 공유 변형된다.
펩티드 유사체는 주형 펩티드와 유사한 성질을 갖는 비-펩티드 약물로서 제약 산업에서 일반적으로 사용된다. 이러한 유형의 비-펩티드 화합물을 "펩티드 모방체" 또는 "펩티드 모방체"라고 한다. Fauchere, J. L., Adv. Drug Res., 1986, 15, 29; Veber, D. F. & Freidinger, R. M., Trends in Neuroscience, 1985, 8, 392-396; 및 Evans, B. E., 등, J. Med. Chem., 1987, 30, 1229-1239, 어떤 목적으로든 여기에 참조로 포함된다.
용어 "치료 유효량"은 포유동물에서 치료 반응을 생성하는 것으로 결정된 CAR-B 세포의 양을 지칭한다. 이러한 치료적 유효량은 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
용어 "환자"와 "대상체"는 같은 의미로 사용되며, 인간과 인간이 아닌 동물 대상체 뿐만 아니라 공식적으로 진단된 장애가 있는 대상체, 공식적으로 인정된 장애가 없는 대상체, 치료를 받고 있는 대상체, 장애 등의 발병 위험이 있는 대상체를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료, 예방적 치료, 및 대상체가 장애 또는 다른 위험 인자를 발달시킬 위험을 감소시키는 적용을 포함한다. 치료는 장애의 완전한 치유를 필요로 하지 않으며 증상 또는 근본적인 위험 인자를 감소시키는 구체예를 포함한다. 용어 "방지"는 사건의 가능성을 100% 제거할 것을 요구하지 않는다. 오히려 화합물 또는 방법의 존재하에 이벤트의 발생 가능성이 감소되었음을 나타낸다.
표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공법, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 사양에 따라 또는 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))를 참조하며, 어떤 목적으로든 참조로 여기에 포함된다.
5. 서열
다음 서열은 본 발명을 추가로 예시할 것이다:
CD28 막횡단 도메인 - 마우스
(서열번호 1)
TTCTGGGCCCTTGTGGTGGTTGCCGGAGTGCTGTTTTGCTATGGGCTCCTGGTTACCGTTGCCCTTTGTGTGATTTGGACC
CD28 막횡단 도메인 - 마우스
(서열번호 2)
FWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWT
CD28 막횡단 도메인 - 인간
(서열번호 3)
TTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTG
CD28 막횡단 도메인 - 인간
(서열번호 4)
FWVLVVVGGV LACYSLLVTV AFIIFWV
CD19 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 5)
CAGCGGGCTTTAGTCTTGCGGCGTAAACGTAAAAGAATGACAGATCCAACTCGCAGGTTCTTCAAAGTGACCCCCCCACCTGGGTCCGGACCGCAGAACCAATATGGGAATGTCCTGTCTCTGCCTACGCCTACAAGTGGACTGGGTAGGGCTCAGAGGTGGGCTGCCGGTCTCGGCGGAACTGCGCCATCTTACGGAAATCCCTCCTCCGACGTTCAGGCAGACGGGGCCCTGGGGTCTCGATCCCCGCCTGGTGTTGGACCAGAAGAGGAAGAGGGCGAGGGCTACGAAGAGCCCGACTCCGAAGAGGACAGTGAGTTTTACGAGAACGACAGCAACCTGGGGCAGGATCAGCTGTCACAGGATGGCTCAGGATATGAAAACCCTGAGGACGAGCCTTTGGGGCCTGAAGATGAGGACTCCTTTTCTAATGCAGAGTCATATGAGAATGAGGACGAAGAATTGACTCAACCCGTGGCAAGAACAATGGATTTCCTCAGTCCACACGGGAGTGCATGGGACCCCTCCAGAGAGGCTACTAGCCTCGGTTCTCAAAGCTATGAGGACATGAGGGGTATTCTGTACGCAGCGCCTCAGTTGAGGTCCATCCGCGGCCAGCCAGGCCCAAACCATGAGGAAGATGCCGATTCTTACGAAAACATGGACAACCCCGATGGTCCTGACCCCGCATGGGGGGGCGGCGGGAGGATGGGCACCTGGTCTACTCGC
CD19 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 6)
QRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR
CD40 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 7)
AAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAG
CD40 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 8)
KKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQ
CD40 + CD79b 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 9)
AAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGGACAAGGACGATAGTAAAGCAGGGATGGAGGAGGACCATACATACGAGGGACTGGATATCGATCAGACAGCCACGTACGAAGACATTGTGACACTGAGAACTGGCGAGGTGAAGTGGTCAGTGGGAGAACATCCGGGGCAGGAA
CD40 + CD79b 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 10)
KKVAKKPTNK APHPKQEPQE INFPDDLPGS NTAAPVQETL HGCQPVTQED GKESRISVQE RQDKDDSKAG MEEDHTYEGL DIDQTATYED IVTLRTGEVK WSVGEHPGQE
CD40 + CD137 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 11)
AAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGAAAAGAGGCCGAAAAAAGCTGCTGTACATCTTCAAACAACCCTTCATGCGACCTGTTCAGACGACACAGGAGGAGGACGGCTGCAGCTGTAGGTTTCCCGAAGAAGAGGAGGGAGGATGCGAACTT
CD40 + CD137 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 12)
KKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
CD137 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 13)
AAAAGAGGCCGAAAAAAGCTGCTGTACATCTTCAAACAACCCTTCATGCGACCTGTTCAGACGACACAGGAGGAGGACGGCTGCAGCTGTAGGTTTCCCGAAGAAGAGGAGGGAGGATGCGAACTT
CD137 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 14)
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
CD40 및 Fc 감마 수용체 2a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 15)
AAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGCGCAAAAAACGTATAAGCGCAAACTCTACAGATCCAGTAAAAGCCGCGCAATTCGAGCCTCCCGGCCGCCAGATGATTGCAATACGGAAACGTCAACTGGAGGAAACTAATAATGACTATGAGACGGCCGACGGTGGATACATGACCCTTAATCCCCGCGCGCCAACCGACGATGATAAGAACATATATCTGACGCTCCCCCCTAACGATCACGTTAACAGTAATAAT
CD40 및 Fc 감마 수용체 2a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 16)
KKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQRKKRISANSTDPVKAAQFEPPGRQMIAIRKRQLEETNNDYETADGGYMTLNPRAPTDDDKNIYLTLPPNDHVNSNN
Fc 감마 수용체 2a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 17)
CGCAAAAAACGTATAAGCGCAAACTCTACAGATCCAGTAAAAGCCGCGCAATTCGAGCCTCCCGGCCGCCAGATGATTGCAATACGGAAACGTCAACTGGAGGAAACTAATAATGACTATGAGACGGCCGACGGTGGATACATGACCCTTAATCCCCGCGCGCCAACCGACGATGATAAGAACATATATCTGACGCTCCCCCCTAACGATCACGTTAACAGTAATAAT
Fc 감마 수용체 2a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 18)
RKKRISANSTDPVKAAQFEPPGRQMIAIRKRQLEETNNDYETADGGYMTLNPRAPTDDDKNIYLTLPPNDHVNSNN
Myd88 + CD40 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 19)
ATGGCGGCGGGCGGGCCCGGCGCCGGAAGCGCCGCGCCAGTCTCATCTACGTCCAGTCTGCCACTGGCTGCCCTGAACATGAGAGTGAGACGCCGTTTATCCCTCTTCCTGAATGTGCGGACCCAGGTCGCCGCTGATTGGACCGCCCTGGCCGAAGAGATGGACTTTGAATACTTGGAAATCAGACAGCTGGAAACACAGGCAGACCCAACCGGGAGACTGCTTGACGCCTGGCAGGGACGCCCAGGGGCAAGTGTTGGTCGGTTACTGGAGCTTTTAACTAAGTTGGGCCGCGATGACGTGCTGTTGGAGTTAGGACCCAGTATCGAGGAGGATTGTCAGAAATACATCTTGAAACAGCAGCAGGAGGAGGCGGAAAAGCCCCTGCAGGTGGCGGCCGTTGACAGCAGTGTACCCAGAACAGCTGAGCTGGCCGGCATCACAACCCTGGATGATCCCCTGGGCCACATGCCTGAGAGGTTCGACGCTTTCATAAAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAG
Myd88 + CD40 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 20)
MAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADPTGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIEEDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLGHMPERFDAFIKKVAKKPTNKAPHPKQEPQEINFPDDLPGSNTAAPVQETLHGCQPVTQEDGKESRISVQERQ
Myd88 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 21)
ATGGCGGCGGGCGGGCCCGGCGCCGGAAGCGCCGCGCCAGTCTCATCTACGTCCAGTCTGCCACTGGCTGCCCTGAACATGAGAGTGAGACGCCGTTTATCCCTCTTCCTGAATGTGCGGACCCAGGTCGCCGCTGATTGGACCGCCCTGGCCGAAGAGATGGACTTTGAATACTTGGAAATCAGACAGCTGGAAACACAGGCAGACCCAACCGGGAGACTGCTTGACGCCTGGCAGGGACGCCCAGGGGCAAGTGTTGGTCGGTTACTGGAGCTTTTAACTAAGTTGGGCCGCGATGACGTGCTGTTGGAGTTAGGACCCAGTATCGAGGAGGATTGTCAGAAATACATCTTGAAACAGCAGCAGGAGGAGGCGGAAAAGCCCCTGCAGGTGGCGGCCGTTGACAGCAGTGTACCCAGAACAGCTGAGCTGGCCGGCATCACAACCCTGGATGATCCCCTGGGCCACATGCCTGAGAGGTTCGACGCTTTCATA
Myd88 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 22)
MAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADP TGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIE EDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLGHMPERFDAFI
CD79a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 23)
AGGAAACGATGGCAGAACGAGAAGCTCGGGTTGGATGCCGGGGATGAATATGAAGATGAAAACCTTTATGAAGGCCTGAACCTGGACGACTGCTCCATGTATGAGGACATCTCCCGGGGCCTCCAGGGCACCTACCAGGATGTGGGCAGCCTCAACATAGGAGATGTCCAGCTGGAGAAGCCG
CD79a 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 24)
RKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP
CD79b 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 25)
CTGGACAAGGATGACAGCAAGGCTGGCATGGAGGAAGATCACACCTACGAGGGCCTGGACATTGACCAGACAGCCACCTATGAGGACATAGTGACGCTGCGGACAGGGGAAGTGAAGTGGTCTGTAGGTGAGCACCCAGGCCAGGAG
CD79b 세포질 도메인 - 인간
(서열번호 26)
LDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE
CD8 힌지 도메인 - 인간
(서열번호 27)
TTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGAC
CD8 힌지 도메인 - 인간
(서열번호 28)
FVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
3x 스트렙 II 태그가 있는 스페이서
(서열번호 29)
GGCGCTGGTAGTGGCGGTAACTGGAGCCACCCTCAATTTGAGAAGGGCGGGTCAGGCGGATCAGGTGGTAGTGGTGGGTCCAACTGGAGCCATCCGCAATTTGAAAAGGGCGGAAGCGGCGGTTCCGGCGGTTCAGGCGGTAGCAACTGGTCACATCCGCAATTTGAGAAAGGCGGGTCAGGCGGCGGG
3x 스트렙 II 태그가 있는 스페이서
(서열번호 30)
GAGSGGNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGG
인간 IgG1 Fc (막횡단형)
(서열번호 31)
CCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGAGCTGCAACTGGAGGAGAGCTGTGCGGAGGCGCAGGACGGGGAGCTGGACGGGCTGTGGACGACCATCACCATCTTCATCACACTCTTCCTGTTAAGCGTGTGCTACAGTGCCACCGTCACCTTCTTCAAGGTGAAGTGGATCTTCTCCTCGGTGGTGGACCTGAAGCAGACCATCATCCCCGACTACAGGAACATGATCGGACAGGGGGCCTGA
인간 IgG1 Fc (막횡단형)
(서열번호 32)
PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPELQLEESCAEAQDGELDGLWTTITIFITLFLLSVCYSATVTFFKVKWIFSSVVDLKQTIIPDYRNMIGQGA
항-huPSMA scFv
(서열번호 33)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAA
항-huPSMA scFv
(서열번호 34)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IK
항-사르코글리칸 scFv
(서열번호 35)
GAAGTCCAATTGGTTGAAAGCGGTGGTGGACTCGTCAAACCTGGCGGTAGCCTTAAACTTTCATGTGCCGCAAGCGGCTTCACGTTTAGTAACTATGCTATGAGTTGGGTCCGCCAAAGTCCAGAAAAGCGCCTCGAATGGGTGGCGGAGATCTCTGGAGGAGGAACATATACATATTATCCAGACACCATGACCGGTAGGTTTACAATCTCAAGAGACAACGCTAAGAACACCCTGTACCTGGAAATGTCAAGCCTGAGATCAGAAGATACGGCCATGTATTATTGTACGCGCCTACTCGACTATTGGGGTCAAGGAACTTCCGTGACGGTGTCAAGCGGAGGAGGTGGGAGCGGAGGAGGCGGAAGTGGCGGTGGTGGCTCTGGTGGCGGTGGAAGTGATATAGTGATGACGCAAGCTGCCTTTTCAAACCCTGTTACTTTGGGGACTAGCGCATCAATCTCCTGTAGGTCCAGCAAATCTTTGCTGCACAGTAATGGAATCACCTATCTTTTCTGGTATTTGCAAAAGCCTGGGCAGAGCCCGCAACTGCTGATCTATCAAATGTCAAATCTTGCTTCCGGAGTTCCAGACCGCTTCTCAAGTTCCGGGTCCGGCACTGATTTTACCTTGAGAATTTCTAGGGTCGAAGCTGAAGACGTCGGTGTCTATTATTGCGCGCAAAACCTTGAGCTTCCATACACCTTCGGGGGGGGCACAAAACTTGAGATCAAG
항-사르코글리칸 scFv
(서열번호 36)
EVQLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS NYAMSWVRQS PEKRLEWVAE ISGGGTYTYY PDTMTGRFTI SRDNAKNTLY LEMSSLRSED TAMYYCTRLL DYWGQGTSVT VSSGGGGSGG GGSGGGGSGG GGSDIVMTQA AFSNPVTLGT SASISCRSSK SLLHSNGITY LFWYLQKPGQ SPQLLIYQMS NLASGVPDRF SSSGSGTDFT LRISRVEAED VGVYYCAQNL ELPYTFGGGT KLEIK
항-hu GPC3 scFv
(서열번호 37)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCGCTGCA
항-hu GPC3 scFv
(서열번호 38)
QSVLTQPPSV SAAPGQRVTI SCSGTRSNIG SDYVSWYQHL PGTAPKLLVY GDNLRPSGIP DRFSASKSGT SATLGITGLQ TGDEADYYCG TWDYTLNGVV FGGGTKLTVL GSRGGGGSGG GGSGGGGSLE MAQVQLVESG GGLVQPGGSL RLSCAASGFT FSSYAMSWVR QAPGKGLEWV SVIYSGGSST YYADSVKGRF TISRDNSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCAR TSYLNHGDYW GQGTLVTVSS AAA
pWF-82
(서열번호 39)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGCAGCGGGCTTTAGTCTTGCGGCGTAAACGTAAAAGAATGACAGATCCAACTCGCAGGTTCTTCAAAGTGACCCCCCCACCTGGGTCCGGACCGCAGAACCAATATGGGAATGTCCTGTCTCTGCCTACGCCTACAAGTGGACTGGGTAGGGCTCAGAGGTGGGCTGCCGGTCTCGGCGGAACTGCGCCATCTTACGGAAATCCCTCCTCCGACGTTCAGGCAGACGGGGCCCTGGGGTCTCGATCCCCGCCTGGTGTTGGACCAGAAGAGGAAGAGGGCGAGGGCTACGAAGAGCCCGACTCCGAAGAGGACAGTGAGTTTTACGAGAACGACAGCAACCTGGGGCAGGATCAGCTGTCACAGGATGGCTCAGGATATGAAAACCCTGAGGACGAGCCTTTGGGGCCTGAAGATGAGGACTCCTTTTCTAATGCAGAGTCATATGAGAATGAGGACGAAGAATTGACTCAACCCGTGGCAAGAACAATGGATTTCCTCAGTCCACACGGGAGTGCATGGGACCCCTCCAGAGAGGCTACTAGCCTCGGTTCTCAAAGCTATGAGGACATGAGGGGTATTCTGTACGCAGCGCCTCAGTTGAGGTCCATCCGCGGCCAGCCAGGCCCAAACCATGAGGAAGATGCCGATTCTTACGAAAACATGGACAACCCCGATGGTCCTGACCCCGCATGGGGGGGCGGCGGGAGGATGGGCACCTGGTCTACTCGCTAG
pWF-82
(서열번호 40)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IKFVPVFLPA KPTTTPAPRP PTPAPTIASQ PLSLRPEACR PAAGGAVHTR GLDFACDFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVQRALVL RRKRKRMTDP TRRFFKVTPP PGSGPQNQYG NVLSLPTPTS GLGRAQRWAA GLGGTAPSYG NPSSDVQADG ALGSRSPPGV GPEEEEGEGY EEPDSEEDSE FYENDSNLGQ DQLSQDGSGY ENPEDEPLGP EDEDSFSNAE SYENEDEELT QPVARTMDFL SPHGSAWDPS REATSLGSQS YEDMRGILYA APQLRSIRGQ PGPNHEEDAD SYENMDNPDG PDPAWGGGGR MGTWSTR-
pWF-83
(서열번호 41)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGCTGGACAAGGATGACAGCAAGGCTGGCATGGAGGAAGATCACACCTACGAGGGCCTGGACATTGACCAGACAGCCACCTATGAGGACATAGTGACGCTGCGGACAGGGGAAGTGAAGTGGTCTGTAGGTGAGCACCCAGGCCAGGAGTGA
pWF-83
(서열번호 42)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IKFVPVFLPA KPTTTPAPRP PTPAPTIASQ PLSLRPEACR PAAGGAVHTR GLDFACDFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVLDKDDS KAGMEEDHTY EGLDIDQTAT YEDIVTLRTG EVKWSVGEHP GQE-
pWF-84:
(서열번호 43)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGAAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGGACAAGGACGATAGTAAAGCAGGGATGGAGGAGGACCATACATACGAGGGACTGGATATCGATCAGACAGCCACGTACGAAGACATTGTGACACTGAGAACTGGCGAGGTGAAGTGGTCAGTGGGAGAACATCCGGGGCAGGAATAA
pWF-84:
(서열번호 44)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IKFVPVFLPA KPTTTPAPRP PTPAPTIASQ PLSLRPEACR PAAGGAVHTR GLDFACDFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVKKVAKK PTNKAPHPKQ EPQEINFPDD LPGSNTAAPV QETLHGCQPV TQEDGKESRI SVQERQDKDD SKAGMEEDHT YEGLDIDQTA TYEDIVTLRT GEVKWSVGEH PGQE-
pWF-85:
(서열번호 45)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGAAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGAAAAGAGGCCGAAAAAAGCTGCTGTACATCTTCAAACAACCCTTCATGCGACCTGTTCAGACGACACAGGAGGAGGACGGCTGCAGCTGTAGGTTTCCCGAAGAAGAGGAGGGAGGATGCGAACTTTAA
pWF-85:
(서열번호 46)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IKFVPVFLPA KPTTTPAPRP PTPAPTIASQ PLSLRPEACR PAAGGAVHTR GLDFACDFWV
LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVKKVAKK PTNKAPHPKQ EPQEINFPDD LPGSNTAAPV QETLHGCQPV TQEDGKESRI SVQERQKRGR KKLLYIFKQP FMRPVQTTQE EDGCSCRFPE EEEGGCEL-
pWF-86
(서열번호 47)
EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKTSGYTFT EYTIHWVRQA PGQSLEWMGN INPNNGGTTY NQKFQGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAAGW NFDYWGQGTL VTVSSGKPGS GKPGSGKPGS GKPGSDIVMT QSPDSLAVSL GERATLSCRA SQDVGTAVDW YQQKPDQSPK LLIYWASTRH TGVPDRFTGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YFCQQYNSYP LTFGAGTKVE IKFVPVFLPA KPTTTPAPRP PTPAPTIASQ PLSLRPEACR PAAGGAVHTR GLDFACDFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVKKVAKK PTNKAPHPKQ EPQEINFPDD LPGSNTAAPV QETLHGCQPV TQEDGKESRI SVQERQRKKR ISANSTDPVK AAQFEPPGRQ MIAIRKRQLE ETNNDYETAD GGYMTLNPRA PTDDDKNIYL TLPPNDHVNS NN-
pWF-87:
(서열번호 48)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGATGGCGGCGGGCGGGCCCGGCGCCGGAAGCGCCGCGCCAGTCTCATCTACGTCCAGTCTGCCACTGGCTGCCCTGAACATGAGAGTGAGACGCCGTTTATCCCTCTTCCTGAATGTGCGGACCCAGGTCGCCGCTGATTGGACCGCCCTGGCCGAAGAGATGGACTTTGAATACTTGGAAATCAGACAGCTGGAAACACAGGCAGACCCAACCGGGAGACTGCTTGACGCCTGGCAGGGACGCCCAGGGGCAAGTGTTGGTCGGTTACTGGAGCTTTTAACTAAGTTGGGCCGCGATGACGTGCTGTTGGAGTTAGGACCCAGTATCGAGGAGGATTGTCAGAAATACATCTTGAAACAGCAGCAGGAGGAGGCGGAAAAGCCCCTGCAGGTGGCGGCCGTTGACAGCAGTGTACCCAGAACAGCTGAGCTGGCCGGCATCACAACCCTGGATGATCCCCTGGGCCACATGCCTGAGAGGTTCGACGCTTTCATAAAGAAGGTTGCAAAAAAACCTACTAATAAGGCTCCCCATCCTAAGCAAGAGCCCCAAGAAATTAACTTTCCCGATGATCTTCCGGGTTCTAACACGGCAGCCCCGGTGCAGGAGACCCTGCATGGTTGTCAACCCGTCACTCAGGAGGACGGGAAAGAGTCTCGTATCTCCGTCCAGGAGAGACAGTGA
pWF-87:
(서열번호 49)
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pWF-88:
(서열번호 50)
GAGGTTCAACTTGTTCAATCTGGGGCAGAAGTGAAGAAGCCCGGGGCATCTGTGAAAGTATCATGCAAAACATCCGGCTATACGTTTACCGAATACACCATTCACTGGGTCAGACAGGCTCCCGGTCAAAGCCTCGAATGGATGGGAAATATTAACCCTAACAATGGCGGAACCACATATAATCAGAAATTCCAAGGCCGAGTGACGATAACTGTCGATAAGAGTACGTCCACAGCTTACATGGAACTCAGCTCTTTGAGATCCGAAGACACTGCAGTTTATTATTGTGCAGCTGGATGGAACTTCGACTATTGGGGACAAGGGACTCTTGTTACGGTGTCCAGTGGCAAACCAGGTAGTGGTAAACCCGGAAGCGGCAAGCCCGGGAGCGGTAAACCTGGTAGCGACATCGTCATGACTCAAAGCCCTGACTCACTCGCCGTGAGCCTGGGAGAGCGTGCAACGCTATCTTGTCGGGCCTCTCAGGATGTCGGAACTGCTGTAGACTGGTATCAACAGAAACCTGACCAATCACCAAAACTCCTGATTTATTGGGCCTCAACACGTCACACAGGAGTGCCAGATAGGTTCACAGGTAGTGGCAGTGGAACTGATTTTACTTTGACAATTAGCAGCCTGCAAGCCGAAGATGTAGCCGTTTACTTCTGTCAACAATATAACTCATACCCACTAACGTTCGGTGCCGGGACGAAGGTAGAGATTAAATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGAGGAAACGATGGCAGAACGAGAAGCTCGGGTTGGATGCCGGGGATGAATATGAAGATGAAAACCTTTATGAAGGCCTGAACCTGGACGACTGCTCCATGTATGAGGACATCTCCCGGGGCCTCCAGGGCACCTACCAGGATGTGGGCAGCCTCAACATAGGAGATGTCCAGCTGGAGAAGCCGTGA
pWF-88:
(서열번호 51)
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pWF-89:
(서열번호 52)
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pWF-89:
(서열번호 53)
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pWF-391:
(서열번호 54)
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pWF-391:
(서열번호 55)
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTEYTIHWVRQAPGQSLEWMGNINPNNGGTTYNQKFQGRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSDIVMTQSPDSLAVSLGERATLSCRASQDVGTAVDWYQQKPDQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCQQYNSYPLTFGAGTKVEIKGAGSGGNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGGFWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWTDKDDGKAGMEEDHTYEGLNIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE
pWF-394:
(서열번호 56)
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pWF-394:
(서열번호 57)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYAMSWVRQSPEKRLEWVAEISGGGTYTYYPDTMTGRFTISRDNAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCTRLLDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLFWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIKGAGSGGNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGGFWALVVVAGVLFCYGLLVTVALCVIWTDKDDGKAGMEEDHTYEGLNIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE-
pWF-396:
(서열번호 58)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCGCTGCATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGAGGAAACGATGGCAGAACGAGAAGCTCGGGTTGGATGCCGGGGATGAATATGAAGATGAAAACCTTTATGAAGGCCTGAACCTGGACGACTGCTCCATGTATGAGGACATCTCCCGGGGCCTCCAGGGCACCTACCAGGATGTGGGCAGCCTCAACATAGGAGATGTCCAGCTGGAGAAGCCGTGA
pWF-396:
(서열번호 59)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSAAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP-
pWF-397:
(서열번호 60)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCGCTGCATTCGTGCCTGTGTTCCTCCCAGCTAAGCCCACTACCACCCCCGCTCCAAGGCCGCCCACGCCCGCTCCTACTATTGCTAGTCAGCCTTTAAGTTTACGACCCGAAGCTTGCAGGCCCGCCGCCGGCGGCGCTGTGCACACCAGGGGGCTTGATTTTGCCTGCGACTTTTGGGTATTGGTAGTGGTGGGCGGAGTTTTAGCCTGCTACAGCCTCCTGGTAACAGTGGCTTTTATCATCTTTTGGGTGCTGGACAAGGATGACAGCAAGGCTGGCATGGAGGAAGATCACACCTACGAGGGCCTGGACATTGACCAGACAGCCACCTATGAGGACATAGTGACGCTGCGGACAGGGGAAGTGAAGTGGTCTGTAGGTGAGCACCCAGGCCAGGAGTGA
pWF-397:
(서열번호 61)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSAAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVLDKDDSKAGMEEDHTYEGLDIDQTATYEDIVTLRTGEVKWSVGEHPGQE
pWF-460:
(서열번호 62)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTTCTAGAGGTGGTGGTGGTAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGTGGTGGTGGATCCCTCGAGATGGCCCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGAGCTGCAACTGGAGGAGAGCTGTGCGGAGGCGCAGGACGGGGAGCTGGACGGGCTGTGGACGACCATCACCATCTTCATCACACTCTTCCTGTTAAGCGTGTGCTACAGTGCCACCGTCACCTTCTTCAAGGTGAAGTGGATCTTCTCCTCGGTGGTGGACCTGAAGCAGACCATCATCCCCGACTACAGGAACATGATCGGACAGGGGGCCTGA
pWF-460:
(서열번호 63)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLGSRGGGGSGGGGSGGGGSLEMAQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPELQLEESCAEAQDGELDGLWTTITIFITLFLLSVCYSATVTFFKVKWIFSSVVDLKQTIIPDYRNMIGQGA
pWF-428:
(서열번호 64)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
pWF-428:
(서열번호 65)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
pWF-429:
(서열번호 66)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGAGCTGCAACTGGAGGAGAGCTGTGCGGAGGCGCAGGACGGGGAGCTGGACGGGCTGTGGACGACCATCACCATCTTCATCACACTCTTCCTGTTAAGCGTGTGCTACAGTGCCACCGTCACCTTCTTCAAGGTGAAGTGGATCTTCTCCTCGGTGGTGGACCTGAAGCAGACCATCATCCCCGACTACAGGAACATGATCGGACAGGGGGCCTGA
pWF-429:
(서열번호 67)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPELQLEESCAEAQDGELDGLWTTITIFITLFLLSVCYSATVTFFKVKWIFSSVVDLKQTIIPDYRNMIGQGA-
mu CXCL13
(서열번호 68)
ATGAGACTTTCAACAGCAACACTCCTCCTGTTGCTGGCTTCATGTCTGAGCCCTGGTCATGGTATTTTGGAGGCCCACTATACAAATCTCAAATGTCGGTGTTCAGGCGTAATATCCACCGTAGTCGGCCTGAACATTATCGATAGGATTCAGGTTACACCCCCCGGGAACGGATGTCCTAAGACCGAGGTGGTGATTTGGACCAAGATGAAGAAGGTCATTTGTGTGAACCCACGGGCTAAATGGCTGCAGCGTCTTTTGCGACACGTGCAGTCCAAGAGCTTGTCCAGCACACCTCAGGCCCCAGTTAGCAAGCGACGTGCAGCC
mu CXCL13
(서열번호 69)
MRLSTATLLLLLASCLSPGHGILEAHYTNLKCRCSGVISTVVGLNIIDRIQVTPPGNGCPKTEVVIWTKMKKVICVNPRAKWLQRLLRHVQSKSLSSTPQ APVSKRRAA
mu FLT3LG
(서열번호 70)
ATGACAGTGCTGGCCCCCGCGTGGTCTCCCAATAGCTCACTCCTCCTCTTGCTGCTACTGCTCAGCCCATGCCTCAGGGGCACCCCCGATTGTTACTTCAGCCACAGCCCAATCTCCTCCAACTTCAAAGTGAAATTTAGGGAACTGACCGACCACCTGCTGAAAGATTATCCTGTGACTGTGGCAGTGAACCTGCAAGACGAAAAGCATTGTAAGGCGCTATGGAGCCTCTTTCTTGCCCAACGATGGATTGAGCAACTCAAAACTGTAGCCGGAAGCAAAATGCAGACGCTACTGGAGGACGTGAATACTGAGATTCACTTCGTTACCAGTTGTACTTTCCAGCCACTGCCAGAGTGTCTCAGGTTTGTGCAGACTAATATCAGCCACCTGCTGAAGGATACTTGCACCCAGCTCCTGGCTCTCAAGCCTTGTATAGGCAAGGCTTGTCAAAATTTTAGCAGGTGTCTCGAAGTCCAGTGCCAGCCAGATTCATCCACACTGCTGCCGCCCCGAAGCCCTATCGCACTCGAAGCGACAGAGTTGCCAGAGCCTCGTCCCAGACAGCTTCTGCTGCTGCTACTTCTGCTGCTGCCGCTAACTCTGGTGCTACTTGCTGCCGCCTGGGGCCTCAGATGGCAACGCGCCAGACGCCGAGGCGAACTCCACCCTGGGGTGCCACTGCCATCCCACCCA
mu FLT3LG
(서열번호 71)
MTVLAPAWSPNSSLLLLLLLLSPCLRGTPDCYFSHSPISSNFKVKFRELTDHLLKDYPVTVAVNLQDEKHCKALWSLFLAQRWIEQLKTVAGSKMQTLLEDVNTEIHFVTSCTFQPLPECLRFVQTNISHLLKDTCTQLLALKPCIGKACQNFSRCLEVQCQPDSSTLLPPRSPIALEATELPEPRPRQLLLLLLLLLPLTLVLLAAAWGLRWQRARRRGELHPGVPLPS HP
mu XCL1
(서열번호 72)
ATGCGACTCTTGTTGTTGACTTTTCTCGGAGTGTGCTGCCTGACACCCTGGGTCGTAGAGGGAGTTGGCACTGAAGTACTAGAAGAGTCCTCCTGCGTTAACCTGCAGACACAGCGGCTCCCAGTCCAGAAAATTAAGACCTACATTATATGGGAAGGAGCAATGCGAGCGGTGATTTTTGTGACCAAGAGGGGTCTCAAGATTTGCGCGGACCCTGAGGCCAAGTGGGTCAAAGCAGCTATTAAGACAGTAGACGGAAGAGCCTCCACCAGGAAGAATATGGCAGAAACTGTACCGACCGGTGCGCAGCGGTCAACATCTACCGCAATCACACTCACCGGC
mu XCL1
(서열번호 73)
MRLLLLTFLGVCCLTPWVVEGVGTEVLEESSCVNLQTQRLPVQKIKTYIIWEGAMRAVIFVTKRGLKICADPEAKWVKAAIKTVDGRASTRKNMAETVPTGAQRSTSTAI TLTG
mu Tim4(ECD)-muIgG2a Fc
(서열번호 74)
ATGAGCAAGGGCCTTCTCCTGCTGTGGCTAGTAACTGAATTGTGGTGGTTGTACCTGACACCTGCCGCTAGTGAGGACACCATCATTGGTTTCCTTGGGCAGCCCGTCACCCTCCCTTGCCATTACCTAAGCTGGAGCCAGTCACGGAACTCTATGTGCTGGGGAAAGGGGTCATGCCCTAATTCCAAGTGCAACGCCGAGCTGTTGCGCACGGACGGCACCAGAATAATCTCAAGAAAGTCCACCAAGTATACGCTGCTCGGCAAGGTGCAATTCGGTGAAGTGAGCTTGACCATAAGTAACACCAACCGCGGTGACTCCGGAGTTTATTGTTGCAGGATCGAAGTGCCAGGCTGGTTTAACGACGTGAAGAAAAACGTGCGGCTGGAACTGAGGAGGGCAACTACGACCAAGAAACCAACAACCACGACGAGACCTACCACCACTCCTTACGTGACAACCACGACACCGGAGCTGTTGCCAACTACCGTCATGACAACATCTGTGTTGCCAACTACCACCCCCCCCCAAACGCTCGCGACAACTGCCTTTTCCACAGCCGTTACCACATGTCCTTCCACCACCCCAGGCTCTTTTTCTCAAGAAACTACCAAGGGATCAGCTTTTACCACCGAGTCTGAAACTCTCCCAGCAAGTAATCACTCACAGCGGTCAATGATGACCATCAGCACAGACATCGCTGTCTTGAGACCTACTGGCAGCAATCCAGGCATTCTGCCCTCCACTTCACAGCTGACTACCCAAAAGACTACACTAACCACCAGCGAAAGTCTGCAGAAAACTACAAAGAGCCATCAAATAAACTCCCGGCAGACTCCCAGAGGGCCCACAATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAATGCCCAGCACCTAACCTCTTGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGAGCCCCATAGTCACATGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGATGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTCTCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCAGCGCCCATCGAGAGAACCATCTCAAAACCCAAAGGGTCAGTAAGAGCTCCACAGGTATATGTCTTGCCTCCACCAGAAGAAGAGATGACTAAGAAACAGGTCACTCTGACCTGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAAGACATTTACGTGGAGTGGACCAACAACGGGAAAACAGAGCTAAACTACAAGAACACTGAACCAGTCCTGGACTCTGATGGTTCTTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGAGTGGAAAAGAAGAACTGGGTGGAAAGAAATAGCTACTCCTGTTCAGTGGTCCACGAGGGTCTGCACAATCACCACACGACTAAGAGCTTCTCCCGGACTCCGGGTAAA
mu Tim4(ECD)-muIgG2a Fc
(서열번호 75)
MSKGLLLLWLVTELWWLYLTPAASEDTIIGFLGQPVTLPCHYLSWSQSRNSMCWGKGSCPNSKCNAELLRTDGTRIISRKSTKYTLLGKVQFGEVSLTISNTNRGDSGVYCCRIEVPGWFNDVKKNVRLELRRATTTKKPTTTTRPTTTPYVTTTTPELLPTTVMTTSVLPTTTPPQTLATTAFSTAVTTCPSTTPGSFSQETTKGSAFTTESETLPASNHSQRSMMTISTDIAVLRPTGSNPGILPSTSQLTTQKTTLTTSESLQKTTKSHQINSRQTPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
mu 4-1BB-L
(서열번호 76)
ATGGATCAGCATACACTGGACGTGGAAGATACAGCCGATGCCAGACACCCTGCTGGAACGTCCTGTCCCAGCGACGCTGCCCTGCTCAGAGACACCGGGCTGCTCGCAGATGCTGCTCTGCTGAGTGATACCGTTCGGCCAACTAACGCGGCCCTACCCACAGATGCCGCATATCCCGCGGTAAATGTCAGGGACCGGGAAGCTGCCTGGCCACCGGCCCTCAATTTCTGCTCTAGACATCCGAAACTGTACGGTCTGGTCGCACTGGTACTGCTGCTACTTATAGCAGCTTGTGTTCCCATATTTACCCGCACTGAACCCAGACCCGCTCTCACTATTACAACTTCACCAAACTTGGGCACACGTGAAAACAATGCAGATCAGGTTACCCCTGTAAGTCATATTGGATGCCCCAACACCACACAACAGGGAAGTCCGGTGTTTGCAAAACTCCTTGCTAAGAATCAGGCTTCACTGTGTAACACTACTCTTAATTGGCACTCACAAGACGGGGCCGGGAGTAGCTATCTCAGCCAAGGTCTCCGCTATGAAGAAGATAAGAAAGAGTTGGTGGTGGACAGCCCAGGACTCTACTACGTCTTCCTGGAGCTAAAACTAAGCCCCACTTTTACTAACACTGGACATAAGGTCCAAGGTTGGGTGTCCCTCGTACTTCAAGCTAAACCCCAGGTGGACGACTTCGATAACCTGGCGTTGACAGTTGAGCTCTTTCCTTGCTCTATGGAAAATAAGCTCGTGGATCGGAGCTGGTCTCAACTGTTGCTGCTTAAAGCCGGTCATCGTCTGTCTGTTGGACTACGCGCATACTTGCATGGAGCCCAGGACGCATATCGTGATTGGGAACTGAGCTACCCGAATACCACTAGCTTTGGACTATTTCTTGTTAAACCAGATAATCCTTGGGAG
mu 4-1BB-L
(서열번호 77)
MDQHTLDVEDTADARHPAGTSCPSDAALLRDTGLLADAALLSDTVRPTNAALPTDAAYPAVNVRDREAAWPPALNFCSRHPKLYGLVALVLLLLIAACVPIFTRTEPRPALTITTSPNLGTRENNADQVTPVSHIGCPNTTQQGSPVFAKLLAKNQASLCNTTLNWHSQDGAGSSYLSQGLRYEEDKKELVVDSPGLYYVFLELKLSPTFTNTGHKVQGWVSLVLQAKPQVDDFDNLALTVELFPCSMENKLVDRSWSQLLLLKAGHRLSVGLRAYLHGAQDAYRDWELSYPNTTSFGLFLVKPDNPWE
mu LIGHT (분열결핍 돌연변이)
(서열번호 78)
ATGGAGAGCGTAGTGCAACCCAGCGTATTTGTGGTGGATGGACAGACCGACATCCCATTCAGACGCTTGGAACAGAACCACCGAAGAAGGCGGTGCGGCACCGTCCAGGTGTCCCTCGCTCTCGTGCTGCTGCTTGGTGCTGGCCTCGCAACACAAGGGTGGTTTCTTTTGAGACTCCATCAACGCTTGGGAGACATAGTGGCCCACCTGCCTGATGGTGGGAAGGGCTCTTGGCAGGACCAGCGATCACACCAGGCTAACCCCGCCGCTCACCTGACAGGGGCGAATGCCAGCTTGATCGGAATAGGTGGGCCGCTGCTGTGGGAAACTAGGCTTGGACTTGCCTTTCTGAGAGGGCTTACATACCATGACGGAGCCCTCGTAACAATGGAGCCTGGTTATTACTACGTGTACAGTAAGGTGCAGCTTTCTGGAGTCGGGTGTCCCCAGGGGCTGGCTAACGGACTGCCCATCACTCATGGACTATACAAACGCACATCCAGATATCCTAAAGAGCTGGAACTGTTGGTGTCCCGTAGGAGCCCGTGTGGCAGGGCCAACTCTTCCCGTGTGTGGTGGGACTCCTCTTTTCTGGGCGGCGTGGTCCATCTGGAAGCTGGTGAGGAAGTCGTCGTAAGAGTACCTGGAAACCGTCTGGTTCGCCCCCGCGATGGCACCAGGTCCTACTTCGGAGCTTTCATGGTA
mu LIGHT (분열결핍 돌연변이)
(서열번호 79)
MESVVQPSVFVVDGQTDIPFRRLEQNHRRRRCGTVQVSLALVLLLGAGLATQGWFLLRLHQRLGDIVAHLPDGGKGSWQDQRSHQANPAAHLTGANASLIGIGGPLLWETRLGLAFLRGLTYHDGALVTMEPGYYYVYSKVQLSGVGCPQGLANGLPITHGLYKRTSRYPKELELLVSRRSPCGRANSSRVWWDSSFLGGVVHLEAGEEVVVRVPGNRLVRPRDGTRSYFGAFMV
mu IL12 (막횡단형)
(서열번호 80)
ATGTGCCCACAGAAACTCACAATTTCTTGGTTCGCAATCGTCCTGCTGGTGTCACCCCTGATGGCAATGTGGGAGTTGGAAAAGGATGTATACGTCGTCGAGGTCGACTGGACACCTGACGCCCGGGTGAAACTGTCAACCTCACTTGCGATACTCCTGAAGAGGACGACATCACGTGGACGAGCGACCAGCGACATGGAGTGATAGGGTCTGGCAAGACGCTTACTATCACGGTTAAGGAATTTCTCGACGCAGGGCAGTACACATGTCACAAGGGCGGCGAGACTCTGAGCCACTCCCATTTGCTGCTGCACAAGAAGGAGAATGGTATCTGGTCTACCGAAATCCTGAAGAATTTTAAGAACAAGACTTTTCTGAAATGCGAGGCCCCAAATTATTCCGGACGTTTCACTTGCAGTTGGCTCGTTCAAAGAAATATGGACTTGAAATTTAACATTAAATCCAGCTCTTCATCTCCTGACAGCAGGGCCGTAACTTGTGGAATGGCTTCATTGTCAGCTGAGAAAGTTACGCTTGACCAAAGGGATTATGAGAAATACAGCGTGAGTTGCCAGGAAGATGTGACATGTCCAACGGCAGAGGAAACGTTGCCAATTGAGCTCGCTTTGGAAGCTCGTCAACAAAACAAGTATGAAAACTATAGTACTAGCTTCTTCATACGGGACATCATCAAACCAGATCCACCTAAGAATTTGCAGATGAAGCCTCTGAAGAATTCACAAGTCGAGGTATCCTGGGAATACCCAGATTCATGGTCCACTCCTCATAGTTACTTTAGCCTGAAATTCTTTGTACGCATACAGCGGAAGAAGGAGAAAATGAAGGAGACGGAAGAAGGCTGCAATCAGAAAGGCGCTTTTCTTGTTGAAAAGACGAGCACTGAGGTTCAATGCAAAGGCGGGAATGTATGTGTTCAAGCCCAAGATAGGTATTATAATAGCTCCTGCTCTAAGTGGGCTTGCGTACCATGCAGAGTTAGAAGTGGCTCAACCTCAGGCTCCGGAAAACCTGGTTCCGGTGAAGGTTCCACAAAAGGGCGTGTGATTCCTGTGTCCGGCCCAGCTAGGTGTCTCTCCCAGTCACGGAATCTCCTGAAAACCACGGATGACATGGTAAAGACAGCTAGGGAGAAACTCAAGCACTACTCCTGCACAGCTGAGGATATCGATCATGAGGACATCACCAGGGACCAGACATCCACTCTGAAAACTTGCCTGCCTTTGGAACTCCACAAGAACGAATCTTGTCTGGCAACGCGTGAAACGAGTTCTACTACAAGAGGGTCCTGTCTTCCCCCTCAAAAGACAAGCCTTATGATGACCTTGTGTCTCGGTAGCATTTATGAGGACCTAAAGATGTATCAAACCGAGTTTCAGGCTATCAATGCAGCGCTCCAGAATCATAACCATCAGCAGATCATTCTTGACAAAGGAATGCTCGTGGCCATTGATGAACTAATGCAGAGCCTAAACCACAATGGCGAGACTCTTCGACAGAAACCGCCTGTGGGCGAGGCCGATCCATATAGAGTCAAAATGAAACTGTGTATTCTCCTGCATGCATTTAGTACTCGTGTAGTGACTATTAACAGAGTGATGGGTTACCTTTCCTCAGCTAATACACTTGTCCTCTTTGGCGCTGGGTTCGGCGCCGTCATAACGGTTGTTGTCATCGTGGTAATAATCAAGTGCTTTTGCAAGCACAGGTCTTGTTTTCGCAGGAATGAAGCCTCTAGAGAAACAAATAATTCACTGACCTTTGGCCCCGAAGAAGCTCTTGCAGAGCAAACGGTGTTTCTC
mu IL12 (막횡단형)
(서열번호 81)
MCPQKLTISWFAIVLLVSPLMAMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGSTSGSGKPGSGEGSTKGRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSANTLVLFGAGFGAVITVVVIVVIIKCFCKHRSCFRRNEASRETNNSLTFGPEEALAEQTVFL
mu IL12 (분비형)
(서열번호 82)
ATGTGTCAGTCACGCTATCTTCTCTTCCTTGCTACTCTGGCCTTGCTCAATCACTTGTCCCTTGCTCGTGTGATTCCTGTGTCCGGCCCAGCTAGGTGTCTCTCCCAGTCACGGAATCTCCTGAAAACCACGGATGACATGGTAAAGACAGCTAGGGAGAAACTCAAGCACTACTCCTGCACAGCTGAGGATATCGATCATGAGGACATCACCAGGGACCAGACATCCACTCTGAAAACTTGCCTGCCTTTGGAACTCCACAAGAACGAATCTTGTCTGGCAACGCGTGAAACGAGTTCTACTACAAGAGGGTCCTGTCTTCCCCCTCAAAAGACAAGCCTTATGATGACCTTGTGTCTCGGTAGCATTTATGAGGACCTAAAGATGTATCAAACCGAGTTTCAGGCTATCAATGCAGCGCTCCAGAATCATAACCATCAGCAGATCATTCTTGACAAAGGAATGCTCGTGGCCATTGATGAACTAATGCAGAGCCTAAACCACAATGGCGAGACTCTTCGACAGAAACCGCCTGTGGGCGAGGCCGATCCATATAGAGTCAAAATGAAACTGTGTATTCTCCTGCATGCATTTAGTACTCGTGTAGTGACTATTAACAGAGTGATGGGTTACCTTTCCTCAGCTGGAAGCGGCGCCACCAACTTCTCCCTGCTGAAGCAGGCCGGCGACGTGGAGGAGAACCCCGGCCCCATGTGCCCACAGAAACTCACAATTTCTTGGTTCGCAATCGTCCTGCTGGTGTCACCCCTGATGGCAATGTGGGAGTTGGAAAAGGATGTATACGTCGTCGAGGTCGACTGGACACCTGACGCTCCGGGTGAAACTGTCAACCTCACTTGCGATACTCCTGAAGAGGACGACATCACGTGGACGAGCGACCAGCGACATGGAGTGATAGGGTCTGGCAAGACGCTTACTATCACGGTTAAGGAATTTCTCGACGCAGGGCAGTACACATGTCACAAGGGCGGCGAGACTCTGAGCCACTCCCATTTGCTGCTGCACAAGAAGGAGAATGGTATCTGGTCTACCGAAATCCTGAAGAATTTTAAGAACAAGACTTTTCTGAAATGCGAGGCCCCAAATTATTCCGGACGTTTCACTTGCAGTTGGCTCGTTCAAAGAAATATGGACTTGAAATTTAACATTAAATCCAGCTCTTCATCTCCTGACAGCAGGGCCGTAACTTGTGGAATGGCTTCATTGTCAGCTGAGAAAGTTACGCTTGACCAAAGGGATTATGAGAAATACAGCGTGAGTTGCCAGGAAGATGTGACATGTCCAACGGCAGAGGAAACGTTGCCAATTGAGCTCGCTTTGGAAGCTCGTCAACAAAACAAGTATGAAAACTATAGTACTAGCTTCTTCATACGGGACATCATCAAACCAGATCCACCTAAGAATTTGCAGATGAAGCCTCTGAAGAATTCACAAGTCGAGGTATCCTGGGAATACCCAGATTCATGGTCCACTCCTCATAGTTACTTTAGCCTGAAATTCTTTGTACGCATACAGCGGAAGAAGGAGAAAATGAAGGAGACGGAAGAAGGCTGCAATCAGAAAGGCGCTTTTCTTGTTGAAAAGACGAGCACTGAGGTTCAATGCAAAGGCGGGAATGTATGTGTTCAAGCCCAAGATAGGTATTATAATAGCTCCTGCTCTAAGTGGGCTTGCGTACCATGCAGAGTTAGAAGT
mu IL12 (분비형)
(서열번호 83)
MCQSRYLLFLATLALLNHLSLARVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPMCPQKLTISWFAIVLLVSPLMAMWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQ AQDRYYNSSCSKWACVPCRV RS
mu IFN 알파 A2
(서열번호 84)
ATGGCCAGGCTTTGCGCTTTTCTCGTCATGCTGATCGTCATGAGTTACTGGTCCATTTGCAGCCTCGGATGTGATCTGCCCCACACCTACAACCTGCGCAACAAACGAGCTCTCAAAGTGTTGGCCCAAATGAGGCGGTTGCCCTTCCTTTCCTGTCTCAAAGACAGGCAAGATTTTGGATTTCCACTAGAGAAAGTAGACAATCAACAGATACAGAAAGCTCAAGCTATCCCCGTGTTGAGGGACTTGACTCAACAGACGTTGAATCTATTTACTAGCAAGGCCAGCTCTGCTGCTTGGAATGCCACCCTTCTTGACTCATTTTGCAATGACCTACATCAACAACTGAATGATCTCCAAACATGTTTGATGCAGCAGGTAGGTGTCCAAGAACCCCCGCTTACTCAGGAAGACGCCCTTCTGGCTGTCCGCAAGTACTTTCACAGAATCACAGTGTACCTGCGCGAAAAGAAACACTCCCCCTGCGCTTGGGAAGTGGTCAGGGCCGAGGTTTGGCGAGCCCTGAGTAGCTCCGTCAATCTCCTTCCTCGGTTGTCCGAGGAGAAAGAG
mu IFN 알파 A2
(서열번호 85)
MARLCAFLVMLIVMSYWSICSLGCDLPHTYNLRNKRALKVLAQMRRLPFLSCLKDRQDFGFPLEKVDNQQIQKAQAIPVLRDLTQQTLNLFTSKASSAAWNATLLDSFCNDLHQQLNDLQTCLMQQVGVQEPPLTQEDALLAVRKYFHRITVYLREKKHSPCAWEVVRAEVWRALSSSVNLLPRLSEEKE
mu CD80
(서열번호 86)
ATGGCTTGCAACTGTCAGCTCATGCAAGATACTCCCCTGCTTAAGTTTCCCTGCCCTAGACTCATTCTCCTCTTCGTCCTTCTCATTCGCCTAAGCCAGGTGAGTTCCGATGTGGATGAACAACTGAGTAAATCTGTCAAGGATAAAGTTCTGCTCCCATGCCGCTACAATAGCCCCCATGAGGACGAGTCCGAAGATAGGATTTACTGGCAGAAACATGATAAGGTGGTGCTATCCGTCATTGCCGGTAAATTGAAGGTGTGGCCCGAATATAAGAATAGAACCCTGTATGACAACACAACTTATAGCCTAATCATCCTCGGTCTCGTACTGAGCGACCGAGGTACTTACTCATGCGTTGTGCAGAAGAAGGAGCGCGGAACATACGAAGTCAAGCACCTTGCATTGGTGAAATTGTCAATAAAAGCTGACTTTTCAACTCCTAATATTACTGAATCAGGTAACCCTTCCGCAGACACTAAAAGAATTACATGCTTCGCCTCTGGCGGGTTTCCCAAACCACGGTTCTCTTGGCTAGAGAATGGGAGAGAACTTCCAGGTATCAATACAACCATCTCTCAAGACCCAGAATCAGAACTGTACACCATCTCCAGCCAACTCGATTTCAATACCACAAGAAATCATACAATAAAATGTCTGATAAAGTACGGAGATGCACATGTCTCTGAAGATTTCACATGGGAGAAACCACCAGAGGACCCGCCAGACAGCAAGAATACACTTGTCCTCTTTGGCGCTGGGTTCGGCGCCGTCATAACGGTTGTTGTCATCGTGGTAATAATCAAGTGCTTTTGCAAGCACAGGTCTTGTTTTCGCAGGAATGAAGCCTCTAGAGAAACAAATAATTCACTGACCTTTGGCCCCGAAGAAGCTCTTGCAGAGCAAACGGTGTTTCTC
mu CD80
(서열번호 87)
MACNCQLMQDTPLLKFPCPRLILLFVLLIRLSQVSSDVDEQLSKSVKDKVLLPCRYNSPHEDESEDRIYWQKHDKVVLSVIAGKLKVWPEYKNRTLYDNTTYSLIILGLVLSDRGTYSCVVQKKERGTYEVKHLALVKLSIKADFSTPNITESGNPSADTKRITCFASGGFPKPRFSWLENGRELPGINTTISQDPESELYTISSQLDFNTTRNHTIKCLIKYGDAHVSE DFTWEKPPEDPPDSKNTLVLFGAGFGAVITVVVIVVIIKCFCKHRSCFRR NEASRETNNS LTFGPEEALAEQTVFL
mu CD40-L
(서열번호 88)
ATGATCGAAACTTATTCCCAACCCTCACCGCGCTCAGTAGCAACTGGCCTACCAGCCAGCATGAAGATATTCATGTACCTCTTGACTGTATTCTTGATCACGCAAATGATTGGTAGTGTTTTGTTCGCCGTTTATCTCCACAGGCGCCTGGATAAAGTTGAAGAAGAGGTTAATCTCCATGAAGACTTCGTGTTCATTAAGAAACTCAAAAGATGTAACAAAGGTGAGGGATCTCTGTCTCTTCTGAACTGTGAGGAGATGCGACGGCAATTCGAGGACCTCGTAAAAGACATAACTCTCAACAAAGAAGAGAAGAAAGAAAACTCTTTCGAGATGCAACGGGGCGACGAGGACCCTCAAATTGCCGCACATGTCGTTTCTGAAGCGAATTCCAATGCCGCGTCCGTGCTCCAGTGGGCGAAGAAGGGATACTACACGATGAAGAGCAACCTTGTGATGCTTGAAAATGGCAAGCAGCTCACAGTTAAACGCGAGGGACTCTACTATGTATACACCCAAGTGACCTTTTGTTCCAACCGGGAGCCAAGTAGCCAACGCCCGTTCATCGTTGGGCTGTGGCTCAAGCCTTCTTCAGGGAGTGAACGAATCCTTCTCAAGGCAGCCAACACGCATTCCAGCAGCCAACTGTGTGAGCAACAATCCGTGCATCTTGGCGGGGTCTTTGAGCTGCAAGCGGGCGCCTCTGTGTTCGTGAATGTTACCGAAGCCAGCCAGGTTATCCACCGCGTGGGTTTCAGTAGTTTTGGCCTGCTCAAGCTG
mu CD40-L
(서열번호 89)
MIETYSQPSPRSVATGLPASMKIFMYLLTVFLITQMIGSVLFAVYLHRRLDKVEEEVNLHEDFVFIKKLKRCNKGEGSLSLLNCEEMRRQFEDLVKDITLNKEEKKENSFEMQRGDEDPQIAAHVVSEANSNAASVLQWAKKGYYTMKSNLVMLENGKQLTVKREGLYYVYTQVTFCSNREPSSQRPFIVGLWLKPSSGSERILLKAANTHSSSQLCEQQSVHLGGVFELQAGASVFVNVTEASQVIHRVGFSSFGLLKL
mu IL21
(서열번호 90)
ATGGAGCGTACTCTGGTCTGCCTTGTTGTGATATTCTTGGGGACAGTTGCACACAAATCATCACCCCAAGGACCGGATAGACTCCTCATACGCCTGCGCCATCTGATTGACATTGTCGAGCAGTTGAAGATTTATGAGAACGACCTGGACCCTGAACTATTGAGCGCGCCTCAAGACGTCAAAGGGCATTGCGAGCATGCTGCATTTGCATGTTTTCAGAAAGCTAAGCTCAAACCAAGTAATCCCGGTAACAATAAAACATTCATCATCGACCTGGTGGCCCAACTAAGACGCCGGTTGCCGGCGCGCCGGGGTGGTAAGAAACAGAAACATATTGCTAAATGCCCCTCTTGCGACTCTTACGAGAAAAGGACACCTAAGGAATTCCTCGAACGATTGAAATGGTTGTTGCAGAAGATGATCCATCAACATCTGAGC
mu IL21
(서열번호 91)
MERTLVCLVVIFLGTVAHKSSPQGPDRLLIRLRHLIDIVEQLKIYENDLDPELLSAPQDV KGHCEHAAFA CFQKAKLKPSNPGNNKTFIIDLVAQLRRRLPARRGGKKQK HIAKCPSCDSYEKRTPKEFLERLKWLLQKM IHQHLS
mu CCL21
(서열번호 92)
ATGGCACAAATGATGACACTGTCCCTACTTAGTCTAGTTCTAGCTTTGTGTATTCCCTGGACTCAAGGCAGTGACGGAGGAGGACAAGACTGCTGCCTCAAATATTCTCAAAAGAAAATCCCTTATTCTATAGTCCGAGGTTACCGTAAGCAAGAACCGAGTCTAGGTTGTCCTATCCCCGCAATCCTCTTTCTACCACGGAAACATAGCAAACCAGAATTGTGCGCCAACCCAGAAGAGGGTTGGGTCCAAAATTTGATGAGGCGCCTTGACCAACCACCGGCCCCGGGTAAACAATCACCGGGGTGTCGGAAGAATAGGGGTACATCCAAATCCGGGAAGAAAGGGAAGGGGAGTAAGGGCTGTAAGAGAACGGAACAAACTCAACCTAGCAGAGGT
mu CCL21
(서열번호 93)
MAQMMTLSLLSLVLALCIPWTQGSDGGGQDCCLKYSQKKIPYSIVRGYRKQEPSLGCPIPAILFLPRKHSKPELCANPEEGWVQNLMRRLDQPPAPGKQSPGCRKNRGTSKSGKKGKGSKGCKRTEQTQPSRG
항-mu CD3 scFv-막횡단
(서열번호 94)
ATGGAAACCGACACATTGCTCCTCTGGGTTCTCCTTCTATGGGTCCCCGGTTCCACCGGAGATATCCAAATGACACAATCACCCAGCAGCCTGCCTGCCTCTCTGGGCGACCGCGTTACCATCAATTGTCAAGCTTCCCAAGATATAAGTAATTATCTCAACTGGTACCAGCAAAAGCCCGGTAAAGCGCCTAAATTGCTGATTTATTATACTAATAAACTCGCAGATGGAGTTCCTAGTAGATTTTCTGGTTCAGGGAGTGGACGGGACTCCAGTTTTACCATATCAAGTCTGGAATCCGAGGATATCGGCAGCTACTATTGCCAGCAATATTATAATTACCCTTGGACTTTTGGACCCGGGACTAAACTTGAGATCAAAAGAGGCGGAGGAGGCAGTGGTGGTGGTGGATCAGGCGGCGGTGGTAGTGAGGTACAACTCGTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTCCAACCCGGCAAGAGCCTTAAACTCTCTTGTGAGGCCAGTGGATTTACATTCAGCGGTTATGGAATGCACTGGGTGAGACAAGCTCCCGGCAGGGGCCTAGAATCAGTGGCGTACATCACCAGCTCATCAATAAACATTAAATACGCTGATGCAGTCAAGGGCCGGTTTACTGTATCCCGCGACAACGCTAAGAATCTTCTCTTTCTGCAAATGAACATACTTAAGAGCGAGGATACTGCCATGTATTATTGTGCCCGCTTCGATTGGGATAAGAATTATTGGGGACAAGGCACCATGGTTACCGTTAGTAGTCCAAACATCACATCAAATAATAGCAACCCCGTGGAAGGGGACGACTCTGTTTCACTCACCTGTGATTCCTATACCGATCCTGATAATATCAACTATCTATGGTCTCGTAACGGTGAAAGTCTCAGCGAAGGCGACCGGTTGAAACTCTCCGAAGGTAACAGAACCCTTACGCTTCTGAACGTCACCCGGAACGATACCGGGCCCTATGTTTGCGAAACTAGGAACCCTGTTAGCGTGAATCGTAGCGACCCTTTCTCCCTAAATAATACTCTAGTGCTATTCGGAGCGGGATTCGGTGCCGTCATCACAGTAGTCGTTATTGTAGTCATTATTAAATGCTTTTGTAAACATAGGTCTTGCTTCAGAAGAAATGAGGCCAGCCGTGAAACTAATAATTCCCTGACCTTTGGGCCCGAAGAAGCTTTGGCTGAACAGACTGTGTTTCTC
항-mu CD3 scFv-막횡단
(서열번호 95)
METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIQMTQSPSSLPASLGDRVTINCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTNKLADGVPSRFSGSGSGRDSSFTISSLESEDIGSYYCQQYYNYPWTFGPGTKLEIKRGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGKSLKLSCEASGFTFSGYGMHWVRQAPGRGLESVAYITSSSINIKYADAVKGRFTVSRDNAKNLLFLQMNILKSEDTAMYYCARFDWDKNYWGQGTMVTVSSPNITSNNSNPVEGDDSVSLTCDSYTDPDNINYLWSRNGESLSEGDRLKLSEGNRTLTLLNVTRNDTGPYVCETRNPVSVNRSDPFSLNNTLVLFGAGFGAVITVVVIVVIIKCFCKHRSCFRRNEASRETNNSLTFGPEEALAEQTVFL
mu TSLP
(서열번호 96)
ATGGTTCTTCTCAGGAGCCTCTTCATCCTGCAAGTACTAGTACGGATGGGGCTAACTTACAACTTTTCTAACTGCAACTTCACGTCAATTACGAAAATATATTGTAACATAATTTTTCATGACCTGACTGGAGATTTGAAAGGGGCTAAGTTCGAGCAAATCGAGGACTGTGAGAGCAAGCCAGCTTGTCTCCTGAAAATCGAGTACTATACTCTCAATCCTATCCCTGGCTGCCCTTCACTCCCCGACAAAACATTTGCCCGGAGAACAAGAGAAGCCCTCAATGACCACTGCCCAGGCTACCCTGAAACTGAGAGAAATGACGGTACTCAGGAAATGGCACAAGAAGTCCAAAACATCTGCCTGAATCAAACCTCACAAATTCTAAGATTGTGGTATTCCTTCATGCAATCTCCAGAA
mu TSLP
(서열번호 97)
MVLLRSLFILQVLVRMGLTYNFSNCNFTSITKIYCNIIFHDLTGDLKGAKFEQIEDCESKPACLLKIEYYTLNPIPGCPSLPDKTFARRTREALNDHCPGYPETERNDGTQEMAQEVQNICLNQTSQILRLWYSFMQSPE
mu GM-CSF
(서열번호 98)
ATGTGGCTGCAGAATTTACTTTTCCTGGGCATTGTGGTCTACAGCCTCTCAGCACCCACCCGCTCACCCATCACTGTCACCCGGCCTTGGAAGCATGTAGAGGCCATCAAAGAAGCCCTGAACCTCCTGGATGACATGCCTGTCACGTTGAATGAAGAGGTAGAAGTCGTCTCTAACGAGTTCTCCTTCAAGAAGCTAACATGTGTGCAGACCCGCCTGAAGATATTCGAGCAGGGTCTACGGGGCAATTTCACCAAACTCAAGGGCGCCTTGAACATGACAGCCAGCTACTACCAGACATACTGCCCCCCAACTCCGGAAACGGACTGTGAAACACAAGTTACCACCTATGCGGATTTCATAGACAGCCTTAAAACCTTTCTGACTGATATCCCCTTTGAATGCAAAAAACCAGGCCAAAAA
mu GM-CSF
(서열번호 99)
MWLQNLLFLGIVVYSLSAPTRSPITVTRPWKHVEAIKEALNLLDDMPVTLNEEVEVVSNEFSFKKLTCVQTRLKIFEQGLRGNFTKLKGALNMTASYYQTYCPPTPETDCETQVTTYADFIDSLKTFLTDIPFECKKPGQK
mu IFN 감마
(서열번호 100)
ATGAACGCTACACACTGCATCTTGGCTTTGCAGCTCTTCCTCATGGCTGTTTCTGGCTGTTACTGCCACGGCACAGTCATTGAAAGCCTAGAAAGTCTGAATAACTATTTTAACTCAAGTGGCATAGATGTGGAAGAAAAGAGTCTCTTCTTGGATATCTGGAGGAACTGGCAAAAGGATGGTGACATGAAAATCCTGCAGAGCCAGATTATCTCTTTCTACCTCAGACTCTTTGAAGTCTTGAAAGACAATCAGGCCATCAGCAACAACATAAGCGTCATTGAATCACACCTGATTACTACCTTCTTCAGCAACAGCAAGGCGAAAAAGGATGCATTCATGAGTATTGCCAAGTTTGAGGTCAACAACCCACAGGTCCAGCGCCAAGCATTCAATGAGCTCATCCGAGTGGTCCACCAGCTGTTGCCGGAATCCAGCCTCAGGAAGCGGAAAAGGAGTCGCTGC
mu IFN 감마
(서열번호 101)
MNATHCILALQLFLMAVSGCYCHGTVIESLESLNNYFNSSGIDVEEKSLFLDIWRNWQKDGDMKILQSQIISFYLRLFEVLKDNQAISNNISVIESHLITTFFSNSKAKKDAFMSIAKFEVNNPQVQRQAFNELIRVVHQLLPESSLRKRKRSRC
mu IL7
(서열번호 102)
ATGTTCCATGTTTCTTTTAGATATATCTTTGGAATTCCTCCACTGATCCTTGTTCTGCTGCCTGTCACATCATCTGAGTGCCACATTAAAGACAAAGAAGGTAAAGCATATGAGAGTGTACTGATGATCAGCATCGATGAATTGGACAAAATGACAGGAACTGATAGTAATTGCCCGAATAATGAACCAAACTTTTTTAGAAAACATGTATGTGATGATACAAAGGAAGCTGCTTTTCTAAATCGTGCTGCTCGCAAGTTGAAGCAATTTCTTAAAATGAATATCAGTGAAGAATTCAATGTCCACTTACTAACAGTATCACAAGGCACACAAACACTGGTGAACTGCACAAGTAAGGAAGAAAAAAACGTAAAGGAACAGAAAAAGAATGATGCATGTTTCCTAAAGAGACTACTGAGAGAAATAAAAACTTGTTGGAATAAAATTTTGAAGGGCAGTATA
mu IL7
(서열번호 103)
MFHVSFRYIFGIPPLILVLLPVTSSECHIKDKEGKAYESVLMISIDELDKMTGTDSNCPNNEPNFFRKHVCDDTKEAAFLNRAARKLKQFLKMNISEEFNVHLLTVSQGTQTLVNCTSKEEKNVKEQKKNDACFLKRLLREIKTCWNKILKGSI
mu ICOS-L
(서열번호 104)
ATGCAGCTAAAGTGTCCCTGTTTTGTGTCCTTGGGAACCAGGCAGCCTGTTTGGAAGAAGCTCCATGTTTCTAGCGGGTTCTTTTCTGGTCTTGGTCTGTTCTTGCTGCTGTTGAGCAGCCTCTGTGCTGCCTCTGCAGAGACTGAAGTCGGTGCAATGGTGGGCAGCAATGTGGTGCTCAGCTGCATTGACCCCCACAGACGCCATTTCAACTTGAGTGGTCTGTATGTCTATTGGCAAATCGAAAACCCAGAAGTTTCGGTGACTTACTACCTGCCTTACAAGTCTCCAGGGATCAATGTGGACAGTTCCTACAAGAACAGGGGCCATCTGTCCCTGGACTCCATGAAGCAGGGTAACTTCTCTCTGTACCTGAAGAATGTCACCCCTCAGGATACCCAGGAGTTCACATGCCGGGTATTTATGAATACAGCCACAGAGTTAGTCAAGATCTTGGAAGAGGTGGTCAGGCTGCGTGTGGCAGCAAACTTCAGTACACCTGTCATCAGCACCTCTGATAGCTCCAACCCGGGCCAGGAACGTACCTACACCTGCATGTCCAAGAATGGCTACCCAGAGCCCAACCTGTATTGGATCAACACAACGGACAATAGCCTAATAGACACGGCTCTGCAGAATAACACTGTCTACTTGAACAAGTTGGGCCTGTATGATGTAATCAGCACATTAAGGCTCCCTTGGACATCTCGTGGGGATGTTCTGTGCTGCGTAGAGAATGTGGCTCTCCACCAGAACATCACTAGCATTAGCCAGGCAGAAAGTTTCACTGGAAATAACACAAAGAACCCACAGGAAACCCACAATAATGAGTTAAAAGTCCTTGTCCCCGTCCTTGCTGTACTGGCGGCAGCGGCATTCGTTTCCTTCATCATATACAGACGCACGCGTCCCCACCGAAGCTATACAGGACCCAAGACTGTACAGCTTGAACTTACAGACCACGCC
mu ICOS-L
(서열번호 105)
MQLKCPCFVSLGTRQPVWKKLHVSSGFFSGLGLFLLLLSSLCAASAETEVGAMVGSNVVLSCIDPHRRHFNLSGLYVYWQIENPEVSVTYYLPYKSPGINVDSSYKNRGHLSLDSMKQGNFSLYLKNVTPQDTQEFTCRVFMNTATELVKILEEVVRLRVAANFSTPVISTSDSSNPGQERTYTCMSKNGYPEPNLYWINTTDNSLIDTALQNNTVYLNKLGLYDVISTLRLPWTSRGDVLCCVENVALHQNITSISQAESFTGNNTKNPQETHNNELKVLVPVLAVLAAAAFVSFIIYRRTRPHRSYTGPKTVQLELTD HA
mu CD47
(서열번호 106)
ATGTGGCCCTTGGCGGCGGCGCTGTTGCTGGGCTCCTGCTGCTGCGGTTCAGCTCAACTACTGTTTAGTAACGTCAACTCCATAGAGTTCACTTCATGCAATGAAACTGTGGTCATCCCTTGCATCGTCCGTAATGTGGAGGCGCAAAGCACCGAAGAAATGTTTGTGAAGTGGAAGTTGAACAAATCGTATATTTTCATCTATGATGGAAATAAAAATAGCACTACTACAGATCAAAACTTTACCAGTGCAAAAATCTCAGTCTCAGACTTAATCAATGGCATTGCCTCTTTGAAAATGGATAAGCGCGATGCCATGGTGGGAAACTACACTTGCGAAGTGACAGAGTTATCCAGAGAAGGCAAAACAGTTATAGAGCTGAAAAACCGCACGGTTTCGTGGTTTTCTCCAAATGAAAAGATCCTCATTGTTATTTTCCCAATTTTGGCTATACTCCTGTTCTGGGGAAAGTTTGGTATTTTAACACTCAAATATAAATCCAGCCATACGAATAAGAGAATCATTCTGCTGCTCGTTGCCGGGCTGGTGCTCACAGTCATCGTGGTTGTTGGAGCCATCCTTCTCATCCCAGGAGAAAAGCCCGTGAAGAATGCTTCTGGACTTGGCCTCATTGTAATCTCTACGGGGATATTAATACTACTTCAGTACAATGTGTTTATGACAGCTTTTGGAATGACCTCTTTCACCATTGCCATATTGATCACTCAAGTGCTGGGCTACGTCCTTGCTTTGGTCGGGCTGTGTCTCTGCATCATGGCATGTGAGCCAGTGCACGGCCCCCTTTTGATTTCAGGTTTGGGGATCATAGCTCTAGCAGAACTACTTGGATTAGTTTATATGAAGTTTGTCGCTTCCAACCAGAGGACTATCCAACCTCCTAGGAATAGG
mu CD47
(서열번호 107)
MWPLAAALLLGSCCCGSAQLLFSNVNSIEFTSCNETVVIPCIVRNVEAQSTEEMFVKWKLNKSYIFIYDGNKNSTTTDQNFTSAKISVSDLINGIASLKMDKRDAMVGNYTCEVTELSREGKTVIELKNRTVSWFSPNEKILIVIFPILAILLFWGKFGILTLKYKSSHTNKRIILLLVAGLVLTVIVVVGAILLIPGEKPVKNASGLGLIVISTGILILLQYNVFMTAFGMTSFTIAILITQVLGYVLALVGLCLCIMACEPVHGPLLISGLGIIALAELLGLVYMKFVASNQRTIQPPRNR
Mu 사르코글리칸 알파:
(서열번호 108)
ATGGCAGCAGCAGTAACTTGGATACCTCTCCTGGCAGGTCTCCTGGCAGGACTGAGGGACACCAAGGCCCAGCAGACAACTTTACACCTACTTGTGGGTCGTGTGTTTGTGCATCCTTTGGAACATGCCACCTTCCTGCGCCTTCCAGAACACGTTGCGGTGCCACCCACTGTCCGACTCACCTACCACGCTCACCTCCAGGGACATCCAGACCTGCCCAGGTGGCTGCACTACACACAGCGCAGTCCCTATAACCCTGGCTTCCTCTACGGCTCCCCCACTCCAGAAGATCGTGGGTACCAAGTCATCGAGGTCACAGCCTACAATCGAGACAGTTTTGACACCACTAGACAGAGGCTGCTGCTGCTGATTGGGGACCCCGAAGGTCCCCGGTTGCCATACCAAGCTGAGTTCCTGGTGCGCAGCCATGATGTGGAGGAGGTGCTGCCCACCACACCTGCCAACCGCTTCCTCACCGCCTTGGGGGGACTGTGGGAGCCAGGAGAGCTTCAGCTGCTCAACATCACTTCCGCCTTGGACCGGGGAGGCCGAGTCCCTCTTCCTATTGAGGGACGGAAGGAAGGGGTATACATTAAGGTAGGCTCTGCCACACCCTTCTCCACCTGCCTGAAGATGGTGGCGTCGCCCGACAGCTATGCCCGTTGTGCCCAGGGACAGCCTCCACTACTGTCCTGCTACGACACTTTGGCACCCCACTTCCGCGTTGACTGGTGCAATGTGTCTCTGGTAGACAAGTCAGTACCCGAGCCCCTGGATGAGGTACCTACTCCAGGCGATGGGATCTTGGAGCACGACCCGTTCTTCTGCCCACCCACTGAAGCCACAGACCGAGACTTCCTGACAGATGCCTTGGTGACCCTCTTGGTGCCTTTGTTGGTGGCTCTGCTGCTTACTCTGTTGCTGGCTTACATCATGTGCTTTCGGCGTGAAGGACGGCTGAAGAGAGACATGGCCACCTCTGACATCCAGATGTTTCACCACTGTTCCATCCATGGGAATACAGAAGAGCTTCGGCAGATGGCAGCCAGCCGAGAGGTGCCCCGGCCTCTTTCCACCTTGCCCATGTTTAATGTTCGTACAGGAGAGCGGTTACCTCCCCGAGTAGACAGCGCACAGATGCCTCTTATCCTGGACCAGCAC
Mu 사르코글리칸 알파
(서열번호 109)
MAAAVTWIPLLAGLLAGLRDTKAQQTTLHLLVGRVFVHPLEHATFLRLPEHVAVPPTVRLTYHAHLQGHPDLPRWLHYTQRSPYNPGFLYGSPTPEDRGYQVIEVTAYNRDSFDTTRQRLLLLIGDPEGPRLPYQAEFLVRSHDVEEVLPTTPANRFLTALGGLWEPGELQLLNITSALDRGGRVPLPIEGRKEGVYIKVGSATPFSTCLKMVASPDSYARCAQGQPPLLSCYDTLAPHFRVDWCNVSLVDKSVPEPLDEVPTPGDGILEHDPFFCPPTEATDRDFLTDALVTLLVPLLVALLLTLLLAYIMCFRREGRLKRDMATSDIQMFHHCSIHGNTEELRQMAASREVPRPLSTLPMFNVRTGERLPPRVDSAQM PLILDQH
Mu FGF10
(서열번호 110)
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Mu FGF10
(서열번호 111)
MWKWILTHCASAFPHLPGCCCCFLLLFLVSSFPVTCQALGQDMVSQEATNCSSSSSSFSSPSSAGRHVRSYNHLQGDVRWRRLFSFTKYFLTIEKNGKVSGTKNEDCPYSVLEITSVEIGVVAVKAINSNYYLAMNKKGKLYGSKEFNNDCKLKERIEENGYNTYASFNWQHNGRQMYVALNGKGAPRRGQKTRRKNTSAHFLPMTIQT
Mu 아그린
(서열번호 112)
ATGCCTCCTCTGCCACTGGAACACAGACCCAGGCAGCAGCCTGGTGCCTCCGTGCTGGTTCGGTACTTCATGATCCCCTGCAACATCTGCTTGATCCTCTTGGCTACTTCTACGTTGGGCTTTGCGGTGCTGCTTTTCCTCAGCAACTACAAACCTGGGATCCACTTCACAGCAGCGCCTTCTATGCCTCCTGATGTGTGCAGGGGAATGTTATGTGGCTTTGGTGCTGTGTGTGAACCTAGTGTTGAGGATCCAGGCCGGGCCTCCTGTGTGTGCAAGAAGAATGTCTGCCCTGCTATGGTAGCTCCTGTGTGTGGCTCAGATGCTTCCACCTATAGCAACGAGTGTGAGCTACAGCGTGCACAGTGCAACCAGCAACGGCGCATCCGCCTACTCCGCCAAGGGCCATGTGGGTCCCGGGACCCCTGTGCCAATGTGACCTGCAGTTTCGGTAGTACCTGTGTACCTTCAGCCGATGGACAGACCGCCTCGTGTCTGTGTCCTACAACCTGCTTTGGGGCCCCTGATGGCACAGTGTGTGGCAGTGATGGTGTTGACTACCCTAGTGAGTGCCAGCTGCTCCGTCATGCCTGTGCCAACCAGGAGCACATCTTTAAGAAGTTCGATGGTCCTTGTGACCCCTGCCAGGGCAGCATGTCAGACCTGAATCATATTTGCCGGGTGAACCCACGTACACGGCACCCAGAAATGCTTCTGCGGCCTGAGAACTGCCCCGCCCAACACACACCTATCTGTGGAGATGATGGGGTCACCTATGAAAACGACTGTGTCATGAGCCGTATAGGTGCAGCCCGTGGCCTGCTTCTCCAGAAAGTGCGCTCTGGTCAATGCCAGACTCGAGACCAGTGCCCGGAGACCTGCCAGTTTAACTCTGTATGCCTGTCCCGCCGCGGCCGTCCCCACTGTTCCTGCGATCGCGTCACCTGTGATGGGGCTTACAGGCCAGTGTGTGCCCAGGATGGGCACACGTATGACAATGACTGTTGGCGCCAACAGGCCGAGTGTCGACAACAGCAGACCATTCCCCCCAAGCACCAGGGCCCGTGTGACCAGACCCCATCCCCGTGCCGTGGAGCGCAGTGTGCATTTGGGGCAACATGCACAGTGAAGAATGGGAAAGCTGTGTGCGAGTGCCAGCGGGTGTGCTCGGGCGGCTACGATCCTGTGTGCGGCAGTGATGGTGTCACTTACGGCAGTGTGTGCGAGCTGGAATCCATGGCCTGTACCCTTGGGCGGGAAATCCGAGTGGCCCGCAGAGGACCGTGTGACCGATGTGGGCAGTGCCGGTTTGGATCCTTGTGCGAGGTGGAGACTGGACGCTGTGTGTGCCCCTCTGAGTGTGTGGAGTCAGCCCAGCCCGTATGTGGCTCTGACGGACACACATATGCTAGTGAATGTGAGCTGCATGTCCACGCCTGTACACACCAGATCAGCCTATACGTGGCCTCAGCCGGACACTGCCAGACCTGTGGAGAAACAGTTTGTACCTTTGGGGCTGTGTGCTCAGCTGGACAGTGTGTATGTCCCCGTTGTGAGCACCCCCCACCTGGCCCTGTGTGCGGCAGTGATGGCGTCACCTACCTCAGTGCCTGTGAGCTCCGAGAGGCTGCCTGTCAGCAGCAGGTACAAATTGAGGAGGCCCGTGCAGGGCCGTGTGAGCCGGCTGAGTGTGGCTCAGGGGGCTCTGGGTCTGGGGAAGACAATGCGTGTGAGCAGGAGCTGTGTCGGCAGCATGGTGGTGTCTGGGATGAGGACTCAGAAGACGGGCCGTGTGTCTGTGACTTTAGTTGCCAGAGTGTCCTTAAAAGCCCAGTGTGTGGCTCAGATGGAGTCACCTATAGCACGGAGTGCCATCTGAAGAAGGCCAGATGTGAAGCGCGGCAAGAGCTGTACGTCGCTGCTCAGGGAGCCTGCCGGGGCCCTACCTTGGCTCCACTGCTACCTATGGCCTCCCCACACTGTGCCCAAACCCCCTATGGCTGCTGCCAGGACAATGTCACTGCTGCCCAGGGTGTGGGCTTGGCTGGCTGTCCCAGCACCTGCCATTGCAACCCACACGGCTCCTATAGCGGCACTTGTGACCCAGTCACAGGGCAGTGCTCCTGCCGACCAGGTGTAGGAGGCCTCAGGTGTGATCGCTGTGAGCCTGGCTTCTGGAACTTCCGTGGCATTGTCACCGATGGACATAGTGGTTGCACTCCCTGCAGCTGTGACCCTCGGGGTGCTGTAAGAGATGACTGTGAGCAGATGACTGGATTGTGTTCCTGTAGACCTGGTGTGGCTGGTCCCAAGTGTGGGCAGTGTCCAGATGGTCAAGCCCTGGGCCATCTTGGCTGTGAAGCAGATCCCACAACACCAGTGACTTGTGTGGAAATGCACTGTGAGTTTGGCGCCTCCTGCGTAGAGGAGGCTGGTTTTGCCCAGTGTGTCTGCCCAACTCTCACATGTCCAGAGGCTAACTCTACCAAGGTCTGTGGATCAGATGGTGTCACATACGGCAATGAATGCCAGCTGAAGACCATTGCCTGCCGCCAGCGTCTGGACATCTCCATTCAGAGTCTTGGTCCATGCCGGGAGAGTGTTGCTCCTGGGGTTTCCCCTACATCTGCATCTATGACCACCCCAAGGCATATCCTGAGCAGGACACTGGCGTCTCCCCACAGCAGCCTTCCTCTGTCTCCCAGCACTACTGCCCATGATTGGCCCACCCCATTACCCACATCACCTCAGACCGTAGTCGGCACCCCCAGGAGCACTGCAGCCACACCCTCTGATGTGGCCAGTCTTGCTACAGCGATCTTCAGGGAATCTGGCAGCACCAACGGCAGTGGCGATGAGGAGCTCAGTGGCGATGAGGAGGCCAGTGGGGGCGGGTCTGGGGGACTTGAGCCCCCGGTGGGCAGCGTTGTGGTGACCCACGGGCCACCCATCGAGAGGGCTTCCTGTTACAACTCACCTTTGGGCTGCTGCTCAGATGGCAAGACACCCTCACTGGACTCAGAAGGCTCCAACTGTCCAGCTACCAAGGCATTCCAGGGCGTGCTGGAGCTTGAGGGGGTCGAGGGACAGGAACTGTTCTACACACCAGAGATGGCTGACCCCAAGTCAGAGTTGTTTGGGGAGACTGCAAGGAGCATTGAGAGCACGCTGGACGACCTGTTCCGGAATTCGGATGTTAAGAAGGACTTCTGGAGCATCCGCCTACGGGAACTGGGGCCTGGCAAATTAGTCCGTGCCATTGTGGATGTTCACTTTGACCCCACCACAGCCTTCCAGGCACCAGATGTGGGTCAGGCCTTGCTCCAACAGATCCAGGTATCCAGGCCGTGGGCCCTGGCAGTGAGGAGGCCTCTGCGGGAGCATGTGCGATTCTTGGACTTTGACTGGTTTCCCACTTTTTTTACGGGAGCTGCAACAGGAACCACAGCTGCTGTGGCCACAGCCAGAGCCACCACTGTGAGCCGACTGTCTGCCTCTTCTGTCACCCCACGAGTCTACCCCAGTTACACCAGCCGGCCTGTTGGCAGAACTACGGCACCGCTAACCACTCGCCGGCCACCAACCACTACCGCCAGTATTGACCGACCTCGGACTCCAGGCCCGCAACGGCCCCCAAAGTCCTGTGATTCCCAGCCTTGCCTCCACGGAGGTACCTGCCAGGACCTGGATTCTGGCAAGGGTTTCAGCTGCAGCTGTACTGCAGGCAGGGCTGGCACTGTCTGTGAGAAAGTGCAGCTCCCCTCTGTGCCAGCTTTTAAGGGCCACTCCTTCTTGGCCTTCCCCACCCTCCGAGCCTACCACACGCTGCGTCTGGCACTAGAATTCCGGGCGCTGGAGACAGAGGGACTGCTGCTCTACAATGGCAATGCACGTGGCAAAGATTTCCTGGCTCTGGCTCTGTTGGATGGTCATGTACAGTTCAGGTTCGACACGGGCTCAGGGCCGGCGGTGCTAACAAGCTTAGTGCCAGTGGAACCGGGACGGTGGCACCGCCTCGAGTTGTCACGGCATTGGCGGCAGGGCACACTTTCTGTGGATGGCGAGGCTCCTGTTGTAGGTGAAAGTCCGAGTGGCACTGATGGCCTCAACTTGGACACGAAGCTCTATGTGGGTGGTCTCCCAGAAGAACAAGTTGCCACGGTGCTTGATCGGACCTCTGTGGGCATCGGCCTGAAAGGATGCATTCGTATGTTGGACATCAACAACCAGCAGCTGGAGCTGAGCGATTGGCAGAGGGCTGTGGTTCAAAGCTCTGGTGTGGGGGAATGCGGAGACCATCCCTGCTCACCTAACCCCTGCCATGGCGGGGCCCTCTGCCAGGCCCTGGAGGCTGGCGTGTTCCTCTGTCAGTGCCCACCTGGCCGCTTTGGCCCAACTTGTGCAGATGAAAAGAACCCCTGCCAACCGAACCCCTGCCACGGGTCAGCCCCCTGCCATGTGCTTTCCAGGGGTGGGGCCAAGTGTGCGTGCCCCCTGGGACGCAGTGGTTCCTTCTGTGAGACAGTCCTGGAGAATGCTGGCTCCCGGCCCTTCCTGGCTGACTTTAATGGCTTCTCCTACCTGGAACTGAAAGGCTTGCACACCTTCGAGAGAGACCTAGGGGAGAAGATGGCGCTGGAGATGGTGTTCTTGGCTCGTGGGCCCAGTGGCTTACTCCTCTACAATGGGCAGAAGACGGATGGCAAGGGGGACTTTGTATCCCTGGCCCTGCATAACCGGCACCTAGAGTTCCGCTATGACCTTGGCAAGGGGGCTGCAATCATCAGGAGCAAAGAGCCCATAGCCCTGGGCACCTGGGTTAGGGTATTCCTGGAACGAAATGGCCGCAAGGGTGCCCTTCAAGTGGGTGATGGGCCCCGTGTGCTAGGGGAATCTCCGAAATCCCGCAAGGTCCCGCACACCATGCTCAACCTCAAGGAGCCCCTCTATGTGGGGGGAGCTCCTGACTTCAGCAAGCTGGCTCGGGGCGCTGCAGTGGCCTCCGGCTTTGATGGTGCCATCCAGCTGGTGTCTCTAAGAGGCCATCAGCTGCTGACTCAGGAGCATGTGTTGCGGGCAGTAGATGTAGCGCCTTTTGCAGGCCACCCTTGTACCCAGGCCGTGGACAACCCCTGCCTTAATGGGGGCTCCTGTATCCCGAGGGAAGCCACTTATGAGTGCCTGTGTCCTGGGGGCTTCTCTGGGCTGCACTGCGAGAAGGGGATAGTTGAGAAGTCAGTGGGGGACCTAGAAACACTGGCCTTTGATGGGCGGACCTACATCGAGTACCTCAATGCTGTGACTGAGAGCGAGCTGACCAATGAGATCCCAGCCCCCGAAACTCTGGATTCCCGGGCCCTTTTCAGTGAGAAAGCGCTGCAGAGCAACCACTTTGAGCTGAGCTTACGCACTGAGGCCACGCAGGGGCTGGTGCTGTGGATTGGAAAGGTTGGAGAACGTGCAGACTACATGGCTCTGGCCATTGTGGATGGGCACCTACAACTGAGCTATGACCTAGGCTCCCAGCCAGTTGTGCTGCGCTCCACTGTGAAGGTCAACACCAACCGCTGGCTTCGAGTCAGGGCTCACAGGGAGCACAGGGAAGGTTCCCTTCAGGTGGGCAATGAAGCCCCTGTGACTGGCTCTTCCCCGCTGGGTGCCACACAATTGGACACAGATGGAGCCCTGTGGCTTGGAGGCCTACAGAAGCTTCCTGTGGGGCAGGCTCTCCCCAAGGCCTATGGCACGGGTTTTGTGGGCTGTCTGCGGGACGTGGTAGTGGGCCATCGCCAGCTGCATCTGCTGGAGGACGCTGTCACCAAACCAGAGCTAAGACCCTGCCCCACTCTCTGA
Mu 아그린
(서열번호 113)
MPPLPLEHRPRQQPGASVLVRYFMIPCNICLILLATSTLGFAVLLFLSNYKPGIHFTAAPSMPPDVCRGMLCGFGAVCEPSVEDPGRASCVCKKNVCPAMVAPVCGSDASTYSNECELQRAQCNQQRRIRLLRQGPCGSRDPCANVTCSFGSTCVPSADGQTASCLCPTTCFGAPDGTVCGSDGVDYPSECQLLRHACANQEHIFKKFDGPCDPCQGSMSDLNHICRVNPRTRHPEMLLRPENCPAQHTPICGDDGVTYENDCVMSRIGAARGLLLQKVRSGQCQTRDQCPETCQFNSVCLSRRGRPHCSCDRVTCDGAYRPVCAQDGHTYDNDCWRQQAECRQQQTIPPKHQGPCDQTPSPCRGAQCAFGATCTVKNGKAVCECQRVCSGGYDPVCGSDGVTYGSVCELESMACTLGREIRVARRGPCDRCGQCRFGSLCEVETGRCVCPSECVESAQPVCGSDGHTYASECELHVHACTHQISLYVASAGHCQTCGETVCTFGAVCSAGQCVCPRCEHPPPGPVCGSDGVTYLSACELREAACQQQVQIEEARAGPCEPAECGSGGSGSGEDNACEQELCRQHGGVWDEDSEDGPCVCDFSCQSVLKSPVCGSDGVTYSTECHLKKARCEARQELYVAAQGACRGPTLAPLLPMASPHCAQTPYGCCQDNVTAAQGVGLAGCPSTCHCNPHGSYSGTCDPVTGQCSCRPGVGGLRCDRCEPGFWNFRGIVTDGHSGCTPCSCDPRGAVRDDCEQMTGLCSCRPGVAGPKCGQCPDGQALGHLGCEADPTTPVTCVEMHCEFGASCVEEAGFAQCVCPTLTCPEANSTKVCGSDGVTYGNECQLKTIACRQRLDISIQSLGPCRESVAPGVSPTSASMTTPRHILSRTLASPHSSLPLSPSTTAHDWPTPLPTSPQTVVGTPRSTAATPSDVASLATAIFRESGSTNGSGDEELSGDEEASGGGSGGLEPPVGSVVVTHGPPIERASCYNSPLGCCSDGKTPSLDSEGSNCPATKAFQGVLELEGVEGQELFYTPEMADPKSELFGETARSIESTLDDLFRNSDVKKDFWSIRLRELGPGKLVRAIVDVHFDPTTAFQAPDVGQALLQQIQVSRPWALAVRRPLREHVRFLDFDWFPTFFTGAATGTTAAVATARATTVSRLSASSVTPRVYPSYTSRPVGRTTAPLTTRRPPTTTASIDRPRTPGPQRPPKSCDSQPCLHGGTCQDLDSGKGFSCSCTAGRAGTVCEKVQLPSVPAFKGHSFLAFPTLRAYHTLRLALEFRALETEGLLLYNGNARGKDFLALALLDGHVQFRFDTGSGPAVLTSLVPVEPGRWHRLELSRHWRQGTLSVDGEAPVVGESPSGTDGLNLDTKLYVGGLPEEQVATVLDRTSVGIGLKGCIRMLDINNQQLELSDWQRAVVQSSGVGECGDHPCSPNPCHGGALCQALEAGVFLCQCPPGRFGPTCADEKNPCQPNPCHGSAPCHVLSRGGAKCACPLGRSGSFCETVLENAGSRPFADFNGFSYLELKGLHTFERDLGEKMALEMVFLARGPSGLLLYNGQKTDGKGDFVSLALHNRHLEFRYDLGKGAAIIRSKEPIALGTWVRVFLERNGRKGALQVGDGPRVLGESPKSRKVPHTMLNLKEPLYVGGAPDFSKLARGAAVASGFDGAIQLVSLRGHQLLTQEHVLRAVDVAPFAGHPCTQAVDNPCLNGGSCIPREATYECLCPGGFSGLHCEKGIVEKSVGDLETLAFDGRTYIEYLNAVTESELTNEIPAPETLDSRALFSEKALQSNHFELSLRTEATQGLVLWIGKVGERADYMALAIVDGHLQLSYDLGSQPVVLRSTVKVNTNRWLRVRAHREHREGSLQVGNEAPVTGSSPLGATQLDTDGALWLGGLQKLPVGQALPKAYGTGFVGCLRDVVVGHRQLHLLEDAVTKPELRPCPTL
Mu IL10
(서열번호 114)
ATGCCTGGCTCAGCACTGCTATGCTGCCTGCTCTTACTGACTGGCATGAGGATCAGCAGGGGCCAGTACAGCCGGGAAGACAATAACTGCACCCACTTCCCAGTCGGCCAGAGCCACATGCTCCTAGAGCTGCGGACTGCCTTCAGCCAGGTGAAGACTTTCTTTCAAACAAAGGACCAGCTGGACAACATACTGCTAACCGACTCCTTAATGCAGGACTTTAAGGGTTACTTGGGTTGCCAAGCCTTATCGGAAATGATCCAGTTTTACCTGGTAGAAGTGATGCCCCAGGCAGAGAAGCATGGCCCAGAAATCAAGGAGCATTTGAATTCCCTGGGTGAGAAGCTGAAGACCCTCAGGATGCGGCTGAGGCGCTGTCATCGATTTCTCCCCTGTGAAAATAAGAGCAAGGCAGTGGAGCAGGTGAAGAGTGATTTTAATAAGCTCCAAGACCAAGGTGTCTACAAGGCCATGAATGAATTTGACATCTTCATCAACTGCATAGAAGCATACATGATGATCAAAATGAAAAGCTAA
Mu IL10
(서열번호 115)
MPGSALLCCLLLLTGMRISRGQYSREDNNCTHFPVGQSHMLLELRTAFSQVKTFFQTKDQLDNILLTDSLMQDFKGYLGCQALSEMIQFYLVEVMPQAEKHGPEIKEHLNSLGEKLKTLRMRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKSDFNKLQDQGVYKAMNEFDIFINCIEAYMMIKMKS
Mu MYDGF (C19orf10)
(서열번호 116)
ATGGCAGCCCCCAGCGGAGGCTTCTGGACTGCGGTGGTCCTGGCGGCCGCAGCGCTGAAATTGGCCGCCGCTGTGTCCGAGCCCACCACCGTGCCATTTGACGTGAGGCCCGGAGGGGTCGTGCATTCGTTCTCCCAGGACGTAGGACCCGGGAACAAGTTTACATGTACATTCACCTACGCTTCCCAAGGAGGGACCAACGAGCAATGGCAGATGAGCCTGGGGACAAGTGAAGACAGCCAGCACTTTACCTGTACCATCTGGAGGCCCCAGGGGAAATCCTACCTCTACTTCACACAGTTCAAGGCTGAGTTGCGAGGTGCTGAGATCGAGTATGCCATGGCCTACTCCAAAGCCGCATTTGAGAGAGAGAGTGATGTCCCCCTGAAAAGTGAGGAGTTTGAAGTGACCAAGACAGCAGTGTCTCACAGGCCTGGGGCCTTCAAAGCTGAGCTCTCCAAGCTGGTGATCGTAGCCAAGGCGGCACGCTCGGAGCTGTGA
Mu MYDGF (C19orf10)
(서열번호 117)
MAAPSGGFWTAVVLAAAALKLAAAVSEPTTVPFDVRPGGVVHSFSQDVGPGNKFTCTFTYASQGGTNEQWQMSLGTSEDSQHFTCTIWRPQGKSYLYFTQFKAELRGAEIEYAMAYSKAAFERESDVPLKSEEFEVTKTAVSHRPGAFKAELSKLVIVAKAARSEL
pWF-521
(서열번호 118)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAGGCGCCGGATCTGGTGGAAACTGGAGTCATCCCCAATTCGAGAAGGGCGGAAGCGGTGGGAGTGGCGGGTCCGGTGGAAGCAACTGGTCACACCCACAATTCGAGAAAGGCGGTTCTGGCGGATCTGGTGGATCTGGCGGAAGTAACTGGTCTCATCCTCAATTCGAAAAGGGCGGAAGCGGTGGCGGCAGGCTAGGTGGAGGCTCAGTGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGAGCTGCAACTGGAGGAGAGCTGTGCGGAGGCGCAGGACGGGGAGCTGGACGGGCTGTGGACGACCATCACCATCTTCATCACACTCTTCCTGTTAAGCGTGTGCTACAGTGCCACCGTCACCTTCTTCAAGGTGAAGTGGATCTTCTCCTCGGTGGTGGACCTGAAGCAGACCATCATCCCCGACTACAGGAACATGATCGGACAGGGGGCCTGA
pWF-521
(서열번호 119)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSGAGSGGNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGSGGSGGSNWSHPQFEKGGSGGGRLGGGSVQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPELQLEESCAEAQDGELDGLWTTITIFITLFLLSVCYSATVTFFKVKWIFSSVVDLKQTIIPDYRNMIGQGA
pWF-533
(서열번호 120)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAACCAGGTCCAACATTGGGAGTGATTATGTTTCCTGGTACCAACACCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCGTTTATGGCGATAATCTGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGCCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGCACATGGGATTACACCCTGAATGGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAtcttcaGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGC
pWF-533
(서열번호 121)
QSVLTQPPSVSAAPGQRVTISCSGTRSNIGSDYVSWYQHLPGTAPKLLVYGDNLRPSGIPDRFSASKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDYTLNGVVFGGGTKLTVLSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
pWF-534
(서열번호 122)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGCGGTGGTAGTAGCACATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGATAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGCACTTCTTACCTGAACCATGGTGATTACTGGGGTCAAGGTACTCTGGTGACCGTGTCTAGCGCCTCCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGAGCTGCAACTGGAGGAGAGCTGTGCGGAGGCGCAGGACGGGGAGCTGGACGGGCTGTGGACGACCATCACCATCTTCATCACACTCTTCCTGTTAAGCGTGTGCTACAGTGCCACCGTCACCTTCTTCAAGGTGAAGTGGATCTTCTCCTCGGTGGTGGACCTGAAGCAGACCATCATCCCCGACTACAGGAACATGATCGGACAGGGGGCCTGA
pWF-534
(서열번호 123)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTSYLNHGDYWGQGTLVTVSSASVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPELQLEESCAEAQDGELDGLWTTITIFITLFLLSVCYSATVTFFKVKWIFSSVVDLKQTIIPDYRNMIGQGA
mu IL15
(서열번호 124)
ATGAAAATTTTGAAACCATATATGAGGAATACATCCATCTCGTGCTACTTGTGTTTCCTTCTAAACAGTCACTTTTTAACTGAGGCTGGCATTCATGTCTTCATTTTGGGCTGTGTCAGTGTAGGTCTCCCTAAAACAGAGGCCAACTGGATAGATGTAAGATATGACCTGGAGAAAATTGAAAGCCTTATTCAATCTATTCATATTGACACCACTTTATACACTGACAGTGACTTTCATCCCAGTTGCAAAGTTACTGCAATGAACTGCTTTCTCCTGGAATTGCAGGTTATTTTACATGAGTACAGTAACATGACTCTTAATGAAACAGTAAGAAACGTGCTCTACCTTGCAAACAGCACTCTGTCTTCTAACAAGAATGTAGCAGAATCTGGCTGCAAGGAATGTGAGGAGCTGGAGGAGAAAACCTTCACAGAGTTTTTGCAAAGCTTTATACGCATTGTCCAAATGTTCATCAACACGTCC
mu IL15
(서열번호 125)
MKILKPYMRNTSISCYLCFLLNSHFLTEAGIHVFILGCVSVGLPKTEANWIDVRYDLEKIESLIQSIHIDTTLYTDSDFHPSCKVTAMNCFLLELQVILHEYSNMTLNETVRNVLYLANSTLSSNKNVAESGCKECEELEEKTFTEFLQSFIRIVQMFINTS
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 여기에 참조로 포함된다. 그러나, 여기에서 참조의 인용은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 참조로 포함된 참고 문헌에 제공된 정의 또는 용어가 본 명세서에 제공된 용어 및 논의와 상이한 정도까지, 본 용어 및 정의가 지배한다.
등가물
전술한 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 전술한 설명 및 구체예는 본 발명의 특정 바람직한 구체예를 상세히 설명하고 본 발명자가 고려한 최상의 모드를 설명한다. 그러나, 전술한 내용이 본문에서 얼마나 상세하게 나타날 수 있더라도, 본 발명은 다양한 방식으로 실시될 수 있고 본 발명은 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 함을 이해할 것이다.
수행된 실험 및 달성된 결과를 포함하는 하기 실험예는 예시 목적으로만 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험예
실험예 1 - PSMA에 결합하는 B 세포 (CAR-B) 작제물에 대한 키메라 항원 수용체.
DNA 작제물. 예시적인 CAR-B 작제물은 전립선 특이적 막 항원( "PSMA")을 인식하도록 설계되었다. PSMA는 다른 비암성 세포보다 전립선암 세포에서 더 많이 발현되는 항원이다. PSMA에 특이적인 scFv를 포함하는 세포외 도메인, CD8로부터의 세포외 힌지 영역, CD28 막횡단 도메인, 및 다양한 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 다양한 작제물을 제조하였다. 구성 목록은 표 6에 나와 있다:
작제물 설명
pWF-82 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD19E (서열번호 39 및 40)
pWF-83 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD40E (서열번호 41 및 42)
pWF-84 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-h(CD40+CD79b)E (서열번호 43 및 44)
pWF-85 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-h(CD40+CD137)E (서열번호 45 및 46)
pWF-86 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-h(CD40+Fcγr2a)E (서열번호 47)
pWF-87 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-h(hMyd88+CD40)E (서열번호 48 및 49)
pWF-88 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD79aE (서열번호 50 및 51)
pWF-89 pTLPW-SFFV-XENP14484 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD79bE (서열번호 52 및 53)
HEK-293 세포에서 항-PSMA CAR-B의 발현. pWF82 내지 pWF89를 암호화하는 작제물은 타카라 렌티바이러스 제조 키트를 사용하여 렌틱스 세포에서 렌티바이러스를 제조하는 데 사용되었다. 다양한 CAR-B 작제물의 발현을 PSMA에 특이적인 항체 (비오틴-PSMA, Sinobiological 및 도 5에 도시됨)를 사용하여 유세포 분석을 사용하여 측정하였다.
인간 B 세포에서 항-PSMA CAR-B의 발현. B 세포에서 항-PSMA CAR-B의 발현 및 결합을 측정하기 위해 두 가지 추가 작제물을 만들었다:
작제물 설명
pWF-391 pMMLV(LTR)-hEF1a 프로모터-항 hPSMA(XENP14484)-CBCR (서열번호 54 및 55)
pWF-394 pMMLV(LTR)-hEF1a 프로모터-항 사르코글리칸 CBCR1 (서열번호 56 및 57)
레트로바이러스의 제조에는 MMLV 기반 벡터를 사용하였다. 레트로바이러스는 비장에서 단리된 마우스 B 세포를 감염시키는 데 사용되었다. 형질도입 후, B 세포는 CD40L 및 가용성 IL-4를 발현하는 피더 세포에서 추가로 확장되었다. 항-PSMA CAR-B의 발현은 재조합 비오틴-PSMA를 사용하여 검출되었다. PE-표지된 스트렙타비딘을 사용하여 HEK-293 세포에서 PSMA 결합을 검출하였다.
결과. 이 실험의 결과는 도 6에 도시되어 있으며 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 CAR-B를 발현하는 마우스 B 세포를 생성하는 것이 가능함을 입증한다. 예를 들어, pWF391을 발현하는 B 세포는 PSMA에 결합한 반면, pWF394를 발현하는 B 세포는 PSMA에 결합하지 않았다 (pWF394는 PSMA가 아닌 사르코글리칸에 결합하도록 설계되었다).
실험예 2 - B 세포 상의 키메라 항원 수용체 (B-CAR)는 GPC3에 결합하도록 구축한다.
DNA 작제물. 예시적인 cBCR 작제물은 글리피칸-3 (GPC-3)을 인식하도록 설계되었다. 글리피칸-3은 간세포 암종 세포에서 발현되지만 대부분의 비암 세포에서는 발현되지 않는다. GPC-3에 특이적인 scFv를 포함하는 세포외 도메인, CD8로부터의 세포외 힌지 영역, CD28 막관통 도메인, 및 다양한 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 다양한 작제물을 제조하였다. 추가적인 항-PSMA CAR-B는 이러한 실험을 위한 대조군으로 구성되었다. 작제물의 목록은 표 8에 제공된다.
작제물 설명
pWF-396 pMMLV(LTR)-hEF1프로모터-항-GPC3 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD79aE (서열번호 58 및 59)
pWF-397 pMMLV(LTR)-hEF1프로모터-항-GPC3 scFv-hCD8H-hCD28M-hCD79bE (서열번호 60 및 61)
pWF-398 pMMLV(LTR)-hEF1프로모터-항-hPSMA(XENP14484) scFv-hCD8H-hCD28M-hCD79aE (서열번호 62 및 63)
HEK-293 세포에서 항-GPC-3의 발현. 렌티바이러스 형질도입을 사용하여 HEK293 세포 표면에서 GPC3 CAR-B 단백질을 발현시켰다. 발현은 GPC-3에 특이적인 항-이디오타입 항체 (Eureka Therapeutics)를 사용한 유세포 분석에 의해 결정되었다.
인간 B 세포에서 항-GPC-3 CAR-B의 발현. CAR 암호화 pWF 396, 397 및 398 작제물을 사용하여 MMLV 레트로바이러스를 제조하였다. 이 레트로바이러스를 사용하여 음성 선택 (Stem Cell Technologies)에 의해 단리된 마우스 B 세포를 형질도입하고 CD40L을 발현하는 HeLa 세포와 공동 배양하고 가용성 IL-4를 첨가하여 24시간 동안 활성화하였다. 형질도입 48시간 후, 유세포 분석을 사용하여 발현을 확인하였다. 인간 GPC3에 대한 항-이디오타입 항체를 사용하여 CAR-B의 발현을 검출하였다. 항-이디오타입 항체는 Eureka Therapeutics에서 입수하였다.
결과. 항-GPC-3 CAR-B, pWF-396 및 397을 발현하는 마우스 B 세포는 발현되고 특이적으로 항-GPC3 이디오타입 항체에 결합한다.
실험예 3 - GFP를 발현하는 아데노바이러스 변이체 F35
GFP를 발현하는 아데노바이러스 변이체 F35는 인간 B 세포를 효율적으로 감염시키는 것으로 입증되었다. 말초 혈액에서 인간 B 세포를 단리하였다. B 세포는 0, 1, 3, 10 μL의 부피에서 GFP를 인코딩하는 아데노바이러스로 감염되었다.
실험예 4 - 종양 부위에서 CAR-B의 생체 내 발현
마우스 B 세포는 항-GPC-3 CAR-B를 발현하도록 형질도입된 다음 루시퍼라제 리포터를 암호화하는 mRNA로 시험관 내에서 전기천공되었다. 이러한 변형된 세포는 GPC-3를 발현하는 확립된 HepG2 종양 세포가 있는 면역 능력이 없는 마우스에 정맥 주사로 도입되었다. 여러 시점에서 주입 후 마우스를 IVIS 기기로 이미징하여 모니터링하였다. 타임랩스 이미징은 확립된 종양에서 변형 B 세포의 축적을 측정하여 정의된 특이성의 CAR-B의 발현이 B 세포가 GPC-3을 발현하는 종양에 귀소하여 축적할 수 있는 능력을 부여한다는 것을 확립한다.
실험예 5 - 종양 세포에 페이로드 전달
CT26 모델에서 NIH3T3 섬유아세포에 대한 페이로드의 효과를 조사하기 위해 대규모 스크리닝 연구가 수행되었다. 페이로드에는 사이토카인 및 케모카인을 비롯한 다양한 면역조절제가 포함되었다. 먼저 BALB/c 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 옆구리에 CT26 종양을 주사하였다. 도 8을 참조한다. 12일 및 16일 후, 마우스는 4-5 페이로드의 다양한 조합으로 오른쪽 옆구리 종양에 주사되었다. 종양 부피는 최대 35일 동안 측정되었다.
BALB/C CT26 종양 모델의 생성. 총 139마리의 마우스에게 CT26 종양이 왼쪽 및 오른쪽 옆구리에 주사되었다.
페이로드의 선택. 12개의 펩티드는 (i) 수지상 세포를 모집하고 활성화; (ii) 종양 부위로의 수지상 세포 및 T 세포의 귀소 및 안내 개시; 및 (iii) 효과기 T 세포를 활성화에 대한 잠재력에 대해 확인되었다. 선별된 페이로드는 표 9에 나열되어 있다.
페이로드 서열번호
FLT3L 70, 71
XCL1 72, 73
TIM4-Fc 74, 75
CXCL13 68, 69
mCCL21 92, 93
mCD80 - 막 결합 86, 87
mCD40L - 막 결합 88, 89
mlFNa A2 84, 85
mlL-12 80, 81
mlL-21 90, 91
mLIGHT 돌연변이 78, 79
M4-1BBL-막 결합 76, 77
mIL-15 124, 125
각각은 4-5개의 페이로드의 조합, 12개의 페이로드 모두, 또는 대조군으로서 3T3 세포 (페이로드 없음) 또는 식염수가 제공되었다. 총 27개의 군이 있었다 (n = 5 마우스/군). 실험군은 표 10에 식별되어 있다.
군 # 치료
1 FLT3L, XCL1, CXCL13, TIM4-Fc, TLR
2 FLT3L, XCL1, CXCL13, CD80-MB
3 FLT3L, XCL1, CXCL13, CD40L-MB, TLR
4 FLT3L, XCL1, CXCL13, IL-12 및 TM
5 FLT3L, XCL1, CXCL13, 4-1BBL-MB
6 FLT3L, XCL1, CXCL13, IFNa A2
7 FLT3L, XCL1, LIGHT, TIM4-Fc
8 FLT3L, XCL1, LIGHT, CD80-MB
9 FLT3L, XCL1, LIGHT, CD40L-MB, TLR
10 FLT3L, XCL1, LIGHT, IL-12 및 TM
11 FLT3L, XCL1, LIGHT, 4-1BBL-MB
12 FLT3L, XCL1, LIGHT, IFNa A2
13 FLT3L, XCL1, IL-21, TIM4-Fc
14 FLT3L, XCL1, IL-21, CD80-MB
15 FLT3L, XCL1, IL-21, CD40L-MB
16 FLT3L, XCL1, IL-21, IL-12 및 TM
17 FLT3L, XCL1, IL-21, 4-1BBL-MB
18 FLT3L, XCL1, IL-21, IFNa A2
19 FLT3L, XCL1, CCL21, TIM4-Fc
20 FLT3L, XCL1, CCL21, CD80-MB
21 FLT3L, XCL1, CCL21, CD40L-MB
22 FLT3L, XCL1, CCL21, IL-12 및 TM
23 FLT3L, XCL1, CCL21, 4-1BBL-MB
24 FLT3L, XCL1, CCL21, IFNa A2
25 모든 페이로드
26 식염수
27 3t3 세포 (페이로드 없음)
투약. 종양 부피는 첫 번째 주사 당시 100 mm3에서 150 mm3 사이였다. 4개의 페이로드를 받은 군의 경우 각 페이로드는 전달된 총 106개의 세포에 대해 주입당 2.5 x 105개의 세포로 전달되었다. 5개의 페이로드를 받은 군의 경우 각 페이로드는 전달된 총 3 x 106 개의 세포에 대해 주입당 [x] 세포로 전달되었다. 다섯 번째 페이로드는 ds-RNA 유사체인 폴리(I:C)와 함께 투여되었다. 페이로드는 종양내로 주사되었다. 투여량은 폴리(I:C)군과 큰 12-way 군 (150 μL)을 제외한 모든 군에서 50 μL이었다.
페이로드 투여 절차. 세포를 versene (트립신의 존재 하에 있지 않음)으로 수확하였다. 일단 수집되면, 세포를 계수하고, 회전시키고, 세포를 다시 계수한 후 20 x 10^/ml로 조정할 수 있는 부피로 재현탁시켰다. 모든 페이로드는 mL당 20 x 10^6이 되었다. 동결건조된 분말을 물에 재현탁하여 TLR 작용제 (Invivogen Cat#vac-pic)를 제공한다. TLR 작용제를 10 mg/ml로 재현탁시키고 70℃로 가열한 다음 사용하기 전에 1시간 동안 실온에 두었다. TLR 작용제의 용량은 50 μl에 50 μg이다.
결과. 결과는 도 9-11에 도시되어 있다. 동측성으로 주입된 페이로드의 여러 조합은 이 모델에서 지연된 종양 성장으로 나타난 반대측 종양에서 항종양 활성을 입증하였다. 3, 8 및 21 군은 30일 동안 종양 성장의 가장 현저한 손상을 보여주었다.
실험예 6 - 페이로드를 발현하고 분비하는 변형 B 세포
실험 설계. BALB/c 마우스 CT26 종양 모델을 사용하여 종양 부피 및 생존에 대한 다양한 페이로드를 발현하는 변형 B 세포의 효능을 평가하였다. 마우스에 종양 세포를 100 μL의 부피로 주입하였다. 6일째에 종양이 175mm3의 부피에 도달하면 마우스에 아래에 설명된 다양한 페이로드를 발현하는 변형 B 세포를 주사하였다. 종양 부피 및 생존을 17일 동안 측정하였다.
마우스 PBMC의 단리. 마우스 PBMC 또는 비장세포는 각각 혈액 또는 비장에서 단리된다. PBMC는 림프액-M (CedarLane, Cat#CL5030)을 사용하여 단리된다. 비장세포는 70 마이크론 나일론 세포 여과기를 통한 수동 세포 분리에 의해 단리된다. 그런 다음 EasySep® 마우스 B 세포 단리 키트 (Stem Cell Technologies, Cat #19854)를 사용하여 면역자기 음성 선택을 통해 PBMC 또는 비장세포로부터 B 세포를 단리한다.
페이로드의 선택. 페이로드 펩티드 또는 단백질을 발현하는 핵산 서열은 단리된 B 세포로 형질감염되거나 형질도입된다. 다음 12개의 펩티드가 (i) 수지상 세포를 모집하고 활성화 (ii) 종양 부위로의 수지상 세포 및 T 세포의 귀소 및 안내 개시; 및 (iii) 효과기 T 세포를 활성화에 대한 잠재력에 대해 확인되었다. 선별된 페이로드는 표 9에 나열되어 있다.
각 마우스에 4-5개의 페이로드 조합, 또는 대조군으로서 단리된 B 세포 (페이로드 없음) 또는 식염수가 제공되었다. 총 27개의 균이 있었다 (n = 5마리/군). 실험군은 표 11에 식별되어 있다.
군 # 치료
3 FLT3L, XCL1, CXCL13, CD40L-MB, TLR
8 FLT3L, XCL1, mLIGHT, CD80-MB
21 FLT3L, XCL1, CCL21, CD40L-MB
26 식염수
27 B 세포 (페이로드 없음)
B 세포를 발현하는 페이로드의 생성. 형질감염을 위해 정제 또는 배양된 B 세포를 세척하고 5 x 106 내지 25 x 106 세포/ml로 Cytoporation Medium T (BTX, Cat # 47-0002)에 현탁시키고 7.5 μg 내지 50 μg RNA (RNA 구조는 사내에서 설계 및 준비되거나 CleanCap®을 사용하여 TriLink에서 구입하고 Pseudo-U로 완전히 대체된다)와 혼합한다. BTX Agilpulse® Electroporation System을 사용하여 전기천공된 200 μL 세포/RNA 현탁액.
투약. 종양 부피는 첫 번째 주사 당시 100 mm3 내지 150 mm3 였다. 4개의 페이로드를 받은 군의 경우 각 페이로드는 주입당 2.5 x 105개의 세포로 전달되어 총 106개의 세포가 전달되었다. 5개의 페이로드를 받은 군의 경우 각 페이로드는 주입당 2.5 x 105개의 세포로 전달되어 총 1.25 x 106개의 세포가 전달되었다. 페이로드는 종양 내로 주입되었다. 투여량은 4개의 페이로드를 받은 군의 경우 50 μL이었고, 5개의 페이로드를 받은 군의 경우 투여량은 100 μL였다.
페이로드 투여 절차. 세포를 versene (트립신의 존재 하에 있지 않음)으로 수확하였다. 일단 수집되면, 세포를 계수하고, 회전시키고, 20 x 106/ml로 조정할 수 있는 부피로 재현탁시켰다. 모든 페이로드는 mL당 20 x 10^6이 되었다. 공된 물에 동결건조된 분말을 재현탁하여 TLR 작용제 (InvivoGen Cat#vac-pic). TLR 작용제를 10 mg/ml로 재현탁시키고 70℃로 가열한 다음 사용하기 전에 1시간 동안 실온에 두었다. TLR 작용제의 용량은 50 μl에 50 μg이다.
실험예 7 - 종양내 주사된 B 세포의 항종양 활성
70 마이크론 나일론 세포 여과기를 사용하여 수동 세포 분리를 통해 마우스 비장세포를 수득하고 단리하였다. 자가유래 (BALB/c) 또는 동종이형 (C57Bl/6) 공여자 마우스를 사용하였다 (데이터는 동종이형 B 세포를 활용하여 표시됨). EasySep® 마우스 B 세포 단리 키트 (Stem Cell Technologies®, Cat #19854)를 통한 면역자기 음성 선택을 사용하여 위의 비장세포로부터 B 세포를 단리하였다.
그런 다음 B 세포를 (i) 신선하거나 (ii) 먼저 5㎍/ml 리포폴리사카라이드가 포함된 성장 배지 (RPMI, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 5ng/ml 재조합 마우스 IL-4, 100uM 베타-메르캅토에탄올)에서 16-24시간 동안 자극하여 주사하였다. 그런 다음 5X106개의 B 세포를 CT26 마우스 모델에 종양 내 주사하고 원위 (복강) 종양에서 항종양 반응을 측정하였다. 종양은 0일에 이식되었고, 6일에 만져지는 종양 덩어리가 관찰되었다. 치료는 종양내 6일째에 시작되었다. 결과는 도 12에 나와 있다.
실험예 8 - CAR B 세포를 만들기 위해 RNA 전기천공법을 사용하여 B 세포에서 키메라 항원 수용체 (CAR)의 발현
마우스 PBMC 또는 비장세포를 혈액 또는 비장으로부터 다음과 같이 단리하였다. 마우스 PBMC를 림프액-M (CedarLane, Cat #CL5030)을 사용하여 단리하고, 비장세포를 70 마이크론 나일론 세포 스트레이너를 통한 통과를 통해 수동 세포 분리에 의해 단리하였다. 그런 다음 EasySep® 마우스 B 세포 단리 키트 (Stem Cell Technologies, Cat #19854)를 사용한 면역자기 음성 선택을 통해 B 세포를 PBMC 또는 비장세포로부터 각각 단리하였다.
그런 다음 B 세포를 5-15ug/ml 지질다당류와 함께 성장 배지 (RPMI, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 5ng/ml 재조합 마우스 IL-4, 및 100uM 베타-메르캅토에탄올)에서 16-24시간 동안 자극하였다. 그런 다음 B 세포를 cBCR (CAR-B)의 안정하거나 일시적인 발현을 달성하기 위해 공지된 기술 (바이러스 형질감염 또는 전기천공)을 사용하여 형질도입하거나 형질감염시켰다. 번역 후 검출을 위해 strep II 태그가 통합되었다. 묘사된 대표적인 cBCR (CAR-B)는 다음과 같다:
1. XENP PSMA CBCR (3x 스트렙 II 태그)
2. HyHEL10 CBCR (3x 스트렙 II 태그)
3. D1.3-M3 HEL CBCR(3x 스트렙 II 태그)
형질감염을 위해 정제 또는 배양된 B 세포를 세척하고 5x106 내지 25x106 세포/ml로 Cytoporation Medium T (BTX, Cat #47-0002)에 현탁하고 7.5ug 내지 50ug RNA (RNA 작제물은 사내에서 설계 및 준비되거나 CleanCap®을 사용하여 TriLink에서 구입하고 Pseudo-U로 완전히 대체되었다)와 혼합하였다. 200ul 세포/RNA 현탁액을 얻고 BTX AgilePulse® Electroporation System을 사용하여 전기천공하였다. 그런 다음 세포를 PBS로 세척하고 각 항원 (예를 들어, GPC3, HEL, PSMA)을 발현하는 확립된 HepG2 종양 세포가 있는 면역 무능한 마우스에 IV 주사하기 위해 준비하였다. 그 다음, 항-Strep II 태그 항체를 사용하여 관심 단백질의 번역 및 발현을 측정하였다. 결과는 도 13에 나와 있다. 도 13에서 X 축은 유세포 분석에 의해 측정된 발현 신호의 강도를 나타내고, Y 축은 원하는 관심 단백질 (PSMA, HEL)을 발현하는 세포의 백분율을 나타낸다.
이 실험은 원하는 RNA 서열이 성공적으로 형질감염되거나 형질도입되고 (따라서), RNA가 성공적으로 번역되고, 원하는 관심 단백질이 세포 표면에서 발현된다는 것을 입증한다.
실험예 9 - 인테그린 및 귀소 수용체를 발현하는 변형 B 세포
인테그린, 귀소 수용체, 또는 둘 모두를 발현하는 핵산 작제물은 공지된 기술을 사용하여 구축된다. 마우스 및 인간 B 세포는 (따라서) 인테그린, 귀소 수용체 또는 둘 다를 발현하는 핵산 구조로 형질감염되거나 형질도입된다. 이들 변형된 세포는 마우스 또는 인간 숙주에 정맥내 투여된다. 시간 경과 영상화는 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 종양 또는 종양 미세 환경과 같은 관심 부위/표적에서 변형 B 세포의 축적을 측정하여 정의된 귀소 특이성의 인테그린 및/또는 귀소 수용체는 B 세포에 치료 페이로드의 전달이 바람직한 관심 부위/표적으로 귀환하고 축적하는 능력을 부여한다. 관심 부위/표적에서 페이로드의 전달 및 효과를 조사하기 위해 실함예 5의 기술에 따라 스크리닝 연구를 수행한다.
실험예 10 - B 세포 트래피킹 변경
단리된 B 세포는 α4β7 인테그린 및 귀소 수용체 CCR9의 발현을 유도하는 특정 농도의 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체와 함께 배양된다. 그 후, B 세포를 수확하고 마우스에 정맥내 투여한다. 받는 마우스의 두 가지 실험군이 있다. 마우스의 첫 번째 군은 DSS 또는 TNBS로 사전 처리되어 장 염증을 유도한다. 두 번째 군의 마우스는 DSS 또는 TNBS로 처리하지 않는다. DSS나 TNBS로 전처리하면 사람의 장내 질환에서 관찰되는 것과 유사한 염증이 유발된다. ATRA 또는 이의 유도체로 처리된 투여된 B 세포는 α4β7 인테그린 및 귀소 수용체 CCR9의 증가된 발현으로 인해 귀소 잠재력과 일치하는 염증 영역을 갖게 된다.
실험예 11 - 면역 억제 분자를 발현하는 변형 B 세포
IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3, 및 TIM-3, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 면역 억제 분자를 발현하는 핵산 작제물은 공지된 기술을 사용하여 구축된다. 마우스 및 인간 B 세포는 상기 나열된 면역 억제 분자 중 하나 이상을 발현하는 핵산 작제물로 (따라서) 형질감염되거나 형질도입된다. 이러한 변형된 세포는 마우스 또는 인간 숙주에 정맥내로 투여한다. 시간 경과 영상화는 귀소 또는 표적 조직, 특정 위치 또는 조직의 염증 부위, 또는 종양 또는 종양 미세 환경과 같은 관심 부위/표적에서 변형 B 세포의 축적을 측정하여 해당 부위의 염증 및 부위에 국한된 B 세포의 자가면역 활성이 감소되었음을 확립하였고, 따라서 긍정적인 치료 반응을 이끌어낸다.
실험예 12 - TLR을 사용한 B 세포의 활성화
B 세포는 면역 반응을 위해 B 세포를 강화하고 대상체에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시키기 위해 강력한 효과기 B 세포를 생성하는데 사용하기 위해 구성적으로 활성인 TLR을 발현하도록 TLR 작용제로 처리 및/또는 변형된다. 단리된 마우스 또는 인간 B 세포는 B 세포의 투여와 동시에 또는 사전에 TLR 작용제로 시험관내 처리된다. 일부 경우에, 마우스 또는 인간 B 세포는 하나 이상의 TLR 작용제로 처리된다.
전술한 구험예의 CAR-B 작제물의 존재 또는 부재하에 형질감염되거나 형질도입된 변형 B 세포는 하나 이상의 구성적으로 활성인 TLR을 발현하도록 조작된다. 각 TLR은 구성적으로 활성화된 전사 경로의 제어 하에 DNA 작제물로서 변형 B 세포 (알려진 기술을 사용하여 형질도입 또는 형질감염됨)에 도입된다. 하나 이상의 구성적으로 활성인 TLR을 발현하는 변형 B 세포는 (CAR-B 작제물의 존재 또는 부재), 또한 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 변형 B 세포의 투여와 동시에 또는 사전에 하나 이상의 TLR 작용제로 처리된다. 시간 경과 영상화 및 기타 알려진 기술은 원하는 위치에서 변형 B 세포의 축적을 측정하고 정의된 특이성의 TLR 및 발현된 CAR-B의 발현을 확인한다.
이 실험은 관심의 특정 TLR을 암호화하는 원하는 DNA 서열이 CAR-B 작제물의 존재 또는 부재하에 B 세포로 성공적으로 형질감염되거나 형질도입되고 (따라서) TLR 작용제로 또는 없이 처리되고, RNA가 성공적으로 번역되면 원하는 TLR이 B 세포에서 발현되어 면역 반응을 위해 B 세포를 강화하는 강력한 효과기 B 세포를 생성함을 입증할 것이다.
실험예 13 - RNA 전기천공된 B 세포를 사용하여 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 항원 제시
mRNA 작제물. 예시적인 mRNA 작제물은 특정 항원, 예를 들어 종양 항원 또는 전염병 항원을 리소좀 단백질 LAMP1의 표적화 신호에 융합하여 설계되어 특정 항원을 리소좀에 표적화하고 항원을 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시한다. 종양 항원 및 감염성 질환 항원은 당업계에 잘 알려져 있고 면역 반응이 요구되는 관심 항원을 포함할 수 있다. 적합한 면역 세포 내로 형질감염될 때 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 특정 항원을 동시에 효율적으로 제시할 수 있는 LAMP1의 표적화 신호에 융합된 적어도 하나의 관심 대상의 특정 항원을 암호화하는 다양한 mRNA 작제물이 만들어진다.
실험 설계. 단리된 마우스 또는 인간 B 세포는 공지된 mRNA 전기천공 기술을 사용하여 위에서 설명한 mRNA 작제물 (즉, LAMP1의 표적화 신호에 융합된 관심 특정 항원을 암호화함)으로 시험관내 전기천공된다. 일부 예에서, 마우스 또는 인간 B 세포는 또한 임의의 전술한 실험예에 따른 CAR-B 작제물로 공지된 기술을 사용하여 형질도입되거나 형질감염된다. 관심 있는 CAR-B 작제물의 존재 또는 부재하에 형질도입된 mRNA 전기천공 B 세포는 마우스 또는 인간 숙주에 정맥내 도입된다. 시간 경과 영상화는 원하는 위치에서 변형 B 세포의 축적을 측정하고 정의된 특이성의 CAR-B 발현도 확인한다. 관심 있는 특정 종양 항원 또는 감염성 질환 항원의 번역 및 발현은 관심 있는 항원이 리소좀을 표적으로 하고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시된다는 것을 확립하기 위해 공지된 기술을 사용하여 측정된다.
이 실험은 표적화 신호에 융합된 특정 관심 항원을 암호화하는 원하는 mRNA 서열은 B 세포로 성공적으로 형질감염되고 (원하는 경우, CAR-B 작제물로도 형질도입됨), mRNA는 성공적으로 번역되고, 전기천공 및 변형된 B 세포는 대상체에서 항원 특이적 면역 반응을 증가시키기 위해 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 관심 특정 항원을 동시에 효율적으로 제시함을 증명할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Walking Fish Therapeutics <120> MODIFIED B CELLS AND METHODS OF USE THEREOF <130> 109036-0042PCT <140> PCT/US2021/048944 <141> 2021-09-02 <150> US 63/073,799 <151> 2020-09-02 <160> 125 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 81 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1 ttctgggccc ttgtggtggt tgccggagtg ctgttttgct atgggctcct ggttaccgtt 60 gccctttgtg tgatttggac c 81 <210> 2 <211> 27 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Phe Trp Ala Leu Val Val Val Ala Gly Val Leu Phe Cys Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Leu Val Thr Val Ala Leu Cys Val Ile Trp Thr 20 25 <210> 3 <211> 81 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ttttgggtat tggtagtggt gggcggagtt ttagcctgct acagcctcct ggtaacagtg 60 gcttttatca tcttttgggt g 81 <210> 4 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu 1 5 10 15 Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val 20 25 <210> 5 <211> 729 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 cagcgggctt tagtcttgcg gcgtaaacgt aaaagaatga cagatccaac tcgcaggttc 60 ttcaaagtga cccccccacc tgggtccgga ccgcagaacc aatatgggaa tgtcctgtct 120 ctgcctacgc ctacaagtgg actgggtagg gctcagaggt gggctgccgg tctcggcgga 180 actgcgccat cttacggaaa tccctcctcc gacgttcagg cagacggggc cctggggtct 240 cgatccccgc ctggtgttgg accagaagag gaagagggcg agggctacga agagcccgac 300 tccgaagagg acagtgagtt ttacgagaac gacagcaacc tggggcagga tcagctgtca 360 caggatggct caggatatga aaaccctgag gacgagcctt tggggcctga agatgaggac 420 tccttttcta atgcagagtc atatgagaat gaggacgaag aattgactca acccgtggca 480 agaacaatgg atttcctcag tccacacggg agtgcatggg acccctccag agaggctact 540 agcctcggtt ctcaaagcta tgaggacatg aggggtattc tgtacgcagc gcctcagttg 600 aggtccatcc gcggccagcc aggcccaaac catgaggaag atgccgattc ttacgaaaac 660 atggacaacc ccgatggtcc tgaccccgca tgggggggcg gcgggaggat gggcacctgg 720 tctactcgc 729 <210> 6 <211> 243 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro 1 5 10 15 Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln 20 25 30 Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu 35 40 45 Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser 50 55 60 Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser 65 70 75 80 Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr 85 90 95 Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser 100 105 110 Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn 115 120 125 Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn 130 135 140 Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala 145 150 155 160 Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser 165 170 175 Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly 180 185 190 Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly 195 200 205 Pro Asn His Glu Glu Asp Ala Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro 210 215 220 Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp 225 230 235 240 Ser Thr Arg <210> 7 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 aagaaggttg caaaaaaacc tactaataag gctccccatc ctaagcaaga gccccaagaa 60 attaactttc ccgatgatct tccgggttct aacacggcag ccccggtgca ggagaccctg 120 catggttgtc aacccgtcac tcaggaggac gggaaagagt ctcgtatctc cgtccaggag 180 agacag 186 <210> 8 <211> 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn Lys Ala Pro His Pro Lys Gln 1 5 10 15 Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln 35 40 45 Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser Val Gln Glu Arg Gln 50 55 60 <210> 9 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 aagaaggttg caaaaaaacc tactaataag gctccccatc ctaagcaaga gccccaagaa 60 attaactttc ccgatgatct tccgggttct aacacggcag ccccggtgca ggagaccctg 120 catggttgtc aacccgtcac tcaggaggac gggaaagagt ctcgtatctc cgtccaggag 180 agacaggaca aggacgatag taaagcaggg atggaggagg accatacata cgagggactg 240 gatatcgatc agacagccac gtacgaagac attgtgacac tgagaactgg cgaggtgaag 300 tggtcagtgg gagaacatcc ggggcaggaa 330 <210> 10 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn Lys Ala Pro His Pro Lys Gln 1 5 10 15 Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr 20 25 30 Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln 35 40 45 Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser Val Gln Glu Arg Gln Asp Lys 50 55 60 Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu 65 70 75 80 Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr 85 90 95 Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His Pro Gly Gln Glu 100 105 110 <210> 11 <211> 312 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 aagaaggttg caaaaaaacc tactaataag gctccccatc ctaagcaaga gccccaagaa 60 attaactttc ccgatgatct tccgggttct aacacggcag ccccggtgca ggagaccctg 120 catggttgtc aacccgtcac tcaggaggac gggaaagagt ctcgtatctc cgtccaggag 180 agacagaaaa gaggccgaaa aaagctgctg tacatcttca aacaaccctt catgcgacct 240 gttcagacga cacaggagga ggacggctgc 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cagcctttaa gtttacgacc cgaagcttgc aggcccgccg ccggcggcgc tgtgcacacc 900 agggggcttg attttgcctg cgacttttgg gtattggtag tggtgggcgg agttttagcc 960 tgctacagcc tcctggtaac agtggctttt atcatctttt gggtgaggaa acgatggcag 1020 aacgagaagc tcgggttgga tgccggggat gaatatgaag atgaaaacct ttatgaaggc 1080 ctgaacctgg acgactgctc catgtatgag gacatctccc ggggcctcca gggcacctac 1140 caggatgtgg gcagcctcaa cataggagat gtccagctgg agaagccgtg a 1191 <210> 59 <211> 396 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 59 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asp 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Val Tyr Gly Asp Asn Leu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Thr Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 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360 ttccccctgg caccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgcctg 420 gtcaaggact acttccccga accggtgacg gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc 480 ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg 540 gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag 600 cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtg gagcccaaga gctgc 645 <210> 121 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 121 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asp 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Val Tyr Gly Asp Asn Leu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Thr Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser 100 105 110 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 130 135 140 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 145 150 155 160 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 165 170 175 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 180 185 190 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 195 200 205 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 <210> 122 <211> 1566 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 122 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtag cacatactat 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagata attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gcgcacttct 300 tacctgaacc atggtgatta ctggggtcaa ggtactctgg tgaccgtgtc tagcgcctcc 360 gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 420 gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 480 gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg tcacagagca ggacagcaag 540 gacagcacct acagcctcag cagcaccctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 600 aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 660 aacaggggag agtgtgacaa gacccacacc tgccccccct gcccagcccc agagctgctg 720 ggcggaccct ccgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcagg 780 acccccgagg tgacctgcgt ggtggtggac gtgagccacg aggacccaga ggtgaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900 tacaacagca cctacagggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggaat acaagtgcaa ggtctccaac aaggccctgc cagcccccat cgaaaagacc 1020 atcagcaagg ccaagggcca gccacgggag ccccaggtgt acaccctgcc cccctcccgg 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctaccccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca agctgaccgt ggacaagtcc 1260 aggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga agagcctgag cctgtccccc gagctgcaac tggaggagag ctgtgcggag 1380 gcgcaggacg gggagctgga cgggctgtgg acgaccatca ccatcttcat cacactcttc 1440 ctgttaagcg tgtgctacag tgccaccgtc accttcttca aggtgaagtg gatcttctcc 1500 tcggtggtgg acctgaagca gaccatcatc cccgactaca ggaacatgat cggacagggg 1560 gcctga 1566 <210> 123 <211> 521 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 123 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Ser Tyr Leu Asn His Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 115 120 125 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 130 135 140 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys 145 150 155 160 Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu 165 170 175 Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu 180 185 190 Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr 195 200 205 His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Glu Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly 450 455 460 Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Thr Leu Phe 465 470 475 480 Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Phe Phe Lys Val Lys 485 490 495 Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Asp Leu Lys Gln Thr Ile Ile Pro Asp 500 505 510 Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala 515 520 <210> 124 <211> 486 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 124 atgaaaattt tgaaaccata tatgaggaat acatccatct cgtgctactt gtgtttcctt 60 ctaaacagtc actttttaac tgaggctggc attcatgtct tcattttggg ctgtgtcagt 120 gtaggtctcc ctaaaacaga ggccaactgg atagatgtaa gatatgacct ggagaaaatt 180 gaaagcctta ttcaatctat tcatattgac accactttat acactgacag tgactttcat 240 cccagttgca aagttactgc aatgaactgc tttctcctgg aattgcaggt tattttacat 300 gagtacagta acatgactct taatgaaaca gtaagaaacg tgctctacct tgcaaacagc 360 actctgtctt ctaacaagaa tgtagcagaa tctggctgca aggaatgtga ggagctggag 420 gagaaaacct tcacagagtt tttgcaaagc tttatacgca ttgtccaaat gttcatcaac 480 acgtcc 486 <210> 125 <211> 162 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 125 Met Lys Ile Leu Lys Pro Tyr Met Arg Asn Thr Ser Ile Ser Cys Tyr 1 5 10 15 Leu Cys Phe Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His 20 25 30 Val Phe Ile Leu Gly Cys Val Ser Val Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala 35 40 45 Asn Trp Ile Asp Val Arg Tyr Asp Leu Glu Lys Ile Glu Ser Leu Ile 50 55 60 Gln Ser Ile His Ile Asp Thr Thr Leu Tyr Thr Asp Ser Asp Phe His 65 70 75 80 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Asn Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 85 90 95 Val Ile Leu His Glu Tyr Ser Asn Met Thr Leu Asn Glu Thr Val Arg 100 105 110 Asn Val Leu Tyr Leu Ala Asn Ser Thr Leu Ser Ser Asn Lys Asn Val 115 120 125 Ala Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Thr Phe 130 135 140 Thr Glu Phe Leu Gln Ser Phe Ile Arg Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 145 150 155 160 Thr Ser

Claims (53)

  1. 단리된 변형 B 세포로서, 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체 또는 이들의 조합을 발현할 수 있고, 상기 인테그린, 귀소 항체, 단백질 또는 수용체는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현되고; 상기 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합은 관심 부위 또는 표적에 유인되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  2. 제82항에 있어서, 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 및 수용체는 CLA (PSGL-1 당형), CLA (PSGL-1 당형), CCR10, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR9, CD43E, CD44, c-Met, CXCR3, CXCR4, LFA-1, LFA-1 (αLβ2), 셀렉틴 리간드, VLA-4, VLA-4 (α4β1), 및 α4β7, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  3. 제83항에 있어서, 관심 부위는 귀소 또는 표적 조직, 특정 부위 또는 조직의 염증 부위, 또는 페이로드의 전달이 바람직한 종양 또는 종양 미세환경인 것인, 단리된 변형 B 세포.
  4. 제84항에 있어서, 귀소 또는 표적 조직이 피부, 위장 (장, 결장, 장간막 림프절 (mLN), 페이에르판 (peyer's patch; PP), 소장), 간, 폐, 골수, 심장, 말초 림프절 (LN), CNS, 흉선 및 골수로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  5. 제85항에 있어서, 관심 표적은 CXCL16, CCL17, CCL17(22), CCL20 (MIP-3α), CCL21, CCL25, CCL27, CCL28, CCL4, CCL5, CD62E, CD62P, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL9/CXCL10, CXCR3, E/P-셀렉틴, E-셀렉틴, GPR15L, HGF, 히알루론산염, ICAM-1, CCR1, 2, 5에 대한 리간드, MAdCAM, MAdCAM-1, PNAd, VAP-1, VCAM, 및 VCAM-1, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  6. 제82항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  7. 제87항에 있어서, 화합물 또는 이의 유도체를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 및 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있는 것인, 방법.
  8. 제88항에 있어서, 화합물 또는 이의 유도체는 환자의 관심 부위 또는 표적에 대한 B 세포의 트래피킹을 변경할 수 있는 것인, 방법.
  9. 제89항에 있어서, 화합물은 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid, ATRA) 또는 이의 유도체인, 방법.
  10. 단리된 변형 B 세포로서, 면역 억제 분자를 발현할 수 있고, 상기 면역 억제 분자는 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  11. 제91항에 있어서, 면역 억제 분자는 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3 및 TIM-3 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  12. 제92항에 있어서, 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  13. 제91항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  14. 제94항에 있어서, 면역 억제 분자는 IL-10, TGF-β, PD-L1, PD-L2, LAG-3, 및 TIM-3, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
  15. 제95항에 있어서, 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있는 것인, 방법.
  16. 제96항에 있어서, B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있는 화합물 또는 이의 유도체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제97항에 있어서, 화합물 또는 이의 유도체는 환자의 관심 부위 또는 표적에 대한 B 세포의 트래피킹을 변경할 수 있는 것인, 방법.
  18. 제98항에 있어서, 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체인, 방법.
  19. 단리된 변형 B 세포로서, 상기 단리된 변형 B 세포는 화합물 또는 이의 유도체로 처리되고, 상기 화합물 또는 이의 유도체는 B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  20. 제100항에 있어서, 화합물 또는 이의 유도체는 환자의 관심 부위 또는 표적에 대한 B 세포의 트래피킹을 변경할 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  21. 제101항에 있어서, 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체인, 단리된 변형 B 세포.
  22. 제100항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법으로서, 화합물 또는 이의 유도체는 (i) B 세포에서 인테그린, 귀소 항체, 단백질, 수용체, 또는 이들의 조합의 발현을 증가시킬 수 있고, (ii) 환자의 관심 부위 또는 표적에 대한 B 세포의 트래피킹을 변경할 수 있는 것인, 방법.
  23. 제103항에 있어서, 화합물은 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 또는 이의 유도체인, 방법.
  24. 단리된 변형 B 세포로서, 적어도 하나 이상의 구성적 활성 톨-유사 수용체 (TLR)를 발현할 수 있고, 상기 TLR은 B 세포에서 자연적으로 발현되지 않거나 B 세포에서 자연적으로 발현되는 것보다 더 높은 수준으로 발현되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  25. 제105항에 있어서, TRL은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  26. 제106항에 있어서, TLR은 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 B 세포를 강화할 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  27. 제107항에 있어서, TLR은 환자의 면역 반응을 증가시키기 위한 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  28. 제105항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법으로서, 면역 억제 분자는 환자의 관심 부위 또는 표적에서 B 세포의 염증 및 자가면역 활성을 감소시킬 수 있는 것인, 방법.
  29. 제109항에 있어서, TLR은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
  30. 제110항에 있어서, TLR은 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있는 것인, 방법.
  31. 제111항에 있어서, 적어도 하나 이상의 TLR 작용제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 단리된 변형 B 세포로서, 상기 단리된 변형 B 세포는 적어도 하나 이상의 TLR 작용제로 처리되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  33. 제113항에 있어서, TLR 작용제는 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  34. 제114항에 있어서, TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 TLR에 결합하는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  35. 제115항에 있어서, TLR 작용제는 CpG-풍부 올리고뉴클레오티드, 이중 가닥 RNA 모방체, 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리-I:C)으로부터 선택되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  36. 제116항에 있어서, TLR 작용제는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  37. 제113항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  38. 제118항에 있어서, TLR 작용제는 환자의 면역 반응을 증가시키기 위해 (i) B 세포를 강화하고, (ii) 강력한 효과기 B 세포를 생성할 수 있는 것인, 방법.
  39. 제119항에 있어서, TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 TLR에 결합하는 것인, 방법.
  40. 제120항에 있어서, TLR 작용제는 CpG-풍부 올리고뉴클레오티드, 이중 가닥 RNA 모방체, 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리-I:C)으로부터 선택되는 것인, 방법.
  41. 제121항에 있어서, TLR 작용제는 CpG 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것인, 방법.
  42. 단리된 변형 B 세포로서, 상기 B 세포는 표적화 신호에 융합된 항원 중 적어도 하나 이상을 암호화하는 mRNA로 전기천공되는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  43. 제123항에 있어서, 항원은 (i) 자연적으로 B 세포에 의해 제시되지 않거나, (ii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 B 세포에 의해 제시되지 않거나, 또는 (iii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 고효율로 B 세포에 의해 제시되지 않는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  44. 제124항에 있어서, 표적화 신호는 리소좀 단백질의 표적화 신호인 것인, 단리된 변형 B 세포.
  45. 제125항에 있어서, 표적화 신호는 리소좀-연관 막 단백질-1 (LAMP1)의 표적화 신호인 것인, 단리된 변형 B 세포.
  46. 제126항에 있어서, 항원은 리소좀에 표적화될 수 있고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시될 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  47. 제127항에 있어서, B 세포는 환자에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시킬 수 있는 것인, 단리된 변형 B 세포.
  48. 제123항의 단리된 변형 B 세포를 투여하는 단계를 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  49. 제129항에 있어서, 항원은 (i) 자연적으로 B 세포에 의해 제시되지 않거나, (ii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 B 세포에 의해 제시되지 않거나, 또는 (iii) 자연적으로 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 고효율로 B 세포에 의해 제시되지 않는 것인, 방법.
  50. 제130항에 있어서, 표적화 신호는 리소좀 단백질의 표적화 신호인 것인, 방법.
  51. 제131항에 있어서, 표적화 신호는 리소좀-연관 막 단백질-1 (LAMP1)의 표적화 신호인 것인, 방법.
  52. 제132항에 있어서, 항원은 리소좀에 표적화될 수 있고 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자 모두에서 동시에 효율적으로 제시될 수 있는 것인, 방법.
  53. 제133항에 있어서, B 세포는 환자에서 항원-특이적 면역 반응을 증가시킬 수 있는 것인, 방법.
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