KR20230086732A - 생체접착제 재료 및 생체접착제 재료로 조직을 부착하기 위한 최소 침습 방법 - Google Patents
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Abstract
생체접착제 재료, 및 생물학적 조직과 혈관을 최소 침습 방식으로 부착하기 위한 방법으로서, 상기 생체접착제 재료는 접힌 생체접착제 슬리브 구성이거나, 최소 침습 절차를 사용하여 이송하는데 적합한 주입가능한 생체접착 형태이다. 접힌 생체접착제 슬리브는 목표 조직 부위에 삽입하기 위한 다양한 최소 침습 장치의 말단부에 배치되고, 이후 상기 최소 침습 장치의 작동을 통해 상기 목표 조직 부위로 전개 및 부착된다. 주입가능한 생체접착제는 주사기에 배치되고 카테터를 통해 목표 부위로 이송되고, 이후 최소 침습 장치의 작동에 의해 목표 조직에 부착된다. 목표 조직 부위로의 정확한 배치 및 부착은, 생체 접합 재료의 작동이나 배치를 돕기 위한 추가 장치의 사용 없이도, 최소 침습 장치의 작동을 통해서만 성공적으로 달성될 수 있다.
Description
본 발명은, 전반적으로 생체접착제 재료, 및 최소 침습 방식으로 생물학적 조직과 혈관을 부착하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 최소 침습 수술 또는 진단 기구를 사용하여 생체접착제 재료를 이송 및 부착하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 생체접착제 재료는 최소 침습 수술이나 진단 기구와 통합되고 직접 전개되도록 구성된다.
최소 침습 수술에서 조직을 실링하거나 접합하는 방법은 봉합, 스테이플, 클립, 또는 레이저 접합(laser welding)을 전형적으로 사용하며, 이들 각각은 다양한 한계를 나타내고 있다. 이들 방법 각각은 기술적 또는 열적 조직 손상을 야기시킬 수 있고, 봉합 및 레이저 용접은 외과의가 라인을 따라서 개별 지점을 봉합하거나 접합해야 하는 상당히 지루한 처리(maneuver)이다(다음 문헌 참조: N. Annabi et al., Elastic sealants for surgical applications. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 95, 27-39 (2015); G. M. Taboada et al., Overcoming the translational barriers of tissue adhesives. Nature Reviews Materials, 1-20 (2020); Bass, L. S., & Treat, M. R. Laser tissue welding: A comprehensive review of current and future. Lasers in Surgery and Medicine, 17(4), 315-349 (1995)). 스테이플러는 기형 및/또는 실패(misfiring)의 위험이 있으며, 이는 잘 누출되는 스테이플 라인과 환자에 대한 여러 부작용을 야기할 수 있다. 더욱이, 특정 의학적 상황에서, 조직은 너무 약하여 봉합 및/또는 스테이플을 제 위치에 유지시킬 수 없으며, 이는 조직 파괴 및 봉합이나 스테이플 라인의 분리를 초래할 수 있다. 예로서, 이들 점별(pointwise) 조직 실링 방식(modalities)을 통해 연약한 폐 조직의 찢어짐으로 인한 실질 파열은 사망률 및 장기 입원에 상당한 영향을 미칠 수 있다(다음 문헌 참조: Mueller M.R. et al., The anticipation and management of air leaks and residual spaces post lung resection. J Thorac Dis. 6(3), 271-284(2014)).
봉합 및 스테이플에 부가적으로, 스텐트-이식은 호흡관, 식도, 및 위장 기관의 부분과 같은 루미날(luminal) 구조에서 전개되어져 벽 천공을 커버한다. 그러나, 이들의 임상적 효과는, 불충분한 실링 성능 및 그 전개 위치로부터 멀리 이동하려는 큰 경향에 의해 제한되며, 이러한 성능과 경향은 의료 및 외과 응급상황으로 진행할 수 있다(문헌 참조: N. D’ souza et al., Migrated esophageal stent posing a challenge for ventilation. Saudi Journal of Anaesthesia 11, 215 (2017); J. Amour et al., Emergency treatment of tracheobronchial stent migration. Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists 101, 1230-1232 (2004); O. Karatepe et al., Esophageal stent migration can lead to intestinal obstruction. North American Journal of medical Sciences 1, 63 (2009)). 이는 기도 및 위장 기관에서 전개되고 얇은(tenuous) 시일의 실패를 종종 초래하는 스텐트-이식에 대한 특히 일반적인 불리한 결과이고, 스텐트-이식 재위치 또는 스텐트-이식 회수와 같이 추가 절차를 필요로 한다.
작은 포트를 통해 처리가능한 내시경 관절 스테이플러는, 앤빌(anvil)과 스테이플러 카트리지 사이의 필요한 조직 부위를 클램핑 함으로써, 스테이플의 평행한 라인을 제공함으로써(firing), 그리고 이후 2개의 스테이플 라인 사이의 조직을 절단하도록 블레이드를 작동시킴으로써, 조직의 부분을 절단 및 시일하도록 설계되고 있다. 그러나, 논의된 바와 같이, 수술용 스테이플러의 장치 고장률은 상당히 크고, 조직 실링 모드가 조직 손상 및 후속 봉합 라인 실패의 위험과 관련이 있다.
현재, PERI-STRIPS®, GORE SEAMGUARD®, Evicel™, 및 Tisseel™를 포함하는, 스테이플 라인을 지지하기 위하여, 보강 재료나 스프레이를 적용함으로써, 수술 스테이플의 누출 및 분리의 완화를 시도하는 여러 제품이 있다. 임상 결과의 체계적인 검토에서, 이러한 스테이플 라인 보강은 복강경 슬리브 위절제 이후에 출혈을 감소시키는 것으로 밝혀졌지만, 수술후 누출률을 낮추지는 않는다(문헌 참조: Knapps I. et al., A systematic review of staple-line reinforcement in laparoscopic sleeve gastrectomy. JSLS, 17(3), 390-399(2013); Wang, Z. et al., The Efficacy of Staple Line Reinforcement during Laparoscopic Sleeve Gastrectomy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Surgery 25, 145-52(2016)).
따라서, 수술용 봉합/스테이플 라인의 보강 또는 교체로, 최소 침습적으로 수행될 수 있는 신속하고, 강건한 조직 실링을 달성하는 향상된 방법, 접착 및 장치의 필요성이 존재한다.
일 특징에 따라, 본 발명은 멀티레이어 생체접착제 재료를 포함하는 최소 침습 기술을 사용하여, 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하는 것이며, 상기 슬리브는 하부면과 상부면을 갖는 건식 생체접착제 레이어와, 상기 건식 생체접착제 레이어의 상부면에 배치된 비-접착 레이어를 포함한다. 멀티레이어 생체접착제 재료는 멀티레이어 생체접착제 패치, 테이프, 필름, 스트립, 또는 시트로 구성되고, 상기 멀티레이어 생체접착제 재료는 내부 통로와 외부 표면을 포함한 중공의 슬리브 형상으로 접히고, 상기 내부 통로는 상기 비-접착 레이어의 일부로 형성된 내부 표면에 의해 형성되고, 상기 외부 표면은 접착 표면이다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 주입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하며, 상기 슬리브는 최소 침습 장치의 외부 말단 부분에 맞춰지도록 적용된 비-접착 슬리브 레이어, 및 상기 비-접착 슬리브 레이어에 배치된 상부면과 하부면을 구비한 적어도 건식 생체접착제 레이어를 포함한 하나 이상의 접착 부분을 포함한다. 하나 이상의 접착 부분은 목표 조직 표면과 접촉하고 최소 침습 장치의 작동 시에 상기 목표 조직 표면에 대한 압력을 수용하도록 위치된다.
이들 특징에 따른 실시예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 건식 생체접착제 레이어는 액상 내용물을 구비하여, 목표 조직 표면과 접촉하는 건식 생체접착제 레이어의 표면의 배치에 의해, 건식 생체접착제 레이어가 상기 목표 조직 표면 상에 존재하는 액체를 흡수하고, 상기 건식 생체접착제 레이어와 목표 조직 표면 사이의 임시 가교결합을 형성하도록 팽창하고, 그리고 상기 건식 생체접착제 레이어와 상기 목표 조직 표면 사이의 공유 가교결합을 형성한다. 접힌 생체접착제는 건식 생체접착제 레이어의 하부면에 배치된 소수성 오버레이어를 더 포함한다. 소수성 오버레이어는 하나 이상의 소수성 유체를 포함한다. 접힌 생체접착제는 건식 생체접착제 레이어의 상부면에 배치된 배킹(backing) 레이어를 더 포함하고, 여기서 상기 배킹 레이어는 건식 생체접착제 레이어와 비-접착 슬리브 레이어 사이에 배치된다. 비-접착 레이어 및/또는 배킹 레이어는 생체적합성 폴리머 또는 폴리머 블렌드를 포함한다. 생체적합성 폴리머 또는 폴리머 블렌드는 폴리아크릴 산, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리히드록시 에틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리우레탄, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐 클로라이드, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS: styrene-ethylene-butylene-styrene), 젤라틴, 키토산, 알기네이트, 폴리카프로락톤, 폴리락트 산, 폴리(락틱-코-글리콜 산), 및 이들의 조합에서 선택되어, 하나 이상의 양성이온 폴리머의 상호침투 네트워크로 기능화된다. 건식 생체접착제 레이어는 (i) 하나 이상의 친수성 폴리머 또는 코폴리머; (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기, 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교 결합제를 포함한다. 건식 생체접착제 레이어의 하부면은 마이크로-텍스쳐(micro-texture)된다. 마이크로-텍스쳐 표면은 복수의 표면 매립된 마이크로입자, 3D 프린트된 마이크로패턴, 엠보싱된 마이크로패턴, 몰딩된(molded) 마이크로-텍스쳐, 패턴화된 마이크로-텍스쳐, 표면 에칭된 텍스쳐, 스펀(spun) 마이크로- 또는 나노-섬유, 또는 이들의 조합을 포함한다. 접힘 구성은 삼각형 형상의 내부 통로를 갖는 삼각형 슬리브의 종이접기-기반의 디자인이다. 삼각형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하도록 크기 형성된다. 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 그리고 삼각형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하도록 크기 형성된다. 접힘 구성은 복수의 날개를 갖는 주름진 원통형 슬리브의 종이접기-기반의 디자인이다. 주름진 원통형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하도록 크기 형성된다. 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 주름진 원통형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하도록 크기 형성된다. 접힌 생체접착제 슬리브는 생체접착제에 배치된 하나 이상의 안정화 부재를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 안정화 부재는 최소 침습 장치에 부착되도록 구성된다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 주입하기 위한 생체접착제 재료를 제공하고, 상기 생체접착제 재료는 소수성 매트릭스와, 상기 소수성 매트릭스 내에서 분산된 복수의 생체접착제 마이크로입자를 포함하여, 주입가능한 생체접착제 재료를 형성한다.
이들 특징에 따른 실시예는 다음 특징 중에서 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다. 주입가능한 생체접착제 재료는 최소 침습 기술을 사용하여 카테터를 통한 이송을 위해 주사기 내에서 처분가능하다. 건식 생체접착제 마이크로입자는 (i) 하나 이상의 친수성 폴리머 또는 코폴리머; (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기, 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교 결합제를 포함한다. 소수성 매트릭스는 생체접착제 마이크로입자를 환경 내의 유체로부터 보호하는 분산된 생체접착제 마이크로입자 주위의 보호 매트릭스의 형태를 갖는다. 접착제 재료를 표면에 직접적으로 배치하고 상기 접착제 재료에 압력을 가하여, (a) 소수성 매트릭스가 표면에서 유체를 밀어내고, (b) 생체접착제 입자가 접착 레이어를 형성하도록 압축하고, 그리고 (c) 상기 생체접착제 입자가 표면과의 임시 가교결합을 형성하고 이어서 공유 가교결합을 형성하도록, 접착제 재료가 구조화된다. 하나 이상의 친수성 폴리머 또는 코폴리머가 건식 상태에서 물을 흡수하는 친수성 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택된다. 소수성 매트릭스가 실리콘 오일, 미네랄 오일, 에센셜 오일, 퍼플루오로폴리에테르(perfluoropolyether) 오일, 라놀린(lanolin) 오일, 및 이들의 조합에서 선택된다. 접착제 재료는 생체적합성을 갖는다. 생체접착제 마이크로입자는 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는다. 생체접착제 마이크로입자와 소수성 매트릭스 사이의 비의 범위는 약 1:3 내지 약 1:0.5이다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 주입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브를 형성하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은: 하부면 및 상부면을 갖는 건식 생체접착제 레이어를 형성하는 단계; 패치, 테이프, 필름, 스트립, 또는 시트의 형태로 멀티레이어 접착제를 형성하도록, 건식 생체접착제 레이어의 상부면에 비-접착 레이어를 배치 및 부착하는 단계; 및 내부 통로 및 외부 표면을 갖는 중공의 슬리브를 포함한 접힌 종이접기-기반의 구성으로 멀티레이어 접착제를 접는 단계;를 포함하고, 상기 내부 통로는 비-접착 레이어의 부분으로 형성된 내부 표면에 의해 형성되고, 그리고 상기 외부 표면은 접착 표면이다.
이들 특징에 따른 실시예는 다음 특징 중 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다. 중공의 슬리브는 삼각형 형상의 내부 통로를 구비한 삼각형 슬리브의 형태를 갖는다. 삼각형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접힌다. 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 삼각형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접힌다. 중공의 슬리브는 복수의 날개를 갖는 주름진 원통형 슬리브를 포함한다. 주름진 원통형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접힌다. 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 주름진 원통형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접힌다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 주입을 위한 접힌 생체접착제 슬리브를 형성하는 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은: 최소 침습 장치의 말단부에서 접혀서 맞춰지도록(fit) 구성된 형상으로 비-접착 레이어를 형성하는 단계; 상기 비-접착 레이어에 하나 이상의 접착 부분을 배치하는 단계; 및 접힌 생체접착제 슬리브 구성에 상기 비-접착 레이어를 접는 단계;를 포함하고, 상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 최소 침습 장치의 작동 시에 목표 조직 표면과 접촉하고 상기 목표 조직 표면에 대한 압력을 받도록 위치되고, 상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 비-접착 슬리브 레이어에 배치된 하부면과 상부면을 갖는 적어도 건식 생체접착제 레이어를 포함한다.
이들 특징에 따른 실시예는 다음 특징 중 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다. 최소 침습 장치는 2개의 마주한 조(jaw)를 구비한 내시경 관절 라이너 스테이플러이고, 슬리브는, 하나 이상의 접착 부분이 2개의 마주한 조의 내부 표면에 위치된 상태에서, 스테이플러의 2개의 마주한 조 상에 맞춰지도록 구성된다. 접착 부분은 직사각형 멀티레이어 접착 부분이다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은, 최소 침습 기술을 사용하여, 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면인 조직 표면에 생체접착을 부착하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: (a) 하부면과 상부면을 갖는 건식 생체접착제 레이어, 및 상기 건식 생체접착제 레이어의 상부면에 배치된 비-접착 레이어를 포함한 멀티레이어 생체접착제 재료를 포함하고 있는 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하는 단계(여기서 상기 멀티레이어 생체접착제 재료는 멀티레이어 생체접착제 패치, 테이프, 필름, 스트립, 또는 시트로 구성되고, 그리고 상기 멀티레이어 생체접착제 재료는 내부 통로와 외부 표면을 포함한 중공의 슬리브 형상으로 접히고, 상기 내부 통로는 상기 비-접착 레이어의 부분으로 형성된 내부 표면에 의해 형성되고, 그리고 상기 외부 표면은 접착 표면이다); (b) 말단부에서 비팽창 풍선을 갖는 풍선 카테터 장치를 제공하는 단계; (c) 상기 접힌 생체접착제 슬리브의 내부 표면이 상기 비팽창 풍선과 접촉하고, 상기 내부 통로가 상기 비팽창 풍선을 적어도 부분적으로 수용한 상태에서, 상기 비팽창 풍선에 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 배치하는 단계; (d) 상기 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면 부위에서 상기 중공의 기관이나 혈관으로 상기 풍선 카테터 장치를 삽입하는 단계; (e) 상기 외부 접착 표면이 상기 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면과 접촉하도록, 풍선을 팽창시키고 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 펼치는 단계; 및 (f) 상기 팽창된 풍선에 의해 가해진 반경방향 압력 및 체액의 존재하에 상기 건식 생체접착제 레이어의 수산화(hydration)의 조합에 의해, 상기 접힘 구성을 해제하고, 상기 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면에 상기 생체접착제 재료를 순응시키고, 상기 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면에 상기 생체접착제 재료의 접착을 개시시키는 단계;를 포함한다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법을 제공하고, 상기 방법은: (a) 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 주입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하는 단계(여기서 상기 접힌 생체접착제 슬리브는 최소 침습 장치의 외부 말단 부분에 맞춰지도록 적용된 비-접착 슬리브 레이어, 및 상기 비-접착 슬리브 레이어에 배치되고 상부면과 하부면을 갖는 적어도 건식 생체접착제 레이어를 포함한 하나 이상의 접착 부분을 포함하고, 상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 최소 침습 장치의 작동 시에 상기 목표 조직 표면과 접촉하고 상기 목표 조직 표면에 대해 압력을 수용하도록 위치된다); (b) 2개의 마주한 조를 구비한 관절 라이너 스테이플러를 제공하는 단계; (c) 상기 하나 이상의 접착 부분이 상기 2개의 마주한 조의 내부 표면에 배치된 상태에서, 공간을 갖는 개방 위치에 있는 상기 2개의 마주한 조 상에 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 배치하는 단계; (d) 상기 2개의 마주한 조 사이에 배치된 목표 조직 표면 부위에 최소 침습 기술을 사용하여 관절 라이너 스테이플러를 삽입하는 단계; (e) 상기 하나 이상의 접착 부분과 접촉하는 상기 목표 조직 표면에서 상기 2개의 마주한 조를 폐쇄시킴으로써, 관절 라이너 스테이플러를 작동시키는 단계; 및 (f) 상기 2개의 마주한 조에 의해 가해진 압력 및 체액의 존재 하에 상기 건식 생체접착제 레이어의 수산화의 조합에 의해, 상기 목표 조직 표면에 상기 하나 이상의 접착 부분의 접착을 개시하는 단계;를 포함한다.
다른 한 특징에 따라, 본 발명은 하나 이상의 유체에 커버되는 하나 이상의 조직 표면을 부착하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: (a) 유체 커버된 조직 표면 중 하나 이상에 직접적으로 접착제 재료를 적용(도포)하는 단계; (b) 약 1 kPa 내지 50 kPa 범위의 압력을 상기 접착제 재료에 가하는 단계; (c) 상기 소수성 매트릭스가 상기 조직 표면에서 하나 이상의 유체를 밀어내고 세정할 수 있게 하는 단계; (d) 상기 생체접착제 마이크로입자 내의 물리적 결합 형성기가 분자간 결합에 의해 임시 가교결합을 형성할 수 있게 하는 단계; 및 (e) 상기 생체접착제 마이크로입자 내의 아민 커플링기가 조직 표면과 공유 가교결합을 형성하게 할 수 있는 단계를 포함하고, 상기 접착제 재료는 소수성 매트릭스와, 상기 소수성 매트릭스 내에 분산된 복수의 생체접착제 마이크로입자를 포함하고, 상기 생체접착제 마이크로입자는: (i) 하나 이상의 친수성 폴리머 또는 코폴리머; (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기, 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교결합제;를 포함한다.
이들 특징에 따른 실시예는 다음 특징 중에서 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다. 압력은 약 5 초 내지 약 30 초 동안 가해진다. 접착제 재료는 주입가능한 접착제 재료이고, 상기 접착제 재료는 주사기를 사용하여 적용된다. 생체접착제 마이크로입자는 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는다. 접착제 재료는 약 1:3 내지 약 1:0.5 범위의, 생체접착제 마이크로입자와 소수성 매트릭스 사이의 비를 포함한다. 하나 이상의 유체 커버된 조직 표면에 접착제 재료를 직접적으로 적용하는 단계(a) 이후에 그리고 압력을 가하는 단계(b) 이전에, 상기 방법은 상기 접착제 재료에 배킹 재료를 적용하는 단계를 더 포함하고, 상기 압력을 가하는 단계(b)는 배킹 재료를 통해 상기 접착제 재료에 압력을 가하는 단계를 포함한다. 배킹 재료는 습윤 표면에 부착되지 않는 생체적합성 재료로 만들어진다. 배킹 재료는 산화된 셀룰로스, 실리콘 엘라스토머, 폴리우레탄, 하이드로겔, 습윤 조직에 부착되지 않는 임의의 여러 생체적합성 재료, 및 이들의 조합으로 만들어진다.
본 발명의 여러 시스템, 방법 및 특징은 다음의 도면 및 상세한 설명을 살펴보면 당업자에게 명확하거나 명확해질 것이다. 이러한 모든 추가 시스템, 방법 및 특징이 본 설명에 포함되고, 본 발명의 범주 내에 있으며, 첨부된 청구범위로서 보호되도록 의도된다.
첨부 도면은 본 발명의 추가 이해를 제공하도록 포함되고, 본 명세서의 일부로 포함되어 이를 구성한다. 도면에서의 구성요소는 반드시 축척에 맞춰지지 않았으며, 대신 본 발명의 원리의 명확한 이해에 중점을 준다. 도면은 본 발명의 실시예를 도시하고 있고, 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명에 따른 생체접착제 재료의 실시예를 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 최소 침습 기구와 통합되기 위한 생체접착제 재료의 종이접기-기반의 설계의 사진을 나타내고 있고, 소성 변형가능한 건식 유리질 상태의 예시적인 생체접착제 재료가 목표 종이접기 구조의 이전과 이후를 나타내고 있고, 수산화 시, 고무질 상태로의 전이 및 연질의 순응가능한 하이드로겔로 되는 것을 나타내고 있고, 그리고 도 1c는 목표 조직으로의 주입가능한 생체접착제의 카테터-기반의 이송을 나타내고 있으며, 여기서 상기 주입가능한 생체접착제는 소수성 유체 내에 분산된 건식 생체접착제 마이크로입자를 포함한다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 생체접착제 재료용 풍선 카테터-기반의 전개 메카니즘의 사진을 나타내고 있고, 여기서 식도 풍선 카테터의 외부 표면에서의 처리를 위해 목표 종이접기 구조에 제공된 접힌 생체접착제 패치에 이어서 풍선의 팽창 압력이 증가되어, 접힌 생체접착제 패치의 반경방향 팽창과 펼쳐짐을 유도하는 것이 도시되어 있다.
도 3a 및 도 3b는 풍선 카테터와 통합되고 풍선 카테터에 의해 전개되기 위한 접힌 생체접착 설계품을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 3a는 삼각형 슬리브 생체접착제의 종이접기-기반의 설계품을 나타내고 있고, 그리고 도 3b는 “날개”를 갖는 주름진 원통형 슬리브의 종이접기-기반의 설계품을 나타내고 있고, 여기서 접힘부, 에지, 및 날개의 수는 변경될 수 있다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 실시예에 따른 풍선 카테터에 의한 생체접착제 재료의 적용 및 최소 침습 이송의 생체밖 시연을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 4a는 풍선 카테터를 사용하여 생체접착제 재료의 통합 및 이송을 전반적으로 나타내고 있고, 도 4b는 폴리(foley) 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 기관 결함(5-mm 구멍)의 기밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있고, 도 4c는 식도 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 식도 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있고, 도 4d는 폴리 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 대동맥 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 스테이플러 카테터-기반의 생체접착제 패치 전개 메카니즘을 개략적으로 나타내고 있고, 여기서 관절 라이너 스테이플러 구성이 도시되고 스테이플러 조의 클램핑에 의해, 하나 이상의 스테이플러 조에 접힌 슬리브 구성에 배치된 하나 이상의 접착제 패치에 압축력이 가해진다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 수술 스테이플러와의 통합을 의한 종이접기-기반의 설계를 개략적으로 나타낸 도면이고, 여기서 수술 스테이플러의 앤빌 및 스테이플러 카트리지 상에 맞춰지도록 구성된 접힌 슬리브 설계품이 스테이플러 작동에 의한 전개를 위해 적당하게 위치된 (점선으로 표시된) 직사각형 생체접착제 레이어를 포함한다.
도 7a 내지 도 7c는 본 발명의 실시예에 따른 수술 스테이플러에 의한 접힌 생체접착제 재료의 최소 침습 이송 및 적용을 위한 생체밖 시연을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 여기서 도 7a는 라이너 스테이플러를 사용하는 생체접착제 패치 통합 및 이송을 나타내고 있고, 도 7b는 관절 라이너 스테이플러를 통해 이송 및 적용된 생체접착제 패치에 의해 돼지 장 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 사진이고, 그리고 도 7c는 관절 라이너 스테이플러를 통해 가해지고 이송되는 생체접착제 패치에 의해 실링되는 돼지 장 결함(5-mm 구멍)의 내시경 사진을 나타내고 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명에 따른 생체접착제 재료의 실시예를 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 최소 침습 기구와 통합되기 위한 생체접착제 재료의 종이접기-기반의 설계의 사진을 나타내고 있고, 소성 변형가능한 건식 유리질 상태의 예시적인 생체접착제 재료가 목표 종이접기 구조의 이전과 이후를 나타내고 있고, 수산화 시, 고무질 상태로의 전이 및 연질의 순응가능한 하이드로겔로 되는 것을 나타내고 있고, 그리고 도 1c는 목표 조직으로의 주입가능한 생체접착제의 카테터-기반의 이송을 나타내고 있으며, 여기서 상기 주입가능한 생체접착제는 소수성 유체 내에 분산된 건식 생체접착제 마이크로입자를 포함한다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 생체접착제 재료용 풍선 카테터-기반의 전개 메카니즘의 사진을 나타내고 있고, 여기서 식도 풍선 카테터의 외부 표면에서의 처리를 위해 목표 종이접기 구조에 제공된 접힌 생체접착제 패치에 이어서 풍선의 팽창 압력이 증가되어, 접힌 생체접착제 패치의 반경방향 팽창과 펼쳐짐을 유도하는 것이 도시되어 있다.
도 3a 및 도 3b는 풍선 카테터와 통합되고 풍선 카테터에 의해 전개되기 위한 접힌 생체접착 설계품을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 3a는 삼각형 슬리브 생체접착제의 종이접기-기반의 설계품을 나타내고 있고, 그리고 도 3b는 “날개”를 갖는 주름진 원통형 슬리브의 종이접기-기반의 설계품을 나타내고 있고, 여기서 접힘부, 에지, 및 날개의 수는 변경될 수 있다.
도 4a 내지 도 4d는 본 발명의 실시예에 따른 풍선 카테터에 의한 생체접착제 재료의 적용 및 최소 침습 이송의 생체밖 시연을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 도 4a는 풍선 카테터를 사용하여 생체접착제 재료의 통합 및 이송을 전반적으로 나타내고 있고, 도 4b는 폴리(foley) 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 기관 결함(5-mm 구멍)의 기밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있고, 도 4c는 식도 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 식도 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있고, 도 4d는 폴리 카테터를 통해 이송되고 적용됨에 따라 본 발명의 실시예에 따른 접힌 생체접착제 패치에 의한 돼지 대동맥 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 그리고 내시경 사진을 나타내고 있다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 스테이플러 카테터-기반의 생체접착제 패치 전개 메카니즘을 개략적으로 나타내고 있고, 여기서 관절 라이너 스테이플러 구성이 도시되고 스테이플러 조의 클램핑에 의해, 하나 이상의 스테이플러 조에 접힌 슬리브 구성에 배치된 하나 이상의 접착제 패치에 압축력이 가해진다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 수술 스테이플러와의 통합을 의한 종이접기-기반의 설계를 개략적으로 나타낸 도면이고, 여기서 수술 스테이플러의 앤빌 및 스테이플러 카트리지 상에 맞춰지도록 구성된 접힌 슬리브 설계품이 스테이플러 작동에 의한 전개를 위해 적당하게 위치된 (점선으로 표시된) 직사각형 생체접착제 레이어를 포함한다.
도 7a 내지 도 7c는 본 발명의 실시예에 따른 수술 스테이플러에 의한 접힌 생체접착제 재료의 최소 침습 이송 및 적용을 위한 생체밖 시연을 개략적으로 나타낸 도면으로서, 여기서 도 7a는 라이너 스테이플러를 사용하는 생체접착제 패치 통합 및 이송을 나타내고 있고, 도 7b는 관절 라이너 스테이플러를 통해 이송 및 적용된 생체접착제 패치에 의해 돼지 장 결함(5-mm 구멍)의 유밀 실링의 거시적인 사진이고, 그리고 도 7c는 관절 라이너 스테이플러를 통해 가해지고 이송되는 생체접착제 패치에 의해 실링되는 돼지 장 결함(5-mm 구멍)의 내시경 사진을 나타내고 있다.
다음의 정의는 본 명세서에 개시된 실시예의 특징에 적용된 용어를 해석하는데 유용하고, 본 발명에서의 구성요소를 단지 정의하기 위한 것일 뿐이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 생체접착제 레이어를 설명할 때 “건식(dry)”이라는 용어는 사용중인 재료의 평형 수분 함량 아래의 재료를 의미한다. 이처럼, 본 발명의 건식 생체접착제 레이어가, 부착되는 습윤 조직 또는 여러 습윤 또는 습윤된(예를 들면, 식염수에 의해 습윤된) 표면과 접촉하게 배치될 때, 상기 생체접착제 레이어는 습윤 또는 습윤된 표면으로부터 물, 식염수, 수분, 그리고 혈장, 간질액, 림프액, 뇌척수액, 및 위장관액과 같은 생리학적 체액을 흡수할 것이다. 일반적으로, 건식 생체접착제 레이어는 건식 접착제 재료의 총 중량에 기초하여 약 50% 중량보다 작은 액체 성분을 가질 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 건식 생체접착제 레이어가, 접촉하여 배치된 습윤 표면에서 물, 식염수, 수분, 그리고 혈장, 간질액, 림프액, 뇌척수액, 및 위장관액과 같은 생리학적 체액을 흡수하는 메카니즘을 설명할 때 “흡수”라는 용어는, 생체접착제 레이어의 표면을 교차하여 들어가는 습윤 표면의 액체로부터의 원자나 분자를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 생체접착제 재료를 설명할 때, “패치”, “테이프”, “필름”, “스트립”, 및 “시트”라는 용어는 두께에 비해 상대적으로 큰 면적을 갖는 구조를 의미한다. 이러한 구조는 유연성을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, “접힌 생체접착제”, “접힌 생체접착제 재료”, “접힌 생체접착제 패치”, “접힌 생체접착제 테이프”, “접힌 생체접착제 필름”, “접힌 생체접착제 스트립”, “접힌 생체접착제 시트”, 및 “접힌 생체접착제 슬리브”라는 용어는 본 발명의 생체접착제 재료를 의미하고, 상기 생체접착제 재료는 (예를 들면, 종이접기- 또는 키리가미(kirigami)-기반의 기술 또는 여러 적당한 기술을 사용하여) 특별하게 접힘 및/또는 절단되고 그리고 특히 최소 침습 수술이나 진단 기구와 통합되도록 구성된다. 따라서, 예로서, 접힌 생체접착제 패치는, 예를 들면, 접힘에 의해, 요구되는 형상으로 이후 조작되고, 상기 요구되는 형상이 최소 침습 장치에서의 통합을 위해 유지되는, 처음에 전반적으로 평탄한 구성(이 경우 “평탄한 구성”은 하나 이상의 표면에 마이크로텍스쳐를 포함할 수 있음)인 생체접착제 패치일 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, “주입가능한 생체접착제”라는 용어는 주사기 및 카테터와 같은 기구를 통해 전반적으로 수용될 수 있고 전개될 수 있는 생체접착제 재료를 의미한다. 특히, 주입가능한 생체접착제는, 약 1 mm 내지 10 mm의 출구 직경을 갖는 종래의 주사기 내에 배치될 수 있고, 플런저의 작동 시에 주사기를 통해 외측으로 가압될 수 있으며, 그리고 또한 약 1 mm(3 Fr) 내지 11 mm(34 Fr)의 내경을 갖는 종래의 최소 침습 캐뉼라/카테터를 통해 외측으로 통과될 수 있는 이러한 재료를 의미한다. 이러한 주입가능한 생체접착제의 점도의 범위는 일반적으로 약 1 내지 1,000 cSt일 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 건식 생체접착제 마이크로입자를 기재하도록 사용될 때 “마이크로입자”라는 용어는 약 200 ㎛ 보다 크지 않는, 예로서, 약 5 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 임의의 값의 평균 직경을 갖는 재료의 미립자 형태를 의미한다. 예로서, 마이크로입자라는 용어는, 약 180 ㎛ 보다 크지 않는, 약 160 ㎛ 보다 크지 않는, 약 140 ㎛ 보다 크지 않는, 약 120 ㎛ 보다 크지 않는, 약 140 ㎛ 보다 크지 않는, 약 120 ㎛ 보다 크지 않는, 약 100 ㎛ 보다 크지 않는, 약 80 ㎛ 보다 크지 않는, 약 60 ㎛ 보다 크지 않는, 약 40 ㎛ 보다 크지 않는, 약 20 ㎛ 보다 크지 않는, 그리고 약 10 ㎛ 보다 크지 않는 평균 직경을 갖는 재료의 미립자 형태를 의미한다. 그러나, 약 5 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 임의의 입자 크기는 접착제 재료의 궁극적인 용도 및 상기 접착제 재료의 요구되는 유동학적 특성과 같은 여러 인자에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 예시적인 실시예에 따라, 적당한 마이크로입자는 약 10 ㎛의 크기를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, “습윤 조직”이라는 용어는 물, 식염수, 수분, 및 혈장, 간질액, 림프액, 뇌척수액, 및 위장관액과 같은 생리학적 체액을 포함하는 수성 매체(aqueous media)로 커버되거나(완전히 커버되거나 어느 정도까지 부분적으로 커버됨) 수용되는 생물학적 조직을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 생체접착제 레이어와 하나 이상의 습윤 표면 사이의 순간 임시 교차결합을 기재하도록 사용될 때 “순간”이라는 용어는, 생체접착제 레이어가 0 초보다 크고 최대 약 1 분, 더욱 바람직하게는 약 50 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 40 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 30 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 15 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 9 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 8 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 7 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 6 초 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 초 이하로 하나 이상의 습윤 표면과 접촉하게 되는 순간으로부터의 시간 경과를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 생체접착제 레이어와 하나 이상의 습윤 표면 사이의 순간 임시 가교결합을 기재하도록 사용될 때 “임시(temporary)”라는 용어는 순간 임시 가교결합이 형성하는 시간과, 순간 임시 가교결합이 형성하는 시간 이후의 24 시간 이상과 같은 충분하게 긴 시간 사이에서 연장되는 시간 범위를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 생체접착제 레이어와 하나 이상의 습윤 표면 사이의 신속 공유 가교 결합을 기재하도록 사용될 때 “신속” 또는 “빠른”이라는 용어는, 접착 레이어가 0 초보다 크고 최대 5 분, 더욱 바람직하게는 약 4.5 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 3.5 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 3 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 2.5 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 1.5 분 이하, 및 더욱 바람직하게는 약 1 분 이하로 하나 이상의 습윤 표면과 접촉하게 되는 순간으로부터의 시간 경과를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 생체접착제 레이어 흡수를 기재하고 하나 이상의 습윤 표면과 접촉 시 팽창을 기재하도록 사용될 때 “팽창(swelling)”이라는 용어는 건식 생체접착제 레이어의 크기로부터 흡수 이후에 접착 레이어의 크기까지의 크기 증가를 의미한다. 건식 생체접착제 재료는 특별한 최소 침습 수술이나 진단 기구와의 통합을 위한 접힌 및/또는 절단된 (예를 들면, 종이접기- 또는 키리가미-기반의 기술 또는 여러 적당한 기술을 사용하는) 구성에 제공되는 패치, 테이프, 시트, 또는 필름의 형태로 전반적으로 제공되고, 여기서 상기 생체접착제 레이어는 액체의 흡수 시에 보다 두껍게 되고, 액체의 흡수 시에 접힘 구성을 펼치게 된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 접착제 재료를 기재하도록 사용될 때 “생분해성(biodegradable)”이라는 용어는 동물 내부의 내인성 효소(endogenous enzyme) 및/또는 물에 의해 살아있는 동물 내에서 부분적으로나 전체적으로 이식된 접착제 재료의 분해 및/또는 후속 제거를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 실온에서 생체접착제 재료를 기재하도록 사용될 때 “유리질 상태”라는 용어는, 생체접착제 재료 내의 분자가 회전 및 병진 운동을 감소시켜서, 점성과 고무질과 달리 상대적으로 단단하고, 부서지기 쉬우며, 소성 변형이 가능한 물리적인 특성을 나타내는 생체접착제 재료를 초래하는, 온도 및 수분 함량을 조건으로 하는 상태를 의미한다.
본 발명은 전반적으로 생체접착제, 및 최소 침습 기술을 사용하여 생체접착제를 전개 및 부착하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 본 발명은 전반적으로 (i) 팽창하는 풍선에 배치된 생체접착제 재료를 전개하기 위해 팽창하는 풍선 카테터를 사용하여, (기도, 장(intestine), 비뇨 생식관, 심장을 포함하지만 이들로 한정되지 않는) 실링 중공의 구조 및 (동맥 및 정맥 구조를 포함하지만 이들로 한정되지 않는) 혈관을 위한 생체접착제 및 방법, 및 (ⅱ) 내시경 기구에 배치된 생체접착제를 (기도, 장, 비뇨 생식관, 심장을 포함하지만 이들로 한정되지 않는) 조직 및 (동맥 및 정맥 구조를 포함하지만 이들로 한정되지 않는) 혈관에 외측에서 전개하기 위해 최소 침습 (예를 들면, 흉강경 또는 복강경) 내시경 기구(겸자, 집게, 및 내시경 스테이플러를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)를 사용하여, 선형 시일을 만들기 위한 생체접착제 및 방법을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따라, 생체접착제 재료는, 종이접기-(즉, 접힘-기반의) 및 키리가미-기반의(즉, 절단-기반의) 제조 기술에 순응하고, 목표 조직 표면에 부착하도록 전개될 때까지 요구되는 접힘 및/또는 절단 구조를 유지할 수 있도록 제공된다. 생체접착제 재료는 다양한 신체 조직 표면으로의 부착을 위해 만들어진다. 일반적으로, 생체접착제 재료(즉, 미접힌 생체접착제 재료)는, 일단 전개되면 조직 표면에 순응하도록, 접착 레이어의 능력을 향상시키기 위하여, 그 길이 및 폭에 비하여 상대적으로 얇은 구성을 갖는다. 이처럼, 생체접착제 재료가, 이동하고, 늘어나고, 구부러지고, 비틀어지고, 휘어지는 등의 표면에 부착될 때, 마찬가지로 상기 표면과 같이 이동할 것이다.
일 특징에 따라, 본 발명은: 소수성 매트릭스(22), 특별하게는 소수성 오일 매트릭스, 및 건식 생체접착제 마이크로입자(20)의 조합을 포함하는 생체접착제 재료를 제공한다. 본 발명의 일 실시예에 따라, 생체접착제 재료는 건식 생체접착제 마이크로입자(20)가 내부에 분산된 소수성 매트릭스(22)를 포함한 주입가능한 재료의 형태를 갖는다(예를 들면, 도 1c 참조). 건식 생체접착제 마이크로입자(20)는 소수성 매트릭스(22) 내에 균일하게 분산되어, 상기 소수성 매트릭스(22)가 보호 매트릭스로서 작용한다(도 1c 참조). 사용 이전에, 생체접착제 재료가 격렬한 섞음, 교반 등에 의하여, 소수성 매트릭스(22) 내에 분산된 건식 생체접착제 마이크로입자(20)의 균질한 혼합물이라는 것이 바람직하게 보장될 수 있다. 이러한 주입가능한 생체접착제 재료의 조제(preparation)는 참조를 위해 그 내용이 모두 본 명세서에 포함되어 있는 본 출원인의 미국 특허출원번호 제17/110,841호에 기재되어 있다.
이러한 주입가능한 형태에서, 소수성 재료는, 예로서, 실리콘 오일, 미네랄 오일, 에센셜 오일, 식물성 오일과 같은 오일, 및 이들의 조합된 오일을 포함할 수 있다. 본 발명의 주입가능한 생체접착제 재료가 협폭의 구조, 최소 침습 절차에서 사용된 바람직한 구조를 통해 유동하도록 설계된다. 예로서, 생체접착제 재료가 주사기 내에 배치될 때, 최소 침습 절차에서 목표 조직으로의 이송을 위하여, 카테터와 같은 최소 침습 기구를 통해 그리고 주사기로부터 주입될 수 있다(예로서, 도 1c 참조).
본 발명의 실시예에 따라, 주입가능한 생체접착제가 유체로 커버된 조직 표면(예를 들면, 혈액-커버된 피부 조직)에 가해지고 부드러운 압력이 가해질 때, 소수성 매트릭스(22)는 건식 생체접착제 마이크로입자(20)를 체액으로부터 보호하고 상기 체액을 밀어내어, 상기 표면을 세정한다. 이는 건식 생체접착제 마이크로입자(20)가 서로 접촉하고 습윤 조직 표면과 접촉할 수 있게 한다. 이어서, 건식 생체접착제 마이크로입자(20)는 서로 그리고 습윤 조직 표면과 가교되어 강한 접착을 빠르게 형성한다. 이처럼, 본 발명의 생체접착제 재료는 유체(예를 들면, 물, 식염수, 수분, 간질액, 그리고 혈액, 타액, 위장관액, 점액, 및 액(succus)과 같은 체액)에 의해 커버된 조직의 순간 강건한 접착을 달성하도록 유체 저항을 제공한다.
일 예시적인 실시예에 있어서, 주입가능한 생체접착제는 카테터와 연결된 주사기를 통해 목표 조직 부위로 이송된다. 카테터는 풍선 카테터의 형태로 제공될 수 있어, 풍선의 팽창이 목표 조직으로의 생체접착제 재료의 부착을 개시하는 생체접착제 재료에 압력을 가하도록 사용될 수 있다.
일 특징에 따라, 건식 생체접착제 마이크로입자(20)는: (i) 하나 이상의 친수성 폴리머나 코폴리머, (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기, 및 (ⅲ) 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 가교 결합제의 조합을 포함하는 건식 생체접착제 재료로부터 형성된다.
바람직한 실시예에 따라, 건식 생체접착제 마이크로입자(20)는 (i) 하나 이상의 친수성 폴리머나 코폴리머, (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기, 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교결합제, 및 탈이온수의 조합으로 만들어진 생체접착제 재료를 먼저 만들어, 준비(제조)된다. 준비된 바와 같은 생체접착제 재료는 이후 탈수되고, 탈수된 생체접착제 재료는 요구되는 평균 입자 크기의 건식 생체접착제 마이크로입자(20)를 만들도록 극저온 그라인딩 처리된다. 예로서, 건식 생체접착제는 먼저 작은 부분으로 절단될 수 있고, 건식 생체접착제 부분은 이후 스테인리스 스틸 볼을 구비한 스테인리스 스틸 컨테이너에 부가되고, 이후 상기 건식 생체접착제가 건식 생체접착제 마이크로입자(20)를 만들기 위하여 극저온 볼 밀(mill)을 사용하여 극저온 상태에서 그라인딩 처리된다. 이에 따라 형성된 건식 생체접착제 마이크로입자(20)가 이후 (예를 들면, 주사기 직경이 2.5-mm이고, 노즐 직경이 1.2-mm 임)목표 부위로의 주사기 및 카테터를 통해 주입될 수 있는 주입가능한 생체접착제 재료를 준비하도록 요구되는 비율로 요구되는 소수성 매트릭스(22)와 혼합된다.
본 발명의 실시예에 따라, 건식 생체접착제 마이크로입자(20)의 평균 크기는 극저온 그라인딩 상태(예를 들면, 그라인딩 시간이 2 분으로 고정되고 그라인딩 주파수가 10 Hz 내지 30 Hz(특별하게는 10 Hz, 15 Hz, 20 Hz, 25 Hz, 및 30 Hz)에서 변할 수 있음)로 제어될 수 있으며, 여기서 그라인딩 주파수가 크면 클수록, 건식 생체접착제 마이크로입자(10 Hz에서 ~200 ㎛ 및 30 Hz에서 ~10 ㎛)의 평균 크기가 더 작아지게 된다. 이처럼, 생체접착제 마이크로입자(20)의 요구되는 평균 크기가 달성될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라, 주입가능한 생체접착제의 유동학적 특성(즉, 유동 거동, 점도, 전단 항복 응력)은 하나 이상의 특성, 특별하게는 건식 생체접착제 마이크로입자(20)와 소수성 매트릭스(22) 사이의 혼합비를 제어함으로써, 조정가능하다. 이처럼, 혼합비를 조정함으로써, 주입가능한 생체접착제 재료가 점성의 유체로부터 안정한 요변성 페이스트(thixotropic paste)까지 다양할 수 있다(range). 예시적인 실시예에 따라, 건식 생체접착제 마이크로입자(20)와 소수성 매트릭스(22) 사이의 질량비는 예로서, 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 및 약 1:0.5에서 선택될 수 있다. 예시적인 실시예에 따라, 생체접착제 마이크로입자와 소수성 매트릭스 사이의 비의 범위는 약 1:3 내지 약 1:0.5이다.
본 발명의 실시예를 상세히 참조하면, 본 발명의 실시예가 첨부 도면에 도시되어 있다. 가능하다면, 동일한 부재번호가 동일한 부재를 지시하도록 도면과 실시예에서 사용된다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명은 필수적으로, 접힌 생체접착제 패치(10)를 제공하고, 이에 따라 신체 내에서 작동되는 최소 침습 기구와 통합될 수 있고 전개될 수 있도록, 종이접기-(즉, 접힘-기반의) 및 키리가미-기반의(즉, 절단-기반의) 제조 기술에 따른 생체접착제 패치(1)를 포함한다. 생체접착제 재료는, 다양한 최소 침습 수술 기구에서 처리하기에(disposal) 적당한 다양한 종이접기- 및/또는 키리가미-기반의 형상으로 절단되고 접힐 수 있도록, 소성 변형에 기인한 접힌 형상을 유지시키는 실온에서 유리질 상태에 있는 “건식” 생체접착제 재료이다. 다양한 실시예에 따라, 초음파 또는 방사선촬영을 통해 생체접착 전개 및 배치의 시각화가 가능하도록, 생체접착제 패치(1)/접힌 생체접착제 패치(10)는 하나 이상의 표면에 매립 및/또는 고정된 하나 이상의 방사선불투과성 마커(도시 생략)를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따라, 접힌 생체접착제 패치(1)는, 습윤 조직 표면에 적용할 수 있는, 최소 침습 절차 동안에 직면하게 되는 환경과 같은 습윤 환경에서도 주문형 접착을 달성하도록 만들어지고 구성된다. (접히지 않거나 그렇지 않으면 조작된 구성으로서) 생체접착제 패치(1)는 일반적으로 상부면(2) 및 하부면(3)을 구비하고, 상기 하부면(3)은 목표 조직에 접착되도록 특히 적용된다. 여러 실시예에 있어서, 생체접착제 패치(1)는 단면 접착성으로 구성되고, 이에 따라, 상기 상부면(2)은 비-접착 표면으로 제공될 수 있는 한편으로, 상기 하부면(3)은 접착 표면으로 제공될 수 있다. 필요하다면, 양면 접착성은 또한, 예로서, 접착 표면으로서 상부면(2)을 제공함으로써, 또는 아래 접착 레이어를 노출시키도록 제거가능한 비-접착 표면 레이어(도시 생략)를 상부면(2)에 제공함으로써, 제공될 수 있다.
일 실시예에 따라, 예로서, 도 1b에 도시된 바와 같이, (비접힘 구성으로 도 1b에 도시된) 생체접착제 패치(1)는, 비-접착 레이어(5)가 비-접착 상부면(2)을 제공하도록 상부에 배치된 상태에서, 접착 레이어(4)를 포함한 멀티-레이어 구조를 갖는다. 이들 실시예에 있어서, 비-접착 상부면(2)은 주어진 경우에 사용되는 최소 침습 수술 기구와 접촉하는 표면을 형성할 수 있다. 대향하는 접착성 하부면(3)은 이후 일반적으로 적어도 부분적으로 노출된 상태로 배치될 수 있어, 목표 위치로의 최소 침습 수술 기구의 삽입과 상기 기구를 목표 조직 표면으로의 조작은 생체접착제 패치(1)의 접착성 하부면을 목표 조직 표면과 접촉할 수 있게 한다. 여러 실시예에 있어서, 멀티-레이어 구조는 단지 이들 2개의 레이어를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 오버레이어(6)는 비-접착 레이어(5) 반대쪽 면에 배치되고, 이에 따라 접착 레이어(4)를 상기 비-접착 레이어(5)와 오버레이어(6) 사이에 개재시킨다(sandwich). 일례의 실시예에 있어서, 오버레이어(6)는, 유체(예를 들면, 혈액, 점액, 타액, 위액, 및/또는 간질액과 같은 체액)를 밀어내고(repelling) 접착 레이어(4)와 목표 표면 사이의 접착을 향상시키기 위하여, 목표 표면과 접촉할 때 소수성 상호작용을 제공하도록 제조되고 구성된다.
비-접착 레이어(5)는, 생체접착제 패치(1)가 부착된 환경에서 접착 레이어(4)의 하부 표면이 조직과 표면에 부착하는 것을 방지하는 물리적 배리어(barrier)를 제공하는 임의의 재료로 만들어질 수 있다. 비-접착 레이어를 형성하는 이러한 재료는, 접착성 패치가 생물학적 조직에 또는 그 근처에 사용될 때, 생체적합성이다. 여러 실시예에 있어서, 비-접착 레이어(5)는 염증 및 응고의 결과로서 접착 형성의 위험을 완화시키도록 적용된다. 이처럼, 비-접착 레이어(5)는, 이들로 한정되지 않는, 콜라겐 멤브레인, 폴리머나 하이드로겔 필름, 및 분무가능한 용액을 포함한 적당한 방오(anti-fouling) 재료로 만들어질 수 있다. 여러 실시예에 따라, 비-접착 레이어(5)는 양성이온 폴리머(예를 들면, 폴리(포스포베타인(phospobetaine)), 폴리(카르복시베타인(carboxybetaine)), 폴리(설포베타인(sulfobetaine)))의 상호침투 네트워크와 기능화된 폴리머 블렌드(예를 들면, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리히드록시 에틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리우레탄, 폴리디메틸실록산 또는 여러 실리콘 엘라스토머, 폴리비닐 클로라이드, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS), 젤라틴, 키토산, 알기네이트, 폴리카프로락톤, 폴리락트 산, 폴리(락틱-코-글리콜 산)) 또는 생체적합성 폴리머 또는 양성이온 하이드로겔로 형성된다.
본 발명의 실시예에 따라, 접착 레이어(4)는 습윤 표면에 대한 순간 강한 접착을 위한 건식-가교결합 메카니즘을 제공하도록 만들어진 건식 접착제 재료 레이어의 형태로 제공된다. 이러한 접착제 조성은, 참조를 위해 그 내용이 본 명세서에 모두 포함되어 있는 본 출원인의 미국 특허출원번호 제16/846,293호에 기재되어 있다. 특히, 접착 레이어(4)는: (i) 건식 상태에서 물을 흡수하는 하나 이상의 친수성 폴리머나 코폴리머(예를 들면, 건식 상태에서 물을 흡수하는 임의의 종래의 친수성 폴리머나 코폴리머이고, 폴리아크릴 산(PAA), 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리히드록시 에틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리우레탄, 카제인, 알부민, 젤라틴, 키토산, 히알루론 산, 알기네이트, 산화 알기네이트, 셀룰로스, 산화된 셀룰로스, 폴리 비닐 피롤리돈, 폴리 스티렌 설포네이트, 콜라겐, 알긴 산, 펙틴, 및 이들의 조합; 폴리(아크릴 산), 카제인, 알부민, 및 알긴 산과 같은 하나 이상의 음-전하 기를 함유하는 특별한 친수성 폴리머나 코폴리머(이들의 음-전하 기는 흡습성 특성을 부여함);를 포함하지만 이들로 한정되지 않음), (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기(예를 들면, 이들로 한정되지 않는, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르, 알데히드, 이미도에스테르, 에폭사이드, 이소시아네이트, 카테콜, 및 이들의 조합을 포함하는, 종래의 아민 커플링기), 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교결합제(예를 들면, 이들로 한정되지 않는, 젤라틴 메타크릴레이트, 히알루론 산 메타크릴레이트, 산화 메타크릴 알기네이트, 폴리카프로락톤 디아크릴레이트, N,N'-비스(아크릴로일) 시스타민, N,N'-메틸렌비스(아크릴아미드), 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 및 이들의 조합을 포함하는 종래의 가교결합제)의 조합으로 형성된다.
일례의 실시예에 있어서, 생체접착제 패치(1)는, 양성이온-상호침투 폴리우레탄의 비-접착 레이어(5)가 접착 레이어(4)의 한 표면에 배치된 상태에서, N-히드록시숙신이미드 에스테르(PAA-NHS 에스테르) 및 키토산으로 이식된 폴리(아크릴 산)으로 구성된 접착 레이어(4)로 만들어진다.
본 발명의 실시예에 따라, 오버레이어(6)는 목표 표면과 접촉할 때 소수성 상호작용을 제공하도록 구성되고 만들어지고, 이에 따라 적당한 소수성 유체로 형성될 수 있다. 일례의 유체는, 이들로 한정되지 않는 실리콘 오일, 미네랄 오일, 에센셜 오일, 식물성 오일, 및 이들의 조합과 같은 오일을 포함한다.
이처럼, 발명에 따른 이러한 멀티-레이어 접힌 생체접착제 패치(1)의 적용 동안에, 접힌 생체접착제 패치(1)의 오버레이어(6) 측은, 적어도 그 일부가 노출되고 목표 조직 표면과 접촉하여 위치하도록, 배치될 것이다.
본 발명의 일 특징으로서, 관형 구조(예를 들면, 식도, 호흡관, 기관지, 혈관)에서 조직 결함의 내강(내강) 실링을 달성하기 위한 방법 및 시스템이 도 2 - 도 4에 도시되어 있다. 특히, 종래의 풍선 카테터 장치는, 비팽창 풍선 부분을 둘러싸는 풍선 카테터 장치에 배치될 수 있는 접힌 생체접착제 슬리브(10)(예를 들면, 도 3a 및 도 3b 참조)를 형성하도록 임의의 다양한 관형 슬리브 구조로 접힌 생체접착제 패치(1)로 사용될 것이다. 일 실시예에 있어서, 도 3a에 도시된 바와 같이, 생체접착제 패치(1)는 삼각형 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 종이접기-기반의 설계로 접혀지고, 임의의 다양한 종래의 풍선 카테터 장치의 비팽창 풍선의 외부 표면에 대한 처리를 위해 크기형성될 수 있고 구성될 수 있다. 다른 한 실시예에 따라, 도 3b에 도시된 바와 같이, 생체접착제 패치(1)는 날개(7)를 갖는 주름진 원통형 생체접착제 슬리브(10)의 종이접기-기반의 설계로 접히고, 상기 설계는 임의의 다양한 종래의 풍선 카테터 장치의 비팽창 풍선의 외부 표면에 대해 처리를 위해 크기형성될 수 있고 구성될 수 있다. 부재번호 7의 에지(도 3a에서 노출된 부분을 형성하는 접힘부 사이의 부분) 및 부재번호 8의 날개(도 3b에서, 원통형 슬리브의 외측에서 노출된 부분을 형성하는 접힘부/주름부 사이의 부분)가 변경될 수 있다. 삼각형 및 원통형 접힌 생체접착제 슬리브(10) 구성이 도시되어 있지만, 임의의 다른 기하학적 형상(예를 들면, 정사각형, 팔각형, 등)이 또한 본 발명에 포함된다는 것을 알 수 있을 것이다.
특별한 기하학적 구성과 무관하게, 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 형태인 생체접착제 패치(1)에는 내부 통로(9) 및 외부 접착 표면이 제공되고, 상기 내부 통로에 풍선이 후속으로 수용되고, 상기 내부 통로(9)는 생체접착제 패치(1)의 비-접착 면의 접힌 부분(예를 들면, 비-접착 레이어(5)의 접힌 부분)에 의해 형성되고, 그리고 상기 외부 접착 표면은 접힌 접착 슬리브(10)의 접착 면(예를 들면, 접착 레이어(4)의 표면 또는 존재한다면 오버레이어(6)의 표면)의 노출된 접힌 부분(즉, 에지(7) 또는 날개(8))에 의해 형성된다. 도 3a 및 도 3b에 도시된 실시예에 있어서, 비팽창 풍선 부분이 내부 통로(9) 내에 수용된 상태에서, 접힌 생체접착제 슬리브(10)가 임의의 종래의 풍선 카테터 장치에 배치될 수 있도록, 접힌 종이접기-기반의 설계가 구성된다. 여러 실시예에 있어서, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 비팽창 풍선을 내부 통로(9) 내에서 손으로 간단히 미끄럼시키거나 배치시킴으로써, 풍선 카테터에 장착된다. 다른 실시예에 있어서, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 캐뉼라(도시 생략)의 내측에 접힌 생체접착제 슬리브(10)를 먼저 배치시킴으로써 풍선 카테터 상에 장착되고, 상기 캐뉼라를 통해 풍선 카테터가 최소 침습 절차를 위해 삽입된다. 이러한 실시예에 있어서, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 관형 캐뉼라 내로 수용될 수 있어, 내부 통로(9)가 캐뉼라 내의 통로를 형성하고 상기 캐뉼라를 통해 상기 장치의 비팽창 풍선 부분은, 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 외부 표면이 캐뉼라의 내부 표면 근방에 배치되거나 접촉한 상태에서, 삽입될 것이다. 이처럼, 상기 장치의 비팽창 풍선 부분이 캐뉼라 내로 삽입될 때, 비팽창 풍선은, 비팽창 풍선의 외부 표면이 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 내부 비-접착 면과 접촉한 상태에서, 접힌 생체접착제 슬리브(10) 내부 통로(9)로 미끄러진다. 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 주어진 경우에 사용되는 풍선 카테터 치수에 기초한 접힌 생체접착제 슬리브(10) 치수의 적당한 설계 및 마찰력에 의해 비팽창 풍선에 대해 제 위치에 유지될 수 있다. 예로서, 현재 이용가능한 풍선 카테터는 풍선을 통합하고 있고, 이 풍선은 비팽창 시에, 약 2 mm 내지 약 6 mm (6 French - 18 French) 범위의 직경을 제공한다. 이처럼, 다양한 접힌 생체접착제 슬리브(10)가 설계될 수 있고, 각각의 슬리브는 이들 표준 풍선 카테터 설계품에 대해 적당하게 끼워맞춰지기 위한 다양한 내부 통로(9) 직경을 갖는다. 더욱이, 사용 동안에, 풍선이 팽창되고 접힌 생체접착제 슬리브(10)가 목표 조직 표면 및 체액(또는 주입된 식염수 또는 다른 유체)과 접촉하게 될 때, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 펼쳐진다(본 명세서에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이). 이처럼, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는, 풍선의 팽창 시에, 팽창하는 풍선을 수용하기 위해 펼쳐져 생체접착제의 찢어짐을 방지하도록, 더욱 구성된다. 풍선의 팽창된 직경은 특정 환자의 해부학 구조와 풍선 카테터가 사용되는 위치에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 팽창된 풍선 직경의 다음 범위는 접힌 풍선 슬리브(10)의 펼쳐진 구성을 설계하는데 적당할 것이다(호흡관 이송에 대해 약 10-25 mm, 식도 이송에 대해 약 10-20 mm, 및 상행 대동맥 이송에 대해 약 20-35 mm). 따라서, 접힌 풍선 슬리브(10)는, 적어도 이들 팽창된 풍선(1) 직경을, 바람직하게는 생체접착제의 잠재적인 찢어짐을 피하기 위해 보다 큰 직경의 범위를 수용하는 펼친 구성을 가질 것이다.
여러 실시예에 따라, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는, 비팽창 풍선에 접힌 생체접착제 슬리브(10)를 배치할 때, 풍선 카테터에 부착되거나 이와 통합되는 하나 이상의 안정화 부재(도시 생략, 예를 들면, 접착제, 탭이나 줄과 같은 부재, 강성의 부재, 또는 여러 적당한 안정화 메카니즘)를 더 포함할 수 있다. 이러한 안정화 부재는, 목표 부위로의 풍성 카테터의 조작 및 위치결정 동안에, 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 이동, 주름(bunching) 또는 회전을 제한하도록 구성된다. 예로서, 강성의 부재가 풍선 카테터 및 접힌 생체접착제 슬리브(10)에 부착될 수 있어, 접힌 생체접착제 슬리브(10)를 풍선 부분 상의 제 위치에 유지시키고, 이 경우 상기 강성의 부재는 전개(예를 들면, 풍선 팽창 동안에 용해, 파괴 또는 이동에 의해) 시에, 접힌 생체접착제 슬리브(10)로부터 탈착된다.
도 2 및 4A-4D에 도시된 바와 같은 본 발명에 따라, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는, 풍선이 팽창됨에 따라, 생체접착제 슬리브(10)가 펼쳐지도록(예를 들면, 주름진 날개가 펼쳐질 수 있거나, 또는 삼각형 슬리브의 경우에 있어서, 접힌 구조가 풀려지고 확장되도록(예를 들면, 도 4a 내지 도 4d; 도 3a 및 도 3b 반대 순서 참조)), 만들어지고 구성된다. 풍선이 팽창하고 접힌 생체접착제 슬리브(10)가 펼쳐짐에 따라, 생체접착제의 외부 접착제 면이, 삽입되는 중공의 기관이나 혈관의 벽과 만난다. 풍선의 팽창 압력이 계속 증가함에 따라, 중공의 기관이나 혈관의 생체접착제 및 조직 벽에 풍선에 의해 가해진 반경방향 압력이, 생체접착제 재료의 접착을 개시하여, 빠르고 강력한 내강 실링을 초래한다. 습윤 조직 표면에서의 생체접착제 재료의 부착 및 수산화 시에(체액 및 습윤 조직 표면의 존재 하에서), 상기 생체접착제 재료는 고무질 상태로 전환되어(도 1), 접힌 상태의 소성 변형을 해제하고 조직 표면에 순응한다.
예시적인 실시예에 따라, 본 발명의 접힌 생체접착제 슬리브(10)를 사용하여, 돼지 기관, 식도, 및 대동맥을 각각 시일하는 최소 침습 이송 장치와 기술을 사용하는 생체밖 시연(ex vivo demonstrations)이, 도 4b 내지 도 4d에 도시되어 있다. 상기 시연은 또한 다양한 부가 기관 및 수술 부위에 적용가능함을 알 수 있을 것이다. 특히, 도 4b 내지 도 4d에 있어서, 상이한 목표 기관 및 혈관의 직경에 대해 적용된 상이한 풍선 카테터가 목표 기관 및 혈관에 대한 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 구성에서 생체접착제의 내강 이송 및 부착을 위한 본 재료 및 방법의 능력을 증명하도록 사용되었다. 특히, 폴리(Foley) 카테터가 5-mm 원형 벽경유(transmural) 결함을 갖는 찢긴 돼지 기관의 기밀 실링을 달성하기 위하여, 본 발명의 접힌 생체접착제 슬리브(10)로써 사용될 수 있어, 실링 이후의 폐의 정상적인 팽창을 가능하다는 것이 증명되었다(도 4b). 이와 유사하게, 돼지 식도(도 4c) 및 대동맥(도 4d)에서의 5-mm 원형 벽경유 결함의 신속한 유밀 및 지혈성 내강 실링은 풍선 카테터-기반의 접힌 생체접착제 슬리브(10) 전개를 통해 달성되었다. 내강-이송된 접힌 생체접착제 슬리브(10)에 의해 달성된 이들 시일은 300 mmHg보다 큰 초 생리학적 압력(supraphy siological pressures)을 용이하게 견디는 것으로 증명되었다.
본 발명의 실시예에 따라, 풍선 카테터-기반의 이송을 위해 적용된 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 크기 및 형상은 특정 임상적 징후에 따라 추가로 맞춤화될 수 있고, 이에 따라 이들 입증에서 보여진 원주방향 실링에 부가적으로 국소(focal) 결함 커버리지를 제공한다.
다른 한 실시예에 따라, 본 발명의 생체접착제 재료 및 방법이 최소 침습 절차를 위해 적용된 관절 라이너 스테이플러를 사용하여 조직에서의 라이너 조직 시일을 만들도록 구성된다. 특히, 접힌 생체접착제 슬리브(10)는 라이너 스테이플러의 관절 헤드부(즉, 2개의 마주한 조를 포함하고 상기 마주한 조 사이의 힌지형 커넥터를 포함한 세장형 관형 부분으로부터 뻗어있는 부분)을 둘러싸거나 이를 감싸도록 구성된다. 이러한 실시예에 있어서, 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 하나 이상의 부분이 조의 작동에 의한 부착 및 배치를 위해 배치된 하나 이상의 접착 부분(17)을 포함한다.
도 6에 도시된 바와 같은, 바람직한 실시예에 따라, 사전-접힌 생체접착제 슬리브(1)는 스테이플러의 (바람직하게는 둘러싸는) 대향하는 관절 조에 대해 감싸도록 각각 크기 형성된 2개의 직사각형 부분(14)의 형태로 제공되며, 상기 2개의 직사각형 부분(14)은 관절 헤드의 말단부를 따라서 연장되도록 크기 형성된 2개의 연장부(15)에 의해 상호 연결되고, 상기 2개의 연장부(15)는 스테이플러의 세장형 관형 부분과 힌지와 같은 커넥터와 맞춰지도록 적용된 중앙 개구(16)에서 만난다. 도 6에 도시된 바와 같이, 2개의 접착 부분(17)은, 접힌 접착제 슬리브(10)가 관절 라이너 스테이플러와 통합될 때, 각각의 접착 부분(17)이 목표 조직 표면과 접촉을 위해 노출된 상태에서(예를 들면, 도 5 참조), 상기 접착 부분(17)이 대향하는 내부 조 표면에 위치되도록, 각각의 대향하는 직사각형 부분(14)에 배치될 수 있다.
사용 동안에, 관절 라이너 스테이플러는, 조가 개방된 위치에 있는 상태에서, 최소 침습 절차를 사용하여, 목표 조직 부위(즉, 조직에서의 결함)로 조작된다. 스테이플러 조는, 목표 조직에 도달하였을 때, 목표 조직 부위에 대해 배치되어(즉, 목표 조직/결함이 스테이플러 조 사이에 배치된 상태), 스테이플러 조의 작동(즉, 조를 함께 압착함(squeezing))에 의해, 접힌 생체접착제 슬리브(10)의 접착 부분(17)이 목표 조직 표면과 접촉하게 되고, 상기 조의 작동은 상기 목표 조직 표면에 대한 상기 접착 부분(17)을 더욱 압축한다. 목표 조직 표면에 대한 접착 부분(17)의 이러한 접촉 및 압축은 결함의 접착 및 후속 실링을 개시한다.
본 발명의 실시예에 따라, 관절 라이너 스테이플러를 사용하는 접착제의 전개에 부가적으로, 상기 관절 라이너 스테이플러는 스테이플러 카트리지를 수용할 수 있고, 이에 따라, 조의 작동은 또한 스테이플 카트리지의 파이어링(firing)을 포함할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 스테이플러 조의 작동은 생체접착제로 지지된(buttressed) 스테이플 라인을 제공할 것이다. 대안적으로, 이들 단계는 스테이플의 삽입 없이 실행될 수 있어, 스테이플-없는 라이너 시일을 초래할 것이다.
일례의 실시예에 있어서, PAA-NHS 및 키토산-기반의 건식 생체접착제 레이어(4)가 양성이온-상호침투 폴리우레탄의 비-접착 레이어(5)로 배면되어(back) 멀티레이어 생체접착제를 형성한다. 이러한 멀티-레이어 생체접착제는 내시경 관절 라이너 스테이플러의 조의 치수에 맞춰지는 접착 부분(17)을 형성하도록 직사각형 스트립으로 절단된다. 직사각형 스트립이 바람직한 한편으로, 정사각형, 타원형, 원형 등과 같은 다른 기하학적 형상이 대안적으로 사용될 수 있다. 접착 부분(17)의 비-접착 레이어(5)가 스테이플러의 조 상에 맞춰지도록 설계된 접힌 생체접착제 슬리브(10)에 위치되고(도 6), 이에 따라 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 부위에 삽입되고 조작됨에 따라 상기 접착 부분(17)을 제 위치에 정확하게 유지시킨다. 스테이플러가 목표 조직 부위에 도달하고 목표 조직 부위/결함과 관련하여 적당하게 위치될 때, 상기 스테이플러가 작동되어, 상기 접착 부분(17)을 목표 조직 부위/결함 상에서/주위에서 압축하게 된다. 조직 표면을 압축할 때, 그리고 조직 표면에 접착할 때, 접착 부분(17)은 접힌 생체접착제 슬리브(10)로부터 해제되어, 목표 조직에 기밀 및 유밀 시일을 만든다. 특히, 접착 부분(17)과 조직 표면 사이의 접착 형성은 접착 부분(17)과 접힌 생체접착제 슬리브(10) 사이의 접착 보다 상대적으로 상당히 더 강하다. 이 결과, 접착 부분(17)은 조직에 우선적으로 부착되고 접힌 생체접착제 슬리브(10)로부터 벗겨진다. 여러 실시예에 있어서, 추가 고정 메카니즘(도시 생략)이 접착 부분(17)을 접힌 생체접착제 슬리브(10)에 고정하도록 제공된다. 이식 동안에, 이러한 추가 고정 메카니즘이 제거된다(예를 들면, 접착 부분(17)을 접힌 생체접착제 슬리브(10)에 접착시키도록 추가 고정 메카니즘으로서 사용되는 수용성 접착제의 경우에, 수산화 시 이러한 접착제의 용해는 접힌 생체접착제 슬리브(10)로부터 접착 부분(17)의 해제를 초래한다).
직사각형 접착 부분(17)의 경우에, 라이너 시일이 목표 조직에 형성된다. 본 발명의 일 실시예에 따라, 도 6에 도시된 바와 같이, 대향하는 직사각형 접착 부분(17)은 각각의 대향하는 조에 배치되고, 이처럼, 라이너 시일은 목표 조직의 양면에 형성된다. 한면 접착에 대한 필요성만이 있을 경우(예를 들면, 조직의 단일 면의 작은 천공을 커버할 때), 전개 전략이 이에 따라 조정될 수 있고 단일의 접착 부분(17)이 관절 스테이플러의 하나의 조 상에 배치될 수 있고 영향을 받는 부위에 전개될 수 있다.
접힌 생체접착제 슬리브(10)를 통해 관절 스테이플러 조의 각각에 배치된 대향하는 접착 부분(17)과 관절 스테이플러를 사용하여, 생체밖 돼지 장의 부분에 예시적인 5-mm 원형 벽경유 결함의 유밀 실링이 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이 시연되었다. 최소 침습 수술 환경에서 본 방법을 추가 시뮬레이션하기 위하여, 5-mm 원형 벽경유 결함을 갖는 다른 한 돼지 장의 실링은, 대향하는 접착 부분(17)이 접힌 생체접착제 슬리브(10)를 통해 관절 스테이플러 조의 각각에 배치된 상태에서, 관절 스테이플러의 이송 및 적용 처리를 가이드하도록 내시경 시각화로써 실행되었다(도 7c). 시연된 바와 같이, 5-mm 원형 벽경유 결함의 유밀 실링이 달성되었다.
본 발명의 생체접착제 재료, 장치 및 방법이 본 발명의 실시예의 이해를 돕기 위한 목적으로 다음 실시예를 참조하여 더욱 설명될 것이며, 이들 실시예로 본 발명이 한정되지 않는다.
재료 및 방법
다양한 실시예에 있어서, 달리 언급되지 않는 한, 다음의 재료 및 방법이 사용되었다.
생체접착제 패치의 조제
생체접착 전구체 용액을 조제하기 위하여, 30 w/w % 아크릴 산, 2 w/w % 키토산(HMC+키토사이언스 키토산 95/500, 95 % 탈아세틸화), 1 w/w % 아크릴 산 N- 히드록시숙신이미드 에스테르, 0.2 w/w % a-케토글루타르 산, 및 0.05 w/w % 폴리(에틸렌 글리콜 메타크릴레이트)(PEGDMA; Mn = 550)이 탈이온수에서 용해되었다. 전구체 용액은 스페이서를 갖는 유리 몰드에 쏟아부어지고(달리 언급되지 않았다면 두께는 210 ㎛임) 30 분 동안 UV 챔버(284 nm, 10 W 파워)에서 경화된다. 마이크로-텍스쳐 표면을 만들기 위하여, 건식 생체접착제 레이어의 마이크로입자가 2분 동안 30 Hz 주파수에서 극저온 그라인딩(CryoMill, Retsch)에 의해 준비되었고, 이후 100-㎛ 작은 구멍 크기를 갖는 체(sieve)를 사용하여 제조된 바와 같은(as-prepared) 생체접착제 레이어에 적용되었다. 생체접착 페이스트를 만들기 위하여, 형성된 바와 같은 건식 생체접착제 레이어가 분해되어 생체접착제 마이크로입자를 제공하고, 이후 본 명세서에 기재된 바와 같은 소수성 유체에 떠 있게 된다(suspend).
양성이온 배킹 레이어를 제조하기 위하여, 10 w/w % 친수성 PU(HydroMed™ D3, Advansource Biomaterials) 및 에탄올/물 혼합물(95:5 v/v)에 용해된 0.1 w/w % 벤조페논이 200 rpm에서 스핀-코팅되었다(spin-coat). 스핀-코팅된 필름은 기류(airflow) 하에서 밤새 건조되었고, 이후 10 분 동안에 35 w/w % [2- (메타크릴로일옥시)에틸]디메틸-(3-설포프로필)암모늄 하이드록사이드(DMAPS) 및 5 w/w % a-케토글루타르 산을 포함한 수용액에 침지된 후, 이어서 1 시간 동안 UV 챔버(284 nm, 10 W 파워)에서 경화되었다. 최종 필름이 미반응 시약을 제거하기 위해 3일 동안 다량의 탈이온수에서 완전히 세척되었고, 이후 기류 하에서 완전히 건조되었다.
양성이온 배킹 레이어를 생체접착제 레이어와 결합하기 위하여, 에탄올/물 혼합물(95:5 v/v)에서의 5 w/w % 친수성 PU 용액의 얇은 레이어가 생체접착제 레이어의 평탄한 표면 상에서 400 rpm으로 스핀-코팅되었다. 양성이온 배킹 레이어는 이후 도입되었고, 전체 조립체가 완전히 건조되었다. 소수성-액체 오버레이어를 도입하기 위하여, 실리콘 오일(100 cSt 점도)이 생체접착제 레이어의 마이크로-텍스쳐 표면 상에 적용되었다(impinge).
생체밖
시연
모든 생체밖 실험이 메사추세츠 공과대학(Massachusetts Institute of Technology)의 동물 관리 위원회(Committee on Animal Care)에 의해 검토되고 승인되었다.
호흡관 결함의 실링을 위하여, 5-mm 직경 구멍이, 생검 펀치를 사용하여, 돼지 호흡관의 벽에 뚫렸다. 호흡관의 상부 부분이 튜브에 연결되었고, 이 튜브를 통해 공기가 펌프되어 폐엽(lung lobe)을 팽창시켰다. 생체접착제 패치는 본 명세서에 기재된 종이접기-기반의 설계 및 제조 공정을 통해 접혔고, 폴리 카테터(ReliaMed)에 도입되었다. 접힌 생체접착제 패치를 운반하는 폴리 카테터는 손상된 호흡관의 근위 내강(proximal lumen)을 통해 삽입되었다. 일단 패치 이송 시스템이 호흡관 결함과 관련하여 대략적으로 위치되었다면, 풍선은 결함을 시일하기 위하여 5 sec 동안에 호흡관의 벽과 접힌 생체접착제 패치에 압력을 가하도록 팽창되었다. 호흡관 결함의 실링 이후에, 공기가 호흡관의 기밀 실링을 체크하도록 상기 호흡관을 통해 펌프되었고 폐엽의 팽창 능력을 회복하였다.
식도 결함의 실링을 위하여, 5-mm 직경 구멍이 생검 펀치를 사용하여 돼지 식도의 벽에 생성되었다. 물이 식도를 통해 주입되었고, 튜브와 연동 펌프(Thermo Fischer)를 사용하여 100 mm Hg의 압력을 발생시켜 결함을 통한 누출을 시각화하였다. 생체접착제 패치는 본 명세서에 기재된 종이접기-기반의 설계 및 제조 공정을 통해 접혔고 식도 카테터(Boston Scientific)로 도입되었다. 접힌 생체접착제 패치를 운반하는 식도 카테터는 손상된 식도의 근위 내강으로 삽입되었다. 일단 카테터가 결함의 부위에서 요구되는 전개 위치로 조작되었다면, 풍선은 결함을 시일하기 위하여, 5 sec 동안에 식도의 벽과 접힌 생체접착제 패치에 약 77.5 kPa의 압력을 가하도록 팽창되었다. 식도 결함을 실링한 이후에, 물이 유밀 실링을 확인하기 위해 식도를 통해 펌프되었다.
대동맥 결함의 실링을 위하여, 5-mm 직경 구멍이 생검 펀치를 사용하여 돼지 대동맥의 벽에 뚫렸다. 돼지 혈액은, 결함을 통한 누출을 시각화하기 위하여 튜브 및 연동 펌프(Thermo Fischer)를 사용하여 120 mm Hg의 압력을 생성하도록, 대동맥을 통해 관류하였다. 생체접착제 패치는 본 명세서에 기재된 종이접기-기반의 설계 및 제조 공정을 통해 접혔고 폴리 카테터(ReliaMed)로 도입되었다. 접힌 생체접착제 패치를 갖는 폴리 카테터는 손상된 대동맥의 내강으로 삽입되었다. 일단 카테터가 결함 부위에서 요구되는 전개 위치로 조작된다면, 풍선은, 결함을 시일하기 위해 5 sec 동안에 대동맥의 벽과 접힌 생체접착제 패치에 압력을 가하도록 팽창되었다. 대동맥 결함의 실링 이후에, 돼지 혈액은 대동맥의 유밀 실링을 확인하도록 대동맥을 통해 펌프되었다.
장의 결함을 실링하기 위하여, 5-mm 구멍이 생검 펀치를 사용하여 돼지 소장 벽에 만들어졌다. 2개의 대향하는 접착 부분을 갖는 이중-슬리브(즉, 접힌 생체접착제 슬리브)가 본 명세서에 기재된 종이접기- 및 키리가미-기반의 디자인 그리고 제조 공정에 따라 제조되었고, 스테이플러의 마주한 조에서 관절 라이너 스테이플러(Ethicon)에 도입되었다. 접힌 생체접착제 슬리브가 상부에 배치된 상태에서 관절 라이너 스테이플러는 결함 부위로 이동되었고(navigate) 5 sec 동안에 압축력을 가하도록 가동되었다. 수리된 장은 펌프와 연결되었고 120 mm Hg의 압력 하에서 장의 유밀 실링을 확인하기 위하여 물로써 팽창되었다.
최소 침습 수술 환경을 시뮬레이션하기 위하여, 기재된 실험이 내시경 장치용 접근 포트를 구비한 다크 챔버를 사용하여 반복되었고, 방수 내시경 카메라(DEPSTECH)가 시각화를 위해 사용되었다.
Claims (33)
- 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브로서,
하부면과 상부면을 구비한 건식 생체접착제 레이어를 포함하고 있는 멀티레이어 생체접착제 재료; 및 상기 건식 생체접착제 레이어의 상기 상부면에 배치된 비-접착 레이어;를 포함하고,
상기 멀티레이어 생체접착제 재료는 멀티레이어 생체접착제 패치, 테이프, 필름, 스트립, 또는 시트로 구성되고,
상기 멀티레이어 생체접착제 재료는 내부 통로와 외부 표면을 포함한 중공의 슬리브 형상으로 접히고, 상기 내부 통로는 상기 비-접착 레이어의 부분으로 형성된 내부 표면에 의해 형성되고, 그리고
상기 외부 표면은 접착 표면인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브. - 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브로서,
최소 침습 장치의 외부 말단 부분에 맞춰지도록 적용된 비-접착 슬리브 레이어; 및
상기 비-접착 슬리브 레이어에 배치된 상부면과 하부면을 구비한 건식 생체접착제 레이어를 적어도 포함한 하나 이상의 접착 부분;을 포함하고,
상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 최소 침습 장치의 작동 시에, 상기 목표 조직 표면과 접촉하고 상기 목표 조직 표면에 대한 압력을 수용하도록 위치결정되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 건식 생체접착제 레이어는, 상기 목표 조직 표면과 접촉하는 건식 생체접착제 레이어의 표면의 배치에 의하여, 상기 건식 생체접착제 레이어가 상기 목표 조직 표면 상에 존재하는 액체를 흡수하게 되고, 상기 건식 생체접착제 레이어와 상기 목표 조직 표면 사이의 임시 가교결합을 형성하도록 팽창하게 되고, 그리고 상기 건식 생체접착제 레이어와 상기 목표 조직 표면 사이의 공유 가교결합을 형성하도록, 액체 내용물을 갖는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 건식 생체접착제 레이어의 하부면에 배치된 소수성 오버레이어를 더 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제4항에 있어서, 상기 소수성 오버레이어는 하나 이상의 오일을 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제2항에 있어서, 상기 건식 생체접착제 레이어의 상부면에 배치된 배킹 레이어를 더 포함하고, 상기 배킹 레이어는 상기 건식 생체접착제 레이어와 상기 비-접착 슬리브 레이어 사이에 배치되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항에 있어서, 상기 비-접착 레이어는 생체적합성 폴리머 또는 폴리머 블렌드를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제6항에 있어서, 상기 배킹 레이어는 생체적합성 폴리머 또는 폴리머 블렌드를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 생체적합성 폴리머 또는 폴리머 블렌드는, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리히드록시 에틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리우레탄, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐 클로라이드, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS), 젤라틴, 키토산, 알기네이트, 폴리카프로락톤, 폴리락트 산, 폴리(락틱-코-글리콜 산), 및 하나 이상의 양성이온 폴리머의 상호침투 네트워크로써 기능화된 이들의 조합에서 선택되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제3항에 있어서, 상기 건식 생체접착제 레이어는 (i) 하나 이상의 친수성 폴리머; (ⅱ) 하나 이상의 아민 커플링기; 및 (ⅲ) 하나 이상의 가교 결합제;를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 건식 생체접착제 레이어의 상기 하부면은 마이크로-텍스쳐인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제11항에 있어서, 상기 마이크로-텍스쳐 표면은, 복수의 표면 매립된 마이크로입자, 엠보싱 마이크로패턴, 몰딩된 마이크로-텍스쳐, 패턴화된 마이크로-텍스쳐, 표면 에칭된 텍스쳐, 스펀(spun) 마이크로- 또는 나노-섬유, 또는 이들의 조합을 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항에 있어서, 상기 접힘 구성은, 삼각형 형상의 내부 통로를 갖는 삼각형 슬리브의 종이접기 기반의 설계인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제13항에 있어서, 상기 삼각형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하도록 크기 형성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제14항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 상기 삼각형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하도록 크기 형성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항에 있어서, 상기 접힘 구성은, 복수의 날개를 갖는 주름진 원통형 슬리브의 종이접기 기반의 설계인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제16항에 있어서, 상기 주름진 원통형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하도록 크기 형성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제17항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 상기 주름진 원통형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하도록 크기 형성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 제1항에 있어서, 상기 생체접착제에 배치된 하나 이상의 안정화 부재를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 안정화 부재는 최소 침습 장치에 부착되도록 구성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브.
- 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법으로서,
하부면 및 상부면을 갖는 건식 생체접착제 레이어를 형성하는 단계;
패치, 테이프, 필름, 스트립, 또는 시트의 형태로 멀티레이어 접착제를 형성하도록, 상기 건식 생체접착제 레이어의 상기 상부면에 비-접착 레이어를 배치 및 부착하는 단계;
내부 통로 및 외부 표면을 갖는 중공의 슬리브를 포함한 접힌 종이접기-기반의 구성으로 상기 멀티레이어 접착제를 접는 단계;를 포함하고,
상기 내부 통로는 상기 비-접착 레이어의 부분으로 형성된 내부 표면에 의해 형성되고, 상기 외부 표면은 접착 표면인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법. - 제20항에 있어서, 상기 중공의 슬리브는 삼각형 형상의 내부 통로를 구비한 삼각형 슬리브의 형태를 갖는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 삼각형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하도록 크기 및 형상으로 접히는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 상기 삼각형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접히는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 중공의 슬리브는 복수의 날개를 갖는 주름진 원통형 슬리브를 포함하고, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 주름진 원통형 슬리브는 최소 침습 장치의 말단부를 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접히는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 상기 주름진 원통형 슬리브는 비팽창 풍선을 수용하기 위한 크기 및 형상으로 접히는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법으로서,
최소 침습 장치의 말단부에서 접히고 맞춰지도록 구성된 형상으로 비-접착 레이어를 형성하는 단계;
상기 비-접착 레이어에 하나 이상의 접착 부분을 배치하는 단계; 및
접힌 생체접착제 슬리브 구성으로 상기 비-접착 레이어를 접는 단계;를 포함하고,
상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 최소 침습 장치의 작동 시에, 상기 목표 조직 표면과 접촉하고 상기 목표 조직 표면에 대한 압력을 수용하도록 위치되고, 상기 하나 이상의 접착 부분은 상기 비-접착 슬리브 레이어에 배치된, 상부면과 하부면을 구비한 적어도 건식 생체접착제 레이어를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법. - 제27항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 2개의 마주한 조를 구비한 내시경 관절 라이너 스테이플러이고, 상기 슬리브는, 상기 하나 이상의 접착 부분이 상기 2개의 마주한 조의 내부 표면에 위치된 상태에서, 상기 스테이플러의 상기 2개의 마주한 조 상에 맞춰지도록 구성되는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 접착 부분은 직사각형 멀티레이어 접착 부분인, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 도입하기 위한 접힌 생체접착제 슬리브의 형성 방법.
- 최소 침습 기술을 사용하여, 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면인 조직 표면에 생체접착제를 부착하기 위한 방법으로서,
제1항의 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하는 단계;
말단부에서 비팽창 풍선을 구비한 풍선 카테터 장치를 제공하는 단계;
상기 접힌 생체접착제 슬리브의 내부 표면이 상기 비팽창 풍선과 접촉하고, 상기 내부 통로가 상기 비팽창 풍선을 적어도 부분적으로 수용한 상태에서, 상기 비팽창 풍선 상에 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 배치하는 단계;
상기 최소 침습 기술을 사용하여, 목표 조직 표면 부위에서 중공의 기관이나 혈관으로 상기 풍선 카테터 장치를 삽입하는 단계;
외부 접착 표면이 상기 중공의 기관이나 혈관의 상기 내부 표면과 접촉하도록, 상기 풍선을 팽창시키고 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 펼치는 단계; 및
상기 팽창된 풍선에 의해 가해진 반경방향 압력과 체액의 존재하에 상기 건식 생체접착제 레이어의 수산화의 조합에 의해, 상기 접힘 구성을 해제하고, 상기 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면에 상기 생체접착제 재료를 순응시키고, 그리고 상기 중공의 기관이나 혈관의 상기 내부 표면에 상기 생체접착제 재료의 접착을 개시하는 단계;를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여, 중공의 기관이나 혈관의 내부 표면인 조직 표면에 생체접착제를 부착하기 위한 방법. - 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법으로서,
제2항의 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 제공하는 단계;
2개의 마주한 조를 구비한 관절 라이너 스테이플러를 제공하는 단계;
상기 2개의 마주한 조가 사이 공간을 갖는 개방 상태에 있고, 하나 이상의 접착 부분이 상기 2개의 마주한 조의 내부 표면 상에 배치된 상태에서, 상기 2개의 마주한 조 상에 상기 접힌 생체접착제 슬리브를 배치하는 단계;
목표 조직 표면이 상기 2개의 마주한 조 사이에 배치되고, 상기 최소 침습 기술을 사용하여, 상기 목표 조직 표면 부위에 상기 관절 라이너 스테이플러를 삽입하는 단계;
상기 하나 이상의 접착 부분과 접촉하는 상기 목표 조직 표면에서 상기 2개의 마주한 조를 폐쇄시킴으로써, 상기 관절 라이너 스테이플러를 작동시키는 단계; 및
상기 2개의 마주한 조에 의해 가해진 압력과 체액의 존재하에 상기 건식 생체접착제 레이어의 수산화의 조합에 의해, 상기 목표 조직 표면에 대한 상기 하나 이상의 접착 부분의 접착을 개시하는 단계;를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법. - 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법으로서,
(i) 소수성 매트릭스; 및 (ⅱ) 상기 소수성 매트릭스 내에 배치되고, 하나 이상의 친수성 폴리머나 코폴리머, 하나 이상의 아민 커플링기 및 하나 이상의 가교결합제를 포함한 복수의 생체접착제 마이크로입자;를 포함한, 주입가능한 생체접착제 재료를 제공하는 단계;
주사기 내에 상기 주입가능한 생체접착제 재료를 배치하는 단계;
상기 최소 침습 기술을 사용하여 상기 목표 조직 표면에 카테터를 삽입하는 단계;
상기 카테터 내에 상기 주사기의 말단부를 삽입하는 단계;
상기 말단부를 통해, 상기 카테터를 통해 그리고 상기 목표 조직 표면에 상기 주입가능한 생체접착제 재료를 전개하도록 상기 주사기를 작동시키는 단계;
상기 목표 조직 표면으로의 상기 생체접착제 재료의 부착을 개시하기 위해, 전개된 생체접착제 재료에 압력을 가하도록 최소 침습 장치를 사용하는 단계;를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법. - 제32항에 있어서, 상기 최소 침습 장치는 풍선 카테터이고, 압력을 가하기 위하여 상기 최소 침습 장치를 사용하는 단계는 상기 풍선을 적어도 부분적으로 팽창시키는 단계와, 압력을 가하기 위하여 적어도 부분적으로 팽창된 풍선을 사용하는 단계를 포함하는, 최소 침습 기술을 사용하여 목표 조직 표면에 접착 레이어를 부착하는 방법.
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